INSTITUTO TECNOLÓGICO

DE MÉRIDA

Ingeniería Biomédica

Fenómenos De Transporte En Biosistemas

Unidad III

Trabajo de investigación:
Transporte de gases entre sangre y tejidos

Equipo 3
Esquivel Castro Luis Mario
Mollinedo Garcia Jossian Ali
Montero Vera Aldair Alejandro
Negron Chan Jose Nicolas
Palomo Marín Greysi Anahi
Puerto Gómez Fátima del Rosario

Maestro:

Zapata Baas Guido Antonio

Fecha: 12/05/2019
Contenido
TRANSPORTE DE GASES ENTRE SANGRE Y TEJIDOS...................................................1
13.1 introducción.....................................................................................................1
13.2 – Equilibrio oxigeno-hemoglobina...................................................................2
13.3 Cinética De Unión De Oxígeno-Hemoglobina..................................................7
13.4 Dinámica de la oxigenación de la sangre en los capilares pulmonares...........9
13.5 Entrega de oxígeno a los tejidos....................................................................16
13.5.1 El modelo cilíndrico de Krogh del transporte de oxígeno en tejidos..........16
13.5.2 Análisis de supuestos utilizados en el modelo Krogh.................................22
13.6 Formación y reacción de NO..........................................................................29
TRANSPORTE DE GASES ENTRE SANGRE Y
TEJIDOS.

13.1 introducción

En este capítulo consideraremos el transporte de dos gases importantes:

oxigeno molecular (O2) y óxido nítrico (NO). El oxígeno es requerido en
reacciones metabólicas que producen energía para las células. Muchas de
estas reacciones ocurren dentro de la mitocondria. La entrega eficiente del
oxígeno en los tejidos asegura que las necesidades energéticas de las células
sean satisfechas. El transporte del oxígeno dentro del cuerpo es un proceso de
varios pasos. Primero, durante la respiración el oxígeno es transportado por
convección a los pulmones. Después, el oxígeno pasa a través de los capilares
pulmonares por medio de difusión y se une a la hemoglobina en las células
rojas de la sangre. Luego, el oxígeno en estas células se mueve en toda la
sangre por convección. Una vez que el oxígeno alcanza los tejidos, se difunde
a través de estos y dentro de las células a o hacia la mitocondria, donde es
usado en reacciones aeróbicas que producen energía en forma de ATP.
Durante ejercicios duros, la demanda de oxigeno por los músculos aumenta
diez veces más que durante niveles de descanso o reposo. El transporte de
oxigeno se eleva de acuerdo con la demanda para poder satisfacerla, por
medio de la frecuencia respiratoria y la frecuencia cardiaca y mediante cambios
en la unión y disociación del oxígeno a la hemoglobina en los pulmones y
tejidos.
Entender el mecanismo del transporte del oxígeno y las reacciones
químicas dentro del cuerpo es un prerrequisito para muchos diagnósticos
clínicos e intervenciones terapéuticas, incluyendo el tratamiento de
enfermedades en las que el camino del transporte del oxígeno esta alterado,
diseñar intercambiadores de sangre-gas eficientes, y desarrollar substitutos de
la sangre. El entendimiento de las dinámicas del transporte de oxigeno requiere
realizarnos ciertas preguntas importantes: ¿Cuál es la cinética y equilibrio de la
conexión entre el oxígeno y la hemoglobina? ¿Cuál es la relación entre la
estructura y la función de los pulmones para realizar de manera eficiente el
intercambio de oxigeno del aire que entra a la sangre? ¿Cuáles son los pasos
que limitan la velocidad en el transporte de oxígeno en la sangre y en su unión
a la hemoglobina? ¿Cómo se relaciona la difusión del oxígeno en los tejidos y
su consumo de la mitocondria con la distancia entre los capilares en varios
tejidos?
El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador que es liberado del
endotelio en respuesta a un incremento en el fluido. El óxido nítrico se difunde
a través de las paredes de vasos sanguíneos y luego se une a la enzima
guanilato ciclasa en células de musculo liso para simular la producción de
monofosfato guanina cíclico, lo que produce la relajación de tejido muscular
liso.1 La liberación de óxido nítrico es estimulada por estrés cortante,
acetilcolina, histamina, adenosín trifosfato, adenosín difosfato, e hipoxia
(concentración baja de oxígeno en la sangre).

1
 El óxido nítrico es altamente reactivo. Además de unirse al guanilato
ciclasa, el óxido nítrico reacciona con el oxígeno, la hemoglobina, mioglobina, y
grupos de tiol libre en proteínas. Estas reacciones nos llevan a la ruptura del
óxido nítrico o, en el caso de unión a tioles, la formación de una reserva de
óxido nítrico unido el cual es liberado cuando la concentración local de NO
disminuye. Un problema importante relacionado con la función del óxido nítrico
es como las diversas reacciones se equilibran para ceder suficiente óxido
nítrico para causar la relajación de los vasos sanguíneos.
El material discutido en este capítulo es basado en material ya discutido
en los capítulos 6, 7 y 10, integrando el proceso biológico y análisis de
transporte. En la sección 13.2, examinamos la unión equilibrada del oxígeno a
la hemoglobina. A esta examinación le sigue una discusión de la cinética de la
unión oxigeno-hemoglobina en la sección 13.3. en la sección 13.4,
examinamos la variedad de pasos involucrados en la oxigenación de las
células rojas de la sangre. Después, en la sección 13.5, presentamos modelos
de la entrega del oxígeno a los tejidos. Finalmente, en sección 13.6,
consideramos la cinética de la formación y de la reacción del NO y un modelo
del transporte del NO en microcirculación.

13.2 – Equilibrio oxigeno-hemoglobina

Los medios principales por los que se transporta el oxígeno a través de la
sangre son a través de uniones a la hemoglobina. La razón por la que el
oxígeno tiene que unirse a la hemoglobina es porque el oxígeno es
escasamente soluble en soluciones acuosas. La solubilidad del oxígeno está
definida como
Co2 = HPo2 (13.2.1)
Donde Co2 es la concentración de oxígeno disuelto en solución, H es el
coeficiente de solubilidad de Bunsen, y Po 2 es la presión parcial del oxígeno en
la fase de gas. Los fisiólogos se refieren a esta presión parcial como tensión
del oxígeno. La solubilidad del oxígeno en el plasma de la sangre a
temperatura estándar y presión (0°C, 1.013x10 5Pa, y 0% de humedad) es
1.005x10-11mol cm-3 Pa-1. Así, la presión parcial del oxígeno presente en los
pulmones es aproximadamente 13,328.9Pa (o 100 mm Hg), 2 y la concentración
del oxígeno en el plasma de la sangre 3 es 1.34x10-4M. el coeficiente de
solubilidad para el oxígeno en las células rojas de la sangre a temperatura y
presión estándar es denotado H Hb y es igual a 1.125x10 -11mol cm-3 Pa-1, el cual
es ligeramente más elevado que el valor del plasma.
La hemoglobina es una molécula de unión para el oxígeno que consiste
en cuatro unidades (tetrámeros), cada una puede unirse a la molécula de
oxígeno. Los tetrámeros no son todos de igual estructura: las dos cadenas α
contienen 141 aminoácidos, y las dos cadenas β contienen 146 aminoácidos.
El peso molecular de la hemoglobina es de 64,500. El oxígeno se une a el
grupo Hem, el cual está presente en cada una de las tetrámeras (Fig. 13.1). El
hierro presente en el grupo Hem también se une a histidinas (mostradas por
guiones en la figura 13.1). El grupo Hem es plano, con el hierro desplazado
encima del Hem, que se encuentra entre varias regiones de la subunidad e
interactúa con ellas.

2
1
El premio nobel 1998 en medicina fue dirigido a Robert-Furchgott, Louis
Ignarro, y Freid Murad por su descubrimiento del óxido nítrico como la
molécula liberada por el endotelio, la cual causa que los vasos sanguíneos se
dilaten.
2
Esta presión parcial del oxígeno en los pulmones es menos que la presión
parcial del oxígeno en el aire (0.21atm = 21,273Pa), porque los pulmones están
saturados con vapor de agua a 37°C.
3
Fisiólogos presentan seguido la presión en unidades de torr (1torr = 1mm Hg
= 133.3Pa), por lo que la solubilidad es 1.34x10 -9 mol cm-3 torr-1 (1.005x10-11 mol
cm-3 Pa-1). Al describir la capacidad de oxígeno de la sangre y los tejidos, los
fisiólogos a menudo calculan el volumen ocupado por el gas oxígeno en
condiciones ideales y a temperatura y presión estándar, en ese caso 1 mol de
gas ocupa 22,400 cm3 y la solubilidad puede escribirse como 2.25x10 -7 cm3 O2
cm-3 Pa-1. Así, la concentración del gas en el plasma a 100mm Hg (13,328.9
Pa) es de 0.0030cm3 O2 por cm3 de plasma.

3
La concentración de hemoglobina en la sangre con un hematocrito de 0,45 es

2,3 M. Cuando el oxígeno se une a los cuatro grupos hemo, la

concentración de oxígeno unido a la hemoglobina por volumen de sangre total

es de 9,2 M, casi 70 veces mayor que la concentración de oxígeno

disuelto en el plasma sanguíneo. Cuando la hemoglobina está completamente
saturada, el oxígeno disuelto representa el 1.5% de todo el oxígeno presente
en la sangre.

La curva de equilibrio para la unión de oxígeno a la hemoglobina se conoce

como la curva de saturación de oxígeno (fig. 13.2). La unión difiere
significativamente del comportamiento esperado para la unión de un oxígeno a
un grupo hemo.

La forma de la curva para la unión de oxígeno a un solo hemo es una

hipérbola. Dicha unión se produce cuando el oxígeno se une a la mioglobina,
una proteína de unión al oxígeno presente en el músculo con un solo grupo
hemo (Figura 13.2).

En contraste, la forma de la curva de unión de oxígeno-hemoglobina es

sigmoidal. En bajas concentraciones, el oxígeno no se une de manera muy
eficiente, como lo demuestra la baja pendiente inicial de la curva en la Fig.
13.2. Sin embargo, a medida que aumenta la presión parcial de oxígeno, la

4
pendiente aumenta, lo que indica que se vuelve más fácil que el oxígeno se
una a la hemoglobina.

Luego, a medida que la mayoría de los sitios hemo se ocupan con el oxígeno,
la pendiente disminuye.

La unión del oxígeno a la hemoglobina es cooperativa (ver Sección 11.6), ya

que la unión de una molécula de oxígeno a un grupo hemo facilita la unión de
las moléculas de oxígeno subsiguientes a los otros grupos hemo de la
molécula. La cooperatividad surge porque la unión del oxígeno al ion ferroso
mueve el hierro al plano del grupo hemo. Este movimiento tira de la histidina
hacia el grupo hemo, lo que resulta en un arreglo de área de la subunidad.

Como consecuencia de este movimiento local, los dobladillos se

mueven en relación con los otros dos grupos. Este movimiento de la subunidad
facilita la posterior unión del oxígeno al hemo.

La manera exacta en que los cambios locales alrededor del grupo hemo
conducen al movimiento de las subunidades no se comprende completamente.
La cristalografía muestra que estas formas de hemoglobina desoxigenadas y
oxigenadas se encuentran en dos conformaciones diferentes, conocidas como
T (para tiempo) y R (para relajado), respectivamente.

Aunque se han desarrollado modelos que explican las curvas de disociación de

oxígeno en términos de un estado T de baja afinidad y un estado R de alta
afinidad, la relación más comúnmente utilizada para describir la forma
sigmoidal de las curvas de saturación de oxígeno es

Donde S es la fracción de hemoglobina saturada con oxígeno, P es la presión

parcial de oxígeno y es la presión parcial a la cual la saturación de oxígeno

es del 50%. La ecuación (13.2.2), a menudo denominada ecuación de Hill se
deriva al suponer que más de un oxígeno se une a la molécula de
hemoglobina. Sin embargo, n = 4 no proporciona un buen ajuste para la unión

5
de oxígeno a la hemoglobina. Para hemoglobina, pH y temperatura fisiológicos

normales más amplios, se encuentran los mejores ajustes para = 26 mmHg

(3465.5 Pa) y n = 2.7. La ecuación (13.2.2) es válida para la saturación de
oxígeno entre 20% y 80%. Para la mioglobina, n = 1, que es consistente con la

unión equimolar de oxígeno y mioglobina, y = 5.3 mmHg.

La curva de disociación de oxígeno es sensible a una serie de factores

ambientales, como pH, CO2, 2-3 difosfoglicerato y temperatura. Un aumento en
P50 se conoce como un cambio a la derecha e indica que se necesita una
mayor concentración de oxígeno para unirse a los grupos hemo para lograr la
misma saturación fraccional. Un P50 más alto hace más fácil que el oxígeno se
desasocie de la hemoglobina en los capilares de los tejidos. Este cambio a la
derecha se puede producir por un aumento en la concentración de CO2, una
disminución en el pH, un aumento en los fosfatos orgánicos tales como DPG, o

un aumento en la temperatura. Por el contrario, un más bajo desplaza la

curva de disociación a la izquierda, Dicho reducida se produce por una

menor concentración de CO2 y un aumento del pH. Los efectos ambientales en
la curva de disociación oxígeno-hemoglobina se pueden explicar en relación
con las interacciones con la hemoglobina, que puede unir iones de hidrógeno,
CO2, PDG y óxido nítrico en otros sitios del grupo hemo, Las formas
desoxigenadas de hemoglobina tienen una afinidad más alta por estos ligandos
que las formas oxigenadas. Los efectos del pH y el CO2 están
interrelacionados, ya que el CO2 forma un ion bicarbonato cuando se disuelve
en una solución acuosa:

Esta reacción es catalizada por la enzima anhidrasa carbónica. Por lo tanto, un

aumento en el CO2 disuelto produce una reducción en el pH.

6
 -
La formación de influye en la dinámica de la oxidación de oxígeno a la
hemoglobina. Si bien la concentración de oxígeno y hemoglobina puede no

estar en equilibrio en los capilares tisulares, la concentración de aumenta

de 40 a 46 mmHg, lo que reduce el pH de 7.4 a 7.2. como resultado, la afinidad
de oxígeno hacia la hemoglobina disminuye a través del capilar, resultando en
una mayor liberación de oxígeno de la que hubiera sido liberada si el PH y el
Co2 fueran constantes. Durante el ejercicio, la afinidad del oxígeno por la
hemoglobina se reduce aún más en el tejido muscular, debido a un aumento de
la temperatura y la liberación de DPG producida en las reacciones metabólicas
para suministrar energía al músculo. En los pulmones, se produce el efecto

contrario. Las concentraciones de disminuyeron a lo largo del capilar del

terminal a medida que el dióxido de carbono se difunde desde la sangre hacia
los alvéolos pulmonares.

13.3 Cinética De Unión De Oxígeno-Hemoglobina

Debido al cambio de conformación que se produce en la hemoglobina después
de que el oxígeno se une a ella, las cinéticas que describen la unión son
complejas. La unión inicial de oxígeno y hemoglobina se puede modelar como
una reacción biomolecular

7
La tasa de expresión para la formación de la hemoglobina oxigenada es:

Los coeficientes de velocidad para la unión de oxígeno a la hemoglobina

humana a 37 °C y pH 7.1 son K 1 = 3.5 xy = 44 , para las

concentraciones de oxígeno en el pulmón, el tiempo medio para la oxigenación
es de 2 ms.

Aunque el modelo es simple, no produce una relación de equilibrio de la

ecuación (13.2.2).

Se desarrolló un modelo más detallado considerando la oxigenación secuencial

de los cuatro grupos hemo

Tenga en cuenta que el caso de i-1 = 10 se refiere a la hemoglobina

desoxigenada.

Los coeficientes de tasa correspondientes para la hemoglobina humana a 21.5

grados centígrados y pH 7.0 son , ,

, , , ,

Un tercer enfoque, que a menudo se encuentra más fácil de usar en los

modelos de transporte, es usar el modelo representado por la ecuación

(13.3.1), pero representar como una función de saturación, es decir:

8
Donde y n = 2.7. El uso de la Ecuación (13.3.5) garantiza que la
Ecuación (13.3.2) se reduzca a la Ecuación (13.2.2) en estado estable. Los
coeficientes de tasa proporcionados son válidos para condiciones normales. Si
la hemoglobina se modifica por pH o DPG, entonces se necesitan diferentes
valores de los coeficientes de velocidad. Meldon proporciona un resumen de
los valores medidos de y para la concentración de oxígeno-hemoglobina
con y sin DPG.

13.4 Dinámica de la oxigenación de la sangre en los

capilares pulmonares.
Los pulmones son sitio de intercambio de oxígeno entre la sangre y el aire. La
presión parcial de oxígeno alveolar es de aproximadamente 100 mmHg
(13.33KPa). La sangre ingresa a la circulación pulmonar a 40 mmHg (o 5333
Pa), lo que corresponde a una saturación de 74% de hemoglobina, y existe el
equilibrio del pulmón con el oxígeno alveolar, el cual corresponde a una
saturación del 87%. Como se señaló en el capítulo 1, los pulmones son
adecuados para su función. Un área de intercambio extremadamente grande
(126 m2), un pequeño volumen capilar (124 cm 3) y una corta distancia de
difusión a través de los alvéolos y los capilares pulmonares permiten un
intercambio eficiente. En condiciones de reposo, la sangre se oxigena durante
el transporte a lo largo de un tercio de la longitud de los capilares. El exceso de
longitud capilar resultante proporciona un reservorio que permite la oxigenación
completa durante el ejercicio.

9
En condiciones de reposo, el tiempo de tránsito de los glóbulos rojos a través
de los capilares pulmonares es de aproximadamente 1 s, y la oxigenación se
ha producido en 0,33 s. Los siguientes eventos tienen lugar cuando la sangre
se oxigena:
(a) Difusión en la fase gaseosa alveolar.
(b) Difusión a través del epitelio alveolar y el endotelio capilar.
(c) Difusión y convección en el plasma sanguíneo.
(d) Difusión a través de la membrana de glóbulos rojos.
(e) Difusión en los citoplasmas de glóbulos rojos y unión a la hemoglobina.

El análisis que sigue implica determinar qué eventos son significativamente

más lentos que otros. Una vez hecho esto, se estima el tiempo para oxigenar la
sangre y se evalúa la validez de las simplificaciones.

La anatomía de un alvéolo y el capilar circundante se muestra

esquemáticamente en la figura 13.5. Los capilares que rodean la fase alveolar
(paso a) implican determinar si existen gradientes de concentración en el gas
alveolar. Dado que la difusión es el principal medio de transporte de oxígeno en

10
el alvéolo, y dado que el alvéolo se puede tratar como una esfera, el tiempo de
las características de la difusión es aproximadamente

El radio alveolar es típicamente de 120um, y el coeficiente de difusión del

oxígeno en la fase gaseosa es de 0.2 cm2 s-1. Las características del tiempo
de difusión en los alvéolos son de 7.2x10-4 s. Debido a que este tiempo es mucho
menor que el tiempo requerido para que las células rojas se oxigenen, la
concentración de la membrana alveolar no varía con la ubicación.

La difusión a través del epitelio alveolar y el endotelio capilar se puede describir

mediante una permeabilidad. Como se muestra en la figura 13.5, el espacio de
las celdas es variable.

El grosor promedio es 2.22 µm [5], pero la media geométrica es de solo 0.62

µm. La permeabilidad del oxígeno a través del endotelio capilar y el epitelio
alveolar es

Se supone que el coeficiente de partición de oxígeno es igual a la unidad. El

coeficiente de difusión de oxígeno a través del endotelio capilar es de

aproximadamente , lo que da como resultado una

11
permeabilidad de 0.387 cm . Tenga en cuenta que si la permeabilidad se
define como en la ecuación (13.4.2), entonces los balances de masa se
realizan en términos de concentración molar. Alternativamente, si los balances
de masa se escriben como presiones parciales, una convención preferida por
los fisiólogos respiratorios, entonces la permeabilidad

Una vez que el oxígeno abandona el endotelio capilar, las moléculas se

transportan a través de una capa delgada de plasma antes de llegar al glóbulo
rojo. La difusión ocurre normal a la superficie endotelial, y la convección ocurre
tangencial a la superficie. El grosor de la capa de plasma oscila entre 0,35 µm y

1,5µm, y el coeficiente de difusión en plasma es de . El

transporte por convección se incorpora en términos de un coeficiente de
transferencia de masa.

Para el transporte en sangre, el coeficiente de transferencia de masa se ha

definido por convección en términos de la diferencia en la concentración entre
el gas alveolar en la superficie de las células endoteliales y la concentración
media de oxígeno en los glóbulos rojos. El coeficiente de transferencia de masa

se presenta como el número de Sherwood sin dimensiones . El

número de Sherwood para capilares en un hematocrito de 0.25 es 1.3. El

número de Sherwood depende del hematocrito, de acuerdo con la siguiente
relación:

Con un hematocrito normal de 0,45, Sh = 1,468, lo que indica que la

convección y la difusión contribuyeron igualmente a la transferencia de masa
en fase líquida del oxígeno. Para un espesor de fase fluida de 0.80um, el

coeficiente de transferencia de masa para la fase fluida es 0.44cm .

El tratamiento de las barreras de transporte de las células y la fase fluida como
resistencias en serie produce la permeabilidad general para el transporte de
oxígeno desde los alvéolos a la superficie de los glóbulos rojos:

12
Sobre la base de los resultados anteriores, = 0.21 cm s-1.

Una vez que el oxígeno llega a la superficie de los glóbulos rojos, se difunde a
través de la membrana de los glóbulos rojos, que tiene un espesor de 10 nm.
La solubilidad del oxígeno en la membrana es aproximadamente el doble de la
solubilidad en la sangre. En consecuencia, la permeabilidad de la membrana,

es de 48cm s-1.

Por lo tanto, la permeabilidad de la membrana de los glóbulos rojos es mucho

mayor que la permeabilidad combinada a través del endotelio y el plasma, y la
membrana de los glóbulos rojos contribuye de manera insignificante a la
resistencia general de transferencia de masa.

Una vez dentro de los glóbulos rojos, el oxígeno se difunde a través de la

solución de hemoglobina en el citoplasma y reacciona con la hemoglobina.
Como se señaló anteriormente, la reacción es bastante compleja.
El módulo thiele proporciona una estimación de la importancia relativa de la
reacción y difusión intracelular. Para la unión inicial de oxígeno a hemoglobina,
el valor promedio de la constante de asociación para el modelo representado
por la Ecuación produce k = 128 s-1. Una segunda estimación de la constante
de velocidad se obtiene a partir de la relación entre la velocidad de oxígeno y
los glóbulos rojos para la saturación de oxígeno entre 20% y 80%. Esta relación
es de 1,555 s-1. La distancia de transporte promedio en la célula roja se
aproxima por el grosor de la célula roja (LRBC), que es igual a 1.35µm.
El coeficiente de difusión de oxígeno en una solución de hemoglobina similar a

la de los glóbulos rojos es s-1. El módulo de Thiele es

así:

13
 =0.62 a 2.17

En consecuencia, la difusión de oxígeno a la hemoglobina se ve afectada por la

difusión dentro de los glóbulos rojos.

Para determinar las resistencias relativas afectadas por la transferencia de

masa a través del epitelio alveolar, se utilizan el endotelio capilar, el plasma y la
reacción química, una forma modificada del factor de eficacia para la
transferencia de masa interna y externa combinada (Ecuación 10.6.28):

Donde el número de Biot representó la proporción del tiempo de difusión en el

glóbulo rojo al tiempo de transporte al glóbulo rojo:

Aquí, el coeficiente de difusión en el glóbulo rojo es El valor

resultante de es 5.1, y el factor de efectividad varía de 0.33 a 0.83. Por lo

tanto, la transferencia externa de masa y el almacenamiento interno de
transferencia de masa reducen la velocidad de reacción, y la transferencia de
masa externa representa aproximadamente el 20% de la resistencia total al
suministro de oxígeno.

Habiendo identificado las resistencias limitantes como aquellas debidas al

transporte desde el alvéolo a la célula roja y la reacción y difusión en la célula
roja, ahora es posible examinar los balances generales para predecir la
oxigenación a lo largo de los capilares. Para hacer esto, tratamos el capilar
como un cilindro de radio R y longitud L. La longitud efectiva para la
transferencia de masa es igual a la circunferencia de un alvéolo (754µm). La

velocidad promedio de los glóbulos rojos está entre 2,500 y 4,000 µm .

14
El modelo más simple es tratar la sangre como medio pseudo-homogéneo y
aplicar un balance de masa a un elemento diferencial del capilar, como se
muestra en la figura 13.6.

La concentración total de oxígeno en la fase líquida y unida a la hemoglobina

en la sangre se denota como .Para simplificar, utilizamos concentraciones

radialmente medias.
Equilibrio de la velocidad de transporte de oxígeno unido por convección en la
dirección axial con el transporte a través del endotelio capilar, la difusión en el
plasma y los citoplasmas, y la reacción en el glóbulo rojo, que tenemos.

Donde P es la presión alveolar.

Dividiendo cada término de la ecuación (13.4.8) por y tomando el límite

como es igual cero, tenemos:

La solución de la ecuación (13.4.9), sujeta a la condición de contorno que C =

C en Z = 0, es:
Formula

El grupo representa la distancia característica para la transferencia de masa.

Usando los valores determinados anteriormente, encontramos que la distancia

de las características varía de 4.9 a 38 µm. El exponencial cae a menos del 1%

15
de su valor inicial para una distancia z igual a cinco veces esta distancia

característica, que está entre 24.5 y 190 m.

El cálculo muestra que los glóbulos rojos pueden ser oxigenados dentro de una
corta distancia a lo largo del capilar. La subestimación de la distancia requerida
para oxigenar los glóbulos rojos se debe a que el modelo no explica
adecuadamente la cinética de la unión del oxígeno a la hemoglobina y porque
los glóbulos rojos son más discretos que un fluido continuo.
El análisis anterior indica que el transporte desde el alvéolo al glóbulo rojo y la
reacción dentro del glóbulo rojo son los pasos limitantes en el suministro de
oxígeno. En estados de enfermedad, varias resistencias pueden cambiar,
afectando el tiempo requerido para oxigenar los glóbulos rojos. Por ejemplo, en
la obstrucción crónica de las vías respiratorias del pulmón por fumar o
enfisema, aumenta el nivel de CO2 en los alvéolos. El aumento de CO 2 causa
que el pH en los capilares pulmonares disminuya, elevando P 50. En
consecuencia, el oxígeno se une menos fuertemente a la hemoglobina, lo que
resulta en niveles más bajos de oxigenación de la sangre venosa pulmonar. En
otro ejemplo, en el edema pulmonar, la insuficiencia cardíaca produce un
aumento de la presión arterial pulmonar. Esta presión más alta aumenta el
transporte de fluido desde el capilar hasta el alveolo y los capilares. Si la tasa
de flujo de filtración supera la tasa de drenaje linfático, se produce edema. En
un caso leve, el edema puede llenar solo el tejido entre el epitelio alveolar y el
endotelio capilar. En casos más extremos, el líquido se acumula en los
alvéolos. El efecto neto es un aumento significativo en la resistencia a la
transferencia de masa desde el alvéolo al capilar y niveles reducidos de
oxigenación de la sangre. En consecuencia, los individuos que sufren de
edema pulmonar tienen dificultad para respirar y una capacidad limitada para el
esfuerzo físico.

13.5 Entrega de oxígeno a los tejidos.

Cuando el oxígeno alcanza a el tejido, el equilibrio favorece a la disociación del
oxígeno de la hemoglobina debido a los niveles bajos de oxígeno y los niveles
altos de CO2 en los tejidos. El transporte de oxígeno de los glóbulos rojos
oxigenados al tejido no es simplemente lo contrario del proceso que ocurre en
los pulmones porque la cinética de la disociación difiere de la de la unión, y el

16
grosor del tejido es mucho mayor que el grosor del epitelio alveolar y el
endotelio capilar.

El oxígeno que llega a los tejidos es examinado en dos partes. Primero,

el transporte del oxígeno dentro de los tejidos es considerado para el caso de
una concentración uniforme de oxígeno en la sangre. Este problema fue
examinado por primera vez por el danés August Krogh en los principios del
siglo XX.5 luego entonces relajamos el supuesto de una concentración uniforme
de oxígeno en la sangre y examinamos las variaciones en la concentración a lo
largo de la longitud de un capilar.

13.5.1 El modelo cilíndrico de Krogh del transporte

de oxígeno en tejidos.
El suministro de oxígeno a los tejidos implica la disociación del oxígeno
de la hemoglobina, la difusión y convección de oxígeno a través del plasma, la
difusión a través del endotelio, la difusión a través del tejido y las células y,
finalmente, la reacción del oxígeno en las mitocondrias como parte del
metabolismo acrobático. Con el fin de desarrollar un modelo de transporte de
oxígeno a los tejidos, es necesario modelar una organización simplificada de
capilares. En muchos tejidos particularmente, musculo del esqueleto, los
capilares están uniformemente espaciados, con distancias características entre
ellos. Esta simetría a menudo conduce a los capilares a ubicarse en los
vértices que rodean un capilar central. la regularidad observada del espaciado
llevó a Krogh a desarrollar la idealización de que los capilares suministran
oxígeno a una región cilíndrica que rodea a cada capilar (figura 13.7). Cada
capilar tiene un radio Rc. El radio del tejido R0 representa la media-distancia
entre el centro de dos capilares. Alternativamente, R 0 puede ser calculado como
el reciproco de la raíz cuadrada del número de capilares por unidad de área.
Aunque esta es una aproximación razonable de primer orden, está claro que el
modelo no tiene en cuenta un área entre dos capilares. Además, el modelo no
es aplicable en tejidos como el tejido cerebral, donde la organización capilar no
se ajusta a este patrón simple.

17
 El modelo consiste en dos partes: transporte de oxígeno a través de
sangre, seguido por transporte de oxígeno y reacción en tejidos. Consideramos
el transporte y reacción en tejidos primero. Asumiendo un estado estable, sin
convección en el tejido y difusión axial despreciable, un balance de masa en
estado estable, la difusión de oxígeno unidimensional y la reacción en los
tejidos produce la siguiente relación:

Aunque el consumo de oxígeno generalmente sigue la cinética de

Michaelis-Menten, se supone que la velocidad de reacción es de orden cero.
Esta suposición se basa en el pequeño valor de la constante de Michaelis (K M =
0.67µM a 2.7µM [9]) relativo a las concentraciones de oxígeno promedio en los
tejidos. Esto es solo cuando la concentración de oxígeno es cercana a cero, el
porcentaje se desvía de la cinética de orden cero.

En la superficie capilar, la concentración de tejido está en equilibrio con

la concentración del oxígeno en el plasma, C Rc:

Como es notorio subsecuentemente, la concentración de oxígeno en los

capilares es, en general, una función de distancia axial a lo largo del capilar
(figura 13.7).

En R0, como sea, hay un plano de simetría entre los dos cilindros. Así, el
flujo es cero:

18
La solución de la ecuación (13.5.1) es

Después de las condiciones de contorno [ecuaciones (13.5.2a) y (13.5.2b)] son

aplicadas, el perfil de concentración en el tejido es

El grupo Ro2R02/(4CRcDo2) representa una velocidad de reacción adimensional y

está representada por el símbolo ɸ. Con esta definición y con r* = r/R 0 and R* =
Rc/R0, la ecuación (13.5.4) se convierte en

El efecto de ɸ en el perfil de concentración es mostrado en la figura 13.8.

Cuando ɸ es 0.01 o menos, el efecto de metabolismo lleva a la disminución de
la concentración de oxígeno entre los capilares. Mientras el valor de ɸ
aumenta, la concentración disminuye. La concentración se declina a cero en r
= R0 (o r* = 1) cuando

Para R* = Rc/R0 = 0.05, la concentración en r = R 0 (o r* = 1) es cero para ɸ =

0.20. Esto representa la máxima distancia alcanzada entre dos capilares sin
causar la falta de oxígeno en las células.

Como indica la ecuación (13.5.6), el valor de R 0 en cual la concentración

baja a cero varia con el radio del capilar Rc; como R c incrementa, el valor de ɸ
en el que la concentración baja a cero incrementa. Para valores más grandes
de ɸ, hay una región de tejido

19
En la cual la concentración de oxígeno desparece. Si dicha región, denominada
región anóxica, persiste durante periodos de tiempo prolongados, las células
morirían t el tejido se consideraría necrótico. Aunque el tejido normal no suele
ser necrótico, pueden aparecer regiones necróticas en los tumores debido a su
alta tasa metabólica.

Ejemplo 13.2 Usando los siguientes datos para el músculo esquelético y el

cerebro, determine la media distancia Inter capilar máxima R 0:

20
Tejido Ro2, mol cm-3 s-1 Radio capilar Rc, µm
Musculo esquelético 1x10-7 1.5 a 4
Cerebro 2.34x10-8 – 9.72x10-8 1.5 a 4

El coeficiente de difusión del oxígeno en los tejidos es 2.0x10 -5 cm2s-1. La

concentración de oxígeno en el plasma es de 4.05x10 -8mol cm-3.

Solución. a media distancia Inter capilar máxima representa el caso cuando

Co2=0 en r = Rc como R0 no se conoce, los valores de ɸ y R* no pueden ser
calculados. Sin embargo, reorganizando la formula (13.5.6) nos da la siguiente
relación:

Para el musculo, Rc = 1.5x10-4 cm. Sustituyendo los valores de rendimiento

dados

2.25x10-8cm2 – R02 + 2R02 ln(6666.67R0) = 3.24x10-5 (13.5.8)

El valor de R se obtiene resolviendo la ecuación (13.5.8) de forma iterativa o

usando una subrutina de búsqueda de raíces. Comenzando con una
estimación inicial de R0 = 50µm, encontramos que el valor de R 0 = 26.20µm (R
* = 0.057) hace que el lado izquierdo de la ecuación se encuentre dentro del
0.10% del valor del lado derecho. para un radio capilar de 4 µm, R 0 =2.34x10-8
mol cm-3 s-1 y Rc=1.5x10-4cm, la ecuación (13.5.7) se convierte en

2.25x10-8cm2-R02+2R02ln(6666.67R0)=1.385x10-4 (13.5.9)

los lados izquierdo y derecho de la ecuación (13.5.9) están dentro del 0.1% uno
del otro para R0=48.25µm. para Rc=4 µm, R0=56.71 µm. para Ro2=9.72x10-8mol
cm-3s-1 y Rc=1.5x10-4cm, la ecuación (13.5.7) se convierte en

2.25x10-8cm2-R02+2R02ln(6666.67R0)=3.33x10-5 (13.5.10)

Los lados izquierdo y derecho de la ecuación (13.5.10) están dentro del 0.1%
uno del otro para R0=26.50 µm. para Rc=4 µm, R0=32.33 µm.

21
Aunque el modelo original desarrollado por Krogh no considero los gradientes
de concentración del oxígeno a lo largo de los capilares, las variaciones en la
concentración de oxígeno son incluidas al aplicar un balance de masa
constante en oxígeno en la sangre. Este balance es análogo al balance
presentado para los pulmones, excepto que el flujo en la dirección axial iguala
la velocidad del oxígeno consumido por el tejido. Así,

Integrando la ecuación (13.5.11) de la entrada al rendimiento de salida

Donde es la concentración arterial de cuando z = 0. De acuerdo con la

ecuación (13.5.12), la concentración disminuye linealmente a lo largo del

capilar y descenderá a cero para una longitud

Puesto que la concentración disminuye axialmente a lo largo de la longitud del

capilar y radialmente en el tejido, para la alta demanda metabólica una región
cercana a R0 en el extremo venoso (z=L) podría volverse anóxica. Tal condición
se conoce como equina mortal [2].

Ejemplo 13.3 para la información dada para el musculo en el ejemplo 13.2,

determine la longitud capilar en la que la concentración en la salida es cero. El
oxígeno entra a los capilares a una presión parcial de 13,329 Pa. En el ejercicio
pico, la velocidad promedio de la sangre en los capilares es de 0.20 cm/s.

Solución La presión parcial de entrada de oxígeno produce un valor de

igual a 19.88x10-3M. usando este valor de y dando la velocidad de la sangre,

22
 =1x10-7mol/cm*s, RC=1.5X10-4cm, y R0=26.20x10-4cm, L es
encontrado de la ecuación (13.5.13):

La longitud predicha es más larga que la longitud capilar típica, 0.1150cm. El

modelo predice que la concentración de salida del oxígeno es 1.41x10 -3M, la
cual corresponde a una saturación del 14%. Además, esta saturación es más
baja que el porcentaje normalmente observado, dada la naturaleza aproximada
del modelo, el acuerdo es bueno.

13.5.2 Análisis de supuestos utilizados en el modelo

Krogh.
Debido a que las concentraciones de oxígeno local son difíciles de obtener en
tejidos gruesos, el análisis teórico del transporte de oxigeno provee un
complemento importante para estudios experimentales. En consecuencia, ha
habido varias investigaciones teóricas del trasporte de oxígeno. Dos
importantes problemas son la exactitud del modelo de Krogh y el más realístico
modelo del transporte de oxígeno. El modelo de Krogh fue desarrollado bajo las
siguientes suposiciones [2,5,10]:

1. Los capilares están dispuestos en una matriz ordenada que puede

representarse por un capilar central rodeado por un cilindro de tejido.
2. La reacción de disociación de oxígeno en la hemoglobina está en
equilibrio y ocurre uniformemente a través de la sangre.
3. La liberación de oxígeno en el plasma ocurre de manera uniforme, y
se descuida la naturaleza discreta de los glóbulos rojos.
4. La resistencia de transferencia de masa ofrecida por la capa de fluido
libre de células y el endotelio se descuida.
5. La difusión axial en sangre es despreciable.
6. La difusión axial en el tejido es despreciable.
7. la captación de oxígeno en el tejido puede representarse mediante
cinéticas de orden cero, y la tasa de captación es uniforme en todo el
tejido.
8. Otras reacciones del oxígeno en el tejido son despreciables.

La importancia de cada suposición se examina a continuación.

23
El uso de un capilar central rodeado por un cilindro de tejido es una idealización
que se aplica mejor al músculo esquelético. Sin embargo, el modelo de cilindro
no incluye todo el tejido que rodea un capilar central. El empaque más cercano
de cilindros circulares que se muestra en la figura 13.7 excluye alrededor del
21% del tejido, y el modelo Krogh subestima el consumo de oxígeno. Otras
geometrías que se han considerado incluyen cilindros hexagonales,
rectangulares y triangulares. Las geometrías distintas de un cilindro circular
requieren una solución numérica de las ecuaciones que describen la difusión
como una función de r y θ. En general, las diferentes geometrías producen
menores concentraciones de oxígeno en el tejido, pero tienen un efecto menor
en la distribución del oxígeno [10]. Además de la disposición espacial de los
capilares, la organización de los extremos arteriolar y venular de los capilares
adyacentes afecta la concentración de oxígeno en los tejidos [2]. una
comparación del suministro de oxígeno en modelos que consideran que el
equilibrio entre el oxígeno en solución y el oxígeno unido a la hemoglobina en
los glóbulos rojos está cerca del equilibrio. el supuesto de equilibrio se aplica
porque el tiempo para la difusión de oxígeno en el glóbulo rojo es mucho más
rápido que el tiempo para la disociación del oxígeno de la hemoglobina. Como
resultado, la concentración de oxígeno es uniforme a lo largo de la mayoría de
los glóbulos rojos y está en equilibrio con la hemoglobina. Cerca de la
membrana del glóbulo rojo, como sea, el gradiente de concentración de
oxígeno surge debido a que la desoxihemoglobina no puede difundirse por la
membrana. En esta región de la capa límite, el oxígeno no está en equilibrio
con la hemoglobina [11]. Asumiendo estas condiciones, Clark et al. [11] derivo
la siguiente relación para describir la saturación fraccional S=CHbO2/(CHb+CHbO2)
como función del tiempo en contacto con los capilares, t= L/V z:

En la ecuación (13.5.14), el tiempo característico de descarga es [11]

24
Donde VRBC es el volumen de glóbulos rojos y SA RBC es el área de la superficie
de los glóbulos rojos. El radio V RBC/SARBC igual a 0.696 µm [11]. Con este valor y
K´-1=44s-1, tu=0.053 s. Este tiempo es mucho más corto que el tiempo de
transito de las células rojas, de acuerdo con la opinión de que la descarga se
produce rápidamente y no ofrece una barrera de transporte importante.

El modelo de Krogh no toma en cuenta la naturaleza discreta de los glóbulos

rojos. Como resultado, la liberación de oxígeno no es uniforme, y la
concentración de oxígeno exhibe variaciones radiales y axiales. El modelado
de la difusión y la convección en la forma tridimensional de los glóbulos rojos
en los capilares es un problema complejo que puede resolverse
numéricamente. Como aproximación, se descuida la disminución de la
concentración entre los glóbulos rojos, y se supone una variación radial en la
brecha de fluido entre las células y el endotelio [10]. Este enfoque implica
agregar una capa adicional libre de células entre las células rojas y el endotelio.
Así, hay tres regiones: una región de glóbulos rojos en los capilares (0 <r
<RRBC) en la que se aplica la ecuación (13.5.12), una región libre de células
(RRBC <r <RC) y una región de tejido (RC <r<R0) en la que se aplica la ecuación
(13.5.1). En la región libre de células, hay difusión de oxígeno en la dirección
radial, pero no hay reacción. Además, un coeficiente de transferencia de masa
puede ser usado [ver ecuación (13.4.4)], Groebe [10] tomo una aproximación
alterna y examinó la difusión radial constante de oxígeno en la capa de plasma
en ausencia de reacción:

El primero indica que la concentración es la concentración de oxígeno en la

región del plasma libre de células. las condiciones de contorno son

25
Donde lRBC es la fracción de la longitud del capilar ocupado por los glóbulos
rojos y es alrededor de 0.5 [10]. El resultado para la concentración de oxígeno
en la capa libre de células es

El transporte de oxígeno en capilares y tejidos ahora se describe mediante la

ecuación (13.5.12) para la porción rica en glóbulos rojos de la sangre con Rc
reemplazada por RRBC Ecuación (13.5.18) para la capa libre de células, y la
ecuación (13.5.4) para el tejido con C RC=C´pl en R = Rc. La capa libre de células
provee una resistencia adicional a el transporte de oxígeno. Para un radio
capilar de 1.5µm y un radio de células rojas de 1.35µm, la concentración de
oxígeno en Rc es reducida por 3.2x10 -9 mol cm-3. Esta cifra representa una
reducción del 1% en la concentración superficial en la entrada capilar y una
reducción del 10% en la salida capilar. cerca de la salida, la caída puede
afectar el inicio de las regiones anóxicas en ejercicio. para un capilar con un
radio de 3.5µm, la resistencia es mucho más grande, lo que lleva a una
reducción del 12.8% en la concentración de la superficie en la entrada del
capilar y una reducción del 26% en la salida capilar.

La justificación para descuidar la difusión axial de oxígeno en la sangre

se basa en el número de Peclet Pe = [v] 2Rc / Do 2. El valor de Pe es 19.50, lo
que indica que la convección es más importante que la difusión. Sin embargo,
cerca de la entrada del capilar, la difusión puede ser importante debido al gran
cambio en la concentración [12].

La difusión axial en el tejido se descuida debido a que el tejido es

generalmente muy delgado con respecto a la longitud del capilar (p. Ej. R 0-Rc
<< L). El argumento de la descamación para descuidar la difusión axial es
similar al utilizado en la capa límite Teoría del abandono del transporte viscoso
en dirección paralela a la superficie (sección 4.5).

En general, el metabolismo del oxígeno está bien descrito por la cinética

de Michaelis-Menten. El valor de KM para el citocromo oxidasa, la enzima
mitocondrial primaria que reacciona con el oxígeno, es de alrededor de 9x10 -8

26
M [9]. El metabolismo mitocondrial es sensible a el oxígeno cuando la
concentración de oxígeno disminuye por debajo de 8x10 -6M [9], el cual
corresponde a un valor de KM, la mayoría de los investigadores asumen que la
cinética es de orden cero. McGuire y Secomb [13] usaron un modelo más
detallado para el consumo de oxígeno en los tejidos y comparó las
concentraciones de oxígeno y la captación para cinéticas de orden cero y
cinética de Michaelis-Menten con KM = 3.4x10-6 M.

La cinética de orden cero da como resultado una mayor tasa de

consumo de oxígeno que la cinética de Michaels-Menten, ya que la captación
cambia solo cuando la concentración de oxígeno llega a cero. La diferencia en
el consumo de oxígeno entre las cinéticas de orden cero y las cinéticas de
Michaels-Menten para el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio es
solo del 3%.

La suposición de una tasa de absorción de oxígeno uniforme en un tejido

no siempre es apropiada. Las no uniformidades en la captación de oxígeno
pueden surgir de la presencia de más de un tipo de célula en un tejido dado,
como la presencia de células gliales y nerviosas en el cerebro o de células
hematopoyéticas en la médula ósea [14]. Debido a la compleja geometría de
las células, se necesitan modelos numéricos para tener en cuenta los
diferentes tipos de células presentes. En algunos casos, el tejido se puede
tratar como anillos concéntricos de células con diferentes propiedades, y se
pueden obtener soluciones analíticas simples [14].

En el tejido muscular, la densidad de las mitocondrias es mayor cerca

del capilar que lejos del capilar [5]. Por lo tanto, la tasa de consumo de oxígeno
Ro2, es mayor cerca del capilar y disminuye con la distancia del capilar. Esta
variación se puede modelar mediante el uso de anillos concéntricos con
diferentes tasas de consumo de oxígeno o mediante la multiplicación de la tasa
de consumo de oxígeno por una función que disminuye con la distancia.

En el tejido muscular, el oxígeno reacciona con la mioglobina,

aumentando el contenido total de oxígeno en el músculo. Como resultado, el
tejido puede utilizar más oxígeno. La unión de oxígeno a la mioglobina se

27
supone que está en equilibrio. A diferencia de la unión a la hemoglobina, la
unión del oxígeno a la mioglobina no es cooperativa y está bien descrita por la
ecuación (13.2.3) con n = 1.

Otra función de la mioglobina es mejorar el transporte de oxígeno [2].

Aunque la mioglobina tiene un coeficiente de difusión mucho más pequeño que
el oxígeno, dicho transporte mejorado es significativo si la cantidad de oxígeno
unido a la mioglobina en el tejido muscular es mucho mayor que la cantidad de
oxígeno no unido en el tejido. Mucha controversia, como sea, ha rodeado este
tema. Para abordar el problema [2], considere un balance de masa tanto de
oxígeno libre como de oxígeno unido a la mioglobina. En este caso, la ecuación
(13.5.1) se convierte en

Donde la concentración de oxígeno unido a la mioglobina es

En la que KMb es la concentración a la que la unión del oxígeno a la mioglobina

es la mitad máxima. Usando la regla de la cadena, podemos evaluar la
derivación de CMbO2 con respecto a r como

Como resultado, la ecuación (13.5.19) puede ser escrita en términos de Co 2

como

La cantidad entre paréntesis en el lado izquierdo de la ecuación (13.5.22)

representa la medida en que el transporte de oxígeno aumenta debido a la
presencia de mioglobina. Esta cantidad se conoce como un factor de
facilitación, ya que la multiplicación por el coeficiente de difusión de oxígeno
produce un aumento efectivo en el coeficiente de difusión [2]. El factor de

28
facilitación es mayor a bajas concentraciones de oxígeno. Tres valores típicos
para parámetros del factor de facilitación en el músculo son K MB=1.09x10-8
mol cm-3, CMB0 = 3.8x10-7 mol cm-3 y DMBO2 = 2x10-7 cm2 s-1 [15]. Para una
concentración de oxígeno igual a la concentración crítica de oxígeno, 1.6x10 -8
mol cm-3, el factor de facilitación es 1.057, representando un efecto bastante
modesto. Cálculos más detallados del transporte de oxígeno indican que el
transporte facilitado por la mioglobina mejora el transporte en un 4% y un 2%
en el músculo esquelético y el músculo cardíaco máximamente activos
respectivamente [15].

El oxígeno es un sustrato en una serie de otras reacciones. Uno de los

más significativos es la formación de óxido nítrico (NO). (Consulte la sección
13.6.) La reacción se produce en la superficie de las células endoteliales, y la
tasa de producción máxima de “NO” son tan altas como del 20% de la tasa
máxima de consumo de oxígeno [16]. Si bien este porcentaje puede no
representar normalmente un consumo significativo de oxígeno, bajo ciertas
condiciones de alto flujo y actividad muscular, la formación de "NO" puede
influir en la distribución general de oxígeno en el tejido.

Finalmente, el modelo Krogh fue desarrollado para examinar el

transporte de oxígeno en los capilares. La evidencia experimental reciente,
resumida en [3], indica que una cantidad significativa de consumo de oxígeno
ocurre en las arteriolas. En estos vasos, de 10 a 50 µm de radio, la sangre se
comporta como un fluido de una sola fase, pero la resistencia a la transferencia
de masa del fluido es bastante significativa. La captación de oxígeno por las
células musculares lisas en la pared del vaso es significativa, limitando el
oxígeno al tejido circundante [16].

13.6 Formación y reacción de NO

Fisiológicamente, el NO se produce por la reacción de L-arginina con oxígeno y NADPH, y es
catalizado por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS):

Enzima óxido nítrico sintasa

La velocidad de la expresión dada es

29
El coeficiente de tasa k es igual a a 25 ° C [19].
El NO reacciona con la hemoglobina de manera compleja. Primero, el NO reacciona
con el grupo hemo de hemoglobina desoxigenada para formar un complejo estable con
hierro. La reacción es de primer orden tanto en NO como en hemoglobina, con
a 20C [20]. La reacción es esencialmente irreversible. Además, el
NO reacciona irreversiblemente con hierro en oxígeno unido al hierro en un grupo hemo
para formar nitrito

Los cofactores para esta reacción incluyen tetrahidrobiopterina (sapropterina) y

calcio unido a calmodulina. El valor de KM para el sustrato L-arginina está entre
2 y 5 µM. Se conocen tres formas diferentes de la enzima óxido nítrico sintasa:
NOS neuronal (nNOS o NOS I), una forma de NOS inducida por citoquinas
(iNOS o NOS II) y NOS endotelial (eNOS o NOS III). La NOS 1 funciona en la
comunicación de las células nerviosas y también se encuentra en el músculo
esquelético, donde ayuda a la maduración del músculo. NOSS 2 ayuda en la
respuesta inmune, pero también se ha implicado en condiciones patológicas
como el shock séptico. La NOS 3 está presente en el endotelio y participa en la
relajación de las células musculares lisas, así como en la inhibición de la
adhesión de plaquetas y leucocitos. Las tres formas de NOS tienen secuencias
de aminoácidos muy similares, especialmente cerca del sitio activo. Sin
embargo, las enzimas difieren en la forma en que están reguladas. Por
ejemplo, la eNOS activa está vinculada a las caveolas que están presentes en
la membrana plasmática. (Ver capítulo 1).

En ausencia de tensión cizallante (tensión cortante o tensión tangencial), la

liberación de NO es baja y los niveles de NOs III son bajos. El inicio del flujo
activa la enzima mediante la fosforilación de un residuo de aminoácido serina,
lo que resulta en un aumento de la producción de NO. Después de
aproximadamente 4 horas de exposición continua a un flujo laminar estable, la
activación del gen conduce a un aumento de la producción de NOS III.
El óxido nítrico actúa al reaccionar con complejos hemo en proteínas como las
que se encuentran en la hemoglobina, el guanilato ciclasa soluble, la
mioglobina y el citocromo P450. Además, No reacciona irreversiblemente con el
oxígeno y de manera reversible con los grupos Thiol (-SH).

30
En la relajación de los vasos sanguíneos, el NO es sintetizado por el endotelio
y se difunde a los medios, donde reacciona con un grupo hemo que está
presente en el guanilato ciclasa soluble (sGC; Figura 13. 10). La reacción
implica un proceso de dos pasos que lleva a la activación completa de sGC.
Cada una de las formas intermedias puede producir monofosfato de guanina
(cGMP) a partir del trifosfato de guanina (GTP), pero la actividad aumenta con

la reacción con NO ( > > ). A su vez, el cGMP activa la guanina

quinasa cíclica, una cinasa dependiente de cGMP que disminuye la actividad

de la quinasa de cadena ligera de la miosina, lo que resulta en la relajación de
las células musculares lisas.

Los coeficientes de velocidad para la reacción de NO con sGC se midieron a 4

C; los valores obtenidos fueron , ,

, y [17]. La constante de
Michaelis efectiva para la producción total de cGMP por NO es de 23 nM [18].
Este valor es importante para determinar la distancia sobre la cual NO es
funcional.
Además de reaccionar con sGC en los tejidos, el NO reacciona con el oxígeno.
La reacción de estequiometría es:

Esta reacción es de primer orden en NO y Hb (Fe2 +) O2. El coeficiente de

tasa de asociación para la reacción es a 25 C. En los

glóbulos rojos, la reacción está limitada por la difusión con factores de
efectividad de 0,002 o NO más pequeños que los tioles libres en hemoglobina y
otras proteínas para formar nitrosotiol (SNOHb).

31
Aunque el mecanismo de la reacción aún no se ha determinado, la cantidad de
El SNOHb formado después de que la hemoglobina oxigenada reacciona con
NO es cien veces menor que la cantidad de nitrito formado durante un período
de seis minutos (21). Otras reacciones de NO se presentan en el artículo de
revisión de Buerk [20].

Existen muchas similitudes en el transporte de O2 y NO, como la interacción de

ambas moléculas de gas con la hemoglobina, la difusión y la convección en la
sangre y la reacción en el tejido. Varias diferencias importantes en las vías de
reacción y transporte de NO dan como resultado un modelo diferente para el
transporte y el metabolismo de NO. La diferencia más significativa es que el
NO se produce en la superficie del endotelio.
El óxido nítrico difunde la sangre o el tejido. El transporte por convección se
descarta debido a la producción uniforme de NO por el endotelio.
En esta sección, desarrollamos un modelo simple para la producción de NO por
endotelio y para la difusión y reacción tanto en la sangre en el lumen del vaso
como en la pared del vaso de las arteriolas sanguíneas de tamaño pequeños y

medianos ( = 2.5 a 75 ), para evaluar la distancia sobre la cual NO

actúa en el tejido. Se anotan referencias a análisis más detallados.
Para la difusión y reacción radiales en estado estacionario, la relación de
conservación y el uso de la ley de difusión de Fick produce la siguiente
expresión para el transporte de NO en el lumen del vaso y la pared del vaso:

Aquí, el subíndice i toma el valor B para el lumen capilar (0 <r < ) y el valor T

para r> .
Las reacciones se agrupan en reacciones que ocurren en la sangre y aquellas
que tienen lugar en el tejido [22]. En los glóbulos rojos, la reacción dominante
de la reacción de NO con la hemoglobina. Dado que la concentración de
hemoglobina (5. 1 mM) es mucho más alta que la concentración de NO (0,002
mM) [23], la reacción se puede tratar como un pseudo-primer orden en NO, y
se deduce que:

32
En los tejidos, el NO reacciona con el oxígeno y con el guanilato ciclasa
soluble. Un análisis del consumo de oxígeno en ubicaciones discretas de una
fuente de células endoteliales de NO indica que la cinética in vivo puede
ajustarse igualmente bien mediante un modelo que supone una cinética de
primer orden y una cinética de segundo orden postulante [23]. La incertidumbre
en el orden de la reacción se debe a los limitados datos disponibles. Para
simplificar, asumimos que la reacción es de primer orden con un coeficiente de
velocidad igual a kr = 0.01 s-1 [23]. Dado que las reacciones de NO en la
sangre y los tejidos se modelan como de primer orden, la Ecuación (13.6.5) se
puede reescribir como:

Las condiciones de contorno son las siguientes. En r = 0, el flujo de NO es

cero, debido a la simetría en la dirección radial:

En la superficie de las células endoteliales ( ), la tasa de producción de

NO es constante ( ) e igual a la diferencia entre el flujo de NO en la sangre y

el tejido [22]:

Un análisis más general [22] ha considerado la liberación de NO de cada

superficie celular endotelial, así como la difusión y reacción de NO dentro del

endotelio. Una segunda condición límite en es que la concentración de

NO es la misma en la sangre y en el tejido (el coeficiente de partición se
supone que es la unidad):

33
La condición del límite del endotelio está lejos de estar bien descrita. Si los
recipientes están muy separados, pero espaciados uniformemente, entonces el
fluido lejos de la superficie debería ser cero para asegurar la simetría:

Otras condiciones de contorno que se pueden aplicar son que = 0 cuando

va al infinito y que el flujo es cero a una distancia r = Ro que representa la

media distancia entre dos vasos sanguíneos. Como no hay una concentración
característica, las ecuaciones (13.6.7) y las condiciones de contorno asociadas
[Ecuaciones (13.6.8a) a (13.6.8d)] se resuelven para la concentración
dimensional en función de las variables dimensionales. Para resolver estas
ecuaciones, reescribimos la ecuación (13.6.7) en la forma:

La ecuación (13.6.9) tiene la forma de la ecuación de Bessel (A.2.31; vea el

Apéndice), con y , dado que m, es imaginario, la solución se

presenta en términos de la modificación. Las funciones de Bessel ( , r) y (

34
 , r) [24]. Los valores de las funciones de Bessel modificadas para x igual a
cero y la unidad se muestran en la Figura 13.11. La función de Bessel

modificada (mr) es un ar mr = 0 y va al infinito a medida que mr se hace

grande. = (mr) es cero en mr = 0 y también va al infinito a medida que se

hace grande. En contraste, tanto (mr) como (mr) son infinitos en =0y
van a cero a medida que mr se hace grande. Otra propiedad importante de las
funciones de Bessel modificadas utilizadas en este problema es la siguiente

relación para el primer derivado de ( )y ( ) [24]:

Aunque no hay una concentración característica, la solución se puede convertir

en términos del módulo de Thiele, utilizando las siguientes definiciones:

Así, m, se puede reescribir como

Las soluciones de la ecuación (13.6.9) tienen la siguiente forma:

La aplicación de las condiciones de contorno para evaluar los resultados de las

constantes en las siguientes expresiones para y :

Los valores de los parámetros se enumeran en la Tabla 13.1. El valor de se

obtuvo mediante la regresión de las concentraciones de NO medidas en

35
ubicaciones discretas en el tejido [23] El valor de incluye los valores con y
sin limitaciones de difusión dentro de los glóbulos rojos y para un hematocrito

normal [20-23]. Debido al efecto Fahreus y la definición de , la

reducción del hematocrito en los capilares puede disminuir aún más kB hasta
en un 50%. Estos valores se utilizaron luego para simular los perfiles de

concentración de NO para diferentes valores de , y para determinar la

distancia sobre la cual la concentración de NO es superior a 23 nM, el valor de

requerido para la unión al guanilato ciclasa (Figura 13.12).

El valor de KB afecta la concentración de NO tanto en la sangre como en el

tejido (Figura 13.12a). A medida que se consume más NO en la sangre, la
concentración tisular de NO disminuye. Como 3 es mucho mayor que 4, la
concentración de la superficie de las células endoteliales se controla de manera

efectiva por el valor del coeficiente de velocidad . La forma del perfil de

concentración en el tejido se ve afectada por . Los resultados son

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cualitativamente similares a los obtenidos a partir de modelos más complejos
[22]. Definiendo la concentración crítica como la concentración de NO por
encima de la concentración requerida para la unión máxima media al guanilato
ciclasa soluble [22], observamos que la concentración crítica (23 nM [18]) se

excede solo para valores de menores que 1,000 La concentración crítica

se determinó en función del radio del lumen del vaso para valores de de 454

y menores (Figura 13.12b). Dos efectos en competencia influyen en la

distancia a la que se alcanza la concentración crítica [22]. Para vasos

pequeños de entre 2 y 10 de radio, el radio crítico disminuye a medida que

aumenta el radio del vaso. El aumento del radio del vaso conduce a un mayor
consumo de NO en la sangre, lo que disminuye la concentración máxima de
NO, lo que hace que el radio crítico disminuya con el aumento del radio del
vaso. Sin embargo, la concentración de NO en la sangre cae a cero a una

distancia de 5 a 8 de la superficie de las células endoteliales. Para vasos

más grandes que este tamaño, no hay consumo adicional de NO por la sangre
y la concentración máxima de NO no cambia con el aumento del radio del vaso.

Para buques de más de 10 de radio, el radio crítico aumenta debido a una

mayor área de superficie para la liberación de NO. Como resultado, hay más
NO disponible para el transporte al tejido, lo que resulta en una mayor distancia
de difusión antes de que se alcance el radio crítico.
Las tendencias observadas con el radio crítico difieren de las observadas por
Vaughn et al (22). La razón de la diferencia radica en la elección de la

concentración crítica. Vaughn et al. 122] utiliza un valor de 0.25 , basado en

la mejor estimación disponible en ese momento. Estas simulaciones muestran
que, sobre la base de la estimación actual de la concentración de NO necesaria
para afectar la producción de cGMP, el NO puede difundirse lo suficientemente
lejos en pequeñas arterias para estimular la relajación en toda la pared
vascular.

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