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�ndice
1 Definici�n
2 Funci�n
3 Caracter�sticas de los micro-ARN
4 Biog�nesis y procesamiento
5 Modo de funcionamiento
6 Funci�n biol�gica
6.1 Funci�n en la infecci�n viral y la respuesta inmune
6.2 Funci�n en c�ncer
6.3 Funci�n durante el desarrollo
6.4 Nuevas funciones mateARNs
6.5 Homeostasis de colesterol y triglic�ridos
7 Referencias
Definici�n
Una vez descubiertos los siARN y la existencia en las c�lulas de prote�nas que
catalizan la degradaci�n del mARN, los investigadores se preguntaron si los siARN
tambi�n estaban codificados en el genoma, y empezaron a purificar peque�os ARN (19-
25 nt) a partir de diferentes especies animales. Sin embargo, no encontraron siARN,
sino los denominados micro-ARN, que se hab�an identificado anteriormente de forma
independiente.2?
La secuencia de ADN que codifica para un gen de micro-ARN tiene una longitud que
supera al tama�o final del propio micro-ARN e incluye la regi�n micro-ARN y una
regi�n que es complementaria a la anterior, lo que permite su apareamiento. Esto
conlleva que, durante la transcripci�n de esta secuencia de ADN, se forman regiones
que tienen la capacidad de formar una horquilla y generar un ARN bicatenario
primario largo conocido como pri-micro-ARN. Posteriormente, una enzima nuclear
llamada DROSHA corta las bases de la horquilla, formando lo que se denomina pre-
micro-ARN. Este pre-micro-ARN es transportado desde el n�cleo al citoplasma por la
exportina 5. Una vez que el pre-micro-ARN est� en el citoplasma es fragmentado por
la enzima DICER, que lo corta hasta la longitud final de 20-25 nucle�tidos.5?
Funci�n
La funci�n de los micro-ARN est� relacionada con la regulaci�n de la expresi�n
g�nica. De esta forma un micro-ARN es complementario de una parte de uno o m�s ARN
mensajeros (ARNm). Los micro-ARN de animales suelen mostrar complementariedad
imperfecta con la regi�n 3' UTR, y generalmente inhiben la traducci�n del mARN,
mientras que los de plantas suelen mostrar complementariedad perfecta con regiones
codificantes e inducen el corte y la posterior degradaci�n del mARN diana (como
ocurre con los siARNs en animales).5?
Antes de clasificarlos como parte de la ruta del iARN, los micro-ARN fueron
identificados inicialmente en gusanos, en los cuales regulan las fases del
desarrollo,8? pero en la actualidad se sabe que est�n implicados en una amplia
variedad de procesos del desarrollo y que adem�s podr�an tener una funci�n en el
establecimiento de redes y en el ajuste fino de la expresi�n g�nica en la c�lula.9?
6? Dado que el n�mero de dianas potenciales de los micro-ARN aumenta al n�mero de
miles (alrededor del 30% de los genes humanos), los micro-ARN podr�an constituir
otra capa del circuito regulatorio que existe en las c�lulas.10? Seg�n esto,
cualquier desregulaci�n de los micro-ARN podr�a conllevar grandes problemas
regulatorios en la c�lula, induciendo quiz� fenotipos cancerosos. De hecho, se ha
mostrado que los perfiles de expresi�n de los micro-ARN est�n modificados en un
gran n�mero de tipos de c�ncer11? y que la sobreexpresi�n forzada de los micro-ARN
podr�a conducir al desarrollo de tumores.12?
Biog�nesis y procesamiento
Los microARN (micro-ARN) se producen a partir de un microARN precursor (pre-micro-
ARN), que a su vez se forma a partir de un tr�nscrito de microARN primario (pri-
micro-ARN).
Los genes que codifican micro-ARN son mucho m�s largos que los micro-ARN procesados
maduros; los micro-ARN se transcriben inicialmente como tr�nscritos primarios o
pri-micro-ARN con una caperuza en 5' y una cola de poli-adeninas (poly-A) en 3' y
se procesan en el n�cleo celular en estructuras cortas de 70-nucle�tidos en forma
de tallo-asa (stem-loop) conocidas como pre-micro-ARN. En animales este
procesamiento se realiza por un complejo proteico llamado Microprocesador, que
consta de la nucleasa DROSHA17? y la prote�na de uni�n a ARN de doble h�lice,
PASHA.18?19? Estos pre-micro-ARN son luego procesados a micro-ARN maduros en el
citoplasma mediante la interacci�n con la ribonucleasa DICER, que tambi�n inicia la
formaci�n del complejo RISC (ARN-induced silencing complex).20? Este complejo es el
responsable del silenciamiento de genes que se observa debido a la expresi�n de los
micro-ARN y a la interferencia de ARN mediada por siARNs. La ruta var�a ligeramente
en plantas, debido a que carecen de hom�logos de DROSHA; en su lugar, s�lo
hom�logos de DICER realizan algunos de los pasos del procesamiento.21? La ruta
tambi�n es diferente para los micro-ARN derivados de tallos-asas (stem-loops)
procedentes de secuencias intr�nicas; en este caso se procesan por DICER pero no
por DROSHA.22? Tanto la hebra sentido como la antisentido del ADN pueden funcionar
como molde para producir micro-ARN.23?
Como se indica en el caso de los siARN, todav�a no est� claro c�mo el complejo RISC
activado localiza los mARN complementarios en el interior celular. Las prote�nas
Argonauta, los componentes catal�ticos de RISC, est�n localizadas en regiones
espec�ficas del citoplasma denominadas P-bodies (cuerpos-P, o cuerpos citopl�smicos
o cuerpos GW, porque contienen la prote�na GW182), los cuales son regiones con
altas tasas de degradaci�n de mARN;35? tambi�n se ha detectado actividad micro-ARN
en los P-bodies.36? La alteraci�n de los P-bodies disminuye la eficiencia del
proceso de iARN, lo que sugerir�a que los P-bodies podr�an ser un lugar cr�tico
para el proceso de iARN.37? Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que
los P-bodies no son imprescindibles para el proceso de iARN, ya que c�lulas sin P-
bodies pueden producir silenciamiento tanto con siARN como con micro-ARN.38?
Modo de funcionamiento
A pesar del importante progreso realizado en la comprensi�n de la biog�nesis y la
funci�n de los micro-ARN, los mecanismos utilizados por los micro-ARN para regular
la expresi�n g�nica permanecen bajo un intenso debate.39? En efecto, existen
trabajos publicados que indican que los micro-ARN en c�lulas animales reprimen la
expresi�n g�nica de cuatro formas diferentes:
Por otro lado, se ha observado adem�s que los micro-ARN contribuyen a la progresi�n
maligna del c�ncer, espec�ficamente mediando la invasi�n tumoral y la formaci�n de
met�stasis.56?
Uno de los primeros micro-ARN detectados con una funci�n en el desarrollo del
sistema inmune50? fue miR-181a;76? este micro-ARN se expresa en altos niveles en
las c�lulas del timo y en niveles menores en las c�lulas del coraz�n, los n�dulos
linf�ticos y la m�dula �sea. En la m�dula �sea, miR-181a se expresa en niveles
mayores por c�lulas B B220+ B que por c�lulas T CD3+. Espec�ficamente, la expresi�n
de miR-181a en c�lulas B derivadas de la m�dula �sea disminuye durante la
maduraci�n de las c�lulas B desde el estadio del desarrollo de pro-c�lula-B al
estadio pre-c�lula-B. Adem�s, la expresi�n ect�pica de miR-181a en c�lulas
enriquecidas en c�lulas madre y progenitoras hematopoy�ticas result� en un
incremento en el porcentaje de c�lulas B CD19+ y un descenso en el porcentaje de
c�lulas T CD8+ en ensayos de reconstituci�n de la m�dula �sea a corto plazo en
ratones, demostrando que la especificidad de l�neas celulares de los micro-ARN
podr�a tener una funci�n en la regulaci�n del desarrollo de los linfocitos.
Por otro lado, tambi�n se ha detectado una distribuci�n espacial de los micro-ARN:
en embriones del pez cebra (zebrafish), los patrones de localizaci�n de micro-ARN
individuales indican que su actividad podr�a estar limitada a los tejidos y �rganos
en los que se expresan. Por ejemplo, miR-20677? se expresa sobre todo en el
m�sculo, miR-12678? en los vasos sangu�neos y el coraz�n, miR-200a79? en el sistema
de la l�nea lateral (un sistema mecanosensorial que detecta el movimiento del agua)
y �rganos sensoriales, y miR-30c80? en el precursor de los ri�ones.81?
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