CADA VEZ QUE ADJUNTEN SU PARTE, POR FAVOR PONER UN ​“LISTO”​ AL FRENTE

DE SU NOMBRE Y EL TIEMPO QUE LE CORRESPONDIÓ.

Nota: No olvidar agregar imágenes, definiciones extra o complementarias y es uso de

negrilla para remarcar algo importante.

Deben poner su transcripción al frente del segmento que les tocó.

SEGMENTO 1. 0:00 - 0:10 A soto LISTO

Tenemos distintas poblaciones de linfocitos en nuestro organismo, recordaremos como los

linfocitos B producen anticuerpos, como los linfocitos T ayudadores tienen la función
primordial de secretar citoquinas que van a desviar la respuesta inmune para distintas
partes y vamos a hablar de 3 subpoblaciones que derivan de los linfocitos pero no
necesariamente todos son linfocitos que tienen la función de lisar células infectadas por
patógenos intracelulares o células que han malignizado, está la población de los linfocitos T
citotóxicos (CD8+), la población de células NK (natural killer), o una población intermedia
que se llaman las células NKt que vamos a ver de último.

Recordaremos que de una célula pluripotencial obtenemos un progenitor mieloide, de ahí va

a derivar toda la línea roja, plaquetas, basófilos, eosinófilos y la línea monocito-granulocito;
mientras que la línea progenitora linfoide vamos a tener los linf T, los linf B y las células
natural killer (que no son linfocitos, y que se diferencia gracias a la IL15).

Si tenemos una célula profesional presentadora de antígenos, tenemos distintas rutas de

presentación, si el patógeno es extracelular y esa célula presentadora de antígenos lo
fagocita vamos a estimular los linf T ayudadores (CD4+), si la respuesta es más celular
sería una respuesta Th1, si nos vamos más a una respuesta de anticuerpos sería una
respuesta Th2; cuando ​patógenos son extracelulares​ y los internalizamos por fagocitosis
entonces lo que hacemos es presentar en contexto MHC 2 los fragmentos de patógeno a
linf CD4+ (ayudadores).

Cuando el ​patógeno no está afuera,​ sino que lo que tenemos es una infección viral o
alguna célula que se está malignizando, virus requieren de nuestra maquinaria intracelular
para replicar su material genético y para liberar las capsides virales, cuando el virus invade
una célula y hace que esa célula produzca las proteínas virales y replique el material
genético viral, en este caso no tenemos un patógeno extracelular sino que tenemos metida
una proteína foránea que está dentro de nuestras células y en este caso el procesamiento
es diferente, no se toma la ruta de presentación en contexto de MHC 2 sino que se toma ​la
ruta de presentación en contexto de MHC clase 1 y las células efectoras en este caso van
ser las células CD8+ o citotóxicas.

Tanto los linf T CD8 o los linf CD4 producen algunos mediadores solubles, en este caso es,
el factor de necrosis tumoral alfa y el IFN gamma, esto sería una respuesta tipo Th1 pero
también es una respuesta citotóxica que son mediadores de inflamación y son capaces de
activar la respuesta de células del sistema inmune innato.
Por otro lado tenemos un mecanismo más directo que no está mediado por la secreción de
sustancias que es la​ citotoxicidad celular, en este caso este mecanismo si es de la CD8, no
está presente en los Cd4​, entonces el péptido que es presentado en MHC 1 se presenta a
los linf CD8+, estos secretan gránulos que abren poros en la célula que hay que eliminar, y
hacemos una lisis en la célula infectada. En este caso se da la destrucción de la célula que
presentó el antígeno dado que la célula ya está infectada, no le podemos quitar las
proteínas virales que está produciendo, se le daño su material genético o se malignizó y
está replicándose incontroladamente, entonces no se puede salvar esa célula, hay que
matarla.

Entonces tenemos una proteína citosólica porque entro ese virus, utilizó la maquinaria
celular, se transcribió el ADN viral, el ARNm se unió a los ribosomas, y estos sintetizaron
proteínas virales, por lo tanto están en el citoplasma ; o tenemos proteínas propias en una
célula que se ha malignizado, las cuales están alteradas (las proteínas), y esa célula
también se va a tener que destruir.

El primer paso con proteínas foráneas en el citoplasma es que tenemos que marcar esas
proteínas para que se vayan a la ruta de presentación clase 1; lo primero para marcarlas es
que les pegamos un polipéptido pequeño llamado ubiquitina, de 76aa, tiene una lisina
terminal (la lisina es un aminoácido básico), un aa tiene un grupo amino, tiene un grupo
ácido, pero los aa que son ácidos tienen más de un grupo ácido y los aa que son básicos
tienen más de un grupo NH2 o NH3,

en este caso la lisina tiene un grupo amino extra en la cadena lateral, y el modo que tiene
de pegarse la ubiquitina es que forma como una especie de enlace peptídico, pero no es un
enlace peptídico propiamente dicho porque ocurre en la cadena lateral, uds recordarán que
cuando estamos pegando un aa detrás de otro tenemos el COOH del aa inmediatamente
anterior, perdemos el OH, en el aa que se está pegando inmediatamente después tenemos
un NH2, perdemos un H y nos queda un grupo amida, este enlace peptídico o enlace
amídico que normalmente ocurre de un aa detrás del otro ocurre de manera parecida a
cuando se pega la lisina de la ubiquitina a la cadena lateral de las lisinas, entonces no es un
enlace peptídico propiamente dicho porque no se pega en el sitio a donde se debería estar
pegando, pero es un enlace amida y queda marcada, en cada una de las lisinas que tiene la
proteína va a quedar pegada una molécula de ubiquitina…..

SEGMENTO 2. Juan Buitrago 10- 20 min

Este enlace peptídico o enlace amídico, que normalmente ocurre un aminoácido trans de
otro, ocurre de manera muy parecida cuando se pega la lisina de la ubiquitina a la cadena
lateral de las lisinas. Entonces no es un enlace peptídico propiamente dicho porque no se
está pegando en el sitio donde se debería estar pegando, pero es un enlace amida y queda
marcada en cada una de las lisinas que tiene la proteína, va quedar pegada una molécula
de ubiquitina.
posteriormente teniendo esa proteína ubiquitinada va a entrar un cilindro en donde va a ser
degradado, ese cilindro se llama el proteosoma, y esta es la estructura interna que tiene el
proteosoma , está formado por anillos con 7 subunidades​, y tiene varios anillos y va a
haber ​una subunidad que es la central o subunidad core​, esta es la que tiene todas las
propiedades proteolíticas ,aquí es donde se va degradar esa proteína ubiquitinada, entra
por este agujero y se rompe en fragmentos peptídicos más pequeños aquí en la mitad y
tiene otras dos subunidades regulatorias​, una tapando el principio del cilindro y otra
tapando el final del cilindro. Y estas dos unidades subunidades regulatorias son las que
proveen la energía proveen el ATP para que esta subunidad catalítica funcione.

(Visión 3D del proteosoma:

http://biomodel.uah.es/biomodel-misc/anim/HMS/proteasoma.htm​)

Este es un proteosoma ensamblado, tenemos anillos de subunidades beta, dos centrales,

anillos de subunidades alfa, dos periféricos, este es el core y tenemos las dos subunidades
regulatorias que están a los extremos.

Así se ve un proteosoma por microscopia electrónica, después que se degrade esa proteína
ubiquitinada en péptidos pequeños, tenemos una cantidad de péptidos pequeños
ubicuitinados pero están en el citosol todavía, nosotros requerimos que estos péptidos
lleguen al sitio donde se están sintetizando las moléculas del complejo mayor compatibilidad
clase 1 y ​el complejo mayor de histocompatibilidad clase 1 se sintetiza a la luz
retículo endoplasmático , entonces necesitamos algo que nos permita que estos
péptidos que están en el citosol entren a la luz del retículo endoplasmático y para eso
existe un transportador que se llama ​tap​, que es el ​transportador asociado con el
procesamiento antigénico y tab es el que ​preselecciona los péptidos que pasan del
citosol al luz del retículo endoplasmático y el que impide que algunos péptidos no
pasen.

Esto lo van a ver mucho y es paralelo entre clase uno y clase dos, las moléculas de
histocompatibilidad son supremamente susceptibles a la degradación, a menos que
ellas estén cargadas por un péptido antigénico o no, las moléculas de clase 1 como se
dieron cuenta que existía tap, porque cuando noquearon el gen tap se dieron cuenta que
pasaban varias cosas, por un lado que los péptidos ubicuidades se quedaban todos en el
citosol y lo segundo que pasaba es que las moléculas de histocompatibilidad clase 1 que
era sintetizadas en la luz del retículo endoplasmático se sintetizaban y muy rápidamente se
degradaban, como les digo esto ocurre tanto en clase uno como en clase dos, sí clase 1 no
tiene cargado un péptido rápidamente se degrada, si clase dos no tiene cargado un péptido
rápidamente se degrada.

¿quién está cargado normalmente es en la hendidura de unión? eso ya lo vieron, las

moléculas de incompatibilidad clase dos , no lo acaban de ver , Hay fagocitosis ,
fagolisosoma, se sintetizan las moléculas de histocompatibilidad clase 2.

¿ con quién se asocian?. ​La cadena invariante se va degradando hasta que solo queda
un pequeño péptido en la cadena invariante y ese péptido se llama ​clip​, entonces cuando
no tenemos todavía cargado un péptido antigénico en la molécula de histocompatibilidad
clase 2 esa hendidura la ocupa clip. hasta que llega MHC nos ayuda a sacar clip en la
hendidura, llega un péptido antigénico y desplaza clip, esa molécula es estable porque tenía
clip o tenía un péptido antigénico.

En el caso de las moléculas de histocompatibilidad clase 1, el péptido que esta siendo

presentado es el péptido que ubicuitinamos, que dejó entrar tab a la luz del retículo
endoplásmico, ​si alguien les pregunta en un examen , ​el 80% de los péptidos que están
cargados en las moléculas de histocompatibilidad clase 1 son péptidos propios​, 80%
de los péptidos que hay en superficie en una molécula de histocompatibilidad clase 1 de
cualquier célula porque ustedes recordarán que las ​moléculas de clase 1 están en todas
las células nucleadas,​ son péptidos propios.

Si el 80% son péptidos propios ¿por qué no destruimos esas células presentando péptidos
propios en la superficie? porque tenemos un proceso de selección clonal en el timo ,en
donde tenemos tres posibles resultados, si el TCR no interactúa con el péptido MHC, ¿Qué
pasa? muerte por ignorancia, muerte por descuido, ​si el péptido tiene una afinidad
supremamente alta ,selección negativa ​,entonces esos linfocitos t que están
reaccionando tan fuerte con péptidos propios , no deberían salir a la periferia y los
eliminamos por un proceso de selección negativa y aquellos que se pegan , pero que
tengan regular , sufren un proceso de selección positiva y son los que van a patrullar la
periferia.

Entonces TAP está permitiendo el paso de esos péptidos a la luz del retículo
endoplasmático ,​tab tiene una mayor afinidad por péptidos de 8 a 10 residuos y que
tengan aminoácidos básicos o hidrofóbicos o ​carboxiterminal y después de que estos
péptidos están la luz retículo endoplásmico los cargamos en la molécula de
histocompatibilidad clase 1.

Esta una representación esquemática a la izquierda de molécula de histocompatibilidad

clase 1, la diferencia más grande que tiene con las moléculas de clase 2 ,es que ​a
diferencia de clase 2 en donde la cadena alfa y la cadena beta son más o menos del
mismo tamaño y donde el péptido presentado en la hendidura hace contacto directo
tanto con la cadena alfa como con la cadena beta​. En las moléculas de
histocompatibilidad clase 1 que aquí queda la hendidura , ustedes pueden ver que ​una
de las dos cadena es mucho más grande que la otra, la cadena alfa es más grande
que la cadena beta, la cadena beta ,por si alguien le pregunta nunca hace contacto
con el péptido, esta es la beta se llama beta 2 microglobulina , solo sirve de soporte
estructural, pero la única que presenta el péptido es la molécula de
histocompatibilidad , es la ​cadena alfa de la molécula de histocompatibilidad ​y otra de
las diferencias es que la beta no está anclada, en las moléculas de clase 1 en la
membrana, ​en las moléculas de clase 2 tanto la alfa como la beta están ancladas a la
membrana.

Esta es la representación tridimensional, en donde tenemos la alfa, la beta, el péptido

siendo presentado presentado en la hendidura, habíamos visto como ​tab preselecciona
algunos péptidos de 8 a 10 aminoácidos y esos péptidos preseleccionados son de ese
tamaño , y normalmente, coinciden con los que puede presentar una molécula
histocompatibilidad clase 1 ; ustedes recuerdan que tamaño de péptido puede presentar
una molécula de clase 2? 15,20,25,30 péptidos grandes a diferencia de lo que ocurre con
las moléculas clase 2 las moléculas de ​clase 1 , si ustedes ven son cerradas a los
extremos, por lo cual ustedes aquí ​no pueden ajustar péptidos de más de 10
aminoácidos, ​lo normal es que sean de 9, pero lo que dice la literatura que son péptidos de
8 a 10 aminoácidos, cuando son péptidos más grandes solo de esos pueden presentar en
contexto de moléculas de histocompatibilidad clase 2 y aquí está

SEGMENTO 3 Hector Daza 20-30 min

y aquí está en contacto con un receptor de los linfocitos T, cadena alfa presentando el
péptido (NO ENTIENDO) la beta globulina y este es el receptor de los linfocitos T la cadena
alfa.

después de que se hace contacto MHC peptido con ese TCR, lo que se hace es que se
activa ese linfocito T citotóxico y se da lo que se conoce como ​golpe letal, golpe letal es
que ​los gránulos intracitoplasmáticos, llega un linfocito T citotóxico, son secretados ​y
vamos a ver qué ocurre, tienen ustedes en toda la mitad una célula diana una célula blanco
está rodeada por tres linfocitos T citotóxicos , lo primero que podemos ver, a la microscopia
electrónica es que prácticamente hay prácticamente una fusión de membranas, están en
contacto muy estrecho la membrana de la célula diana que tenemos que eliminar y la
membrana de los linfocitos T citotóxicos, lo segundo que vemos a la microscopia electrónica
es que el citoplasma de esos linfocitos T citotóxicos, está llena de gránulos secretores y en
esos gránulos secretores la primera proteína importantes que hay se llama la ​PERFORINA.

la perforina es una proteína que su forma monomérica tiene 65 kdalton y tiene un dominio
que comparte propiedades de c6,c7, c8 y c9, que si ustedes ya vieron las proteínas del
complemento.
PREGUNTA PROFESOR ¿qué hacían de c6 a c9 ?
Complejo que ataca las membranas, esa proteína en una sola proteína se hace
exactamente lo mismo ​se polimeriza y nos va abrir poros en la membrana de la célula
que tenemos que destruir, esos poros que son de 5 a 20 nm, lo primero que hacen,
entonces el primer mecanismo efector de una célula citotóxica es el desequilibrio osmótico​,
ustedes saben que cualquier célula debe tener un gradiente de iones donde, donde unos
iones están más compenetrados extracelularmente y otros iones están más concentrados
intracelularmente y si ustedes empiezan a abrirle rotos a la membrana este gradiente se
pierde, el primer mecanismo por el cual una célula que tenemos que eliminar muere es
porque si le abrimos huecos en la membrana los iones pasan libremente y tenemos un
desequilibrio osmótico.

El segundo mecanismo es que cuando se forman esos huecos la perforina permite que
entren otras proteínas que están en los gránulos que se llaman las ​GRANENZIMAS, esas
granzimas lo que van a hacer es es que van a activar la primera cascada apoptótica de una
célula

PREGUNTA PROFESOR ¿ALGUIEN ME DICE QUE ERA LA APOPTOSIS?

Muerte celular programada, hace estallido celular, no genera inflamación todas esas cosas
que ustedes ya saben.

entonces se activa la primera cascada apoptótica para la entrada de las granzimas, pero
tenemos un segundo mecanismo que también activa la cascada apoptótica, pero a
diferencia de este primer mecanismo es un mecanismo constitutivo siempre vamos a tener
las granzimas, siempre van a entrar las granzimas y siempre van a activar esa cascada
apoptótica.

Este segundo mecanismo es un mecanismo que es inducible, este mecanismo se da por la

interacción de dos proteínas una que está en la célula diana que se llama ​CD95 o FAS Y
OTRA QUE está en el linfocito T citotóxico que se llama CD95 LIGANDO O FAS LIGANDO,
FAS siempre está expresado en la superficie de las células diana, pero ​FAS LIGANDO es
inducible​, para expresar FAS LIGANDO ustedes necesitan que el MHC presente el
péptido, que el TCR lo reconozca, que se mande una señal al núcleo para que se transcriba
el gen CD95LIGANDO O FAS LIGANDO,

Que ese mensajero llegue al citoplasma, se sintetice la proteína en los ribosomas se lleve
hasta la superficie celular, es el momento en el que FasL empieza a interactuar en la
superficie celular con Fas, se activa una segunda cascada apoptótica. ​Por si ​alguien les
pregunta en algún examen, ¿Cuál de las dos cascadas apoptóticas actúa más rápido?
La no inducible​, ​ya tenemos las gran enzimas formadas, las gran enzimas entran, mientras
que aquí tenemos que mandar una señal al núcleo, transcribir el gen, que el RNAm se vaya
al citoplasma, que en el citoplasma se pegue a los ribosomas, que en los ribosomas se
sintetice la proteína, que esta se vaya en vesículas y sea secretada y se ancle a la
membrana para poder interactuar con ​c95.

Aparte de las gran enzimas hay otras proteínas pero las gran enzimas son esencialmente
serin proteasas, las ​serin proteasas ​no son enzimas que cortan por el aminoácido serina​,
son enzimas que en su sitio catalítico, en la triada catalítica, el aminoácido importante
es una serina. ​Pueden ver aquí que no cortan por serina, cortan por lisina, arginina, estas
cortan aminoácidos ácidos como el ácido aspártico, estas cortan metioninas y leucinas,
entonces hay distinta selectividad en lo que cortan las distintas gran enzimas, todas
son familias de las serin proteasas.

También está una Dipeptidil peptidasa 1, que es una cistein proteasa, hay proteoglicanos,
como cualquier vulgar neutrófilo tiene también enzimas lisosomales, tiene funciones
digestivas. Esto que ven ustedes aquí es lo chiquito, es una linfocito T citotóxico. Esto es lo
que ocurre normalmente con una célula diana después de que el LT citotóxico secreta sus
gránulos, es mas chiquito pero ya ven lo que pasa.

Entonces como conclusiones de esta primera subpoblación celular, tenemos que la

actividad citotóxica de los ​CD8+ o LT citotóxicos ​se genera por varios mecanismos, el
primero de ellos es la ​perforina, que nos va a crear un desequilibrio osmótico, ​tenemos
dos cascadas apoptóticas, ​las que nos generan las ​gran enzimas, que es una cascada
apoptótica inmediata, ​y las que nos genera la ​interacción de Fas y FasL, ​que se demora
un poco más y ya habíamos visto como tienen un perfil de secreción de citoquinas
parecido al que tiene una célula T ayudadora tipo Th1​, entonces también secretan
IFN-gamma, TNF-alfa. ​Los LT citotóxicos son los ​principales encargados de eliminar
patógenos intracelulares, ​sobretodo virus y células tumorales, pero también son los
principales efectores en los procesos de rechazo a trasplantes y de reacciones
autoinmunes.

¿Por qué cree usted que los principales efectores no son los LT CD4+? Estoy hablando de
las reacciones autoinmunes. (no entiendo bien lo que responde un compañero 29:02)Claro,
a pesar de que las clase II solo esta en la células profesionales presentadoras de antígeno,
entonces un LT CD4+ en el peor de los casos podría reaccionar con un montón de las
células profesionales presentadoras de antígeno, ​pero un LT CD8+ que sea autorreactivo
va a reaccionar con cualquier célula que tenga MHC clase I y todas las células
nucleadas lo tienen. Los efectores en una reacción autoinmune son en muchas
ocasiones los LT CD8+ o LT citotóxicos. ​Tienen alguna pregunta de esta primera
subpoblación de células?

SEGMENTO 4. (30-40min) Fabián Listo

¿Tienen alguna pregunta de esta primera subpoblación de células?

Pregunta: ¿Cómo hacen para irse por una vía de señalización?¿Cual es el inductor de las
dos cascadas?
Rta: Ambas ocurren; en la primera sólo con tener los poros de membrana que ha generado
la perforina ya entra en (30.32seg) y la segunda ya es por la presentación antigénica:
entonces cuando usted le presenta el péptido al TCR la señalización por activación de CD3
(porque no señaliza directamente) guía la cascada de fosforilaciones de ahí para abajo y
cuando llega la señal al núcleo para la síntesis del ​Fas ligando se transcribe, sale el
mensajero al citoplasma, se traduce en proteína y se secreta en superficie.

Vamos a hablar de una subpoblación de células que deriva de los linfocitos, pero que no
son linfocitos, y vamos a ver que no funcionan tanto como células del sistema inmune
adaptativo, sino que funcionan más como células del sistema inmune innato; esa
subpoblación celular, si ustedes tienen el eje de las X los días después de la infección (en
este caso vamos a tener en el día 0 una infección bacteriana) aquí está en los 7 primeros
días de infección el tiempo que tarda la respuesta inmune innata en actuar, del 7mo día en
adelante la respuesta inmune adaptativa se empieza a montar más eficientemente.
¿Por qué se demora más la adaptativa? Porque tenemos que hacer un proceso de
expansión clona​l (puede que ya esten seleccionados), pero tenemos una gran cantidad de
precursores que están por ahí en muy poquita cantidad y necesitamos que esas células
proliferen para que se logre tener el TCR deseado o el BCR deseado.

Lo mismo ocurre aquí con F, ahora hablamos de una infección viral donde ocurre lo mismo;
ahora se secretan interferones tipo 1, interferón ​α, interferón β, TNFα e IL12, los
interferones tipo 1 son de macrófagos y de células dendríticas pero actúan muy temprano
en las NK, entonces actúan más en la respuesta inmune innata; son células que se derivan
del mismo precursor linfoide con los LTs y los LBs, pero con la selección a través de IL15 se
vuelven NK. ¿Cómo clasificamos las NK?¿Por qué no son un linfocito? Resulta que el
linfocito tiene normalmente TCR y CD3, entonces las Tcell tienen receptor αβ (alfa beta),
con lo que pueden ser células ayudadoras (CD4+), pueden ser las células citotóxicas
(CD8+), o pueden no tener el heterodímero αβ sino ​γδ (gamma delta), los linfocitos γδ no
tienen correceptor (CD4, CD8), estas células (NK) no tienen CD3, no tiene TCR, no
las podemos clasificar como LB porque no tiene BCR en su superficie, entonces son
células TCR negativas, CD3 negativas, Ig de superficie negativas, y tienen un
marcador particular que se denomina CD16, se han caracterizado con morfología
LGL (linfocitos grandes granulares), si ustedes no tienen TCR y no requieren
selección tímica sería lógico pensar que ​no pasan por el timo para desarrollarse​,
y vamos a mirar cómo funciona; los mecanismos efectores son iguales a los de un
LT citotóxico, entonces los principales mecanismos son:
- Secretar gránulos de perforina
- Crear desequilibrio osmótico (Igual que un linfocito citotóxico)
- Permite la entrada de gran enzimas después de la formación de poros (igual
a un linfocito citotóxico)
- Activa en la célula cascada apoptótica a través de la interacción de Fas-Fas
ligando (Igual que un linfocito citotóxico)
- Tiene receptores de superficie que se pega a la región cristalizable de las
inmunoglobulinas (distinto a los linfocitos citotóxicos) (sólo es característico
de las NK)
El mecanismo efector de estas células diferente de los LT citotóxicos es el siguiente:
Ellos tienen un receptor de superficie que es capaz de pegar la IgG que se ha
pegado a los antígenos de un patógeno que está exponiendo sus antígenos de
membrana, se pega a las Ig, este receptor C16 pega la sección cristalizable del FC
y genera un proceso que se llama ADCC (citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos) el cuál tienen las NK, pero no los Linfocitos CD8+.

Esto se nos va a poner complejo por la gran cantidad de receptores de las células,
pero sólo quiero que se lleven lo importante. Vamos a ver si es receptor activador o
inhibitorio; como no tenemos TCR ¿Qué reconocemos? La regulación de estas
células se ha explicado por la hipótesis del ​missing self (ausencia de lo propio), ​lo
que miran las NK es que las células nucleadas normales deben tener MHC 1 en la
superficie, cuando no se tiene clase 1 en la superficie las NK matan a la célula. En
un proceso normal tenemos ligandos activadores, inhibitorios (se pegan al MHC 1) y
la señal de los inhibitorios es más fuerte que la positiva, de tal forma que esta célula
permanece en reposo y no genera lisis; pero si bien la señal positiva es chiquita, si
nosotros no tenemos la MHC 1 que se pegue al receptor inhibitorio lo único que
llega de señal es la positiva, se activa la NK y va a matar esa célula blanca.
Entonces tiene funciones complementarios con un LT CD8+, ¿Por que creen que
debamos tener este mecanismo adicional a los CD8+?

SEGMENTO 5. (40 - 50 m). Yulieth Támara ​LISTO.

Sí, por un lado podemos controlar rápidamente, porque son más de la respuesta inmune
innata que de la adaptativa, esa es una buena respuesta, que otro motivo?, como puedo yo
dañar, o qué mecanismos que hayan descritos que dañen la acción de una célula citotóxica
o CD8+? Han escuchado que hay virus que son capaces de suprimir la expresión de
moléculas de histocompatibilidad?, bueno…hay unos virus que son capaces de suprimir,
hay unos virus que como saben son capaces de sentir que en los linfocitos T CD8+, a
medida que ellos en la célula que están, expresan más moléculas de histocompatibilidad de
Clase I, ellos son capaces de suprimir la expresión de moléculas de histocompatibilidad de
clase I, cuando se disminuye la expresión de estas moléculas, el linfocito T CD8+ pierde
función porque requiere que en el contexto de Clase I sean presentados los péptidos virales
y poder destruir esa célula que está infectada, entonces si ustedes no llevan suficiente
cantidad de moléculas clase I a la superficie celular, un linfocito T CD8+ no tiene cómo
responder a esa célula infectada, ahí es cuando juegan un papel importante las células NK,
entonces si tiene suficiente clase I y están presentando un péptido propio yo no la destruyó
porque ya hizo un proceso de selección clonal, este TCR, linfocito citotóxico no va
reconocer un péptido.

PREGUNTA: No se escucha (El profesor pide que se hable más fuerte).

RESPUESTA: Ese es un mecanismo que no vamos a ver hoy, pero los eritrocitos tienen
unas moléculas parecidas o iguales a algunos dominios de los que utiliza el MHC para
pegarse a los receptores inhibitorios, esas proteínas son las que permiten que un eritrocito
que no tienen clase I, activan receptores inhibitorios y no sean lizados por las células NK.

RECEPTORES ACTIVADORES E INHIBIDORES​, vamos a ver que esto se complica por la

cantidad de receptores, lo podemos ver muy sencillo. Un receptor tiene dos partes.
-​El módulo de reconocimiento de ligando:​ tiene que estar extracelular, porque el ligando
está afuera.
-El módulo de traducción de señales:​ es intracitoplasmático, porque tenemos que
mandar toda la cascada de fosforilación para que llegue la señal al núcleo.

Hay una gran cantidad de receptores activadores e inhibitorios de las Células NK, y una de
las características de los receptores de estas células es que cuando un receptor es
activador, la función del Módulo de reconocimiento al ligando la ejerce una proteína y la
función del módulo de traducción de señales la ejerce otra proteína distinta, tienen dos
proteínas distintas, lo mismo que ocurre con el TCR y con el CD3, TCR reconoce
extracelularmente y CD3 señaliza intracelularmente, cuando los receptores son activados.
Pero cuando los receptores de las NK son inhibitorios la misma proteína ejerce las dos
funciones, entonces tiene una porción extracelular que reconoce el ligando y también tiene
una porción intracitoplasmática que transmiten las señales en el interior de la célula, ese es
el modo más fácil de reconocer los receptores activadores e inhibidores.

Unos de los principales Receptores Activadores de las células NK, se llama el receptor
NKP46, vemos que una proteína es la que está extracelular y tiene otra proteína que hace
las uniones intracelulares, en la proteína intracelular va a haber unos dominios que se
llaman los ​ITAMs​, se denominan los ​MOTIVOS ACTIVADORES BASADOS EN TIROSINA
de inmuno receptor, se llaman ITAMs porque son activadores y al inhibir se llaman los
inhibidores los ​ITIMs DOMINIOS DE INHIBICIÓN BASADOS EN TIROSINA.

-Mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Entonces tenemos el receptor CD16, este receptor se une a la fracción cristalizable (Fc) de
las IgG y ya vemos como tiene actividad lítica, entonces si tenemos un patógeno, pues está
expresando antígenos en su superficie, los antígenos son reconocidos por la
inmunoglobulina, reconocemos con el CD16 la Fc y hacemos toda las degranulación celular
y marcamos el patógeno.

RECEPTORES INHIBITORIOS (ITIMs)​, porque no tienen motivos activadores, sino motivos

inhibitorios. Si toda la cascada de señalización intracelular se da por procesos de
fosforilación, por medio de las protein Kinasas, los procesos inhibitorios se dan por lo que
desfosforila, y las que desfosforilan son las fosfatasas, entonces el yin y el yang, siempre la
activación es por procesos de fosforilación a través de las kinasas y toda la inhibición por
procesos de desfosforilación a través de las fosfatasas que en este caso son: SHP-1 y
SHIP.

RECEPTORES INHIBITORIOS más importantes son los ​KIR​ (Killer

immunoglobulin-like Receptor)​, pero como les dije que era complejo, hay KIRs
activadores e inhibitorios, por eso aparte del NKP46 QUE ES ACTIVADOR hay KIR
inhibitorios, ¿cómo los diferenciamos, esto es un KIR activador o un inhibitorio?, Es un KIR
inhibitorio porque tiene una cola intracitoplasmática larga, entonces reconoce por un lado y
con la misma proteína señaliza, aquí está la región transmembranal, entonces los KIR se
clasifican de acuerdo al número de dominios que hay, cada dominio con un puente
disulfuro, un KIR de 3 dominios extracelulares se llama KIR en 3D, los que tiene 4 dominios
se llaman 4D, los que tienen 2 dominio se llaman 2D.

Para que sepan cuando un KIR es activable y cuando un KIR es inhibitorio, el apellido que
tiene este KIR lo que me exige es, si la cola intracitoplasmática es larga que es Long, o si la
cola intracitoplasmática es corta que es Short, entonces si yo tengo el ​KIR-3DL1​ (Long), es
como un receptor inhibitorio (cola intracitoplasmática larga) y si tengo el​ KIR-3DS4​ es como
un receptor activado (cola intracitoplasmática corta).
Como les dije cada KIR particular, estos por ser KIR Long que les dije que son inhibitorios
se pegan a distinta moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I, entonces
esta es la HIPÓTESIS DEL MISSING SELF (o el auto MHC faltante), porque se detecta es
la ausencia de lo propio, en este caso la ausencia de las moléculas de histocompatibilidad
clase I, son una subpoblación de linfocitos que se diferencian en la misma médula ósea y
que se definen por su función y por exclusión, tienen citotoxicidad espontánea, con
despliegue de diferentes mecanismos efectores, son los mismos mecanismos efectores de
un linfocito CD8+, pero además tienen la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos,
son muy importantes en las fases tempranas de la eliminación de células infectadas y
células tumorales, porque son más del sistema inmune innato, la regulación se explica por
un modelo de los receptores en donde hay una lucha constante entre los receptores
activadores y los receptores inhibitorios, tienen requerimientos opuestos, pero función
complementaria con los linfocitos CD8+. Tienen alguna última pregunta de las células NK?
Quedaron claros?.

SEGMENTO 6.​ ​50 min- 1:02 hr Listo

Quedaron claros, de la última población que vamos a hablar hoy

Respuesta a pregunta de estudiante: ​Es que normalmente lo que usted tiene es que las
señales inhibitorias normalmente son más fuertes al interior de la célula, lo que pasa es que
si usted no tiene un MHC que se esté pegando al pin inhibitorio, las escasa señal positiva
que manda al interior del núcleo es suficiente para que una célula NK se active, entonces
normalmente si hay señal negativa la señal negativa va a ser más alta que la señal positiva,
pero si usted no tiene nada que se pegue a la señal negativa, el poquito de señal positiva
activadora es capaz de activar la célula NK.

Las células últimas que vamos a ver son, como intermedias, son linfocitos propiamente
dicho, se llaman las células​ iNKT​ Hay dos tipos de células NKT, Estas células NKT tienen
TCR, las i Qué son las Invariantes Y las V que son las variantes, De las iNKT se sabe muy
poquito y de las vNKT no se sabe nada, Entonces les voy a hablar de las que se sabe
poquito, son células verdaderas que tienen CD3+, TCR, pero no tienen un TCR totalmente
diverso como los tienen los linfocitos T CD4+ o CD8+, Entonces tienen un TCR
semi-invariable, ustedes recuerdan cómo se ensamblan el TCR, Los segmentos génicos un
segmento variable, Un segmento de diversidad, Un segmento de J Y un segmento
constante, bueno resulta que las células iNKT ​En su cadena alfa el único segmento
variable Qué puedo utilizar es el segmento variable Alfa 24,​ recordarán que la cadena
Alfa no tiene Segmentos de diversidad, entonces tienen variable, segmento J y constante,
El único segmento que puede utilizar de segmento J es el alfa 18​ y ​en la cadena Beta
el único segmento variable que puede utilizar es el segmento Beta 11 ​¿Qué es más
diverso en estos linfocitos La cadena Alfa o la cadena Beta?​ La alfa solo puedo usar alfa 24
Y Alfa 18, esta sólo puede variar en la adición de nucleótidos que hayan en los empalmes
imperfectos, mientras que la Beta debe usar la variable Beta 11, Pero puede usar
Cualquiera de diversidad, cualquiera de segmento J, Y pues la constante es sólo una, Tiene
dos segmentos en los cuales puede variar,​ entonces es mucho más diversa sin ser tan
diversa la cadena Beta.

Cómo tienen TCR Requieren una molécula presentadora de antígenos pero en este caso no
es ninguna moléculas de histocompatibilidad clase 1, ni histocompatibilidad clase 2, ​La
molécula presentadora en esta ocasión se llama CD1D​, Vamos a ver que son muy
escasos en sangre periférica parece estar implicada en respuestas a tumores,
autoinmunidad, Enfermedad de injerto contra huésped, y esta es la molécula presenta ahora
¿a que se les parece esa molécula presentadora?​ A un MHC clase 1, Si alguien les
pregunta en un examen ​sí La única molécula que tiene como Cadena Beta, la Beta 2
microglobulina​, Eso no es verdad, La cadena Beta de CD1D también es la cadena Beta 2
microglobulina, ​entonces esta cadena se comparte entre las moléculas de
histocompatibilidad clase 1 y la molécula DC1D, esta Se encuentra en dendríticas,
encuentra en monocitos, en macrófagos, Se encuentra en linfocitos B Todas estas células
pueden presentar antígenos.

No presentan antígenos peptídicos, Presenta antígenos lipídicos: lípidos, Lipolípidos,

Lipopeptidos, qué pueden estar presentes en bacterias: sphingomonas, Mycoplasma. la
molécula que hace la selección Tímica no son péptidos propios en el timo, es una molécula
que se llama iGb3, Se ha descrito el agonista más fuerte que puede activarlas iNKT, la
alfa-galactosilceramida. Y cuando decimos que ataca tumores, es que algunos tumores
Tienen una expresión particular de algunos Lipolípidos, este es el agonista más fuerte
descrito es el alfa-galactosilceramida, Y este es el paralelo la presentación antigénica entre
una molécula de histocompatibilidad clase 1 a la derecha y Un CD1D presentando lípido al
receptor de Los linfocitos T es una de las características que ustedes recordarán porque
seguramente el doctor se lo dijo, Es que se presenta el péptido en la hendidura de molécula
de histocompatibilidad de clase 1 o 2, Y que el receptor de las células t se orienta de
manera diagonal aquí el CD1D Se orientan paralelamente, está la huella que deja en el
cd1d por el TCR, los lipolipidos más pequeños normalmente con un péptido Antigénico de
clase 1.

Y los mecanismos efectores son muy parecidos a los de el Linfocito T, Los cuales tiene un
mecanismo de acción directo qué es por lisis secreción de perforinas y enzimas que atacan
a la célula infectada o también liberan citoquinas en este caso el interferón Gamma, también
secretan Interleuquinas 4 y son capaces de activar las células del sistema inmune, entonces
el efecto directo el estímulo directo es la citotoxicidad, de forma indirecta producen
interferón gamma, y son capaces de estimular tanto CD8 como células NK.

Esta célula si bien no se ha escrito demasiado en detalle se cree que tiene la capacidad de
desviar la respuesta inmune, tiene función regulatoria esto se da principalmente porque
tiene RNA preformados Tanto para el interferón Gamma como para la interleuquina 4,
ustedes recuerdan en un perfil de Th1/Th2 Cuáles eran los principales defectores Que
tenían las células Th1 Que producían bastante interferón Gamma Que producían las células
Th2 Producir mucho interleuquina 4, entonces al tener RNA preformado para ambos el
momento que escojan alguna de las dos rutas y sintetizan las proteínas derivar una
respuesta hacia TH1 o una respuesta hacia TH2.
La función en cáncer que se ha descrito se ha escrito más que todo en modelos murinos,
entonces no sabemos si funciona igual en humanos, entonces ha visto aumentada la
citotoxicidad en modelos murinos de adenocarcinoma, en melanoma de cáncer de pulmón,
se ha visto que si ustedes inyectaron ratones con Alfa-galactosilceramida, que habíamos
visto que es un agonista potente De las iNKT, estimulan las iNKT y como efecto secundario
hacen madurar las células dendríticas, Produce interferones tipo 1 Se ha visto que en
ratones deficientes de NKT Estos ratones cuando se exponen a carcinógenos desarrollan
más rápidamente tumores qué Los ratones inmunocompetentes con lo cual indirectamente
están demostrando que son importantes, en la respuesta a tumores, el rechazo tumores
ante la administración exógena de Interleuquina 12 qué es CD1D-dependiente, Con lo cual
las células que deben estar actuando son estas.