RECEPTORES INTRACELULARES

 As moléculas sinais que se ligam a esse tipo de receptor são lipossolúveis (principalmente os hormônios)
e/ou moléculas pequenas, ou seja, moléculas que conseguem atravessar a membrana plasmática
livremente.

EXEMPLOS:

A RESPOSTA:

 Normalmente, a maioria das moléculas que interagem com receptores intracelulares vão desencadear
respostas de alteração da transcrição gênica (ativação ou bloqueio) que ocorrem a nível nuclear.
 Esse tipo de resposta é um pouco mais lenta, porque o receptor precisa enviar sinais para o núcleo,
encontrar o gene alvo a ser transcrito e induzir os processos transicionais.
 Mas, apesar de lenta, ela é uma resposta mais duradoura e eficaz, que vai permanecer por mais tempo na
célula. Afinal, quando se altera a transcrição gênica se altera a formação de novas proteínas ou bloqueia a
formação delas.

O RECEPTOR:

 Precisam ter um domínio de ligação para a molécula sinal (geralmente é um hormônio) na região C terminal
e outro domínio de ligação ao DNA, para que possa regular a transcrição (induzir ou bloquear) através da
formação do RNA mensageiro.
 A ligação ao DNA ocorre diretamente nas bases nitrogenadas, pois são elas que variam e que identificam o
início ou o fim de um gene.
  Diferentemente dos receptores de superfície (que induz o processo transcricional através de outros
mensageiros, por ficarem acoplados a membrana), essas proteínas estão dentro da célula e por isso são
proteínas moveis, que possuem circulação livre no citoplasma e no núcleo (já que têm domínios específicos
para o DNA celular-domínio de ativação transcricional.
 Cada receptor tem um domínio transcricional específico, para a ativação/inibição de proteínas específicas.

PANORAMA GERAL: dos principais eventos que são desencadeados por receptores intracelulares.

 Cada hormônio tem um receptor intracelular específico, que irá afetar determinada função de forma
especial.
 Em alguns casos os hormônios precisam ser metabolizados para se transformar em outras moléculas para
que consigam se ligar aos receptores intracelulares.
ATUAÇÃO DE HORMÔNIOS FRENTE AOS RECEPTORES INTRACELULARES:

 Eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano:
o No hipotálamo, ocorre a liberação de hormônios que são
estimuladores de hormônios da tireoide (TRH).
o Esses hormônios induzem, na hipófise (adeno-hipofise), a liberação de
hormônios, TSH, que vão estimular a glândula tireoide a liberar T3 e
T4 .
o O TSH, na tireoide, sinaliza para uma proteína receptora associada à
proteína G. Essa proteína atua na conversão de GTP em GDP que
libera AMPc, que quando elevado vai estimular a liberação de T3 e T4
para o meio (corrente sanguínea).
 Quando a proteína se ativa, ele precisa fazer hidrólise de GTP,
produzindo GDP, estimulando a produção de AMPc, que é um
segundo mensageiro, que irá estimular a célula para que esta
saia do repouso, para o seu estado de ativação, começando a
liberar os hormônios específicos para a corrente sanguínea.
o Por serem lipossolúveis, os hormônios T3 e T4, vão atravessar a membrana da célula e dentro vão
encontrar seus receptores intracelulares.
o Ligando ao DNA, os receptores ativam a transcrição gênica de determinados genes alvos.
o Normalmente esses hormônios são metabotrópicos que vão estimular o metabolismo celular.

*T3 e T4 atuam como feedback: os altos níveis desses hormônios vão sinalizar para as células do hipotálamo que não
precisa mais liberar esses hormônios e se reduz a liberação de TRH, e vice-versa.

 Ação do T3 e T4 na célula alvo:

o Os hormônios são carregados pelo sangue através de proteínas
carreadoras até as células alvo.
 No sangue há uma maior concentração de T4,
porque o T3 é convertido dentro da célula.
o O T4 consegue se difundir pela membrana da célula alvo.
o Dentro da célula, o T4 é convertido em T3 que, dentro do
núcleo, a partir de um receptor intranuclear que tem um
domínio de ligação ao hormônio T3 e outro sitio de ligação
com o DNA, o que induz os processos transcricionais, para a
formação de RNAm que, associados a ribossomos no citosol,
atuarão na síntese proteica. Assim, novas proteínas serão
formadas, para a resposta específica ao hormônio tireoidiano.
o O receptor de T3 também tem a capacidade de sofrer
dimerização: quando se liga ao T3, sofre um processo de
dimerização, podendo ser homodímero – TR/TR (conduz à
inativação da transcrição) ou heterodímero – RXR/TR (conduz à ativação da transcrição).
  Quando o t3 não está presente, todo o complexo
enzimático responsável pela transcrição gênica está inativo,
bloqueada.
 Quando o t3 é adicionado, ele se liga ao receptor
específico, transformando o homodímero inicial em um
heterodímero. A ligação do T3 faz com que a enzima
protagonista dos processos de transcrição gênica (RNA
polimerase) em questão fique ativa, pois os fatores de
transcrição se ligam à molécula do material genético e
recrutam a polimerase. A ligação do RNA polimerase com a
molécula de DNA irá induzir à formação de uma RNA
mensageiro (e começar o processo de transcrição).
o O T3 é um hormônio que induz o processo
transcricional: É a ligação do T3 com um TR que faz com que
a ligação dos dois TR (homodímero) seja hidrolisada e o RXR
se ligue ao TR conectado ao T3.
 Chaperonas:
o As chaperonas fazem parte do grupo de genes heatshock, que normalmente codificam genes para
proteínas que são muito importantes para as nossas células.
o As chaperonas atuam no enovelamento de outras proteínas.
 Se a célula tiver um estresse térmico, as primeiras proteínas que eram produzidas após o
desnaturamento das proteínas das células que foram expostas a altas temperaturas, foram
as chaperonas, pois não adianta ter a produção de outras proteínas sem ter o que enovelar
elas, já que sem isso, elas não serão funcionais.

Muitas proteínas do grupo heatshock atuam como receptores intracelulares:

o O hormônio se difunde para dentro da célula e se liga ao receptor intracelular.

o Esse receptor vai transformar essa molécula dimerizando ela e transformando ela em uma molécula
menor.
o Esse dímero esteroide vai ativar um receptor que também é dimerico que vai ser exportado para
dentro do núcleo da célula.
o No núcleo, ocorrerá a ativação da transcrição genica.
  Testosterona:
o É metabolizada dentro da célula: se transforma para dihidroxitestosteterona, a partir da enzima 5-
alfa-redutase.
o Só a partir do momento que foi metabolizada, ela pode se ligar ao receptor intracelular, que nesse
caso, serão os receptores heatshock (HSP).
o Quando a dihidroxitestoreona se liga ao receptor especpifico, ele irá se desacoplar das outras
subunidades regulatórias que deixam o receptor inativo, e será transportado para o núcleo, onde o
receptor é fosforilado, ganhando mais 3 fosfatos.
o Dentro do núcleo, esse processo também induz a transcrição (da mesma forma que os outros).

*A di-hidroxitestosterona também atua na indução da formação de uma nova molécula de transcrição, produzindo
determinadas proteínas que geram efeitos androgênicos.

 Vitamina D:
o Também é uma molécula com receptor intracelular.
o Quando ativa o seu receptor intracelular, vai estimular a ligação desses receptores com regiões
promotoras gênicos, as tatabox (timina adenina timina adenina...), é uma região promotora gênica,
do início do gene.
o Esse receptor induz os processos transcricionais exatamente pelo local que ela se ligou.