ENFERMEDADES.

BASES CELULARES DE LA GENÉTICA HUMANA.

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS.

1. SÍNDROME DE DOWN, TRISOMÍA DEL CROMOSOMA 21:

- Incidencia: 1/600 partos, 1/150 concepciones.

- Causas: aneuploidía (95%) porque un parental aporte un cromosoma 21 de más
(normalmente la madre), no-disyunción materna en meiosis I (75%) o meiosis II (25%). Puede
haber una translocación robertsoniana (4%) o puede haber mosaicismo (2-3%) por
pérdida del cromosoma adicional o no disyunción meiótica.
- Características generales: coeficiente intelectual variable, estatura baja, cardiopatía
congénita, etc. Esperanza de vida 50-60 años y muchos desarrollan alzheimer.
- Otros: 95% de tasa de concordancia entre gemelos monocigóticos.

2. SÍNDROME DE EDWARDS, TRISOMÍA DEL CROMOSOMA 18:

- Incidencia: 95% no llegan a término, abortos espontáneos.

- Causas: 90% aneuploidía que casi siempre aporta la madre el cromosoma de más,
translocación robertsoniana, isocromosoma y mosaico.
- Características generales: elevada tasa de muerte en la primera infancia.

3. SÍNDROME DE PATAU, TRISOMÍA DEL CROMOSOMA 13:

- Incidencia: 1/25.000 partos.

- Causas: translocación robertsoniana (20%) o aneuploidía (80%, el 90% de las veces el
cromosoma adicional lo aporta la madre).
- Características generales: no superan los 6 meses de vida.

4. SÍNDROME DE TURNER, MONOSOMÍA DEL CROMOSOMA X:

- Incidencia: 1/2500 NIÑAS, 1,5% de las gestaciones.

- Causas: aneuploidía, mosaicismo, isocromosoma, anillo, delección. En el 90% de los
casos son mosaicos, el 10% isocromosomas. En el 80% de los casos hay error en la meiosis
paterna.
- Características generales: no hay problemas del desarrollo neurocognitivo. Puede haber
problemas psicosociales del tipo autista. Cuello ancho, estatura baja, pabellones auriculares
rotados hacia fuera, insuficiencia ovárica, problemas cardíacos, etc. Esperanza de vida
normal.
- Tratamiento: terapia hormonal sustitutiva.

5. TRISOMÍA DEL CROMOSOMA X:

- Incidencia: 1/1000
- Características generales: puede haber problemas en el aprendizaje, CI normal o normal-
bajo, fertilidad ligeramente reducida, fallo ovárico prematuro, irregularidades menstruales,
mujeres algo más altas que la media.
- Otros: puede haber tetrasomía o más del cromosoma X, lo que lleva a fenotipos variables.

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 6. SÍNDROME DE KLINEFELTER:

- Causas: hay un cromosoma Y y más de un cromosoma X, desde disomía a tetrasomía.

- Características generales: el desarrollo sexual no es adecuado, puede haber ginecomastia,
testículos pequeños con esterilidad, coeficiente intelectual más bajo de lo normal, etc.

7. SÍNDROME DE JACOBS, SÍNDROME DEL XYY:

- Causas: se debe a una no disyunción en la meiosis paterna, produciéndose 47 XYY.

- Características generales: CI normal o un poco inferior, son más altos, fertilidad normal pero
problemas en el aprendizaje. Hay trastornos secundarios del comportamiento y pueden tener
problemas en la integración social.
- Otros: hay variantes menos comunes con fenotipos variables entre el síndrome de Klinefelter
y Jacobs.

EFECTO DE UN ALELO.

ALELOS NEOMORFOS.

• Hungtingtina: se modifica el número de glutaminas, aumenta el tamaño de residuo

hidrofóbico y no hay quien lo pliegue. Se reclutan chaperonas para intentar plegarlo,
formándose agregados. A cierta edad, el sistema de mantenimiento celular no puede con ello,
las proteínas secuestran chaperonas, el proteasoma. Tenemos efecto tóxico. Nueva función:
efecto tóxico al secuestrar chaperonas.
• Alelo de Pittsburgh: cambió un único aminoácido que provocó que una proteína que tenía
actividad antitripsina, pasó a tener actividad antitrombina. Hemorragias.
• Distrofia muscular espinal bulbar: expansión de tripletes.

ALELOS ANTIMORFOS.

• Osteogénesis imperfecta: el colágeno que debería estar formado por dos moléculas, si hay
una mutación de una cadena y no se pliega o ensambla bien, al final fastidia todas las fibras
de colágeno.

ALELOS HIPERMORFOS.

• Oncogenes: si un protooncogén muta y dan alelos hipermorfos, se convierten en oncogenes.

ALELOS AMORFOS O NULOS.

• Síndrome de Morris (mujeres XY) o síndrome de insensibilidad completa a andrógenos.

ALELOS HIPOMORFOS:

• Síndrome de Reifenstein (individuos XY con genitales ambiguos) o síndrome de

insensibilidad parcial a andrógenos.

*HEMOFILIA: puede tener alelo hipomorfo o amorfo. El amorfo va a ser peor que el hipomorfo.
*FIBROSIS QUÍSTICA.
El síndrome de Morris, el de Reifenstein y la distrofia muscular espinal bulbar son desórdenes
alélicos.

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PATRONES DE HERENCIA

1. EFECTO PLEIOTRÓPICO.
a. Síndrome del alcoholismo fetal.
b. Síndrome de Williams (microdelección).
c. Síndrome de Marfan:
- Causas: problema en el gen de la fibrilina 1, en las fibras elásticas del tejido
conjuntivo.
- Características generales: puede haber muerte prematura por aneurisma de la
aorta. Estatura mayor de la normal, brazo desproporcionados, dedos largos, etc.
- Patrón de herencia: monogénica autosómica dominante, 25% de casos son
de novo (mutación de la línea germinal).
- Tipo de mutación: hay alelos hipomorfos y antimorfos (que están peor que los
hipomorfos).
d. Secuencia de Robin: micrognatia paladar abierto glosoptosis.
e. Síndrome de stickler: con secuencia de robin secundaria.

2. MUTACIONES DELETÉREAS.
a. Síndrome de Turner.
b. Síndrome de Down.
c. Albinismo.

3. MUTACIONES LETALES.
a. Mutaciones letales cigóticas, embrionarias o fetales: en varones mutación del
síndrome de Rett (MECP2).
b. Efecto letal postnatal: Tay-Sachs.
c. Letal dominante: osteogénesis imperfecta, Hutchinson Gifford.
d. Letal recesiva: ictiosis congénita, Tay-Sach, adrenoleucodistrofia.

4. Heterogeneidad alélica FIBROSIS QUÍSTICA.

- Incidencia: 1/3000 en nuestra población, 1/1500 en Irlanda.

- Causas: el gen afectado codifica para una molécula que incorpora cloro en las secreciones.
Permite incorporar agua con el cloro, lo que es necesario para secreciones fluidas. En la
fibrosis, el moco es más sólido.
- Características generales: es una enfermedad multisistémica o pleiotrópica. El moco sólido
produce imposibilidad de respirar, infecciones, daño pulmonar. Dependiendo del nivel de
actividad del gen hay rasgos distintos (heterogeneidad alélica y fenotípica).
- Patrón de herencia: autosómica recesiva.
- Tipo de mutación: alelos hipomorfos y amorfos. En la población caucásica se altera un
aminoácido por una delección (alelo amorfo), en el 80% de los enfermos.
- Otros: se trata con antibióticos, moléculas fluidificantes del moco, terapia mecánica. La
terapia personalizada es el futuro de la fibrosis quística. Fármacos caros que consiguen cierto
nivel de proteína funcional en la membrana, reduciendo el nivel de gravedad, atajando
específicamente la alteración molecular que presenta el individuo. Ataluren engaña al
ribosoma y permite segregar cierto nivel de la proteína. Moléculas chaperonas que facilitan
el plegamiento del retículo y ayuda a que lleguen a la membrana, donde funcionan un poco
regular. Se combinan con moléculas que producen un cambio conformacional que permite
que funcione mejor la proteína. Orkambi. Potenciadores, hacen que la proteína funcione en
la membrana. Es medicina personalizada de precisión. Se está intentando terapia génica
sin éxito. El futuro está en corregir el cambio, tecnología CRISPR-Cas9.
- Genes modificadores: alelos del TGF beta favorecen la fibrosis. La enzima óxido nítrico
sintasa protege de la fibrosis.

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5. Heterogeneidad de locus ALBINISMO OCULO CUTÁNEO.

- Causas: problema en la producción de los melanosomas.

- Características generales: mayor sensibilidad al efecto solar. Agudeza visual muy
reducida, nistagmus.
- Tipo de mutación: alelos hipomorfos (1B), alelos amorfos (1A). Esto provoca la
heterogeneidad fenotípica.
- Otros: si dos albinos tienen descendencia, si las mutaciones que poseen son distintas, van a
tener hijos con pigmentación normal.

6. Heterogeneidad fenotípica, expresividad variable NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1.

- Características generales: tiene expresividad muy variable. Puede haber solo manchas café
con leche o que haya neurofibromas, que pueden prvocar asfixias, problemas de crecimiento,
problemas con los órganos vitales. Puede haber malformaciones óseas, gliomas, problemas
en el desarrollo mental, etc.

7. Desórdenes fenotípicamente relacionados RASOPATÍAS.

- Incidencia: el conjunto de rasopatías es de 1 cada 1000 personas.

- Causas: alteraciones en los genes implicados en la ruta de señalización RAS
(protooncogén).
- Características generales: puede haber enfermedad cardiovascular, manchas café con leche,
hipertelorismo, predisposición a sufrir cáncer y cierto nivel de alteraciones neurocognitivas
desde el aprendizaje a retraso mental.
- Patrón de herencia:
- Tipo de mutación:
- Otros: es de tipo pleiotrópico y sindrómico.

HERENCIA MENDELIANA

1. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

• Anemia falciforme: protege de la malaria (ventaja del heterocigoto).
• Fibrosis quística protege del cólera (ventaja del heterocigoto).
• Albinismo
• Fenilcetonuria
• Tay-sachs

2. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

• Acondroplasia:
- Características generales: enfermedad que afecta al crecimiento de los huesos
largos.
- Patrón de herencia: monogénica autosómica dominante con heterogeneidad
alélica.
- Tipo de mutación: alelo hipermorfo para un factor de crecimiento (FGFR3). Este
receptor se expresa en el linaje de los condrocitos, que al mandar señal provoca la
diferenciación a hueso. Acelera la osificación por lo que tenemos menos molde
huesos más pequeños.
- Otros: en homocigosis es letal.

• Hipercolesterolemia familiar:

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- Causas: no se retira bien el colesterol por lo que aparecen problemas
cardiovasculares como enfermedad cardíaca coronaria.
- Características generales: afecta a genes relacionados con la captación del
colesterol.
- Patrón de herencia: autosómica dominante con heterogeneidad de locus influida
por el sexo (más común o grave en varones)
- Tipo de mutación: puede haber alelos hipermorfos (PCSK9) o haploinsuficiencia (loci
LDLR o APOB).
- Otros: hay fármacos que bloquean PCSK9 y reducen la hipercolesterolemia.
• Intolerancia a la lactosa:
- Causas: mientras que en niños lo raro es la intolerancia a la lactosa, en los adultos el
gen se ve silenciado por metilación de las islas cpg de su promotor.
- Otros: los que son tolerantes a la lactosa es por una mutación que ahora mismo está
en el 90% de la población del norte de europa. Puede ser total o parcial la
intolerancia.

VARIACIONES DE LOS PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA AUTOSÓMICA.

1. PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA.

- Incidencia:
- Causas:
- Características generales:
- Patrón de herencia: autosómica dominante influida por el sexo con frecuencia
muy baja.
- Tipo de mutación: hay haploinsuficiencia de la enzima relacionada con el grupo
hemo.
- Otros: afecta más a las mujeres, necesita factores desencadenantes, suele aparecer
después de la adolescencia. Tiene efecto pleiotrópico.

2. SÍNDROME DE LYNCH: es un cáncer hereditario en el que hay alelos hipomorfos de genes

que codifican moléculas d ela maquinaria de reparación de ADN miss-match-repair. Tiene
heterogeneidad de loci.

3. Herencia intermedia ACATALASEMIA y GALACTOSEMIA.

4. TESTOXICOSIS FAMILIAR:
- Características generales: es una pubertad precoz exclusiva de varones.
- Patrón de herencia:
- Tipo de mutación: alelo hipermorfo de un receptor para gonadotropinas y LH. Provoca
que las células de Leydig sinteticen testosterona, desencadenando la pubertad.

5. Caracteres influidos por el sexo: en herencia monogénica hemocromatosis. En herencia

compleja labio leporino, paladar hendido, gota, enfermedades autoinmunes,
psquiátricas.
6. HEMOCROMATOSIS FAMILIAR:
- Incidencia:
- Causas: se asocia al gen HFE y es más común en hombres. Provoca el acúmulo de
hierro con sus consecuencias tóxicas.
- Características generales:
- Patrón de herencia: autosómica recesiva con penetrancia incompleta y
heterogeneidad alélica.

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HERENCIA LIGADA A LOS CROMOSOMAS SEXUALES.

1. HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X:

a. Albinismo ocular ligado al X.
b. Hemofilia a.
c. Daltonismo ligado al x.
d. Distrofia muscular de duchenne
e. Distrofia muscular de Becker.
f. Ictiosis ligada al x.
g. Enfermedad granulomatosa crónica ligada al X: puedo hacer un estudio de
portadores con un estudio bioquímico.
*la distrofia muscular de Duchenne y de Becker son desórdenes alélicos. El riesgo de mosaicismo en
la línea germinal es del 20-15%. Puede haber muchos casos aislados por mutaciones de novo.

2. HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X:

a. Raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina d.
b. Incontinencia pigmentaria tipo I
c. Síndrome de rett: mortal en varones.
d. Incontinencia pigmentaria: el gen está relacionado con la ruta de señalización
NFkB, provoca el sesgo total del silenciamiento del cromosoma X. Afecta a la piel
pero mejora con el tiempo por la desaparición de las células con el cromosoma X
defectuoso activo. No afecta a toda la piel porque la mujer es mosaico funcional. En
varones produce abortos.
e. Heterotopía nodular periventricular: mortal en varones.

3. Displasia campomélica: por la alteración de Sox 9.

4. Disgenesia gonadal completa 46 XY o síndrome de Swyer: por mutación en las do copias

de DHH o en SRY. No hay testosterona genitales femeninos. Gónada no concreta (no ovario
porque no hay XX). Puede provocar tumor gonadal. Hay estructuras del conducto de muller,
no hay espermatogénesis. Se detecta en la pubertad cuando surgen las primeras evidencias.
Terapia de reemplazo hormonal. Mujeres infértiles pero con posibilidad de embarazo si hay
donación de cigoto.

5. Desorden del desarrollo sexual XY con disgenesia gonadal: si se muta solo un alelo de
Dhh o SF1. Genitales ambiguos, espermatogénesis reducida o nula, estructuras del conducto
de muller sin útero y trompas de Falopio. Terapia de reemplazo hormonal.

6. Mutación en el receptor de andrógenos: puede producir síndrome de Morris, de reifenstein

o distrofia muscular bulbar espinal.

7. Desorden del desarrollo sexual ovotesticular: 46, xx con traslocación de SRY. Puede
haber desarrollo morfológico normal al 80% sin gametogénesis. Puede haber genitales
ambiguos. Puede haber gónadas mixtas, que haya un ovario y un testículo, y hay pene y
vagina.

8. Exceso de andrógenos: produce la virilización de los genitales externos. Hiperplasia

adrenal congénita.

HERENCIA MITOCONDRIAL

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1. Una misma mutación, puede dar lugar a tres patologías distintas:
a. Pérdida progresiva de la capacidad de mover el ojo.
b. Patología multisistémica con encefalopatía, miopatía, lactopatía, acidosis y
episodios similares al ictus.
c. Diabetes con sordera.
IMPRONTA.

1. SÍNDROME DE ANGELMAN:
- Causas: deficiencia en la proteína ubiquitin quinasa, codificada en un segmento del
cromosoma 15. Es un gen de impronta paterna y de expresión materna, por lo que la
pérdida del segmento materno del cromosoma 15 lo provoca. Puede ser por defectos
en la impronta, por disomía uniparental paterna, por delección o por mutación en el
gen.
- Características generales: afectación neurológica importante porque el gen de
impronta paterna es muy importante en el tejido nervioso. Gran retraso mental,
problemas de movilidad, ataxia. Niños de expresión feliz, mucha risa, epilepsia y
jaquecas expresividad variable.
- Patrón de herencia:

2. SÍNDROME DE PRADER WILLI:

- Causas: en el mismo segmento del cromosoma 15 donde se codifica la ubiquitín
ligasa, hay una serie de genes de impronta materna y por tanto expresión paterna. Si
se pierden estos genes, se produce prader willi. Puede ser por defectos en la
impronta, disomía uniparental materna, delección o mutación del gen. En verdad no
es solo un gen los implicados en esta patología, es poligénica con genes
relacionados con la ruta IGF2.
- Características generales: menos retraso mental que en síndrome de angelman,
Menos afectación a nivel cognitivo, expresividad variable también. Son niños bajitos
y obesos.
- Patrón de herencia:

ANTICIPACIÓN.

1. Categoría I: COREA DE HUNGTINGTON (patrón de herencia autosómico dominante con

anticipación).

2. Categoría 2:
a. DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 1: por ejemplo, puedes tener síntomas muy leves a
los 50 y que con el paso de las generaciones se vuelva congénita y más grave.
Expansión de tripletes CTG.

b. SÍNDROME DEL X FRÁGIL:

- Incidencia: 1/2500- 1/3000 en varones.

- Causas: afectación del gen FMR1, que es un gen de expresión
fundamentalmente neuronal.
- Características generales: las portadoras de la premutación pueden tener
disfunción ovárica prematura. Los portadores de la premutación pueden
tener, a partir de los 60, neurodegeneración incluyen ataxia, pérdida de
memoria, etc.
- Patrón de herencia: ligado al x dominante con anticipación y penetrancia
incompleta influido por el sexo.
- Tipo de mutación: expansión de tripletes.
- Otros: si una mujer tiene un familiar de primer grado con retraso mental está
indicado un estudio de portadores del X frágil porque esta patología es la
principal causa de retraso mental en varones y puede ir ligado al autismo.

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EPISTASIA.

1. Fenotipo Bombay: es epistasia simple recesiva.

HERENCIA MULTIFACTORIAL.

1. Polimorfismo de ApoE se asocia a una mayor esperanza de vida.

2. ESTENOSIS PILÓRICA HIPERTRÓFICA:

- Incidencia: 0,40% de los neonatos.

- Causas:
- Características generales: no es una patología congénita, aparece entre las 4 y las 8
semanas. El bebé vomita según come con vómito explosivo constantemente. Se
debe a una hipertrofia en la pared muscular del píloro y se cree que hay un
componente genético en la relajación del músculo liso.
- Patrón de herencia:
- Tipo de mutación:
- Otros: afecta a 1 mujer por cada 5 hombres. Si una niña lo ha sufrido, tiene el 26% de
posibilidad de que sus hijos lo padezcan. Si lo ha sufrido un niño, la posibilidad de
que lo tengan sus hijos es de 6%.
- Concordancia: en gemelos monocigóticos es de 20-40%.

VENTAJA DEL HETEROCIGOTO.

1. Anemia falciforme- malaria. Aumenta la prevalencia de anemia falciforme en áfrica.

2. Fenilcetonuria- en Escocia, con un clima muy húmedo, se pasaba mucho hambre. El clima y
la humedad producía que hubiese hongos en la comida, producían toxinas que afectaban
negativamente al metabolismo de los aminoácidos. Esto llevaba a abortos por toxinas de
hongos salvo que el feto fuera heterocigoto para la fenilcetonuria.
3. Síndrome de Smith-Lemili-Opitz protege ante ….

PRÁCTICAS Y EJERCICIOS.

1. SÍNDROME DE DIGEORGE: síndrome de genes contiguos.

2. CHARCOT-MARIE-TOOTH: se debe a una duplicación del gen pmp22 que está en el

cromosoma 17. No se sintetiza mielina correctamente, se pierde inervación del miembro
inferior.

3. NEUROPATÍA HEREDITARIA CON PREDISPOSICIÓN A PARÁLISIS POR PRESIÓN. Por

delección del gen pmp22 del cromosoma 17. Se adormecen las extremidades porque al no
haber gen, no hay mielina.

4. SÍNDROME DE WILLIAMS.

5. DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUS con patrón de herencia ligada al X

recesiva con penetrancia completa y expresividad variable.