INTRODUCCIÓN

DESARROLLOS HISTORICOS
ECONOMIA Y SALUD PUBLICA
Uso de pesticidas
Exposición
Envenenamiento humano
Mandato reglamentario
INSECTICIDAS
Compuestos organofosforados
Biotransformacion
Signos y síntomas de toxicidad y mecanismo de
Acción
Tratamiento de la intoxicación
Mediciones bioquimicas
El Síndrome Intermedio
Polineuropatía retardada inducida por organofosfato
Predisposicion genética
Toxicidad a largo plazo
Toxicidad del desarrollo y neurotoxicidad
Carbamatos
Piretroides
Signos y síntomas de toxicidad y mecanismo de
Acción
Compuestos organoclorados
DDT y sus análogos
Hexaclorociclohexanos y ciclodienos
Mirex y clordecona
Ubicidad ambiental y persistencia
Disrupción endocrina
DDT y salud pública: consideraciones de riesgo-beneficio
Otros viejos y nuevos insecticidas
Rotenoides
Nicotina
Neonicotinoides
Formamidinas
Avermectinas
Fenilpirazoles
REPELENTE DE INSECTOS
DEET
HERBICIDAS
Compuestos de clorofenoxi
Compuestos de bipiridilo
Cloroacetanilidas
Triazinas
Aminoácidos de fosfonometilo
Glifosato
Glufosinato
FUNGICIDAS
Captan y folpet
Ditiocarbamatos
Clorotalonil
Benzimidazoles
Fungicidas inorgánicos y organometales
RODENTICIDAS
Ácido fluoroacético y sus derivados
Tioureas
Anticoagulantes
Otros Compuestos
Norbormide
Fosfuro de zinc
Otro
Fumigantes
Bromuro de metilo
1,3 – dicloropropeno
Metam Sodio
Azufre

INTRODUCCIÓN
Los pesticidas pueden definirse como cualquier sustancia o mezcla de
sustancias.
destinado a prevenir, destruir, repeler o mitigar plagas.
Las plagas pueden ser insectos, roedores, malezas y una gran cantidad de
otros no deseados Organismos (Ecobichon, 2001a). Así, los plaguicidas
ocupan un lugar bastante
Posición única entre los muchos productos químicos que encontramos a
diario, en el sentido de que se agregan deliberadamente al medio
ambiente para el propósito de matar o herir alguna forma de vida.
Idealmente, sus injurias. la acción sería altamente específica para
objetivos indeseables; de hecho, sin embargo, la mayoría de los pesticidas
no son altamente selectivos, pero generalmente son tóxico para muchas
especies no objetivo, incluidos los humanos. Por lo tanto, el uso de
plaguicidas debe minimizar la posibilidad de exposición del no objetivo
organismos a cantidades perjudiciales de estos productos químicos
(Murphy, 1986).
No es raro que las personas se refieran a los pesticidas como una sola
clase unitaria de productos químicos, mientras que en realidad el término
pesticida debería
Ser equiparada a la de los fármacos. Como hay docenas de
Medicamentos con diferentes indicaciones terapéuticas y diferentes
mecanismos.
de acción, existen varias clases diferentes de pesticidas, con
Diferentes usos, mecanismos y, por tanto, efectos tóxicos en no objetivo.
organismos La clasificación más común de plaguicidas se basa en
Las especies objetivo en las que actúan. Las cuatro clases principales (y
sus
plagas objetivo) son las de los insecticidas (insectos), herbicidas
(malezas), fungicidas (hongos, mohos) y rodenticidas (roedores), pero
hay también acaricidas (ácaros), moluscos (caracoles, otros moluscos),
miticidas (ácaros), larvicidas (larvas) y pediculocidas (piojos).
Adicionalmente, Para fines regulatorios, reguladores del crecimiento de
plantas, repelentes y atrayentes (feromonas) a menudo también caen en
esta amplia clasificación de productos químicos. Además, dentro de cada
clase, existen varias subclases, Con características químicas y
toxicológicas sustancialmente diferentes.
Por ejemplo, entre los insecticidas, uno puede encontrar
organofosforados.
compuestos, carbamatos, organoclorados, piretroides y Muchos otros
productos químicos. Incluso dentro de cada una de estas subclases,
significativo Pueden existir diferencias, como es el caso, por ejemplo, del
organoclorado. compuestos como el DDT, aldrina o clordecona. Así,
detallada
Conocimiento de las características toxicológicas de cada producto
químico.
Es necesario para evaluar adecuadamente sus riesgos potenciales para no
objetivo.
especies.
La literatura perteneciente a la química, desarrollo,
nomenclatura, biotransformación y degradación, ambiental
Efectos, toxicidad en especies objetivo y no objetivo, y modo de acción.
plaguicidas en los últimos 60 años es muy extenso, y la
lector se refiere a las monografías de O'Brien (1967), Ecobichon
y Joy (1982), Hayes (1982), Wagner (1983), Matsumura (1985),
Costa et al. (1987), Baker y Wilkinson (1990), Dikshith (1991),
Hayes and Laws (1991), Chambers and Levi (1992), y Krieger
(2001), para más discusiones en profundidad.

DESARROLLOS HISTORICOS
Los pesticidas se han utilizado en un grado limitado desde la antigüedad.
El papiro de Ebers, escrito alrededor de 1500 b.c., enumera los
preparativos para
Expulsar las pulgas de la casa. El registro más antiguo disponible es el de
Homero.
mencione (alrededor de 1000 b.c.) que Odiseo quemó azufre ". . . purgar
la sala y la casa y la corte ”(Odisea XXII, 493–494).
Plinio el Viejo (a.d. 23–79) recopiló en su Historia Natural muchos
Anécdotas sobre el uso de pesticidas en los tres o cuatro siglos anteriores.
(Shepard, 1939). Dioscórides, un médico griego (a.d. 40–90),
Sabía de las propiedades tóxicas del azufre y el arsénico. Hay registros
mostrando que por a.d. 900 los chinos estaban usando sulfuros de
arsénico para
Control de insectos del jardín. Veratrum album y Veratrum nigrum, dos
Especies de falso hellebore, fueron utilizadas por los romanos como
rodenticidas.
(Shepard, 1939). En 1669, el primer registro conocido de arsénico como
Un insecticida en el mundo occidental mencionó su uso con miel.
como un cebo de hormigas. Uso del tabaco como insecticida de contacto
para piojos de plantas.
Fue mencionado más tarde en el mismo siglo. Compuestos de cobre
fueron
conocido desde principios del siglo XIX por su valor fungicida, y el
Burdeos
La mezcla (cal hidratada y sulfato de cobre) se utilizó por primera vez en
Francia en 1883. El ácido cianhídrico, conocido por los egipcios y
Los romanos como veneno, fueron utilizados como fumigantes en 1877
para matar el museo.
plagas en las colecciones de insectos, y disulfuro de carbono ha sido
utilizado
Como fumigante desde 1854 (Costa, 1987). Incluso en este siglo, hasta
En la década de 1930, los pesticidas eran principalmente de origen
natural o inorgánico.
compuestos. Los arsenicales han desempeñado un papel importante en el
control de plagas,
Primero como insecticidas, luego como herbicidas. El azufre ha sido
ampliamente utilizado
como fumigante desde principios del siglo XIX, y sigue siendo uno de los
más
Fungicidas ampliamente utilizados a partir de hoy. La nicotina ha sido
ampliamente utilizada
como insecticida en todo el mundo, como ha sido la rotenona, utilizada
como
Un veneno para peces en Sudamérica desde 1725 (Costa, 1987).
Mercúrico
El cloruro se usó como fungicida desde 1891, reemplazado lentamente
por
Fenilmercurio y alquilmercurio. Brotes de envenenamiento con el
estos últimos compuestos (Bakir et al., 1973) han llevado a una
prohibición de estos
productos químicos. El período entre 1935 y 1950 se caracterizó por la
Desarrollo de las principales clases de pesticidas, particularmente
insecticidas.
En 1939, Paul Müuller descubrió que el DDT (diclorodifeniltricloroetano),
que había sido sintetizado por primera vez en 1874, actuó
como veneno en moscas, mosquitos y otros insectos. El DDT fue
comercializado
en 1942 y se utilizó ampliamente y con éxito para
El control de las epidemias de tifus y particularmente de la malaria.
Juntos
con DDT, otros insecticidas hidrocarbonados clorados fueron
desarrollado. A principios de la década de 1940, científicos en Inglaterra y
Francia reconocieron
el isómero gamma del hexaclorociclohexano, comúnmente
conocido como lindano, que se había sintetizado por primera vez en 1825
por
Faraday, como un insecticida altamente potente (Ecobichon, 1992).
Comenzando
a mediados de la década de 1940 varios insecticidas clorados más fueron
comercializado, que incluye clordano, heptacloro, aldrina y dieldrina.
Los insecticidas organofosforados se sintetizaron por primera vez en
Alemania a finales de los años treinta. Gerhard Schrader, un químico en el
I. G. FarbenIndustrie en Alemania, es considerado el "padre" de
Insecticidas organofosforados. El primero, tetraetilpirofosfato.
(TEPP), se introdujo en el mercado en 1944, pero tuvo poco
Éxito por su inestabilidad en solución acuosa. Varios miles
Las moléculas fueron sintetizadas por Schrader, y una (nombre en clave
E605) finalmente se introdujo en el mercado agrícola bajo
El nombre comercial Parathion, para convertirse en uno de los más
ampliamente
Insecticidas empleados en esta clase. Durante esos años, los compuestos.
de una toxicidad mucho mayor que el paratión, como el sarin, soman y
Los tabun, también fueron sintetizados como posibles agentes de guerra
química.
Los mecanismos de acción de los organofosforados, es decir, la inhibición
de
La acetilcolinesterasa, pronto fue descubierta, principalmente por el
conocimiento
De los efectos y mecanismo de acción de la fisostigmina. Este alcaloide
había sido aislado en 1864 de las habas de Calabar, las semillas de
Physostigma venenosum, una planta perenne en el África occidental
tropical,
y se identificó su modo de acción como inhibidor de la colinesterasa.
En 1926 (Casida, 1964). A pesar de los primeros estudios sobre
fisostigmina,
Los carbamatos se introdujeron como insecticidas solo a principios de
Los años cincuenta. Aunque la flor y los extractos de piretro habían sido
utilizados para
Varios siglos, las piretrinas se caracterizaron solo entre 1910.
y 1924 (Casida, 1980). Esto condujo entonces al desarrollo de sintéticos.
piretroides, el primero de los cuales, aletrina, fue seguido por
varios otros a principios de la década de 1970, particularmente por el
trabajo
de Michael Elliott en Inglaterra y de científicos en Sumitomo Chemical
Empresa en Japón. Varias otras clases de insecticidas (por ejemplo,
avermectinas, neonicotinoides, N-fenilpirazoles) también se han
desarrollado
En las últimas décadas.
Los últimos 60 años también han visto el desarrollo de cientos.
de otros productos químicos utilizados como herbicidas, fungicidas y
rodenticidas.
El desarrollo de tioureas, como ANTU, y de anticoagulantes.
tal aswarfarin, como rodenticidas, se remonta a mediados hasta finales de
1940.
Unos años más tarde, se introdujeron dos fumigantes importantes, el 1,2-
Dicloropropeno y bromuro de metilo. En la década de 1950, las fenilureas
y
Los compuestos clorofenoxi se desarrollaron como herbicidas, juntos
Con los fungicidas captan y folpet. Triazinas, cloroacetanilidas
y paraquat, todos herbicidas ampliamente utilizados, llegaron al mercado.
en la década de 1960, y también lo hizo la importante clase de
ditiocarbamato
fungicidas, mientras que el herbicida glifosato se introdujo en el
mediados de los años setenta.

ECONOMIA Y SALUD PUBLICA

Al igual que con todos los productos químicos, incluidos los
medicamentos terapéuticos, el uso de pesticidas
Debe tomar en consideración el balance de los beneficios que
Puede esperarse frente a los posibles riesgos de lesiones para la salud
humana. o degradación de la calidad ambiental. Los pesticidas juegan un
importante
papel en el control de las enfermedades transmitidas por vectores, que
representan una
Amenaza a la salud de grandes poblaciones humanas. Plaguicidas de
varios
Los tipos se utilizan en el control de insectos, roedores y otras plagas.
que están involucrados en el ciclo de vida de las enfermedades
transmitidas por vectores tales como
malaria, filariasis, fiebre amarilla, encefalitis viral, tifus y muchos
Otros (Novak y Lampman, 2001). El caso del DDT ejemplifica
La dificultad para lograr un equilibrio entre los beneficios de su uso y
Riesgos, en este caso principalmente para el medio ambiente. Cuando se
introduce en
1942, el DDT parecía tener una inmensa promesa de beneficio para la
agricultura.
Economía y protección de la salud pública contra los vectores.
enfermedades Por ejemplo, en la provincia italiana de Latina había
175 nuevos casos de malaria en 1944, pero después de un control de
aspersión con DDT
Se inició el programa, no se presentaron nuevos casos de malaria en
1949.
(Murphy, 1986). De hecho, en el momento, los beneficios para la salud
pública de
DDT fueron vistos tan bien que Mueller recibió el premio Nobel
en Medicina en 1948. Sin embargo, debido a su bioacumulación en el
medio ambiente y sus efectos en la reproducción de aves, el DDT fue
eventualmente
prohibido en la mayoría de los países a mediados de la década de 1970.
En Sudáfrica,
El DDT solo se prohibió en 1996, y en ese momento <10,000 casos de
La malaria se registró en ese país. Para el año 2000, los casos de
La malaria había aumentado a 62,000, pero con la reintroducción del
DDT.
a fines de ese año, los casos se redujeron a 12,500 (Maharaj et al.,
2005). Todavía hay cientos de millones de personas en el mundo.
que están en riesgo de esquistosomiasis, filariasis y gusano intestinal
infestaciones, particularmente en África y algunos países asiáticos, y
estos problemas de salud importantes requieren un uso juicioso continuo
de
Plaguicidas (Novak y Lampman, 2001).
En muchas partes del mundo, la pérdida excesiva de cultivos alimentarios
los insectos u otras plagas pueden contribuir a la posible inanición, y
El uso de pesticidas parece tener una relación costo-beneficio favorable.
(Murphy, 1986). En los países desarrollados, los pesticidas permiten la
producción.
de frutas y verduras abundantes, baratas y atractivas,
así como los granos. En este caso, se basan consideraciones de costo-
beneficio.
En consideraciones económicas, particularmente con respecto a los
costos laborales.
Junto con los insecticidas, herbicidas y fungicidas juegan un papel
importante
en este empeño. Pérdida de cultivos cosechados por infestación
postcosecha.
por insectos, hongos y roedores también es un problema importante
(Ecobichon,
2001a, b), que se trata con el uso de fumigantes y otros pesticidas.
Los pesticidas, particularmente los herbicidas, también encuentran una
aplicación útil
En la silvicultura, durante la reforestación, así como en la limpieza de
caminos,
Vías de tren y derechos de paso de los servicios públicos. En el entorno
urbano, pesticidas.
encontrar usos múltiples en el área de casa y jardín, para controlar
insectos, malezas y otras plagas (Rust, 2001; Marsh, 2001). Es estimado
que el 75% de los hogares en los Estados Unidos utilizan alguna forma
de plaguicidas (cuadro 22-1). Estos podrían incluir, por ejemplo,
productos químicos
Para controlar las infestaciones de termitas, cucarachas o roedores,
herbicidas.
Para controlar las malas hierbas en el jardín, o repelentes de insectos.

Uso de pesticidas
Se cree comúnmente que hay un aumento continuo en el
Uso de plaguicidas. Si bien esto es cierto para el período 1950–
1980, en los últimos veinte años más o menos, el uso de pesticidas (como
cantidad de
ingrediente activo) en realidad ha alcanzado una meseta (Tabla 22-2).
Esta
se debe en parte a la utilización de compuestos más eficaces, que
requieren menos ingredientes activos para obtener el mismo grado
de control de plagas, y en parte a la introducción de plagas integradas
Enfoques de gestión y agricultura ecológica, al menos en los
desarrollados.
países. Sin embargo, los gastos en pesticidas han aumentado
(Tabla 22-2), ya que las nuevas sustancias químicas son más caras que las
antiguas
En los Estados Unidos, casi la mitad de los pesticidas utilizados son
herbicidas,
mientras que en otros países, particularmente África, Asia y
En Estados Unidos, también hay un uso sustancial de insecticidas (Tabla
22-3).
Debido a que los últimos compuestos son generalmente más tóxicos,
Contribuir a la gran cantidad de intoxicaciones anuales por pesticidas.
(vea abajo). Las tablas 22-4 y 22-5 muestran los principales pesticidas
utilizados en
Los sectores agrícola, hogar y jardín en los Estados Unidos.
Los pesticidas se usan a menudo, si no siempre, como formulaciones
multiagentes,
en el que el ingrediente activo está presente junto con
Otros ingredientes para permitir la mezcla, dilución, aplicación y
estabilidad.
Estos otros ingredientes se agrupan bajo el término "inerte" o
“Otro” (Tominack, 2000). Aunque no tienen acción pesticida,
tales ingredientes inertes no siempre carecen de toxicidad;
Por lo tanto, una tarea en curso de los fabricantes y agencias reguladoras
es para asegurar que los ingredientes inertes no presenten ningún riesgo
irrazonable de
Efectos adversos para la salud (Tominack, 2000).

Exposición
La exposición a pesticidas puede ocurrir por vía oral o dérmica o por
inhalación. Desde una perspectiva cuantitativa, la exposición oral reside
en la
extremos de una hipotética curva dosis-respuesta. Altas dosis orales,
que conduce a una intoxicación grave y la muerte, se logran como
resultado de pesticidas
ingestión por intenciones suicidas, o de ingestión accidental, comúnmente
Debido al almacenamiento de pesticidas en recipientes inadecuados.
Crónico
Por otro lado, las dosis bajas son consumidas por la población general.
como residuos de pesticidas en los alimentos, o como contaminantes en la
bebida
agua. Existen regulaciones para asegurar que los residuos de pesticidas se
mantengan.
a niveles por debajo de los que causarían efectos adversos
(vea abajo). Trabajadores implicados en la producción, transporte,
mezcla.
y carga, y aplicación de pesticidas, así como en la recolección de
Los cultivos rociados con pesticidas, tienen el mayor riesgo de exposición
a pesticidas.
La vía dérmica está pensada en este caso para ofrecer el mayor potencial.
Para la exposición, con una aportación menor de la vía respiratoria
cuando
Se utilizan aerosoles o pulverización aérea. En estos últimos casos, los
transeúntes.
o individuos que viven cerca de la fumigación también pueden estar
expuestos
debido a las desviaciones fuera del objetivo. En el ámbito laboral,
dérmica.
la exposición durante el manejo normal o la aplicación de pesticidas,
o en caso de derrames accidentales, ocurre en áreas del cuerpo no
cubiertas
Por ropa protectora, como la cara o las manos. Además,
la deposición de pesticidas en la ropa puede llevar a una penetración
lenta
a través del tejido y / o a la exposición potencial de otros, si la ropa
No se cambian y se lavan al terminar la exposición. Varios
Existen metodologías para evaluar la exposición por dosimetría pasiva,
como
el uso de tela absorbente o parches de papel, de biosensores o de
marcadores
seguido de imágenes de video (USEPA 1999; Fenske et al., 1986).
También se utiliza la monitorización biológica, para medir la dosis
absorbida.
de pesticidas. Análisis de fluidos corporales y excretas, generalmente
orina, para
compuesto de origen o metabolitos, puede proporcionar tanto un
cuantitativo y
Una medida cualitativa de la dosis absorbida. La ventaja de tales
El enfoque sobre la dosimetría pasiva es que evalúa real, más bien
Absorción potencial, e integra la absorción de todas las rutas.
de la exposición. En algunos casos, modificaciones de parámetros
bioquímicos.
o una consecuencia de la exposición se puede medir como una indicación
Tanto de exposición como de efecto biológico. Este es el caso, para
Ejemplo, de mediciones de plasma o eritrocitos colinesterasas.
tras la exposición a insecticidas organofosforados (Storm et al.,
2000).
Envenenamiento humano
Los pesticidas no siempre son selectivos para sus especies objetivo,
y efectos adversos para la salud pueden ocurrir en especies no dirigidas,
incluyendo
los humanos En la población general y en ocupacionalmente expuestos.
trabajadores, una preocupación primordial se relaciona con una posible
asociación entre
exposición a pesticidas y mayor riesgo de cáncer (Alavanja et al.,
2004; Pearce y McLean, 2005; Jaga y Dharmani, 2005). Más
Recientemente, el reconocimiento de que los estándares de pesticidas se
basan en
adultos sanos, y por lo tanto pueden no ser suficientemente protectores
de susceptibles
poblaciones, como los niños, ha llevado a nuevas preocupaciones,
investigación y regulaciones (NRC, 1993; Colborn, 2006). Evidencia
que algunos pesticidas pueden actuar como disruptores endocrinos,
posiblemente contribuyendo
a diversos efectos adversos en los seres humanos, incluyendo cáncer y
toxicidad reproductiva y del desarrollo, también ha provocado
Preocupaciones e iniciativas (Porterfield, 2000; Safe, 2005). Todavía,
Desde una perspectiva global, el problema principal con los pesticidas
sigue siendo
La del envenenamiento humano agudo. La Organización Mundial de la
Salud
(OMS) estimó que hay alrededor de tres millones de hospitales
Admisiones por envenenamiento por pesticidas cada año, que resultan en
Alrededor de 220.000 muertes (OMS, 1990). La mayoría ocurre en el
desarrollo
países, particularmente en el sudeste asiático, y un gran porcentaje
se debe a ingestión intencional con fines suicidas (Gunnell y
Eddleston, 2003). La OMS ha recomendado una clasificación de
Plaguicidas por riesgo, donde las toxicidades agudas orales o dérmicas en
ratas
fueron considerados (Tabla 22-6; IPCS, 2005). Un análisis de lo comercial.
pesticidas disponibles indica que, como clase, los insecticidas
Son los más agudos tóxicos. De hecho, entre los 74 ingredientes activos.
enumerados en Clase 1A (Extremadamente peligroso) y Clase 1B
(Altamente peligroso),
48 (65%) son insecticidas, en particular organofosforados. (IPCS, 2005).
Los raticidas también son altamente tóxicos para las ratas, pero no lo
hacen
Presenta el mismo peligro para los humanos. De hecho, la warfarina, una
de las más
Rodenticidas ampliamente utilizados, es el mismo producto químico
utilizado como un eficaz
“Anticoagulante” (anticoagulante) para la prevención de accidentes
cerebrovasculares y otros
Condiciones relacionadas con el coágulo de sangre. Los herbicidas, una
vez más como clase, tienen generalmente
Toxicidad aguda de moderada a baja, siendo una excepción el paraquat
(que tiene una toxicidad dérmica baja pero causa efectos fatales cuando
se ingiere).
Los fungicidas varían en su toxicidad aguda, pero esto suele ser
bajo.
Informes de envenenamientos humanos en todo el mundo confirman este
análisis.
En Costa Rica, entre 1980 y 1986, 3330 personas fueron
hospitalizado por envenenamiento por pesticidas, y 429 murieron.
Colinesterasa
Los inhibidores (organofosfatos y carbamatos) causaron el 63% de las
hospitalizaciones.
y el 36% de las muertes, mientras que el paraquat representó el 24%.
De hospitalizaciones y 60% de defunciones. Inhibidores de la
colinesterasa
También causó más del 70% de los accidentes de trabajo (Wesseling
et al., 1993). De 335 muertes por envenenamiento en Manipal, India, en el
En la década de 1990, el 70% se debió a inhibidores de la colinesterasa
(Mohanty et al.,
2004). En Sri Lanka, entre 1986 y 2000, los ingresos hospitalarios de
la intoxicación por plaguicidas fue de 12 a 20 mil / año, con
aproximadamente
una tasa de mortalidad del 10% (Roberts et al., 2003). Organofosfatos y
el insecticida organoclorado endosulfan (que fue prohibido en
1998), fueron los compuestos más comúnmente involucrados. Lo mismo
El patrón de envenenamiento también se puede ver en los países
desarrollados. por
ejemplo, en Grecia, el número de intoxicaciones osciló entre
1200 y 1700 / año durante los períodos 1988-1999. De estos, el 40%.
se debieron a exposición ocupacional y 45% a exposición accidental.
Organofosfatos, carbamatos y paraquat estuvieron nuevamente
involucrados en
La mayoría de los casos (Bertsias et al., 2004). En un período de cuatro
años en
Japón, se reportaron 346 casos de envenenamiento por pesticidas; en este
caso
El 70% se debió a intentos de suicidio. De nuevo, los inhibidores de la
colinesterasa.
y el paraquat estuvo involucrado en más del 60% de las intoxicaciones.
Muerte
tasa de envenenamiento con paraquat fue superior al 70%, mientras que
fue <10% con los herbicidas glifosato o glufosinato (Nagami et al., 2005).
Mandato reglamentario
La conciencia de que el uso indebido de pesticidas puede plantear un
potencial
riesgos para la salud ha llevado a un ámbito de medidas reglamentarias
para garantizar
Su uso seguro y la protección de la población. En los estados unidos
Unidos, la autoridad principal para la regulación de plaguicidas reside en
la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (EPA), bajo la
autoridad federal
Ley de insecticidas, fungicidas y rodenticidas (FIFRA) y la
Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FFDCA). Bajo
FIFRA, EPA registra los pesticidas para su uso, mientras que bajo FFDCA,
EPA establece
Niveles máximos permisibles de residuos de pesticidas (tolerancias)
en alimentos y piensos, que son exigidos por otras agencias federales
(Fenner-Crisp, 2001).
La primera legislación aprobada en los Estados Unidos fue la Federal
Ley de insecticida de 1910, que sólo prohibió la fabricación.
de cualquier insecticida o fungicida que haya sido adulterado o etiquetado
incorrectamente.
FIFRA fue aprobada originalmente por el Congreso en 1947, agregando el
requisito
de registro por el Secretario de Agricultura antes de la venta
de insecticidas, raticidas, fungicidas y herbicidas. Enmiendas
en los años siguientes se agregaron otros pesticidas a la jurisdicción de la
FIFRA, y proporcionó el Departamento de Agricultura de los Estados
Unidos (USDA)
con la facultad de denegar, suspender o cancelar registros de productos.
En 1954, el Congreso enmendó el FDCCA para exigir que los
Administración de Medicamentos (FDA) para establecer tolerancias para
pesticidas en
materias primas agrícolas en bruto. Esto fue ampliado cuatro años
después.
A los alimentos procesados. En 1970, la autoridad federal primaria para el
La regulación de plaguicidas se transfirió de USDA y FDA a la
EPA recién formado. Entre 1970 y 1990, la FIFRA fue modificada.
Varias veces, para abordar diversas cuestiones relacionadas con la
seguridad de los plaguicidas.
y procesos de registro.
En 1996, la Ley de calidad y protección de los alimentos (FQPA)
importantes cambios en las regulaciones de pesticidas en los Estados
Unidos, que
Afectó tanto a FIFRA como a FFDCA. Por ejemplo, FQPA proporcionó la
mandato estatutario, en virtud de la FIFRA, para continuar la
consideración acelerada
de aplicaciones para pesticidas que pueden proporcionar
Riesgos para la salud humana, las especies no dirigidas y el medio
ambiente.
(Fenner-Crisp, 2001). Quizás más significativos fueron los cambios.
al mandato de la FFDCA. En 1958, una enmienda de la FFDCA,
La cláusula de Delaney (Sección 409), declaró que “. . . ningún aditivo
deberá
ser considerado seguro si se descubre que induce cáncer cuando es
ingerido por
hombre o animal o si se encuentra, después de las pruebas que sean
apropiadas
Para la evaluación de la inocuidad de los aditivos alimentarios, para
inducir cáncer.
En hombre o animal. . . ”Los pesticidas fueron incluidos en este“ aditivo ”.
legislación. Bajo FQPA, sin embargo, los residuos de pesticidas están
excluidos
De la definición de aditivo alimentario, y la cláusula Delaney no.
Ya se aplica a los residuos en los alimentos. Por lo tanto, las tolerancias se
pueden establecer también
para los carcinógenos. FQPA también dirige a la EPA a considerar la
exposición agregada
en el proceso de evaluación de riesgos, es decir, la exposición que se
produce
de todos los usos de los alimentos para un pesticida, así como de las
exposiciones que
se producen a partir de fuentes no ocupacionales (por ejemplo, agua
potable,
uso residencial o escolar, etc.). Además, la EPA debe tener en cuenta
Si ciertos pesticidas, así como otras sustancias, pueden tener
El mismo mecanismo de toxicidad, y en caso afirmativo, realizar un riesgo
acumulativo.
evaluación. Otro cambio introducido por la FQPA le da a la EPA el
mandato
Evaluar los riesgos especiales de pesticidas para bebés y niños. los
La agencia debe evaluar los riesgos agregados basados en el consumo
dietético.
patrones infantiles, posible susceptibilidad de lactantes y niños a
pesticidas, y efectos acumulativos de compuestos que comparten el
mismo
Mecanismo de toxicidad. En ausencia de datos adecuados, un adicional
se debe aplicar un factor de seguridad predeterminado de 10 veces para
garantizar la
la seguridad. Finalmente, se incluyen provisiones para la AEPA para
determinar si
Ciertas sustancias pueden tener efectos disruptores endocrinos en los
humanos.
Regulaciones adicionales sobre pesticidas están presentes en otros
Leyes, como la Ley de Agua Potable Segura o la Ley de Aire Limpio.
Bajo FIFRA, todos los pesticidas vendidos o distribuidos en los Estados
Unidos
Los estados deben estar registrados por la EPA. Productos más antiguos,
registrados.
Antes de 1984, debe someterse a un proceso de reinscripción. Para
registrar un
pesticida o un producto formulado, una gran cantidad de estudios (sobre
140) son obligatorios, un proceso que lleva varios años y en cualquier
lugar
Entre $ 50 y $ 100 millones. La base de datos debe incluir información.
En producto y química de residuos, destino ambiental,
Toxicología, biotransformación / degradación, exposición ocupacional.
y protección de reentrada, deriva de rociado, impacto ambiental en no
destino
especies (aves, mamíferos, organismos acuáticos, plantas, suelo),
Persistencia ambiental y bioacumulación, así como producto.
Rendimiento y eficacia. La tabla 22-7 enumera los requisitos básicos
con respecto a los datos de toxicología necesarios para el nuevo registro
de plaguicidas (ver
también cap. 2). Nuevos enfoques escalonados de pruebas de toxicidad
para la agricultura
químicos, que reducirían el uso de animales y mejorarían
El proceso de evaluación de riesgos, se ha propuesto recientemente (Doe
et al.,
2006; Cooper et al., 2006).
Otras naciones, como Canadá, Japón y la mayoría de los países europeos
Han promulgado legislación similar a la de los Estados Unidos.
Para el registro de plaguicidas. En 1991, la Unión Europea (UE)
aprobó una directiva que creó un marco armonizado a escala de la Unión
Para la regulación de plaguicidas. Las solicitudes de inscripción pueden
ser
Dirigido a la UE, o al nivel de los estados miembros individuales.
Algunas naciones en desarrollo, con una escasez de personal técnico,
científico y
y profesionales del derecho para desarrollar su propia legislación, han
Adoptó el marco regulatorio de uno u otro industrializado.
nación. La Organización Mundial de la Salud proporciona orientación, en
particular
con el ajuste de los valores de ingesta diaria (ADI) para pesticidas,
a través de su Reunión Conjunta FAO / OMS sobre Residuos de
Plaguicidas JMPR). En unos pocos países, todavía no se ha introducido
ninguna legislación.
Para frenar los efectos adversos de los plaguicidas sobre el medio
ambiente y los salud. 7
INSECTICIDAS
Los insecticidas juegan un papel más relevante en el control de plagas de
insectos,
particularmente en los países en desarrollo. Todos los insecticidas
químicos.
en uso hoy en día son neurotoxicantes, y actúan envenenando el
Sistemas nerviosos de los organismos diana (cuadro 22-8). El central
El sistema nervioso de los insectos está muy desarrollado y no es
diferente a eso.
de los mamíferos, y el sistema nervioso periférico, aunque menos
complejo,
También presenta sorprendentes similitudes (Ecobichon, 2001a). Así,
Los insecticidas en su mayoría no son selectivos de especies con respecto
a los objetivos.
de toxicidad, y los mamíferos, incluidos los humanos, son altamente
sensibles
a su toxicidad. Cuando existe selectividad, esto es a menudo debido a
diferencias
En vías de desintoxicación entre insectos y mamíferos,
oa interacciones diferenciales con su objetivo. Como clase, los
insecticidas.
Tienen mayor toxicidad aguda hacia especies no objetivo comparadas
A otros plaguicidas. Algunos de ellos, sobre todo los organofosforados,
están involucrados en un gran número de envenenamientos humanos y
muertes cada año. La literatura perteneciente a la química, desarrollo,
biotransformación, efectos ambientales y toxicidad en
Las especies de insecticidas objetivo y no dirigidas son extensas, y la
lector debe referirse a las monografías de O'Brien (1967), Hayes
(1982), Ecobichon y Roy (1982), Matsumura (1985), Ford et al.
(1986), Clark y Matsumura (1986), Costa et al. (1987), Hayes
y Leyes (1991), Chambers y Levi (1992), Krieger (2001), y
Gupta (2006).
Compuestos organofosforados
Aunque varios compuestos orgánicos de fósforo (OP) fueron
Sintetizado en el siglo XIX, su desarrollo solo como insecticida.
ocurrió a fines de los años treinta y principios de los cuarenta (Gallo y
Lawryk, 1991;
Costa, 1988). El químico alemán Gerhard Schrader es acreditado por
El descubrimiento de la estructura química general de la
anticolinesterasa.
Compuestos OP, y para la síntesis de los primeros OP comercializados.
insecticida [Bladan, que contiene TEPP (tetraetil pirofosfato) como
el ingrediente activo], y para uno de los más conocidos, el paratión, en
1944. Desde entonces, cientos de compuestos OP se han hecho y
Se comercializa en todo el mundo en una variedad de formulaciones. Mas
que
la mitad de los insecticidas utilizados son OP, y algunos OP están entre los
Plaguicidas más utilizados.
La química de los OP se ha investigado a fondo.
(Chambers et al., 2001). La estructura general de los insecticidas OP.
puede ser representado por
Donde X es el llamado "grupo saliente", que se desplaza cuando
El OP fosforila la acetilcolinesterasa (AChE), y es el más
sensible a la hidrólisis; R1 y R2 son más comúnmente grupos alcoxi
(es decir, OCH3 o OC2H5), aunque otros sustitutos químicos también son
posible; O bien un oxígeno o un azufre (en este caso, el compuesto
debe definirse como un fosforotioato) también se adjuntan a la
Fósforo con doble enlace. Basado en diferencias químicas,
Los OP se pueden dividir en varias subclases, que incluyen fosfatos,
fosforotioatos, fosforamidatos, fosfonatos y
otros (Chambers et al., 2001). La figura 22-1 muestra la sustancia
química.
Estructuras de algunos OPs de uso común. La mayoría son fosforotioatos,
y necesitan ser bioactivados in vivo a sus análogos de oxígeno
para ejercer su acción tóxica, pero algunos (por ejemplo, diclorvos o el
nervio
agente sarin) tienen P = O enlaces. La mayoría de los OP utilizados como
insecticidas tienen
Dos cadenas laterales de metoxi o etoxi (fig. 22-1).
Biotransformación El complejo conjunto de reacciones involucradas en el
La biotransformación de OP en especies objetivo y no objetivo ha sido la
tema de extensas investigaciones (Tang et al., 2006). Para todos los
compuestos
que contienen un azufre unido al fósforo, un metabolismo metabólico.
La bioactivación es necesaria para que se manifieste su actividad
biológica.
Como solo los compuestos con un resto P = O son inhibidores efectivos.
de ACHE. Esta bioactivación consiste en una desulfuración oxidativa.
Mediado, en su mayoría, pero no exclusivamente, en el hígado, por el
citocromo. Enzimas P450 (CYP), y conducen a la formación de un "oxon",
o análogo de oxígeno del insecticida parental (Fig. 22-2). Aunque esto
La reacción se conoce desde hace varias décadas, las isoformas de CYP
exactas
involucrados solo han sido recientemente investigados, y disponibles
Los datos sugieren que el panorama general es bastante complejo.
Múltiples CYPs
se ha demostrado que activan organofosforotioatos a sus oxones,
Con diferentes especificidades de sustrato. Por ejemplo, diazinón está
activado.
Por el hígado humano CYP2C19, mientras que el paratión está activado.
principalmente por CYP3A4 / 5 y CYP2C8, y clorpirifos por CYP2B6
(Kappers et al., 2001; Tang et al., 2001; Mutch et al., 2003).
Adicionalmente
A la desulfuración oxidativa, otras reacciones pueden activar OPs.
(Costa, 1988). De relevancia para los OP insecticidas es la oxidación del
tioéter.
(formación de un sulfóxido, S = O, seguida de la formación de
una sulfona, O = S = O) que se produce en el resto del grupo saliente, y
También es catalizada por los CYPs. Por ejemplo, en el caso del disulfotón
OP,
El sulfóxido y la sulfona son inhibidores más potentes de
AChE que el compuesto padre. Muchas otras reacciones bioquímicas.
Son reacciones de desintoxicación, ya que conducen a metabolitos de
menor intensidad.
o ninguna toxicidad (fig. 22-2). Algunos, por ejemplo, la querilación
oxidativa u odealquilación,
Están mediadas por los CYP, y las diferencias entre los CYP.
Existen también en el proceso de desintoxicación. Por ejemplo, la
querilación de
El clorpirifos está catalizado principalmente por el CYP2C19, mientras
que el de
paratión por CYP2B6 (Tang et al., 2001; Hodgson, 2003). Catalítico
hidrólisis por fosfotriesterasas, conocidas como A-exterases (que son
no inhibido por OPs), también juega un papel importante en la
desintoxicación
de ciertos OPs. Un ejemplo es la enzima paraoxonasa.
(PON1) que hidroliza los oxones de clorpirifos y diazinón,
y al menos in vitro, también de paratión (Costa et al., 2002; Li et al.,
2000). La hidrólisis no catalítica de OP también ocurre cuando estos
compuestos
fosforila serina esterasas clasificadas como B-esterasas, que
son inhibidos por los OP pero no pueden hidrolizarlos catalíticamente.
Ejemplos
son las carboxilesterasas (CarE) y la butirilcolinesterasa
(BuChE), además del objetivo OP, AChE. CarE también realiza
una hidrólisis catalítica de los ésteres carboxílicos del malatión, y es
Se cree que es un determinante importante de su baja toxicidad en los
mamíferos.
De hecho, los insectos tienen una baja actividad de CarE, y la inhibición de
CarE por
otros OPs potencian enormemente la toxicidad del malatión en
mamíferos
(Murphy, 1986). Las glutatión S-transferasas también pueden contribuir a
La desintoxicación de los OP, particularmente los compuestos metoxi
(Abel et al., 2004).

Tenga en cuenta que los compuestos más comúnmente usados son organofosforotioatos
(es decir, tienen un enlace P = S) pero
algunos, incluido el sarin, tienen un enlace P = O y no requieren activación metabólica.

Señales y síntomas de toxicidad y mecanismo de acción OP

Los insecticidas tienen una alta toxicidad aguda, con valores orales de
LD50 en ratas.
a menudo por debajo de 50 mg / kg, aunque para algunos compuestos
ampliamente utilizados
(por ejemplo, clorpirifos, diazinón) la toxicidad es algo menor, debido a la
eficacia
desintoxicacion Una excepción es el malatión, que tiene un oral
LD50 en ratas> 1 g / kg, debido, como se ha dicho, a la rápida
desintoxicación por CarE.
Para varios PO, la toxicidad dérmica aguda también es alta, con algunas
excepciones
siendo azifosmetilo y malatión (Murphy, 1986). los
El objetivo principal de los OP es AChE, una B-esterasa cuya fisiológica
Su función es la de hidrolizar la acetilcolina, un neurotransmisor
importante en
El nervio central y periférico (autonómico y motor somático).
sistemas La acetilcolina liberada de los terminales nerviosos colinérgicos
es
Eliminado únicamente mediante hidrólisis por AChE. De hecho, en
contraste
a otros neurotransmisores (por ejemplo, norepinefrina), es la colina, la
producto de la hidrólisis de acetilcolina por AChE, que es absorbido por
El terminal presináptico. Por lo tanto, la inhibición de AChE por OPs causa
Acumulación de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas, con
sobreestimulación.
de receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos.
tipo. Como estos receptores están localizados en la mayoría de los
órganos del cuerpo,
Se produce el "síndrome colinérgico", que incluye aumento de la
sudoración
y salivación, profunda secreción bronquial, broncoconstricción,
miosis, aumento de la motilidad gastrointestinal, diarrea, temblores,
músculos
espasmos, y varios efectos del sistema nervioso central (Tabla
22-9). Cuando se produce la muerte, se cree que se debe a causas
respiratorias.
fallo debido a la inhibición de los centros respiratorios en el tallo cerebral,
broncoconstricción y aumento de la secreción bronquial, y flaccida
parálisis de los músculos respiratorios (Gallo y Lawryk, 1991; Lotti,
2000, 2001). El intervalo de tiempo entre la exposición y el inicio de los
síntomas.
varía con la ruta y el grado de exposición, y la química
Naturaleza de la OP. Los primeros signos que aparecen son generalmente
muscarínicos,

La reacción 1 es la bioactivación, por desulfuración oxidativa, del compuesto parental al

metabolito activo, la
oxon Las otras reacciones son reacciones de desintoxicación enzimática que producen
productos que no inhiben la acetilcolinesterasa.
Las reacciones 2 y 4 son reacciones de desalquilación, mientras que la
reacción 3 es una querilación. Todos están mediados por
Varios citocromos P450. La reacción 5 es una reacción hidrolítica,
catalizada por paraoxonasa (PON1). Tenga en cuenta que no
todas las reacciones ocurren con cada insecticida organofosforado.

que puede o no estar en combinación con signos nicotínicos. Mientras

La insuficiencia respiratoria es un sello de intoxicación grave por OP,
envenenamiento leve
y / o etapas tempranas de un envenenamiento por lo demás grave puede
no muestra signos ni síntomas claros (Lotti, 2001). Por lo tanto,
El diagnóstico se realiza mediante el reconocimiento de los síntomas; se
observa miosis
más a menudo, seguido de síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos,
dolor abdominal) e hipersalivación.
La interacción de OPs con AChE ha sido estudiada en mucho
detalle. Los OP con un resto P = O fosforilan un grupo hidroxilo en
serina en el sitio activo (esteratico) de la enzima, lo que impide su
Acción sobre el sustrato fisiológico (fig. 22-3). La primera reaccion
conduce a la formación de un complejo de Michaelis, mientras que una
posterior
la reacción conduce a la HAC fosforilada (cuadro 22-10). Tasas de estos
Dos reacciones, que suelen ser muy rápidas, indican la afinidad de la
enzima para un OP dado. El enlace entre el átomo de fósforo y
El sitio esteratico de la enzima es mucho más estable que el enlace.
entre el carbono carbonilo del acetato (en acetilcolina) al mismo
sitio de la enzima. Mientras se completa la ruptura del enlace carbono-
enzima.
En pocos microsegundos, ruptura de la enzima fósforo.
La fianza puede durar desde unas pocas horas hasta varios días,
dependiendo de la
Estructura química de la OP. La AChE fosforilada se hidroliza
por agua a una velocidad muy lenta (Fig. 22-3; Tabla 22-10), y la
velocidad
de "reactivación espontánea" depende de la naturaleza química de
los sustituyentes R Reactivación disminuye en el orden demetoxi.
> diisopropoxi dietoxi (Gallo y Lawryk, 1991). Mientras
El agua es un agente nucleófilo débil, ciertos derivados de hidroxilamina,
conocidas como oximas, pueden facilitar la desfosforilación de AChE,
y se utilizan en la terapia del envenenamiento por OP (ver más abajo).
Reactivación
de la AChE fosforilada no se produce una vez que el inhibidor de la
enzima
El complejo ha "envejecido" (fig. 22-3). El envejecimiento consiste en la
pérdida.
(por hidrólisis no enzimática) de uno de los dos grupos alquilo (R),
y la tasa de envejecimiento depende de la naturaleza del grupo alquilo.
Cuando
la AChE fosforilada ha envejecido, se puede considerar que la enzima
ser irreversiblemente inhibido, y el único medio de reemplazar su
actividad
Es a través de la síntesis de nuevas enzimas, un proceso que puede llevar
días.
Tratamiento de la intoxicación tras la intoxicación por OP, el tratamiento
inmediato es
esencial. Procedimientos de descontaminación y / o minimización.
La absorción dependerá de la vía de exposición. En caso de dérmica.
exposición, la ropa contaminada debe ser removida, y la piel
Lavado con jabón alcalino (Lotti, 2001). Atención especial debe ser
ejercido por personal médico, porque la contaminación pasiva puede
ocurrir. En caso de ingestión, los procedimientos para reducir la
absorción de la
El tracto gastrointestinal no parece ser muy efectivo (Lotti, 2001).
La atropina representa la piedra angular del tratamiento para la
intoxicación por OP;
Es un antagonista de los receptores muscarínicos, y por lo tanto previene
la
Acción de la acumulación de acetilcolina sobre estos receptores. Atropina
Se administra preferentemente por vía intravenosa, aunque la vía
intramuscular.
También es eficaz. El mejor abordaje clínico es administrar dosis.
de atropina lo suficientemente grande para lograr evidencia de
atropinización, es decir,
enrojecimiento, sequedad de boca, cambios en el tamaño de la pupila,
broncodilatación y aumento
ritmo cardiaco; La atropinización debe mantenerse durante al menos 48
Horas (Lotti, 2001). Las dosis indicativas de atropina son 1 mg o 2–5 mg.
En caso de intoxicación leve o moderada, respectivamente. Dosis mas
altas
por infusión continua puede ser necesario en casos severos. Sobredosis
con atropina rara vez es grave en pacientes con intoxicación por OP (Lotti,
2001).
Las oximas, como la pralidoxima (2-PAM) también se utilizan en la
terapia
de la intoxicación por OP. 2-PAM contiene un átomo cargado
positivamente
capaz de adjuntarse al sitio aniónico de AChE, y facilitar
desfosforilación de la enzima (fig. 22-4), restaurando así la
Sitio catalítico de AChE para su función. Sin embargo, esta reacción
química
Ocurre solo cuando la AChE fosforilada no ha sufrido
envejecimiento. Los regímenes de dosificación para varias oximas
dependen de la
Compuesto específico y la severidad de la intoxicación por OP. Por
ejemplo,
para el cloruro de pralidoxima, una dosis inicial de 1 g administrada por
vía intravenosa es
recomendado, seguido después de 15–30 minutos por otro 1 g si no hay
Se ve mejora. Si aún no se observa mejoría, se realiza una infusión de
Se pueden iniciar 0.5 g / h (Lotti, 2001). El horario de dosificación
recomendado.
tiene como objetivo lograr una concentración de oxima en plasma de 4
mg / l,
que ha demostrado ser eficaz para el metanosulfonato de pralidoxima
en gatos envenenados con un análogo cuaternario de sarin (Sundwall,
1961). Mientras que los datos en animales muestran consistentemente un
marcado efecto positivo
de las oximas, varios autores informaron una eficacia limitada o nula de
oximas en el tratamiento de la intoxicación por OP (Bismuth et al., 1992;
Singh et al., 1995; Buckley et al., 2005). Un reciente metaanálisis de
Varios estudios de pacientes envenenados por OP concluyeron que el uso
de oximas
se asoció "ya sea con un efecto nulo o con un posible daño" (Peter
et al., 2006). Por otro lado, se ha realizado una dosificación inadecuada.
como un factor importante por la falta de respuesta a la terapia con
oximas (Johnson
et al., 2000; Eddleston et al., 2002). Además, envenenamiento por
OP que llevan dos grupos metoxi (malatión, metilparatión,
El dimetoato se considera bastante resistente a la terapia con oximas.
(Worek et al., 1999a). Adicionalmente, tiempo de administración de la
oxima.
el envenenamiento por OP es crucial, ya que su ventana terapéutica está
determinada
Por la tasa de envejecimiento. Por ejemplo, 1 día después de la
intoxicación.
con un compuesto de dimetil fosforilo, prácticamente todo fosforilado
Se esperaría que AChE estuviera en la forma envejecida, de modo que la
terapia de oxima
será inútil en ese momento (Johnson et al., 2000). Oximes tambien
tienen el potencial de formar oximas de fosforilo estables que tienen ellos
mismos
actividad anticolinesterasa; por esta razón, y por causa de
Rápida reactivación de la AChE carbamilada, las oximas no están
indicadas.
En caso de intoxicación con carbamato, insecticidas.
Además de las oximas, diazepam (10–20 mg) también se usa en el
tratamiento de la intoxicación aguda por OP para aliviar la ansiedad en
casos leves,
y para reducir las fasciculaciones musculares y antagonizar convulsiones
en
Los casos más graves (Lotti, 2001).
Mediciones bioquímicas Además de las sinapsis, AChE es
También presente en los glóbulos rojos (RBC). Adicionalmente, BuChE,
también
conocida como pseudo-colinesterasa, se encuentra en el plasma. Lo
fisiologico
Las funciones de estas enzimas aún no se han descubierto. Sin embargo,
porque la actividad de ambas enzimas es usualmente inhibida
exposición a OPs, su medición es ampliamente utilizada como una
indicación
de exposición, y / o efecto biológico de OPs. La especificidad y utilidad.
de mediciones de RBC AChE y de plasma BuChE en
Los casos de exposición a OP se han debatido durante algún tiempo (Lotti,
1995).
Los principales problemas se pueden resumir de la siguiente manera
(Costa et al., 2005):
(1) Los diferentes OP pueden inhibir AChE o BuChE en un grado
diferente.
Por ejemplo, los análogos de oxígeno de malatión, diazinón y clorpirifos,
y diclorvos, son inhibidores mas fuertes del plasma BuChE.
que de RBC AChE. (2) Existe un alto grado de variabilidad de la enzima.
actividad (particularmente de BuChE) entre individuos, en parte
Debido a las diferencias genéticas (ver abajo). Esto requiere
establecimiento
de un valor de referencia para cada individuo, o en caso de que no esté
disponible,
de mediciones de postexposición repetidas para determinar posibles
Cambia de nuevo hacia los valores de referencia. (3) La actividad de RBC
AChE es mejor
correlacionada con el tejido objetivo (por ejemplo, cerebro, diafragma)
AChE, que
es la actividad de BuChE en plasma, como lo indican los estudios en
animales (Padilla
et al., 1994). También hay una buena correlación entre la severidad.
de los signos y síntomas de envenenamiento y el grado de inhibición de
RBC AChE (Lotti, 2001). (4) Ninguna de las medidas es específica para un
ciertos OP, y de hecho, otros insecticidas, como los carbamatos, también
inhibir AChE y BuChE. (5) Una disminución del plasma del 30% o más
BuChE de la línea de base de pre-exposición provoca una bandera roja, y
requiere
vigilancia de la salud y el lugar de trabajo, y el traslado del trabajador de
La exposición; Sin embargo, la importancia toxicológica de dicha
disminución.
aún es muy debatido (Carlock et al., 1999; USEPA, 2000).
A pesar de estas advertencias, las mediciones de plasma BuChE, y en
particular
de RBC AChE, sigue siendo una forma muy válida de determinar la
exposición
a OPs, y los efectos biológicos tempranos de la exposición a OP, para ser
Se utiliza como confirmación de diagnóstico de envenenamiento por OP, o
para monitorear
Trabajadores expuestos ocupacionalmente. Existen varios métodos a
medida.
Actividad de estas dos enzimas (Reiner y Simeon-Rudolf, 2006).
La AChE de sangre total también se puede medir, considerando que solo
aproximadamente el 10% de la actividad se debe a la enzima plasmática
(Worek et al.,
1999b).
Varios métodos analíticos están disponibles para medir OPs y
sus metabolitos en los fluidos corporales; el compuesto padre se mide
en sangre, mientras que los metabolitos se miden en la orina (Lotti,
2001).
Estas mediciones rara vez se realizan en el contexto clínico, pero
son ampliamente utilizados en estudios epidemiológicos; de hecho,
determinación
de los niveles de metabolitos en la orina es el método más práctico para
estimación de la exposición a OPs (Maroni et al., 2000). Tales metabolitos

Carbamatos
Los insecticidas carbamato tienen una variedad de estructuras químicas.
(Fig. 22-7), pero todos se derivan del ácido carbámico, la mayoría siendo
N-metilcarbamatos. Presentan diferentes grados de agudo oral.
toxicidad, desde toxicidad moderada a baja, como el carbarilo, tos

Toxicidad extremadamente alta, como el aldicarb (fig. 22-7). Toxicidad

dérmica
Es menor, pero la penetración en la piel aumenta con los disolventes
orgánicos.
y emulsionantes presentes en la mayoría de las formulaciones
(Ecobichon, 2001b).
Los carbamatos son susceptibles a una variedad de biotransformación
catalizada por enzimas
Reacciones, y las principales vías implican la oxidación.
e hidrólisis (Fukuto, 1972; Tang et al., 2006). Para la mayoría
En parte, los metabolitos están desprovistos de actividad biológica, pero
esto es
No siempre es el caso. Por ejemplo, dos metabolitos de aldicarb, el
El sulfóxido y la sulfona, son anticolinesterasas más potentes que
El compuesto parental (Risher et al., 1987). El mecanismo de la toxicidad.
de carbamatos es análogo al de los OP, ya que inhiben
Dolor. Sin embargo, la inhibición es transitoria y rápidamente reversible,
porque
Hay una rápida reactivación de la enzima carbamilada en el
Presencia de agua (cuadro 22-10). Adicionalmente, ACHE carbamilado.
No sufre la reacción de envejecimiento. Los signos y síntomas del
carbamato.
La intoxicación es la misma que se observa después de la intoxicación.
con OP, e incluyen miosis, micción, diarrea, salivación, músculos
fasciculación, y efectos de CNS (Tabla 22-9). Sin embargo, de manera
diferente
de los OP, la intoxicación aguda por carbamatos generalmente se resuelve
dentro de unas horas La figura 22-8 muestra datos experimentales sobre
AChE.
inhibición por propoxur en ratones; La inhibición máxima se logra muy
rápidamente, ya que los carbamatos son inhibidores directos de la AChE y
no requieren
La bioactivación metabólica, y la actividad enzimática vuelve a niveles de
control.
dentro de dos horas Los carbamatos también inhiben BuChE; el grado de
tal inhibición varía dependiendo del compuesto específico, pero es
Generalmente modesto después de una exposición moderada (cuando, sin
embargo, la inhibición
de glóbulos rojos y tejido nervioso AChE puede ser sustancial),
y equivalente a la de AChE después de una exposición severa (Ecobichon,
2001b).
La naturaleza transitoria de la inhibición de AChE después del carbamato
La exposición plantea varios problemas en la medición de su actividad.
Primero, las mediciones deben hacerse en breve (unas pocas horas como
máximo)
después de la exposición; De lo contrario, incluso si la inhibición severa y
los síntomas.
presencia de toxicidad, esta última se resolvería, y No se detectaría
ninguna inhibición enzimática. En segundo lugar, un cuidado particular.
debe tomarse incluso si las muestras de sangre se extraen poco después
de la exposición,
como la temperatura y el tiempo transcurrieron antes del ensayo causaría
reversión de la inhibición. El tratamiento de la intoxicación por
carbamato se basa en
Sobre el uso del antagonista muscarínico atropina. Uso de oximas
generalmente no se recomienda, ya que se ha demostrado que 2-PAM
agrava
La toxicidad del carbarilo (Murphy, 1986). Sin embargo, las oximas
pueden
Tienen efectos beneficiosos en caso de otros carbamatos como el aldicarb.
(Ecobichon, 2001b). Hay varios casos de envenenamiento humano
asociado.
con exposición a diversos carbamatos, en particular carbaril
(Cranmer, 1986) y propoxur (Hayes, 1982). La mayoría de los casos, sin
embargo,
Aldicarb involucrado. Este compuesto, que tiene una toxicidad aguda muy
alta,
También es altamente soluble en agua (Fig. 22-7). Aunque, debido a esto
característica, no está registrado para su uso en ninguna fruta o verdura
Teniendo un alto contenido de agua, su uso ilegal en cultivos
hidropónicos.
Pepinos, y en sandías, han provocado brotes de envenenamiento.
(Goes et al., 1980; Goldman et al., 1990). Contaminación del alcohol.
También se ha reportado agua (Zaki et al., 1982). Los carbamatos pueden
inhiben la NTE, pero como la NTE carbamilada no puede envejecer, son
Se piensa que es incapaz de iniciar OPIDP. Además, cuando se administra
Antes de un organofosfato neuropático, los carbamatos ofrecen
protección.
contra OPIDP (Johnson y Lawerys, 1969), pero cuando se da después,
pueden promover OPIDP (Lotti, 2002b). Algunos informes de casos
indican que la exposición a dosis muy altas de metilcarbamatos
(por ejemplo, carbaryl, carbofuran), puede resultar en una polineuropatía
periférica
similar a OPIDP (Dickoff et al., 1987; Yang et al., 2000). Esta
implicaría que no se requiere el envejecimiento para que se desarrolle
OPIDP, o,
alternativamente, que en estos casos, los carbamatos pueden haberse
amplificado.
Una neuropatía subclínica preexistente. Animal cuidadosamente
conducido
Se necesitarían estudios para fundamentar esta hipótesis.
Estudios de toxicidad subcrónica y crónica en carbamatos insecticidas.
Se han llevado a cabo principalmente con fines de registro, y
Sus principales hallazgos (inhibición de colinesterasas, efectos en órganos
Peso y parámetros hematológicos, cambios histopatológicos.
Se describen en detalle por Baron (1991). Desarrollo de la tolerancia
a algunos carbamatos (propoxur, carbaryl) después de la exposición
repetida tiene
observado y esto parece deberse a una inducción de microsoma
Enzimas (Costa et al., 1981). Como clase, los metilcarbamatos.
no son mutagénicos, y tampoco hay evidencia de carcinogenicidad.
La embriotoxicidad o la fetotoxicidad se observan solo a nivel materno
Dosis tóxicas (Barón, 1991). La evidencia limitada sugiere que los
carbamatos
(por ejemplo, aldicarb) puede ser más tóxico para los animales jóvenes
que a los adultos (Moser, 1999), posiblemente debido a una menor
desintoxicación,
pero este aspecto no ha sido investigado con el mismo detalle que
para OPs.

Piretroides
Las piretrinas se desarrollaron por primera vez como insecticidas a partir
de extractos de
cabezas de flores de Chrisanthenum cinerariaefolium, cuyos insecticidas
El potencial fue apreciado en la antigua China y Persia. Sin embargo,
Porque las piretrinas se descomponían rápidamente por la luz, sintéticas.
Los análogos, los piretroides, fueron desarrollados. Por su alto poder
insecticida.
Potencia, toxicidad relativamente baja en mamíferos, falta de efectos
ambientales.
persistencia y baja tendencia a inducir resistencia a los insectos,
Los piretroides han tenido mucho éxito en los últimos treinta años,
y ahora representan más del 25% del mercado mundial de insecticidas.
(Soderlund et al., 2002). Los piretroides se utilizan ampliamente como
insecticidas
Tanto en la casa como en la agricultura, en medicina para el tratamiento
tópico.
de sarna y piojos, y en países tropicales en remojo
Redes de cama para prevenir las picaduras de mosquitos. Se sabe que los
piretroides alteran La función normal de los nervios de los insectos al
modificar la cinética de
Canales de sodio sensibles al voltaje, que median el aumento transitorio.
En la permeabilidad al sodio de la membrana nerviosa que subyace.
El potencial de acción del nervio (Soderlund et al., 2002). Todo piretroide
Los insecticidas contienen un resto ácido, un enlace éster central y un
alcohol.
resto (fig. 22-9). El resto ácido contiene dos carbonos quirales,
Así, los piretroides suelen existir como compuestos estereoisoméricos.
(trans y cis). Además, algunos piretroides también tienen un quiral.
carbono en el resto alcohol, lo que permite un total de ocho diferentes
estereoantiómeros. Estas consideraciones químicas son relevantes, ya
que
Los efectos de los piretroides sobre los canales de sodio, su actividad
insecticida,
y su toxicidad en mamíferos, son estereoespecíficos. Los isómeros cis son
Generalmente más tóxicos que los isómeros trans correspondientes
(Casida
et al., 1983). La toxicidad oral aguda de los piretroides en los mamíferos
es
generalmente baja. Los valores del rango LD50, por ejemplo, de 100 mg /
kg.
(deltametrina) a 10.000 mg / kg (fenotrina). Para subrayar la relevancia
de estereoespecificidad, el LLD50 para 1R, trans-resmetrina es 8,000
mg / kg, pero la de 1R, cis-resmetrina es de 100 mg / kg (Casida et al.,
1983). La baja toxicidad de los piretroides en los mamíferos se confirma
por
el hecho de que a pesar de su uso extensivo en todo el mundo, hay
relativamente
Pocos informes de envenenamientos humanos, y solo una docena de
muertes.
(Bradberry et al., 2005). La mayoría de las muertes ocurrieron por
accidente
o exposición intencional a piretroides. Por ejemplo, un niño de 45 años.
El hombre murió tres horas después de comer frijoles y queso preparado
usando
una solución de cipermetrina al 10% en lugar de aceite (Poulos et al.,
1982).
La toxicidad dérmica de los piretroides es aún menor, debido a la limitada
Absorción a través de la piel.
Tras la absorción, los piretroides se metabolizan muy rápidamente.
A través de dos vías principales de biotransformación: la hidrólisis del
Enlace éster, catalizado por las carboxilesterasas hepáticas y plasmáticas.
y oxidación del resto alcohol por citocromos.
P450 (Miyamoto, 1976; Soderlund y Casida, 1977). Estos iniciales
Las reacciones son seguidas por oxidaciones adicionales, hidrólisis y
coniugación.
Con sulfato o glucurónido. La importancia relativa de la
La biotransformación hidrolítica u oxidativa varía de compuesto a
compuesto, y de isómero a isómero para cada piretroide. Por ejemplo,
El isómero trans de la permetrina es más susceptible a la hidrólisis.
por carboxilesterasa que el isómero cis (Soderlund y Casida,
1977; Ross et al., 2006). Los piretroides de tipo II (ver más abajo) son
menos sensibles
a la hidrólisis. Por ejemplo, la deltametrina, un piretroide de tipo II
que contiene un grupo ciano (Fig. 22-9), y se presenta únicamente como
el cis
Isómero, es metabolizado más ampliamente por los citocromos hepáticos.
P450, particularmente CYP1A2 y CYP1A1 (Vmax / Km = 34.9), que
por la carboxilesterasa hepática (Vmax / Km = 11.5) (Anand et al., 2006a).
Aunque se ha sugerido que el metabolismo oxidativo puede conducir
en algunos casos, a la bioactivación de ciertos piretroides (Dayal et al.,
2003; Ray y Fry, 2006), la línea de evidencia actual sugeriría
que el metabolismo hidrolítico y oxidativo logre la desintoxicación de la
padre, compuesto activo (Soderlund et al., 2002). Inhibición de los
citocromos
P450 por el butóxido de piperonilo de hecho aumenta el piretroide
toxicidad, y también lo hace la inhibición de la carboxilesterasa (Casida et
al.,
1983). El butóxido de piperonilo se agrega a la mayoría de las
formulaciones de piretroides
como sinergista La inhibición de la carboxilesterasa puede ser
importante,
Si se utilizan mezclas de piretroides / organofosfatos no autorizadas
(Ray y Forshaw, 2000). De hecho, varios organofosforados inhiben
actividad de la carboxilesterasa, y por lo tanto se puede esperar que
potencie
Toxicidad piretroide (Choi et al., 2004). Señales y síntomas de toxicidad y
mecanismo de acción
La toxicidad aguda de los piretroides en los mamíferos está bien
caracterizada.
Tabla 22-12
Clasificación de los insecticidas piretroides basados en signos tóxicos
en ratas
Ejemplos de signos y síntomas de síndrome
Tipo I (síndrome de T) Sparring agresivo Allethrin
Mayor sensibilidad a la bioaletrina.
estímulos externos resmetrina
Todo el cuerpo tiembla fenotrina
Postración
Tipo 2 (síndrome CS) Patalear y enterrar deltametrina
Salivación profusa Fenvalerato
Temblor grueso Cipermetrina
Coreoatetosis Cihalotrina
Convulsiones clónicas
ized Sobre la base de signos tóxicos en ratas, los piretroides se han
dividido
en dos tipos (Tabla 22-12; Verschoyle y Aldridge, 1980). Tipo
Los compuestos producen un síndrome consistente en marcados
comportamientos.
excitación, combate agresivo, aumento de la respuesta de sobresalto, y
temblor fino del cuerpo progresando a todo el cuerpo temblor y
postración
(Síndrome tipo I o T). Los compuestos tipo II producen profuso
salivación, temblor basto que progresa hacia la choreoatetosis y
convulsiones clónicas (síndrome tipo II o CS) (Soderlund et al., 2002;
Ray y Fry, 2006). Una diferencia estructural clave entre el tipo I
y los piretroides de tipo II es la presencia solo en el último de un
Grupo ciano en el carbono α del resto alcohol del compuesto.
(Fig. 22-9). Sin embargo, ciertos piretroides (por ejemplo, cifenotrina,
flucythrinate) elude tal clasificación, ya que producen una combinación
de los dos síndromes (Soderlund et al., 2002; Ray y Fry,
2006).
El modo de acción de los piretroides en mamíferos es el mismo.
Como en los insectos, la interrupción de los canales de sodio
dependientes de voltaje.
(Narahashi, 1996). Los piretroides se unen a la subunidad α del sodio
canalizar y ralentizar la activación (apertura), así como la velocidad de
inactivación
(cierre) del canal de sodio, que conduce a una hiperexcitable estable
estado. Los canales de sodio se abren más hiperpolarizados.
potenciales, y se mantienen abiertos por más tiempo, permitiendo que
más iones de sodio
Cruzar y despolarizar la membrana neuronal (Shafer et al., 2005).
En general, los compuestos de tipo II retrasan la inactivación del sodio.
Canales sustancialmente más largos (> 10 ms) que los compuestos de tipo
I
(<10 ms) (Ray y Fry, 2006). Los compuestos tipo I prolongan el canal
Apertura solo el tiempo suficiente para provocar un disparo repetitivo del
potencial de acción.
(descarga repetitiva), análogamente a DDT (Vijveberg et al.,
mil novecientos ochenta y dos); Los compuestos de tipo II mantienen los
canales abiertos durante períodos tan largos
que el potencial de membrana en última instancia se despolariza
hasta el punto en que la generación de potencial de acción no es posible
(Bloque dependiente de la despolarización) (Fig. 22-10; Shafer et al.,
2005).
Se creen estas diferencias en el tiempo de apertura de los canales de
sodio.
estar en la base de las diferencias observadas entre la Tand
Síndromes de CS (Ray y Fry, 2006). La mayor sensibilidad de los insectos.
a la toxicidad piretroide, en comparación con los mamíferos, se cree que
resulta
de una combinación de mayor sensibilidad de los canales de sodio del
insecto,
Temperatura corporal inferior (como los piretroides muestran una
temperatura negativa).
coeficiente de acción), y biotransformación más lenta (Ray and Fry,
2006). Los piretroides de tipo II, pero no los compuestos de tipo I,
también se unen a
e inhibir los canales de cloruro activados por GABAA (Lawrence y Casida,
1983), aunque en concentraciones más altas que las suficientes para
afectar

Compuestos organoclorados
Los insecticidas organoclorados incluyen el etano clorado.
derivados, como el DDT y sus análogos; Los ciclodienos, tales como
clordano, aldrina, dieldrina, heptacloro, endrina y toxafeno; la
hexaclorociclohexanos, tales como lindano; y las estructuras enjauladas
mirex y clordecona (figs. 22-11 y 22-12). A partir de la década de 1940.
A los años 70 y 80, los insecticidas organoclorados disfrutaron.
Amplio uso en la agricultura, control de insectos estructurado y control de
la malaria.
programas Su toxicidad aguda es moderada (menor que la de
organofosforados), pero la exposición crónica puede estar asociada con
Efectos adversos para la salud, particularmente en el hígado y la
reproducción.
sistema. Principalmente debido a consideraciones ecológicas, estos
compuestos
han sido prohibidos en la mayoría de los países en los últimos treinta
años.
Sin embargo, debido a su persistencia ambiental y alta lipofilicidad,
La exposición a estos compuestos continúa, sobre todo a través de
la dieta. Además, algunos, como el DDT, están siendo reintroducidos
en parte del mundo para el control de la malaria; De ahí, una discusión de
sus
La toxicidad tiene más valor histórico.
DDT y sus análogos DDT [1,1,1-tricloro-2, 2-bis (4-
clorofenil) etano] fue sintetizado por primera vez por O. Zeidler en 1874,
Pero su actividad insecticida fue descubierta solo en 1939 por Paul.
Mueller en Suiza. Los primeros experimentos demostraron que la DDT
era efectiva
contra una amplia variedad de plagas agrícolas, así como contra
insectos que transmiten algunas de las enfermedades más graves del
mundo, como
Como el tifus, la malaria y la fiebre amarilla. En los Estados Unidos, anual.
el uso de DDT aumentó hasta 1959 a aproximadamente 36,000 toneladas,
después de lo cual
declinó gradualmente hasta su prohibición en 1972 (Rogan y Chen, 2005).
Sin embargo, como se dijo, debido a su alta persistencia, redistribución
global,
y su uso actual en muchas partes del mundo, una discusión de la
La toxicología del DDT aún es relevante (Longnecker, 2005). Mientras
DDT es el nombre común universalmente aceptado del insecticida,
El DDT técnico-comercial es una mezcla de varios isómeros (Fig. 22-11),
siendo p, p? -DDT la responsable de la actividad insecticida.
El DDT tiene una toxicidad aguda moderada cuando se administra por vía
oral.
ruta, con un LD50 de unos 250 mg / kg; p, p? -DDT es al menos 10-
veces más tóxico que o, p? -DDT (Smith, 2001). Absorción dérmica
de DDT es muy limitado, lo que resulta en valores LD50 dérmicos de
> 1000 mg / kg. En humanos, las dosis orales de 10 a 20 mg / kg producen
enfermedades,
pero las dosis tan altas como 285 mg / kg han sido ingeridas
accidentalmente
Sin resultados fatales. Toxicidad por exposición dérmica en humanos.
También es bajo, como lo demuestra la falta de salud adversa significativa
Efectos cuando miles de personas fueron puestas generosamente con
esto.
compuesto. Tras la absorción, el DDT se distribuye en todos los tejidos, y
la
Las concentraciones más altas se encuentran en el tejido adiposo. DDT
también es extensivamente
pero se metaboliza lentamente, con DDE, DDD y DDA (en
cada caso tanto el p, p? y la o, p? isómeros) siendo los primarios
Metabolitos en humanos (Smith, 2001). DDE también se almacena en
adiposo
tejido. La excreción es a través de la bilis, la orina y la leche.
La exposición aguda a altas dosis de DDT causa malestar motor, mayor
Frecuencia de movimientos espontáneos, susceptibilidad anormal.
Temer e hipersusceptibilidad a estímulos externos (luz, tacto,
sonar). A esto le sigue el desarrollo de finos temblores, progresando.
a temblores ásperos, y eventualmente convulsiones tónico-clónicas.
Los síntomas suelen aparecer varias horas después de la exposición, y la
muerte,
Usualmente debido a insuficiencia respiratoria, puede seguir después de
24 a 72 horas.
(Ecobichon y alegría, 1982). Los signos y síntomas de envenenamiento
son
Similar en la mayoría de las especies de animales, con perros que
muestran prominentes
convulsiones. No hay evidencia de que los animales jóvenes puedan ser
más
son más sensibles que los adultos a la toxicidad aguda de la DDT, y en
realidad pueden
Ser menos sensibles (Smith, 2001). En los humanos, el síntoma más
temprano
de envenenamiento porDDT es hiperestesia de la boca y parte inferior de
La cara, seguida de parestesia de la misma zona y de la lengua.