Caracterización integral del bienestar

una alternativa para afrontar las

enfermedades crónicas.

Dr. Víctor Ramírez Amaya

Instituto de Investigación Médica

Mercedes y Martin Ferreyra
 Las Enfermedades Crónicas NO
Trasmisibles

EPOC Cancer
Diabetes II y Enfermedades
Síndrome Metabólico Cardiovasculares - 70% defunciones en el mundo se deben a las ECNT (WHO 2017)
- Costo países emergéntes >40% del PIB (Bloom, WEF 2011)

Los principales factores de riesgo (WHO Abril 2017) son: Tabaquismo, consumo nocivo de alcoh
sedentarismo, dieta y sobrepeso/obesidad (acumulación de grasa en viceras).
¿Como se controlan nuestros hábitos
alimenticios?

Morton, et al., Nature Reviews. 2014

Señales en la homeostasis y la motivación

Ferrario, et al, JN. 2016

Berridge, et al, PB. 2009

El Sistema
de las Recompensas

In our view, a neuroscience of

pleasure can be pursued as
successfully as the neuroscience of
perception, learning, cognition.

Berridge, 2015
Microinjeccion
de opiaceos

Castro&Berridge 2014
Castro&Berridge 2014
Castro&Berridge 2014
Castro&Berridge 2014
"Wanting-Liking-Learning"

Berridge & Kringelbach, 2011

Hedonia & Eudaimonia

Berridge & Kringelbach, 2011

Lewis, et al., 2014

Balance en el sistema del placer

Berridge & Kringelbach, 2011

 Conductas dependientes del Sistema de las
Recompensas

• Atención sostenida (Top-down)

• Conducta sexual
• Actividad física
• Conducta parental
• Consumo de alcohol y drogas de abuso
• Conducta social
• Preferencias políticas
 Los Constituyentes del Bienestar

• Resiliencia vs Vulnerabilidad (Respuesta al Estrés)

• Talante positivo vs Pesimismo (Sostenimiento de

la emoción positiva-autoeficacia)

• Generosidad/Altruismo vs
Egocentrismo/Ambición (Conductas pro-sociales)

• Atención Sostenida vs Mente Errante

("Mindfulness"- Conciencia)

Davidson R &Schuyler B, 2015

 Mindfulness o Meditación

• Incrementa la densidad de oscilaciones sincrónicas

Gamma.
• Aumenta la resiliencia ante perturbaciones
electromagnéticas.
• Mejora la atención.
• Aumenta el control emocional.
• Mejora el afrontamiento al estrés.
• Autoconocimiento.
• Modifica señales biológicas.

Tang, et al., 2015

Tang, et al., 2015
 Resiliencia
• El estrés puede ser considerado una perturbación que puede
tener consecuencias positivas o negativas. La capacidad de
superar la perturbación y salir fortalecido es resiliencia.
 Mecanismos de la Resiliencia

• Neuroendócrinos: Dehydroepiandrosterona (DHEA) contrarresta las acciones del cortisol y

promueve efectos antiinflamatorios. Los niveles más altos de DHEA en relación al cortisol
correlacionan con el mejoramiento de síntomas asociados al estrés post-traumático y mejor
enfrentamiento, mientras que una relación inversa empeora los síntomas. (Otras hormonas
como Testosterona y NPY también promueven resiliencia).
• Predisposición genética: Una de las predisposiciones esta en la presencia del polimorfismo
BDNF Val 66 Met.
• Epigenéticos: Metilación de CpG,
y cambios tejido dependientes

McEwen, 2016

Russo, et al., 2012

Neuroanatomía de la resiliencia

Russo, et al., 2012

Davidson & McEwen, 2012

Russo, et al., 2012
El modelo de estrés social

Anaker, et al., 2012

 ¿Que promueve resiliencia?

• Fluoxetina
• Cortisol (Ventanas de plasticidad)
• Ketamina
• Linfocitos
• Restricción calórica
• Ayuno intermitente (Neurogenesis
hippocampal)
 La carga alostática

• Produce alteraciones circadianas modificando los ritmos de

sueño vigilia, y los patrones de alimentación.
• Las alteraciones en los ciclos de sueño vigilia y la restricción
del sueño incrementa la presión arterial, decrementa el
tono parasimpático, incrementa los niveles de citokinas
inflamatorias, eleva los niveles de cortisol e insulina por la
tarde, promueve un incremento en el apetito al parecer
debido a un incremento en la ghrelina y decrementa los
niveles de leptina.
• Una dieta alta en grasas, en ratones altera los cilcos
circadianos y los patrones de alimentación pasan de ser
consolidados a dispersarse a lo largo del día y la noche.
Interacciones bidireccionales cerebro-
cuerpo
• Sistema Nervioso Autónomo
• Neuroendócrino
• Neuroinmune
• Neurometabólico

Ramírez-Amaya & Bermúdez-Rattoni, 1999

Buckwalter, et al., 2016
Buckwalter, et al., 2016
 Estrategia de Investigación en
Humanos
• En colaboración con la fundación Henri
Laborit, estamos estudiando el perfil
metabólico, inmunológico y neuroendócrino
de pacientes (depresión & autismo).
• Se realiza además una bateria psicométrica, y
conductual (Stroop & Go no Go), de pruebas
de resiliencia, carga alostática y variables del
modelo de conducta planeada, que incluyen la
autoeficacia.
 Valoración Metabólica y Perfil
Inflamatorio
• Perfil hormonal: Glucosa, Trigliceridos, LDL,
HDL, Insulina, IGF-1, GH, T4, TSH,
Testosterona, Estrógenos, LH, FSH,
Somatostatina, Leptina, Adiponectina y Beta-
endorfina, Dopamina y AngiotensinaII.
• Perfil el inflamatorio: CRP (o proteina C-
reactiva), CRP de alta sensibilidad, IFN-
alpha/IFN-beta, TNF alfa y Cortisol.
 Consumo de refrescos en Humanos
y resiliencia-talante positivo

Ramírez-Amaya, et al., en preparación

Estimulación Magnética Transcraneal
Esta herramienta ya esta
disponible en la UAQ, en la
Clinica del SN de la FM, y
aplicada a problemas de
obesidad ha demostrado su
utilidad en muchas
publicaciones científicas.
 Caracterización Neurofisiológica de la Atención,
las Emociones y la Planeación Cognitiva para su
Retroalimentación

Una de las mayores dificultades en la práctica del psicólogo es lograr que los pacientes
identifique adecuadamente sus emociones, estados atentivos y procesos cognitivos que
motivas y dirigen sus hábitos de conducta, por ello, y con el propósito de ayudar a la tarea del
psicologo, se estan desarrollando herramientas neurofisiológicas que permiten identificar
facilmente estos estados de la mente y el cuerpo humano, mediante Biomecánica, EEG y EMG.

Esto se ha estado desarrollando en el Brain Polyphony project,

por el Centro de Regulación Genómica (CRG),
la empresa Starlab y la Universidad de Barcelona (2015)
 Variables Nutricionales

• Caracterización y posible manipulación del nutrioma

personal (Nutriogenómica & Nutriogenética).

• Caracterización de los patrones temporales de

alimentación (Regimen)

• Posible aplicación en adultos de tratamientos con pro-

bióticos, ayuno intermitente y restricción calórica
gradual.
 Genes de Expresión Inmediata
• Son genes cuya expresión en el SNC es
inducida por actividad neuronal,
independientemente de la síntesis de nuevas
proteínas.
• Existen genes de regulación transcripcional
como cFos, cJun y Zif268.
• Otros son genes efectores como Arc/Arg3.1 y
Homer1a.
 Activity Related Cytosqueletal Protein
Arc/Arg3.1
• Este gen se induce por actividad sináptica relacionada
con actividad neuronal de alta frecuencia.
• Se ha caracterizado en detalle tanto su promotor como
su “enhancer”, lo que ha permitido la identificación de
una secuencia denominada “SARE”, la cual le confiere al
gen regulado las características de inducción de
expresión que presenta Arc/Arg3.1.
• En cuanto a su función se puede decir que Arc/Arg3.1
tiene un papel importante en la regulación del
escalamiento sináptico, haciendo que los cambios
plásticos a nivel sináptico que ocurren inespecíficamente
sean eliminados.
• Actualmente es utilizado como un preciso reportero de
actividad neuronal.
 Para visualizar la actividad en el SNC detectamos
la expresión de genes que se inducen por
actividad neuronal

Inmunohistoquímica
Múltiple Mapeo

catFISH Ratones Transgénicos

 catFISH

Guzowski, et al., 1999

Las células asociativas
Identificación de Neuronas que responden a
la asociación de estímulos sensoriales

Desgranges B, Ramirez-Amaya V, Ricaño-Cornejo I, Lévy F, et al. (2010)

PLoS-One
 Efectos funcionales de la
sinaptogénesis hipocampal
inducida por la conducta
Plasticidad estructural inducida por la
conducta
¿Como estudiamos la función hipocampal?

Vazdarjanova, et al., 2004 J Neurosci

Guzoski, et al., 2004 Neuron

DNMP

Carasatorre, et al., en Preparación

Reactivación de Arc & CREB
Ramírez-Amaya, et al., 2005
Ramírez-Amaya, et al., 2005
Morales, et al., en preparación
Transcripción Sostenida de
Arc/Arg3.1
Ramírez-Amaya, et al., 2005
Ramírez-Amaya, et al., 2012
Ramírez-Amaya, et al., 2012
Ramírez-Amaya, et al., 2012
Ramírez-Amaya, et al., 2012
 NEUROGENESIS HIPPOCAMPAL

Epp, et al., Neurosci. (2011) Sandoval, et al., PLoS-One. (2011)

Mongiat & Schinder, Eur. J. Neurosci. (2011)
 Las neuronas que nacen en el animal adulto se
desarrollan neuroanatómicamente y sinápticamente.

Esposito, et al., J. Neurosci. (2005)

Esposito, et al.,
Van Praag, et al., Science (2002) J. Neurosci. (2005)
Sandoval, et al., PLoS-One (2011)
 ¿Responden las Neuronas que nacen en el adulto a la
conducta?

< 4% de las neuronas

granulares responden
a la conducta.

~200 Neuronas
Pueden ser registradas

Con el virus se identifica aprox
40% de las neuronas que se
integran
La probabilidad de registrar
una neurona nueva que
responde a la conducta es p
= 0.03
 Las neuronas que nacen en el hipocampo del animal
adulto responden selectivamente a la conducta.

5 Months

BrdU 50mg/kg
Each day 5 days
30 min

Ramírez-Amaya, et al., J Neurosci (2005)

¿Cuando aparece la respuesta
específica a la conducta de las
nuevas neuronas?
Sandoval, et a., PLoS-One 2011
Principales hallazgos

Sandoval, et a., PLoS-One 2011

 El modelo

Sandoval, et a., PLoS-One 2011

Las neuronas generadas en el animal viejo mantienen la
capacidad de integrarse funcionalmente.

4 Months

Young vs Old BrdU 50mg/kg

Each day 5 days

Marrone, et al., Hippocampus (2012)

Belarbi, et al., Brain Beh. & Imm. (2011)

Marrone, et al., Hippocampus (2011)

La expresión espontanea de Arc durante el periodo de
maduración de las nuevas neuronas provee ruido.

~50%

Sandoval, et a., PLoS-One 2011

¿Participan las nuevas neuronas en
el procesamiento de información
asociado a otras tareas?
La tarea de reconocimiento de objetos
 Expresión de Arc en las neuronas granulares en
respuesta a la tarea de reconocimiento de objetos
2.5 2.5 Object Recognition
† *
2.0 * 2.0
% Arc DG cells

% Arc DG cells
1.5 1.5
* *
1.0 1.0

0.5 0.5

0
Cage

Context

Objects Nov
Objects Fam

Spatial Exploration
 Expresión de Arc en las neuronas BrdU positivas en
respuesta a la TRO

Bello-Medina, et al., In Progress

Direcciones
Microscopía Confocal Multifotónica
"In Vivo" en ratones entrenados
en el laberinto Radial.

(Mizrahi et al., 2004)

 Métodos
 Microscopia confocal
multifotónica in vivo

 Referencias anatómicas

(Olivares et al., en curso)

 Conclusiones
• Considerando que los constituyentes del
bienestar son habilidades que se pueden
entrenar, y eso depende de la capacidad plástica
del sistema de las recompensas, el estado óptimo
de funcionamiento de este sistema se puede
promover mediante intervenciones que
integralmente promuevan el desarrollo de estas
habilidades (dieta-actividad-atención-integración
social), y las cuales deberán ajustarse de forma
personalizada.
 Colaboradores

• Melina Musri
• Ricardo Pautassi
• Carolina Remedi
• Carlos Soria
• Mercedes Parrizas
• Aracely Anaya
• Teresa Garcia Gasca
• Ruben Martínez Miranda
• Alberto Camacho
• Jorge Palacios
• Liliana Olalde
• Cesar Campos
 GRACIAS

• Dr. Alberto Camacho, & a la Universidad Autónoma de Nuevo León

por esta oportunidad
reward involves a composite of
several psychological components:
A) liking (core reactions to hedonic impact),
B) wanting (motivation process of incentive salience
C) learning (Pavlovian or instrumental associations
and cognitive representations).
The three processes can occur together at any
time during the reward-behavior cycle, though wan
processes tend to dominate the initial appetitive ph
while liking processes dominate the subsequent
consummatory phase that may lead to satiety. Learn
the other hand, happens throughout the cycle.