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Transfusion. T. VII. N ° 2.

- - 1964 99

La physiopathologie
de la fibrinolyse
Ct ses applications cliniques
et thfirapeutiques*
par M. SAMAMA"~

I, - - INTRODUCTION ET HISTOI:IIQUE

L A coagulation du sang construit le caillot, la fibrinolyse le disso,ut


normalement quelques jours ou quelques semaines plus tard, per-
mettant ainsi la reperm6abilisation des vaisseaux.
Le terme de fibrinolyse a 6t6 er66 en 1893 par Dastre [1], suc-
cesseur de Claude Bernard ~ la Chaire de Physiologie pour expliquer
l'incoagulabilit6 du sang qu'il a rencontr6e chez les sujets vietimes
d'une mort violente. Ce ph6nombne avait d6j~ 6t6 signal6 ~ la fin du
xvIII~ si6ele par Morgagni [2] en Italie et par Hunter [3] en Angle-
terre.
En 1905, Morawitz [4] d6montre que cette incoagu]abilit6 est ]i6e
fi la disparition du fibrinog~ne par fibrinolyse. Mais jusque vers 1945
les travaux concernant la flbrinolyse ne franchissent pas la porte des
laboratoires de physiologie et int6ressent peu ]es clinieiens.
Vers 1950, en effet, les premieres observations d'aecidents h~mor-
ragiques cataclysmiques li$s fi une redissolution tr~s pr$coce des caillots

(*) Lemons faites par M. SAM&MAau certiflcat d'H6matologie de l a Facult~ de M6de-


cine de P a r i s (mars 1963).
L(**) Ciinique d'h6matologie, Professeur Marchal, H6pital Broussais.
lOO M. SAMAMA

d'h6mostase en obst6trique et en chirurgie thoracique ont ouvert un


nouveau chapitre de pathologie dans l'6tude des syndromes h6morra-
gique (Soulier, Mathey et Coll.) [5].
Avec les progr~s de la r6animation, rextension de la ehirurgie
majeure notamment ehirurgie /~ e0eur ouvert, anastomoses porto-caves,
a entraln6 une fr6quence non n@ligeable de cos accidents h6morragi-
ques. Bien plus, l'av~nement des antifibrinolytiques en 1960 apporta
un espoir vite confirm6 de leur 6elatante effieacit6 dans ces cataclysmes
h6morragiques jusqu'alors souvent irr6versibles.
Cette th6rapeutique mettait l'accent sur l'imp6rieuse n6cessit6 de
ne pas m6connaltre ces accidents h6morragiques d6sormais accessibles
h la th6rapeutique.
Mais si les probl~mes concernant la fibrinolyse sent aujourd'hui
au premier plan de l'actualit6 h6matologique, c'est que sent apparues
deux nouvelles voies de recherche ouvrant des perspectives eliniques
et th6rapeutiques beaucoup moins restreintes et sortant du cadre de
ces accidents h6morragiques dent il convient de ne pas exag6rer la
fr6quenee.
Urre premiere vole de recherche concerne la th6rapeutique throm-
bolytique. D6j/t trbs prometteuse, elle implique de bien eonnaltre le
m6canisme de la fibrinolyse, ses cliff,rents facteurs, et de savoir les
doser posant ainsi le probl~me d'une surveillance biologique afin de
ne pas dfipasser la zone d'effieacit6 et de s6curit6.
La deuxi~me voie de recherche repose sur l'hypoth~se reprise par
de nombreux auteurs ~ la suite de Duguid (1946) [6, 7], qu'un rapport
6troit existe entre l'art6rioselfirose et un disfonetionnement du potentiel
fibrinolytique naturel physiologique. L'ath6rome repr6senterait le stade
uhime de rorganisation du thrombus.
En bref, le syst6me fibrinolytique avee ses d6faillanees patholo-
giques pourrait jouer un peu un r61e 6tiologique comparable /t celui
de l'hypercoagulabilit~ dans la gen~se des accidents thromboemboliques.

IL - - L E SCHEMA DE LA FIBRINOLYSE

La Th~o~e

Le m6eanisme de la fibrinolyse n'est pas enti6rement 6lucid6. N6an-


moins, on doit tt Astrup (1956) [8] d'avoir propos6 un sch6ma qui
rend mieux compte de nos connaissances.
Des progr~s tr6s importants avaient 6t6 faits d6s 1933-1940 gr~qce
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE 101
la d6eouverte par Tillet et Garner [9] de la Streptokinase: ees auteurs
d6montrent que les filtrats de diverses souehes de streptocoques h6mo-
lytiques sont en mesure de dissoudre les eoagulats de plasma sanguin.
Milstone [10] d6montre que la streptokinase agit par l'interm6-
diaire d'une prot6ine pr6sente dans la fraction euglobuliniqe dtt plasma.

Le sch6ma d'Astrup [11]

I. - - Lp SYSTEMEA C T I V A T E U R (Fig. 1)

II existe dans le plasma un pr$curseur inactif, le plasminog~ne ou


pro-fibrinolysine, globuline de poids mol6culaire 140.000, ~labor6 par
le foie, pr6sent dans les espaces extra et intra vasculaires et dans diff6-
rentes s6cr6tions. I1 est transform~ en plasmine ou fibrinolysine (P. M. :
108.000), enzyme de la m6me famille que la trypsine. La plasmine atta-
que le fibrinogbne, la fibrine, les facteurs de la coagulation : proacc616-

Fibrlne Facteurs de coagulation


Fibrinog~ne t /

• \ / y ....

Antiplasmines
Plasmlnog~ne Plasmine -. natureIles
" - synth~tiques :
- Kunitz
Ut6rus
Poumons
Activa;eurs" ;is,.toires I ~------ ' Prostate
Thyroi"de
Ovaires

IACTIVATEURS] (Sang; lait, urines)

TissulalresPlasmatiquesSK [ Antikinoses naturelles o6 incluites [


Antikinoses synth6tiques I
Solubles ... Acide epsi!on amino caproi'queJ.
(Ut6rus, Poumons)

fPROACTIVATEUR I
F I G . 1, - - - S c h f i m a d'apr~s ASTaUP.

rlne, proconvertine, facteur anti-h6mophilique A, le compl6ment et


de nombreuses autres prot6ines. Deux moyens diff6rents, in viva, peu-
vent conduire h cette activation :
1. ~ La voie tissulaire, sous la forme de lib6ration d'activateurs tis-
sulaires, insolubles, dont l'existence tilt d6montr6e en 1947 par Astrup
102 M. SAM.4M.4

et Pertain [11, 12]. Ces activateurs sont capables de transformer in


situ le plasminog~ne en plasmine ; ils existent dans 1'uterus, les pou-
mons, la prostate, la thyroide, les ovaires alors que le foie n'en ren-
ferme pus. Le foie $1abore le plasminog~ne ; et il est intSressant de
noter rabsence d'activatears tissulaires h son niveau. Par contre, le
foie serait le lieu de destruction de Pactivateur circulant. Le foie cir-
rhotique renfermerait des activateurs tissulaires (Astrnp, [13]). Les
parois des attires et celles des veines renferment un activatear tissu-
laire qui joue peut-~tre un rSle important dans le d$clenchement de
la fibrinolyse pathologique. L'alt$ration de l'endotlwlium exalterait rac-
tlvit$ fibrinolytique.
2. - - La vo/e plasmatique. Dans le plasma il existe des traces d'acti-
vatear et une quantit4 importante de proactivateur. Cette quantit$ cir-
culante suffit-elle h assurer la lyse des microthrombi ? Cette question
ne comporte pas actuellement de r4ponse. Certains facteurs tels que le
stress, rdlectro-choc, les pyrog~nes, racide nicotinique provoquent une
d$charge d'activatears tissulaires soluhles (lysokinases) qui permettent
ractivation du proactivateur.
Ce proactivatear est-il autonome on fait-il pattie intSgrante de la
molecule d e plasminog~ne ? Le probl~me n'est pas encore r4solu.
3. - - A c5t4 de ces activateurs natarels tissulaires ou plasmatiques
il faut faire une place h des activateurs d'origine bact~rienne :
la staphylokinase qui agit en activant directement le plasmino-
g~ne en plasmine
la streptokinase qui transforme le proactivatear en activateur.
In vitro, en effet, erie n'exerce aucune activit$ lytique sur le plasma
bovin qui est dSpourvu de proactivateur. La streptokinase est tr~s
antigSnique et induit la formation d'antistreptokinases g~nantes 1ors
du traitement thrombolytique par cette enzyme.
A des activateurs presents darts le lait, les larmes et surtout l'urine.
Un activateur soluble rut d$couvert en 1951-1952 dans rarine et rebut
le nora d'urokinase. Cette ~arokinase est capable de transformer directe-
ment le plasminog~ne en plasmine. Elle n'est peut-~tre que la forme
d'$1imination de ractlvateur plasmatique du plasminog~ne, cet actlva-
tear pouvant ~tre lui-m~me le produit de s$crStion des tissus. Cette
hypoth~se peut ~tre Stay~e par des expSriences de yon Kaulla [14] qui
constata une augmentation de l'$limination d e rarokinase ehez des
patients ayant prSsent~ des thromboses. Quel est le r51e de ruroklnase ?
Elle jouerait un r51e important pour emp$cher 1'obstruction des voies
urinaires par des caillots sanguins. Son r51e dans 1'activation du plasmi-
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE 103
nig6ne en plasmine ouvre des horizons dans la th~rapeutique thrombo-
lytique. L'urokinase peut ~tre purifi6e (Ploug et Kjeldane), [15]. Son
int6rfit est d'autant plus grand qu'elle ne provoque pas l'apparition

Thromboplastine ThromlSoplostine Activoteur ActivQteur


tissulaire song'uine tissulaire sanguin

1 prothrombine
l l Profibrinolysine
1
(Plasmlnog~ne)

~.~: = Inhibiteur .~,, ,,j


Thrombine Fibrinolysine

FIBRINOGENE
1
~ FIBRINE . . . . . . . . .
(Plasmine)

,FIG. 2. ~ Coagulation et f l b r i n o l y s e d'a~r~s KOLLEI~.


Produits de
" r ddgradqtion

d'anticorps ~ la suite de son administration, contrairement ~ la strepto-


kinase. La prSsence d'urokinase au contact des plaies post-op~ratoires
(prostatectomie par exemple) pourrait expliquer la persistance d'h~mor-
ragies importantes. L'aeide epsilon amino-eaproique, inhibiteur de l'ac-
tivation du plasminog~ne, a $t¢; employ6 avee succ~s par voie locale
dans les h~morragies post-opSratoires en chirurgie urologique (Aboul-
ker, Lassner et Coll.), [16].

II. - - Lv SYSTEME INHIBITEUR

Deux types d'inhibiteurs sont connus. Ce sont les antiaetivateurs et


les antiplasmines. Ils agissent soit au uiveau de l'activation du plasmi-
nog~ne, soit directement sur la plasmine.

a) Les inhib~teurs de ~activatlon ou antlactivateurs.

Leur r61e est vraisemblablement important mais il demeure mys-


t6rieux : la nature chimique de ces inhibiteurs n'est pas connue.
Par contre, les antistreptokinases qui s'opposent par d6fmition b
|'action de la strcptokinase sont mieux connues mais elles n'intervien,
nent pas dans les fibrinolyses pathologiques ou physiolugiques.
Ce sont des anticorps qui se d6veloppent ~ la suite d'infections
104 M. SAMAMA

streptococeiques ou aprbs injections de streptokinase (th~rapeutique


thrombolytique) cr6ant une entrave h u n traiternent ult~rieur.
De ces faits d6coule la n6cessit~ avant tout traitement par la
streptokinase d'~tudier la sensibilit~ h la streptokinase des patients
traiter.
Sur le plan clinique il faut souligner que Nilsson [17] et coll. ont
dSmontr$ r~cemment la presence ~ un taux tr6s $1ev6 d'un inhibiteur
de l'activation du plasminog~ne chez un malade pr~sentant des throm-
boses r~cidivantes.

b) Les antiplasmirres.

L'inhibition de la plasmine par le s~rum se fait en deux phases,


une premiere rapide et une seconde lente. Le premier inhibiteur est
une ~ 2 globulirte, le second une 6 1 globuline (Jacobsson), [18, 19].
Pour Ratnoff et Coll. [20], le s~rum humain normal renfermerait trois
antiplasmines diff~rentes dont true thermolabile.
Ces substances existent en quantit~ importance dans le torrent
circulatoire pouvant y neutraliser imm$,diatement la iibrinolysine qui
y serait lib~r~e. L'inhibition de la fibrinolyse paralt r6versible : le com-
plexe plasmino-inhibiteur serait dissocable en pr6sence de substrat.
La plasmine aurait une affinit6 plus grande pour la fibrine que
p o u r rantiplasmine. C'est ainsi que pourrait s'expliquer la thrombo-
lyse sans activit6 fibrinolytique importante dans le sang circulant (Th$o-
rie d'Ambrus) [21].
Notons enfin l'existance d'une antiplasmine plaquettaire dont le
r61e est encore myst~rieux. Enfm, r A C T H poss~derait in vivo la
propri6t6 d'inhiber la plasmine (Stefanini et Damehesk), [22].

c) Les inhibiteurs tissulaires.

Des extraits aqueux tissulaires de diffSrents organes poss~dent une


activit~ antifibrinolytique.
Le foie, la rate, des reins, les surr&aales, la thyroide, les poumons,
le eveur et le cerveau renferment, outre un activateur de nature globu-
linique, une activit~ inhibitrice localis6e au niveau des albumines
(Mac Farlane et Biggs), [23].
I1 n'est pas possible d'affirmer h rheure actuelle que ces inhibiteurs
interviennent r6ellement in vivo.
PHYS!OPATHOLOGIE DE L~4 FIBRINOLYSE 105

d) Les inhibiteurs syr~th~tiques exog$nes.

1. - - L'acide epsilon amino.caproique, d$couvert par les chercheurs


japonais, inhibe de fa~on compftitive l'activation du plasminog~ne par
la streptokinase, l'urokinase et l'activateur tissulaire. Son action anti-
plasmine est beaucoup plus faible.
2. L'inhibiteur de Frey et Werle, extrait des parotides, joue le
rSle d' antiplasmine.
3. - - L'inhibiteur de Kunitz et Northrop, extrait du panerfas, neu-
tralise stoecchiomStriquement la plasmine.
Ces trois substances sont du plus haut int~r~t pour la thfirapeutique
des accidents fibrinolytiques.
L'fitude du schfima de la fibrinolyse et de ses facteurs appelle
quelques remarques. En effet, certaines analogies sont ~ souligner entre
la coagulation et la fibrinolyse.
1. - - Le sang renferme deux syst~mes enzymatiques qui se ressem-
blent gtrangement mais dont I'action est totalement antagoniste (Kol-
ler), [24]. Les deux syst~mes comprennent un proenzyme inactif, la pro-
thrombine, dans la coagulation, et le plasminog~ne dans la fibrinolyse.
Dans ces deux cas le prgcurseur peut 6tre transform~ en enzyme active
sous raetion soit d'un activateur tissulaire, soit d'un aetivateur sanguin,
les deux enzymes jouant le rSle de ferments prot6olytiques. La throm-
bine scinde au moins deux peptides de fibrinog$ne, donnant des mono-
m~res de fibrine qui se polym~risent ensuite en eaillot de fibrine. La
fibrinolysine dSgrade cette derni~re en polypeptides.
2. - - I1 existe un facteur de la coagulation qu'on appelle le fac-
teur Hageman ou facteur contact dont l'activit6 influence les deux sys-
t~mes.
3. - - II existe un inhibiteur commun de la fibrinolyse et de la
coagulation; une augmentation de l'activit6 fibrinolytique dfipla~ant
l'inhibiteur vers le syst~me fibrinolytique, il en rSsulterait, au d6but
de tout processus lytique, une augmentation de la coagulabilit6 san-
guine. A l'6tat physiologique il existe un 6quilibre entre les deu_x ph~-
nom~nes : coagulation et lyse. La thfiorie d'Astrup, qui propose de
freiner la lyse chez l'h6mophile dont la coagulation est retard6e, re-
pose sur ces constatations.
4. - - Dans le syst~me activateur-inhibiteur de la lyse il existe un
6quilibre dynamique en faveur des inhibiteurs. En effet si tout le
plasminogbne est transform6 en plasmine, celle-ci est neutralis6e par
environ 80 p. 100 seulement de la teneur en antiplasmines du plasma.
Cette notion est importante notamment quand on envisage la th6ra.
106 M. S A M A M A

peutiqtre thrombolytique ~t l'aide de plasmine qui peut ~tre facilement


neutralis6e in vivo. Lorsque la vitesse de transformation du plasmi-
nog~ne en plasmine est trop rapide, les antiplasmines peuvent ~tre
<< dSbord6es >> et il y a liberation de plasmine libre, enzyme prot$o-
lytique qui s'attaque ~ la fibrine, aux facteurs de la coagulation (V,
VIII) et au fibrinog~ne. I1 y a incoagulabilit~ totale du sang et trans-
mission de la lyse ~ u n plasma normal (activit6 l y t i q u e r6siduelle im-
portante). I1 y a altSration qualitative du fibrinog~ne avee lib6Tation
des produits de d6gradation du fibrinog~ne et de la fibrine (antithrom-
bine VI et antithromboplastine de Niewarowski). P a r contre, au ni-
veau du thrombus, pauvre en antiplasmines et fiche en plasminog~ne,
l'activateur peut p6n6trer clans le thrombus et d$clencher la throm-
bolyse.

III. - - LE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

(Mesure de ractivit~ fibrinolytique, fibrinog~nolytique,


thrombolytique)

A. - - PtEMARQUES PRI~LIMINAIRES.

Inslstons d'abord sur quelques remarques pr6liminaires.


1 ° - - I1 faut souligner le fait que ractivit6 fibrinolytique est ex-
tr~mement labile A ]a t e m p 6 r a t u r e ordinaire. I1 est n6cessaire de l'6tu-
diet ]e plus rapidement possible ou A ]a rigueur sur un pr61~vement
maintenu A 4 ° si ]'examen dolt ~tre diff6r6 de quelques heures. M~me
la cong61ation h - - 20 ° ne r6ussit pas toujours A pr6server l'aetivit6
fibrinolytique.
2 ° N I I existe des fluctuations importantes de ]'activit6 fibrinoly-
tique au cours du temps, d'oh la n6eessit6 de renouveler les pr6l~ve-
ments.
3 ° - - I1 existe u n para[16lisme satisfais~nt entre le processus fibri-
nolytique et les h6morvagies en clinique, lorsque ]'on tient eompte non
seulement de ]'intensit6 mais aussi de ]a dur6e du syndrome fibrino-
lytique avee retentissement plus ou moins i m p o r t a n t sur ]es facteurs
de la coagulation.

B. - - LES PRINCIPALES TECHNIQUES.

1 ° N Le test le plus simple est l'~tude de ]a redissolution du caillot


sanguin ou mieux d'un caiHot p]asmatlque obtenu par recalcification
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE 107

ou par addition de thrond~ine. Normalement ce temps est sup~rieur


72 heures ~ 37% il est raecourci ~ 24 heurcs ou fi quelques heures seu-
lement au cours de fibrinolyses m6dicales (cirrhose, cancer de la pros-
tate). I1 peut gtre raccourci ~ quelques minutes dans les accidents ca-
taclysmiques observ6s surtout en ehirurgie ou en obst6trique. Parfois
m~me le sang est incoagnlable malgr6 l'addition de thrombine attes-
tant la dispafition de tout le fibrinog~ne clrculant. Bien plus, si l'on
ajoute ~ ce sang incoagulable du fibfinog~ne ou un sang normal, le
m~lange coagule mais le caillot se redissout tr6s rapidement.
2 ° - - On a cherch6 ~ sensibiliser ce test simple tr~s valable en
mSdeeine eourante en op6rant sur du sang ou du plasma dilu6 (Daus-
set, Fearnley, Mac Farlane) [26, 27]. En effet, la dilution raeeoureit le
temps de lyse.
3 ° - - La thrombo61astographie apporte un document irr6futable,
v6ritable signature du diagnostic biologique ; la facilit6 de lecture et
la suppression de la surveillance fastidieuse du caillot sont un grand
avantage. Elle renseigne sur la vitesse de coagulation et sur les trou-
bles assoei~s (thrombop6nie, fibrinop6nie) puisque 1'amplitude maxi-
ma est fonction des plaquettes et du fibrinog~ne. Elle n'est pas plus
sensible, toutefois, que la m6thode grossi~re d'observation du caillot
en tube.
4 ° - - La m~thode des plateaux d'Astrp. Elle consiste ~ d~poser
30 man3 de plasma ou de ses d~rivSs (solution d'euglobulines, par
exemple) ~ la surface d'un gel de fibrine, prSpar6 ~ partir de fibrino-
g~ne bovin plus ou moins fiche en plasminogSne, dissous dans le tam-
pon de Miehaelis et coagul6 par la thrombase. Le chauffage ~ 85 ° pen-
dant 30 minutes en atmosphere humide permet d'~liminer le plasmi-
nog~ne thermo-labile. Les plateaux non chauff6s sont sensibles noia
seulement a la plasmine mais Sgalement, par l'interm6diaire du plas-
minog~ne qui accompagne le fibrinog~ne, aux activateurs de la lyse.
Par contre, les plateaux chauffSs ne sont plus sensibles qu'a la plas-
mine libre.
Avarrtages. C'est une m~thode int~ressante car elle permet une
Stude analytique des ph6nom~nes de lyse et ne n$cessite qu'un goutte
de plasma.
lnconv~r~ients. EUe n'est pas tr~s sensible et le d61ai de r6ponse est
long (18 h. h 37°).
5 ° - - La m~thode de Von Kaulla. C'est l'observation de la lyse du
caillot des euglobulines obtenues par acidification ~ pH 5,2-5,4 par
un eourant de CO2 ou par de l'acide ac6tique ~ 1 p. 100, du plasma
108 M. SAMAM~4

dilu6 au 1/15 dans de reau distill6e. Les euglobulines repr6sentent


une fraction prot6inique du plasma (10 p. 100 des prot6ines totales
du plasma). Elles contiennent une proportion importante de plasml-
nog6ne, ]e facteur V et le facteur antih~mophilique A e t , h des taux
variables mais toujours r6duits de fibrinog6ne (25 p. 100), le fac-
teur VII (20 p. 100) et le facteur antih6mophilique B (traces). Elles
ne renferment pas d'inhibiteurs de ]a fibrinolysc. Norma]ement la ]y-
se des euglobulines se fait en plus de trois heures.
Avantages. Cette m6thode est applicable au sang h6parin6 ; elle
est sensible ; elle raceourcit le d61ai de r$ponse.
lnconv$nients. Les inhibiteurs demeurent dans ]e surnageant et
la r6ponse n'est peut-6tre pas forc6ment ]e reflet de ractivit6 fibri-
molytique ir~ vivo (1). Cette critique peut ~tre 6voqu6e en m6decine
pour ]es cirrhoses, mais en chirurgie nous avons toujours trouv6 un
parall6lisme satisfaisant entre ]a c]inique et l'aetivit6 lytique observSe
au niveau des caillots sanguins et par la m6thode de yon Kanl]a.
6 ° - - Le dosage des facteurs du syst~me lytique : plasminog6ne
proactivateur, p]asmine, antiplasmines, d6borde ]e cadre de cet ex-
pos~ [25].

7 ° - - Les tests indirects.


a) Dosage d u fibrinog~ne : I1 est important de recueillir le sang
sur un antifibrinolytique pour ~viter que la lyse ne se poursuive avant la
raise en route du dosage. O n r~alise ce dosage par thermocoagulation
(apr~s recalcification et coagulation par la thrombine du plasma ob-
tenu ~ partir de sang veineux pr~lev~ sur anticoagulant (sang citra-
te). Cette m~thode n~cessite une prise de sang parfois difficile ~ ob-
tenir lorsque l'on est en presence d'un grand syndrome h~morragique
avee collapsus ; la r~ponse est longue. Le Fi test op~re sur une goutte
de sang eapillaire, et est positif si la fibrine est inf~rieure ~ 1 g, mais
cette m~thode serait sensible aux produits de d~gradation de la fibri-
ne, ce qui constitue une cause d'erreur (Salmon).
La m6thode des 3 pes~es de Favre-Gilly permet d'apprSeier la
fibrinolyse : le sang citrat6 est rSparti en lots de 5 ml de plasma sur
lesquels est effectu6 le dosage du fibrinog~ne par thermocoagulation
et aprSs des dur6es de s6jour variables de 15 minutes, de 4 heures et
de 24 heures respectivement. La fibrinolyse pathologique se manifeste
par une diminution progressive du poids de fibrine lorsque la dur6e
du s~jour ~ 37 ° augmente.

(1) C'est le cas e n p a r t i c u l i e r des m a l a d e s trait~s p a r l ' a c i d e e a m i n o c a p r o ~ q u e .


pHYSIOPATHOLOGIE DE L.4 BIBRINOLYSE 109

L'appr6ciation de la fibrinog~nolyse peut &re faite sur un pr61~-


vement de sang citrat6 pr$lev6 sans inhibiteur de la fibrinolyse et
abandonn6 pendant 4 heures ~ 37 ° avant d'effectuer le dosage du fibri-
nog~ne en pr&enee d'un agent antifibrinolytique. Un dosage du fibrino-
g~ne est effectu6 parall~lement sur sang pr~lev~ sur inhibiteur. Le test
est positif s'il y a une difference entre les detLx pes~es.
b) Le temps de thrombine. I1 est aussi facile /l faire qu'un temps
de Quick ; s'il est allong~ fl peut s'agir soit d'une h6parin6,mie et il
est alors eorrig6 par le bleu de tolu/dine ou par la protamine, soit
d'une fibrinop6nie et il est alors corrig6 par r a d d i t i o n de fibrinog~ne.
La fibrinolyse lib6re une antithrombine VI allongeant le temps
de thrombine. I1 faut noter que cet allongement n'est pas compl&e-
ment corrig6 par le bleu de toluidine ni par l'addition de fibrinog~ne.
c) Le dosage des ~acteurs dtt complexe prothrombinique et en
partleulier de la proacc616rirre tr~s sensible /t Faction de la plasmine
compl&e cette analyse biologique.
Au terme de cet inventaire biologique, s'imposent quelques re-
marques : - - des tests grossiers, t e l s que la lyse du caillot en tube,
peuvent suffire pour r6aliser le d6pistage des fibrinolyses h6morragi-
clues. Seuls les temps de lyse inf6rieurs/t 24 heures et peut-&re m~me
/t 12 heures comportent un retentissement clinique. I1 existe, en effet,
des Iyses frustes qui ne sont que des constatations fortuites de labo-
ratoire.
- - I1 faut souligner l'int6r& du test des euglobulines, simple, ra-
pide et sensible.
- - I1 faut se souvenir des variations de ractivit6 lytique au cours
du temps.
- - I 1 faut redemander r e x a m e n et surveiller les variations du
taux de fibrinog6ne.
I1 ne faut pas m6connaitre les alt6rations assoei6es, thrombo-
p6nie, effondrement du complexe prothrombinique, qui sont souvent
responsables des h6morragies plus qu'une fibrinolyse mod6r6e. Par
contre, parfois r a d d i t i o n des anomalies exacerbe le saignement : c'est
souvent le cas en particulier dans les cirrhoses.
Enfm, une dernibre remarque essentielle int6resse au premier chef
les eardiologues : l'insuffisanee de nos techniques pour d6pister une
diminution de ractivit6 lytique, que certains auteurs pensent avoir
retrouv6e avec une fr6quence significative dans les maladies thrombo-
santes.
110 M. SAMAMA

IV. - - LA CLINIQUE

a) LEs FIBRINOLYSESPHYSIOLOGIQUES.
On salt depuis les travaux de Mac Far]ane en 1937 [26, 27] que
rexerclce physique, l'anxi~t6, l'injection d'adr~naline, 1'injection de
pyrog~nes, ]e choc, les brfilures ~tendues (Tagnon) ~32], le choc h~-
morragique, l'~lectro-choe (Fantl) [29], et tout stress en gSn~ral, d~-
terminent une exaltation de l'activit~ fibrinolytique nature]le. De
m~me, l'isch~mie (Kwan) [30], rinjection de certaines substances
telles que les vaceins, racide nicotinique (Weiner) [31], provoquent
rapparition d'nn syndrome fibrinolytique. Mais il s'agit, en g6n~ral,
d'un ph~nom~ne tr~s transitoire sans retentissement clinique.

b) LES FIBRINOLYSESPATHOLOGIQUES.
En pathologie, il faut distinguer : les fibrinolyses aigui~s cataclys-
miques, avec saignements g6n~Ta]is6s aux points de piqfires, aux
moindres incisions, ati niveau des tranches musculaires cr6~es par ]a
chirurgie. Elles s'accompagnent d'un grand ~tat de choc li6 ~ ]a pro.
tJolyse. E]les sont le plus souvent chirurgicales ou obstStricales, et
parfois m6dicales. Elles se caract~riscnt par de ]arges ecchymoses en
carte de g~ographie, avec saignements aux points de piqfires et par
des h~maturies, des gingivorragies. I1 peut y avoir passage de ees for-
rues chroniques vers des formes aigu~s. L'616ment caract~stlque que
l'on retrouve toujours est la reprise du saignement aux points de pi-
q~res ou au niveau des incisions. Un exemp]e personnel iHustre cette
notion de physiologie. I1 s'agissait d'un malade soumis ~ la th~rapeu-
tique par le streptokiuase : au niveau de rincision pratiqu~e au lobe
de l'oreille avant ]e d~but du traitement pour la mesure du temps de
saignement, une hSmorragie incoercible se produisit apr~s quelques
heures de traitement.
Quant ~ l'existenee d'une fibrinolyse sans traduction elinique elle
peut s'expliquer, soit par ]a fugacit6 de l'anomalie biologique, soit
par la discrStion de ranomalie biologique, son absence de rentisse-
ment sur ]e taux du fibrinogbne. Et maintenant voici quelques ob-
servations qui i]]ustrent ces notions :

A ~ Dans le domaine des fibrinolyses m6dicales :


a) Cancer de la prostate. On sait depuis 1953, date des remar-
quables travaux de Tagnon [28] qu'au tours des cancers de la pros-
pHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE 111
rate avec mStastases osseuses, un petit nombre de malades (10 p. 100
environ) d6veloppent un syndrome h6morragique caract6ris~ par de
larges ecchymoses couleur lie de vin, en carte de g~ographie, par
des h6morragies aux points de piqflre, par des h6morragies digestives,
et par des h6maturies. Pour Tagnon il y aurait s6er6tion directe par la
prostate d'une enzyme fibrinolytique. Nous en avons observ~ quatre
cas dans le service du Professeur Marchal [33, 34, 35] :
Deux des malades prSsentaient une thrombop~nie franehe associ~e.
Dans 4 cas le taux de fibrinog~ne 6tait inf6rieur ~ 1 g par litre.
Les eaillots sanguins et plasmatiques lysaient en quelques heures,
l'6preuve de yon Kaulla 6tait positive aux environs des 10 minutes,
le temps de thrombine 6tait sup~rieur ~ 60 seeondes, corrig6 par
le fibrinog~ne, le temps de Quick 6tait fortement allong6. Les pre-
miers malades furent trait6s par des transfusions de sang et de la
fraction I de Cohn (qui apporte du fibrinog~ne), avec une correction
du trouble biologique et des h6morragies. Les deux derniers malades
furent trait~s par les inhibiteurs d'enzyme (inhibiteur de Kunitz et
aeide espsilon amino-caproYque) avec de tr~s bons r6sultats. Naturelle-
ment iis re~urent un traitement substitutif associ~ et des ~estrog~nes
qui constituent la th~rapeutique ~tiologique dont Tagnon a hien montr6
refficacit6. Cependant, dans deux de nos cas les poussSes fibrinolytiques
se sont d6vclopp6es sous traitement 0estrog6nique. Les androg~nes,
l'inverse, aggraveraient la lyse (Tagnon).
b ) Les cirrhoses du ]oie. Elles constituent le principal pour-
voyeur de fibrinolyses m6dicales. La fibrinolyse qui est fr6quemment
retrouv~e (60 p. 100 des cas dans une statistique personnelle) s'obser-
verait plus fr6quemment si l'on prenait soin de r6p~ter les examens.
Toute cirrhose op~r~e peut presenter une exacerbation du syndrome
fibrinolytique. Le retentissement h~morragique est difficile ~ pr6ci-
set en raison d'anomalies biologiques associ6es de la coagulation et
de rh6mostase. En g6n~ral, la d6couverte d'une fibrinolyse constitue
un pronostic aggravant. Le m6eanisme exact de l'hyperactivit6 fibri-
nolytique est encore obscur. Les taux du plasminog~ne et du proacti-
vateur sont abaiss6s au tours des cirrhoses du foie. Selon Astrup [36],
une production excessive d'activateur tissulaire est responsable de
l'exaltation de l'aetivit6 fibrinolyti~le.
c) Les hdmopathies. Au cours des leuc~mies, de la maladie de
Vaquez (Fiehrer) [37], il existe parfois une exaltation de l'activit~
fibrinolytique. Mais dans le cas des leucoses c'est la thrombop6nie qui
constitue ranomalie la plus directement responsable des h$,morragies.
112 M. S~4M.4Mzl

Nous avons observ~ une activit6 lytique franche dans deux cas de
purpura thrombop6nique idiopathique. Pour Fun d'eux la spl~nec-
tomie a exalt6 cette fibrinolyse qui a 6t6 rapidement jugul6e par Fin-
jection intraveineuse d'inhibiteur de Kunitz.

B. - - D a n s le d o m a i n e des f i b r i n o l y s e s chirurgicales.
D'assez nombreuses observations ont signal6, au cours d'interven-
tions chirurgicales importantes, l'existence d'une activit6 lytique dans
le sang circulant avec 6tat h6morragique grave, parfois m~me mortel.
Les premi6res observations concernent la chirurgie thoraeique, mais
la chirurgie des cirrhoses (anastomoses porto-caves) et la chirurgie
eoeur ouvert sont, h l'heure actuelle, les grands pourvoyeurs des fibri-
nolyses chirurgicales. Pour tenter d'expliquer ees accidents on a in-
voqu6 tour ~ tour l'anesth~sie en raison du r61e de l'anox6mie qui
favorise l'apparition des fibrinolyses, les transfusions massives de sang,
le choe et l'insuffisance de compensation sanguine, enfin le r61e du
terrain.

1. - - C h i r u r g i e des cirrhoses. Plusieurs cas de fibrinolyse aigui~


souvent mortelle, apparus h l'occasion d'une anastomose porto-cave
chez des cirrhotiques, ont 6t6 signal6s ces derni~res ann6es par Mar-
c h a l e t ses collaborateurs [39 et 42], puis par L$ger et ses collabora-
teurs [43], par Mathey en 1961 [44], et par Germain en 1961 [45].
Rappelons que la fibrinolyse est fr6quente au tours des cirrhoses (Mar-
chal en 1960) [40 et 41] ; (Tagnon en 1946) ; Croizat et Favre-Gilly en
1961) [46], ee qui peut expliquer la particuli~re predisposition de
ces malades soumis ~ une grosse intervention. L6ger et ses collabora-
teurs (1961) ont recherch$ systSmatiquemcnt la prSsence de phSno-
m~nes fibrinolytiques au cours de la chirurgie de l'hypertension pot-
tale. Ils ont remarqu~, l'apparition constante d'une fibrinolyse au
moins latente chez tous leurs malades. Cette fibrinolyse apparaltrait
selon ces auteurs pendant l'anatosmose vasculaire ou au moment de
la spl6nectomie. L'hypothermie, les diff6rentes modalit6s d'anesthSsie,
de m~me que les quantitSs d e sang transfus6 ne semblent pas influen-
cer le ph6nom~ne. Deux attitudes en d~coulent : la premiere consiste
en une surveillance biologique systSmatique et renouvel6e tout au
long de l'intervention avec administration d'inhibiteurs d'enzyme
lorsque coincident anomalies biologiques et hSmorragies ; la detrxi~me
consiste dans l'administration d'inhibiteurs d'enzyme pendant l'inter-
vention h titre prSventif.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE 113

2. ~ Chirurgie thor~cique p u l m o n a i r e . Plusieurs eas d'h6mor-


ragies graves par afibrin$.mie et fibrinolyse en chirurgie d'ex6r~se pul-
monaire ont ~t6 publi~s par Mathey et Soulier en 1950 [44], Metras
en 1951 [47], Baumann en 1952 [48]. Au cours des h6morragies en
chirurgie thoracique deux vari6t~s d'aecidents doivent ~tre envisa-
g~es: d'une part les h6morragies par afibrinog6n6mie totale, aigui~
(Mathey et Soulier, 1950), et d'autre part les h6morragies co~neidant
avec une exaltation de l'activit6 fibrinolytique mais avee persistanee
d'un sang coagulable. Les afibrinogSn~:mies totales sont rares. I1 sem-
ble que r a n o x i e en soit le v6ritable facteur dSdenchant, plus que rac.
te op6ratoire lui-m~me (Dumont, 1961) [51, 52, 53, 54] (Vergoz, 1962).
Ce type d'accident semble avoir actuellement disparu avec les pro-
grbs de l'anesth6sie. C'est une fibrinolyse locale qui paralt responsable
de rapparition d'h6morragies diffuses, parfois catastrophiques, dans
les suites imm6diates des interventions chirurgicales intrathoraciques
(Dumont et de Geeter) [49 et 50]. Cependant, dans certains cas l'h6-
morragie localis6e ~ la cavit6 thoracique pourrait 6tre la cons6quenee
d'une prot6olyse att6nuSe du sang circulant sur les 16sions vasculaires
pr6existantes (Dumont et de Geeter, 1961).
3. - - Chirurgie cardiaque. La chirurgie cardiaque en normother-
mie et ~ ooeur ferm6 provoque peu d'ennuis hSmorragiques. Un cas
de fibrinolyse a 6t6 signals au cours d'une intervention pour eardio-
pathie cong6nitale avec cyanose (Beaumont et Bourgain, 1952) [56] ;
et un cas de d6fibrination est apparue pendant une intervention pour
st6nose mitrale (Ingram et Mahm, 1959) [57].
A u caurs de la chirurgie ~ coeur o u v e r t sot~s circulation extra.cor-
povelle, quelques observations exceptionnelles de fibrinolyse suraigui~
avee incoagulabilit6 sanguine ont $t6 rapport6es par yon Kaulla et
Swan en 1958 [55], par Marchal et collaborateurs en 1960 [58], par
Weiss en 1961 [59].
De nombreux auteurs ont insist~ sur la fr~quence de ractivation
du syst6me fibrinolytique au cours des circulations extra-corporelles.
Cette fibrinolyse, assoei6e ou non h d'autres d6ficits de la coagulation,
pouvait entrainer des h6morragies graves per et post-opSratoires.
Deux groupes de travail, r u n ~ Paris (Marehal, Samama, Weiss,
Yver et Dubost) [60], l'autre h Minneapolis sous la direction de
Lillehei, Gaus et Krivitt se sont attach6s en 1961-1962 h d6pister eette
fibrinolyse, ~ d6terminer sa fr6quence, son m6eanisme d'activation,
6valuer sa responsabilit6 dans les accidents hSmorragiques ainsi
qu'h assurer sa pr6vention et son traitement. Lorsqu'on la recherche
2
114 M. SAMAMA

systSmatiquement on trouve frSq~emment une activit~ lytique exa-


g~r~e. Marchal et collaborateurs (1962) Font rencontr~e darts 50 p. 100
de leurs eas. Sur 141 malades, en effet, u~e activit~ lytiqne a ~t~
d~cel~e 77 lois h la fin de la perfusion, 20 minutes apr~s 1'injection
de polybr~ne : activit$ mod~rSe dans 39 eas, franche dans 29 cas,
aigu$ dans 9cas. Ce trouble peut exister avant la raise en route de
la circulation extra-corporelle et peut persister et parfois s'exagSrer
h la fin de cette circulation. R~vol et eollaboratcurs, en 1962 [63],
trouvent une fibrinolyse 27 lois dans 59 interventions sons hypother-
mie, et Raby [64] dans 25 p. 100 de ses cas.
Le m$canisme de cette fibrinolyse a pu ~tre rattach6 ~ un execs
d'activateurs tandis que le taux de plasmine libre est en gSn$ral peu
61ev6. L'activation du syst6me plasminog6ne-plasmine peut exercer
ses effets selon deux modalit6s : d'une part la pr6sence darts le sang
eirculant d'un exc6s de plasmine libre qui r6alisera le tableau clini-
que et biologique des grandes prot6olyses h6morragiques, d'ailleurs
exceptionnelles, d'autre part l'616vation du taux des activateurs qui rend
compte de l'aspect clinique des accidents h6morragiques post-op6ra-
toires. Les ~16ments biologiques suffisent h expliquer l'h6morragie se-
condaire localis6e h la r6gion op6ratoire et li6e h une lyse des caillots
pr6alablement form6s. Pendant la conversion de fibrinog~ne en fibrine,
le plasminog6ne et ractivateur sont absorb~s sur le r$seau de fibrine et
provoquent la lyse secondaire du caillot.
Pour expliquer la grande fr$~quence d'une hyperaetivit6 lytique
dans eette ehirurgie on peut invoquer :
a) la circulation du sang hors des vaisseaux car il y a activation
de la coagulation par des substances 6trang6res, done exag$ration de
ractivit6 fibrinolytique. Ce point est souvent v6rifi6, le sang h la fin
de la circulation extra-corporelle pr6sentant une activit~ lytique plus
grande qu'au d6but :
b) l'~hypothermie profonde, le refroidissement des organes 6tant
in6gal, des anoxies tissulaires peuvent apparaitre et provoquer une
augmentation de l'activit6 lytique ;
e) la t6tralogie de Fallot, sans doute ~ cause de l'anoxie, qui
repr~sente une forte predisposition h la fibrinolyse. L'apparition d'une
activit$ lytique apparait, en effet, lorsqu'on provoque l'ocelusion pro-
longSe d'une veine, eelle-ci apparaissant en corr61ation avee l'insuffi-
sanee de la saturation en oxyg6ne (Clarcke et Clifton, 1962) [66] ;
d) la brusque acc~16ration de la coagulation inhib~e par l'h6pa-
PHYSIOPzITHOLOGIE DE L.4 FIBRINOLYSE 115
fine, lors de l'injection de rantidote ce qui favorise peut-~tre la fibri-
nolyse.
Quant ~ l'6volution, il s'agit le plus souvent de fibrinolyses en
coups d'archets de tr~s faible dur6e sans retentissement clinique ou
avee un saignement ~ peine perceptible. L'h6morragie transitoire sou-
vent retard6e par rapport au d6pistage de l'anomalie biologique coin-
cide n6anmoins avee la redissolution du caillot d'h6mostase qui ex-
plique le saignement. Dans les cas les plus marqu6s rh~morragie est
abondante et le recours ~ rinhibiteur de Kunitz ou ~ racide epsilon
amino-caproique dont l'injection met fin presque instantan~ment au
saignement, est indispensable. Depuis l'instauration de cette surveil-
lance aucune fibrinolyse cataelysmique n'a 6t6 observ6e. Parfois l'h6-
morragie reconnalt une cause chirurgicale et le bilan n6gatif de l'h6-
mostase provoque une r6intervention indispensable. C'est la un des
avantages et non des moindres de l'exploration syst~matique de l'h6-
mostase. Plus r6cemment radministration ~ titre pr6ventif d'acide ep-
silon amino-capro~que ~ la fin de la circulation extra-corporelle a en-
core am61ior6 les r6sultats de cette surveillance clinique et biologique
syst~matique.
4 . - Chirttrgle urologique. Pendant et apr~s la prostatectomie,
on constate parfois une discrete augmentation du taux de raetivateur
du plasminog~ne et de la plasmine libre. I1 n'y a pas toujours de
parall61isme entre cette augmentation et rimportance de l'hSmorragie.
Chez ces patients (80 p. 100) des pertes sanguines se produisent dans
les 24 premieres heures. Quelques observations de prot6olyse s6v~re
aeeompagn~e d'une h6morragie importante ont ~t~ rapport~es dans les
r6sections transv6sicales et transur6trales pour ad6nocareinomes ou
pour hypertrophic prostatique.
Par ailleurs, la persistanee des h6morragies post-op6ratoires pour-
rait s'expliquer par la presence dans rurine d'une enzyme prot6oly-
tique, activateur du syst~me plasminog~ne-plasmine, rurokinase, qui
provoquerait une fibrinolyse locale. Ce r61e de rurokinase dans la per-
sistance des h6morragies a 6t6 analys~ par certains auteurs qui 6tu-
dient l'efficacit~ de l'aeide epsilon amino-capro~que sur les h6morra-
gies per et post-op6ratoires (Mac Nicol, 1961) [67, 68]. Cet anti
fibrinolytique est 61imin~ en concentration suffisante pour inhiber
l'activit6 de rurokinase lorsqu'elle est injectSe par la voie intravei-
neuse. Ils constatent une diminution nette des h6morragies post-op~-
ratoires, coincidant avec une diminution de l'activit~ fibrinolytique de
116 M. S/IM/IM.4

rurokinase. Lassner en 1963 a utilis6 l'acide epsilon amino-caproique


en irrigation locale de la vessie avec des r~sultats encourageants.

C. ~ H~rnarragies obst6tricales.
Les h6morragies obst6tricales par troubles de la coagulation sont
tr6s rares.
Classiquement, les fibrinolyses h6morragiques obst6tricales se rtm-
contrent surtout dans les ~ventualit6s suivantes :
le d 6 c o l h m e n t pr~matur6 du placenta,
- - l'embolie amniotique,
- la r6tention d'~euf mort,
-

- - r a v o r t e m e n t provoqu6.
Ces h~morragies peuvent compliquer tout 6tat de oboe, apparal-
tre ~ la suite de manipulations intra-ut6rines prolong6es ou survenir
apr~s un accouchement apparemment normal. Elles surviennent g6n~-
ralement apr~s la d61ivrance et il existe souvent u n d61ai entre celle-ci
et l'h6morragie. Le plus souvent elles sont strictement ut6rines et s'ex-
t~riorisent par u n 6coulement vulvaire tout ~ fait anormal par sa per-
sistance ct son abondance alors que l'ut6rus est g~n~ralement bien
r6tract6 et r6agit n o r m a l e m e n t aux ocytociques. I1 s'agit d'un sang
incoagulable. Au niveau du sang p6riph6rique on constate g6n6rale-
ment un retard de formation du caillot et parfois une redissolution
plus ou moins rapide de celui-d. I1 y a des formes oft la tendance
h6morragique cst g~n~ralis6e comme en t6moignent les ecchymoses
sous-cutan6es et les h6morragies aux points de piqhres et au niveau
des muqueuses.
La physiopathologie de ces accidents est imparfaltement connue.
Les auteurs ~voquent tantSt une d6fibrination et tantSt une activit6
lytique exag6rSe. La fibrinolyse peut ~tre la r~action secondaire de
l'organisme ~ une coagulation intravasculaire. L'ut~rus et le placenta
6tant riches aussi bien en activateurs de la fibrinolyse qu'en thrombo-
plastine tissulaire, il est difficile d'affirmer le m$canisme exact de ces
accidents. Insistons entln sur l'impossibilit6 de pr6voir biologiquement
ces accidents car il n'existe jamais de tendance fibrinolytique anormale
avant le d6clenchement de raccouchement.
Le traitement par les inhibiteurs d'enzymes ne dolt ~tre entrepris
que si l'on d6piste une activit6 fibrinolytique anormale.

D. - - F i b r i n o l y s e e t t r a n s f u s i o n sanguine.
Deux cas sont ~ envisager :
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE 117

- - la fibrlno]yse au cours des transfusions massives,


]a fibrinolyse au cours des transfusions de sang incompatible.
1. J Fibrinolyse et transfusions massives. Certains auteurs ont
observ6 des syndromes h~morragiques graves chez des individus qui
out subi une transfusion massive de sang. Howland [69] en a rapport5
rScemment un exemple. La physiopatho]ogie de ce phSnom~ne est
diffici]e ~ prgeiser. I] peut y avoir apparition d'une protSolyse au
cours d'une transfusion massive mais souvent ]'existence d'un ehoc qui
ngcessitait cette transfusion constitue dg,j~ un facteur favorlsant de ]a
fibrinolyse.
2. ~ Fibrinolyse et transfusions de sang incompatible. De nom-
breux cas d'h6morragie ont $t$ rapportSs ~ ]a suite de transfusions de
sang incompatible. Cette diath~se h6morragique, consequence du con-
flit anticorps-antig~ne 6rythrocytaire, se traduit par une chute du fi-
brinog~ne, du comp]exe prothr0mbinique, notamment du facteur V
et aussi par une thr0mbop6nie, et parfois par la pr6sence d'un anti:
coagulant du type de ]'h6parine, et parfois aussi par une activit6 ly-
tique importante mais inconstante. Le m~canisme responsable de la
diath~se h~morragique semble bien ~tre une coagulation intravaseu-
]aire qui serait provoqu6e par la raise en circulation d'une substance
ayant une aetivit6 analogue ~ la thromboplastine et peut-~tre issue
des globules rouges, ]a r6action lytique 6tant seeondaire. Pour eer-
tains ce serait le ehoc h~mo]ytique et non l'hSmolyse el]e-mgme qui
d6terminerait ]a prot6o]yse (Richet et Alagille, 1957) [72]. •

V. - - LE TRAITEMENT

A. - - LE TRAITEMENTSUBSTITUTIF.
II vise ~ remplacer les facteurs d~truits par les agents ]ytiques :
a) La transfusion de sang frais est indispensable pour r~ab]ir
]a masse sanguine, ~viter l'aggravatlon du choc, ]imiter ranoxle et res-
taurer le taux des facteurs du comp]exe prothrombinique et du fac-
teur anti-h~,mophilique A ; e]]e apporte, outre le fibrinog~ne, des in-
hibiteurs de ]a fibrinolyse.
b) Le plasr~a cancentr~, contenant tous ]es facteurs de la coagu-
lation et des antip]asmines, a ~t~ pr~eonis~ par ]'Ecole de Toulouse
(Ducos et Bierm~).
c) Le fibrinog~ne, en se rappe]ant qu'il faut 1 g de fibrinog~ne
par ]itre de plasma pour assurer une bonne h~mostase, des doses de
3 g ~ 6 g sont donc n~eessaires. Dans ]es cas de fibrino]yse grave
118 M. SAMAMzt

cette quantit~ sera rapidement d~truite et devra ~tre r6pSt~e. C'est


vers ce mode de traitement que se sont tourn~s beaucoup d'auteurs.
Rappelons que la fraction I de Cohn apporte, outre le fibrinog~ne, du
plasminog~ne mais ne renferme pas d'inhibiteur de la fibrinolyse.

Ce traitement a am~lior~ le pronostic des accidents h~morragi-


ques graves par fibrinolyse. Mais les possibilitSs de la r6animation sont
parfois d~pass~es et m~me dans certains cas, bien que l'hSmorragie
ait pu ~tre arr~t~e, le choc prolong6 qu'elle a entraln6 a cr$6 des 16-
sions visc~rales irr~versibles. I1 faut done prSvenir 1'apparition des
accidents aigus :
- en ~vitant les man.oeuvres et les gestes qui pourraient causer
-

l'activation du syst~me lytique, comme l'aaoxie et les d~labrements


tissulaires importants, les h6morragies real compens~es ;
- en utilisant les inhibiteurs sp$cifiques dans les eas oh une ac-
-

tivit6 lytique augment~e sans manifestation cliniquc h~morragique et


pr~sente avant toute intervention chirurgicale ou apparalt au tours
de eelle-ci. L'aetivit~ lytique doit ~tre rechereh6e systSmatiquement
dans les domaines chirurgicaux, oh son augmentation est fr~quente,
notamment dans la chirurgie cardiaque sous circulation cxtra-eorpo-
re]le.

B . - - TRAITEMENT SPECIFIQUE PAR LES INHIBITEURS D'ENZYME :

L'extrait de f~ve de Soja ou inhibiteur de la trypsine est 6gale-


ment un inhibiteur de la plasmine ; Tagnon [73, 74], Soulier ont sou-
lign6 sa puissante action antiprot$olytique mais ce eompos6 est dou~
d'un pouvoir anticoagulant qui a restreint son application en thSrapeu-
tique ;
- - l'inhibiteur de Kunitz (1), d'origine paner6atique. Kunitz et
Northrop [76] isol~rent en 1936 ~ partir du pancr6as un polypeptide
inhibant la trypsine. En 1960, Vairel, Thely et Choay [77] ont
prouv6 que l'anti-enzyme inhibe non seulement la trypsine et la
chymotrypsine mais aussi d'autres enzymes prot$olytiques et, en parti-
eulier, la plasmine. C'est un polypeptide de poids mol$culaire 6.000.
Une units inhibitrice de protSase (U.I.P.) est d6finie eomme poss~dant
la puissance n~cessaire pour inhiber l'activit~ d'une unit~ de trypsine.
Le flacon de 5 cm 8 de solut~ injectable eontient 1 million d'unit~s I.P.
Dans les accidents h~,morragiques cataclysmiques par prot6olyse, il

(I) Inipro! (Choay).


PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBt{INOLYSE 119

faut injecter par voie intraveineuse, (1~s que le phSnom~ne est observe,
4 ~ 6 millions cl'unit$s I.P., en raSme temps qu'est rais en route la
th6rapeutique substitutive. Cette close pourra ~tre rSp$tSe suivant les
besoins. Dans les cas de fibrinolyse fruste ou ~ titre pr6ventif clans
les eas off une fibrinolysc per ou post-op~ratoire est ~ crain(1re, on
injectera 1 ~ 2 millions d'unitSs I.P. Cette injection clevra 6tre r6p$,
t6e : l'inhibiteur (1'enzyrae n'agit en effet que pour une clur$e br~ve,
20 minutes apr~s l'injection son efficacit$ semble (1isparaltre (Lan(1e) ;
- - l'inhibiteur de Frey (1'origine paroti(1ienne (1), obtenu ~ partir
de paroti(1es de b0euf, de poids mol6culaire 12.000. Son titrage est
effectu6 en unit$s (1'inactivation de la Kallicr6ine, il est livr6 sous f0rrae
cl'ampoules de 5 cm 3 dosSes ~ 5.000 unit6s (LK.) L6ger et Soulier [78]
ont (16montr6 que ractivit6 antiplasmine de 1 cm a (1'Iniprol $quivaut
celle de 15 era ~ de Zymofren. Aucun effet toxique n'a $t5 signal6
la suite de l'injection de ce procluit ;
l'acikte epsilon amino-capro~que est un puissant inhibiteur de
l'activation du plasminog~ne (Ablon(1i, 1959) [79] ; (Alkjaersig, 1959)
[81]. C'est un acicle arain6 synth6tis6 en 1953 par Okaraoto [82] ; sa
formule (NH2 CI-I2 CH2 CH2 CI-L GH2COOH) est voisine de celle de
la lysine, aci(1e arain$ naturel lui-ra~rae dou5 d'une petite activit5
antifibrinolytique. L'effet inhibiteur serait li6 au groupe amin6 termi-
nal. A des concentrations tr~s faibles de l'orclre de 10 rag par litre, il
freine l'activation clu plasminog~ne. I1 n'a d'action sur la plasraine
qu'~ des concentrations beaucoup plus 61evSes. En clinique, l'utilisa-
tion de l'aci(1e epsilon araino-caproique s'est r6vS15e efficace (11ans le
traiteraent des fibrinolyses h6raorragiques, des cancers de la prostate,
en chirurgie urologique (Mac Nicol, 1961) [87] ; (Josso, 1963) [83] ;
(Marchal et Saraama, 1963) [84] et clans la chirurgie ~ c~ur ouvert
(Marchal, Wdss, Saraaraa, C. Dubost et J. Yver) [84]. Ce pro(1uit peut
~tre a(1rainistr~ soit par la bouche, soit par la voie intraveineuse. Cette
petite raol6cule est ~lirain~e tr~s rapideraent par les urines. Un taux
de 13 rag par cm s paralt satisfaisant clans la plupart des cas. I1 est
obtenu et raaintenu par la perfusion intraveineuse continue (1u pro-
duit ou par ringestion ¢1'1 g par heure apr~s une dose (1'attaque de
4 ~ 5 g n~cessaire pour atteindre rapicleraent le niveau th6rapeutique
ad~quat (Mac Nicol, 1962). Marchal et collaborateurs I'ont utilis6 ~ la
dose de 12 ~ 20 g par jour avec de bons rSsultats. Cet aci(1e epsilon
amino-caproique semble peu toxique. Nilson [85, 86] a aclministr5

(1) Trasylol-Zymofren (Specia).


120 M. SAM~4MA

50 g par j o u r sans i n c i d e n t ; seuls quelques troubles digestifs, des


naus~es, des diarrh~es, o~t 6t6 signal,s. Chez l'homme u n cas de
n~crose hSpatique, chez un malade atteint de cancer prostatique, a
~t~ rapport~ par Eldin et Draisey [87] en 1963. L'acide epsilon amino-
caproique pourrait favoriser le d6veloppement de thrombose sponta-
n6e en inhibant l'activation physiologique normale du plasminog~ne.
Quelques cas ont ~ signal,s par Mac Nicol, 1961 [88], Mayer, 1962,
sans preuve absolue. E t enfin dans les eas d'insuffisance r~nale il faut
administrer le produit avec pr$caution car une ~limination r~nale d$-
fectueuse p o u r r a i t $1ever considSrablement le taux sanguin d'acide ep-
silon amino-eaproique.

CONCLUSIONS
Nous disposons ell th6rapeutique de trois inhlbiteurs d'enzyme :
r i n h i b i t e u r de I(unitz, l'inhibiteur parotidien et l'acide epsi]on amino-
eapro~que, dont le m o d e d'action est diffSrent :
Les deux premiers ont une action antlplasmine. L'acide epsi]on
amino-caproique est surtout un i n h i b i t e u r de ractivation du p]asmi-
nog~ne.
Leur efficacit6 est certaine au cours des grands syndromes fibrino-
]ytiques tant en mSdecine qu'en chirurgie et en obst6trique. L'acide
epsilon amino.caproique a r a v a n t a g e de pouvoir s'administrer per os.
Les inhibiteurs seront tout particnli~rement utiles en cas de sur-
dosages au cours de ]a th6rapeutique t h r o m b o l y t i q u e jouant ainsi ]e
m~me rSle clue ce]ui de la vitamine K vis-a-vis des coumarines.
La fibrinolyse h6morragique, facile ~ d~pister, a v u ] e pronostic
des accidents transform6 par ]'av~nement des antifibrinolytiques. De
nouve]les voles de recherche, ]'$tude des relations qui unissent l'ath$-
roscl~rose et ]e syst~me fibrinolytique, ]a mise au point de la m~di-
cation thrombolytique, offrent rant au cardiologue qu'aux coagu]a-
tionniste, chirurgien et mSdecin, des prob]~mes exaltants qui n~cessi-
tent ]eur 6troite collaboration.

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