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- - 1964 99
La physiopathologie
de la fibrinolyse
Ct ses applications cliniques
et thfirapeutiques*
par M. SAMAMA"~
I, - - INTRODUCTION ET HISTOI:IIQUE
IL - - L E SCHEMA DE LA FIBRINOLYSE
La Th~o~e
I. - - Lp SYSTEMEA C T I V A T E U R (Fig. 1)
• \ / y ....
Antiplasmines
Plasmlnog~ne Plasmine -. natureIles
" - synth~tiques :
- Kunitz
Ut6rus
Poumons
Activa;eurs" ;is,.toires I ~------ ' Prostate
Thyroi"de
Ovaires
fPROACTIVATEUR I
F I G . 1, - - - S c h f i m a d'apr~s ASTaUP.
1 prothrombine
l l Profibrinolysine
1
(Plasmlnog~ne)
FIBRINOGENE
1
~ FIBRINE . . . . . . . . .
(Plasmine)
b) Les antiplasmirres.
A. - - PtEMARQUES PRI~LIMINAIRES.
IV. - - LA CLINIQUE
a) LEs FIBRINOLYSESPHYSIOLOGIQUES.
On salt depuis les travaux de Mac Far]ane en 1937 [26, 27] que
rexerclce physique, l'anxi~t6, l'injection d'adr~naline, 1'injection de
pyrog~nes, ]e choc, les brfilures ~tendues (Tagnon) ~32], le choc h~-
morragique, l'~lectro-choe (Fantl) [29], et tout stress en gSn~ral, d~-
terminent une exaltation de l'activit~ fibrinolytique nature]le. De
m~me, l'isch~mie (Kwan) [30], rinjection de certaines substances
telles que les vaceins, racide nicotinique (Weiner) [31], provoquent
rapparition d'nn syndrome fibrinolytique. Mais il s'agit, en g6n~ral,
d'un ph~nom~ne tr~s transitoire sans retentissement clinique.
b) LES FIBRINOLYSESPATHOLOGIQUES.
En pathologie, il faut distinguer : les fibrinolyses aigui~s cataclys-
miques, avec saignements g6n~Ta]is6s aux points de piqfires, aux
moindres incisions, ati niveau des tranches musculaires cr6~es par ]a
chirurgie. Elles s'accompagnent d'un grand ~tat de choc li6 ~ ]a pro.
tJolyse. E]les sont le plus souvent chirurgicales ou obstStricales, et
parfois m6dicales. Elles se caract~riscnt par de ]arges ecchymoses en
carte de g~ographie, avec saignements aux points de piqfires et par
des h~maturies, des gingivorragies. I1 peut y avoir passage de ees for-
rues chroniques vers des formes aigu~s. L'616ment caract~stlque que
l'on retrouve toujours est la reprise du saignement aux points de pi-
q~res ou au niveau des incisions. Un exemp]e personnel iHustre cette
notion de physiologie. I1 s'agissait d'un malade soumis ~ la th~rapeu-
tique par le streptokiuase : au niveau de rincision pratiqu~e au lobe
de l'oreille avant ]e d~but du traitement pour la mesure du temps de
saignement, une hSmorragie incoercible se produisit apr~s quelques
heures de traitement.
Quant ~ l'existenee d'une fibrinolyse sans traduction elinique elle
peut s'expliquer, soit par ]a fugacit6 de l'anomalie biologique, soit
par la discrStion de ranomalie biologique, son absence de rentisse-
ment sur ]e taux du fibrinogbne. Et maintenant voici quelques ob-
servations qui i]]ustrent ces notions :
Nous avons observ~ une activit6 lytique franche dans deux cas de
purpura thrombop6nique idiopathique. Pour Fun d'eux la spl~nec-
tomie a exalt6 cette fibrinolyse qui a 6t6 rapidement jugul6e par Fin-
jection intraveineuse d'inhibiteur de Kunitz.
B. - - D a n s le d o m a i n e des f i b r i n o l y s e s chirurgicales.
D'assez nombreuses observations ont signal6, au cours d'interven-
tions chirurgicales importantes, l'existence d'une activit6 lytique dans
le sang circulant avec 6tat h6morragique grave, parfois m~me mortel.
Les premi6res observations concernent la chirurgie thoraeique, mais
la chirurgie des cirrhoses (anastomoses porto-caves) et la chirurgie
eoeur ouvert sont, h l'heure actuelle, les grands pourvoyeurs des fibri-
nolyses chirurgicales. Pour tenter d'expliquer ees accidents on a in-
voqu6 tour ~ tour l'anesth~sie en raison du r61e de l'anox6mie qui
favorise l'apparition des fibrinolyses, les transfusions massives de sang,
le choe et l'insuffisance de compensation sanguine, enfin le r61e du
terrain.
C. ~ H~rnarragies obst6tricales.
Les h6morragies obst6tricales par troubles de la coagulation sont
tr6s rares.
Classiquement, les fibrinolyses h6morragiques obst6tricales se rtm-
contrent surtout dans les ~ventualit6s suivantes :
le d 6 c o l h m e n t pr~matur6 du placenta,
- - l'embolie amniotique,
- la r6tention d'~euf mort,
-
- - r a v o r t e m e n t provoqu6.
Ces h~morragies peuvent compliquer tout 6tat de oboe, apparal-
tre ~ la suite de manipulations intra-ut6rines prolong6es ou survenir
apr~s un accouchement apparemment normal. Elles surviennent g6n~-
ralement apr~s la d61ivrance et il existe souvent u n d61ai entre celle-ci
et l'h6morragie. Le plus souvent elles sont strictement ut6rines et s'ex-
t~riorisent par u n 6coulement vulvaire tout ~ fait anormal par sa per-
sistance ct son abondance alors que l'ut6rus est g~n~ralement bien
r6tract6 et r6agit n o r m a l e m e n t aux ocytociques. I1 s'agit d'un sang
incoagulable. Au niveau du sang p6riph6rique on constate g6n6rale-
ment un retard de formation du caillot et parfois une redissolution
plus ou moins rapide de celui-d. I1 y a des formes oft la tendance
h6morragique cst g~n~ralis6e comme en t6moignent les ecchymoses
sous-cutan6es et les h6morragies aux points de piqhres et au niveau
des muqueuses.
La physiopathologie de ces accidents est imparfaltement connue.
Les auteurs ~voquent tantSt une d6fibrination et tantSt une activit6
lytique exag6rSe. La fibrinolyse peut ~tre la r~action secondaire de
l'organisme ~ une coagulation intravasculaire. L'ut~rus et le placenta
6tant riches aussi bien en activateurs de la fibrinolyse qu'en thrombo-
plastine tissulaire, il est difficile d'affirmer le m$canisme exact de ces
accidents. Insistons entln sur l'impossibilit6 de pr6voir biologiquement
ces accidents car il n'existe jamais de tendance fibrinolytique anormale
avant le d6clenchement de raccouchement.
Le traitement par les inhibiteurs d'enzymes ne dolt ~tre entrepris
que si l'on d6piste une activit6 fibrinolytique anormale.
D. - - F i b r i n o l y s e e t t r a n s f u s i o n sanguine.
Deux cas sont ~ envisager :
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE 117
V. - - LE TRAITEMENT
A. - - LE TRAITEMENTSUBSTITUTIF.
II vise ~ remplacer les facteurs d~truits par les agents ]ytiques :
a) La transfusion de sang frais est indispensable pour r~ab]ir
]a masse sanguine, ~viter l'aggravatlon du choc, ]imiter ranoxle et res-
taurer le taux des facteurs du comp]exe prothrombinique et du fac-
teur anti-h~,mophilique A ; e]]e apporte, outre le fibrinog~ne, des in-
hibiteurs de ]a fibrinolyse.
b) Le plasr~a cancentr~, contenant tous ]es facteurs de la coagu-
lation et des antip]asmines, a ~t~ pr~eonis~ par ]'Ecole de Toulouse
(Ducos et Bierm~).
c) Le fibrinog~ne, en se rappe]ant qu'il faut 1 g de fibrinog~ne
par ]itre de plasma pour assurer une bonne h~mostase, des doses de
3 g ~ 6 g sont donc n~eessaires. Dans ]es cas de fibrino]yse grave
118 M. SAMAMzt
faut injecter par voie intraveineuse, (1~s que le phSnom~ne est observe,
4 ~ 6 millions cl'unit$s I.P., en raSme temps qu'est rais en route la
th6rapeutique substitutive. Cette close pourra ~tre rSp$tSe suivant les
besoins. Dans les cas de fibrinolyse fruste ou ~ titre pr6ventif clans
les eas off une fibrinolysc per ou post-op~ratoire est ~ crain(1re, on
injectera 1 ~ 2 millions d'unitSs I.P. Cette injection clevra 6tre r6p$,
t6e : l'inhibiteur (1'enzyrae n'agit en effet que pour une clur$e br~ve,
20 minutes apr~s l'injection son efficacit$ semble (1isparaltre (Lan(1e) ;
- - l'inhibiteur de Frey (1'origine paroti(1ienne (1), obtenu ~ partir
de paroti(1es de b0euf, de poids mol6culaire 12.000. Son titrage est
effectu6 en unit$s (1'inactivation de la Kallicr6ine, il est livr6 sous f0rrae
cl'ampoules de 5 cm 3 dosSes ~ 5.000 unit6s (LK.) L6ger et Soulier [78]
ont (16montr6 que ractivit6 antiplasmine de 1 cm a (1'Iniprol $quivaut
celle de 15 era ~ de Zymofren. Aucun effet toxique n'a $t5 signal6
la suite de l'injection de ce procluit ;
l'acikte epsilon amino-capro~que est un puissant inhibiteur de
l'activation du plasminog~ne (Ablon(1i, 1959) [79] ; (Alkjaersig, 1959)
[81]. C'est un acicle arain6 synth6tis6 en 1953 par Okaraoto [82] ; sa
formule (NH2 CI-I2 CH2 CH2 CI-L GH2COOH) est voisine de celle de
la lysine, aci(1e arain$ naturel lui-ra~rae dou5 d'une petite activit5
antifibrinolytique. L'effet inhibiteur serait li6 au groupe amin6 termi-
nal. A des concentrations tr~s faibles de l'orclre de 10 rag par litre, il
freine l'activation clu plasminog~ne. I1 n'a d'action sur la plasraine
qu'~ des concentrations beaucoup plus 61evSes. En clinique, l'utilisa-
tion de l'aci(1e epsilon araino-caproique s'est r6vS15e efficace (11ans le
traiteraent des fibrinolyses h6raorragiques, des cancers de la prostate,
en chirurgie urologique (Mac Nicol, 1961) [87] ; (Josso, 1963) [83] ;
(Marchal et Saraama, 1963) [84] et clans la chirurgie ~ c~ur ouvert
(Marchal, Wdss, Saraaraa, C. Dubost et J. Yver) [84]. Ce pro(1uit peut
~tre a(1rainistr~ soit par la bouche, soit par la voie intraveineuse. Cette
petite raol6cule est ~lirain~e tr~s rapideraent par les urines. Un taux
de 13 rag par cm s paralt satisfaisant clans la plupart des cas. I1 est
obtenu et raaintenu par la perfusion intraveineuse continue (1u pro-
duit ou par ringestion ¢1'1 g par heure apr~s une dose (1'attaque de
4 ~ 5 g n~cessaire pour atteindre rapicleraent le niveau th6rapeutique
ad~quat (Mac Nicol, 1962). Marchal et collaborateurs I'ont utilis6 ~ la
dose de 12 ~ 20 g par jour avec de bons rSsultats. Cet aci(1e epsilon
amino-caproique semble peu toxique. Nilson [85, 86] a aclministr5
CONCLUSIONS
Nous disposons ell th6rapeutique de trois inhlbiteurs d'enzyme :
r i n h i b i t e u r de I(unitz, l'inhibiteur parotidien et l'acide epsi]on amino-
eapro~que, dont le m o d e d'action est diffSrent :
Les deux premiers ont une action antlplasmine. L'acide epsi]on
amino-caproique est surtout un i n h i b i t e u r de ractivation du p]asmi-
nog~ne.
Leur efficacit6 est certaine au cours des grands syndromes fibrino-
]ytiques tant en mSdecine qu'en chirurgie et en obst6trique. L'acide
epsilon amino.caproique a r a v a n t a g e de pouvoir s'administrer per os.
Les inhibiteurs seront tout particnli~rement utiles en cas de sur-
dosages au cours de ]a th6rapeutique t h r o m b o l y t i q u e jouant ainsi ]e
m~me rSle clue ce]ui de la vitamine K vis-a-vis des coumarines.
La fibrinolyse h6morragique, facile ~ d~pister, a v u ] e pronostic
des accidents transform6 par ]'av~nement des antifibrinolytiques. De
nouve]les voles de recherche, ]'$tude des relations qui unissent l'ath$-
roscl~rose et ]e syst~me fibrinolytique, ]a mise au point de la m~di-
cation thrombolytique, offrent rant au cardiologue qu'aux coagu]a-
tionniste, chirurgien et mSdecin, des prob]~mes exaltants qui n~cessi-
tent ]eur 6troite collaboration.
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