CICLO CELULAR – MUERTE CELULAR

El ciclo celular es el ciclo vital que

tienen todas las células y comprende
dos grandes etapas: 1) el
crecimiento de la célula 2) su
proliferación (para dejar
descendencia).

Etapas del Ciclo Celular

Comprende dos grandes etapas que son la

1) Interfase: más grande del ciclo que
subdivide en la fase G1, S y G2, cada una de
las cuales tiene un rol particular dentro del
ciclo. 2) fase de división de la célula que
puede ser mitosis o meiosis (fase M).
G1 – GAP 1
Es la fase más larga del ciclo. Aquíl la célula
crece, duplica sus organelos (distribuidos a
las células hijas), se alimenta, se nutre antes
de la fase S. Se sintetizan proteínas, se
aumenta la masa de la célula. En algunas
células esta fase G1 es muy larga, puede
durar incluso año, es indeterminado. GAP 1
significa es espacio que hay entre la división
celular y la síntesis de DNA “entre etapas”.
FASE S
Fase de síntesis del DNA, en donde ocurre la
duplicación del material genético. Es una etapa que
dura entre a 6 – 8 horas en la célula animal. Está
altamente regulada que tiene que asegurar la copia
fidedigna del ADN, se tiene que generar moléculas
idénticas de la célula original. Luego de la síntesis
del DNA, nosotros vamos a tener la producción de
dos moléculas hijas, cromátidas hermanas, que son
el producto de la duplicación del DNA. Cada una conserva una de las hebras molde
parentales y una hebra nueva que es sintetizada, por lo tanto, es semiconservativa esta
reproducción del DNA. Cuando el DNA se replica termina la fase S.
G2 – GAP 2
Esta es la etapa preparatoria para la mitosis. Es corta dura de 2-5 horas, el largo de la
etapa tiene que ver con cuánto le falta a la célula para preparar su entrada a mitosis.
Se producen proteínas necesarias para la fase M (compactación de los cromosomas). Se
revisa todo el DNA que se replicó, revisión de todos los cromosomas que están recién
sintetizados para verificar que no hay ninguna alteración que evite que la célula
funcione de manera normal.
Fase M
Principalmente es mitosis. En esta fase permite la separación de las
cromátidas hermanas. La mitosis es separación del material
genético, o sea, división del núcleo, no así del citoplama. Está
constituido por 4 grandes etapas: profase, metafase, anafase y
telofase. Es necesario es la supercompactación del DNA para formar
los cromosomas y aspí poder separarlos, en la imagen está el
cromosoma metafásico donde podemos distinguir las cromátidas, el
centrómero y los telómeros. Si se separan los cromosomas
interfásicos, que no están compactados, se tendrá un enredo porque
los cromosomas son muy largos y podríamos no achuntarle al centrómero para separar
los cromosomas. La compactación logra una unidad reconocible e independiente que se
pueda separar.

Control del Ciclo

El ciclo de una célula ocurre en una secuencia ordenada de eventos. Y para asegurar la
continuación: cada proceso de eventos tiene que tener el tiempo adecuado para ocurrir,
(dependiendo del tipo celular) y procurar que los procesos siempre se inician en el orden
correcto, es decir, una vez que estamos en G1, el orden lógico es S, G2, M. Esto va a estar
regulado por proteínas generando una especie de interruptor que permite el avance a la
siguiente etapa y el término de la etapa recién culminada. Esto también evita que uno
vuelva a ser la misma etapa dos veces. Nos puede llevar al mal funcionamiento de una
célula o a la muerte de esta. Algo muy importante que regula el ciclo celular es el
ambiente, porque este es adaptable al medio, eso quiere decir que la presencia de ciertos
componentes ambientales: proteínas, azúcares, etc. van a determinar si la célula se
divide o no. Por ejemplo, cuando en un cultivo celular de bacterias creciendo en un medio
de agar, si al medio le sacamos el azúcar la bacteria va a tener muy pocos nutrientes
para obtener energía y por lo tanto gastan la poca energía que tienen en sobrevivir y no
en dividirse. En el caso de las células animales vamos a ver que ese medio está
relacionado con los factores de crecimiento, de sobrevida, diferenciación que están
regulados por receptores de membrana, esa va a ser nuestra señal de célula animal para
poder continuar nuestro ciclo.

Checkpoints
Para poder asegurarnos que este ciclo ocurra de manera correcta y que nos lleve a la
formación de las dos células hijas (mitosis), vamos a tener 3 puntos de control del ciclo
celular.

- El primer punto de control está en G1 donde se decide si la célula continúa a la

fase S. La célula está creciendo, por lo tanto, está nutriéndose y duplicando todos
sus organelos, Si hay un ambiente desfavorable (sin energía suficiente) no puede
continuar, se necesita mucha energía (proceso anabólico). También podríamos
estar hablando de un ambiente desfavorable en términos de moléculas
oxidativas, daño en el ADN, agente dañino, sin nutrientes, cualquier señal
negativa que le indique a la célula que no es un buen momento para terminar el
ciclo.
 - El checkpoint en G2, se parece un poco al de G1 porque vuelve a medir el
ambiente, pero ahora en otras condiciones porque la célula duplicó su material
genético. Supongan que la célula
decidió estar en S y en las siguientes
10 horas resulta que estuvo
expuesta a radiación y su DNA se
partió, si la célula está en esas
condiciones en este checkpoint van a
detectar esa ruptura de DNA y van
a tratar de arreglarlo. Respecto al
ambiente puede ser desfavorable
luego de estas 10- 12 horas y
tenemos que volver a chequear que
está en condiciones de continuar.
- El tercer punto de control es en
metafase que permite evaluar si la
célula está en condiciones de
continuar hacia anafase. Se revisa
que los cromosomas estén todos
unidos al huso mitótico, si hay una cromátida no está pegada al huso mitótico se
va a mantener en metafase hasta que se arregle. Puede haber una falla en la
dinámica de los microtúbulos.

Si se espera el arreglo de un ambiente desfavorable la célula podría esperar, sobretodo

en G1, mucho tiempo, pero si este es cada vez más adverso la célula puede quedar sin
energías y morir. Si hay un daño en el DNA pueden pasar dos cosas, que la célula repare
y que pueda continuar o que el daño sea tan grande que la célula no es capaz de repararlo
y al no hacerlo la célula se muera. Cualquier alteración a la continuidad armónica y
lógica del ciclo celular va a poder inducir la detención completa del ciclo.

El ciclo celular se ha estudiado en levaduras y

en embriones. El ciclo en una célula animal
puede durar alrededor de 24 horas, pero en los
embriones no tenemos esa misma interfase, sino
que solamente hay fase S y la M, por lo tanto,
tenemos ciclos cortos de 30 min aprox, porque
solo se tiene que asegurar un alto número de
células en el menor tiempo posible para empezar
a generar el embrión tardío. El embrión
temprano xenopus tiene, en general, en todos los
animales esta forma que es simplemente un
conjunto de miles de células que ocupan en sí el mismo volumen que ocupaba el ovocito
solo.
En los humanos pasa algo similar, una etapa más lenta. Al día 6 hay millones de células
formando el embrión temprano, cada una de ellas puede moverse, crecer, diferenciarse
y dar distintos tipos de estructuras que van a formar el organismo. Hay una correlación
con la maduración que es la finalización de la meiosis (muy larga) y depende de dos
eventos: las hormonas y el otro la fertilización o fecundación. Dejamos detenidos en
meiosis I a los ovocitos y cuando llegamos a la pubertad pasan a la siguiente etapa y
terminan la meiosis II cuando recién son fecundados. Entonces, en la presencia de
hormonas el ovocito que está interfásico madura y termina la meiosis II y eso implica
formación de huso meiótico, separación de cromosomas.

Si se inyecta citoplasma de una

célula fertilizada en un ovocito
que esté en G2, el ovocito de G2
estimula su maduración,
observamos el huso mitótico en
ese ovocito que estaba en
interfase, esto significa que hay
algo soluble en el citoplasma del
ovocito maduro que estimula la
entrada en mitosis. En mamíferos se hizo un experimiento equivalente, pero con fusión
de células, aquí tenemos una célula en M fusionada con una célula en G1, una S y una
en G2. El resultado de esto es que lo que haya en el citoplasma de la célula en fase M ha
estimulado la compactación de los cromosomas de las células que estaba en interfase.
Todas terminaron condensando sus cromosomas aun cuando no habían terminado la
interfase, este es el factor MPF es el encargado de estimular la mitosis.

La función del factor promotor de la maduración está asociada a dos tipos de proteínas:
ciclinas y Cdk.

Ciclinas
Son proteínas que oscilan en su concentración
a lo largo del ciclo celular. En la mitosis es
donde tenemos la mayor actividad del factor
del promotor de la maduración y hay una
ciclina que aumentaba su concentración al
mismo. La ciclina B aumenta su concentración
cuando hay mayor actividad del MPF y
disminuye su concentración justo después.
Este comportamiento cíclico tiene que ver con
la degradación de ciclina donde no hay y síntesis de ciclina donde aparece, esto quiere
decir que este factor MPF debiera contener dentro de su estructura esta proteína ciclina
B; entonces cuando está presente el MPF se activa y cuando no está el MPF se inactiva.
Proteína quinasa Cdk
La actividad del MPF está asociado a una
proteína quinasa llamada Cdk, las Cdks son
quinasas dependientes de ciclinas, esto
quiere decir que funcionan gracias a la
presencia de una ciclina. Justamente se
detectó que el MPF junto con la ciclina
estaba formado por una proteína llamada
Cdk. Esto se descubrió en levaduras. Entonces, el MPF que está formado una Cdk
(enzima quinasa) y la proteína verde que es la ciclina B. La proteína quinasa Cdk en el
MPF es la de Cdk1 (llamada en levaduras Cdc2). Esto se conoce como M-cdk.
El ciclo celular está controlado por
varios complejos de ciclinas y Cdks.
En cada punto de control los
complejos Cdk-ciclina van a estar
ahí modulando la actividad de las
proteínas y dando paso a las
distintas etapas del ciclo. Las Cdks
se pueden utilizar para formar más
de un complejo ciclina-Cdk, como las
ciclinas cumplen ciclos de síntesis y
de degradación, una vez que una
ciclina se degrada no está disponible para formar un complejo con su Cdk, y esta Cdk se
puede utilizar para unirse a otra. Por ejemplo, la Cdk-1 que estaba asociada a la ciclina
A par dar inicio a la replicación,
una vez que la ciclina A se
degrada, Cdk-1 queda disponible
para unirse a la ciclina B para
iniciar la mitosis, se pueden
reciclar.
En la imagen se ve cómo se regula
la actividad de un complejo Cdk-
ciclina. El complejo no puede estar
activo si no hay un ciclina
presente, tiene que estar la ciclina
unida a su Cdk, ese el primer
requisito, además, se activa al sufrir una serie de modificaciones de fosforilaciones y
desfosforilaciones. La Cdk va a sufrir 2 fosforilaciones, una en un sitio inhibidor y otra
en un sitio activador. Cuando ambas fosforilaciones están presentes este complejo está
inactivo, para activarse tenemos que mover la fosforilación inhibidora y eso lo hace la
fosfotasa, saca el grupo fosfato y deja activa a la Cdk con su ciclina. Este mismo complejo
Cdk-ciclina activo permite una retroalimentación positiva sobre su regulación. Las
proteínas inhibidores (CKI) de quinasa que son proteínas que van a regular la actividad
de la Cdk pero por unión no por modificaciones covalentes, este tipo de proteínas
quinasas son importantes en el paso de la etapa de G1 a S en el chekpoint.
La Cdk-1 puede reciclarse para unirse a
distintas ciclinas, A o B y formar distintos
complejos de regulación en dos etapas
diferentes. Estas Cdk se van a ir con estas dos
ciclinas a medida que estas se van
produciendo, hay una producción de S-ciclina,
la formación del complejo S-cdk para unirse a
la replicación, luego a la caída de la S-ciclina y
el aumento de la M-ciclina van a permitir la
formación de este otro complejo, esta
regulación es necesaria para las siguientes
etapas del ciclo que tienen que ver con la
formación de nuevos complejos modulatorios Cdk-ciclina.

La degradación de las ciclinas tiene

que estar regulado por modificaciones
de lipidación sobre esta proteína,
cuando la ciclina se envía a
degradación está formando parte del
complejo Cdk-ciclina que está activa,
entonces la manera de hacerla
desaparecer de forma rápida es ubiquitinar a la ciclina y se envía al proteosoma para su
degradación y la cdk queda libre para su uso.

CKI o proteínas reguladoras de Cdk

Van a funcionar por un mecanismo de unión y no de

una modificación covalente. La p27 es una proteína
que es como una abrasadera que se une al complejo
y va a evitar que funcione momentáneamente,
frenar su acción hasta, por ejemplo, reparar el DNA. En cada punto de control, sobretodo
el de G2 a M, van a producirse este tipo de proteínas si hay algo que arreglar antes de
continuar con el ciclo celular. A lo largo del ciclo hay distintas proteínas y enzimas
encargadas de modular la activación o actividad de estos complejos Cdks. Hay unas
proteínas que son las encargadas de ubiquitinar a las ciclinas: SCF y APC. Estos
moduladores son importantes, por ejemplo, en el punto de control G1-S
El sistema de control del ciclo celular está desarrollado para detener el ciclo en cualquier
etapa. Podemos detenernos en G1 por daño al Dna y si es ambiente es desfavorable. Si
el DNA está incompleto durante la replación se puede detener en S, si el DNA replicado
está dañado o no se detectó a tiempo que estaba incompleto también se puede detener
en G2. Y si los cromosomas no están unidos al huso mitótico se debe detener en metafase.

CICLO CELULAR EN ORGANISMOS MULTICELULARES

En los organismos multicelulares vamos a tener una

complicación mayor que es que nuestras células se
encuentran, en algunos casos, diferenciadas. Y con esto
muchas células pasan a una etapa que le vamos a llamar
G0 a través de este punto de restricción. El G0 es una
salida del ciclo celular, no son células detenidas en G1, es
otro camino, entonces una célula animal que va caminando
por G1 se va a topar con el punto de control en donde va a
tener que decidir si sigue en S, si se detiene y va a G0 o si tiene que simplemente esperar
para continuar con el ciclo. Los factores de crecimiento, de sobrevida o de diferenciación
van a actuar un rol crucial en determinar el destino de esta célula en el punto de
restricción.
G0
La célula va a hacer funciones metabólicas normales, o sea, no está parilítica, respira,
come, sintetizando proteínas de manera normal pero no se está preparando para
dividirse. Todas las células diferenciales están en G0. En algunos tejidos vamos a ver
que hay células que se des-diferencian y en otros que hay células madre o células
comprometidas con un linaje que van a proliferar para reemplazar a esas células, pero
no todas hacen división celular. Hay células que nunca lo harán, que indefinidamente
van a estar en G0 hasta que se mueran, como las neuronas y las células musculares, el
gasto energético es mayor al que se puede invertir en otras células que puedan recuperar
el tejido. En el caso del sistema nervioso casi no hay división celular, no hay células
encargadas de repoblar neuronas cuando estas se mueren (es muy poco probable), hay
dos regiones del cerebro en donde puede haber cierta regeneración celular. Las células
del músculo no se pueden dividir porque tienen miofibrillas, es una célula polinucleada,
entonces que entre en división implica separar las células individualmente, des-
diferenciarla, desarmar todos los sarcómeros que tienen las miofibrillas, la inyección de
energía es mayor que invertir en otro tipo celular que reconstruya las fibras musculares.
En el caso del músculo tenemos unas células que están adosadas a las fibras que se
llaman células satélites que cuando las fibras sufren un daño se activan, proliferan y
forman una nueva fibra muscular, por lo tanto, reemplaza el tejido dañado

Factores de crecimiento
La mayoría de estos, sobre todo aquellos que son pro-proliferativos, van a actuar a través
de receptores tipo tirosina-quinasa. Otros, como EGF, van a actuar sobre receptores
serina-treonina quinasa. Todos los factores
de crecimiento son señales extracelulares,
son ligandos solubles que tienen receptores
en la membrana. El PDGF es el factor de
crecimiento derivado de plaquetas que
promueve la proliferación de tejido
conectivo, o sea, de fibroblasto, tejido
adiposo, etc. el EGF es el factor de
crecimiento epidermal (estimula la división
celular, proliferación). El IGF que es el
factor de crecimiento tipo insulínico que permite promover el metabolismo celular, por
lo tanto, también promueve la sobrevida de la célula, o sea, permite que la célula tenga
un metabolismo activo y no fallezca. EL TGF-b que puede potenciar o inhibir otros
factores, por ejemplo, en el tejido muscular o el tejido de la glándula mamaria estimula
diferenciación celular, muy raro que estimule proliferación, puede estimular migración
celular como diferenciación celular. El factor de crecimiento fibroblástico (FGF) permite
proliferación de diversos tipos celulares y el factor de crecimiento neuronal (NGF)
estimula la sobrevida de las neuronas y su rol está restringido al SN.
Un factor de crecimiento actúa por la vía de las
MAPkquinasas, por eso que las MAP quinasas
se llaman así, son quinasas activadas por un
mitógeno que en el fondo es un factor que
estimula la mitosis. Se une a su receptor en la
membrana, lo que gatilla la activación de
proteínas efectoras como Ras que activan
distintas oleadas de quinasas: MAPk y después
quinasas intracelulares. Finalmente llevan a
una respuesta muy importante que es a nivel
del núcleo, la respuesta que estimula el
desarrollo del ciclo celular es la respuesta larga,
no la rápida. Va a activar factores de
transcripción que a su vez van a estimular la
producción de genes tempranos (antes de las 4
horas) y dentro de estos tenemos 3 factores de transcripción mitogénicos que son myc,
jun y fos. Estos 3 son factores de transcripción que van activar genes tardíos y estos
tienen que ver con ciclinas, cdk y otras proteínas que preparan la célula para la división
celular. Entonces, se espera que una célula en reposo en G0 frente a la presencia de EGF
estimule esta cascada de señalización y activa la producción de proteínas que llevan a
la entrada del ciclo celular. Mientras se mantenga la señal del factor de crecimiento
vamos a tener una expresión sostenida de esos genes tempranos, mayor a la que había
antes de la estimulación y luego la inducción del ciclo celular de esa célula que antes
estaba en G0.

Inhibición por contacto

Hay una regulación adicional
que es la inhibición de la
división por contacto celular,
acá lo que tenemos es el ensayo
de la herida en donde tenemos
una placa de Preti que estaba
llena de células, pasamos por el centro (la punta de una pipeta o un rastrillo pequeño) y
removemos las células. Cuando las células detectan que les falta contacto activan
proliferación celular, las células del borde comienzan a proliferar y rellenan el espacio,
cuando está completo detienen la proliferación. La inhibición por contacto asegura que
las células generen una capa de una sola célula de grosor, una monocapa. El
comportamiento de las células cancerígenas es diferente, si se siembra una célula
cancerígena entre células normales entonces las células proliferarán, sin embargo,
cuando se llega a la confluencia las células normales regularán su crecimiento, mientras
que las células cancerosas continuarán dividiéndose de forma descontrolada.
Adhesión celular
Un experimiento de 3 células que
fueron expuestas a cultivo in vitro,
pero en distintas condiciones. La
primera célula está suspendida en
agar, esto quiere decir que es un
medio semi-sólido medio gelatinoso
donde la célula va estar flotando, la
segunda célula tiene un parche de contacto con la placa de cultivo. La última célula tiene
un contacto total con la placa de cultivo. A medida que aumenta la superficie de contacto
de la célula con el medio físico, aumenta la probabilidad de que esa célula entre a la fase
S y continúe el ciclo celular. Se estimulan las vías de señalización intracelulares y hay
mayor superficie de membrana para captar las señales del ambiente que inducen a la
proliferación, mientras más receptores tengo en la superficie más señales puedo captar.

Célula tumoral

- Pierden fibras de estrés que son los filamentos de actina

- Tiene crecimiento a alta densidad, esto quiere decir que
no tiene inhibición por contacto y que crecen focos o
cúmulos de células, es decir, no crecen en monocapas y
no tienen adhesión, pero siguen proliferando
- Tiene un menor requerimiento de factores de
crecimiento
- División independiente de la adhesión por eso pueden formar focos y también
pueden hacer metástasis
- Tienen proliferación indefinida no hay ninguna regulación.

El tumor beningno es el que no invade, controlado, encapsulado, las células no migran.

Un tumor maligno es cuando las células que componen el tumor empiezan a adquirir
otras características que las diferencian y hacen que salgan del tejido pudiendo colonizar
otro tejido, invadir el tejido de al lado (metástasis a distancia y al tejido adyacente) y
generar nuevos focos, se pueden ir moviendo de forma local. El tumor maligno es un
cáncer y es un tumor que no está contenido, es invasivo. Sin embargo, hay personas que
tienen algunos tumores beningnos que son molestos porque son muy grandes y que
eventualmente le complican la vida diaria, pero no necesariamente son generadores de
patologías.

Un ciclo celular normal va a estar regulado por dos tipos de genes: supresores tumorales
y proto-oncogenes. Se llaman proto-oncogenes porque la función normal es estimular el
ciclo, pero cuando están alterados en un tumor se transforman en oncogen que es un gen
productor de cáncer, “proto” es previo a producir en un tumor. En un ciclo normal: el
proto-oncogen estimula la proliferación y el supresor tumoral frena al proto-oncogen,
entonces hay un balance uno a uno, un supresor tumoral regula un proto-oncogen de
manera muy específica para que ese proto-oncogen siempre regule la forma en que
estimula el ciclo celular, si el supresor tumoral no está puede no regular ese proto-
oncogen. En las células cancerosas el supresor tumoral no está inactivado
completamente, ambos alelos del
gen no se expresan y por lo tanto
una expresión normal de proto-
oncogen no tiene control, o sea, se
puede expresar la misma cantidad
de proto-oncogen que en la célula
normal pero no va a haber
regulación y esa cantidad presente
es suficiente para que el ciclo
continúe sin freno.
La otra situación que se da es que
está presente el supresor tumoral
(ambos alelos) pero un alelo del proto-oncogen está hiperactivo, eso significa que hay
una proteína proto-oncogénica que ha perdido su regulación probablemente por cantidad
porque se expresa mucho o porque tiene una mutación que evita que el supresor tumoral
ejerza su función sobre él y, generalmente en el tumor hay una combinación de estos
eventos. Lo importante es que para que el proto-oncogen sea oncogénico y produzca la
desregulación del ciclo basta con un alelo que esté alterado. Mientras que para que el
supresor tumoral deje de afectar al oncogen tiene que estar ambos alelos inactivos
Clases de proto-oncogenes
Los receptores de factores de crecimiento y los con actividad tirosina quinasa son proto-
oncogénicos. Las proteínas Ras en todas sus formas Las proteínas quinasas celulares
SRC, las proteínas tirosinas quinasas citoplasmáticas, los receptores de hormonas
esteroidales, las proteínas treoninas quinasas como Raf, factores de transcripción como
mic, jun y fos y los mismos factores de crecimiento, todos pertenecen a distintos tipos de
proto-oncogenes.
Si en una célula se sobreexpresa el receptor de EGF que es un receptor de tirosinas
quinasas, solo por número la probabilidad de que dimerize aumenta, y la dimerización
provoca la activación de ese receptor, pero si no hay ligando pero hay demasiado
receptor, ese receptor por número alcanza una alta probabilidad de dimerizar, al
dimerizar señaliza y mantiene activa a las vías de las MAPquinasas sin ligando. Por eso
es que las células se
hacen independiente
de los factores de
crecimiento, porque
basta que con el
receptor esté
hiperactivo para
poder estimular el
ciclo celular. El caso
de las proteínas Ras,
como están ríos
debajo de este receptor, supongan que no hay ligando, pero la proteína Ras tiene una
mutación en el sitio activo y está constantemente unida a GTP, va a estar siempre
activa. En el caso de estas proteínas que son factores transcripcionales, en general, es
el aumento de su expresión y la falta o perdida de algún regulador lo que hace que
potencien el ciclo celular de manera descontrolada.
De proto-oncogen a oncogen
Tenemos, por ejemplo, una deleción de un aa relevante para ser regulado por el
supresor, se hace hiperactivo el proto-oncogen y se convierte en oncogen, o una mutación
puntual en la secuencia codificante del gen. La segunda estrategia es la amplificación
génica, donde el gen del protooncogen en el momento de la replicación, como hay un ciclo
celular no controlado, se hacen varias copias y estas pueden llegar a ser cientos y formar
mini cromosomas de proto-oncogenes, entonces van a ser el doble o el triple o 10 veces
más RNAm para esas proteínas con su consecuente traducción, por lo tanto, genera una
hiperactividad por número de moléculas presentes, la sobreproducción de la proteína. la
tercera tiene que ver con rearreglos cromosómicos como la translocación cromosómica,
por una translocación queda frente a un promotor muy activo, que no necesita regularse,
por ejemplo, un promotor que transcriba genes ribosomales que siempre se están
produciendo, va a hacer que ese proto-oncogen se sobreproduzca. El proto-oncogen se
pega en otro gen generando una función distinta, generando una proteína de fusión,
entonces el proto-oncogen se pega interrumpiendo el código de otra proteína pero
adquiere una secuencia de aa adicional que hace que cunpla otras funciones en la célula
y esa es una función no normal que no tiene un regulación establecida en la célula y, por
lo tanto, genera una proteína nueva que es hiperactiva. En el caso de los supresores
tumorales es al revés, deleción génica, la translocación que haga pérdida del gen y
mutaciones timina en su actividad.

Retinoblatoma: este supresor tumoral tiene que

ver con la inducción del ciclo celular para salir
de G0 que es la proteína retinoblastoma (Rb).
Está activa cuando la célula está en G0 y tiene
secuestrado a una proteína que es un factor de
activación transcripcional E2F. Pero cuando
llega un factor de crecimiento y estimula la
cascada de señalización se van a activar como genes secundarios las proteínas quinasas
(Cdk 4,6 y la Cdk 2, producidas por myc, jun y fos) que fosforilan al Rb en muchos sitios,
se inactiva y suelta a E2F. Cuando esto ocurre el E2F va a poder unirse a los promotres
de ciertos genes específicos protomitogénicos y activar la expresión de genes necesarios
para llevar a cabo el ciclo celular completo. La proteína Rb se descubrió porque está
mutada en los niños que tienen un cáncer retinoblastoma (tumor en la retina).
P53
Es el regulador más importante del checkpoint en G1, es el vigilante del genoma que
detecta mediante otras proteínas el daño en el DNA. Cuando se detecta daño p53 se
activa y produce por transcripción la expresión de genes como p21 que es un inhibidor
de quinasas de Cdk, para detener el ciclo celular. Si se repara el daño p53 se inactiva,
p21 se degrada y todo sigue su curso normal. Ahora, p53 se diferencia en el Rb en el
hecho de que cuando p53 si se hereda mutado produce muchos tipos de cáncer distintos,
de hecho, produce el síndromde Lifraumeni.
MUERTE CELULAR
El final del ciclo de una célula tiene que terminar con la muerte de la célula, cuando ya
ha cumplido sus funciones realiza apoptosis, es natural: inducida por la misma célula o
por vecinas.
La apoptosis se caracteriza por la disminución del tamaño de la célula, la destrucción
de las mitocondrias lo que libera el citocromo C, se fragmenta el núcleo y la célula es
fagocitada por macrófagos, por lo tanto, no se deja ningún resto celular y no se genera
ningún tipo de inflamación. Ocurre todos los días para renovar los tejidos.
Ocurre en:
- Desarrollo: la metamorfosis de los anfibios (paso metamorfósico entre juvenil con
cola y entre el adulto), la remoción del tejido entre los dedos, la remodelación de
las sinapsis neuronales.
- En la mantención de tejidos; eliminación de células viejas que ya no funcionan.
- La destrucción de células que son un peligro para el organismo; aquellas que
están con el ciclo celular medio extraño, células infectadas por virus o daño en su
DNA. Si el daño que detecta p53 no se puede reparar entonces la célula vaya
apoptosis, evitando que esa célula produzca células alteradas que generen un
tumor.

Hay otro tipo de muerte que si produce inflamación y una necrosis que se genera por
daño en el tejido. Cuando nos cortamos con todo tipo de agente externo (químicos y
mecánicos) van a producir necrosis y con eso una inflamación que parte poniéndose rojo
el tejido, pero en casos más graves puede terminar poniéndose negro. La diferencia con
la apoptosis es que las células se revientan, cuando una célula se quema o se congela
explota y libera todo su contenido al exterior y eso hace que genere inflamación porque
todas esas citosinas y las moléculas que libera la célula son detectadas por las células
vecinas.
La célula va al suicidio por:

- el programa genético que lleva a la diferenciación que es un cambio en la

expresión génica que induce la muerte de las células
- si no está expuesta a señales de crecimiento como señales positivas de sobrevida
o de proliferación que es equivalente a no tener nutrientes, entonces la célula
también muere.
- llegada de células negativas, porque la célula puede estar muy bien
internamente pero puede llegar algún daño en su adn (distintos tipos de
radiación, aumentar los niveles oxidativos en la célula, por un cambio drástico
del ambiente o presentar factores proteicos solubles extracelulares que llegan
como ligando de receptores de muerte y eso muchas veces ocurre por células
aledañas que están liberando estas proteínas y están induciendo el tejido muera.