Cita: Transl Psiquiatría (2012) 2, E150; doi: 10.1038 / tp.2012.

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y 2012 Macmillan Publishers Limited Todos los derechos reservados 2158-3188 / 12 www.nature.com/tp

Los cambios dinámicos en la metilación del ADN de los genes relacionados con el
estrés ( OXTR, BDNF) después de estrés psicosocial aguda

E Unternaehrer 1,6, P Luers 2,6, J Molino 3, E Dempster 3, AH Meyer 4, S Staehli 1,2, R Lieb 1, DH Hellhammer 2 y G Meinlschmidt 1,5

alteraciones epigenéticas inducidas por factores ambientales están relacionados con la salud tomental. Se investigó el estado de metilación del adn cuantitativa antes y después
de un estresante psicosocial agudo en dos genes relacionados con el estrés: receptor de la oxitocina ( OXTR) y el factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF). El estudio
transversal se llevó a cabo en la División de Psicobiología teórica y clínica de la Universidad de Trier, Alemania y se llevó a cabo entre febrero y agosto de 2009. Se incluyeron 83
participantes de entre 61-67 años. Del mismo, 76 participantes completaron el procedimiento completo estudio que consiste en tomar muestras de sangre antes (pre-tensión), 10
min después (post-estrés) y 90 min después (seguimiento) la prueba de estrés social Trier. Se evaluó la metilación del ADN cuantitativa de células de sangre entera utilizando
Sequenom EpiTYPER. El estado de metilación difería entre los tiempos de muestreo en una secuencia diana de OXTR

( PAG o 0.001): metilación aumentó de pre y post-tensión ( PAG ¼ 0,009) y disminución de post-estrés para el seguimiento ( PAG o 0,001). Esta disminución también se encontró en una
segunda secuencia diana de OXTR (P ¼ 0,034), donde perdió significación estadística cuando el recuento de células sanguíneas se controló estadísticamente. No se detectó ninguna
diferencia en el tiempo asociado en el estado de metilación del examinada
BDNF región. Los resultados sugieren una regulación dinámica de la metilación del adn en OXTR -que puede en parte reflejar cambios en la composición, pero no de células sanguíneas BDNF después

de estrés psicosocial aguda. Esto puede mejorar la comprensión de cómo los acontecimientos psicosociales alteran la metilación del ADN y podría proporcionar nuevos conocimientos sobre la

etiología de los trastornos mentales.

Traslacional Psiquiatría ( 2012) 2, E150; doi: 10.1038 / tp.2012.77; publicado en Internet el 14 de agosto de 2012

Introducción
La metilación del ADN es un mecanismo epigenético relacionados con la salud y la
enfermedad mental y físico. 1-4 la metilación del ADN aberrante ha sido implicada en
la etiología de diversos trastornos mentales, incluyendo, la depresión, 5-9 desórdenes
psicóticos, 10-15 Trastorno de estrés postraumático, 16,17 autismo, 18,19
trastornos de la alimentación 20,21 y la dependencia de sustancias (para una revisión ver 22), pero
también tiene un papel importante en la patología de las enfermedades físicas, como el
cáncer. 23 Por lo tanto la metilación del ADN proporciona una base biológica para las
interacciones genético-ambientales pertinentes a la salud mental 24: estudios en animales y en
humanos han encontrado que las experiencias tempranas de la vida pueden alterar la
metilación del ADN y afectar a la expresión y el comportamiento de genes. 25-32
Del mismo modo, las experiencias adelante en la vida puede modificar el epigenoma. 33,34
Sin embargo, los cambios en la metilación del adn inmediatamente después de las
experiencias adversas, tales como el estrés psicosocial aguda, aún no se han
investigado. La comprensión de cómo el estrés psicosocial aguda afecta a la metilación
del ADN puede aclarar aún más nuestra comprensión de los mecanismos etiológicos en
la salud mental. Por lo tanto, se investigó la metilación del ADN del receptor de dos
candidatos relacionados con el estrés genes-oxitocina
( OXTR) 35 y el factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF) 35,36 - antes y después
de un estresante psicosocial aguda.
Se incluyeron la OXTR porque el sistema de la oxitocina interactúa con el eje
hipotálamo-pituitaria-adrenal 35,37-40
y la reactividad al estrés cardiovascular. 41,42 A lo mejor de nuestro conocimiento, no se
han realizado estudios que investigan la metilación de OXTR con referencia a estrés en
seres humanos o animales. Un estudio sobre pacientes que sufren de trastorno del
espectro autista reveló metilación del ADN aberrante en una OXTR región en las células
mononucleares de sangre periférica; Se encontraron resultados similares para el tejido
cerebral. 43
BDNF, el segundo gen candidato, codifica un factor de crecimiento neuronal
implicada en el desarrollo neuronal, la diferenciación celular y la plasticidad
sináptica. 44,45 Además de su papel fundamental en el sistema nervioso central, BDNF
se expresa también en la periferia donde se muestra la acción neuro-protectora. 46
concentración BDNF periférica disminuye en diversos trastornos mentales
relacionados con el estrés 47 incluyendo la depresión 48 y el trastorno de estrés
post-traumático. 49 El trabajo previo ha demostrado que el estrés de vida y crónica
temprana resultó en un mayor estado de metilación de BDNF, 32 y una disminución de
BDNF ARNm

1 Departamento de Psicología de la División de Psicología Clínica y Epidemiología de la Universidad de Basilea, Basilea, Suiza; 2 Departamento de Psicología de la División de Psicología Clínica y Fisiológica,
Universidad de Trier, Trier, Alemania; 3 MRC Social, Genética y del Desarrollo Centro de Psiquiatría, Instituto de Psiquiatría del Kings College de Londres, de Crespigny Park, Dinamarca Hill, Londres, Reino Unido; 4 Departamento
de Psicología de la División de Psicología Clínica y Epidemiología, Sección de Estadística Aplicada en Ciencias de la Vida, Universidad de Basilea, Basilea, Suiza y 5 Departamento de Psicobiología, Psicosomática y
Psicoterapia, Clínica de Medicina Psicosomática y Psicoterapia del Hospital Universitario de LWL, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Alemania Investigación

Correspondencia: Profesor G Meinlschmidt, Departamento de Psicobiología, Psicosomática Investigación y Psicoterapia, Clínica de Medicina Psicosomática y Psicoterapia del Hospital Universitario de LWL,
Ruhr-Universität Bochum, Alexandrinenstrasse 1-3, D-44791 Bochum, Alemania. E-mail: gunther.meinlschmidt@rub.de

6 primer compartida autoría fi.

palabras clave: estrés psicosocial aguda; gen del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF); la metilación del ADN dinámico; epigenética; gen del receptor de oxitocina ( OXTR)
Recibió 9 abril de 2012; 18 revisado junio de 2012; aceptaron 4 de julio de 2012
 la metilación del ADN después de estrés psicosocial aguda
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y los niveles de proteína BDNF en varias áreas roedor cerebrales. 32,50-54
Los estudios en animales han examinado los cambios dinámicos en la metilación del
ADN de BDNF asociada con la memoria, aprendizaje
y la actividad física, 55-57 pero no después de un estresante psicosocial.
El objetivo de este estudio fue investigar los cambios dinámicos en la metilación del ADN en
los genes relacionados con el estrés después de un factor de estrés psicosocial aguda.
materiales y métodos
Los participantes y el procedimiento. La muestra de este estudio transversal consistió
en 76 adultos. Todos los participantes se sometieron a tres partes secuenciales de
estudio:
En la primera parte del estudio (2006-2007), se estableció contacto con los
habitantes Trier nacidos entre 1942 y 1947. Esta población experimentaron
adversidades de guerra a temprana edad y fue elegido como el objetivo general del
proyecto inicial fue evaluar las consecuencias a largo plazo de las primeras
adversidades . De 2117 contactarse adultos, 365 completaron cuestionarios
psicológicos y médicos. En la segunda parte del estudio (2007-2008), se invitó a los
participantes de la primera parte del estudio para una entrevista psicológica. De este
modo, los criterios de exclusión fueron condiciones médicas potencialmente
interferentes con medidas biológicas planificadas: alteración de estado de salud
general, signos de infección aguda, hipertensión no tratada (presión arterial 4 160/95
mmHg durante condiciones no estimuladas) o la diabetes mellitus, la ingesta de
glucocorticoides, immunosuppressive-, anti-depressant- o antidiabético-medicación,
la terapia actual para un trastorno mental y la participación previa en un estudio de la
aplicación de la prueba de estrés social Trier (TSST). 58,59 Hemos invitado a 274
personas, de los cuales 179 completaron la entrevista. La tercera parte del estudio
(2009) consistió en una sesión de laboratorio de la División de Psicobiología teórica
y clínica de la Universidad de Trier, Alemania. Los participantes de la segunda parte
del estudio que no sufrían síntomas fromclinically pertinentes de la depresión
(evaluados por la versión alemana del Centro de Estudios Epidemiológicos
Depression Scale 60) y no cumplía se invitó a los criterios de exclusión descritos
anteriormente para la tercera parte del estudio. De los 127 participantes invitados,
83 participaron en la tercera parte del estudio. Las muestras de sangre de siete
participantes no contener suficiente sangre para el análisis y tuvieron que ser
excluidos de los análisis estadísticos. Así, la muestra final consistió en 76
adultos-43women y 33men de edad entre 61 y 67 años (edad media: 64.11 años; sd:
1,65 años). Los participantes dieron su consentimiento informado por escrito de
conformidad con la Declaración de Helsinki y recibieron una compensación fi
nanciera. TheChamber de Médicos (Landesärztekammer Rheinland-Pfalz,
Alemania) aprobó el protocolo de estudio.
Para la sesión de laboratorio de la tercera ola estudio, se pidió a los participantes
que se abstengan de deportes pesadas y el alcohol la noche anterior y el día de la
prueba. Además, theywere pedido para tener una comida regular en el día de la
prueba y para evitar comer y beber 2 horas antes de llegar al laboratorio. A su
llegada, los participantes familiarizados con el personal y les informamos sobre los
procedimientos generales. Un médico del estudio llevó a cabo un examen médico y
se coloca un catéter venoso periférico en la vena antecubital del brazo no dominante
para múltiples extracciones de sangre. Un asistente de estudio y luego llevó a cabo
dos pruebas de memoria antes de comenzar
traslacional Psiquiatría
con la TSST, que tuvo lugar en una sala remota, equipado con un micrófono de pie y una
cámara de vídeo en la parte delantera de dos escritorios. La TSST consistía en un
período de anticipación de 3 minutos y un período de prueba de 10 minutos, durante los
cuales los participantes tuvieron que someterse a una entrevista de trabajo ficticia y
realizar aritmética mental en frente de onemale y un experto femenino, entrenado en
técnicas de observación del comportamiento, así como en abstenerse de dar cualquier
señal sociales positivos o negativos. Los expertos fueron de aproximadamente la misma
edad que los propios participantes, llevaban abrigos médico blancos y los cronómetros
utilizados con el fin de comprobar el tiempo. Los participantes del estudio fueron
informados de que serían vídeo y de voz grabadas durante todo el período de prueba
para su posterior evaluación de su rendimiento y comportamiento. Después de la TSST,
hemos acompañado a los participantes de nuevo a una sala de estudio, donde se les
pidió que completar dos pruebas de memoria adicionales y para llenar en varios
cuestionarios. Toda la sesión estudio se llevó a 3,5 h.
Las muestras de sangre, pre-analítica y el recuento de células sanguíneas. En cada
recogida de muestras de sangre, un médico del estudio sacó sangre 5,5 ml de un
catéter venoso periférico (Vaso seguridad fi x, Braun Melsungen AG, 18G, Melsungen,
Alemania) en EDTAcoated S-Monovettes (Sarstedt, Nuembrecht, Alemania). Se tomó
sangre 1min antes de la TSST (muestreo pre-tensión), 10 min después de la TSST
(muestreo post-estrés) y 90 min después de la TSST (muestreo de seguimiento). Para
evitar ortostática aguda influencias en la sangre tensión previa análisis, nos
preguntamos personas a levantarse y permanecer de pie 10 minutos antes de la
TSST hasta que hemos recogido la muestra de sangre pre-tensión.
muestras de EDTA recolectados para cuentas de sangre posteriores fueron
almacenadas sin centrifugación en un refrigerador hasta el final de la sesión de pruebas.
Hemos entregado estas muestras a un laboratorio externo (SynLab Trier, Trier,
Alemania) el mismo día. completo de células sanguíneas countswereobtained analizador
de hematología usinganautomated (Sysmex XE2100i, Norderstedt, Alemania).
Inmediatamente después de la recogida, las muestras con EDTA para el análisis
de la metilación del ADN se pusieron en hielo y se centrifugaron dentro de 5 min (4000
rpm a þ 6 1 C durante 10 min) antes de la congelación a -80 1 C. El QIAamp DNA Blood
Midi (Qiagen, Hilden, Alemania) se utilizó para extraer ADN, siguiendo el protocolo del
fabricante. Las muestras se almacenaron a
20 1 C para posterior-
el análisis de metilación de ADN quent.
el análisis de metilación del ADN. El ADN genómico (540 ng) se trató con sodio
bisulfito usando el EZ-96 metilación del ADN Kit (Zymo Research, CA, EE.UU.)
según el protocolo estándar de los fabricantes. Bisulfito PCR ampli fi cación de dos
secuencias diana en OXTR (OXTR 1, OXTR 2) y una secuencia diana en BDNF se llevó
a cabo utilizando Hot Star Taq
ADN polimerasa (Qiagen). los OXTR 1 secuencia diana se encuentra en la región
codificante de la proteína de OXTR exón III; la
OXTR 2 secuencia diana cubre parcialmente las no codificantes y codificantes de
proteínas regiones promotoras de OXTR exón III. Ambas secuencias diana fueron
diseñados para cubrir la OXTR
región promotora y la isla CpG que comprende los exones I-III. 61 los BDNF secuencia
diana alrededor de la 3 0 final de
BDNF exón VI se encuentra principalmente dentro de una isla CpG que cubre BDNF
exones V, Vh y VI. 62 BDNF exón VI se expresa con frecuencia, especialmente en el
tejido no neuronal de la periferia. 62 Los productos de PCR se prepararon de acuerdo
con el
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protocolo estándar del fabricante para el ADN cuantitativa
análisis de metilación usando EpiTYPER 1,0 (Sequenom, CA, EE.UU.). Para cada
ejecución, se incluyeron un control positivo totalmente metilado (New England
Biolabs) y un control en blanco (agua destilada). Los ensayos para los amplicones
fueron diseñados utilizando el software Sequenom EpiDesigner (para secuencias
diana ver información complementaria).
placas Sequenom como covariables para negar los efectos de proceso por lotes de
laboratorio. Ya que no encontramos ninguna diferencia de género en la metilación del ADN,
no hemos incluido el género como factor de confusión potencial en los modelos de final. Se
consideró que un nivel alfa de
o 0,05 como significativo. Todos los análisis se realizaron utilizando SPSS valores de
metilación 20. ADN se presentan como porcentaje de la metilación de citosina (%
5MeC).

Análisis estadístico. La resolución de EpiTYPER produjo unidades de CpG que consisten

resultados
de 1-6 sitios CpG individuales: 11 unidades de CpG para OXTR 1, 28 unidades de CpG para OXTR
medios estimado a partir del modelo de niveles múltiples de la metilación (% 5MeC) de
2 y 12 unidades de CpG para BDNF. Dos unidades de CpG en OXTR 1, una unidad CpG en OXTR

media en todas las unidades de CpG de una secuencia diana y los valores descriptivos de
2

y una unidad CpG en BDNF no pudo medirse debido a los límites de detección recuento de glóbulos se muestran en la Tabla 1.

superior e inferior de Sequenom EpiTYPER. unidades CpG con 4 20% se excluyeron

los datos que faltan, lo que dejó a ocho unidades de GPC OXTR 1, 27 para OXTR 2 y
10 para BDNF La metilación de OXTR 1. Encontramos un efecto general de tiempo de muestreo en OXTR

para los análisis estadísticos. Todos los valores de metilación de CpG de la muestra se 1 significa el estado de metilación. Todos post hoc contrastes entre tiempos de

compararon con los valores del control positivo completamente metilado: Si el valor de muestreo eran significativos, con la mayor diferencia en la metilación del medio

la muestra supera el valor del control positivo, el valor se establece como datos entre postestrés y seguimiento (Figura 1a, Tabla 2). Por otra parte, siete de ocho

faltantes. Todos los controles fueron negativos en blanco. Nos identi fi cados muestras
sospechosas mediante el establecimiento de los valores atípicos como datos que faltan unidades de CpG individuales dentro de OXTR 1 revelado fi cativos efectos de tiempo

( X 3 es de metilación promedio de la unidad de CpG respectivo SD). Mediante la significantes (Figura 1b). En particular, cuando se ajusta para los recuentos de células de la sangre, el

realización de los análisis que faltan por separado para cada gen, las muestras con 4 20% efecto global de tiempo de muestreo en

de datos faltantes fueron identificados y excluidos de los análisis estadísticos de los OXTR 1 metilación promedio a través de unidades de CpG permaneció significativa.

respectivos genes. valores de metilación ( OXTR 2 y BDNF) fueron logtransformed para Sin embargo, de los tres post-hoc contrastes, la que existe entre el estrés pre-y

cumplir con los supuestos de normalidad y homocedasticidad. Se analizaron los post-estrés ya no era significativa.

cambios en el tiempo asociado en la metilación del ADN media (promediada a través de

unidades de CpG) utilizando modelos multinivel. 63 Los tres niveles jerárquicos estaban
sujetos, los CpG dentro de los sujetos, y el tiempo dentro de CpG dentro de las La metilación del OXTR 2. Se encontró un efecto tendencia de tiempo de muestreo en OXTR

materias. valores de metilación se permitió a variar a través del tiempo para los CpG 2. Post-hoc Los análisis de contraste indicó una diferencia en OXTR 2 significar metilación

individuales dentro de los sujetos como este modelo mejorado fi t. En un primer paso, entre post-estrés y seguimiento (Figura 2a, Tabla 2). efectos de tiempo fueron

se examinaron efectos globales de tiempo de muestreo y analizaron las diferencias significativos en dos de 27 unidades de CpG (Figura 2b). Después del ajuste para el

entre los tres puntos de tiempo de muestreo usando post-hoc contrastes. En una recuento de células de la sangre, el efecto global de tiempo de muestreo se mantuvo

segunda etapa, se probó el mismo efecto general de muestreo de tiempo mientras nonsigni fi cante; el contraste entre el post-estrés y seguimiento ya no era significativa.

incluyendo recuentos de glóbulos como covariables. 64 En ambos modelos, se incluyeron

las identidades de las placas de bisulfito de conversión fi TE y la

La metilación de BDNF ( Figura 3, Tabla 2). El análisis reveló ningún efecto global de
tiempo de muestreo en BDNF
significa metilación y sin post-hoc contraste fue significativo

tabla 1 medios estimados y los intervalos de confianza del 95% (IC) desde el modelo de múltiples niveles de metilación (% 5MeC) promedio a través de unidades de CpG de cada secuencia diana y los valores descriptivos de recuento de células de sangre
para cada tiempo de muestreo (pre-tensión, post-estrés y seguimiento arriba)

Tiempo de muestreo

Pretensar Post-estrés Seguir

METRO 95% CI METRO 95% CI METRO 95% CI

Metilación (% 5MeC)
OXTR 1 17.64 16.48 18.81 18.02 16.85 19.19 16.98 15.79 18.16
OXTR 2 una 5 4.67 5.35 5.06 4.73 5.42 4.76 4.42 5.11
BDNF una 6.61 6.10 7.15 6.56 6.05 7.10 6.31 5.80 6.84

recuento de glóbulos
Los leucocitos segundo 6.53 6.25 6.80 7.01 6.69 7.32 6.74 6.41 7.06
Los linfocitos do 30.59 28.98 32.21 32.61 30.85 34.36 26.74 25.09 28.40
monocitos do 8 7.57 8.43 8.24 7.75 8.74 7.54 7.06 8.01
granulocitos do 62,12 60.63 63.60 59.60 58.05 61.16 65.45 63.55 67,34

abreviaturas: BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; CI, 95% intervalo de confianza 95%; M, significa; OXTR, receptor de oxitocina.
una Las estimaciones fueron re-transformados de logaritmo natural a% 5MeC; segundo Numero 10 3 / metro l; do% de los leucocitos.

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(Figura 3a, Tabla 2). Sin embargo, el análisis de unidades de CpG individuales reveló un Discusión
efecto tiempo no puede significante en 1 de 10 unidades de CpG (Figura 3b). La inclusión
El objetivo de este estudio fue investigar los cambios inmediatos en la metilación del ADN en
de glóbulos cuenta como covariables no cambiaron estos resultados.
los genes relacionados con el estrés después de aguda

Figura 1 ( una) Estimado el nivel medio del metilación del ADN (% 5MeC) en OXTR 1 Figura 2 ( una) Estimado el nivel medio del metilación del ADN (% 5MeC) en OXTR 2
amplicones promediados entre los CpG en la pre-tensión, después del estrés, estrés y las evaluaciones de seguimiento 90min. amplicones promediados entre los CpG en la pre-tensión, el estrés post-estrés y las evaluaciones de seguimiento 90min. Las

Las barras de error son en sí de la media estimada. ( segundo) Las diferencias en el individuo CpG significan metilación (% barras de error son en sí de la media estimada. ( segundo) Las diferencias en el individuo CpG significan metilación (% 5MeC) a

5MeC) a partir de pre-tensión a post-tensión y de tensión previa para el seguimiento. Todas las estimaciones obtenidas a partir partir de pre-tensión a post-tensión y de tensión previa para el seguimiento. Todas las estimaciones obtenidas a partir del

del modelo sin ajustar. * PAG o 0.05. modelo sin ajustar. * PAG o 0.05.

Tabla 2 Efectos generales de tiempo de muestreo de onmeanmethylation OXTR 1, OXTR 2a y BDNF una sin ycon ajuste para el recuento de glóbulos como covariables; post-hoc
contrastes entre tiempos de muestreo de pre-tensión, post-tensión y de seguimiento. Resultados basados ​en análisis multinivel

efectos principales contrastes Número de observaciones

df segundo F pag C1 C2 C3 norte

pag pag pag

OXTR 1
modelo general 2; 802 25.84 o 0,001 0,009 o 0,001 o 0,001 600
Ajustado por el recuento de glóbulos 2; 1133 10.70 o 0,001 0,278 o 0,001 o 0,001 600

OXTR 2a
modelo general 2; 2998 2.46 0,086 0,672 0,034 0,099 2045
Ajustado por el recuento de glóbulos 2; 1368 1.92 0,146 0,536 0,058 0,137 2044

BDNF una
modelo general 2; 1098 1.31 0,271 0,780 0,184 0,139 747
Ajustado por el recuento de glóbulos 2; 1523 0.87 0,418 0,536 0,518 0,191 737

abreviaturas: BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; C1, contrastar pre-tensión frente a post-estrés; C2, contrastar post-tensión frente a 90 min después de la tensión; C3, contrastar pre-tensión frente a 90 min después de la tensión; OXTR,
receptor de oxitocina.
unalogaritmo natural transformada; segundo Numerador; denominador.

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Figura 3 ( una) Estimado el nivel medio del metilación del ADN (% 5MeC) en BDNF
amplicones promediados entre los CpG en la pre-tensión, el estrés post-estrés y las evaluaciones de seguimiento 90min.
Las barras de error son en sí de la media estimada. ( segundo) Las diferencias en el individuo CpG significan metilación (%
5MeC) a partir de pre-tensión a post-tensión y de tensión previa para el seguimiento. Todas las estimaciones obtenidas a
partir del modelo sin ajustar.
* PAG o 0.05.
estrés psicosocial. Encontramos cambios de tensión-associatedDNAmethylation en
uno de los dos OXTR secuencias diana pero no en la secuencia diana de tasación de BDNF,múltiples genes ( OXTR y BDNF) y secuencias diana revelaron notable especificidad de la
lo que sugiere una variación considerable en la sensibilidad de las respuestas de
metilación del ADN a corto plazo entre los diferentes genes relacionados con el estrés.
por OXTR 1, encontramos un incremento en la metilación del ADN de pre-tensión a
post-estrés y una disminución de post-estrés para el seguimiento. En OXTR 2, metilación
se redujo de post-estrés para el seguimiento solamente. Cabe destacar que en OXTR 1 los
cambios de hora asociada, así como la diferencia de post-estrés para el seguimiento,
se mantuvo significativo incluso después de controlar la cantidad de glóbulos. Los
cambios de tensión previa a la post-estrés en
OXTR 1 y de post-estrés para el seguimiento de OXTR 2 puede haber sido secundario a los cambios
relacionados con el estrés en la composición de células sanguíneas. sesenta y cinco
Aunque (i) aumento de la metilación en OXTR se asocia con disminución OXTR expresión tercer lugar, se analizaron los cambios en la metilación del ADN después de estrés
61 y (ii) el sistema de la oxitocina antagoniza la respuesta al estrés a corto plazo, 37,41
psicosocial agudo en una población de estudio con una alta probabilidad de que las
incremento de metilación de pre- a post-estrés en OXTR 1 podría constituir una parte de la
respuesta al estrés inmediata, que se basa en la rápida activación simpática autonómica
para movilizar recursos y aumentar el rendimiento. 66 Después de que el factor estresante
había pasado, la metilación del ADN de la OXTR no sólo retrocedido de nuevo a la línea
de base pre-tensión, pero también cayó por debajo de los niveles pre-tensión. Esto podría
indicar un mecanismo de exceso de compensación en
la metilación del ADN después de estrés psicosocial aguda
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OXTR metilación después de estrés psicosocial aguda, lo que permite una
regulación al alza del sistema de la oxitocina como un tampón fisiológico medio
plazo de la respuesta de estrés agudo. Estudios anteriores han demostrado que el
sistema de la oxitocina tiene un papel esencial en la regulación de la presión arterial
y el volumen, la frecuencia cardíaca y la homeostasis cardiovascular, así como en la
respuesta cardiovascular al estrés. 42,67,68 Por lo tanto, una disminución en la
metilación del ADN de la OXTR y el aumento posterior en la expresión 43 de hecho
puede ser un mecanismo potencial para apoyar la recuperación fisiológica después
de estrés agudo en un nivel epigenético.
Respecto a BDNF, nuestros resultados sugieren que en la periferia, en la metilación del
ADN BDNF sigue siendo estable después de un factor de estrés psicosocial corto y no
recurrente. Estudios previos encontraron perpetuación de toda la vida y transgeneracional
de los cambios en
BDNF metilación después de la adversidad temprana de la vida. 32 Fuchikami
et al. 69 sugerido recientemente la metilación del ADN de BDNF en la sangre periférica
como un biomarcador de diagnóstico de la depresión mayor. Estos resultados y nuestro
hallazgo de que implican BDNF
metilación tiene un largo plazo, en lugar de corto plazo, papel en la adaptación de
estrés.
Este estudio tiene varias ventajas: En primer lugar, la TSST es un protocolo
estandarizado altamente establecida y robusta para inducir el estrés psicosocial y una
robusta activación del eje hipotálamo-pituitaryadrenal. 70 Varios marcadores biológicos de
estrés agudo han sido investigados en relación con la TSST. Herewe extienden
hallazgos anteriores, mediante la adición de los cambios de metilación del ADN en OXTR
como un biomarcador adicional de estrés psicosocial aguda, especialmente de
post-tensión a 90 min después de la estresante. En segundo lugar, se incluyeron
recuento de glóbulos como covariable variable en el tiempo en los análisis para asegurar
que los cambios de metilación del ADN no eran el resultado de alteraciones en la
composición de glóbulos en respuesta al estrés. 64 De hecho, nuestros resultados ponen
de relieve la necesidad de considerar el recuento de glóbulos en los análisis durante la
investigación de la metilación del ADN en la periferia. En tercer lugar, la metilación del
ADN no sólo se evaluó en post-estrés pre y, sino también después de un intervalo de
tiempo de 90 minutos, lo que proporcionó información sobre cambios de metilación
después de la recuperación de estrés. En cuarto lugar, el foco no sólo en una, sino en
respuesta a corto plazo la metilación del ADN de genes individuales relacionados con el
estrés.
Varias limitaciones de este estudio también deben tenerse en cuenta: En primer
lugar, se midió la metilación del ADN en la sangre periférica, lo que no permite extraer
conclusiones sobre los procesos directamente en el sistema nervioso central. Para lo
que la metilación del ADN grado en la periferia corresponde a la metilación del ADN en el
cerebro que queda por esclarecer, aunque algunos estudios sugieren cierta consistencia
a través de los tejidos. 43,71,72 En segundo lugar, no aplicamos un grupo de control sin
tensión y por lo tanto no se puede excluir por completo que los cambios de metilación del
ADN se debieron a factores no relacionados con la experiencia de estrés psicosocial. En
primeras experiencias de adversidades relacionadas con la guerra, que pueden haber
sido sensibilizados al estrés. Como consecuencia de ello, los sujetos del estudio podrían
haber sido especialmente susceptibles a los cambios en OXTR la metilación del ADN
después de estrés psicosocial aguda. Por lo tanto, la generalización de los resultados a
poblaciones sin adversidades tempranas puede ser limitada.
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 la metilación del ADN después de estrés psicosocial aguda
E Unternaehrer et al
En cuarto lugar, hay que señalar que las diferencias en la metilación del ADN media
entre los puntos de tiempo eran pequeñas, y no se conocen los efectos funcionales
de tales alteraciones modestas. En este contexto, sin embargo, el siguiente debe ser
considerado: (i) no comparar diferentes grupos de estudio, pero evaluó los cambios
en la metilación del ADN a través del tiempo dentro de los mismos individuos. Por lo
tanto los valores medios en la metilación no son independientes entre sí y se espera
que las diferencias a ser menor en contraste con la comparación entre grupos. (Ii)
Los cambios en la metilación del ADN eran más grandes para varias unidades de
CpG individuales que para secuencias diana promediados (Figuras 1-3). (Iii) el
cambio absoluto de 1% en la metilación de OXTR 1 (% 5MeC) de post-estrés para el
seguimiento representa un cambio relativo de 5-6%. (Iv) cambios de metilación del
ADN se pueden acumular y aumentar inmagnitude en caso de experiencia estrés
psicosocial repetido.
Los estudios futuros deben replicar nuestros hallazgos para OXTR y
BDNF, sino que también incluyen otros genes candidatos relacionados con el estrés.
Además, sugerimos intervalos de muestreo de sangre de acortamiento para
identificar el punto de los cambios más grandes metilación del adn tiempo. Además,
los estudios futuros podrían evaluar metilación del adn no sólo después de
diferentes factores de estrés, pero también después de experiencias positivas para
determinar si la metilación del ADN es sensible no sólo a aversivo, sino también a
las experiencias psicosociales positivos. Por otra parte, los sujetos fromother
poblaciones (como cohortes sin aumento de la probabilidad de las primeras
adversidades) deben ser estudiadas para escudriñar la generalización de los
resultados. Por último, los estudios futuros deben evaluar metilación del adn
después de experiencias psicosociales repetidas para elucidar posibles
modificaciones a largo plazo en la metilación del ADN.
Conclusión
A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio en humanos que investigan fi
cortos termchanges dinámicos de metilación del adn relacionados con un evento
específico fi ca la vida, es decir, un factor de estrés psicosocial. Encontramos diferentes
estados de metilación del adn en el OXTR cuando la comparación de pre-tensión,
post-tensión y de 90 min de medición estrés de seguimiento. Estos hallazgos contribuir a la
comprensión de los mecanismos epigenéticos en general, pero también pueden tener
importancia clínica en el futuro: Encontramos que las experiencias psicosociales están
relacionados con modificaciones epigenéticas inmediatos en una muestra de sujetos con
experiencias adversas tempranas. Esto podría tener implicaciones clínicas en relación con
la etiología de los trastornos mentales y relacionados con el estrés, así como de las
condiciones médicas generales.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Expresiones de gratitud. Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación Alemana de Investigación de DH
(número de concesión DFG HE 1013 / 21-1 y HE 1013 / 21-2) y por subvenciones de la Fundación Nacional de
Ciencia de Suiza para GM y RL (número de proyecto 100014- 135328 y número de proyecto 51A240-104890).
Agradecemos a todas las personas que participan en la recogida de datos y la entrada, especialmente Malgorzata
Kaszynska,
traslacional Psiquiatría
Stephanie Hartmann, el Dr. Andrea Gierens y Celine Pleimling del laboratorio Trier y equipo de
investigación, cada uno apoyando los análisis biológicos en Basilea, así como el personal de los
laboratorios de la 'MRC Social, Centro de Genética y Desarrollo Psychiatry' del Colegio del Rey en Londres.
Renuncia. Los autores son los únicos responsables por el contenido y la redacción del manuscrito. Los donantes no
tenía papel en el diseño del estudio, en la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos, en la redacción del
informe y en la decisión de presentar el documento para su publicación.
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