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04/06/2019

Carbapenems: Past, Present, and Future | Antimicrobial Agents and Chemotherapy

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CARBAPENEMS: CHIMIE ET BIOLOGIE

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CARBAPENEMS: TOUT DANS LE PIPELINE?

Les carbapénèmes: passé, présent et futur

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CONCLUSIONS

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REMERCIEMENTS

RÉFÉRENCES

Krisztina M. Papp-Wallace , Andrea Endimiani , Magdalena A. Taracila , Robert A. Bonomo

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DOI: 10.1128 / AAC.00296-11

ABSTRAIT

Dans cette revue, nous résumons l’état actuel de la technologie des antibiotiques carbapénèmes et leur rôle dans notre arsenal antimicrobien. Parmi les β- lactamines actuellement disponibles, les carbapénèmes sont uniques car ils sont relativement

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résistants à l'hydrolyse de la plupart des β- lactamases. Dans certains cas, ils agissent comme des «substrats lents» ou des inhibiteurs des β- lactamases et ciblent toujours les protéines de liaison à la pénicilline. Cette «caractéristique à valeur ajoutée» de l’inhibition des β-lactamases constitue l’un des principaux arguments en faveur de l’expansion de cette classe de β-lactames. Nous décrivons la découverte initiale et le développement de la famille des β-lactames carbapénèmes. Parmi les carbapénèmes précoces évalués, la thiénamycine a démontré l'activité antimicrobienne la plus élevée et est devenue le composé mère de tous les carbapénèmes ultérieurs. À ce jour, plus de 80 composés aux propriétés antimicrobiennes principalement améliorées, comparés à ceux de la thiénamycine, sont décrits dans la littérature. Nous

 

AArrttiicclleess LLiiééss

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AU DÉBUT…

Cité Cité par par

CARBAPENEMS: CHIMIE

 

ET BIOLOGIE

Nous recommandons

MECANISMES DE

RESISTANCE AUX CARBAPENEMS

Antimicrob Agents Chemother, 2014

REMERCIEMENTS

Appl Environ Microbiol, 2018

soulignons également les caractéristiques importantes des carbapénèmes actuellement utilisés en clinique:

imipénem-cilastatine, méropénème, ertapénème, doripénème, panipénème-bétamipron et biapénème. En conclusion, nous soulignons quelques défis majeurs et invitons le chimiste médical à poursuivre le développement de ces composés polyvalents et puissants, car ils nous ont bien servi depuis plus de 30 ans.

J Clin Microbiol, 2010

Catharine Paddock PhD, Medical News Today

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Carbapenems: Past, Present, and Future | Antimicrobial Agents and Chemotherapy

INTRODUCTION

Les carbapénèmes jouent un rôle crucial dans notre arsenal thérapeutique antibiotique. Parmi les centaines de β-lactames différents, les carbapénèmes possèdent le plus large spectre d'activité et la plus grande puissance contre les bactéries à Gram positif et à Gram négatif. En conséquence, ils sont souvent utilisés comme «agents de dernière ligne» ou «antibiotiques de dernier recours» lorsque des patients infectés deviennent gravement malades ou sont soupçonnés d’héberger une bactérie résistante ( 23 , 174 - 176 , 229 ). Malheureusement, l’émergence récente d’agents pathogènes multirésistants (MDR) menace sérieusement cette classe de médicaments vitaux ( 189 ). Plusieurs études récentes montrent clairement que la résistance aux carbapénèmes est en augmentation dans le monde entier ( 35, 64 , 73 , 123 , 151 , 155 , 173 , 200 ). Malgré cette tendance menaçante, notre compréhension de la meilleure utilisation de ces agents est en train de renaître, notamment en ce qui concerne leur rôle vis-à-vis de l'inhibition de la β-lactamase. Dans ce contexte, nous considérons le nombre, le type et la diversité des carbapénèmes comme des raisons impérieuses

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d’explorer ces composés afin de mieux comprendre le développement de médicaments.

AU DÉBUT…

À la fin des années 1960, lorsque les β-lactamases bactériennes sont apparues et ont menacé d’utiliser la pénicilline, la recherche d’inhibiteurs de la β- lactamase a véritablement commencé ( 38 , 199 ). En 1976, les premiers inhibiteurs de β-lactamase ont été découverts; ces acides olivaniques (composé 1 sur la

figure 1 ) étaient des produits naturels produits par la bactérie à Gram positif Streptomyces clavuligerus . Les acides Olivanic possèdent un « squelette carbapénème » (un carbone à la position 1, les

substituants en C-2, C-6 éthoxy, et sp

et agir en tant que large spectre ß-lactames ( 25 , 27 , 199). En raison de l'instabilité chimique et de la faible pénétration dans la cellule bactérienne, les acides olivaniques n'ont pas été poursuivis plus avant ( 192 ). Peu de temps après, deux inhibiteurs supérieurs de la

β-lactamase ont été découverts: (i) l'acide clavulanique (composé 2) de S. clavuligerus , le premier inhibiteur de la β-lactamase disponible en clinique ( 25 ), et (ii) la thiénamycine (composé 3) de Streptomyces cattleya. ( Fig. 1 A) ( 3 , 112 ). La

2 hybridé C-3)

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thiénamycine est le premier «carbapénème» et servira éventuellement de composé mère ou de composé modèle pour tous les carbapénèmes. Une série d'autres carbapénèmes ont également été identifiés ( 30 , 92 , 107 ,147 , 149 , 162 , 163 , 172 , 233 ); Cependant, la découverte de la thiénamycine était primordiale.

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Fig. 1.

(A) Structures chimiques de l'acide olivanique, de l'acide clavulanique et de la thiénamycine. (B) carbapénèmes disponibles en clinique, ainsi que la cilastatine et le betamipron. Les identifiants précédents des composés sont énumérés sous chaque nom.

Le terme «carbapénème» est défini comme le lactame

à noyau condensé 4: 5 des pénicillines avec une

double liaison entre C-2 et C-3 mais avec la

substitution du carbone par le soufre en C-1. La

chaîne latérale hydroxyéthyle de la thiénamycine se

distingue radicalement de la structure des pénicillines

et des céphalosporines classiques, qui ont toutes un

substituant acylamino sur le cycle β-lactame; la

stéréochimie de cette chaîne latérale hydroxyéthyle

est un attribut clé des carbapénèmes et est importante

pour l'activité ( 95 ). De façon remarquable, la

thiénamycine a démontré une puissante activité

inhibitrice antibactérienne et β-lactamase à large

spectre ( 112 , 113 ). Cette découverte notable a été

rapportée pour la première fois à la 16e Conférence

Interscience sur les agents antimicrobiens et la

chimiothérapie (ICAAC) en 1976 (3 , 112 ). Bien que la

thiénamycine soit un «produit naturel» et que la voie

de la biosynthèse ait été déterminée ( 160 ), les

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rendements du processus de purification étaient faibles. Avec le temps, la préparation synthétique de thiénamycine a pris une importance accrue, en particulier en tant que dérivé clé, l’imipénème (composé 4), a été découvert ( Fig. 1 B).

Comme les autres β-lactames, la thiénamycine se lie aux protéines de liaison à la pénicilline ( 216 ). Avec le temps, l’enthousiasme pour ce composé s’est accru rapidement, car la thiénamycine a montré une activité microbiologique inhibitrice contre les bactéries à Gram négatif, y compris les isolats de Pseudomonas aeruginosa , ainsi que des anaérobies tels que Bacteroides fragilis et les bactéries à Gram positif, telles que la méthicilline ou l’oxacilline. Staphylococcus aureus et streptocoques sensibles ( 55 , 225 , 246 ).

Malheureusement, la thiénamycine s'est avérée instable en solution aqueuse, sensible à l'hydrolyse modérée des bases (pH supérieur à 8,0) et très réactive aux nucléophiles tels que l'hydroxylamine, la cystéine et même l'amine primaire de la thiénamycine ( 95 ). L'instabilité chimique de la thiénamycine a stimulé la recherche de dérivés analogues avec une stabilité accrue. En raison de l'évolution continue des agents pathogènes à Gram négatif et à Gram positif

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résistants à la céphalosporine, on prévoyait que les composés dérivés de la thiénamycine auraient une valeur encore plus grande avec le temps ( 8 ).

Le premier développé était le dérivé de N- formimidoyle, l'imipenem ( 141 ). L'imipénème et un carbapénème étroitement apparenté, le panipénème (composé 5), identifié plus tard, étaient des dérivés plus stables de la thiénamycine et moins sensibles à l'hydrolyse des bases en solution ( Fig. 1 B). En 1985, l'imipénème (initialement appelé MK0787) est devenu le premier carbapénème disponible pour le traitement des infections microbiennes complexes. L'imipénem, à l'instar de son parent, la thiénamycine, a démontré une forte affinité pour les PBP et une stabilité contre les β-lactamases ( 81 ). Cependant, l'imipénème et le panipénème étaient tous deux susceptibles d'être désactivés par la déshydropeptidase I (DHP-I), présente dans la bordure en brosse rénale humaine ( 74 , 83 , 114).). Par conséquent, la coadministration avec un inhibiteur, la cilastatine (composé 6) ou le bétamipron (composé 7), était nécessaire ( Fig. 1 B) ( 157 ).

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Au cours du voyage vers la découverte de carbapénèmes plus stables et à spectre plus large, les autres composés actuellement disponibles, le

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méropénem, le biapénème, l'ertapénème et le doripénème (composés 8 à 11) ( figure 1 B) ont été mis au point, ainsi que plusieurs nouveaux carbapénèmes ont également été identifiés ( 24 , 79 , 80 , 98 , 99 , 102 , 117 , 118 , 133 , 207 , 221 , 236 ). L’avancée majeure de ce «voyage de synthèse» a été l’ajout d’un groupe méthyle à la position 1-β ( Fig. 2UNE). Cette modification s'est avérée protectrice contre l'hydrolyse de DHP-I ( 62 ). Plusieurs carbapénèmes ont été identifiés avec cette modification au cours des deux décennies suivantes; beaucoup étaient similaires aux carbapénèmes actuellement disponibles, ayant un cycle 1-β-méthyle et un noyau pyrrolidine en C-2 ( figure 2B). Ces nouveaux carbapénèmes comprenaient des carbapénèmes antipseudomonaux, des carbapénèmes de S. aureus (MRSA) résistant à la méthicilline (c.-à-d. Des carbapénèmes cationiques et dithiocarbamates), des carbapénèmes disponibles par voie orale, des carbapénèmes trinémiques, un double quinolonyl-carbapénème, etc.

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Fig. 2

(A) Un 1-β-méthyle (rouge) augmente la résistance à la DHP-I. (B) L'anneau pyrrolidine (rouge) augmente la stabilité et le spectre. (C) Squelette de la pénicilline, de la céphalosporine et du carbapénème. Le carbapénème a un cycle à cinq chaînons, tout comme la pénicilline, mais il a un carbone en C-1 au lieu de soufre. (D) La plupart des carbapénèmes ont un hydroxyéthyle off C-7. (E) La configuration R de l'hydroxyéthyle augmente la puissance du β-lactame.

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(F) La configuration trans des carbapénèmes au niveau de la liaison C-5-C-6 augmente leur puissance par rapport aux pénicillines et aux céphalosporines.

CARBAPENEMS: CHIMIE ET BIOLOGIE

Chimie. D'après les études menées sur les

carbapénèmes précoces, l'atome de carbone en

position C-1 joue un rôle majeur dans la puissance et

le spectre des carbapénèmes et dans leur stabilité

contre les β-lactamases ( Fig. 2 C). Nous avons

également appris depuis qu'un hydroxyéthyle R

stratégiquement positionnés

auxiliaires de résistance à l' hydrolyse par les ß-

lactamases ( Fig. 2 D) ( 144 ). De plus, les

carbapénèmes avec une configuration R en C-8 sont

également très puissants ( Fig. 2 E). La configuration

trans du cycle β-lactame en C-5 et C-6 donne une

stabilité aux β-lactamases ( Fig. 2 F) ( 10). Comme

pour la thiénamycine, les carbapénèmes disponibles

en clinique sont R en C-8 et trans autour de la liaison

C-5-C-6. Les carbapénèmes avec un fragment

pyrrolidine (panipénème, méropénème, ertapénème et

doripénème) parmi diverses amines cycliques en tant

que chaîne latérale ont un spectre antimicrobien plus

large ( 219 ).

chaînes latérales

deux

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Synthèse. Comme mentionné ci-dessus, plusieurs approches chimiques ont été développées pour la synthèse de carbapénèmes car la fermentation n'était

pas une méthode de production efficace ( 9 , 28 , 86 ,

142 , 183 , 201 ). Les produits naturels ( - Cys, - Val,

l'acide -α-amino-adipique et le S -adénosyl-Met) ont souvent été utilisés comme produits de départ pour la production de carbapénèmes, et l'approche de synthèse était largement influencée par la stéréochimie souhaitée. composé final. En outre, une fois développé, un carbapénème présentant une configuration R en C-8 est transenviron la liaison C-5- C-6 et a un méthyle en C-1 et un hydroxyéthyle en C-

6, la plupart des modifications se situent au niveau de

la chaîne latérale R

carbapénèmes sont uniques par rapport aux autres β- lactames, qui tendent à différer à la fois dans les

chaînes latérales R

discours classique de RB Woodward sur ce sujet (

249 ).

. Le lecteur est renvoyé au

1 (en position C-2). Ainsi, les

1

et R

2

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Mécanisme d'action. En tant que classe de β- lactames, les carbapénèmes ne sont pas facilement diffusables à travers la paroi cellulaire bactérienne (

131 ). En règle générale, les carbapénèmes pénètrent

dans les bactéries à Gram négatif par l’intermédiaire

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des protéines de la membrane externe (PMP), également appelées porines. Après avoir traversé l'espace périplasmique, les carbapénèmes acylent «en permanence» les PBP (pour le mécanisme, voir Fig. 3 A) ( 81 , 228 ). Les PBP sont des enzymes (transglycolases, transpeptidases et carboxypeptidases) qui catalysent la formation de peptidoglycane dans la paroi cellulaire des bactéries. Les informations actuelles sur ce processus suggèrent que l’épine dorsale en glycanes forme une hélice vers la droite avec une périodicité de trois par tour de l’hélice ( 137). Les carbapénèmes agissent en tant qu'inhibiteurs du domaine peptidase des PBP basés sur des mécanismes et peuvent inhiber la réticulation des peptides ainsi que d'autres réactions peptidases. Un facteur clé de l'efficacité des carbapénèmes est leur capacité à se lier à plusieurs PBP différents ( 81 ). La formation de la paroi cellulaire étant un «processus tridimensionnel» dynamique, la formation et l'autolyse se produisant au même moment, lorsque l'inhibition des PBP se poursuit, l'autolyse se poursuit ( 237 ). Finalement, le peptidoglycane s'affaiblit et la cellule éclate sous l'effet de la pression osmotique.

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Fig. 3

(A) Schéma enzymatique d'inhibition des PBP par les β-lactamines. Dans ce schéma réactionnel, E

correspond au PBP, S au carbapénème, E

complexe de Michaelis, E

au produit β-lactame inactivé; k

représentent respectivement les constantes de vitesse d'activation, de désactivation, d'acylation et de désacylation. (B) Schéma enzymatique d'inhibition

et d'hydrolyse du carbapénème par les β-lactamases

des classes A, C et D. Dans ce schéma réactionnel,

E

E

1 ) en carbapénème tautomérisé et

P en produit β-lactame inactivé; k

enzyme, E

1

1 : S au

1 -S au PBP inactivé et P

1

, k

- 1

, k

2

et k

3

2 correspond à la β-lactamase, S au carbapénème,

2

: S au complexe de Michaelis, E

2 -T (Δ

1

2-

S (Δ

2 ) en acyl-

, k

- 1

, k

2

et k

3

représentent respectivement les constantes de vitesse d'activation, de désactivation, d'acylation et

-T

représente la nature biphasique de l'hydrolyse des carbapénèmes, potentiellement due à la tautomérisation de la double liaison pyrroline, qui

de désacylation. La conversion de E

2

-S en E

2

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peut ou non jouer un rôle dans l'activité de la carbapénémase.

Activité microbiologique. Les carbapénèmes

présentent un spectre antimicrobien global plus large

in vitro que les combinaisons pénicillines,

céphalosporines et inhibiteurs β-lactame / β-

lactamase disponibles ( 11 ). En général, l'imipénème,

le panipénème et le doripénème sont de puissants

antibiotiques contre les bactéries à Gram positif ( 11 ,

72 , 190 , 194 ). Le méropénem, le biapénème,

l'ertapénème et le doripénème sont légèrement plus

efficaces contre les organismes à Gram négatif ( 11 ,

153 , 181 ). Les considérations importantes à prendre

en compte sont les suivantes: (i) Le spectre de

l'ertapénème est plus limité, car il n'est pas aussi actif

que l'imipenem ou le méropénem contreP. aeruginosa

( 164 ); ii) le méropénem n’est pas aussi puissant que

l’imipénem ou le doripénème contre

Acinetobacter baumannii ( 164 ); (iii) le doripénem a

des CMI plus faibles que l'imipénem et le méropénem

par rapport à P. aeruginosa et A. baumannii ( 130 ).

De plus, le doripénem est le carbapénème le moins

sensible à l'hydrolyse par les carbapénémases;

l'hydrolyse du doripénem est 2 à 150 fois plus lente

que celle de l'imipénème ( 190 ); (iv) une application

unique du méropénem est que, lorsqu'il est associé à

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l'acide clavulanique, il est puissant pour tuer le MDR Mycobacterium tuberculosis, une bactérie qui n'est généralement pas sensible aux β-lactames en raison d'une β-lactamase exprimée de manière chromosomique ( 90 ). Cette capacité à inhiber ou à tuer M. tuberculosis est probablement une propriété d'autres carbapénèmes à mesure que la recherche progresse dans ce domaine.

Les carbapénèmes peuvent également être combinés à d'autres antimicrobiens pour traiter les infections graves. La thérapie combinée est un sujet d’intérêt

intense, car l’émergence d’agents pathogènes du MRP oblige souvent à traiter des patients avec plus d’un antibiotique ( 7 , 32 , 49 , 53 , 54 , 108 , 146 , 169 , 226 ). Le tableau 1 présente une liste des associations d'antibiotiques testées in vitro contre des

organismes MDR courants et leurs effets

combinaisons présentent des effets positifs, tels que l’extension du spectre ou le travail additif ou synergique. Les effets indésirables incluent une résistance accrue à l’un des médicaments utilisés dans l’association, ainsi qu’un manque de synergie ou d’additivité et une dépendance aux souches. Un débat complet sur les avantages et les inconvénients de la

Certaines

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thérapie combinée avec des carbapénèmes dépasse le cadre de cet examen.

Tableau 1.

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Combinaison de carbapénèmes testée in vitro

a

Pharmacologie et usage clinique. Plusieurs revues détaillées de la pharmacologie des carbapénèmes disponibles cliniquement existent ( 255 ). En résumé, tous les carbapénèmes disponibles en clinique ont une faible biodisponibilité orale et ne traversent donc pas facilement les membranes gastro-intestinales. Ils doivent donc être administrés par voie intraveineuse. l'imipénem-cilastatine et l'ertapénème peuvent également être administrés par voie intramusculaire ( 11 , 72 , 101 , 153 , 181 , 194 , 255).). Comme avec les autres β-lactames, tous ces carbapénèmes sont éliminés principalement par excrétion rénale. Les carbapénèmes présentent des propriétés pharmacologiques uniques et sont généralement utilisés pour traiter des infections bactériennes compliquées. Un carbapénème est souvent associé à un antibiotique qui cible les bactéries à Gram positif lorsqu’il est utilisé pour le traitement empirique de patients atteints d’infections nosocomiales graves d’origine non identifiée.

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Sécurité et tolérabilité. Des cas de néphrotoxicité, de neurotoxicité et d'immunomodulation ont été rapportés lors de l'utilisation de carbapénèmes. Il convient donc de prendre en compte les facteurs prédisposants lors de l'administration de tout carbapénème ( 45 , 78 , 96 , 156 , 212 , 220 , 234 , 235 ). De plus, l'utilisation de carbapénèmes peut altérer la microflore intestinale et sélectionner des isolats résistants aux carbapénèmes ( 119 , 120 , 136 , 166 , 232 ).

MECANISMES DE RESISTANCE AUX CARBAPENEMS

De nombreuses bactéries à Gram négatif non fermentantes (par exemple, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. Et Stenotrophomonas spp.), Ainsi que des Enterobacteriaceae (par exemple Klebsiella spp., Escherichia coli et Enterobacter spp.) Et des bactéries Gram-positives (par exemple , Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp. Et Nocardia spp.) Sont ou sont en train de devenir résistantes à la plupart des carbapénèmes disponibles en clinique. Cette situation préoccupante constitue une menace majeure pour la santé publique.

Les mécanismes de résistance aux carbapénèmes incluent la production de β-lactamases, les pompes à

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efflux et les mutations qui modifient l'expression et / ou

la fonction des porines et des PBP ( Fig. 4 ). La

combinaison de ces mécanismes peut entraîner une

résistance élevée aux carbapénèmes chez certaines

espèces bactériennes, telles que

Klebsiella pneumoniae , P. aeruginosa et A. baumannii

( 121 , 136 , 197 ).



Fig. 4

Structures cristallines de la carbapénémase, KPC-2 (identifiant de la banque de données protéiques [PDB] 2OV5), présentes dans le périplasme , porer de P. aeruginosa , OprD (boucles de liaison du substrat surlignées en jaune) présentes dans la membrane externe, Composants de pompe d'efflux de P. aeruginosa , MexA, MexB et OprM (identifiants

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PDB 1VF7, 2V50 et 3D5K), couvrant la membrane interne et les membranes périplasmiques et externes, et P. aeruginosa PBP3 (identifiant PDB 3PBN), ancrés à la membrane interne .

Il existe une distinction entre la résistance aux

carbapénèmes chez les coques à Gram positif et les

bâtonnets à Gram négatif. Chez les cocci à Gram

positif, la résistance aux carbapénèmes est

généralement le résultat de substitutions dans les

séquences d'acides aminés de PBP ou de l'acquisition

/ production d'un nouveau PBP résistant au

carbapénème ( 100 , 109 , 134 ). L'expression de β-

lactamases et les pompes d'efflux, ainsi que la perte

de porine et les altérations de la PBP, sont toutes

associées à la résistance au carbapénème dans les

bâtonnets à Gram négatif ( 155 , 178 , 245 ). Le

mécanisme qui a été étudié de la manière la plus

détaillée est la production de β-lactamases. Nous en

discuterons donc plus en détail ici que les autres

mécanismes de résistance.

β-lactamases. Les β-lactamases sont un mécanisme

majeur de résistance aux antibiotiques utilisé par les

bactéries; ces enzymes périplasmiques hydrolysent

les antibiotiques β-lactames, empêchant le

médicament d’atteindre la cible de PBP. Actuellement,

les β-lactamases sont classées en quatre classes

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distinctes basées sur les similitudes structurelles (classes A, B, C et D) ou en quatre groupes basés sur

les profils hydrolytique et inhibiteur (1 à 4) ( 4 , 26 ).

Les β-lactamases de classe B utilisent le Zn

inactiver les β-lactames et sont toutes des carbapénémases. Les β-lactamases des classes A, C et D utilisent une sérine comme nucléophile pour

hydrolyser la liaison β-lactame.

2+

pour

Les carbapénémases sont des β-lactamases spécifiques capables d'hydrolyser les carbapénèmes. La production de β-lactamases semble être la cause

la

plus répandue de résistance au carbapénème, car

la

documentation de leur distribution chez différentes

espèces bactériennes est extensive ( 189 , 242 , 243 ). Un nombre croissant de carbapénémases de classe

A (par exemple, enzymes KPC et GES), de métallo-β-

lactamases de classe B (par exemple, VIM, IMP et β- lactamases de NDM) et de carbapénémases de classe D (par exemple, OXA-23, −24 / 40, -48, -51, -55, -58 et -143) ont récemment fait leur apparition ( 187 , 189 , 242 , 243 , 253). En outre, la surproduction de β-lactamases de classe C, telles que les β- lactamases CMY-10 et PDC, qui ne sont pas des carbapénémases robustes, peut entraîner une résistance au carbapénème, en particulier lorsqu'elle

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est combinée à d'autres mécanismes de résistance (par exemple, perte de porine) ( 65 , 116 , 126 , 128 , 197 , 217 ).

Structure-fonction: considérations parmi les carbapénemases. Plusieurs β-lactamases de carbapénémase de classe A (à savoir, KPC-2, SME-1 et NmcA) ont été cristallisées ( 103 , 182 , 214 , 222 ). Ces enzymes possèdent un ensemble distinct de résidus de sites actifs suspectés d'être impliqués dans l'hydrolyse des carbapénèmes. Nous passerons en revue ici leurs caractéristiques importantes.

Un attribut unique des carbapénémases de classe A (c'est-à-dire KPC, SME et NmcA) est la présence d'une liaison disulfure entre Cys69 et Cys238 (système de numérotation Ambler [ 4]); cette liaison modifie la forme générale du site actif en modifiant la distance entre les résidus du site actif. La distance entre Ser70 et Thr237 est inférieure, la longueur du site actif est réduite, comme l'indique la distance entre Glu166 et Thr237, et l'espace entre Asn132 et Asn170 est augmenté par rapport à SHV-1 et TEM-1. De plus, plusieurs résidus de sites actifs ont des acides aminés différents par rapport à SHV-1 et TEM-1 (par exemple, Thr / Ser237, His / Trp105, Arg220 et Glu276). Ces modifications structurelles significatives réduisent

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l'encombrement stérique causé par la chaîne latérale hydroxyéthyléthyle en C-6 des carbapénèmes, facteur déterminant de l'inhibition des β-lactamases de la classe A non carbapénémase et permettant aux carbapénémases de la classe A d'hydrolyser

l'imipénème avec k

à 1 000 s

lactamases de SME-1 et de KPC-2 ont révélé plusieurs sites pouvant être nécessaires à la résistance au carbapénème ( 127 , 170 , 171 ). Cependant, la découverte d'un seul résidu responsable de la résistance au carbapénème reste difficile à atteindre.

valeurs (taux de rotation) de 10

cat

−1

. Des études de mutagenèse des β-

GES-2 est unique dans la famille des carbapénémases de classe A car une seule

substitution d'acide aminé (Gly170Asn) transforme GES-1, qui est une β-lactamase à spectre étendu (BLSE), en une carbapénémase. GES-2 a un k

très

faible pour l'imipénème de 0,01 s

Gly170Asn se trouve dans la boucle Ω de GES-2. Des études de modélisation moléculaire avec l'imipénème et le GES-2 in-silico- généré suggèrent que la forme du site actif accueille le fragment hydroxyéthyle ( 211 ). De plus, Asn170 interagit avec la molécule d'eau hydrolytique prévue. Une autre mutation de Gly170 en

cat

-1

. La substitution

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Ser (imitant GES-5) entraîne une activité accrue de la carbapénémase par rapport à celle de GES-2; GES-5

premières études de modélisation moléculaire suggèrent que l'imipénème est lié de la même manière dans GES-5 et GES-1, sans expliquer

l'augmentation de k

constantes de vitesse microscopiques pour l’imipénème avec GES-1, -2 et -5 révèle que l’étape limitante de la vitesse pour GES-1 et GES-2 est l’acylation ( 61). Le taux d'acylation de l'imipénem est multiplié par 5 000 pour GES-5 et n'est plus limitant. La désacylation est également améliorée dans GES-5 mais devient l’étape limitante de l’hydrolyse de l’imipénème. D'autres études de modélisation moléculaire avec des β-lactamases GES ont révélé l'importance du déplacement de Trp105 vers l'intérieur du site actif, ce qui pourrait modifier les taux d'acylation ( 111 ).

( 211 ). L’examen des

cat

Les β-lactamases de classe B nécessitent un ou deux

cations Zn

trois groupes, B1, B2 et B3, en fonction des alignements de séquences et de l'analyse structurelle

( 14 ). Les trois groupes hydrolysent carbapénèmes (

2+

pour leur activité et sont subdivisées en

k cat

pour imipénème de 2 à 1000 s

-1

), mais la ß-

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expose un

chat

kpour imipenem de 0,5 s

−1

( 61 ). Les

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lactamases dans le groupe B2 sont strictement carbapénémase. Les enzymes B1 et B3 présentent

généralement une activité maximale lorsqu'elles sont

liées par deux ions Zn

lactamases B2 fonctionnent comme des enzymes

mono-Zn

l'activité.

2+

. À l'inverse, les β-

2+

2+

et la liaison d'un autre Zn

diminue

La β-lactamase CphA est une carbapénémase stricte

de la sous-classe B2. CphA a été cristallisé avec une

Zn

dans le site actif biapénème ( 15 , 16 , 40 , 67 , 208 ,

209 , 250 - 252 ). Auparavant, le deuxième site de

liaison inhibiteur Zn

site actif ( 40 , 42 ). Cependant, la structure cristalline

dizinc de CphA révèle que ce Zn

deuxième Zn

métallo-β-lactamases des sous-classes B1 et B3 ( 21 , 22 , 47 , 77 , 253 , 254 ). La mécanique quantique et la mécanique moléculaire ont été utilisées pour disséquer le mécanisme du renouvellement du carbapénème par CphA. La figure 5A présente un mécanisme qui devrait se produire en une seule étape ( 67 , 208 , 250 ). Dans ce mécanisme, His118 est la base générale qui coordonne une molécule d’eau avec Asp120; cette eau sert de nucléophile pour le

2+

ions, deux Zn

2+

ions, et un intermédiaire piégé

2+

était supposé être éloigné du

2+ se

situe dans le

2+

site de liaison, semblable au cas des

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clivage de la liaison β-lactame. Asp120, Cys221 et

His263 coordonnent Zn

qui également des liaisons hydrogène au carboxylate de carbapénèmes. Cette seconde molécule d'eau donne un proton à l'azote β-lactame pour compléter

l'événement d'hydrolyse. Le Zn

d’eau critique de désacylation et stabilise le complexe.

2+

avec une molécule d'eau,

2+

ancre la molécule


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Fig. 5

(A) Mécanisme d'hydrolyse du carbapénème par CphA. (B) Sites actifs de métallo-β-lactamase des sous-classes B1 et B3. (C) Stabilisation de l'intermédiaire anionique dans GOB-18.

En revanche, la sous - classe B1 et B3 di-Zn

métallo-ß-lactamases, une Zn

a de la molécule d'eau pour produire un nucléophile

hydroxyle pour l'attaque du β-lactame, alors que

l'autre Zn

5 B) ( 14 ). Une étude récente révèle une

caractéristique catalytique commune des métallo-β-

lactamases mono-Zn

un membre des métallo-β-lactamases B3 ( 122 ).

Cette enzyme est pleinement active avec une seule

liaison de Zn

seul Zn

d’ancrer le substrat et de stabiliser l’intermédiaire

anionique et non pour l’activation nucléophile ( Fig. 5

C) ( 59 ). Une caractéristique essentielle du

mécanisme mono-Zn

positionnement de l’ atome de Zn

2+

2+

atome diminue le pK

2+

stabilise l'intermédiaire tétraédrique ( Fig.

2+

et di-Zn

2+ à l'

aide de GOB-18,

2+

. Les études à ce jour indiquent qu’un

2+

est essentiel pour GOB-18 et son rôle est

2+

du GOB-18 est le

2+

dans le site actif.

Les β-lactamases de classe C ne sont généralement

pas classées comme carbapénémases. La plupart des

enzymes de cette classe ont une activité faible vis-à-

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vis des carbapénèmes ( k

activité ( 128 ). Ainsi, lorsqu'une enzyme AmpC est trouvée dans une souche présentant d'autres mécanismes de résistance, la résistance aux carbapénèmes peut être accrue ( 129 ). Curieusement, des enzymes rares de classe C pouvant conférer une résistance à l'imipénème sont décrites ( 106 , 187 , 196 , 197 ). La CMY-10 ( 106 ) est l’enzyme candidate prééminente présentant ce profil de substrat modifié . Ici, une délétion d' acide aminé dans trois-R la boucle (proche du résidu 303)

cat

2

élargit de manière significative une partie du site actif,

qui reçoit les chaînes latérales R

carbapénèmes. La même délétion dans P99 donne une enzyme avec un phénotype similaire. Par

conséquent, l'ouverture de la R

par la suppression de certains résidus dans le R boucle peut être considérée comme une stratégie moléculaire du dispositif de ß-lactamases de classe C pour étendre leur spectre de substrat.

2 des

2 boucle du site actif

2

L'hydrolyse des β-lactames par les β-lactamases de classe D diffère de celle des enzymes des classes A et C. Les enzymes OXA constituent une population très hétérogène de β-lactamases qui ont évolué selon

de multiples mécanismes. leurs k

chats

pour

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<4 s

-1

), voire aucune

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l'imipénème sont <5 s

lactamases OXA révèlent deux architectures enzymatiques différentes; De plus, les deux enzymes ont des spécificités de substrat différentes pour les carbapénèmes.

−1

. Les structures de deux β-

Le mécanisme de résistance au carbapénème induit par OXA-24/40 a été étudié en premier; une nouvelle conformation de Tyr112 et Met223, qui forment un «tunnel» hydrophobe près du site actif, a été découverte et serait le mécanisme central par lequel ces carbapénèmes sont retournés par OXA-24/40 ( 203 ). La présence du «tunnel» réduit le site actif d’OXA-24/40. Conformément aux observations cinétiques, le site actif est supposé accueillir des carbapénèmes plus petits par opposition à l'oxacilline plus grande. D'autre part, OXA-48 rappelle OXA-10, avec des différences subtiles entre les sites actifs ( 47). Les modifications des résidus His109, Thr213, Arg214 et Arg244 semblent jouer un rôle majeur dans les différences fonctionnelles entre OXA-48 et OXA- 10. Fait intéressant, les orientations et les tailles de la boucle β5-β6 sont similaires dans les structures OXA- 24/40 et OXA-48; cette observation implique que la boucle peut être importante pour le renouvellement du carbapénème. Cependant, la spécificité de substrat

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des deux enzymes diffère; OXA-48 hydrolyse l'imipénème, tandis qu'OXA-24/40 affiche une préférence pour le méropénem.

Les structures cristallines de deux variants déficients en désacylation (Lys84Asp et Val130Asp) de la carbapénémase OXA-24/40 en complexe avec le doripénem ont été récemment déterminées ( 205). Le but de ce travail était d’étudier si l’état tautomère du noyau pyrroline contribue aux différentes vitesses d’hydrolyse du carbapénème de l’OXA-1 et de l’OXA- 24/40. Dans ces structures, la conformation du doripénème dans le site actif diffère considérablement de celle du complexe OXA-1 / doripénème. Dans les structures doripénèmes d'OXA-24/40, la chaîne latérale hydroxyle du groupe hydroxyéthyle s'éloigne de la base générale carboxy-Lys84 (numérotation différente de celle de OXA-1). Le «tunnel» formé par les ponts Tyr112 / Met223 sous la forme apoenzyme d'OXA-24/40 est en grande partie inchangé par la liaison du doripénem. La présence de ce pont entraîne la liaison du groupe pyrrolidine / sulfonamide dans une conformation différente de celle du doripénème lié à

OXA-1.

Carbapénèmes et inhibition des β-lactamases. Les carbapénèmes peuvent se comporter comme des

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«substrats lents» ou des inhibiteurs des β-lactamases

non carbapénémases (sérine) ( 18 , 29 , 44 , 145 ). Cette observation fortuite constitue un point d’intérêt majeur pour ces composés et ajoute à leur «double fonction» (c’est-à-dire, inhibe les PBP et les β- lactamases). De nombreuses β-lactamases de classe

A sont susceptibles d’être inhibées par l’acide

clavulanique ( 26 ). En revanche, toutes les β- lactamases de classe C et la plupart des classes de classe D ne sont pas inhibées par l'acide

clavulanique. Toutefois, les carbapénèmes inhibent les enzymes des classes A et C et certaines enzymes de

la classe D. Cet attribut unique sert de point de départ

à prendre en compte pour le développement de

nouveaux médicaments.

La caractérisation initiale du mécanisme d'inhibition

des β-lactamases par les carbapénèmes a été réalisée avec les acides olivaniques (voir ci-dessus) et

la β-lactamase de classe A, TEM-1, par le groupe de

Knowles au début des années 1980 ( 34 , 51 ). Ces

études marquantes ont révélé que la cinétique

d'hydrolyse de l'acide olivanique était biphasique et qu'il existait une tautomérisation de la double liaison

pyrroline de C-2-C-3 à C-3-C-4 (Δ

entraînait deux isoformes ( Fig. 6 A). L'observation

2

→ Δ

1

), ce qui

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perspicace a été faite que la désacylation du

carbapénème de TEM-1 se déroulait plus rapidement

avec la forme Δ

Fig. 3B) Knowles et collègues ( 34 , 51 ) ont conclu ici

que l'inhibition des β-lactamases dépend de la vitesse

de formation du tautomère Δ

par Monks et Waley ont ensuite examiné la réaction de l'imipénème avec la β-lactamase de classe A de Bacillus cereus et la β-lactamase de classe chromosomique C de P. aeruginosa . Ils ont découvert que l'imipénème se comportait comme un «substrat lent» contre les deux β-lactamases et suivait une «voie ramifiée» ( 145 ).

2

; l' isoforme Δ

1

désacylé lentement (

1 . Des études menées

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Fig. 6



(A) Le mécanisme de tautomérisation du carbapénème. (B) Le mécanisme proposé pour l’élimination de l’hydroxyéthyle dans les β-lactamases des classes A et C.

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Zafaralla et al. a exploré l'analyse de Knowles et

étudié l'hydrolyse de l'imipénème par TEM-1 ( 254 ).

Ce groupe a découvert que le résidu arginine en 244

dans TEM-1 coordonne une molécule d’eau qui est la

2

source du proton pour cette tautomérisation de Δ

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Δ

l’imipénème, forme Δ

Contrairement à TEM-1, la variante Arg244Ser de TEM-1 présentait une cinétique monophasique avec imipenem, suggérant une perte de tautomérisation (et

de coordination) avec l'eau. Modélisation moléculaire

des Δ

TEM-1 ont montré que, pour les deux tautomères, le carbonyle est localisé dans le trou d'oxyanion sans distorsion de la molécule d'eau désacylante ( 224 ). Cette observation a conduit les auteurs à proposer que des changements de conformation puissent survenir dans TEM-1, pouvant expliquer des orientations différentes des deux tautomères ( 224 ).

1 (la structure cristalline de TEM-1 inhibée par

2 , est discutée). par la suite).

2

1

et Δ Les isoformes de l'imipénème dans

Dans le même temps, la spectrométrie de masse a également révélé que les molécules de carbapénème pouvaient subir des modifications secondaires lors de leur réaction avec une β-lactamase ( 48 , 90 , 230 ). L’élimination du groupe hydroxycarbonyle en C-6 par une réaction rétro-aldol proposée est suspectée avec les β-lactamases de classe A (BlaC) et les β- lactamases de classe C (ADC-7, CMY-2 et -32) ( Fig. 7 B) ( 48 , 52 , 90 ). La perte du groupe hydroxyéthyle a été évaluée par des études de modélisation moléculaire et une conformation différente de l’acyle-

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enzyme comparée à celle du carbapénème intact a été notée ( 48). Le carbapénème "fragmenté" peut également être hydrolysé. La perte d'un groupe hydroxyéthyle peut être une réaction très mineure, car les études cristallographiques de β-lactamases avec des carbapénèmes ne semblent pas appuyer cette observation.

Fig. 7.


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(A) TEM-1 et imipenem (identifiant de PDB 1BT5). (B) TEM-1 Asn132Ala et imipenem (identificateur PDB

1JVJ).

Plusieurs structures cristallines de β-lactamases

complexées avec différents carbapénèmes sont

maintenant connues; ces structures complètent les

études susmentionnées et améliorent

considérablement notre compréhension de l'inhibition

par les carbapénèmes.

La première structure cristalline d'un carbapénème

avec une β-lactamase était TEM-1 avec un imipénème

( Fig. 7 A) ( 135 ). TEM-1 complexé avec l' imipénème

(1BT5) a révélé que l'obstacle électrostatique et

stérique provoqué par le hydroxyéthyle encombrant R

2 une chaîne latérale d'imipénem à C-6 et Asn132 est

une des principales forces motrices de la désacylation

lente et l' inhibition de la TEM-1 ( 135 ). Cette

observation ultérieure a été confirmée dans une autre

structure atomique de TEM-1, où le remplacement

d'Asn132 par Ala (N132A) a entraîné un «espace»

pour l'hydroxyléthyle ( Fig. 7 B) ( 244). Dans le

complexe d'imipénèmes TEM-1 analysé par

Maveyraud et al., La molécule d'eau de désacylation

forme une liaison hydrogène avec la chaîne latérale

hydroxyéthyle en C-6, ce qui diminue son pouvoir

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nucléophile ( 135 ). De plus, le β-lactame carbonyle de l'imipénème est observé en dehors du centre électrophile (c.-à-d. «Trou d'oxyanion»), qui est constitué des amides de l'épine dorsale de Ser70 et Ala237 dans TEM-1. Cela n’avait pas été prédit par les études de modélisation moléculaire précédentes et constituait une observation inattendue, car on prévoit

que l’isoforme Δ

rapidement ( 244 ). Dans le complexe TEM-1 Asn132-

imipenem, le carbonyle est situé dans le trou oxyanion ( 244). Dans les deux structures, une molécule d’eau est positionnée entre Arg244 et le carboxylate de C-3; Zafarella et Mobashery postulent que cette eau joue

un rôle clé dans la tautomérisation de Δ

). La dynamique moléculaire a ajouté à cette compréhension en suggérant que, dans le complexe d'enzyme enzyme imipénème TEM-1, le β-lactame carbonyle peut passer de «l'extérieur» du centre électrophile à «l'intérieur» au cours de la simulation. Les informations tirées de la structure cristalline des β- lactamases AmpC et imipénèmes de la classe C d' E. Coli étaient très similaires à celles de TEM-1 avec imipénème (carbonyle «à l'extérieur» du trou d'oxyanion et Δ isoforme). Cependant, la molécule d'eau tautomère est manquante et la molécule d'eau

2 de l’imipénem se retournera

2

→ Δ

1

( 254

2

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de désacylation prévue est positionnée entre Ser64 et N4 de l'imipénème ( 13 ).

Des études ultérieures ont été menées pour déterminer si SHV-1, une β-lactamase présentant seulement 67% de similarité de séquence d'acides aminés avec TEM-1, était inactivée de la même manière que TEM-1. Étonnamment, dans la structure cristalline du SHV-1 et du méropénème, il existe deux conformères pour le méropénème: le β-lactame

carbonyle repose à la fois à l'intérieur et à l'extérieur du centre électrophile du complexe ( 159 ). Les deux conformères peuvent coïncider avec la présence suspectée des deux tautomères trouvés lors de l'hydrolyse du carbapénème; cependant, la double liaison n’a pas été résolue dans aucune des deux structures ( 224 , 254). Dans les deux complexes de méropénem SHV-1, l'eau de désacylation interagit avec le groupe hydroxyéthyle du méropénème, et Glu166 devrait être protoné; ces événements devraient contribuer à une désacylation prolongée. À peu près en même temps, Kalp et Carey a observé l'inactivation de SHV-1 avec méropénème, ertapénème et imipénème en utilisant la spectroscopie

Raman et identifié « long terme » Δ

durée « Ô

1 et » de courte

2 isoformes ( 97 ).

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La β-lactamase de classe A BlaC de M. tuberculosis a été cristallisée avec du méropénem, de l'ertapénème et du doripénème ( 90 , 230 ). Les structures cristallines avec l'ertapénème ont révélé que

l'ertapénème s'isomérise d'une Δ

1 -pyrroline ( Fig. 8 A et B). Dans les autres structures BlaC, le méropénem et le doripénème sont dans le Δ

1 -pyrroline isoforme. Fait intéressant, le β-lactame carbonyle est orienté vers le trou oxyanion dans les quatre structures; cette orientation est supposée se produire en raison de l'absence d'un «équivalent Arg244» dans BlaC. Au lieu de cela, un Thr moins flexible maintient la molécule d'eau de tautomérisation avec le carboxylate dans le cristal de pré- isomérisation, et cette molécule d'eau est absente dans le cristal de postisomérisation. Après isomérisation, l’hydroxyléthyle de l’ertapénème se réoriente en prévenant la désacylation en perturbant la basicité d’un résidu de site actif (Glu166) et en activant la molécule d’eau hydrolytique.

2 -pyrroline en une Δ

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Fig. 8

(A) BlaC avec pré-isomérisation d'ertapénème (identifiant de PDB 3M6B). (B) BlaC avec post- isomérisation d'ertapénème (identifiant de PDB

3M6H).

Les β-lactamases de classe D non arbapénémase ont

été cristallisées avec des carbapénèmes. Ces

réalisations sont remarquables car les β-lactamases

de classe D sont généralement résistantes aux

inhibiteurs. Les deux structures pour ces enzymes

distinctes (OXA-13 et OXA-1) révèlent des résultats

différents. Dans les deux structures, le carbonyle du

carbapénème est à l'intérieur du trou oxyanion. Dans

la structure cristalline d'OXA-13 (variante proche

d'OXA-10) et du méropénème, la molécule d'eau

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nécessaire à la désacylation est trop éloignée du complexe acyl-enzyme en raison du mouvement du résidu de base général Lys70 ( 179 ). En examinant la structure cristalline OXA-10, cette molécule d’eau hydrolytique est liée par des liaisons hydrogène à Lys70 et Trp154 et on prévoit qu’elle attaquera l’intermédiaire acyl-enzyme lors de l’activation par la base générale Lys70 ( 167).). Contrairement au complexe OXA-13-méropénème, dans la structure de l'OXA-1 avec le doripénème, l'hydroxyéthyle du doripénème forme une liaison hydrogène avec Lys70, empêchant ainsi le recrutement d'une molécule d'eau pour la désacylation ( 204 isoforme -pyrroline après acylation.). De plus, le doripénème semble se tautomériser au Δ

1

En résumé, les déterminants clés de l'inhibition des sérine β-lactamases par les carbapénèmes révélés par ces études sont la chaîne latérale hydroxyéthyle présente sur tous les carbapénèmes et le potentiel d'isomérisation du noyau pyrroline. La chaîne latérale hydroxyéthyle constitue un obstacle stérique à l’approche de la molécule d’eau désacylante, tandis que la tautomérisation peut entraîner des modifications de la conformation du complexe enzyme-carbapénème. Les facteurs qui contribuent à

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la désacylation rapide du Δ

déterminer. Les interactions révélatrices de la désacylation ou de l'inhibition lente révélées par ces études nous amènent à une question importante: le positionnement et la tautomérisation du carbonyle sont-ils un processus dynamique dans le renouvellement du carbapénème et contribuent-ils de manière significative à la raison pour laquelle ces composés sont des substrats lents?

2 isoforme restent à

En combinant les connaissances obtenues à partir d'études menées avec des carbapénémases et une β- lactamase non carbabénémase, nous pouvons identifier des approches rationnelles pour de nouveaux composés de carbapénème qui inhiberont toutes les β-lactamases. Par exemple, avec les β- lactamases des classes A, C et D, la tautomérisation est un facteur clé d'inhibition et, par conséquent, l'échafaudage de carbapénème est idéal. La chaîne latérale hydroxyéthyle est un facteur important dans le mécanisme de stabilisation du complexe acyl-enzyme. D'autres modifications de cette chaîne latérale en maintenant la configuration R en C-8 et en configuration trans du cycle β-lactame en C-5 et C-6 peuvent conduire à de nouveaux carbapénèmes qui ne sont pas hydrolysés par les carbapénémases.

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Protéines de la membrane externe. Les protéines de la membrane externe (OMP) sont regroupées en quatre grandes familles: les porines générales / non spécifiques, les porines spécifiques du substrat, les porines gated et les porines d'efflux ( 77 , 131 ). Les porines permettent le passage de molécules inférieures ou égales à 1 500 Da ( 77 ). Les porines générales / non spécifiques, spécifiques au substrat et à efflux sont les principales familles médiatrices de la résistance aux carbapénèmes. Tous les carbapénèmes n'interagissent pas de la même manière avec les PME. certaines PMP sont touchées par certains carbapénèmes plus que d'autres ( 193 ).

(i) Porines. Des substitutions dans, ou une expression diminuée, des porines non flux entraînant une entrée réduite de carbapénèmes dans le périplasme existent chez P. aeruginosa ( 89 ), K. pneumoniae ( 22 , 247 ), Enterobacter aerogenes ( 36 ) et E. coli ( 166 ), Serratia marcescens ( 132 ), Proteus mirabilis ( 240 ), Citrobacter freundii ( 126 ), A. baumannii ( 21 , 210 ), Enterobacter cloacae( 191), Proteus rettgeri ( 191 ), Shigella dysenteriae ( 69 ) et Salmonella enterica ( 5 ). Nous décrivons ici brièvement la résistance aux carbapénèmes disponibles en clinique due aux modifications de l'OprD de P. aeruginosa ( 77 ).

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Le rôle physiologique de OPRD est le transport des acides aminés basiques ( par exemple, des acides

aminés avec pK

L'OprD est la principale porine utilisée par les

carbapénèmes pour la diffusion dans P. aeruginosa (

63 , 231 ). OprD fait partie d'une grande famille de 19

autres porines chez P. aeruginosa, avec une similarité de 46 à 57%. Huit des 19 sont encore plus étroitement liés à OprD; Cependant, seul l'OprD participe à l'absorption d'antibiotiques. OprD appartient à la famille des porines spécifique au substrat et a été identifié pour la première fois parce que la perte de cette porine entraînait une résistance à l'imipénème (

89 ). Cette perte a été attribuée aux mutations et à la

régulation négative de la transcription de lagène oprD , présent sur le chromosome bactérien ( 161 ,180 ). Etant donné que l'imipénem et tous les β-lactames sont des imitateurs de dipeptides, une résistance croisée à l'imipénem se produit lors de la perte de OprD. Les substitutions dans les boucles 5, 7 et 8 de OprD, qui lient les dipeptides ainsi que les carbapénèmes, entraînent également une résistance à l'imipénème ( 87 , 88 ).

a s dans la gamme de 9) ( 227 ).

(ii) pompes à efflux. La résistance aux carbapénèmes due à la surexpression des porines d’efflux, qui font

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04/06/2019

Carbapenems: Past, Present, and Future | Antimicrobial Agents and Chemotherapy

partie d’un complexe protéique tripartite, concerne principalement P. aeruginosa ( 71 , 110 ), E. aerogenes ( 20 ) et A. baumannii ( 70 ). Ces pompes peuvent extruder certains carbapénèmes mais pas d’autres. Les pompes à efflux sont regroupées en plusieurs super-familles: la petite famille, la superfamille Résistance-nodulation-division (RND), la superfamille principale du facilitateur (MFS), la superfamille de la cassette de liaison ATP (ABC), et la superfamille des extrusions de composés toxiques (MATE) ( 140 ).

Les pompes à efflux qui éliminent les carbapénèmes chez P. aeruginosa appartiennent à la superfamille des RND et constituent un complexe de protéines reliant le cytoplasme à l'extérieur de la cellule. Ces machines à protéines complexes ont trois composants principaux: une pompe à membrane cytoplasmique, un lieur membranaire cytoplasmique périphérique et un canal membranaire périplasmique externe ou une porine d'efflux ( 2 , 77 , 140 , 152 , 223 ). Les ligands peuvent pénétrer dans le système d'efflux soit à l'interface cytoplasme-membrane, soit à l'interface périplasme-membrane, et une force motrice protonique peut extruder activement le ligand. OprM et OprJ sont deux porines d’efflux impliquées dans la

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résistance au carbapénème chez P. aeruginosa. Ces porines d'efflux s'assemblent avec MexA, MexC ou MexX, un agent de liaison membranaire cytoplasmique périphérique, et avec MexB, MexD ou MexY, une pompe à membrane cytoplasmique, pour former un complexe d'efflux complet. La résistance aux carbapénèmes est médiée par la surexpression des pompes à efflux due à des mutations dans les protéines régulatrices de la transcription ( 168 , 257 ). Les vrais ligands de ces pompes d'efflux ne sont pas connus; cependant, ils peuvent être impliqués dans l'efflux d'autoinducteurs à détection de quorum ou de leurs précurseurs métaboliques ( 178 ).

PBP. Des mutations dans la protéine PBP et / ou une diminution de la transcription de la PBP entraînent également des phénotypes résistants au carbapénème. L'expression des PBP chez P. aeruginosa , A. baumannii , P. mirabilis et Rhodococcus equi est diminuée, ce qui entraîne une résistance au carbapénème ( 57 , 68 , 71 , 150 , 154 ). En outre, des substitutions d'acides aminés dans PLP ou l' acquisition d'une PBP selon l'invention peuvent provoquer une résistance à base de carbapénème dans Haemophilus influenzae , B. fragilis , S. aureus , Enterococcus faecium , P. mirabilis., E. coli,

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