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Hiver

AGEKY²

Hématologie
APP #1 à 3
Hiver 2013
AGEKY²

 
Hiver
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Nous vous souhaitons un bon retour des fêtes! Bienvenue en Hématologie. L’an dernier, ce cours
fut l’un des plus durs psychologiquement, car non seulement aurez-vous 6 problèmes à étudier en
1 mois, mais il s’agit, dans l’ensemble, d’une matière n’ayant pas été encore abordée de façon
approfondie.

Nous espérons donc que ce document vous facilitera grandement la tâche. Encore une fois, la
forme est la même et il s’agit d’une vulgarisation de vos lectures que nous vous conseillons de
toujours faire. Néanmoins, il a été constaté l’an dernier que le livre de référence (Hoffbrand)
n’était pas le plus apprécié des étudiants. Effectivement, il ne va parfois pas assez dans les détails
ou certaines lectures nécessitent davantage d’explications. De ce fait, nous avons, l’an dernier,
tenté de remédier à la situation en allant fouiller, parfois, dans d’autres livres de médecine
interne. De plus, les informations que nous obtenions lors de nos APP ont directement été
intégrées dans les résumés. Rappelez-vous cependant que les informations tirées du Hoffbrand
sont celles qui seront matière à examen.

Parlant de l’examen, voici les conseils que nous pouvons vous donner :
- Il s’agit de l’examen le plus clinique que vous aurez fait jusqu’à présent.
o Ainsi, lors de votre étude, il est important de toujours vous poser la question
suivante :
 « Face à telle situation, qu’est-ce que je ferais en tant que médecin et ce,
non seulement au niveau thérapeutique, mais aussi diagnostique. »
- D’année en année, l’examen contient des bilans sanguins à analyser.
o Pratiquez-vous donc à repérer certaines anomalies spécifiques à des désordres
hématologiques.
 De plus, dépendamment des tuteurs, certains auront la chance de se
pratiquer.
- Il y a beaucoup de détails dans les résumés.
o Bien que certains soient utiles à retenir, ne passez pas votre temps à tenter de tout
mémoriser.
 Concentrez-vous à surtout comprendre l’essentiel du sujet étudié.
- Lorsque viendra le temps d’étudier, commencez par l’étude des cours magistraux.
o Effectivement, beaucoup d’informations s’y trouvent et la probabilité de retrouver
des questions à l’examen sur ces cours est certes plus importante que la
probabilité de retrouver des questions portant sur un point quelconque dans les
résumés.
 De plus, il peut arriver que certaines informations se contredisent entre
les résumés et les cours magistraux.
 Vous prioriserez alors l’information étudiée en premier, soit
celle des cours magistraux.

Il est à noter que toutes nos images sont tirées du Hoffbrand.


- D’ailleurs, voici la source exacte de la majorité des images et des informations contenues
dans ces résumés :
o A.V. HOFFBRAND & P.A.H. MOSS (2011). Essential Haematology, 6ème
édition, Wiley-Blackwell, 454 pages.

Pour terminer, nous voulons, encore une fois, dire un grand merci à Kamélia, Safa et Mariane!

Bonne étude et bon succès,

AGEKY².
Hiver 2013
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APP #1 : Manque d’oxygène


Hématologie

En guise d’introduction à cet APP, il est utile de dresser une liste de différents termes associés au
fer ainsi que de données liées à l’hématologie1.

Termes liés au fer

DMT-1 :
- Protéine impliquée dans le transfert du fer
de la lumière de l’intestin à travers les
microvillosités des entérocytes de l’intestin
(surtout le duodénum).

Globine :
- Il s’agit, en général, de protéines associées
à un hème et ayant la capacité de
transporter de l’oxygène.

Hème :
- Résultat de la combinaison, au niveau
mitochondriale, d’une molécule de fer sous
forme Fe2+ et d’une proto-porphyrine.
o L’hème peut être associée à une
globine (ɑ, β, , etc.).

Hémosidérine :
- Forme de stockage de fer sous la forme
Fe3+ (forme ferrique).
- Complexe insoluble de protéines et de fer2.
o Le fer représente jusqu’à 37% de son poids moléculaire.

Hepcidine :
- Polypeptide synthétisé par le foie.
- Principal régulateur de l’homéostasie ferrique.
o Il inhibe la relâche de fer par les macrophages et les cellules épithéliales de
l’intestin dans la circulation sanguine en interagissant avec la ferroportine3.

Ferrioxydase (Hephaestine):
- Enzyme d’oxydation présente à la surface basolatérale des entérocytes.
- Elle convertit le Fe2+ en Fe3+ pour permettre au fer de se lier à la transferrine.

Ferrireductase :
- Enzyme de réduction présente à la surface apicale des entérocytes.
- Elle convertit le Fe3+ en Fe2+ pour permettre son passage à travers la protéine DMT-1.

1
Il est à noter que ces derniers risquent d’être expliqués de nouveau à travers le document.
2
À l’inverse de la ferritine, l’hémosidérine est visible au microscope (à l’intérieur des macrophages, p.ex.).
3
Il limite la traduction de l’ARNm codant pour la ferroportine en la désintégrant.

1
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Ferritine :
- Forme de stockage de fer sous la forme Fe3+.
o L’image de la page précédente est incorrecte.
- Complexe soluble de protéines (apoferritine) et de fer.
o Le fer représente jusqu’à 20% de son poids moléculaire.

Ferroportine :
- Transporteur de fer transmembranaire localisé au niveau basolatéral des entérocytes.

Récepteur à transferrine :
- Type de récepteur retrouvé au niveau de certains types de cellules, tels que les
érythroblastes de la moelle osseuse.
o Permet à ces derniers de capter le fer transporté par les transferrines.

Transferrine :
- Protéine plasmatique.
- Peut transporter jusqu’à 2 atomes de fer à la fois.

Données liées à l’hématologie

Capacité de liaison totale de la transferrine (TIBC) :


- Il représente la somme du fer sérique et du UIBC (« Unbound », capacité de liaison libre
du fer).
- On peut également mesurer directement la transferrine.

Électrophorèse de l’hémoglobine :
- Permet d’identifier le type d’hémoglobine présent ainsi que sa quantité relative.

Fer sérique :
- Quantité de fer en circulation.

Hématocrite :
- Pourcentage relatif du volume de cellules érythroïdes circulant dans le sang par rapport
au volume total du sang.

Hémoglobine :
- Avec la myoglobine, elle constitue l’un des types de globines les plus importants.
- Elle a pour rôle de transporter l’oxygène ou le dioxyde de carbone.
o Il est à noter que selon qu’elle est oxygénée ou pas, l’hémoglobine adopte une
conformation différente.
 D’ailleurs, lorsqu’une molécule d’oxygène se fixe à un groupement hème
d’une globine, cette dernière subit un changement de conformation de
sorte à modifier celle des 3 autres globines dont l’affinité pour l’oxygène
se voit alors être accrue.
 L’inverse est aussi vrai lors de la libération d’une molécule
d’oxygène4.

4
Il est intéressant de noter que plus la PO2 sera élevée, plus l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2 le sera.
D’un autre côté, plus la PCO2, la température ou la [H+] sera élevée, plus l’affinité de l’hémoglobine pour
l’O2 sera faible (notion de dénaturation protéique). Voici ce qui explique, entre autres, le transport de l’O2
des globules rouges vers les cellules actives.

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Indice globulaire moyen en hémoglobine (IGMH) :


- Quantité d'hémoglobine, exprimé en unité de masse (picogramme), en moyenne par
globule rouge.
- En temps normal, chaque érythrocyte contient approximativement 640 millions de
molécules d’hémoglobine.

Microcytose :
- Globule rouge de plus petite taille.
- Se voit au frottis sanguin et résulte en volume globulaire moyen diminué.

Saturation de la transferrine :
- Il représente le rapport du fer sérique sur le TIBC (fer sérique/TIBC).
- Il réfère aux sites occupés de la transferrine.

Volume globulaire moyen (VGM) :


- Une valeur biologique rendant compte de la taille des globules rouge.
- Il s'exprime en unité de volume femtolitres (10-15).

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1) Érythropoïèse découlant de l’hématopoïèse globale.

L’érythropoïèse est l'ensemble des processus de production des érythrocytes tandis que
l’hématopoïèse est l'ensemble des processus de production de toutes les cellules du sang.
- Elle comprend donc la leucopoïèse & la thrombopoièse en plus de l’érythropoïèse.

Principes généraux de l’hématopoïèse5

L’hématopoïèse commence avec la cellule souche hématopoïétique6 (cellule souche


pluripotente) qui a la capacité de :
1) S’auto-renouveler.
o Cette propriété permet, entre autres, à un individu de repeupler sa moelle
osseuse.
 P.ex. : Dans une situation où toutes les cellules auraient été éliminées par
une chimiothérapie.
2) Se différencier pour donner lieu à différentes lignées cellulaires.
o Cette différenciation se fait via les progéniteurs hématopoïétiques qui sont des
cellules déterminées dont le potentiel développemental est réduit.

5
Chaque jour dans l’organisme humain adulte 1011 à 1012 cellules hématopoïétiques sont produites.
À l’âge adulte, la majeure partie hématopoïétique de la moelle osseuse se trouve dans le squelette central et
les fins proximales des fémurs et des humérus. Cependant, il est à noter que même dans ces aires, 50% de
la moelle osseuse est composée de graisses.
6
Il faut toutefois noter que la cellule souche hématopoïétique est rare (elle se présente au niveau de la
moelle osseuse selon le ratio de 1 : 20 000 000). De plus, nous la décelons, car elle est CD34+, CD38- et
Lin-.

4
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L’hématopoïèse normale est donc un processus qui permet l’équilibre entre l’auto-renouvellement
des cellules et leur différentiation.
- Avec l’âge, les cellules de la moelle osseuse sont de plus en plus différenciées et perdent
ainsi leur capacité à s’auto-renouveler.

Environnement stromal

La moelle osseuse constitue un environnement7 favorable pour la survie, la différenciation et


l’auto-renouvellement des cellules souches via :
- Cellules stromales8.
o Elles sécrètent des molécules constituant la matrice extracellulaire.
 Importants pour la fixation des cellules de la moelle osseuse.
o Elles sécrètent des facteurs de croissance responsables de la survie et de la
différenciation.
o On compte parmi elles les cellules souches mésenchymateuses9.
 Ce sont les cellules responsables de la formation des cellules stromales.

Il est à noter que les cellules souches se déplacent


dans le corps et peuvent donc être décelées dans le
sang en très faible quantité.
- On parle de :
o Mobilisation lorsque celles-ci
quittent la moelle osseuse.
 Migration sous l’action de
facteurs de croissance
o Homing lors du processus inverse.
 Migration sous l’action
d’un gradient de
chimiokine.

Finalement, notons que le réseau microvasculaire :


- Favorise l’apport de nutriments nécessaires à la prolifération, à la maturation et à la
survie des cellules de la moelle osseuse

Érythropoïèse

Tel qu’observé sur le diagramme plus haut, toute hématopoïèse nécessite des progéniteurs et
différentes lignées de maturation.
- L’image10 à la page suivante représente le chemin spécifique de l’érythropoïèse :

7
On parle de niche pour qualifier le microenvironnement constituer par la matrice stromale de la moelle
osseuse.
8
On compte les adipocytes, les fibroblastes, les ostéoblastes, les cellules endothéliales et les macrophages.
9
Encore appelées cellules stromales mésenchymateuses multipotentielles.
10
CFUGEMM : Colony-forming unit Granulocyte Erythroid Monocyte Megakaryocyte. BFUE : Burst-
forming unit. CFUE : Erythroid Colony-forming unit. Ce sont aussi les premiers précurseurs des GR
reconnaissables dans la moelle osseuse.
Erythroblastes = Normoblastes. Cellules teintées en bleu à l’observation microscopique.
Les réticulocytes ne contiennent pas de noyaux mais de l’ARN qui leur permet de synthétiser l’Hg.

5
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Abordons maintenant 2 étapes importantes de ce phénomène :


- Pronormoblaste11.
o Premier précurseur des érythrocytes visible dans la moelle.
o Produit une série de normoblastes12 de plus en plus petits par division
cellulaires :
 Ces derniers contiennent de plus en plus d’hémoglobine (cytoplasme
devient rosé).
 Ces derniers subissent une perte progressive d’ARN et leur appareil de
synthèse protéique se détériore graduellement.
 Le noyau est finalement extrudé.
- Réticulocyte13.
o Contient :
 ARN ribosomal.
 Capable de synthétiser de l’hémoglobine.
o 1-2 jours dans la moelle et le sang avant la maturation.
 Lors de la maturation, l’ARN est complètement perdu.
 Les ribosomes sont conservés.

L’image qui suit illustre la différence entre les différentes cellules sanguines mentionnées ci-
haut :

11
Un pronormoblaste peut donner naissance à 16 érythrocytes.
12
En temps normal, ils n’apparaissent pas dans la circulation sanguine. Or, si on note une érythropoïèse
extramédullaire, nous en décèlerons dans la circulation sanguine.
13
Peut être considéré comme un late normoblast.

6
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2) Facteurs de croissance impliqués dans l’érythropoïèse.

Le tableau qui suit dresse le portrait sommaire des facteurs de croissance impliqués dans
l’érythropoïèse :

Stem Cell Factor Agit sur les CSH.

IL-3 Agit sur les cellules progénitrices multipotentes.

Prolifération et maturation des précurseurs du


GM-CSF granulocyte (CFUGEMM).

Agit sur les cellules progénétrices déterminées des


EPO globules rouges : BFU-E et CFU-E14.

Agit sur le BFUeMeg et le CFUMeg (étape entre le


TPO CFUGEMM et le BFUE ).

Il est important de noter qu’alors que certains facteurs de croissance vont réguler la survie des
cellules souches15, d’autres vont plutôt être impliqué dans la différenciation de ces derniers. De
plus, ajoutons que :
- La plupart des facteurs de croissance hématopoïétique sont des hormones glycoprotéiques.
o Elles sont surtout sécrétées par les cellules souches.
 Que 2 facteurs de croissance sont aussi synthétisés ailleurs :
 Érythropoïétine.
 Thrombopoïétine16.
- Tel qu’observé sur l’image à la page 5, ils peuvent aussi se lier à des composantes de la
MEC et contribuer à la formation d’une niche.

3) Érythropoïétine (site de synthèse, facteurs influençant la synthèse).

L’érythropoïétine est un polypeptide glycosylé qui est produit à :


- 90% dans les cellules péritubulaires interstitielles des reins.
- 10% dans le foie et d’autres endroits.
o Il n’y a pas de site de stockage de l’EPO.

Le principal stimulus de la synthèse d’EPO est la tension d’O2 dans les reins.
- Voici le mécanisme par lequel sa synthèse est déclenchée:
o Hypoxie induit la sécrétion des facteurs HIF-2α et HIF-2β sous leur forme non-
hydroxylée.
 En effet, souvenons-nous du cycle de vie de l’HIF en temps normal, soit
sous sa forme hydroxylé :
 L’HIF hydroxylé se lie à la protéine VHL17.
o Ainsi, en présence d’oxygène, le facteur de transcription
HIF est dégradé.
14
On retrouve beaucoup plus de récepteurs à l’EPO sur les CFU-E
15
Il est à noter que certains facteurs de croissance, dont TGF-β et IFN-, ont des effets négatifs sur
l’hématopoïèse.
16
Surtout au niveau du foie.
17
Il s’agit d’une composante du complexe d’ubiquitination.

7
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o HIF est un facteur de transcription qui augmente la transcription du gène de


l’EPO et d’autres gènes augmentant l’oxygénation18.
o EPO stimule l’érythropoïèse en augmentant le nombre de cellules
progénitrices commises à la lignée érythroïde19.
 Stimulation des facteurs de transcriptions GATA-1 et FOG-1 par les
récepteurs à EPO.
 Augmente l’expression de gènes spécifiques aux érythroïdes et
l’expression de gènes anti-apoptotiques et de récepteurs de la transferrine
(CD71).
 L’EPO stimule l’augmentation de la proportion des érythrocytes dans la
moelle jusqu’à, dans des conditions chroniques, augmenter
l’érythropoïèse dans la moelle graisseuse ou les sites extra-médullaires20.

Voici un schéma résumant l’influence de la PO2 sur le facteur HIF :

Il est, de plus, important de saisir ce concept très simple :


- La production d’EPO dépend de la concentration d’oxygène dans les tissus rénaux, soit
que :
↑ PO2 → ↓ EPO

Notons maintenant différentes situations où la production d’EPO se voit être augmentée :


- Anémie.
- Mauvais fonctionnement de l’hémoglobine.
o Difficulté à donner l’O2 normalement.
o Anomalie métabolique ou structurelle.
- Air pauvre en O2.
- Problème d’oxygénation du rein (insuffisance rénale).
o Peut aussi être dû à un problème cardiaque ou pulmonaire.

18
Rappelons-nous, de plus, qu’une autre sorte de HIF, soit HIF1-α, constitue un facteur angiogénique qui
va stimuler la production de VEGF.
19
On remarque, en observant l’image de la page 6, que les cellules progénitrices concernées impliquent les
late BFUE et CFUE, car elles possèdent des récepteurs à EPO.
20
Bien qu’abordé plus tard, les sites d’hématopoïèse extramédullaire sont généralement le foie et la rate.

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Finalement, en guise d’information générale, jetons un coup d’œil aux indications de thérapie à
l’EPO :
- Excellent dans le traitement de certaines anémies :
o Indication principale :
 Maladie rénale terminale.
o Autres indications :
 Anémie liée à une maladie rénale chronique.
 Syndrome myélodysplasique.
 Anémie associée aux cancers et à la chimiothérapie.
 Anémie associée aux maladies chronique.
 Anémie associée à la prématurité.
 Usage péri-opératoire.
- Le traitement peut être administré selon la voie :
o I.V.
o Sous-cutanée.
- On note souvent une réponse maximisée par un apport ↑ en fer.
o Un supplément en fer sera généralement administré en même temps que l’EPO
chez les insuffisants rénaux chroniques (IRC) en raison d’une certaine
dénutrition de ces derniers (syndrome urémique).
- Effets secondaires possibles :
o ↑ TA.
o Décompte plaquettaire.
 Parfois, on note une réaction locale au site d’injection.
- La moelle nécessite plusieurs précurseurs pour une érythropoïèse efficace.
o Métaux :
 Fer.
 Cobalt.
o Vitamines:
 B12, folate, C, E, B6, thiamine, riboflavin.
o Hormones:
 Androgène.
 Thyroxine.

4) Structure, synthèse et fonction de l’hémoglobine.

Tel que son nom l’indique, l’hémoglobine se compose de 2 constituants :


- Hème.
o Sa conception est le résultat de la combinaison, au niveau mitochondriale des
érythrocytes, d’une molécule de fer sous forme Fe2+ et d’une proto-porphyrine21.
 Le fer y est amené, au préalable, via des transferrines.
 Il peut soit être stocké sous forme de ferritine ou se diriger vers
les mitochondries.
- Globine.
o Les différents types de globine22 se trouvent à être encodés au niveau des
chromosomes 11 et 16.
 Chacun de ces gènes contient 3 exons et 2 introns23.

21
Il est à noter que la vitamine B6, et donc indirectement la vitamine B12, est utile à la conception d’une
molécule importante dans le cycle de la synthèse de la proto-porphyrine. De plus, il est à noter qu’il existe
une condition pathologique où l’hème se forme avec un ion fer oxydé Fe3+ : Méthamoglobinémie.
22
ɑ, β, , δ, etc.

9
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 Il y a donc un processus d’épissage qui doit avoir lieu.


 Il est important de noter que l’on compte24 :
 2 gènes codant pour la β-globine.
- 1 sur chaque allèle.
 4 gènes codant pour la α-globine.
- 2 sur chaque allèle.
o Par la suite, il y aura traduction de l’ARNm formé au niveau du cytoplasme et
assemblage des globines.

L’image qui suit résume ce que nous venons d’expliquer :

De plus, l’image suivante permet de visualiser les différentes globines humaines :

23
On retrouve, au niveau des gènes codant pour les globines, des LCR (locus control region) qui
interagiraient avec les promoteurs de ces derniers et moduleraient leur transcription.
24
On note donc que les répercussions d’une mutation au niveau des gènes codant pour la β-globine seront
généralement plus importantes.

10
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La molécule d’hémoglobine sera alors constituée de 4 globines (2 de 2


sortes différentes), chacune « équipée » de son propre groupement
hème :
- Il est à noter que nous retrouverons plus de 640 millions
d’hémoglobines dans un globule rouge.

Pour ce qui est de sa fonction, l’hémoglobine a pour rôle de transporter


l’oxygène (4 molécules à la fois) des poumons aux cellules actives de
l’organisme et le dioxyde de carbone en sens inverse. Or, comment cela
se produit-il?
- Lorsqu’il y a un échange gazeux qui a lieu, les chaînes de
globine se déplacent l’une sur l’autre.
o En effet, lorsque l’oxygène quitte l’hémoglobine, les chaînes β s’éloignent, ce qui
permet au métabolite 2,3-DPG de se fixer.
 Cela favorise alors la séparation des autres molécules d’oxygènes de leur
hème associée.

Finalement, il est intéressant d’analyser la courbe de dissociation de l’oxygène et de


l’hémoglobine :
- Comme on le remarque sur l’image ici-bas, plus la PO2 augmente, plus l’hémoglobine
aura tendance à devenir saturée.
o Il est à noter que passé 60 mm de Hg, nous atteignons un certain plateau25.
 Effectivement, à cette pression, l’Hb est saturée à 90% et la courbe
devient de plus en plus horizontale26.
 Ainsi, des variations de pression de plus en plus élevées seront
nécessaires afin d’augmenter le niveau de saturation de l’Hb.

25
Il est à noter que généralement, la P50, soit la pression nécessaire afin que l’Hb soit saturée à 50%, est de
26 mm de Hg.
26
À 100 mg de Hg, nous avons une saturation en O2 de 98% de l’Hb.

11
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On note que :
- La forme de la courbe est sinusoïdale.
- La courbe peut subir des translations vers la :
o Droite
 Lorsque la courbe tend vers la droite, l’association Hb-O2 doit se faire à
des pressions plus élevées que la normale.
 Or, d’un autre côté, l’Hb est en mesure de libérer plus
facilement l’O2.
 Dans quelles circonstances voyons-nous cette translation survenir?
 Généralement au niveau des tissus périphériques.
o Effectivement, au niveau de ces derniers, nous noterons :
 ↓ pH et ↑ CO2.
 L’augmentation de l’acidité a tendance à
modifier la structure tertiaire des
protéines.
o Ainsi, l’hémoglobine tend à
présenter moins d’affinité pour
l’O2 et le libère plus facilement.
 ↑ Température.
 La température a tendance à modifier la
structure tertiaire des protéines.
o Ainsi, l’hémoglobine tend à
présenter moins d’affinité pour
l’O2 et le libère plus facilement.
 ↑ 2,3 – DPG27.
 Il s’agit d’un intermédiaire de la
glycolyse que l’on retrouve au niveau
des érythrocytes.
 Il possède une affinité particulière pour
la déoxyhémoglobine.
o Son mode de fonctionnement
est simple :
 Lorsque l’Hb libère sa
première molécule
d’O2, le 2,3 – DPG
vient se lier à un site
allostérique de l’Hb.
 De cette façon, l’Hb
verra son affinité pour
l’O2 réduire et cela
stimulera une relâche
accrue de ce dernier.
o On se rend compte, de plus, que ces changements ont
davantage lieu au niveau des tissus métaboliquement
actifs.
 Ainsi, le principe de la courbe permettra
d’assurer une oxygénation plus importante de
ces derniers.

27
Il est à noter que ce métabolite ne se lie pas à l’hémoglobine fœtale (Hb F).

12
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o Gauche
 Lorsque la courbe tend vers la gauche, l’association Hb-O2 peut se faire à
des pressions moins élevées que la normale.
 Or, d’un autre côté, la libération de l’O2 par l’Hb se fait plus
difficilement.
 Cette translation aura lieu si l’inverse des caractéristiques expliquée ici-
haut se présente.

Par rapport à la courbe normale, on note que :


- Elle présente un avantage puisque :
o Au niveau des poumons.
 La pression y est généralement de 60-100 mm de Hg, ce qui fait en sorte
que pour une variation de la PO2, la SaO2 ne variera que légèrement.
 Nous sommes, effectivement, dans la portion associative de la
courbe.
o L’Hb ne sera pas poussée à décharger son contenu.
o Au niveau des tissus.
 La pression y est généralement entre 10-60 mm de Hg, ce qui nous
amène au bas de la courbe.
 Or, pour une variation de la pression, on notera une variation de
la SaO2. Effectivement, nous sommes dans la portion
dissociative de la courbe.
o L’Hb sera alors poussée à décharger son O2 si la
pression chute.

5) Différents types d’hémoglobine & l’évolution en fonction de l’âge & transmission génétique.

Nous retrouvons, chez l’adulte sain, 3 types d’hémoglobines différentes :


- Hb A :
o Devient le type d’hémoglobine dominant à partir de l’âge de 3-6 mois.
o Se compose de 4 globines28, dont :
 2 chaînes ɑ.
 2 chaînes β.
- Hb F :
o S’agit de l’hémoglobine fœtale.
o Se compose de 4 globines29, dont :
 2 chaînes ɑ.
 2 chaînes .
- Hb A2 :
o Se compose de 4 globines30, dont :
 2 chaînes ɑ.
 2 chaînes δ.

28
Dont chacune possède son groupement hème.
29
Idem.
30
Idem.

13
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D’un point de vue quantitatif, voici la répartition normale des concentrations d’hémoglobine
retrouvées à l’âge adulte :

Or, certains détails se doivent d’être précisés :


- Dépendamment du stade développemental, les concentrations et types d’hémoglobines
retrouvés dans le sang diffèrent.
o De plus, le lieu de conception de l’hémoglobine, et des érythrocytes en général,
diffère aussi.
 Pour voir plus clair par rapport à ces énoncés, analysons l’image ci-
dessous :

Par rapport au lieu de conception :


- Lors des 6 premières semaines, l’hémoglobine se forme principalement au sein de la
vésicule vitelline.
o Par la suite, elle sera formée dans le foie, puis la rate.
- Au final, elle sera formée surtout au niveau de la moelle osseuse.
o Au cours de l’enfance, toute la moelle osseuse possède une activité
hémopoiétique.
 Or, en grandissant, cette activité finira par n’avoir lieu qu’au niveau du :
 Squelette central.
 Les terminaisons proximales des os longs :
- Humérus.
- Fémurs.

14
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Par rapport à l’hémoglobine, on note que le switch majeur a lieu, tel qu’énoncé plus haut, entre 3
et 6 mois, soit que l’Hb A devient l’hémoglobine majoritaire au détriment de l’Hb F.

Finalement, relativement à la transmission génétique, il est tout simplement suffisant de


comprendre que dès qu’un parent possède un allèle muté, il a 50% de chance de le transmettre à
son enfant. Prenons l’exemple suivant :
- 2 parents possèdent un allèle muté pour le gène codant pour la globuline β. Ils ont donc :
o 50% de probabilité d’avoir un enfant possédant un allèle muté.
o 25% de probabilité d’avoir un enfant possédant deux allèles mutés.
o 25% de probabilité d’avoir un enfant sain.

Il est à noter qu’une partie de l’érythropoïèse est naturellement inefficace puisque 10 à 15% des
érythroblastes en développement meurent au niveau de la moelle osseuse.
- Cette fraction inefficace tend à augmenter lorsque les anémies sont chroniques.

Finalement, rajoutons que l’érythropoïèse peut être évaluée en observant les données suivantes :
- Moelle osseuse.
- Niveau d’hémoglobine.
- Nombre de réticulocytes.
o Plus l’érythropoïèse est élevée, plus le nombre de réticulocytes augmente.
 Cette donnée permet donc d’évaluer qualitativement l’érythropoïèse
efficace.

6) Érythrocytes.

Nous aborderons chacun des points relatifs aux globules rouges et ce, un à la fois.

Structure

Le globule rouge est une « cellule » dépourvue de noyau et de tout ARN cytoplasmique. Il
mesure 8 μm de diamètre et possède une durée de vie moyenne de 120 jours.

Par rapport à sa membrane, notons qu’elle se compose de :


- Phospholipides (20%).
- Cholestérol (20%).
- Protéines (50%).
- Glucides (10%).
o Ne se retrouvent que sur la face externe de la membrane.

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Notons, de plus, l’importance de la présence d’un squelette membranaire composé, surtout, de


spectrine (ɑ & β).
- Il rend possible le maintien de la forme biconcave du globule rouge.

Finalement, soulignons l’importance du métabolisme31 du globule rouge sur ses fonctions puisque
ce dernier lui permet de :
- Maintenir son hémoglobine sous une forme réduite (Fe2+) et active.
- Maintenir un équilibre osmotique malgré sa forte concentration protéique intracellulaire.
o Via une pompe énergie-dépendante Na+/K+.
- Maintenir son volume, sa forme et sa flexibilité.
o Afin, entre autres, de pouvoir passer à travers la microcirculation.
 Les vaisseaux possèdent des diamètres de 3,5 μm.

Fonction

Il a pour but de transporter l’oxygène/dioxyde de carbone via l’hémoglobine qu’il contient.

Destruction

La durée de vie moyenne d’un érythrocyte est de 120 jours.


- Au fur et à mesure qu’il vieillit, ses enzymes responsables
de son métabolisme sont dégradées et ne sont pas
remplacées32.
o Il perd alors progressivement de sa flexibilité et de
sa forme et ces changements sont décelés par les
macrophages du système réticuloendothélial33 qui
les phagocytent.

Le fer libéré par la dégradation de l’hème est capté par des


transferrines et ramené aux érythroblastes.

L’autre composé de l’hème, la proto-porphyrine, subit une


multitude de changements :
- Elle est tout d’abord transformée en bilirubine non-
conjuguée.
- Elle parvient alors au foie.
o Elle y est conjuguée avec des glucuronides.
- Par la suite, le tout est excrété par la bile au niveau du
duodénum.
o La bilirubine conjuguée est transformée en :
 Stercobilinogène.
 Strercobiline.

31
On compte 2 façons de générer de l’énergie chez les érythrocytes: Embden-Meyerhof pathway & Hexose
Monophosphate pathway. Le premier permet, entre autres, de générer pour 1 molécule de glucose 2
molécules d’ATP. Le second est responsable de 10% de la glycolyse et transforme le glucose-6-phosphate
de sorte à générer du NADPH. Ce dernier est, entre autres, utilisé pour conserver l’hémoglobine dans son
état actif (Fe2+).
32
Puisque l’érythrocyte est anucléé.
33
Ce système se compose, de façon générale, du système lymphatique ainsi que des organes où l’on
retrouve des leucocytes, soit le foie (cellules de Kupffer), la rate, les reins et la moelle osseuse.

16
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 Cette dernière sera excrétée via les selles.


o Une partie de la bilirubine conjuguée est réabsorbée et excrétée via l’urine sous
la forme de :
 Urobilinogène.
 Urobiline.

Pour ce qui est des globines, elles sont décomposées en acides aminés et réutilisées.

Si de l’hémoglobine se retrouve dans la circulation suite à une hémolyse, elle sera captée par une
protéine sanguine particulière :
- Haptoglobine.
o Il y aura formation d’un complexe qui sera dégradé dans le système
réticuloendothélial.
 Cependant, dans certains contextes pathologiques, hémoglobine peut se
retrouver au niveau des reins et engendrer une hémoglobinurie.

7) Définition de l’anémie & indices globulaires (VGM, CHGM, IHGM).

La définition de l’anémie va comme suit :


- Réduction de la concentration d’hémoglobine dans le sang.

Ainsi, elle peut être déterminée par l’analyse


combinée du:
- Volume plasmatique.
- Masse totale d’hémoglobine circulante.

Or, dépendamment de l’âge et du sexe, les


valeurs pour diagnostiquer une anémie varient:
- Homme :
o < 130 g/L.
- Femme :
o < 120 g/L.
- Enfants :
o < 110 g/L.
- Nouveau-nés :
o < 140 g/L.

Le plus souvent, les anémies vont être diagnostiquées par des rapports de laboratoires anormaux.
- Cependant, il arrive souvent que le tableau clinique soit suffisant pour laisser croire à une
anémie.
o L’anémie est souvent accompagnée d’une ↓ du nombre de GR et/ou de
l’hématocrite.

Il faut tenir compte de la masse d’hémoglobine et du volume plasmatique, car :


- Une baisse du volume plasmatique (déshydratation, etc.) peut cacher l’anémie ou causer
une pseudo-polycythémie.
- Une hausse du volume (grossesse, splénomégalie) peut entraîner une anémie bien que le
nombre de globule rouge soit normal.
o En effet, il y a ici une dilution qui s’opère.

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Notons, de plus, le cas particulier de :


- Perte de sang34 :
o Anémie après 1 jour puisque plasma revient avant l’hémoglobine.
 Le transfert intravasculaire d’eau depuis le compartiment du liquide
interstitiel est plus rapide que l’érythropoïèse compensatrice.

Indices globulaires

Notons, entre autres :


- VGM (volume globulaire moyen) :
o Une valeur biologique rendant compte de la taille des globules rouges. Il
s'exprime en unité de volume femtolitres (10-15 Litre).
 Notons que nous aurons une:
 Microcytose si:
o VGM < 80.
 Macrocytose si:
o VGM > 100.
o Il se détermine par la formule suivante :

VGM = Hématocrite • 10
Décompte GR • 106

- CHGM (concentration globulaire moyenne d’hémoglobine):


o Reflète des défauts de synthèse d’Hb (hypochromie).
o Il se détermine par la formule suivante :

CHGM= Hémoglobine • 10
Hématocrite

- IHGM (indice globulaire moyen en hémoglobine) :


o Reflète des défauts de synthèse d’Hb (hypochromie).
o Il s’agit de la quantité d'hémoglobine, exprimé en unité de masse (picogramme),
en moyenne par globule rouge.
 Il se détermine par la formule suivante :

IHGM = Hémoglobine • 10
Décompte GR • 106

Une altération des indices des GR indique un problème de maturation ou de déficience en fer.

8) Classification selon l'indice globulaire VGM.

La classification selon le VGM35 est une des 2 façons utilisées pour classifier les anémies36.

34
Il est intéressant de noter que l’on administre souvent un anticoagulant (p.ex. : Coumadin) chez les
personnes se rétablissant depuis peu d’une perte de sang puisqu’ils tombent souvent en thrombocytose en
raison d’une production accrue de plaquettes.
35
Il est à noter que ce dernier est élevé à la naissance, plus bas chez les enfants et augmente lors de la
grossesse chez les femmes.
36
Une autre façon de classer les anémies, tel que présenté dans le Robbin’s, consiste à les catégoriser selon
leur mécanisme physiopathologique.

18
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Observons quelques causes probables des anémies dans le tableau qui suit:

Types d’anémie
Déficience en fer

Thalassémie

Microcytaire37 Anémie de maladie chronique (certains cas)


VGM < 80
Empoisonnement au plomb

Anémie sidéroblastique (certains cas)

Plusieurs anémies hémolytiques

Anémie de maladie chronique (certains cas)

Perte de sang aigue


Normocytaire
80 < VGM < 100 Maladie rénale

Déficience variable

Insuffisance médullaire (post-chimiothérapie,


infiltration, etc.)

Mégaloblastique (déficience en B12 ou folate)


Macrocytaire
Non-mégaloblastique (alcool – maladie
VGM > 100
hépatique, myélodysplasie, anémie aplasique
pas de précurseurs, etc.)

9) Méthode d’investigation de l’anémie (frottis sanguin, réticulocytes, etc …).

Pour cette section, il est utile de jeter un coup d’œil au glossaire présent au début de document.

En général, lorsque l’on suspecte une anémie ou un trouble hématologique, nous allons demander
une :
1) Formule sanguine complète (FSC).
o Décompte des GR.
 Hémoglobine :
 Valeurs plus élevés chez les personnes vivant en haute altitude et
chez les fumeurs.

37
Pourquoi les globules rouges sont plus petits (microcytaires) ou plus gros (macrocytaires) dans certaines
formes d’anémie? Cela serait tout simplement dû à la quantité moindre ou plus grande d’hémoglobine dans
ceux-ci. En effet, la quantité d’hémoglobine indique généralement aux précurseurs des érythrocytes qu’il
est temps pour eux de se diviser, que la quantité d’hémoglobine atteinte est suffisante. Dans un contexte
anémique, il y aurait défaut de ce mécanisme et la division s’opérerait parfois trop tôt, parfois trop tard.

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o Il s’agit effectivement d’une réponse normale de


l’organisme en raison de la liaison du CO à l’Hb au lieu
de l’O2.
 Hématocrite.
 Décompte des réticulocytes.
 Normalement présents en faible quantité (1 à 2%).
 Devraient augmenter à cause de l’EPO si anémie.
o Si les niveaux de réticulocytes n’augmentent pas chez un
patient anémique, cela suggère une :
 Fonction médullaire altérée ou un manque de
stimuli d’EPO.
o Indices des globules rouges.
 VGM.
 IGMH.
o Décompte des GB et plaquettes.
 Important pour différencier une anémie pure d’une pancytopénie
(diminution du nombre de GR, GB & plaquettes dans des maladies de la
moelle osseuse).
 Dans une anémie hémolytique ou hémorragique, généralement ↑
plaquettes et leucocytes.
 Dans les leucémies ou les infections, souvent ↑ leucocytes.
2) Bilan martial.
o Fer sérique.
o TIBC.
o Saturation de transferrine.
o Transferrine.
o Ferritine sérique.
3) Frottis sanguine.
o Taille cellulaire.
o Contenu en Hb.
o Anisocytose :
 Variations de taille.
o Morphologie:
 Poikilocytose : Variations de forme.
 Suggère un défaut de maturation des précurseurs ou une
fragmentation des GR circulant.
o Polychromasie.
 GR plus larges et de coloration gris-bleue avec coloration de Wright-
Giemsa.
 Il s’agit de réticulocytes relâchés prématurément de la moelle
(avec ARN ribosomal résiduel).
 En réponse à stimulation par EPO ou dommage architectural à la
moelle (fibrose, infiltration, etc.).

Finalement, l’anamnèse est primordiale afin d’évaluer la source de l’anémie en attendant les
résultats de laboratoire. :
- Il est important de questionner le patient sur les éléments suivants :
o Histoire nutritionnelle.
o Histoire médicamenteuse et d’alcool.
o Histoire familiale d’anémie :

20
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 Déficience en G6PD et certaines hémoglobinopathies plus fréquentes au


Moyen Orient et en Afrique.
o Rechercher :
 Infection.
 Rectorragie.
 Lymphadénopathie :
 Maladie lymphoproliférative.
 Splénomégalie :
 Maladie lymphoproliférative.
 Pétéchies :
 Dysfonction des plaquettes.

10) Manifestations cliniques de l’anémie.

L’apparition de signes et symptômes cliniques va généralement dépendre de 4 facteurs :


- Vitesse d’apparition de l’anémie.
o Une anémie aiguë provoque davantage de symptômes.
 Le corps n’a pas le temps de s’adapter.
- Sévérité de l’anémie.
o En général, des symptômes commencent à apparaître lorsque le taux
d’hémoglobine chute au-dessous de 90 à 100 g/L.
- Âge.
o Les personnes âgées, en raison de l’usure de leurs organes, surtout
cardiovasculaires, tolèrent moins l’anémie.
- Courbe de dissociation de l’O2 et de l’hémoglobine.
o Voir plus bas.

Signes cliniques38

Parmi les signes cliniques, on note :


- Pâleur des muqueuses.
- Hémoglobine :
o < 90 à 100 g/L.
- Coloration de la peau plus pâle.
o N’est cependant pas un signe spécifique.
- Koïlonychie.
o Lorsque l’anémie est due à une défience en fer.
- Jaunisse.
o Lorsque l’anémie est hémolytique ou mégaloblastique.
- Ulcères.
o Lorsqu’anémie à cellules falciformes (Sickle cell disease).

Symptômes

Lorsqu’un individu souffre d’anémie, différents symptômes peuvent apparaître :


- Dyspnée à l’effort.
- Asthénie.
- Affaiblissement.

38
S’il y a, en plus, des signes de saignements ou d’infections anormaux, il est nécessaire de suspecter une
neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Il y a alors risque d’insuffisance médullaire.

21
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- Palpitations.
- Céphalées.

De plus, il est à noter que chez les individus âgés, d’autres symptômes se manifestent à
l’occasion :
- Défaillance cardiaque.
- Angine de poitrine.
o Causée par l’hypoxie du myocarde.
- Claudication intermittente.
- Confusion.

Il est important de saisir que la majorité de ces symptômes sont dus à l’abaissement de la quantité
d’O2 pouvant circuler à travers l’organisme en raison d’une diminution de la quantité
d’hémoglobine et, souvent, de globules rouges.
- D’ailleurs, on note 2 adaptations majeures chez les anémiques au niveau du :
o Système cardiovasculaire :
 Afin de compenser la diminution de l’efficacité du transport de l’O2, la
fréquence cardiaque a tendance à augmenter.
o Courbe de dissociation entre l’O2 et l’hémoglobine :
 En raison de la diminution de la quantité d’hème, moins d’O2 peut se
retrouver dans le sang39.
 Ainsi, le PCO2 tend à être plus élevé, et le pH plus bas.
- La courbe de dissociation tend alors davantage vers la
droite et l’affinité de l’O2 et de l’hémoglobine est
diminuée40.
 De plus, on remarque une élévation du taux de 2,3-DPG.

11) Anémie hypochrome microcytaire ferriprive.

Nous allons aborder chacun des points relatifs à ce sujet et ce, un à la fois.

Métabolisme du fer

On note, entre autres :


- Source et apport :
o Le fer est présent dans la nourriture sous forme d’hydroxydes ferriques, de
complexes de protéines ferriques et de complexes de protéines héminiques.
o En général, la viande (surtout le foie) est une meilleure source de fer que les
légumes, les produits laitiers ou les œufs.
 Bien que l’on retrouve du fer au niveau des végétaux, celui-ci n’est pas
hémique et est donc moins bien absorbé que le fer animal41.
o Les occidentaux ingèrent de 10 à 15 mg de fer quotidiennement, et seulement 5%
à 10% de cette quantité est absorbée.
 Chez les femmes enceintes, cela peut atteindre 20% à 30%.
o La quantité de fer recommandée par jour pour compenser les pertes et la
croissance du corps dépend varie selon l’âge et le sexe. Elle est plus importante

39
On parle ici de l’oxygène transporté par les globules rouges.
40
Bien que l’oxygène soit donné plus facilement au niveau des tissus, il est moins facilement transportable
et un déficit apparaît.
41
De plus, notons que le fer sous la forme Fe3+ est mieux absorbé que sous la forme Fe2+.

22
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chez :
 Les femmes enceintes.
 Les adolescents.
 Les femmes menstruées.

Le tableau qui suit dresse un portrait des pertes ferriques quotidiennes chez les individus et,
ainsi, de l’apport quotidien nécessaire :

Les images qui suivent seront utile à la compréhension du prochain concept abordé :
- Par rapport à l’absorption du fer au niveau des entérocytes :

23
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- Par rapport à la régulation de l’absorption et du transport du fer :

Ainsi, poursuivons avec :


- Absorption :
o Elle a lieu au niveau du duodénum.
o Le fer organique dans l’alimentation est absorbé sous deux formes :
1) Partiellement absorbé sous forme d’hème.
 L’hème est absorbé via un récepteur (encore inconnu) sur la
membrane apicale des entérocytes du duodénum.
o Il est ensuite dégradé par ces cellules via une enzyme
appelée l’hème oxygénase42, ce qui produit du fer
ferreux (Fe2+).
2) Partiellement décomposé en fer inorganique.
 Le fer inorganique d’origine alimentaire Fe3+ (ferrique) est
converti en Fe2+ (ferreux) grâce à une enzyme appelée
ferriréductase présente sur la membrane apicale des entérocytes.
o Il est ensuite absorbé par les microvillosités de ces
cellules via la protéine DMT-1.
2+
o Le Fe transféré dans les entérocytes sort ensuite de ces cellules par la

42
Pour plus d’informations sur HO, consulter http://en.wikipedia.org/wiki/Heme_oxygenase.

24
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membrane basolatérale via une protéine appelée ferroportine, et ce après avoir


été oxydé en Fe3+ via la ferroxidase (céruloplasmine).
 Une fois dans le plasma, le Fe3+ peut finalement se lier à la transferrine.
o Les facteurs qui influencent l’absorption du fer sont :
1) L’hepcidine.
 Régulateur hormonal majeur de l’homéostasie du fer.
 Produite par les hépatocytes.
 Elle inhibe la libération du fer par les macrophages et les
entérocytes en dégradant la ferroportine.
- Des niveaux élevés d’hepcidine réduisent donc
l’absorption du fer.
 La liaison entre le corécepteur HJV et la protéine BMP au sein
de l’hépatocyte stimule l’expression de l’hepcidine.
- Cette liaison est elle-même favorisée par la formation
d’un complexe entre HFE (protéine de surface) et TfR2
(récepteur de la transferrine 2). La quantité de complexe
HFE-TfR2 est déterminée par le degré de saturation en
fer de la transferrine :
o La transferrine diferrique est en compétition
avec TfR1 (récepteur de la transferrine 1) pour
la liaison à la protéine HFE.
 Plus il y a de transferrine diferrique,
moins TfR1 est liée à HFE43 et plus HFE
et est disponible pour se lier à TfR2, ce
qui augmente par conséquent la synthèse
de l'hepcidine et diminue l’absorption de
fer44.
o Une carence en fer entraîne une diminution de la
transferrine diferrique : ceci permet à TfR1 de
se lier à HFE, ce qui réduit la quantité de
complexes HFE-TfR2 et donc la synthèse de
l’hepcidine (l’absorption de fer augmente).
- La protéine membranaire HJV est digérée par une
protéine appelée matriptase 2.
o Une carence en fer entraîne une augmentation de
l’activité de la matriptase, ce qui diminue donc
la synthèse de l’hepcidine et augmente
l’absorption de fer.

43
Puisque la transferrine différique se lie à TfR1. Celui-ci ne peut alors plus se lier à HFE qui va alors se
lier à TfR2.
44
Cela est tout à fait logique: plus il y a de transferrine différique, plus l’apport en fer est suffisant et
l’absorption se doit d’être limitée.

25
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2) L’expression de DMT-1.
 Lorsqu’il y a une carence
en fer, une protéine
appelée IRP (Iron
Regulatory Protein) se lie
aux IREs (Iron Response
Elements) présents sur
l’ARNm de la DMT-1
(entre autres45). Cette
liaison stabilise l’ARNm,
ce qui a pour effet
d’augmenter la traduction et la synthèse de DMT-1.
- Ainsi, une carence en fer augmente l’expression des
DMT-1 des entérocytes, ce qui par conséquent favorise
l’absorption du fer.
3) Les autres facteurs sont listés dans le tableau présenté ci-bas :

Continuons maintenant avec le :


- Transport, réserves, distribution et lien avec l’érythropoïèse:
o Transferrine.
 Après avoir été absorbé par les entérocytes du duodénum, le fer qui se
retrouve dans le plasma est lié à la transferrine.
 Une transferrine peut contenir jusqu’à 2 atomes de fer.
 Par la suite, la transferrine transporte le fer jusqu’aux tissus possédant
des récepteurs de la transferrine, plus particulière les érythroblastes de
la moelle osseuse, qui incorporent ce fer dans l’hémoglobine lors de

45
Les ARNm de TfR1, de la ferritine et de l’ALA-S possèdent également des IREs. En cas de carence,
l’IRP s’y lie plus fortement : elle stimule la synthèse de TfR1 (tout comme DMT-1), mais bloque la
traduction et la synthèse de la ferritine et de l’ALA-S. Cela s’explique, comme l’image le démontre, par le
lieu de liaison de l’IRP qui, dans le cas de la ferritine et de l’ALA-S, se lie à l’extrémité 5’ et empêche
l’initiation de la transcription (La liaison à l’extrémité 3’, elle, a pour fonction de stabiliser le segment
d’ADN.)

26
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l’érythropoïèse.
 La plupart du fer du corps humain est contenu dans
l’hémoglobine circulante46.
 À la fin de leur vie, les globules rouges sont dégradés par les
macrophages du système réticuloendothélial et le fer contenu par
l’hémoglobine est alors libéré dans le plasma pour être à
nouveau récupéré par la transferrine47.
 La transferrine est ensuite réutilisée.
o Macrophages.
 Une certaine quantité de fer est stockée sous forme ferrique (Fe3+) dans
les macrophages sous forme de
 Ferritine.
- Complexe fer-protéine formé notamment par une
protéine appelée apoferritine qui peut contenir de 4000 à
5000 atomes de fer (20% de fer).
 Hémosidérine.
- Complexe fer-protéine qui contient 37% de fer.
- Dérivé de la digestion lysosomale partielle d’agrégats de
ferritine.

Une certaine quantité de fer est contenue dans les muscles sous forme de myoglobine ainsi que
dans certaines enzymes héminiques de la plupart des cellules du corps48.

Investigation

On note, entre autres :


- Aspect clinique.
o Avant que l’anémie ferriprive ne se développe, il faut que les réserves de fer
réticuloendothéliales49 soient complètement vides.
o Ainsi, on note parmi les symptômes et signes généraux de l’anémie :
 Essoufflement surtout à l’effort.
 Palpitations.
 Maux de têtes.
 Faiblesse.
 Pâleur des muqueuses.
 Problèmes cardiaques chez les plus âgés.

46
Pour une distribution détaillée des réserves de fer, voir le tableau 3.1 à la page 36 du livre de référence.
47
Seule une petite proportion (env. 1mg par jour) du fer sérique provient de la diète et est absorbé par
l’intestin : cela est normalement suffisant pour compenser les pertes quotidiennes (urine, selles, ongles,
cheveux, peau) qui sont également d’environ 1mg par jour. Le reste provient de l’Hb des globules rouges
qui sont dégradés par les macrophages, et constitue donc du fer continuellement « réutilisé ».
48
Lors d’une situation de carence, ces réserves de fer sont moins sujettes à la déplétion que l’hémosidérine,
la ferritine et l’hémoglobine.
49
Soit la ferritine et l’hémosidérine au niveau des macrophages.

27
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o De plus, soulignons l’existence de symptômes et signes spécifiques à l’anémie


ferriprive :
 Il faut savoir que la cause des changements épithéliaux nommés ci-bas
n’est pas claire : elle est peut-être reliée à la réduction de fer dans les
enzymes héminiques.
 Ainsi, on note :
 Glossite indolore.
 Chéilite (fissures aux coins des lèvres).
 Koïlonychie.
 Dysphagie.
 Pica.
o Trouble alimentaire caractérisée par l’envie
anormale d’ingérer des aliments/objets non-
comestibles.
 Chez les enfants, on note :
 Irritabilité
 Altération de la fonction cognitive
 Déclin du développement psychomoteur
- Causes possibles
o Celles-ci sont présentées dans le tableau à la page suivante :

Le diagramme à la page suivante démontre un algorithme qu’il est conseillé de suivre lorsque
nous suspectons la présence d’une anémie hypochrome microcytaire.

28
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Aspect laboratoire

On note, entre autres :


- Indice des globules rouges et frottis sanguin :
o Même avant que l’anémie ne s’installe, l’indice de globules rouges chute.
o Le frottis montre des globules hypochromiques et microcytiques.
o Présence occasionnelle de cellules cibles et poikilocytose (globules en forme de
virgule, de poire).
o Le taux de réticulocytes est faible.
o Si la carence en fer s’accompagne d’une déficience en vitamine B12, le frottis
montrera une population dimorphique :
 Globules microcytiques et hypochromiques
 Globules macrocytiques.
 Ce genre de frottis peut aussi appartenir au patient qui souffre d’une
anémie ferriprive, mais qui a reçu une thérapie récente ou qui a été
transfusé (il y aura alors des globules normaux et des globules
microcytiques).
o Le nombre de plaquettes est généralement légèrement élevé, surtout lorsqu’une
hémorragie est continue.
- Fer de la moelle osseuse :
o L’examen n’est pas nécessaire.
o Il y a absence complète de fer dans les réserves du système réticuloendothélial
(macrophages) et dans les érythroblastes (qui sont petits et ont un cytoplasme
irrégulier).
- Fer sérique et TIBC :
o Le fer sérique diminue et le TIBC augmente (saturé à moins de 20%).
- Ferritine sérique :
o Sa concentration est particulièrement reliée aux réserves de fer du tissu

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Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
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réticuloendothélial (macrophages). Dans le cas d’une anémie ferriprive, elle est


donc très faible.

12) Anémie hypochrome microcytaire non ferriprive.

Dans cette catégorie d’anémie, nous notons les :


- Anémie des maladies chroniques.
- Thalassémie.
- Syndrome myélodisplasique.
o Abordons chacun de ces sous-types, un à la fois.

Anémie des maladies chroniques

Ce type populaire d’anémie peut avoir différentes causes,


comme le démontre le tableau à droite.

D’un point de vue physiopathologique, on note comme


phénomène:
1) Diminution du transfert de fer du macrophage au plasma.
o Impact le plus important.
o À cause de l’augmentation de l’hepcidine
sérique.
 Causé par excrétion Il-1, TNF, IL-6.
2) Diminution de la durée de vie des GR
3) Réponse inadéquate de l’érythropoïétine
o Causé par les cytokines libérées dans le cas
d’une maladie chronique.
 IL-1, TNF.

Il peut être parfois compliqué par un autre type d’anémie. De plus, on dénote chez ce type
d’anémie 5 caractéristiques principales50 :
- GR Normochromique, Normocytique ou légèrement hypochromique.
- Anémie légère et non progressive.
- Fer sérique et TIBC réduits.
- Ferritine normale ou augmentée.
- Fer de la moelle normal mais le fer des érythroblastes est diminué.

On note aussi d’autres caractéristiques moins spécifiques reliées à l’état inflammatoire :


- Taux augmenté de protéine C réactive
- Augmentation de la vitesse de sédimentation

D’un point de vue traitement, il est important de noter que :


- Il est nécessaire de traiter la maladie chronique.
- L’anémie ne répondra pas à la thérapie par le fer
o Non seulement parce que la cause ne sera pas traitée, mais aussi parce que si
infection il y a, la thérapie de fer ne fera que l’empirer51.

50
Voir les Tableaux anémiques en fin d’APP.
51
Rappelons-nous que les bactéries ont besoin de fer pour survivre et se multiplier.

30
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
AGEKY²

Thalassémies

Voir l’objectif #13.

Syndromes myélodysplasiques

Il s’agit d’un groupe de désordres des cellules souches hématopoïétiques qui est caractérisé par
une insuffisance de la moelle osseuse en association avec des anormalités quantitatives &
qualitatives des cellules sanguines.
- Ce sujet sera davantage approfondi dans l’APP#2.

13) Trouble de synthèse de l'hémoglobine.

Les anormalités de l’hémoglobine résultent de :


- Synthèse d’une hémoglobine anormale :
o Problème de structure.
- Taux réduit de synthèse de chaines normales :
o Problème de synthèse.

D’un autre côté, il est possible d’observer sur l’image ici-bas la distribution géographique des
différents problèmes de structure et de synthèse liés à l’hémoglobine qui seront abordés ici-bas.

Thalassémie

Il s’agit d’un :
- Groupe hétérogène de désordres génétiques qui résultent d’un taux réduit de synthèse des
chaînes α ou ß.
o Tel que l’image à la ici-haut le démontre, nous pouvons noter que :
 Thalassémie ß :
 Plus commune dans la région méditéranéenne.
 Thalassémie α majeure :
 Plus commune dans en Asie.
 Thalassémie α mineure :
 Plus commune en Afrique.

Le tableau à la page suivante résume le portrait des différentes thalassémies que nous aborderons
dans la section qui suit.

31
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
AGEKY²

ɑ-thalassémie

On note, entre autres, que :


- Causé majoritairement par une délétion.
o Parfois par des mutations ponctuelles qui
produisent des chaines dysfonctionnelles.
 Les formes avec mutations
ponctuelles sont associées à des
retards mentaux si elles ont lieu
sur le chromosome 16 ou X.
- Il y a généralement 4 copies du gène de l’α-
globine.
o Ainsi, la sévérité de la maladie peut être
classifiée en fonction du nombre de
gènes qui sont manquants ou inactifs.
- L’anémie engendrée par l’α-thalassémie
s’explique par :
o Manque d’hémoglobine adéquate.
o Surplus de chaînes (globines) non-
associées52.

Il est important, de plus, de différencier :


- Maladie.
o Perte de 3 copies.
 La perte de 3 copies mène à une anémie microcytaire, hypochrome et
modérément sévère avec une splénomégalie.
 On l’appelle la Maladie Hb H.
o On peut détecter de l’hémoglobine H à l’électrophorèse.
o Perte de 4 copies.
 La perte des 4 copies est incompatible avec la vie et cause un hydrops
fetalis53.

52
β, , δ. Cependant, il est à noter que les chaînes β et  sont plus solubles dans l’eau que les chaînes α; l’ α
-thalassémie génère donc moins de problèmes relatifs à l’hémolyse et l’érythropoïèse que la β-thalassémie.
53
On peut noter qu’une β-thalassémie majeure sera tout de même compatible avec le développement foetal.
En effet, souvenons-nous que lors du développement foetal, nous synthétisons de l’hémoglobine composée,
entre autres, de 2 formes de chaînes : α et . Les chaînes β nous sont alors inutiles.

32
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
AGEKY²

- Trait.
o Si perte de 1 ou 2 copies.
 Elle n’est souvent pas associée avec l’anémie, même si le VGM et le
HGM peuvent être diminués et que la quantité de GR est :
 Plus importante que 5.5 • 1012 / L.
 Électrophorèse normale
 Analyse de l’ADN nécessaire pour confirmer le diagnostic.

Il est à noter que les maladies (3-4 gènes atteints) liées à l’α-thalassémie sont plus présentes en
Asie qu’ailleurs dans le monde.
- Voici pourquoi :
o Chez les Asiatiques, pour les 4 gènes codant pour les α-globines, on retrouve
souvent le génotype suivant :
o -- / αα.
 Dans cette situations, les mutations étant présentes sur le même
chromosome, les risques que l’enfant se retrouve avec 2
délétions ou + sont plus élevées que si le génotype parental
moyen (plus en Afrique) avait été celui-ci : -α /-α54.

β-thalassémie majeure55

Contrairement à la thalassémie α, la majorité des mutations sont des mutations ponctuelles dans
le gène ou dans son promoteur.

Par rapport à la β-thalassémie majeure (maladie), on note :


- Aspect génétique.
o Survient lorsque les deux parents :
 Possèdent un trait ß-thalassémique.
 L’enfant est homozygote (1/4 enfant).
o Souvent le résultat de 2 mutations différentes.
o Il peut y avoir délétion du gène ß, δ et δ, voire ß, δ et γ.
o La synthèse de chaînes ß est nulle ou très faible et il y a un excès de chaines α qui
précipite dans les érythroblastes et les GR matures.
 Cela cause alors une érythropoïèse inefficace sévère & de l’hémolyse.
 Plus l’excès en chaines α est grand, plus la maladie est sévère.
o En effet, le surplus tend à former des inclusions
insolubles qui vont fragiliser la membrane
érythrocytaire.
 La production de chaines γ peut diminuer la gravité de la
maladie.
- Aspect clinique.
o Apparaît de 3 à 6 mois après la naissance, lors du changement de l’hémoglobine
fœtale vers l’hémoglobine adulte.
o Hépatosplénomégalie est observée suite à :
 Destruction excessive de GR.
 Hématopoïèse extramédullaire.

54
Il est à noter que le profil a-/a- ou --/aa donne les mêmes répercussions (trait α-thalassémique). Ainsi, le
fait que les délétions soient sur le même chromosome ou non n’a pas d’impact sur la symptomatologie.
55
Il est à noter qu’une β-thalassémie accompagnée d’une α-thalassémie mineure sera moins néfaste puisque
le déséquilibre de chaînes sera moins important.

33
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
AGEKY²

 Surcharge en fer (plus tard).


 La splénomégalie augmente les besoins en sang en raison de
l’augmentation de la destruction des GR et en causant
l’expansion du volume plasmatique.
o Expansion des os en raison d’une hyperplasie de la moelle :
 Faciès typique.
 Amincissement du cortex osseux :
 Fractures et bosses.
o Souvent associée à une surcharge en fer liée aux grands nombres de transfusions
nécessaires et à l’augmentation de l’absorption de fer.
 L’absorption en fer est accrue en raison de la libération d’un facteur, des
précurseurs lysés des érythrocytes, qui diminue la synthèse de
l’hepcidine sérique.
 Une thérapie chélatique est souvent nécessaire pour réduire la
quantité de fer sérique.
o Augmentation du risque d’infection pour plusieurs raisons :
 S’il y a eu une splénectomie sans prophylaxie adéquate, favorise
l’infection aux bactéries encapsulées :
 Pneumocoque, Haemophilus influenzae et méningocoques.
o Augmentation du risque d’ostéoporose.
 Surtout si le patient est diabétique.

L’image qui suit résume la physiopathologie de la β-thalassémie :

34
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
AGEKY²

Poursuivons maintenant avec :


- Diagnostique laboratoire.
o Frottis sanguin et analyse sanguine.
 Anémie hypochromique et microcytique sévère avec un taux de
réticulocytes augmentai, des cellules en cibles et des basophiles dans le
frottis sanguin.
o Chromatographie sur liquide et électrophorèse de l’hémoglobine
 Méthode de prédilection pour diagnostiquer des anomalies de
l’hémoglobine.
 Révèle l’absence complète ou presque complète de Hb A, avec un
très haut pourcentage de Hb F. Le pourcentage de HB A2 est normal.
- Traitement.
o Transfusions sanguines.
o Acide folique si la diète est pauvre.
o Thérapie de Chélation de fer.
o Splénectomie parfois si la demande en sang est trop grande.
o Thérapie endocrine si insuffisance des organes.
o Immunisation contre l’hépatite B et traitement des infections.
o Guérison permanente : Transplantation de cellules souches.

β-thalassémie mineure

Par rapport à la β-thalassémie mineure (trait), on note :


- Plus commun.
o Normalement asymptomatique.
- Plus sévère que le trait de Thalassémie α.
- Diagnostic surtout utile pour le counseling prénatal de 2 parents porteurs qui ont ¼
d’avoir des enfants avec la β-thalassémie majeure.

De plus, soulignons, par rapport à :


- Aspect laboratoire :
o Frottis sanguin montrant des GR hypochromiques et microtiques (VGM et HGM
très bas), mais avec un décompte de GR élevé (> 5,5 x 1012 / L) et une anémie
légère.
o Électrophorèse.
 HB A2 élevé (> 3,5%).

Thalassémie intermedia

Il s’agit de thalassémie de sévérité modérée qui ne nécessite cependant pas de transfusions.


- Diverses situations génétiques peuvent expliquer ce fait, comme :
o Thalassémie ß majeure accompagnée d’une mutation faisant en sorte que la
synthèse d’Hb F est accrue.

14) Trouble de structure de l’hémoglobine.

Hémoglobinopathie : Anémie falciforme homozygote

L’anémie falciforme homozygote (Hb SS) est la forme la plus commune et la plus sévère, alors
que l’anémie hétérozygote (Hb SC ou Hb SB-thal) cause la « sickling disease ».

35
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L’anémie Hb SS est insoluble et forme des cristaux lorsqu’elles désoxygénée (faible tension en
O2).
- Il s’en suit alors une polymérisation.
o Les globules rouges ainsi peu oxygénés se falcifient alors et cette déformation
peut éventuellement mener à une :
o Obstruction de la microcirculation.
 Cela prédispose alors à des infarctus de diverses régions.

La mutation est causée par une substitution d’un acide glutamique par une valine.
- L’état de porteur est très fréquent et se présente particulièrement dans ¼ des cas chez les
Africains (de l’est).
o Cette substitution contribuerait à induire une résistance à la malaria.

Or, que se passe-t-il au niveau des globules rouges Hb SS?


- Lorsqu’oxygénés, les érythrocytes adoptent une conformation normale.
o Cependant, lorsque désoxygénés, ils adoptent leur forme particulière en fourche.
 Tel que l’image ici-bas le démontre, à mesure que l’érythrocyte
s’oxygène et se désoxygène, il devient de plus en plus :
 Déshydraté.
 Dense.
 Rigide.

36
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
AGEKY²

Il finit au final par conservé de façon continue sa forme falciforme et ce, jusqu’à ce qu’il soit
phagocyté.

Par rapport aux caractéristiques cliniques de la maladie homozygote (Hb SS), on note :
- Anémie hémolytique sévère et chronique.
- Présence de différents types de crise :
1) Crise vaso-occlusive56.
 Type de crise la plus fréquente.
 Précipitée par des facteurs tels que :
 Infections.
 Acidose.
 Déshydratation ou désoxygénation :
- Altitude.
- Opérations.
- Accouchement.
- Stase de la circulation.
- Exposition à des températures froides.
- Exercice violent.
 Les infarctus causés par une telle crise surviennent particulièrement au
niveau des os (hanche, épaule, vertèbres).
 Également, un syndrome « pied-main » peut correspondre à
l’un des premiers signes de la maladie.
- Il correspond à une inflammation d’un doigt entier
(infarctus d’un petit os) pouvant éventuellement mener à
des variations dans la longueur des doigts.
 Les poumons et la rate sont les principaux organes pouvant être
atteints mis à part les os.
 Il existe également un danger d’atteinte du cerveau (7% des
patients).
- Dépisté par un Doppler du cerveau.
2) Crise secondaire à un séquestre dans un viscère.
 Survient lorsque les GR se déforment à l’intérieur des organes et
s’agglutinent, ce qui s’accompagne d’une exacerbation de l’anémie.
 Le cas le plus redouté se nomme « acute sickle chest syndrome ». Il est
la cause la plus fréquente de mort après la puberté :
 Présence de dyspnée, chute de la PO2 artérielle, des douleurs
thoraciques et une présence d’infiltrats visibles au rayon X.
 Traitement avec des analgésiques, de l’oxygène, des transfusions
exosanguinaires et un support ventilatoire.
 Des séquestrations au niveau de la ceinture pelvienne, du foie ou de la
rate peuvent entrainer des maladies très sévères nécessitant également
une transfusion exosanguinaire.
 La séquestration au niveau de la rate est surtout présente chez les
enfants et présente cliniquement une rate élargie, des douleurs
abdominales et une hémoglobine en chute.

56
La majorité des conséquences reliées à l’anémie falciforme sont dues aux occlusions vasculaires causées
par les cellules falciformes au niveau des lits capillaires. En effet, il est important de noter que les
érythrocytes à Hb SS expriment davantage de molécules d’adhésion et adhèrent donc plus facilement aux
parois vasculaires.

37
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
AGEKY²

3) Crises aplasiques.
 Survient suite à une infection par parvovirus B19 ou suite à une
déficience en folate.
 Se caractérise par une chute soudaine de l’hémoglobine ainsi que des
réticulocytes.
 Une transfusion est requise.
4) Crises hémolytiques.
 Se caractérise par un taux élevé d’hémolyse avec une chute de
l’hémoglobine et une hausse des réticulocytes.
 Souvent douloureuse.

D’autre part, il existe aussi d’autres éléments cliniques pertinents qui pourraient se présenter chez
le patient :
- Ulcères des membres inférieurs sont fréquents. Ils résultent d’une stase vasculaire et
d’une ischémie locale.
- Rate élargie chez les enfants et en début d’enfance, mais chez les personnes plus vieilles
est souvent réduite en taille en conséquence d’infarctus.
- Hypertension pulmonaire (détectée par un Doppler).
- Régurgitation tricuspidienne augmentée (elle augmente le risque de mort).
- Rétinopathie proliférative.
- Priapisme.
- Des dommages au foie peuvent survenir suite aux petits infarctus.
o Des pierres de bilirubine sont fréquentes.
- Les reins sont aussi sujets aux infarctus de la région médullaire avec nécrose papillaire.
- L’ostéomyélite peut aussi survenir suite à une infection par la salmonelle.

Les symptômes sont souvent atténués par rapport à la sévérité de l’anémie puisque le Hb S donne
son O2 plus facilement aux tissus.
- Ainsi, on note une certaine tendance à se désoxygéner.
o La courbe de dissociation subit alors une translation vers la droite.

Poursuivons maintenant avec les:


- Trouvailles de laboratoire.
1) Hémoglobine habituellement autour de 6-9g/dL.
 Elle est basse en comparaison à la gravité des symptômes.
2) Présence de cellules falcifiées et en cibles visibles au frottis sanguin.
3) Présence de corps de Howell-Holly (secondaires à une atrophie de la rate).
 Nous vous conseillons de vous souvenir de l’existence de ces corps.
4) Les tests de dépistage pour l’anémie falciforme sont positifs lorsque le sang est
désoxygéné.
5) Une électrophorèse de l’hémoglobine donne les résultats suivants :
 Dans le Hb SS, aucune Hb A n’est détectée.
 5-15% de Hb F sont détectées.
 Plus la quantité est grande, plus la maladie semble de sévérité
plus faible.

38
Hiver Anémie microcytaire ferriprive & non-ferriprive
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Finalement, abordons les:


- Principes de traitement.
o En prophylaxie, il est suggéré d’éviter les comportements risquant de précipiter
la maladie : déshydratation, anoxie, infections, stase de la circulation et
refroidissement de la peau.
o Prise d’acide folique.
o Bonne alimentation générale et hygiène.
o Vaccination contre le pneumocoque, l’haemophilus et le méningocoque et prise
orale de pénicilline sur une base régulière.
 Une vaccination contre l’hépatite B peut aussi être pratiquée et des
transfusions peuvent être requises.
o Crises : Traitées par repos, chaleur, re-hydratation orale ou parentérale et
antibiotiques s’il y a présence d’une infection.
 Une analgésie adéquate peut être donnée. Une transfusion est pratiquée
seulement en présence d’une anémie sévère avec symptômes.
o Des précautions particulières doivent être prises dans le cas d’une grossesse ou
d’une anesthésie (débat à savoir si des transfusions de sang normal seraient
pertinentes afin de diminuer le taux de Hb S dans la grossesse ou dans des
chirurgies mineures).
o Transfusions :
 Elles sont parfois données sur des bases périodiques à des patients ayant
des crises fréquentes ou de gros dommages à certains organes ou encore
qui présentent des résultats anormaux au Doppler.
o L’hydroxycarbamide peut augmenter le niveau de Hb F et il a été prouvé qu’il
améliorait la condition de certains adultes ou enfants présentant 3 ou plus crises
douloureuses à chaque année.
 Ne devrait pas être utilisé durant la grossesse.
o Le transfert de cellules souches peut guérir certains patients. Le taux de mortalité
associé est de moins de 10%.
 On garde donc cette pratique pour des cas graves ou pour des patients
dont la qualité de vie est sévèrement hypothéquée.
o Des recherches ont lieu présentement afin de déterminer si certains médicaments
pourraient augmenter la synthèse de l’Hb F ou pour augmenter la solubilité de
l’Hb S.

Trait de l’anémie falciforme (mineure)

Il s’agit d’une condition bénigne avec une absence d’anémie et une apparence normale des GR au
frottis sanguin.
- L’hématurie est le symptôme le plus fréquent et on croit qu’elle serait causée par des
infarctus mineurs de la papille rénale.
o L’Hb S compte pour de 25 à 45% de l’hémoglobine totale du sang.

Des précautions doivent être prises dans le cas de :


1) Grossesses.
2) Anesthésie.
3) Haute altitude.

39
Hiver 2013
AGEKY²

 
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

APP #2 : Dur de vieillir


Hématologie

1) Site d’hématopoïèse durant les différents stades du développement humain.

Tel que vu dans l’APP#1, le site principal de l’hématopoïèse varie au cours de notre
développement fœtal et humain. En guise de rappel, observons l’image ici-bas :

Tel qu’observé, jusqu’à la 6e semaine de gestation, la vésicule vitelline est le principal lieu
d’hématopoïèse.

Par la suite, de la 6e semaine au 6e-7e mois de gestation, l’hématopoïèse change d’emplacement et


a lieu au niveau du :
- Foie.
- Rate1.
o L’hématopoïèse s’y poursuivra jusqu’à 2 semaines après la naissance.

Finalement, l’hématopoïèse se déplace au niveau de la moelle osseuse. Il est à noter que :


- Au cours de l’enfance, toute la moelle osseuse possède une activité hémopoiétique.
o Or, en grandissant, cette activité finira par n’avoir lieu qu’au niveau2 du :
 Squelette central
 Les terminaisons proximales des os longs : humérus et fémurs.
- D’un point de vue anatomique, soulignons que :
o Les cellules en développement sont situées à l’extérieur des sinus de la moelle.
 Les cellules matures rejoignent la circulation générale en entrant dans ces
sinus, soit la microcirculation de la moelle.

1
Le foie, la moelle osseuse et la rate serait initialement formés par des cellules souches (hémangioblastes)
provenant de l’aorte dorsale (région AGM).
2
En effet, il est à noter qu’en grandissant, la moelle osseuse subit un changement de matière, sa substance
étant remplacée par du tissu adipeux. On passe alors d’une moelle rouge à une moelle jaune.

1
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

2) Schéma des progéniteurs hématopoïétique.

Encore une fois, cette section a été vue dans l’APP#1. Voyons de nouveau le schéma de
l’hématopoïèse et tentons, cette fois-ci, de l’analyser plus concrètement.

Le tout part de cellules souches pluripotentes3 qui sont présentes au niveau de la moelle osseuse
dans un ratio de 1 : 20 000 0004.

De ces dernières découleront des cellules progénitrices possédant des potentiels


développementaux de plus en plus restreints5. Au final, nous obtiendrons des cellules
différenciées matures.

Or, comment cela est-il possible?


- Le tout est rendu possible par l’intervention de différents facteurs de croissance & de
différenciation.

3) Facteurs de croissance de l’hématopoïèse.

Les facteurs impliqués, de façon générale, dans l’hématopoïèse sont des glycoprotéines agissant à
de très faible concentration.

3
Appelées cellules souches hématopoïétiques.
4
Il est à noter que la proportion des éléments cellulaires de la moelle demeure, chez un individu sain,
constante. Cependant, nous pouvons parfois déceler une augmentation de certains éléments cellulaires en
réponse à des facteurs de croissance hématopoïétiques (l’organisme signale alors un besoin accru).
5
Notons l’apparition hâtive de 2 lignées importante dans le schema hémapoïétique : Lymphoide &
Granulocytes, Érythroïdes, Monocyte et Mégacaryocyte.

2
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

On note qu’ils :
- Sont produits par diverses cellules.
- Peuvent affecter plus d’une lignée cellulaire.
o Et plus d’un type de cellules.
- Possèdent un potentiel synergétique.
- Possèdent des actions différentes selon le type de
cellule avec lequel ils interagissent :
o Prolifération.
o Différenciation.
o Maturation.
o Prévention de l’apoptose.
o Activation.

Le tableau à droite résume bien les points énoncés ici-


haut.

Par rapport à leur mécanisme d’action, soulignons, en


guise de rappel, qu’ils peuvent agir6 :
- Localement.
o Via un contact cellule-cellule.
- À distance.
o Via la circulation sanguine.

De plus, ajoutons que :


- La plupart des facteurs de croissance hématopoïétique sont des hormones glycoprotéiques.
o Elles sont surtout sécrétées par les cellules souches de la moelle osseuse.
 Que 2 facteurs de croissance sont aussi synthétisés ailleurs :
 Érythropoïétine.
 Thrombopoïétine7.

Pour conclure cette section, abordons les principaux facteurs de


croissance impliqués dans l’hématopoïèse8 :
- SCF & FLT-L.
o Agissent sur les cellules souches pluripotentes
ainsi que sur les progéniteurs lymphoïdes et
myéloïdes précoces.
- GM-CSF & IL-3.
o Facteurs de croissance multipotents.
- G-SCF & Thrombopoïétine.
o Augmentent l’effet de SCF, FLT-L, GM-CSF
et IL-3 sur la survie et la différenciation des cellules hématopoïétiques
précoces.

Il est à noter que l’inflammation ou l’infection augmentent la production de TNF et IL-1,


ce qui favorise la production de certains facteurs de croissance par les cellules stromales.

6
Tel que vu dans l’APP#1, ils contribuent aussi à la formation des environnements stromaux
hématopoïétiques (niches).
7
Surtout au niveau du foie.
8
L’image de droite dresse le portrait de différents facteurs de croissance hématopoïétiques.

3
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

À l’inverse, d’autres cytokines comme TGF-β et l’INF-Ɣ peuvent diminuer l’hématopoïèse et


jouent probablement un rôle dans l’anémie aplasique.

Le schéma qui suit illustre l’action des différents facteurs de croissance :

4) Hématopoïèse extramédullaire.

La rate et le foie sont des sites transitoires d’hématopoïèse du 2ème au 7ème mois de la vie fœtale et
ne le sont normalement plus chez l’adulte.

Toutefois, l’hématopoïèse peut y recommencer dans certaines situations comme une myélofibrose
primaire ou une anémie hémolytique ou une anémie mégaloblastique chronique sévère.
- On appelle ce phénomène l’hématopoïèse extramédullaire.

Ceci peut être causé par :


- Réactivation de cellules souches dormantes dans la rate ou le foie.
- Arrivée de cellules souches dans ces organes à partir de la moelle.

5) Aborder l’érythropoïèse.

Voir l’APP#1.

4
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

6) Anémie macrocytaire.

L’anémie macrocytaire est caractérisée par des globules rouges de taille augmentée (VGM > 98
fL). Il peut y avoir plusieurs causes qu’on subdivise en deux grandes catégories :
- Mégaloblastiques
- Non-mégaloblastiques

Cette division se base sur l’apparence des érythroblastes (normoblastes) en développement dans
la moelle osseuse.

De plus, l’anémie macrocytaire se caractérise par le fait que les érythroblastes ont une anomalie
caractéristique :
- La maturation de leur noyau est en retard par rapport à celle du cytoplasme.
o Il y a donc une désynchronisation développementale.
 La cause de cette maturation désynchronisée est un défaut dans la
synthèse de l’ADN.
 Il est le plus souvent causé par une déficience en vitamine B12 ou
en acide folique, mais peut avoir d’autres causes9.

À titre indicatif, ici-bas est illustré les apports nutritionnels quotidiens recommandés pour ce qui
est de la vitamine B12 et de l’acide folique :

9
Voir étiologies de l’anémie mégaloblastique.

5
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

7) Métabolisme de la vitamine B12 et de l’acide folique (apport, absorption, transport,


distribution, réserves), lien avec la division cellulaire et l’hématopoïèse.

Le tableau suivant dresse un portrait de la vitamine B12 :

Vitamine B12
La vitamine est formée d’un petit groupe de composés :
- Cobalamines.
Structure
Ils ont tous la même structure de base :
- Un atome de cobalt au centre d’un anneau de corrine, le tout attaché à
une portion de nucléotide.
7–30μg : l’apport quotidien en vitamine B12 est normalement largement
supérieur aux besoins de l’organisme.

La vitamine B1210 est synthétisée par des microorganismes.


Apport
Les animaux l’acquièrent en mangeant d’autres animaux ou via la production
de la vitamine par leurs bactéries intestinales (sauf chez les humains).

On la retrouve surtout donc dans les aliments d’origine animale :


- On ne la retrouve pas dans les fruits, légumes et céréales.
1) La vitamine est d’abord libérée des protéines de la nourriture auxquelles
elle est initialement liée.

2) Puis elle se recombine au FI11 au niveau de l’estomac.

3) Le complexe FI-B12 se lie à un récepteur spécifique :


Absorption - Cubiline.

4) La cubiline se lie ensuite à une 2ème protéine, l’amnionless. Cela permet


alors l’endocytose du complexe FI-B12 au niveau de l’iléum distale.

5) La vitamine B12 est absorbée dans le sang portal tandis que le facteur
intrinsèque est détruit.

10
Il s’agit de petits groupes de cobalamines.
11
Le facteur intrinsèque est une glycoprotéine synthétisée par les cellules pariétales de l’estomac.

6
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AGEKY²

Une fois dans le sang, la vitamine B12 se lie à 2 protéines plasmatiques :

1) Elle s’attache à la protéine de transport appelée transcobalamine. La TC a


pour rôle fonctionnel de livrer la vitamine B12 à la moelle osseuse.

Transport Il s’agit de la protéine de transport essentielle à la « livraison » de B12 au sein


des cellules. Cependant, la quantité de B12 sur la TC est normalement très
basse (<50 ng/L)12.

2) L’haptocorrine13 dont le rôle fonctionnel est nul. La majorité de la


vitamine B12 circule dans le sang via l’haptocorrine.
La vitamine B12 agit comme coenzyme dans deux réactions dans l’organisme.

A) La conversion de l’homocystéine en méthionine par la méthionine


Fonction synthétase :
biochimique - La vitamine B12 est alors sous la forme méthyl B12.

B) La synthèse de succinyl CoA, utile pour la synthèse de l’hème :


- La vitamine B12 est alors sous la forme ado B12.
Réserves 2-3 mg (suffisant pour 2-4 ans)

Le tableau suivant dresse un portrait de l’acide folique :

Acide folique
L’apport quotidien nécessaire se situe entre 200–250μg.

L’acide folique (forme présente dans l’alimentation14) est à la base de la


Apport synthèse des folates, une variété de composés intervenant dans le métabolisme.

Il ne peut être synthétisé par l’humain et doit donc être absorbé sous forme
de vitamine à partir de l’alimentation.
L’image à la page suivante facilite la compréhension du cycle du folate.

1) Les folates de la diète15 sont absorbés au niveau de l’intestin grêle où ils


sont convertis en :
- Methyl THF.
Absorption
Pour ce faire, des protéines liant les folates sont présentes sur la surface
apicale des entérocytes, entre autres.
- Cela facilite l’absorption des folates réduits.

2) Par la suite, le Methyl THF parvient au niveau des cellules


hématopoïétiques via la circulation sanguine.

12
Il est à noter qu’une déficience en TC mène à une anémie mégaloblastique caractérisée par un niveau de
B12 sanguin normal (peu influencé puisque la protéine de transport principal de la vitamine est
l’haptocorrine), mais une incapacité à la transférer à l’intérieur des cellules de la moelle osseuse.
13
Il s’agit d’une glycoprotéine synthétisée par les macrophages et les granulocytes.
14
Surtout dans le foie d’animal, les légumes verts et les levures.
15
Généralement sous forme d’acide folique.

7
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AGEKY²

3) Methyl THF → Folates


Polyglutamates (THF
polyglutamate) à l’intérieur de la
cellule hématopoïétique :
- Cette réaction est rendue
possible grâce à la
vitamine B12, entre
autres.
- Notons qu’en même
temps, une homocystéine
et transformée en
méthionine.

4) THF polyglutamate agit alors


comme un coenzyme (soit 5,10
methylene THF polyglutamate)
impliqué dans la synthèse de
dTMP à partir de dUMP et donc,
ultimement, dans la synthèse :
- dTTP, le nucléotide
thymine.

Aucune protéine plasmatique spécifique n’est nécessaire pour le transport des


folates.
Transport
Cependant, il y existe des Folate Binding-Proteins à la surface des entérocytes
qui facilitent l’absorption des folates, tel que mentionné plus haut.
Réserves 10-12 mg (suffisant pour 4 mois)

Tentons maintenant de ressortir les informations pertinentes de ces 2 tableaux en tissant des liens
avec l’hématopoïèse:
- Un des folates formé à partir de l’acide
folique est un coenzyme nécessaire à la
formation de thymidine monophosphate
(dTMP).
- Toutes les cellules du corps reçoivent
l’acide folique sous forme de méthyle THF.
o Le méthyle THF doit être
converti en THF, une réaction qui
implique une conversion de
l’homocystéine en méthionine (et
donc l’action du cofacteur
vitamine B12).
- Le THF permet ensuite de former les folates
polyglutamates qui sont des coenzymes de
nombreuses réactions dont celles de formation du dTMP et du dTTP.
o Une déficience en B12 empêche la formation de THF et donc la formation de
dTMP et de dTTP.

8
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AGEKY²

- La déficience en B12 entraine une déficience en Folate :


o Les folates ne peuvent être maintenus intra-cellulairement sauf s’ils sont
polyglutamatés.
- La déficience en B12 entraine une anomalie dans la synthèse de myéline en raison de la
déficience en méthionine

Analysons, du même coup, plus précisément la réduction des folates16 :


- Lors de la synthèse du dTMP, le THF devient oxydé sous forme de DHF.
- Afin de régénérer le THF, l’enzyme DHF réductase est nécessaire.
- Les inhibiteurs de cet enzyme inhibent toutes les réactions nécessitant des folates comme
cofacteurs, et donc la synthèse de l’ADN.
o Parmi ceux-ci :
 Méthotrexate :
 Utilisé dans le traitement de néoplasies ou de maladies
inflammatoires avec un grand taux de renouvèlement cellulaire.
 Pyriméthamine :
 Médicament au pouvoir antagoniste moins puissant que le
méthotrexate, est utilisé dans le traitement de la malaria.
 Triméthoprim :
 Souvent utilisé en combinaison avec un sulfonamide comme le
co-trimoxazole, est efficace contre la DHF réductase
bactérienne et très peu contre celle humaine.
o Toutefois elle peut aggraver une déficience en folate
chez un patient présentant déjà une déficience en
B12/folate.

8) Déficience en vitamine B12 – anémie mégaloblastique (anémie pernicieuse) ;


physiopathologie, manifestations cliniques, épreuves diagnostiques, principes thérapeutiques.

Nous allons aborder chacun des points, un à la fois.

Causes de déficience en B12

On note, entre autres :


- Dans les pays développés, les cas sévères sont souvent causés par :
o Anémie pernicieuse.
- On peut en retrouver aussi chez :
o Les végétariens stricts.
 Leur diète ne contient pas, ou très peu, de vitamine
B12.
o Les patients ayant des lésions intestinales ou une
gastrectomie.
- On retrouve des anémies modérées chez les personnes âgées en
raison d’une diète et d’une absorption inadéquate.
- Il n’existe pas de syndrome de déficience en B12 relié à une perte ou
à une utilisation massive de cette vitamine.
- Défaut congénital dans la production de facteur intrinsèque.
o Se déclare généralement vers l’âge de deux ans lorsque :
 Les réserves venant de la mère sont épuisées.
16
Voir schéma sur le métabolisme de l’acide folique.

9
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- Anémie pernicieuse auto-immune enfantine.


- Malabsorption causée par une mutation du récepteur IF-B12, de la cubiline ou de
l’amnionless.
o Elle se présente dans l’enfance et est associé à de la protéinurie dans 90 % des
cas.

Physiopathologie

L’anémie pernicieuse17 est une anémie mégaloblastique due à une carence en vitamine B12
résultant d’une attaque auto-immune contre la muqueuse gastrique.
- La paroi stomacale s’amincit.
o La lamina propria devient le siège d’un infiltrat de cellules plasmatiques et
lymphoïdes.
- Il y a une diminution de la synthèse d’HCl, une absence de synthèse de facteur
intrinsèque et une augmentation des taux de gastrine.

Une infection à Helycobacter pylori peut


entraîner une gastrite auto-immune se
manifestant par une déficience en fer chez les
jeunes patients ainsi que par une anémie
pernicieuse chez les patients plus âgés.

On retrouve différents types d’anticorps dans


l’anémie pernicieuse
- 90% des patients atteints ont des
anticorps sériques dirigés contre les
pompes H+/K+ ATPase des cellules
pariétales de l’estomac.
- 50% des patients atteints ont des
anticorps bloquant (type I) qui se lient au
facteur intrinsèque et empêchent sa
liaison avec la vitamine B12.
- 35 % des patients atteints ont un
anticorps (type II) se liant au site de
liaison iléal du facteur intrinsèque, ce
qui empêche l’absorption de la vitamine
B12 même si elle se lie au facteur
intrinsèque.
- Les anticorps dirigés contre le facteur
intrinsèque sont plus spécifiques à
l’anémie pernicieuse, mais ne sont
retrouvés que dans 50% des cas.
- Les anticorps dirigés contre les cellules
pariétales sont moins spécifiques, mais
sont plus souvent présents, surtout chez les personnes âgées (16 % des + de 60 ans).

L’anémie prend deux ans avant de s’installer lorsqu’il y a déficience sévère dans la diète :

17
Responsable de la déficience en B12 dans 90% des patients

10
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- Il s’agit du temps requis pour épuiser les réserves de l’organisme, à un rythme de 1 à 2


µg/j.
Manifestations cliniques

Les symptômes d’anémie classique apparaissent subtilement et progressivement.


- Le patient peut avoir :
o Un ictère modéré (teinte jaune citron) en raison de l’excès de destruction
d’hémoglobine dans la moelle découlant de l’érythropoïèse inefficace.
o Une glossite :
 Langue inflammée enflée et rouge.
o Une chéilite (stomatite) angulaire :
 Inflammation du coin des lèvres.
o Symptômes modérés de malabsorption incluant la perte de poids en raison des
anomalies épithéliales.
- On retrouve moins souvent :
o Un purpura secondaire à une thrombocytopénie.
o Une hyperpigmentation à la mélanine de cause inconnue.
- De nombreux patients sont asymptomatiques.
o L’anémie peut être sévère, modérée ou absente, mais les frottis sanguins et
l’imagerie de la moelle sont toujours anormales.

Il est aussi possible de répertorier certaines pathologies relatives à la déficience en B12 :


1) Neuropathie due à la déficience en B12 (dégénérescence subaiguë combinée de la
moelle épinière) :
o Affection des nerfs périphériques des colonnes latérales et postérieures.
o Neuropathie symétrique et affectant plus souvent les membres inférieures.
o Du à la déficience en méthionine18 empêchant la myélinisation des fibres
nerveuses.
2) Anomalies du tube neural (ATN) :
o Une déficience de B12 ou d’acide folique chez la mère augmente les risques
d’ATN chez le fœtus (anencéphalie, spina bifida, encéphalocèle).
o Plus les taux sont bas, plus les risques sont grands, même s’ils restent dans les
limites de la normale.
o La supplémentation de l’alimentation de la mère en acide folique et vitamine B12
réduit les risques de 75%.
o Le mécanisme n’est pas bien compris mais repose probablement sur une
méthylation inadéquate.
3) Autres anomalies dues à une déficience en B12
o Stérilité
o Macrocytose, apoptose excessive et autres anormalités des épithéliums buccaux,
urinaires et cervicaux.
o Pigmentation augmentée à la mélanine.
o Diminution de l’activité des ostéoblastes.

18
Sans B12, il n’y a pas de démyélinisation de la THF et donc récupération de méthionine

11
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Épreuves diagnostiques

Dépendamment de ce que l’on observe, différentes trouvailles pourront être notées :


- Médullogramme.
o Macrocytes typiquement de forme ovale.
o Certains neutrophiles ont des noyaux hypersegmentés (avec plus de 6 lobes).
o La moelle osseuse est hypercellulaire.
o Les érythroblastes sont larges et présentent des signes d’échec de maturation
nucléaire (hémoglobinisation normale mais pattern de chromatine fin et primitif).
o Des métamyélocytes géants de morphologie anormale sont caractéristiques.
- Sang périphérique.
o Anémie macrocytaire (VGM > 98 fL).
o Les réticulocytes sont bas.
o Les plaquettes et les globules blancs peuvent être modérément bas, surtout dans
les cas plus sévères.
o La bilirubine non-conjuguée et le lactate déshydrogénase (LDH) sériques sont
élevés en raison de l’hémolyse importante découlant de l’érythropoïèse
inefficace.

D’autre part, le tableau suivant dresse un portrait des différents tests possibles19 à faire lorsque
l’on suspecte une carence en B12 :

Il existe aussi une démarche conseillée afin de déterminer quel élément est déficient chez un
individu. Tel qu’on le remarque, l’anamnèse est très importante :

19
En absence de déficience en B12, le taux de folate dans les cellules rouges est un marqueur plus approprié
pour évaluer le folate tissulaire.

12
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AGEKY²

Principes thérapeutiques

La plupart des cas nécessitent seulement un traitement avec la vitamine appropriée. Cependant, il
est à noter que :
- De larges doses d’acide folique en présence de déficiences en B12 peuvent entraîner une
réponse hématologique mais empirer la neuropathie.
o Elles ne devraient donc pas être données seules sauf si la déficience en B12 est
exclue.
- On peut commencer le traitement empiriquement par les deux vitamines.
- Les patients âgés en insuffisance cardiaque doivent recevoir des diurétiques.
- Il faut éviter les transfusions pouvant causer une surcharge circulatoire.

Le tableau suivant illustre la médicamentation appropriée en cas de déficience vitaminique :

9) Causes de déficience en folate.

Les causes de déficience en folate peuvent avoir différentes étiologies.


- Le tableau qui suit résume la situation :

13
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10) Autres étiologies de macrocytose.

Le mécanisme des causes non-mégaloblastiques de l’anémie macrocytaire reste incertain, mais


il implique sûrement :
1) Déposition augmentée des lipides.
o Dans le cas des maladies hépatiques.
2) Altération du temps de maturation des érythroblastes.

Le tableau qui suit, très important, dresse le portrait des différentes étiologies de macrocytose :

11) Autres étiologies de l’anémie macrocytaire mégaloblastique.

Bien que l’anémie macrocytaire mégaloblastique soit


généralement due à une déficience en B12 et en folate, on la
retrouve aussi dans d’autres cas dont :
- L’anesthésie au NO :
o Inactive la vitamine B12 du corps et entraîne
des changements mégaloblastiques dans la
moelle pouvant résulter en pancytopénie
quelques jours plus tard.
o L’exposition répétée chez les anesthésistes et
dentistes peut causer avec le temps des
symptômes ressemblant à la neuropathie due à
une déficience de B12.
- Les médicaments altérant le métabolisme des folates
(méthotrexate, pyriméthamine)
o Peuvent causer des changements mégaloblastiques.
o Le triméthoprim a un impact léger sur l’enzyme humain.
 N’a de conséquences que chez les patients déjà déficients en B12 et en
folate.

14
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

12) Définir la pancytopénie.

La pancytopénie est un état morbide dans lequel il y a réduction du nombre de globules rouges et
blancs, ainsi que du nombre de plaquettes.

La pancytopénie comprend donc une :


- Anémie.
- Leucopénie.
- Thrombopénie.

13) Mécanismes physiopathologiques de la pancytopénie (notion de médullogramme20


hypoplasique vs hyperplasique).

Tel que le diagramme qui suit le démontre, une pancytopénie peut être observée au niveau de la
moelle osseuse hypo ou hyperplasique selon la situation :

De plus, le diagramme à la page suivante illustre le concept de pancytopénie de façon plus


détaillée.

20
Coupe histologique de la moelle osseuse.

15
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

16
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AGEKY²

14) La rate.

Par rapport à la rate, on note que :


- Poid moyen :
o 150 à 250g.
- Longueur moyenne :
o 5 à 13cm.
- Habituellement non-palpable
o Le devient souvent lorsque sa
longueur dépasse 14cm.

La vascularisation splénique se présente de la


façon suivante :
1) Artère splénique.
2) Artère trabéculaire.
3) Artériole centrale.
4) Cordons.
5) Sinus et Veines spléniques.

Toujours par rapport à la vascularisation,


notons que :
- Il y a une circulation lente (30-60 min) et rapide (1-2 min) dans la rate.
o La circulation lente s’accentue dans une splénomégalie.
- La majorité des artérioles finissent en cordons qui n’ont pas de couche endothéliale et qui
forment un réseau sanguin ouvert soutenu par un réseau de tissu conjonctif réticulaire qui
abrite des fibroblastes et des macrophages.
- Le sang repénètre dans la circulation en passant à travers l’endothélium des sinus
veineux, pour ensuite aller dans la veine splénique et ensuite retourner à la circulation.
- Les artérioles centrales sont entourées d’une gaine de tissu lymphatique :
o La pulpe blanche qui a une organisation semblable à celle des ganglions.
- La periarteriolar lymphatix sheath (PALS) est directement autour de l’artériole et est
l’équivalent de la zone T dans les ganglions.
- Les cellules B sont adjacentes aux PALS et ceux-ci sont entourés par la zone marginale
et la zone périfolliculaire qui sont toutes deux riches en :
o Macrophages.
o Cellules dendritiques.
- Les lymphocytes migrent dans la pulpe blanche à partir des sinus de la pulpe rouge ou à
partir des vaisseaux qui finissent directement dans la zone marginale ou périfolliculaire.

Fonctions de la rate

Parmi les différentes fonctions de la rate, notons :


1) Contrôle de l’intégrité des GR :
o Enlève l’excès d’ADN, granules sidéroblastiques, GR vieux ou anormaux.
 Les globules rouges vieux changent peu de conformation (moins
flexibles) et lorsqu’ils se retrouvent dans les cordons, ils restent pris et
sont capturés par les macrophages.
2) Fonction immunitaire :
o Le tissu lymphoïde est bien placé, près du sang.

17
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AGEKY²

Les antigènes filtrés se retrouvant dans la pulpe blanche sont perçus par
les macrophages et les cellules dendritiques, qui elles initient une
réponse immune adaptative par les lymphocytes B et T.
 Cela confère, entre autres, une certaine efficacité contre
bactéries encapsulées.
3) Hématopoïèse extra-médullaire :
o Durant le 3e au 7e mois du fœtus.
o Chez l’adulte, la rate peut être un site d’hématopoïèse extra-médullaire si la
moelle est inefficace.
 Réactivation de cellules souches dormantes ou homing des cellules
souches médullaires
 Voir l’objectif à ce sujet.

Splénomégalie

On note, entre autres, que :


- Causes #1 dans les pays développés :
o EBV.
o Néoplasies hématologiques.
o Hypertension portal.
 On note aussi :
 LMC.
 Myélofibrose.
 Lymphome.
- Causes à travers le monde :
o Malaria.
o Schistomonase.
- La maladie de Gaucher et leishmaniasis sont aussi des causes potentielles de
splénomégalie massive.

15) Mécanismes physiopathologiques de l’hypersplénisme.

On note, entre autres, que :


- Normalement, la rate contient :
o 5% des GR.
o 50% des neutrophiles.
o 30% des plaquettes.
- Lorsque la rate grossit, la proportion de cellules hématopoïétiques augmente :
o 40% des GR.
o 90% des plaquettes.
 Cela est caractérisé par :
1) Splénomégalie.
2) Réduction d’une des lignées cellulaires avec une fonction
médullaire normale.
3) Évidence d’augmentation de la relâche de cellules prématurées,
comme des :
- Réticulocytes.
- Plaquettes immatures.
 Une splénectomie peut être indiquée.
 Décompte plaquettaire augmente dramatiquement :

18
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

- Risque de complications thrombotiques.

16) Aborder l’hyposplénisme et la splénectomie.

Nous allons aborder chacun des points, un à la fois.

Hyposplénisme

Notons, par rapport à l’hyposplénisme, que :


- Survient parfois suite à l’ablation chirurgicale de la rate (suite à un accident, p.ex.)
- D’autres causes incluent :
o Anémie falciforme.
o Entéropathie induite par le gluten.
o Maladie inflammatoire de l’intestin.

De plus, il est important d’assurer une certaine prévention des infections chez ce type de
patient puisqu’ils présentent une:
- Susceptibilité aux bactéries encapsulées
o S. pneumoniae.
o H. influenzae.
o N. meningitidis.
 La malaria peut être plus sévère.
- Une prophylaxie et les vaccins doivent être administrés.

Splénectomie

On note, entre autres, que :


- Peut être indiquée pour le traitement d’une pathologie hématologique ou encore après une
rupture splénique ou pour le retrait d’une tumeur ou d’un kyste.
- Les plaquettes peuvent augmenter dramatiquement rapidement en post-opératoire (en 1-2
semaines).
o On peut donc voir des complications thrombotiques chez certains patients.
 Une prophylaxie par aspirine ou héparine est souvent requise durant cette
période.
- Des anomalies sanguines peuvent persister pour quelques temps :
o Thrombocytoses.
o Lymphocytoses.
o Monocytoses.

17) Aborder l’anémie aplasique.

Une anémie aplasique se caractérise de la sorte :


- Pancytopénie résultant d’une aplasie (insuffisance) de la moelle osseuse.
- Elle peut être :
o Primaire.
 Congénitale ou Acquise.
o Secondaire.
 Radiations, Produites chimiques, Médicaments.
 Virus tels :
 Hépatite non-A, non-B, non-C.

19
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

 EBV.

L’anémie aplasique peut être la présentation d’une leucémie aiguë, surtout chez les
enfants.

Pathogénèse

Dans tous les cas, il semble y avoir une réduction substantielle du nombre de cellules souches
hématopoïétiques ET un défaut dans les cellules souches restantes OU une réaction immunitaire
contre celles-ci, ce qui les rend incapable de se diviser et de se différencier suffisamment.
- L’image ici-bas, de façon générale, illustre les différentes pathogenèses possibles d’une
anémie aplasique.

Il est à noter que l’hypothèse d’un défaut dans le microenvironnement de la moelle a aussi été
énoncée.
- Néanmoins, le succès des dons de moelle prouve le contraire.

Étiologies

Nous notons différentes étiologies à l’anémie aplasique :


- Congénitale (Anémie de Fanconi).
o Il s’agit d’une maladie autosomique récessive.
 Génétiquement hétérogène :
 Effectivement, 13 différents gènes seraient impliqués.
 Toutes les protéines codées par ces gènes font partie d’une voie cellulaire
commune, et une anomalie résulte en l’ubiquitination de FANCD2.
 Ce gène protège normalement la cellule des dommages
génétiques.
 Ainsi, les cellules des patients avec l’anémie de Fanconi ont une haute
fréquence de lésion chromosomique.
o Pour diagnostiquer la maladie, nous pouvons :
 Calculer le nombre de lésions dans les lymphocytes du sang
périphérique.

20
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

o Par rapport à la maladie, nous pouvons aussi noter que :


 L’âge de présentation est habituellement entre 5 et 10 ans.
 Associée avec un retard de croissance et des anomalies congénitales
du :
 Squelette (microcéphalie, absence de pouce, etc.).
 Reins.
 Peau.
 Parfois associée à un retard mental.
 Approximativement 10% des patients atteints développent une LMA.
 Le traitement se fait avec :
 Androgènes (fonctionne a court terme, mais beaucoup d’effets
secondaires).
 SCT, soit une Stem Cell Transplant.
o Celle-ci peut parfois guérir le patient.
- Congénital (Rare) :
o Dyskeratosis congenita (DC).
 Lié au sexe de l’enfant.
 Associé à des mutations dans DKC1 et TERC qui sont tous les
deux impliqués dans la conservation de la longueur des
télomères.
 Associé à :
 Atrophie des ongles.
 Atrophie de la peau.
 Haut taux de cancer.
o Diamond Blackfan anemia (DBA).
 Il se caractérise par une aplasie des GR :
 Anémie avec des leucocytes et des plaquettes normales, mais une
réduction importante ou une absence d’érythroblastes dans la
moelle.
 La forme chronique et acquise de cette maladie existe aussi :
 N’est parfois associé à rien d’autre, mais peut venir avec une :
- Maladie auto-immune.
- Lymphome.
- Thymome.
- LLC.
 Cette maladie peut aussi être causée par le parvovirus B19 qui infecte les
GR.
o Shwachman-Diamond syndrome.
 Il se caractérise par :
 Cytopénie.
- Surtout neutropénies.
 Risque accru de myélodysplasie ou de LMA.
 Dysfonction pancréatique (toujours).
 Anormalités des os.
 Perte de fonction hépatique.
 Individu de petite taille.
- Anémie dysérythropoïétique congénitale.
o Anémies réfractaires caractérisées par une érythropoïèse inefficace et des
érythroblastes polynucléaires.
 Le patient a souvent un ictère avec une expansion de la moelle osseuse

21
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

et un décompte de réticulocyte diminué.


o Une surcharge en fer et une splénomégalie sont communes
 Les GB et les plaquettes sont normaux.
- Idiopathique acquise.
o Type le plus commun :
 2/3 des cas acquis.
o Le tissu hématopoïétique est la cible d’une réaction auto-immune des cellules T
CD8 qui sécrètent :
 TNF et IFN-γ.
o Dans ⅓ des cas, des télomères courts sont retrouvés dans les leucocytes puisque
des mutations dans les complexes de réparation des télomères ont lieu.
- Secondaire.
o Une anémie aplasique peut être causée secondairement à différents facteurs :
1) Dommages directs à la moelle par des radiations ou des médicaments.
2) Médicaments :
 Les médicaments antimétabolites (méthotrexate) et inhibiteurs
de la mitose (daunorubicine) causent seulement des aplasies
temporaires.
 Les agents alkylants peuvent causer une aplasie chronique.
 Quelques patients développent des aplasies secondaires à des
médicaments qui ne sont pas cytotoxiques comme le
chloramphénicol.
- Le chloramphénicol expose à des risques très élevés
d’aplasie.
 Il doit dont être utilisé seulement en cas
d’urgence
3) Produits chimiques :
 Benzene.
4) Maladies :
 Parfois suite à des hépatites non-A, non-B, non-C.

Manifestations cliniques

On note, entre autres, que :


- L’apparition des symptômes peut se faire à tous les âges.
o Néanmoins, notons un pic à 30 ans.
- Légèrement plus fréquent chez les :
o Hommes.
- Peut être insidieux ou aigu avec des symptômes et des signes résultants de l’anémie, de la
neutropénie ou de la thrompocytopénie.
- Parmi les signes & symptômes, on note :
o Infections (particulièrement de la bouche et de la gorge).
o Symptômes classiques de l’anémie.
o Saignements.
o Épistaxis.
o Ménorragies.
o Ecchymoses.

22
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

Aspect laboratoire

On note, entre autres :


- Anémie normochromique, normocytique ou macrocytique.
o De plus, un taux de réticulocyte très bas en relation au degré de l’anémie est
perçu.
- Leucopénie :
o Diminution des granulocytes.
 Dans les cas sévères, on note aussi une :
 Diminutions des lymphocytes.
o Neutrophiles normaux.
- Thrombocytopénie.
o Elle est toujours présente.
- Aucune cellule anormale dans le sang.
- La moelle osseuse est hypoplasique, avec une perte de tissu hématopoïétique qui sera
remplacé par du gras.
o Les cellules principalement présentes sont :
 Lymphocytes.
 Cellules plasmatiques.
 Les mégakaryocytes sont particulièrement réduits.

Dans les cas sévères, nous pouvons noter :


- Neutrophiles :
o < 0,5 x 109/L.
- Plaquettes :
o < 20 x 109 /L.
- Cellularité :
o < 25%.

Principes thérapeutiques

De façon générale, on note que :


- La cause doit être traitée.
o Le traitement initial consiste en soins de support :
 Transfusions.
 Concentrés de plaquettes.
 Traitement et prévention des infections (antifongiques et antibiotiques
oraux).
- Tous les produits du sang doivent être :
o Leucodéplétés.
 Pour diminuer le risque d’auto-immunisation.
o Irradiés.
 Pour prévenir le rejet des greffes.
- Dans les cas sévères, le traitement est similaire à celui des patients en chimiothérapie.
- Un agent anti-fibrinolytique peut être utilisé chez les patients en thrombocytopénie sévère
et prolongée.

D’un point de vue plus spécifique, notons que le traitement peut être adapté à :
- Âge.
- Sévérité de la maladie.
- Présence ou non d’un donneur de cellules souches.

23
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

Dépendamment de ces facteurs, différentes options thérapeutiques pourront être envisagées :


- Globuline antilymphocyte (ALG) ou antithymocyte (ATG).
o Pour les cas immuns.
o Souvent donné avec des corticostéroïdes.
- Ciclosporine.
o Très efficace avec ALG et stéroïdes.
- Alemtuzumab.
o Souvent si échec de ATG.
- Androgènes.
o Bénéfique chez les patients avec une anémie de Fanconi ou une anémie acquise.
 Le traitement n’est pas poursuivi à long terme en raison des :
 Effets secondaires importants.
- Transplantation de cellules souches.
o Possibilité de guérison permanente.
- Facteurs de croissance hématopoïétiques.

18) Aborder le syndrome myélodysplasique.

Nous allons aborder chacun des points et ce, un à la fois.

Définition

Le syndrome myélodysplasique peut être défini de différentes façons :


- Groupe hétérogène de troubles hématologiques caractérisés par une cytopénie associée à
une moelle osseuse dysmorphique (anormalité de la forme) et habituellement
cellulaire (cellularité normale ou augmentée).
o On note une hématopoïèse inefficace.
- Désordre clonal des cellules souches hématopoïétiques multipotentes caractérisé par une
insuffisance médullaire avec des anormalités quantitatives et qualitatives des 3 lignées
myéloïdes.

Pathogenèse

Bien qu’elle ne soit pas claire, nous pouvons avancer que les myélodysplasies naissent de
dommages génétiques affectant les cellules progénitrices hématopoïétiques multipotentes. Ces
dommages ont alors différents impacts :
- Augmentation de la prolifération des cellules souches.
o Cependant, la différentiation et la maturation de ces dernières sont inefficaces.
 En effet, on note un taux élevé d’apoptose chez ces cellules.
 Cela peut être dû :
- Altérations génétiques.
- Réponse auto-immune21.
 On dénote donc un certain paradoxe, car nous nous retrouvons
avec :
- Pancytopénie.
- Moelle osseuse hyper-cellulaire.

Il est intéressant de remarquer que les changements génétiques observés au niveau des cellules
sont similaires à ceux que l’on observerait dans un cas de leucémie :
21
Son rôle serait moindre.

24
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

- Il n’est pas rare, d’ailleurs, que les myélodysplasies évoluent en leucémie myéloïde aiguë
(LMA).
o Cependant, les individus décèdent généralement avant d’en arriver là.

De plus, notons que l’aspect de la moelle osseuse est aussi similaire à l’aspect d’une moelle
osseuse dans un contexte de déficience en vitamine B12 et en folates.

Aspect clinique

On note, entre autres :


- Prévalence de 4 : 100 000 individus.
- On retrouve davantage la maladie chez les :
o Hommes.
- Plus de 50% des individus atteints ont :
o Plus de 70 ans.
- Symptômes d’anémie, d’infections et d’hémorragie à différents
niveaux. Infections & Saignement
o L’évolution est souvent lente. Causés par l’altération de la
- Pas de splénomégalie habituellement (seulement chez 20%). fonction des neutrophiles, des
- On peut retrouver des changements dysplasiques similaires monocytes et des plaquettes.
avec :
o Consommation excessive d’alcool.
o Anémie mégaloblastique.
o Parvovirus B19.
o Chimiothérapie & Radiothérapie.
 On parle alors ici myélodysplasie secondaire22.
 Il s’agit du type de myélodysplasie le plus commun.

Résultats de laboratoire

Dépendamment de ce que l’on observe, différentes trouvailles pourront être notées :


- Sang périphérique :
o Pancytopénie avec GR habituellement macrocytaire.
 Normoblastes peuvent être présents.
 Décompte des réticulocytes est bas.
o Hypogranulation des neutrophiles avec noyau anormal (Anormalité de Pelger)
 La fonction peut être atteinte.
o Plaquettes larges et hypogranulées.
o Présence de myéloblastes dans le sang :
 Mauvais pronostic.
o Diminution des granulocytes.
- Moelle osseuse :
o Cellularité habituellement élevée.
 Diminution dans 20% des cas :
 Peut être pris pour une aplasie.
o Normoblastes multi-nucléés ou autres signes de dysérythropoïèse23.
 Apparence de sidéroblastes en anneau par déposition de fer.

22
On parle aussi de SDM relatif à une thérapie.
23
Anomalie de maturation des érythroblastes au niveau de la moelle, entrainant une insuffisance de
production de GR.

25
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 Il s’agit d’un type de dysplasie érythropoïétique.


oSurcharge en fer des macrophages de la moelle.
 Beaucoup de GR dégradés, car non-fonctionnels.
 Beaucoup de fer dans les macrophages.
o Précurseurs des granulocytes montrent des déficiences de leur granulation.
o Mégacaryocyte diminué ou avec des anomalies nucléaires.
 Micro ou multinucléés.
o Au moins 10% d’une lignée doit être dysplasique pour poser le diagnostic d’une
MDS24.
- Anormalités cytogénétiques :
o Perte de gènes possible :
 Syndrome 5q.
 Le pronostic est alors bon.
 Mutation de RAS.

Diagnostic différentiel

Il est important de penser à ces diagnostics avant de conclure en la présence d’un syndrome
myélodysplasique :
- Exclure les déficiences en B12 et folate :
o À l’aide des tests appropriés.
- Dysplasie médullaire transitoire possible avec :
o Infections virales aigues.
o Réactions médicamenteuses.
o Toxicité chimiques.
- Difficulté de distinguer une MDS hypo-cellulaire & une aplasie.
- MDS vs. LMA :
o La moelle osseuse, dans le cas de la LMA, aura plus de 20% de blastes.

Le tableau ici-bas dresse un portrait du raisonnement clinique à suivre.


- Son étude se veut être facultative.

24
Il est à noter que l’on retrouve parfois, chez des individus âgés en santé, des cellules dysplasiques au
niveau de la moelle osseuse. Il est donc nécessaire que le taux de cellules dysplasiques perçues dépasse
10% pour considérer le diagnostic de SMD.

26
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AGEKY²

Classification

La classification est complexe.


- Elle se base sur différents critères :
o Nombre de cellules sanguines.
o Morphologie des cellules sanguines.
o Nombre de cellules blastiques dans le sang ou dans la moelle osseuse.
o Cytogénétique des cellules sanguines.

À titre indicatif, consulter le tableau qui suit :

27
Hiver Anémie macrocytaire et Syndrome myélodysplasique
AGEKY²

Principes thérapeutique

L’approche diffère selon que le SMD est à :


- Risque faible25 :
o Aucun traitement.
 Le plus souvent.
o Facteurs de croissance hématopoïétiques.
 Érythropoïétine & G-CSF.
 Afin d’améliorer la fonction de la moelle osseuse.
o Transfusion.
 Attention aux surcharges de fer.
 Souvent contrées par une chélation.
o Globuline anti-lymphocytaire.
o Lénalidomide.
 Surtout pour le traitement des myélodysplasies associées à une délétion
au niveau du 5e chromosome.

25
Les individus possédant moins de 5% de blastes au niveau de sa moelle osseuse mais une cytogénétique
favorable et qu’une seule cytopénie (soit une leucopénie, une thrombopénie ou une érythropénie) entrent
dans cette catégorie.

28
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AGEKY²

o Transplantations allogéniques de moelle osseuse (SCT).


 Possibilité de guérison totale.
- Risque élevé26 :
o Ces types de traitements ont donné des résultats de succès différents27 :
 Chimiothérapie à agent simple.
 Inhibiteur de l’ADN méthyl transférase.
 Chimiothérapie intensive.
 Risque de pancytopénie prolongée.
 Transplantations allogéniques de moelle osseuse (SCT).
 Possibilité de guérison totale.

Le tableau qui suit dresse un portrait entre le SMD à risque faible et le SMD à risque élevé :

Notons le type d’anémie associée à de hauts risques :


- Anémie réfractaire avec un excès de blastes.

26
Les individus possédant plus de 5% de blastes au niveau de sa moelle osseuse, une cytogénétique
défavorable et une pancytopénie entrent dans cette catégorie. On administre généralement un traitement de
support à ces individus (antibiotiques et antifongiques) vu leur capacité immunitaire diminuée.
27
Le traitement est difficile.

29
Hiver 2013
AGEKY²

 
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

APP#3 : P’tit nombril qui saigne


Hématologie

Pour débuter, une définition de l’hémostase s’impose :


- L’hémostase est le processus visant le maintien de la fluidité du sang dans un vaisseau
sanguin par l’intermédiaire de la formation d’un clou plaquettaire.
o La thrombose est le volet pathologique de ce processus.
- Dans les 2 cas, le processus implique :
o La paroi vasculaire (endothélium).
o Des plaquettes.
o La cascade de coagulation.

1) Phase plaquettaire de l’hémostase.

Nous allons aborder chacun des points relatifs à l’hémostase et ce, un à la fois.

Mégacaryopoïèse

Voyons de nouveau le schéma de l’hématopoïèse et attardons-nous, cette fois-ci, à la synthèse des


plaquettes :

Tel que l’on peut l’observer, les plaquettes sont produites au niveau de la moelle osseuse à partir
de la fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes.
- Ces derniers ont une façon particulière de croître :
o Réplication synchronisée endomitotique.

1
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

 Ce type de réplication est marqué par l’absence de division cellulaire ou


cytoplasmique.
 Ainsi, à chaque division, le nombre de lobes nucléaires se
dédouble et le volume cytoplasmique augmente.

Généralement, après 4 réplications cellulaires endomitotiques1, le cytoplasme devient granulaire.


- Par la suite, tel que l’image ici-bas le démontre, on voit apparaître différentes
caractéristiques :
o Les lobes nucléaires tendent à se rapprocher pour former un simili « unique
noyau ».
o Le ratio noyau : cytoplasme devient bas.

Il y a alors fragmentation des extrémités du cytoplasme du mégacaryocyte2 et production de


plaquettes.
- En moyenne, nous pouvons affirmer que :

1 mégacaryocyte = 1000-5000 plaquettes

Un facteur important de la thrombopoïèse est, certes,


la thrombopoïétine (TPO)3.
- Étant synthétisée au niveau du foie et des
reins, des complications hépatiques
(surtout) peuvent engendrer de graves
problèmes de coagulation.

La TPO agit au niveau des mégacaryocytes via le


récepteur c-MPL.
- Or, il est intéressant de noter que les
plaquettes possèdent aussi ce récepteur et
peuvent ainsi capter la TPO circulant :
o Cela permet, d’un point de vue
physiologique, de prévenir
l’apparition d’une thrombocytose,
entre autres.

Plaquettes

Au niveau de la circulation, nous retrouvons, dans les valeurs normales, entre 150 × 109 et 400 ×
109 plaquettes.
- Notons, de plus, qu’elles vivent en moyenne 7-10 jours4.

Par rapport à leur structure, nous pouvons retenir que :


- Elles sont de très petite taille.
- Elles sont discoïdes.

1
Soit la présence de 8 lobes nucléaires.
2
Le parcours du mégacaryoblaste à la plaquette est une durée de 10 jours.
3
Notons que nous ne pouvons l’obtenir synthétiquement, mais qu’il existe des agents thrombomimétiques
qui ont le même effet.
4
Notons qu’en cas de splénomégalie, plus de 90% des plaquettes peuvent demeurer bloquées au niveau de
la rate.

2
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

- Elles possèdent un glycocalyx5.


o Il se compose de glycoprotéines importante à :
 Adhésion.
 Agrégation plaquettaire.
o Parmi ces glycoprotéines, on note :
 GpIa
 Adhésion au collagène.
 GpIb
 Attachement aux vWF6.
 GpIIb/GpIIIa
 Récepteur de fibrinogène.
- On retrouve aussi des invaginations cytoplasmiques qui créent des ouvertures au sein de
la membrane.
o Ce sont des canalicules.
 Elles offrent une large surface de réaction7 aux protéines de coagulation
plasmatiques.
- On retrouve, au sein des plaquettes, 3 types de granules :
o Dense :
 ADP, ATP, Ca2+.
 Histamine, Sérotonine, Épinéphrine.
o α:
 Fibrinogène, fibronectine, facteurs V et VIII, vWF.
 PDGF8, TGF-β.
o Lysosome :
 Enzymes hydrolytiques.

L’image qui suit illustre ce que nous venons de décrire :

5
Le glycocalyx est un manteau membranaire constitué de glucides fixés à la surface de la membrane
cellulaire. La plupart des constituants membranaires du glycocalyx interviennent dans les mécanismes
d’identité et de reconnaissance cellulaires.
6
von Willebrand factor. Il s’agit d’une glycoprotéine riche en cystéine synthétisée au niveau de
l’endothélium & des mégacaryocytes et transportant le facteur VIII.
7
Tel que nous le verrons plus loin, les phospholipides de la membrane sont importants puisqu’ils
permettent 2 réactions : conversion du facteur X en Xa & du facteur II en IIa. Il s’agit de l’activité
procoagulante.
8
Il stimule la multiplication des cellules musculaires lisses vasculaires et ainsi, accélère la guérison
vasculaire.

3
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

D’un autre côté, nous retrouvons aussi des antigènes plaquettaires :


- Nous les appelons les human platelet antigens (HPA).
o Ils ont un rôle à jouer dans l’auto-immunité plaquettaire.
- Ils expriment aussi les différents antigènes qui caractérisent les érythrocytes :
o A, B, O.
- Ils expriment également les HLA de type I9.

Lors de l’hémostase primaire, les plaquettes ont pour rôle de former un caillot. Ce rôle peut se
diviser en 3 points :
- Adhésion.
- Agrégation.
- Sécrétion.

L’adhésion et l’agrégation sont, entre autres, rendues possibles grâce aux vWF.
- Ce facteur est continuellement présent au niveau de la circulation et est sécrété par
l’endothélium10.

Décortiquons maintenant l’hémostase primaire :


- Après une blessure, une vasoconstriction artériolaire causée par un réflexe
neurogénique s’oppère.
o De plus, elle est augmentée par la sécrétion d’endothéline (vasoconstricteur) par
la paroi vasculaire.
 Cet effet est temporaire jusqu’à l’arrivée des plaquettes.
- Les plaquettes se retrouvent alors exposées à la matrice extracellulaire et interagissent
avec les vWF et le collagène afin de former des ponts qui serviront de fondation au
caillot.
o Ce sont les seuls liens assez forts pour résister au flot du sang.
 Les plaquettes se lient aux vWF de la M.E.C. via leurs glycoprotéines
GpIb.
- Après l’adhésion, les plaquettes changent
de forme et sécrètent le contenu de leurs
granules.
o Le contenu des granules denses
est particulièrement important,
étant donné qu’il contient le
calcium et l’ADP, 2
composantes essentielles de la
coagulation sanguine (surtout
l’agrégation plaquettaire).
- Au niveau de l’agrégation, tel que
l’image de droite le démontre, les
plaquettes vont s’unir entre elles via les
complexes GpIIb/GpIIIa et les

9
Même si les plaquettes ne possèdent pas de noyaux.
10
Ce dernier fait aussi des réserves de vWF à l’intérieur des corps de Weibel-Palade. Lorsque l’organisme
est soumis, entre autres, à un stress, les réserves de vWF sont libérées.

4
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

molécules de fibrinogène.
o Comme on le remarque, les complexes GpIIb/GpIIIa sont, en temps normal, sous
leur forme non-active.
 L’ADP, entre autres, stimule un changement de leur conformation.
o En plus de l’ADP, la présence du vasoconstricteur TxA211 dérivé des plaquettes
contribue à amplifier l’agrégation plaquettaire.
 Cette sécrétion mène à une agrégation réversible.
 Elle deviendra irréversible une fois le fibrinogène transformé en
fibrine via la thrombine.
o Le tout nécessite l’intervention de la cascade de
coagulation.
- À la fin de l’hémostase primaire, nous nous retrouvons donc avec un caillot instable. De
plus, l’activation des plaquettes a, certes, mené à la relâche de leur granules, mais aussi à
l’apparition de phospholipides chargés négativement à leur surface.
o La création de cette charge, accompagnée de l’environnement riche en Ca2+, fera
en sorte qu’il y aura alors création d’un milieu propice à la cascade de
coagulation et l’hémostase secondaire débutera.

Notons qu’au cours de l’hémostase primaire, la thrombine se lie aux plaquettes via les protéines
PAR (Protease-Activated Receptor) et accentue l’agrégation plaquettaire en concert avec l’ADP.
- Elle y convertira, lors de l’hémostase secondaire, le fibrinogène12 en fibrine.

Finalement, soulignons qu’il peut y avoir des globules rouges et des leucocytes dans le clou
plaquettaires.
- Les leucocytes adhèrent aux plaquettes via leur P-sélectine et à l’endothélium via
différents facteurs.
o Ils contribuent à l’inflammation.

2) Phase de coagulation plasmatique.

Une fois la structure du caillot sanguin formée, il est nécessaire de la stabiliser.


- Cela sera rendu possible, tel que mentionné plus tôt, par la cascade de coagulation et
l’activation de la thrombine.

Néanmoins, avant de l’aborder, jetons un coup d’œil aux facteurs de coagulation.

Facteurs de coagulation

Les facteurs de coagulation sont synthétisés au niveau du foie.


- Nous les listons de la façon suivante :

11
Le TxA2 est synthétisé de novo. Il permet d’abaisser le niveau de cAMP à l’intérieur des plaquettes et
ainsi, contribue à la relâche des granules denses. Son antagoniste, PgI2, augment à l’inverse le niveau de
cAMP. Notons, dans le même ordre d’idées, que le NO, tout en étant un vasodilatateur, est un inhibiteur de
l’activation des plaquettes. Finalement, comme inhibiteur de coagulation sécrété par l’endothélium, nous
comptons aussi l’ectonucléotidase CD39 (agit au niveau de l’agrégation plaquettaire).
12
Notons que le fibrinogène non-converti conserve un rôle important dans l’agrégation plaquettaire.

5
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

Les facteurs de coagulation13 sont des proenzymes14 nécessitant une protéolyse afin de s’activer.
- De façon générale, nous pouvons observer la relation suivante entre les facteurs de
coagulation :
Enz1
Proenzyme2 Enzyme2
CoF

Tel qu’on le constate, la transformation d’une proenzyme en une enzyme nécessite tout le temps
la participation d’un :
- Lieu propice à la réaction :
o Phospholipides chargés - & Ca2+.
- Enzyme.
- Cofacteur :
o Souvent la vitamine K.

Comme il a déjà été mentionné, il est important de saisir que ces réactions ont lieu dans des
circonstances spécifiques afin de limiter le phénomène pathologique qu’est la thrombose.

D’un autre côté, pour ce qui est de leur demi-vie, le tableau suivant en dresse un portrait global :

Finalement, les facteurs de coagulation activés sont détruits au niveau du foie par les cellules
parenchymateuses. Les particules plus fines sont, quant à elles, détruites par les cellules
réticuloendothéliales, dont les cellules de Kupffer.

Cascade de la coagulation

13
Il est intéressant de noter que ce sont tous, à l’exception du facteur XIII, des sérine protéases.
14
Ils le sont tous, excepté le fibrinogène qui est une sous-unité du caillot sanguin.

6
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AGEKY²

Tel que mentionné plus haut, la cascade de coagulation consiste en une série d’activations
d’enzymes qui vont ensuite en activer d’autres.
- Le but ultime de cette cascade est l’activation de la thrombine.
o Celle-ci a comme rôle la conversion de fibrinogène en fibrine, qui formera
ensuite un gel permanent qui stabilisera le caillot sanguin.

Pour que chaque étape de la coagulation soit réalisée, il doit y avoir une enzyme, un substrat et un
cofacteur. Ces composantes sont habituellement assemblées sur une surface de phospholipides
et sont tenus ensemble par des ions calcium :
- Cette surface est créée, comme vue précédemment, suite à la libération du contenu des
granules des plaquettes.
o Cette condition assure la localité du processus de coagulation.
 Parfois, la liaison d’un facteur de coagulation au calcium requiert de la
vitamine K :
 Facteurs II, XII, IX et X.

Cascade de coagulation

La cascade de coagulation est divisée en 2 :


- Voie intrinsèque.
- Voie extrinsèque.
o Ces deux cascades mènent à l’activation ultime du facteur X.

Abordons-les de façon plus approfondie :


- Extrinsèque :
o Besoin d’un déclencheur exogène.
 « Tissus factor15 » exposé lors d’une blessure.
 Il entre en contact avec le facteur VIIa.
o 1-2% du facteur VII est constamment sous sa forme
activée.
- Intrinsèque :
o Requiert uniquement l’exposition du facteur XII à la surface du thrombus.
 Cette voie est donc activée peu de temps après la voie extrinsèque16.

Il est important de bien connaître la cascade de coagulation.


- Celle-ci est illustrée sur l’image à la page suivante.

15
Aussi appelé thromboplastine ou facteur III. Notons qu’il est exprimé au niveau des fibroblastes de
l’adventitia et des muscles lisses vasculaires. Il est donc libéré lors d’une blessure.
16
Notons que la voie extrinsèque est rapidement inactivée par le TFPI (voir plus bas).

7
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AGEKY²

Par rapport à la thrombine, il est intéressant de noter qu’elle n’est produite qu’en petite quantité
lors de l’initiation de la coagulation (avant l’activation du facteur X), mais en très grande
quantité par la suite (phénomène d’amplification).

De plus, lorsque le fibrinogène est scindé par la thrombine, il y a formation de monomères de


fibrine via la relâche de fibrinopeptides A et B17 :
- Ces monomères forment alors des polymères insolubles.
o Ces liens seront renforcés par le facteur XIII qui créera des liens covalents.
 Après quelques heures, la dégranulation complète des plaquettes
combinée à leur autolyse permet de transformer le clou hémostatique en
une masse solide de fibrine.

Inhibiteurs physiologiques

Il est important de saisir qu’en temps normal, il existe au niveau de la circulation un équilibre
entre les facteurs anti-thrombotiques et pro-thrombotiques.

17
Ils ont un pouvoir vasoconstritif.

8
Hiver Hémostase & Coagulopathie
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- Lors d’une blessure, cet équilibre est brisé et il tend vers les facteurs pro-thrombotiques.

Jetons un coup d’œil aux facteurs pro-thrombotiques :


- Antiplaquettaire :
o Les plaquettes non-activées n’adhèrent habituellement pas à la matrice
extracellulaire.
o Si jamais elles le faisaient quand même, le PGI2 et le NO produits par
l’endothélium l’empêcherait grâce à ses propriétés vasodilatatrices et inhibitrices
de l’agrégation plaquettaire.
o L’endothélium sécrète aussi de l’ADP phosphatase, qui inhibe l’utilisation
d’ADP et donc l’agrégation plaquettaire.
- Anticoagulant :
o Médié par la thromboduline (« heparine-like molecule »), qui agit directement
en se liant à la thrombine et la transforme d’un facteur pro-coagulant à un
anticoagulant via l’activation de la protéine C (celle-ci ne s’active qu’en
présence également de la protéine S). La protéine C ira ensuite empêcher la
coagulation en inactivant les facteurs V et VIII.
o Il est à noter que la protéine S et C sont dépendantes de la vitamine K.
o D’autres « heparine-like molecules » agissent indirectement :
o Ils agissent comme des cofacteurs qui activent l’antithrombine III, qui elle ira
inactiver la thrombine, IXa, Xa, XIa.
o L’endothélium sécrète aussi du TFPI (tissus factor protein inhibitor), qui elle
inactive directement les facteurs VII et X.
- Fibrinolytique :
o L’endothélium sécrète de la t-PA (tissus-type plasminogen activator), une
protéase dont le but est de cliver plasminogène  plasmine, qui elle ira lyser les
caillots.

L’étude de l’image qui suit permet de comprendre globalement l’impact de chacun des facteurs
anti-thrombotiques :

9
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

3) Phase fibrinolytique.

La fibrinolyse18 est rendue possible par l’intervention de la plasmine :


- La plasmine est créée par l’activation enzymatique de la plasminogène par le facteur XII
ou par des activateurs de la plasminogène (PA):
o Le plus important est le t-PA19 (plus efficace quand lié à la fibrine).
 La plasminogène peut aussi être activée grâce à l’enzyme bactérienne
appelée streptokinase ou un type de t-PA retrouvé au niveau de l’urine
(Urokinase).

Le principe de la fibrynolyse est simple : modérer la taille du thrombus jusqu’à le détruire.


- Celle-ci est largement accomplie par la plasmine, qui brise la fibrine20.
o Les débris de fibrine (FSP) peuvent par la suite agir comme de faibles
anticoagulants21.
 La plasmine libre est rapidement inactivée pour ne pas faire de
dommages, elle qui détruit tous les thrombus.
 Des inhibiteurs des activateurs de la plasminogène se mettent
aussi en place afin d’assurer un équilibre.

4) Rôle du foie en coagulation.

Tel que mentionné plus haut, il est important pour diverses raisons :
- Synthèse des facteurs de croissance.
- Destruction des facteurs de croissance activés.
- Synthèse de TPO.

5) Rôle de la vitamine K en coagulation.

La vitamine K est nécessaire à la fonction de :


- La protéine S & C.
- Les facteurs de coagulation :
o II
o VII
o IX
o X

6) Évaluation de l’hémostase primaire.

L’hémostase défectueuse peut être causé par :


1) Problème vasculaire.
2) Thrombocytopénie.
3) Anomalie de la fonction des plaquettes :
o Thrombopathie.

18
Elle est inhibée indirectement par la thrombine qui active la TAFI (Thombin-activated fibrinolysis
inhibitor).
19
Elle se lie, entre autres, à la fibrine afin d’augmenter sa capacité à transformer le plasminogène présent
au niveau du noyau en plasmine. Cela permet, entre autres, de localiser la fibrinolyse et limiter les
dommages collatéraux.
20
Aussi le fibrinogène, le facteur V et le facteur VIII.
21
P.ex.: ɑ-2 antiplasmine. Ils inhibent la thrombine et la polymérisation de la fibrine.

10
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AGEKY²

4) Coagulation sanguine défectueuse.

Pour déterminer la cause exacte du défaut hémostatique, divers outils diagnostiques s’offrent à
nous.
- Penchons-nous sur ces dernies, un à la fois.

Temps de saignement

On note, entre autres :


- Ce test est utilisé afin d’observer une anomalie au niveau de l’hémostase primaire22.
o Ainsi, il permet de détecter toute anomalie touchant :
 Nombre de plaquettes.
 Fonction des plaquettes.
 Facteurs plasmatiques :
 vWF.
 Fibrinogène.
o Ainsi, le temps de saignement est anormal lorsque l’un de ces facteurs est touché23.
 Il demeure néanmoins normal malgré des problèmes de coagulation.
- En temps normal, le saignement termine en 3-8 minutes.
- L’ancienne méthode de serrer le bras jusqu'à la fin du saignement est aujourd’hui
remplacée par :
o Test d’agrégation des plaquettes.
o Test d’adhésion des plaquettes.
o PFA-100.

Étude des fonctions plaquettaires (PFA-100)

Pour ce faire, on utilise la technique est l’agrégométrie plaquettaire.


- Du sang calcifié circule dans un canal et est exposé à du collagène/ADP ou
collagène/adrénaline.
o Les plaquettes commencent à adhérer et à s’agglomérer par les interactions entre
le vWF et les GpIb et GpIIb/IIIa.
 Ainsi, plus le temps avance, plus le sérum devient clair et la lumière
traverse l’éprouvette.
 Le temps obtenu est donc allongé (dépendant) par :
o Thrombocytopénie.
o Thrombopathie.
o Maladie de vW.
o Afibrinogénémie.

Décompte plaquettaire

Il s’agit d’un décompte sanguin et examen du frotti sanguin.


- Pour détecter une :
o Thrombocytopénie.
o Autre anomalie, tel qu’une leucémie aigu, p.ex.

22
Le temps de saignement in vitro n’est cependant pas influencé par les propriétés endothéliales.
23
Voir plus bas.

11
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7) Évaluation de la coagulation plasmatique.

Nous désirons évaluer la coagulation plasmatique afin de vérifier le fonctionnement des voies
intrinsèques, extrinsèques et du tronc commun.
- Nous allons donc nous attarder aux différents outils diagnostiques qui s’offrent à nous.

Temps de céphaline activé (APTT)

Il va évaluer la qualité de la voie intrinsèque et commune:


- La technique va comme suit :
o Ajout d’un activateur du système de contact (kaoline), de phospholipides
(céphaline) et de Ca2+ à un plasma déplaquetté.
o Mesure les facteurs VIII, IX, XI et XII (et pré-kallikréine, kininogène de haut
poids moléculaire) en plus des X, V, prothrombine et fibrinogène → cascade
intrinsèque.
o N’est pas influencé par le facteur VII ou les plaquettes.
 Soit non-influencée par une déficience au niveau de la voie extrinsèque.
o Temps normal :
 30 à 40 secondes.

Une déficience d’un des facteurs ↑ les temps et se corrige par l’ajout de plasma normal (50 : 50).
- Un inhibiteur d’un des facteurs ↑ les temps, mais ne se corrige pas.
o Le diagramme qui suit dresse le portrait des résultats possibles d’un test d’APTT:

Temps de prothrombine (INR ou RIN)

Il va évaluer la qualité de la voie extrinsèque et commune24 :


- Ajout de TF (thromboplastine) et de Ca2+ à un plasma déplaquetté.
- Mesure les facteurs VII, X, V, prothrombine et fibrinogène.

24
Ainsi, il est à noter que si nous obtenons un PT et un APTT positif, le problème se trouve nécessairement
au niveau de la voie commune et peut donc affecter différents facteurs, dont : X, V, II, I.

12
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o Soit la cascade extrinsèque.


- N’est pas influencé par la voie intrinsèque ou les plaquettes.
- Temps normal :
o 10 à 14 secondes.

Temps de thrombine

Il va évaluer la présence/fonction de fibrinogène :


- Ajout de thrombine (IIa) à un plasma déplaquetté.
o Ne mesure pas la thrombine.
- Influencé par :
o Insuffisance ou défaut de fibrinogène.
o Substance qui inhibent ou dégradent la thrombine ou la fibrine (ex : héparine).
- Temps normal :
o 14 à 16 secondes.

Dosage de Facteurs de coagulation spécifiques


La plupart du temps, cela est effectué en même temps que la mesure du :


- PT ou PTT.
o Pour se faire, on ajoute un plasma contenant tous les facteurs sauf celui que l’on
soupçonne être absent.

Notons qu’il est aussi possible de mesurer le fibrinogène, vWF, facteurs X ou VIII.

D-Dimères

Nous allons vouloir mesurer les D-Dimères, soit un produit de dégradation du fibrinogène, afin de
détecter une augmentation des niveaux d’activateur de la plasminogène
- Montre une lyse de caillot plus rapide, donc un temps plus court.
o Vous aborderez la notion du dosage des D-dimères davantage dans vos cours de
Pneumologie et d’Épidémiologie.

8) Manifestations cliniques des troubles de l’hémostase.

Pour commencer, il est intéressant de dresser un sommaire comparatif entre les troubles de
l’hémostase primaire et secondaire :

Trouble de l’hémostase primaire

Une thrombopathie est une altération de la fonction des thrombocytes. Elle se caractérise par
l'allongement du temps de saignement et un syndrome hémorragique en l'absence de
thrombopénie.

13
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- Il s’agit d’une altération qualitative des plaquettes et non quantitative.

Les thrombopathies sont des troubles de l’hémostase primaire et produisent donc des signes et
symptômes propres à ceux-ci :
- Elles se manifestent via des pétéchies et du purpura et se caractérisent par un temps de
saignement prolongé.

Le tableau qui suit dresse un portrait des désordres hémostatiques primaires :

Trouble de l’hémostase secondaire

Au sujet des coagulopathie, on note que:


- Le terme médical de coagulopathie ou diathèse hémorragique désigne une défaillance
dans le mécanisme de coagulation du corps.
o Bien qu'il existe plusieurs causes, les symptômes consistent principalement en
une hémorragie excessive et profonde & une absence de coagulation.
 Exemples :
 Hémophilies.
 Déficit en vitamine K.
 Insuffisance hépatocellulaire.
 Les anticorps anti-facteurs de coagulation ou anti-
phospholipides.

10A) Thombopathie congénitale : Maladie de von Willebrand.

Il s’agit de la coagulopathie héréditaire la plus commune.


- Elle se transmet de façon autosomale dominante et la prévalence dans la population est de
1:1000.

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Dans cette maladie, il y a soit :


- Nombre réduit des vWF.
- Fonction anormale des vWF.

Physiopathologie

Souvenons-nous que les vWF ont 2 fonctions majeures25. Ces fonctions, étant altérées, génèreront
des problèmes au niveau de l’hémostase :
- L’adhésion des plaquettes à l’endothélium via GpIb sera affectée.
- vWF agit comme le transporteur et le stabilisateur du facteur VIII dans la circulation.
o C’est ce qui explique la déficience en VIII26 dans la maladie de von Willebrand.

Manifestations cliniques

Les 2 fonctions majeures des vWF étant perturbées, la maladie se manifeste par un excès du
temps de saignement et varie selon :
- Le type de mutation.
- Le type sanguin ABO.
- Le sexe.
o Les femmes sont plus affectées par une baisse de vWF.
- Le type de maladie de Von Willebrand.
- La maladie est exacerbée par la prise AINS.

Cliniquement, la maladie se manifeste le plus souvent par :


- Saignements des muqueuses.
o Epistaxis.
o Ménorragie.
- Perte de sang excessive à la suite d’une coupure superficielle.
- Perte de sang excessive à la suite d’une opération/post-traumatique.
- Les hémarthroses sont rares.
o Elles ne se voient que dans le type 3 de la maladie.

Classification de la maladie

Tel que mentionné plus haut, il existe une classification de la maladie de vW. Cette classification
se base sur le type de dysfonction liée à la mutation génétique :

25
VWf joue également un léger rôle dans l’agrégation des plaquettes entre elles via GPIIb et GPIIIa. Ce
rôle est toutefois plus assumé par les molécules de fibrinogène.
26
À ne pas confondre avec la déficience en facteur VIII que l’on retrouve dans l’hémophilie A et qui est
plutôt due à un défaut de synthèse du facteur lui-même.

15
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Tests laboratoires

On pourra noter quelques différences lors de la lecture des tests laboratoires :


- Les niveaux du facteur VIII et de vWF sont habituellement diminués.
o On peut également évaluer la quantité du complexe VIII/vWF.
- Dosage de l'activité du cofacteur de la ristocétine.
o Ce test a pour fonction d’apprécier l’activité fonctionnelle des vWF.
 L’agrégation plaquettaire est défectueuse en présence de ristocétine dans
un cas de maladie de vW.
- PFA-100 :
o Anormal.
- APTT peut être augmentée.
- Fonction de liaison au collagène :
o Généralement diminuée.
- Décompte plaquettaire habituellement normal.
o Sauf dans le type 2B :
 Les plaquettes ont une affinité augmentée au niveau de leur GpIb et se
retrouvent moindre en circulation.
- Analyse des multimètres utiles pour diagnostiquer les différents types.

Traitement

On peut envisager différentes pistes de solutions :


- Mesures locales & agent anti-fibrinolytique.
- DDAVP (desmopressine) pour les patients atteints du type I.
o Relâche le vWF de l’endothélium.
 Notons que vous reverrez la desmopressine dans votre cours de
Néphrologie.
 Effectivement, il s’agit d’un antidiurétique agissant tel que
l’ADH au niveau des néphrons.
- Des concentrés de vWF hautement purifiés pour les patients présentant des niveaux très
bas.
- On peut également administrer des complexes de facteur VIII/vWF.

10B) Thombopathie congénitale : Autres causes.

On note, entre autres :


- Elles sont rares et pour la plupart autosomiques récessives.

16
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o Sauf pour la déficience en :


 Facteur XI.
 La pénétrance est variable.
- Parmi les différentes présentations, on note :
o Déficience en fibrinogène, prothrombine, facteur V, VII, combiné facteur V et
VIII, facteur X, XI, XIII.
 Facteur XI :
 Risque de saignement pas lié à la sévérité de la déficience
 Pas de saignement dans les muscles et les articulations
 Facteur XIII :
 Sévère tendance à saigner
 Saignement du moignon ombilical
- Pour ce qui est des traitements, notons que des :
o Concentrés spécifiques recombinant de facteur VII et XIII sont maintenant
disponibles.

11) Coagulopathies acquises.

Le tableau qui suit énumère les différents problèmes de coagulation acquis :

Nous allons aborder, dans la section qui suit, différentes atteintes acquises de l’hémostase
secondaire.

Déficience en vitamine K

Il s’agit d’une vitamine liposoluble qui est obtenue dans les légumes verts et par la synthèse
bactérienne dans le tractus GI.
- Elle est absorbée dans l’intestin grêle sous l’effet des sels biliaires.

La déficience peut être présente chez le nouveau-né ou plus tard dans la vie.
- Elle est causée par :
o Diète inadéquate.

17
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o Malabsorption.
o Inhibition de la vitamine K, via :
 Warfarine27 :
 Elle empêche la réduction de la
vitamine K, soit qu’elle empêche
la vitamine K de revenir sous sa
forme active28. Ainsi, on note
une :
o ↓ de l’activité
fonctionnelle des
facteurs :
 II.
 VII.
 IX.
 X.
o ↓ de l’activité
fonctionnelle des
protéines C et S.
 Néanmoins, les niveaux sériques
de ces facteurs et de ces protéines demeurent normaux lors des
tests immunologiques.

Or, comment fonctionne la vitamine K?


‐ La conversion des PIVKA29 en facteurs biologiquement actifs requiert un évènement
post-traduction :
o La carboxylation de résidus d’acide glutamique dans la région N-terminale.
‐ L’acide glutamique Ɣ-carboxylé induit un changement réversible de la molécule qui
permet à la molécule de :
o Lier les ions Ca2+ avec lesquels il forme un complexe avec les phospholipides des
plaquettes.
‐ Dans le processus de carboxylation, la vitamine K devient une vitamine K époxyde.
o Il faut donc réduire de nouveau la vitamine K à sa forme initiale.
 Via la vitamine K réductase VKORC-1.
 C’est à ce niveau qu’agit, entre autres, la warfarine (Coumadin).

Maladie hémorragique du nouveau-né

Les facteurs K-dépendants sont présents en basse quantité à la naissance et sont même encore
plus abaissés chez les bébés allaités dans les 1ers jours de vie30.
‐ Cela entraîne alors des hémorragies en raison d’une déficience vitaminique du 2ème au
4ème jour de vie31.

27
Cette molécule est métabolisée par le foie cytochrome p450 (cyp2c9). Ceci explique la grande variété
interindividuelle de la sensibilité à la warfarine.
28
Il y a alors apparition d’une déficience fonctionelle.
29
Protéines non-fonctionnelles = PIVKA (proteins formed in vitamine K absence). Il s’agit des facteurs de
coagulation sous leur forme non-activé.
30
La raison n’est malheureusement pas mentionnée.
31
Occasionnellement dans les 2 premiers mois.

18
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Nous pouvons noter parmi les causes de ces bas niveaux de vitamine K chez le nouveau-né:
‐ Immaturité des cellules hépatiques.
‐ Moins de facteurs de coagulation.
‐ Davantage de bilirubine non-conjuguée, ce qui fait en sorte que:
o Moins de bile est formée.
 L’absorption de la vitamine K, liposoluble, devient alors plus difficile.
‐ Manque de synthèse bactérienne.
‐ Faible quantité dans le lait maternel.
o De plus, notons que la vitamine K ne diffuse pas bien à travers la membrane
placentaire.

Si on demande un coagulogramme, nous obtiendrons chez le nouveau-né les résultats suivants :

Produits de
Compte
PT APTT Fibrinogène dégradation de
plaquettaire
la fibrine
Aucun
Anormal Anormal Normal Normal
∅ fibrinolyse

Pour ce qui est des traitements à envisager, nous notons :


‐ Prophylaxie :
o On donne de la vitamine K IM32 à tous les nouveaux nés.
‐ Si l’enfant saigne :
o Vitamine K IM à chaque 6 heures.
 Avec complexe de prothrombine si hémorragie sévère.

Déficience en vitamine K chez les enfants et chez les adultes

Elle est le plus souvent causée par :


‐ Jaunisse obstructive.
‐ Maladie pancréatique ou du petit intestin.

Elle engendre une diathèse hémorragique.

Maladie hépatique

La maladie hépatique peut présenter diverses manifestations:


1) Obstruction biliaire :
o ↓ absorption vitamine K.
 ↓ de la synthèse par les cellules parenchymateuses du foie des facteurs II,
VII, IX, X33.
 Effectivement, ces facteurs demeurent sous leur forme de
précurseurs (PIVKA) et leur synthèse n’est pas complétée.
2) Maladie hépatocellulaire sévère :
o ↓ de la synthèse des facteurs II, VII, IX et X.
o ↓ facteur V et fibrinogène et ↑ PA (activateur du plasminogène).
32
1 mg intramusculaire.
33
Il est à noter que le facteur VII possède une demi-vie plus courte que les autres facteurs. Ainsi, il peut
arriver, si la déficience hépatique est jeune, que l’on obtienne un APTT normal et un PTT augmenté (les
autres facteurs ne sont pas complètement épuisés).

19
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3) Dysfibrinogénémie
o Anormalité fonctionnelle du fibrinogène.
 Elle est présente chez de nombreux patients.
4) Diminution de la production de thrombopoïétine :
o Thrombocytopénie.
5) Hypersplénisme associé à l’hypertension portale :
o Thrombocytopénie34.
6) DIC :
o Relâche de thromboplastine (TF) par les cellules hépatiques lésées.
o ↓ concentration d’antithrombine, de protéine C et α2-antiplasmine.
o ↓ élimination des facteurs de la coagulation activés et ↑ activité fibrinolytiques.

Au final, les individus atteints d’une maladie hépatique sont, d’un point de vue hématologique,
plus à risque de présenter des tendances au saignement et des hémorragies provenant de varices
œsophagiennes, p.ex.
‐ Néanmoins, notons que le bris de l’équilibre hémostatique peut parfois prédisposer à un
état pro-thrombotique plutôt qu’à des hémorragies.

Coagulation intravasculaire disséminée

Il s’agit de la déposition intravasculaire généralisée et inappropriée de fibrine avec


consommation des facteurs de coagulation et des plaquettes.
‐ C’est une complication secondaire de nombreuses maladies35, caractérisée par
l’activation de la séquence de coagulation qui entraîne la formation de microthrombi le
long de la microcirculation.
o Cette susceptibilité à la thrombose entraîne la consommation de plaquettes, de
fibrine, de facteurs de coagulation, et l’activation du mécanisme fibrinolytique.
 Elle est la conséquence de :
 Relâche de facteurs pro-coagulants.
 Dommages généralisées à l’endothélium.
 Agrégation plaquettaire.
o Elle est associée :
 À des hémorragies fulminantes ou des syndromes thrombotiques avec
insuffisance d’organes.
 À une évolution moins sévère mais chronique.
‐ La majorité manifeste des saignements, mais 5-10% présentent des lésions
microthrombotiques.
o De plus, le DIC se manifeste souvent par des pétéchies.

Il est à noter que 2 mécanismes enclenchent le DIC :


‐ Libération dans la circulation de facteurs pro-coagulants qui peuvent être dérivées de
nombreuses sources comme :
o Placenta dans les complications obstétriques.
o Mucus libéré par certains adénocarcinomes.
o Traumas sévères.
o Septicémies à gram –.
o Endotoxines causent la libération de l’interleukine-1 et TNF par les monocytes.

34
Voici ce qui se produit : Maladie du foie → Hypertension portale → Hypersplénisme (via veine
splénique qui draine dans la veine porte) → Accumulation de thrombocytes dans la rate → Thrombopénie.
35
Complications obstétriques dans 50% des cas, septicémies, néoplasies malignes & trauma majeur.

20
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  l’expression du tissue-factor et  expression de thrombomoduline36, ce


qui permet l’installation d’un état pro-coagulant.
‐ Lésions répandues dans les cellules endothéliales et exposition du collagène : Ces
lésions causent la libération du tissue-factor et l’activation du facteur XII => agrégation
plaquettaire et activation de la voie de coagulation intrinsèque.

Le diagramme qui suit illustre la pathophysiologie du D.I.C. :

Les tableaux suivants illustrent les différentes étiologies pouvant être associées à un DIC :

Le

Le tableau à la page suivante résume, entre autres, les tests laboratoires liés au DIC.

36
Thrombomodulin is an integral membrane protein expressed on the surface of endothelial cells and
serves as a cofactor for thrombin. It reduces blood coagulation by converting thrombin to an anticoagulant
enzyme from a procoagulant enzyme.

21
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‐ Saignements excessifs37 :
o Site de ponction veineuse ou blessures récentes.
Manifestations

‐ Saignement généralisé :
Cliniques

o GI, oropharynx, poumon, uro-génital, vaginal (cas obstétriques).


‐ Moins fréquemment, on perçoit des manifestations de micro-thrombi :
o Lésion de la peau, insuffisance rénale, ischémie cérébral, gangrène des doigts et orteils.
‐ Certains patients peuvent développer un DIC subaigüe ou chronique
o Complication thrombotiques.
Plusieurs syndromes aigus, le sang peut ne pas faire de caillot à cause d’une déficience en fibrinogène.
Résultats de laboratoire

Produits de dégradation de la fibrine (ex. D-Dimères) ↑


TT ↑
Test de l’hémostase PT et PTT en aigu (consommation des facteurs de coagulation) ↑
Compte plaquettaire ↓
Fibrinogène ↓
‐ Anémie hémolytique «microangiopathique».
Frottis sanguin
‐ GR fragmentés (par le passage à travers les filets de fibrine des vaisseaux).
Traiter la cause sous-jacente
‐ Plasma frais congelé.
‐ Concentrés de plaquettes (si saignement extensif ou dangereux).
Saignement ‐ Cryoprécipité :
o Plus grande source de fibrinogène.
Traitement

‐ Transfusion de G.R. peut être nécessaire.


‐ Héparine ou médicament antiplaquettaire pour inhiber la coagulation (ex. si
ischémie dermale).
‐ Antithrombine ou protéine C.
Thrombose o Permet l’inhibition de la DIC dans les cas sévère avec septicémie.
‐ Jamais d’inhibiteurs fibrinolytiques :
o Cela peut mener à une insuffisance rénale s’il y a une incapacité de lyser
les thrombus dans le rein, par exemple.

Déficience de la coagulation causée par des anticorps

Des anticorps circulants contre les facteurs de coagulation sont rares.


‐ 5-10% des hémophiles :
o Allo-anticorps contre le facteur VIII.
‐ Des IgG38 anti-VIII peuvent aussi causer des problèmes de saignements.
‐ Le traitement passe par :
o Immunosuppression.
o Remplacement du facteur manquant.

Avant de terminer ce point, abordons rapidement le lupus anticoagulant39.

37
Dans les cas des manifestations aigues du DIC
38
Cela survient rarement dans certains désordres immunologiques (arthrite rhumatoïde), certains cancers
ou avec l’âge et en post-partum (après un accouchement).
39
Il s’agit d’un anticorps qui se lie aux phospholipides de la membrane cellulaire. Il est associé à des
fausses couches récurrentes.

22
Hiver Hémostase & Coagulopathie
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‐ Il interfère avec les stades de coagulation dépendant des lipides.


‐ On note, entre autres, une :
o ↑ APTT.
 Non-associé avec une augmentation de la tendance à saigner, mais
augmentation du risque de thrombose artérielle et veineuse.
‐ Cet anticorps est détecté chez 10% des patients avec un LED40 et chez d’autres patients
avec maladies auto-immunes

12) Médicamenteux (AAS, autres antiplaquettaires), conditions médicales (urémie, hépatopathie).

Le tableau qui suit résume le rôle joué par chacun des médicaments au niveau de l’hémostase :

On note, entre autres, que :


‐ Inhibe la COX plaquettaire de manière irréversible → ↓
production de TxA2 plaquettaire.
o Les COOX endothéliales seraient moins sensibles à
Aspirine
l’aspirine que la COOX des plaquettes.
‐ Utile pour prévenir la thrombose chez les patients avec une
thrombocytose.
‐ Valeur dans la prévention secondaire des maladies vasculaires.
On note, entre autres, que :
‐ Inhibiteur de la phosphodiestérase.
o ↑ AMPc dans les plaquettes :
Dipyridamole  ↓ agrégation plaquettaire.
 → ↓ leur sensibilité aux stimuli activateurs.
‐ Réduit les complications thromboemboliques chez les patients
avec valve prosthétique ou pontage coronarien.
On note, entre autres, que :
‐ Récepteur antagoniste de l’ADP :
o Antiplaquettaire qui ↓ évènements ischémiques chez
patients avec :
 ACV.
Clopidogrel
 Infarctus myocarde.
 Maladie vasculaire périphérique.
 Après stent ou angioplastie.
‐ Souvent utile chez les patients nécessitant une thérapie
antiplaquettaire à long terme et intolérants à l’aspirine.
On note, entre autres, que :
‐ Anticorps monoclonaux qui agissent sur les récepteurs des
Inhibiteurs des
plaquettes.
GPIIb/IIIa :
‐ Ils sont combinés avec l’aspirine et l’héparine pour prévenir
Abciximab, Eptifibatide,
les complications ischémiques chez les patients à haut risque
Tirofiban
subissant une angioplastie.
‐ On l’utilise souvent pour un usage unique.

L’image à la page suivante illustre le site d’action des différents médicaments au niveau de la
plaquette.

40
Lupus érythémateux disséminés (vous l’aborderez davantage dans votre cours de Multi-système).

23
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

Finalement, notons, par rapport aux conditions médicales citées plus haut :
‐ Urémie.
o La présence de sang dans l’urine (urémie) est le signe d’insuffisance rénale.
 L’urémie est fortement associée au dysfonctionnement des plaquettes
‐ Hépatopathie.
o Voir plus haut.

13A) Coagulopathie congénitale (Hémophilie A).

La diathèse hémorragique, ou coagulopathie, désigne une défaillance dans le mécanisme de


coagulation du corps. Bien qu'il en existe plusieurs causes, les symptômes consistent
principalement en une hémorragie excessive et une absence de coagulation.

Abordons maintenant la déficience en facteur congénital en se concentrant sur l’hémophilie A &


B.
‐ Le tableau qui suit dresse un portrait des différentes déficiences en facteur de
coagulation :

24
Hiver Hémostase & Coagulopathie
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De façon générale, on note par rapport à l’hémophilie A que :


‐ Déficience héréditaire de facteur de coagulation la plus commune.
o Prévalence 30-100 : 1 000 000.
‐ Reliée au chromosome X.
o Mais 33% avec des mutations sont spontanées (sans histoire familiale).

Génétique

Il est important de noter que le facteur VIII est situé au bout du long bras du chromosome X41
(régions larges de 26 exons).
- La protéine du facteur VIII inclut :
o Une région tripliquée A1A2A3.
o Une région dupliquée C1C2.
o Un domaine B glycosylé (enlevé lors de l’activation par la thrombine).
- La protéine est synthétisée dans le foie et les cellules endothéliales.
o La maladie se traduit par l’absence ou la présence de bas niveaux de facteur
VIII plasmatique.

Manifestations cliniques

L’hémophile A manifestera des hémorragies de toute sorte :


- La sévérité clinique corrèle avec l’importance de la déficience en facteur VIII.
o Nous pourrons, entre autres, observer :
 Des hémorragies chez les enfants :
 Au niveau de:
o Jointures, tissus mous.
 Sous forme de :
o Ecchymoses excessifs (lorsqu’ils deviennent actifs).
o En post-circoncision.
 Chez les adultes :
 Hémarthrose42 et hématome musculaire douloureux et récurrents
qui peuvent mener à des :
o Déformations articulaires et des infirmités si la maladie
est non-traitée.
 Hématurie et hémorragies GI spontanés.
 Hémorragies opératoires et post-trauma : peut être fatal (même si
déficience légère).
 Possibilité de pseudotumeurs hémophilique, soit un hématome
encapsulé grandissant.
o Survient dans les fascias plats ou musculaires, les
groupes musculaires larges, les os longs, le pelvis et le
crâne.
 Hémorragies subpériostales répétées :
destruction osseuse et formation osseuse.

41
Causée par mutations non-sens ou de cadre. Parfois délétions ou inversion flip-tip (forme clinique
sévère).
42
Chez les patients sévèrement atteints

25
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

Résultats de laboratoire

On note, entre autres :


- PTT :
o Anormal.
- Tests de coagulation du facteur VIII :
o Anormaux.
- Temps de saignement :
o Normal.
- PT :
o Normal.

Traitements

On note, entre autres:


1) Thérapies de remplacement du facteur VIII.
o On parvient à contrôler le saignement s’il y a 30-50% des valeurs normales de
facteur VII.
2) Il existe des traitements prophylactiques43 que l’on donne suite à un épisode de
saignement pour maintenir le taux de facteur VIII élevé.
3) Vasopressine permet de relâcher le facteur VIII préformé qui se retrouve dans les
cellules endothéliales lié au vWF.
o Seulement pour les hémophiles légers.

13B) Coagulopathie congénitale (Hémophilie B).

Par rapport à l’hémophilie B, on note :


- Transmission et manifestations cliniques identiques à hémophilie A.
o Distinction seulement par les tests de coagulation spécifiques pour les facteurs.
- Incidence :
o 1/5 de l’hémophilie A.

Traitement

On note, entre autres, que :


- Principes de thérapie de remplacement similaires à hémophilie A.
o Les concentrés hautement purifiés de facteur IX sont donnés moins fréquemment
(car plus longue T1/2 que facteur VIII).
 Effectivement, la différence principale est que la mutation affectant les
hémophiles B affecte le facteur IX.

14) Inhibiteur acquis (se limiter à l’inhibiteur acquis spécifique au FVIII)

Une des complications de l’hémophilie est le développement d’anticorps (inhibiteurs) anti-


facteur VIII infusé :
‐ Cela survient chez 30 à 40% des patients atteints sévèrement.
‐ Dans ces cas, on ajoute un :
o Traitement immunosuppresseur.
o Recombinant VIIa.

43
On peut analyser l’ADN du fœtus pour mettre en évidence une mutation en anténatale.

26
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

o Prothrombine.
‐ Ils peuvent être utiles lors des épisodes de saignement.

16) État d'hypercoagulabilité.

Abordons ici différents états d’hypercoagulabilité héréditaire, dont :


‐ Déficience en protéine C.
‐ Déficience en protéine S.
‐ Déficience en antithrombine.
‐ Déficience en Facteur V Leiden.
‐ Mutation de la prothrombine.

Déficience en Protéine C

On note, entre autres :


- Transmission.
o Autosomale dominante avec pénétrance variable.
 Le niveau de protéine C chez les hétérozygotes est d’environ 50% de la
normale.
- Signes & Symptômes.
o Nécrose de la peau.
 Occlusion des vaisseaux du derme lors de la baisse initiale de protéine C
dans les premiers jours du traitement avec le Coumadin avant qu’il ne
devienne efficace.
o Chez les rares patients homozygotes, on note :
 Coagulation intravasculaire disséminée sévère.
 Purpura fulminans.
- Traitement.
o Concentré de protéine C sont utilisés lors de cas de coagulation intravasculaire
disséminée ou de déficience en protéine C.

Déficience en Protéine S

On note, entre autres :


- Dans plusieurs familles avec des tendances thrombotiques.
- Cofacteur de la protéine C et les symptômes sont semblables à ceux de la déficience en
protéine C.
- Étonnement, il y a une tendance à la nécrose de la peau lors du traitement au Coumadin
(anticoagulant).
o La Warfarine/Coumadin inhibe également la protéine C, ce qui aggrave
initialement l’hypercoagulabilité44.

44
Les taux de protéines C sont réduits avant les taux de facteurs de coagulation, car la demi-vie de la
protéine C/S est plus courte que les autres facteurs de coagulations : donc les protéines C/S sont dépletées
plus rapidement. Il est à noter que tous les facteurs de coagulation ont des ½ vies très variées. Le traitement
pour une thrombose se fait donc dans l’ordre suivant : 1) Héparine 2) Warfarine + Héparine 3) Warfarine
lorsque l’INR (PTT) est stable.

27
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

Déficience en Antithrombine

On note, entre autres :


- Transmission autosomale dominante.
- Thromboses veineuses récurrentes qui débutent souvent au début de la vie adulte.
o Des thromboses artérielles peuvent aussi rarement se produire.
- Des concentrés d’antithrombines sont disponibles et sont aussi utilisés pour prévenir les
thrombus pendant l’accouchement ou lors d’une chirurgie.
o Plusieurs variantes moléculaires de l’antithrombine ont été catégorisées et sont
associés avec des degrés variables de risques de thrombose.

Facteur V Leiden

On note, entre autres :


- Cause héréditaire de thrombose veineuse la plus commune.
- Chez 3 à 7% des caucasiens.
- Ce n’est pas une mutation, mais plutôt un polymorphisme qui se retrouve dans la
population.
- Ce syndrome est caractérisé par une résistance du facteur V à la protéine C.
o Normalement, la protéine C activée diminue l’activité du facteur V. Elle doit
donc ralentir la réaction de coagulation et prolonger le temps de céphaline
activée.
o Dans le syndrome, il y a une résistance à la protéine C causée par un
polymorphisme génétique dans le gène du facteur V qui rend ce facteur moins
susceptible à la protéine C.
 Une minorité des patients ayant une résistance à la protéine C n’ont pas
le facteur V Leiden, mais une autre mutation au facteur V.
- Traitement :
o Il n’est à ce jour pas indiqué pour les patients (hétérozygotes ou homozygotes) de
prendre des médicaments anticoagulants, s’ils n’ont aucune histoire de
thrombose.
- Diagnostique :
o PCR.

Mutation de la prothrombine

On note, entre autres :


- L’allèle G20210A de la prothrombine est un variant qui entraine une augmentation du
niveau plasmatique de prothrombine et augmente ainsi le risque de thrombose.
- Il est possible que la cause de thrombose veineuse avec cette mutation et avec
l’augmentation des facteurs VIII, IX et XI soit une diminution de la fibrinolyse par
l’activation d’inhibiteurs de la fibrinolyse activés par la thrombine.

Pour terminer, abordons un anticorps acquis qui a déjà été abordé plus tôt dans l’APP :

Inhibiteurs type anticoagulant lupique (Anticorps antiphospholipides)

On note, entre autres, que :


- Ce syndrome peut être caractérisé par :
o L’occurrence de thrombose veineuse et artérielle et/ou par des fausses couches
récurrentes en associations.

28
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

o Une évidence laboratoire de la présence persistante d’anticorps aux


antiphospholipides.
- Les anticorps prédominants dans ce syndrome sont dirigés contres des antigènes
protéiques qui se lient à des phospholipides anioniques.
o P.ex.: prothrombine.
- L’anticorps de type anticoagulant lupique est un anticorps anti phospholipide retrouvé
chez les patients avec le lupus.
- Diagnostique :
o Temps de céphaline activé :
 Augmenté.
o Temps de céphaline activé corrigé :
 Augmenté.
 Les anticorps présents dans le plasma du patient s’attaquent
également aux phospholipides présents dans le plasma ajouté.
o Ainsi, le temps de coagulation est ralenti dans les 2 cas45.
o Test sur les quantités de phospholipides en phase liquide (certains autres
anticorps sont détectés en phase solide).
- Signes & Symptômes :
o Associé à une augmentation du risque de thrombose veineuse et artérielle.
o Associé à des fausses couches.
 Infarctus du placenta.
o Thrombocytopénie.
- Traitement :
o Anticoagulant.
o Pour les fausses couches :
 Petites doses d’héparine ou d’aspirine.

17) Facteurs de risques cliniques pour la thrombose veineuse.

Les tableaux suivants illustrent les facteurs de risque clinique pour la thrombeuse veineuse.

45
Remarque importante. Même si in vitro, le temps de coagulation est prolongé (TCA prolongé), le patient
est dans un état d’hypercoagualabilité in vivo. En effet, en réalité, les anticorps s’attaquent aux
phospholipides des plaquettes et les activent accentuant l’agrégation. De plus, ils s’attaquent aux
phospholipides de l’endothélium provoquant des lésions.

29
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

18) Agents antithrombotiques.

Les anticoagulants sont très utilisés dans le traitement des thromboses veineuses :
‐ Par contre, leur efficacité pour traiter les thromboses artérielles n’est pas bien établie.

Antivitamine K (Coumadin/Warfarine)

De façon générale, on note que :


- La warfarine (Coumadin) est le plus utilisé.
- C’est un antagoniste de la vitamine K :
o Le traitement résulte en une diminution de l’activité biologique des facteurs de
coagulation qui sont dépendants de la vitamine K (II, VII, IX et X).
- Après le début du traitement, la quantité de facteur VII diminue rapidement, puis, plus
tard, la quantité de prothrombine diminue.

Abordons maintenant les principes de l’anticoagulation orale :


- Le dosage doit être ajusté par rapport au temps de prothombine (PT).
o Le Ratio international normalisé peut aussi être utilisé (INR).
 Calculé à partir du temps de prothrombine et basé sur une moyenne
normale avec correction de la sensibilité de la céphaline utilisée.
- La warfarine traverse le placenta et est tératogène.
o Elle est donc évitée chez la femme enceinte.
- Le traitement dure généralement 3 à 6 mois et des traitements plus longs peuvent être
donnés aux patients avec des pathologies récurrentes, des maladies cardiaques
rhumatoïdes, de la fibrillation atriale, des valves prostéthiques et…

Jetons maintenant un coup d’œil sur les interactions médicamenteuses :


- 97% de la warfarine est liée à l’albumine et une petite fraction est libre et peut entrer dans
les cellules du parenchyme du foie.
o C’est cette petite fraction qui est active.
- Dans le foie, la warfarine est dégradée puis conjuguée pour être excrétée dans la bile.
o Elle est aussi partiellement réabsorbée pour être excrétée dans l’urine.
- Les médicaments qui affectent la liaison à l’albumine ou l’excrétion de la warfarine ou
ceux qui diminuent l’absorption de vitamine K vont avoir une interaction avec la
thérapie.
o Cela nous amène d’ailleurs à aborder l’overdose de warfarine.
 Le long temps de demi-vie de la warfarine (40 heures) ne nous permet de
voir les changements qu’au bout de 4-5 jours.
 Si l’INR > 4.5 sans saignement ou avec un petit saignement :
 On devrait arrêter le traitement pour 1-2 jours et ajuster la dose.
 Si l’INR est très élevé (> 8) ou qu’il y a un saignement majeur :
 On peut donner de la vitamine K orale en plus d’arrêter la
thérapie et d’ajuster la dose.

Passons maintenant à l’utilisation de la warfarine dans les chirurgies :


- Pas important lors de chirurgies mineures.
- Doit être arrêté pour avoir un INR < 1.5 si la chirurgie est majeure. Suite à la chirurgie,
on donnera de l’héparine a faible poids moléculaire en plus de la warfarine jusqu’à ce que
l’on retrouve un INR >2.0.

30
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

Bivalirudin et lepiruden

On note, entre autres :


- Alternative à l’héparine chez les patients qui ont des interventions coronnaires
percutanées
- Moins de saignement et moins de traitement combiné avec des glycoprotéines

Dabigatran

On note, entre autres :


- 2 fois par jour par la bouche (dose fixe).
- Thérapie conventionnelle pour prévenir les thromboses veineuses en orthopédie et en
chirurgie générale sans augmenter le risque d’hémorragie.
- Traitement de thrombose veineuse et prévention d’ACV et d’embolie systémique
artérielle chez les patients avec fibrillation atriale.
o Peut remplacer la warfarine.
- Il est aussi considéré comme un :
o Anti-Facteur X activé.

Fondaparinux

On note, entre autres :


- Analogue de l’héparine liant l’antithrombine. aussi considéré comme un :
o Il est aussi un inhibiteur irréversible indirect du facteur X activé.
- Il s’administre de façon :
o Sous-cutanée.

Rivaroxaban

On note, entre autres :


- Efficace contre les thromboses veineuses et artérielles.
o Il est aussi un inhibiteur irréversible indirect du facteur X activé.
- Il s’administre de façon :
o Orale.

Héparine non fractionné & Héparine de bas poids moléculaire

Par rapport à l’héparine, on note de façon générale que :


- Inhibiteur de la coagulation en :
o Potentialisant l’activité de l’antithrombine.
- Elle n’est pas absorbé par le GI.
o Elle doit donc être donnée par injection.
- Elle est inactivée par le foie et excrété dans l’urine.
o Temps1/2 : 1 heure.

Analysons, selon l’image de droite, le mode d’action de


l’héparine :
- L’héparine potentialise énormément la formation de
complexe entre l’antithrombine et :
o Trombine.
o Facteurs IXa, Xa & XIa.

31
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

 Il y a alors inactivation irréversible de ces facteurs.


- L’héparine interagit aussi avec la :
o Fonction plaquettaire.

Par rapport à l’héparine de bas poids moléculaire, notons que :


- Elle est obtenue par dépolymérisation chimique ou enzymatique de l’héparine non-
fractionnée.
o Elle a de plus une meilleure habileté à :
 Inhiber le facteur Xa que la thrombine.
- Elle interagit moins avec les plaquettes :
o ↓ tendance à causer des saignements.
- Meilleur biodisponibilité et temps1/2 ↑ :
o Permet une seule administration par jour.

Or, dans quel cas allons-nous préférer l’administration de l’HBPM?


- Voici quelques-unes des indications :
o TVP.
o Embolie pulmonaire.
o Angine de poitrine instable et prophylaxie de thrombose veineuse.
o Chirurgie avec circulation extracorporelle.
o DIC.
o Certains cancers.
- C’est également le médicament de choix pour les femmes enceintes ayant besoin
d’anticoagulation à cause de sa propriété à ne pas traverser la barrière placentaire.

Jetons maintenant un coup d’œil à l’administration et contrôle de laboratoire :


- Les techniques d’administration et de contrôle varient selon que l’on a :
o Héparine Standard
 Infusion IV continue.
 Thérapie à l’héparine le plus facile à contrôler.
 Traitement de choix pour apporter rapidement un état
d’anticoagulation.
 Traite encore l’EP et la TVP mais a été remplacé par l’HBPM.
 Surveiller par la prise de la PTT à1,5-2,5 fois la limite supérieure
de la normale.
 Normalement, on peut aussi donner du Coumadin dans les 2
premiers jours et cesser l’héparine quand le RIN a été de 2 pour
2 jours consécutifs.
o Héparine de bas poids moléculaire
 Injections sous-cutanée données 1 ou 2 fois par jour :
 Prophylaxie : 1.
 Traitement : 1 à 2.
 HBPM a une réponse plus prévisible et nécessite moins de monitorage
 Mesure d’anti-Xa 4h après l’injection à la place permet
l’ajustement chez des patients particuliers.
o Les patients avec une TVP non-compliquée peuvent
s’injecter à la maison.
 Risques ↓ de 50% de thrombocytopénie et d’ostéoporose.
 Il est maintenant devenu le traitement de choix pour prévenir les TVP et
pour les femmes enceintes.

32
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

 De + en + utilisé pour traiter les embolies pulmonaires et l’angine


instable.

Des complications peuvent parfois survenir :


o 50% moins de complications avec l’HBPM.
o Saignements durant la thérapie à l’héparine.
 Causé par l’effet antiplaquettaire.
 Normalement, comme l’héparine a une demi-vie de 1h, la
cessation du traitement est suffisante pour ne pas avoir trop
d’effet.
o Toutefois, si on veut arrêter plus vite, on doit donner la
protamine afin qu’elle inactive l’héparine, mais ce
produit a une action anticoagulante s’il est utilisé en
excès.
o Thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH)
 Une baisse des
plaquettes peut survenir
dans les 24 premières
heures.
 La TIH de type 2 (5%
des gens) se présente par
de la thrombose chez
des gens traités par de
l’héparine.
 Héparine se lie au
facteur 4 des plaquettes,
ce qui permet la
formation d’IgG contre
le facteur plaquette-héparine 4 (PF4).
 Il s’en suit alors une activation plaquettaire.
o Cela prédispose à une thrombose et une
thrombocytopénie.
 Typiquement, se présente par une chute de 50% des plaquettes dans les 5
jours suivant le début du traitement.
 Moins de chance avec l’HBPM (mais possible).
o Ostéoporose
 Avec des thérapies à long terme (2 mois et plus) et surtout durant la
grossesse.

Le tableau à la page suivante dresse une comparaison entre l’héparine normale et l’HBPM.

33
Hiver Hémostase & Coagulopathie
AGEKY²

Pour terminer cet APP, voici un tableau résumant les divers résultats au coagulogramme que nous
obtiendrions pour quelques maladies relatives à l’hémostase :

34
Hiver
AGEKY²

Hématologie
APP #4 à 6
Hiver 2013
AGEKY²

 
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

APP#4 : Bébé sous la lampe


Hématologie

1) Érythropoïèse.

Voir l’APP#1.

2) Thrombopoïèse.

Voir l’APP#3.

3) Diagnostic différentiel de l’anémie normochrome normocytaire (retour sur la classification


selon VGM).

On note, entre autres, que :


- Nous retrouvons, dans ce type d’anémie, beaucoup d’anémies hémolytiques.
o Nous notons aussi quelques cas d’anémies provoquées par les maladies
chroniques (inflammatoires) :
 D’abord normocytaire normochrome, puis normocytaire hypochrome,
puis microcytaire.
- Pour terminer, notons aussi ces étiologies :
o Perte sanguine importante.
o Maladie rénale :
 Une anémie normochrome est présente chez la plupart des patients
souffrant d’une insuffisance rénale chronique.
 Cela est, tel que vu précédemment, causé par une déficience de
la sécrétion d’EPO par les reins qui ne peuvent plus exercer cette
fonction endocrine de façon adéquate.
o Carence mixte.
o Insuffisance de la moelle osseuse.
 P.ex. : Syndrome de Diamond-Blackfan.
 Il s’agit d’une aplasie congénitale des GR.

4) Anémie normochrome normocytaire arégénérative & régénérative.

Afin de définir l’origine de l’anémie, il faut avant tout évaluer la quantité de réticulocytes.
- Cette donnée nous permet de caractériser la production de GR par la moelle osseuse1.
o Si le compte est inférieur à 150 x 109 / L :
 Nous parlons d’une anémie normocytaire arégénérative.
o Si le compte est supérieur à 150 x 109 / L :
 Nous parlons d’une anémie normocytaire régénérative2.

Abordons brièvement chacun de ces types d’anémie.


                                                            
1
Selon le Harrison, 10 jours après le début d’une anémie modérée, le taux de production de GR devrait
augmenter pour atteindre 2 à 3 fois la normale. Une « réponse réticulocytaire » plus basse que cela face à
une anémie souligne une production médullaire inadéquate.
2
Le compte normal en valeur absolue des réticulocytes se trouve entre 50 et 150 x 109 / L.

1
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

Anémie normocytaire arégénérative

On note, entre autres, que :


- La cause est d’origine centrale.
- Il convient avant tout d’éliminer les pathologies suivantes :
o Inflammation.
o Hépatopathie chronique (cirrhose).
o Insuffisance rénale chronique.
o Pathologie endocrinienne (dysthyroïdie).
o Hémodilution.
 Physiologique :
 Dans le cadre de la grossesse à partir du 3e trimestre.
 Pathologique :
 En cas de :
o Insuffisance cardiaque.
o Hypersplénisme.
o Hypergammaglobulinémie (surtout les IgM).
o Splénomégalie d'origine vasculaire.
- Une fois que cela est fait, il faut alors faire un myélogramme pour évaluer la moelle.
o Moelle riche :
 Envahissement médullaire par des cellules hématopoïétiques :
 Leucémie, lymphome, myélome.
 Envahissement médullaire par des cellules non-hématopoïétiques :
 Cellules métastatiques.
 Myélodysplasies.
o Moelle pauvre :
 Érythroblastopénie :
 Rare.
o Le taux d’érythroblastes est en bas de 5%.
 Aplasie :
 Il est important de noter qu’un prélèvement pauvre peut aussi
traduire une myélodysplasie.
o Il faut donc faire une biopsie médullaire pour distinguer
la myélodysplasie et de l’aplasie.

Anémie normocytaire régénérative

On note, entre autres, que :


- La cause est périphérique.
o Anémie hémorragique aiguë.
 L’anémie est parfois normocytaire, mais souvent légèrement
macrocytaire (selon la quantité de sang perdu).
 Ne pas éliminer un saignement si le compte de réticulocytes est inférieur
à 150 × 109, puisque la réticulocytose peut être retardée si le
saignement est très abondant :
 Elle apparaîtra alors environ 3 à 4 jours plus tard.
o Elle deviendra maximale autour de 7 jours.
o Anémies hémolytiques.
 Hémolyse chronique ou hémolyse aiguë, tel que dans un cas de :
 Septicémie avec choc septique.

2
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²


Paludisme.

Déficit en G6PD.

Médicaments.

Agents toxiques :
o Venins, champignons.
 En plus de l’anémie, on pourra aussi noter la présence de :
 Augmentation de la bilirubinémie.
o En raison du catabolisme de l’hémoglobine.
 Haptoglobine basse.
 LDH et fer sérique élevée :
o Ce sont des signes indirects d’hémolyse.
 2 examens sont à faire systématiquement3 :
 Coombs direct.
o Si le test est positif, il s’agit d’une anémie hémolytique
immune.
 Nous pourrons noter cela dans diverses
situations, dont :
 Surtout auto-immune (AHAI).
 Post transfusion :
o Accident majeur
d’incompatibilité
transfusionnelle.
 Maladie hémolytique du nouveau-né.
o Si le test est négatif, le frottis sanguin nous aide à
orienter les examens selon la morphologie observée des
GR :
 Présence de drépanocytes, de sphérocytes, de
schizocytes.
o Régénération médullaire.
 Contexte souvent évident.
 P.ex. : Suite à une chimiothérapie.

3) Physiopathologie de l’anémie hémolytique (destruction normale du globule rouge).

Afin de comprendre la physiopathologie de l’anémie hémolytique, il est important de se souvenir


de la façon normale dont un érythrocyte est détruit. Cette question a déjà été abordée dans
l’APP#1.
- En voici un copié-collé.

La durée de vie moyenne d’un érythrocyte est de 120 jours. Au fur et à mesure qu’il vieillit, ses
enzymes responsables de son métabolisme sont dégradées et ne sont pas remplacées4.
- Il perd alors progressivement de sa flexibilité et de sa forme et ces changements sont
décelés par les macrophages du système réticuloendothélial5 qui les phagocytent.

                                                            
3
En cas de fièvre, la réalisation d'hémocultures, d'une goutte épaisse et d'un test de Coombs direct est
systématique.
4
Puisque l’érythrocyte est anucléé.
5
Ce système se compose, de façon générale, du système lymphatique ainsi que des organes où l’on
retrouve des leucocytes, soit le foie (cellules de Kupffer), la rate, les reins et la moelle osseuse.

3
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

o Le fer libéré par la dégradation de l’hème


est capté par des transferrines et ramené
aux érythroblastes.

L’autre composé de l’hème, la protoporphyrine, subit une


multitude de changements :
- Elle est tout d’abord transformée en bilirubine
non-conjuguée.
- Elle parvient alors au foie.
o Elle y est conjuguée avec des glucuronides.
- Par la suite, le tout est excrété par la bile au niveau
du duodénum.
o La bilirubine conjuguée est transformée en :
 Stercobilinogène.
 Strercobiline.
 Cette dernière sera excrétée
via les selles.
o Une partie de la bilirubine conjuguée est
réabsorbée et excrétée via l’urine sous la
forme de :
 Urobilinogène.
 Urobiline.

Pour ce qui est des globines, elles sont décomposées en


acides aminés et réutilisés.
- Si de l’hémoglobine se retrouve dans la circulation
suite à une hémolyse, elle sera captée par une protéine
sanguine particulière :
o Haptoglobine.
 Il y aura formation d’un complexe qui
sera dégradé dans le système
réticuloendothélial.
 Cependant, dans certains contextes
pathologiques, hémoglobine peut se
retrouver au niveau des reins et
engendrer une hémoglobinurie.
 Cela survient souvent lors
d’une hémolyse
intravasculaire et elle est
accompagnée d’une
hémosidinurie.
- L’image de droite
illustre ce
phénomène6.

                                                            
6
Il est à noter que la méthémalbumine est un complexe d’albumine et d’hème. Plus ce complexe est
présent au niveau de la circulation, plus le sang adopte une coloration brunâtre.

4
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

L’anémie hémolytique, qui signifie « diminution du taux d’hémoglobine par lyse des
érythrocytes », va ainsi apparaître lorsque la vitesse de destruction des globules rouges sera
élevée. Cependant, il y a certaines conditions à l’apparition d’une anémie hémolytique :
- Au départ, l’hémolyse pourra être compensée par :
o Hyperplasie érythropoïétique.
o Expansion de la moelle osseuse.
 On parlera ici de :
 Maladie hémolytique compensée.
- Dans cette condition, l’hémolyse est compensée par une
érythropoïèse augmentée jusqu’à 8 fois la normale.
- Les symptômes vont donc généralement apparaître lorsque :
o La durée de vie des érythrocytes est plus basse que 30 jours7.

4) Classification de hémolyse intravasculaire & extravasculaire.

Les anémies hémolytiques peuvent être classées de différentes façons.


- Dans le cadre du cours, nous nous intéresserons qu’aux anémies hémolytiques acquises8.
o Cependant, il est important de noter que les anémies hémolytiques héréditaires
existent et que ces dernières résultent de divers défauts génétiques affectant :
 La membrane :
 P.ex. : Sphérocytose.
 Le métabolisme :
 P.ex. : Déficience en G6PD.
 L’hémoglobine :
 P.ex. : Anémie falciforme.

D’autre part, il est nécessaire de faire une distinction entre :


- Hémolyse intravasculaire :
o La lyse des érythrocytes survient au niveau de la circulation sanguine.
 Cela génère différents phénomènes :
 Hémoglobine libérée se lie à l’haptoglobine.
- Il y a alors chute de la quantité d’haptoglobine libre.
 Plus l’haptoglobine est saturée, plus l’hémoglobine est alors
filtrée par les glomérules rénaux.
- L’hémoglobine est cependant réabsorbée par les tubules
rénaux.
 Or, si l’hémolyse excède le pouvoir de
réabsorption rénale, il y a de l’hémoglobine qui
s’accumule au niveau de l’urine :
 Hémoglobinurie.
 Plus l’hémolyse est importante, plus la libération de fer le sera.
- Lorsque les transferrines deviennent saturées, le fer
s’accumule au niveau des reins sous d’hémosidérine.
 Il s’en suit alors une :
 Hémosidinurie.
 On note, certes, une :
- Méthémalbuminémie.

                                                            
7
Il est à noter que l’anémie hémolytique est, certes, accompagnée d’une érythrocytose.
8
Elles résultent d’une cause environnementale.

5
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

- Hémolyse extravasculaire :
o Elle survient généralement lorsque les érythrocytes sont plus susceptibles d’être
phagocytés :
 Présence d’anticorps à leur surface.
 Facteurs les rendant moins déformables.
o Celle-ci est opérée par les macrophages du système réticulo-endothélial.
 On note souvent une splénomégalie.

5) Mécanisme d’hémolyse immune (auto-immune vs allo-immune) & non immune.

Ces mécanismes seront abordés plus en profondeur plus loin dans le document. Permettons-nous
tout de même de les aborder ici :
- Hémolyse immune.
o Auto-immune :
 Elle survient lorsque l’organisme produit des anticorps contre les
antigènes de ses propres globules rouges.
 On retrouve donc des anticorps au niveau des érythrocytes, soit
que l’on obtient un test de Coomb’s direct positif9.
o Allo-immune :
 Elle survient lorsque les anticorps d’un individu réagissent avec les
globules rouges d’un autre individu.
 On pense ici à :
- La maladie Rh du nouveau-né.
- Transfusion sanguine incompatible ABO
- Hémolyse non immune.
o Ce type d’hémolyse n’implique pas d’anticorps.
o On peut l’expliquer selon différentes étiologies :
 Syndrome de fragmentation.
 La fragmentation des
érythrocytes survient en raison
de :
- Surfaces anormales.
 P.ex. : Prothèses
cardiaque.
- Malformations
artérioveineuses.
- Dépôt de fibrine au
niveau des vaisseaux
(thromboses).
 On parle ici d’anémie hémolytique
microangiopathique, souvent observées dans
les cas de :
 DIC.
 Purpura thombocytopénique
thrombotique.
 Vasculite.
                                                            
9
À l’inverse, souvenons-nous qu’un test de Coomb’s indirect a pour tâche de détecter des anticorps au
niveau du plasma. Il peut être utile, par exemple, afin de détecter des anticorps anti-A dans le sang d’une
femme de groupe sanguin O. Pour plus d’informations, voir :
http://www.youtube.com/watch?v=JWXC8yXe9dE.

6
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

 Le tableau à la page précédente illustre les différents syndromes


de fragmentation érythrocytaire.
 Hémoglobinurie du marcheur.
 À la suite de longues marches ou de longues courses, différents
athlètes souffrent d’hémoglobinurie passagère.
- L’exercice poussé expliquerait la lyse de certains
érythrocytes.
 Infections.
 Dépendamment de l’agent infectieux impliqué, l’hémolyse peut
être extravasculaire ou intravasculaire.
 Agents chimiques.
 Certains médicaments peuvent provoquer une hémolyse
intravasculaire oxydative.

6) Épreuves diagnostiques au laboratoire de l’anémie hémolytique.

Pour nous aider à poser un diagnostic, tant les signes cliniques que les résultats de laboratoire
nous serons utiles :
- Signes cliniques.
o Tel que mentionné plus tôt, nous noterons souvent, au niveau d’une anémie
hémolytique, les facteurs suivants :
 Intravasculaire.
 Hémoglobinurie.
 Hémoglobinémie.
 Hémosidérinurie.
 Méthémalbuminémie.
 Jaunisse
 Extravasculaire.
 Splénomégalie.
 Jaunisse.
o De plus, peu importe le type d’anémie, nous allons souvent noter :
 Pâleur des muqueuses.
 Urine foncée.
 Si le taux d’urobilinogène est élevé.
 Pierres vésiculaires.
 Par surcharge de bilirubine.
- Résultats de laboratoires.
o Bilirubine sérique non-conjuguée augmentée.
o Urobilinogène élevée.
o Haptoglobine sérique très faible ou absente.
o Réticulocytose.
 La moelle osseuse tente de compenser l’anémie.
o Hyperplasie érythroblastique.
o Morphologie érythrocytaire anormale.
 Schizocytose.
 Sphèrocytose.
 Elliptocytose.

7
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

7) Anémie hémolytique auto-immune.

Il existe 2 types d’anémie hémolytique auto-immune.


- Chaude.
- Froide.
o Abordons chacune d’entre elles, une à la fois.

Chaude10

On note, entre autres, que :


- On retrouve des immunoglobulines de type
IgG sur les érythrocytes.
o Ces immunoglobulines peuvent être
liés ou non à des protéines du
complément.
- 2 phénomènes peuvent alors survenir :
o La partie de la membrane
érythrocytaire liée aux IgG va être
perdue et les érythrocytes vont
adopter progressivement une forme :
 Sphérique.
 Moins déformable.
- Lors de leur ultime passage au niveau de la rate, ils
doivent passer par les cordes de Billroth et subir une
déformation afin de parvenir aux sinosoïdes.
 Or, ils ne peuvent se déformer et sont alors
phagocytés.
o Les récepteurs des immunoglobulines Fc vont reconnaître les IgG et les
macrophages procéderont à la phagocytose.
 Ce type de réaction a lieu davantage au niveau du système réticulo-
endothélial & lorsque le complément, en compagnie ou non
d’immunoglobulines, est impliqué.
- Pour ce qui est du traitement, on conseille généralement :
o Corticostéroïdes
 P.ex. : Prednisoline.
 Lorsque le traitement ne fonctionne pas, il est nécessaire
d’envisager une splénectomie.
 On peut aussi envisager une immunosuppression.
- Afin d’éliminer les anticorps.
o Si l’anémie est sévère :
 Transfusions sanguines.

Froide

On note, entre autres, que :


- Le type d’immunoglobuline impliquée est les IgM.
o Ces derniers s’attachent mieux aux érythrocytes lorsque les températures
s’approchent du 4°C.
                                                            
10
Les anticorps sont mieux détectés à une température de 37° C. De plus, lorsqu’elle survient en même
temps que le PTI (Purpura Thrombocytopénique Idiopathique), nous parlons du syndrome d’Evans.

8
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

 La plupart du temps, ces anticorps sont dirigés contre l’antigène I présent


sur tous les érythrocytes.
- Dans ce type d’anémie, les anticorps s’attachent aux érythrocytes au niveau de la
circulation sanguine périphérique.
o En effet, le sang y est plus « froid ».
- Les IgM ont davantage tendance, pour des raisons structurelles, à interagir avec le
complément :
o L’anémie est ainsi tant extravasculaire qu’intravasculaire.
- D’un point de vue laboratoire :
o On va généralement retrouver que le complément au niveau des globules rouges.
 En effet, les anticorps se seront détachés des érythrocytes lorsque ces
derniers auront quitté la circulation sanguine périphérique.
 Le test de Coomb’s direct ne détecte donc que des protéines du
complément au niveau des érythrocytes.
 Les érythrocytes s’agglutinent lorsque mis dans le froid.
- Cela peut expliquer l’apparition de cyanose au niveau du
nez, des oreilles, des doigts et des orteils d’individus
souffrant de ce type d’anémie.
 Les érythrocytes ont davantage tendance à entrer
en contact au niveau de petits vaisseaux et à
s’agglutiner.
o L’anémie est souvent aggravée par le froid & est souvent intravasculaire.
 On peut parfois noter la présence d’un ictère et d’une splénomégalie.
- D’un point de vue traitement :
o Garder le patient dans un environnement chaud.
 Le restant des thérapies suggérées semblent avoir des taux de succès
variables :
 Voir p.84, Hoffbrand.

Finalement, il est à noter que les drogues/médicaments peuvent induire une anémie hémolytique
immune et ce, de 3 façons différentes :
- En se liant aux érythrocytes.
o Par la suite, lorsque l’anticorps reconnait la drogue, il s’y fixe et provoquera la
phagocytose de cette dernière & du globule rouge.
- La drogue se lie à une protéine plasmatique.
o Ce complexe est reconnu par un anticorps qui s’y lie et se dépose au niveau d’un
érythrocyte.
 Il y a par la suite activation du complément.
- Le dernier phénomène n’est pas encore compris.
o Ces drogues induiraient la production d’anticorps dirigés contre des antigènes
érythrocytaires (surtout Rh).
 Voir l’image ici-bas :

9
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

8) Anémie hémolytique allo-immune : Incompatibilité du nouveau-né (INN) .

L’incompatibilité du nouveau-né est, en fait, une incompatibilité ABO entre la mère et l’enfant.

On note, entre autres, que :


- Sous-division moins sévère de la RHN (voir l’objectif #9) et plus courante que celui-ci
depuis l’utilisation des anti-D.
o Dans 15 à 20% des naissances, la mère est ABO incompatible avec le fœtus.
- Les mères du groupe A et les mères du groupe B ont généralement seulement des
anticorps IgM anti-ABO.
o Un tiers de ces enfants aura un Coombs positif (DAT), soit que des anticorps
seront retrouvés sur ses globules rouges.
 Toutefois, seulement 20% de ceux-ci auront une hyperbilirubinémie
modérée, soit >13 g/dL.
 De plus, rares seront ceux en ayant une sévère, soit >20 g/dL).
o Ces cas peuvent néanmoins avoir des conséquences
graves comme le kernictère.
- La majorité des cas d’INN sont causés par des anticorps IgG immuns chez des mères
de groupe O.
o L’évolution peu sévère de l’INN est expliquée par :
 Le développement incomplet des anticorps IgG anti-A et anti-B à la
naissance.
 La neutralisation partielle de ces anticorps maternels par les antigènes A
et B présents à la surface d’autres cellules dans le plasma ou autres
fluides corporels.
- Les transfusions d’échange sont nécessaires chez seulement 1 enfant sur 3000.
- Contrairement à la RHN, l’INN peut être retrouvé dans une première grossesse et peut
ensuite affecter ou non les grossesses subséquentes.

Finalement, notons que les données laboratoires ressembleront généralement à ceci :


- Le test de Coombs direct sur les cellules de l’enfant peut être négatif ou seulement
légèrement positif. 
- Le frottis sanguin montre de l’auto-agglutination, de la polychromatophilie, une
réticulocytose et des sphérocytes.
 
9) Anémie hémolytique allo-immune : réaction hémolytique du nouveau-né (RHN).

Dans ces anémies, les anticorps produits par un individu


interagissent avec les globules rouges d’un autre.
- Les deux cas les plus courants sont :
o Lors de transfusions incompatibles (voir
auto-APP).
o La maladie Rh du nouveau-né.
 C’est sur ce dernier que nous nous
pencherons dans cet objectif.

La grande utilisation de transfusion pour des maladies de


la moelle, rénales, hépatiques et cardiaques nous a permis
d’observer des maladies hémolytiques allo-immunes où les
lymphocytes du donneur produisait des anticorps contre les
globules rouges du receveur.

10
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

Par rapport au RHN, on note, de façon générale, que :


- La RHN est le résultat de l’allo-immunisation des globules rouges contre les IgG
maternels passant la barrière placentaire et réagissant avec les globules rouges du sang
fœtal afin de les détruire.
- L’anti-D est responsable de la majorité des cas, mais on retrouve aussi des anti-C, anti-E,
anti-K et de nombreux autres anticorps.

Physiopathologie

Lorsqu’une mère Rh- accouche d’un bébé Rh+, des globules rouges Rh+ du bébé entre dans la
circulation de la mère (surtout lors de l’accouchement et du troisième trimestre) et sensibilise la
mère.
- Cela produit alors des anticorps anti-D.
o La mère peut aussi être sensibilisée par :
 Fausse couche préalable.
 Trauma.
 Amniocentèse.
 Transfusion.

Lors de la prochaine grossesse avec un bébé Rh+, les anti-D traversent la barrière placentaire,
recouvrent les globules rouges fœtaux et les marquent pour la destruction par le système réticulo-
endothélial, ce qui cause de l’anémie et de l’ictère.
- Si le père est hétérozygote pour l’antigène D, il y a 50% de chance que le fœtus soit Rh
D+.
o On peut établir le phénotype Rh D du fœtus par PCR sur le sang maternel.
 On cherche une présence de Rh D.
- Le but principal de la prise en charge est de prévenir la formation d’anti-D chez la femme
enceinte Rh-.
o On peut y arriver en donnant de petites quantités d’anticorps anti-D qui détruisent
les cellules Rh+ fœtales avant qu’elles ne sensibilisent la mère.

Prévention

Chaque femme enceinte devrait déterminer son groupe ABO et Rh et être dépistée pour des
anticorps au moins deux fois pendant la grossesse.
- Toutes les femmes Rh- devraient recevoir des anti-D à 28 et 34 semaines.
De plus, on note que :
- On peut trouver le phénotype Rh fœtal avant 28 semaines grâce à :
o L’ADN dans le sang maternel.
 Si le bébé est Rh- :
 Les mères n’ont pas besoin de prophylaxie.
- À la naissance, le groupe sanguin et le Rh des bébés de mère Rh- sans anticorps doit être
pris.
o S’ils sont Rh+ :
 La mère doit recevoir une autre dose d’anti-D afin d’éviter la
sensibilisation pouvant avoir lieu par le contact sanguin mère-bébé lors
de l’accouchement.
- Un test de Kleinhauer est effectué afin de déterminer la quantité de cellules fœtales dans
le sang maternel.
o La dose d’anti-D sera augmentée s’il y a beaucoup de cellules fœtales.

11
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

 P.ex. : À la suite d’une hémorragie transplacentaire de plus de 4 mL.


 Les autres évènements sensibilisants mentionnés plus haut
nécessitent aussi une dose d’anti-D, calibrée en fonction du
résultat du test de Kleinhauer.

Traitement de sensibilisation Anti-D établie

On note, entre autres, que :


- Si des anti-D sont détectés, on doit en faire un suivi quantitatif pendant la grossesse.
o La sévérité clinique dépend de leur force, leur classe d’IgG, de leur taux
d’augmentation ainsi que des antécédents de la mère.
- Une vélocité augmentée au Doppler indique une anémie fœtale.
- S’il y a anémie, on peut tester le sang fœtal et faire une transfusion intra-utérine de sang
Rh D-.

Manifestations cliniques

On note, entre autres :


- Maladie sévère :
o Mort intra-utérine par hydrops foetalis.
- Maladie modérée :
o Bébé nait avec :
 Anémie.
 Ictère.
 Hépatosplénomégalie
o Le bébé est :
 Pâle.
 Tachycardie.
 Œdématié.
o Si la bilirubine non-conjuguée est mal contrôlée et dépasse 250 µmol/L, le
pigment de la bile se dépose dans les ganglions de la base du cerveau et ce dépôt
mène à un kernictère :
 Il s’agit d’une maladie du SNC accompagnée de spasticité, d’épilepsie,
de retard mental et de surdité.
 Ce problème devient aigu après la naissance, car la clairance
maternelle de la bilirubine fœtale cesse abruptement et la
fonction de conjugaison de la bilirubine par le foie du nouveau-
né n’a pas encore atteint sa pleine capacité.
- Maladie légère :
o Caractérisée par une :
 Anémie légère avec peu ou pas d’ictère.

Laboratoire

On note, entre autres :


- Anémie variable.
- Réticulocytose.
- Rh D+.
- Coombs +.
- Bilirubine sérique :

12
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

o Augmentée (non-conjuguée = indirecte).


- Érythroblastes à la formule sanguine :
o Erythroblastosis foetalis.

Traitement

On note, entre autres :


- Transfusion d’échange sanguin si :
o Anémie sévère, soit une hémoglobine inférieure à 10.
o Bilirubinémie augmentant rapidement ou sévère.
 Plus d’une transfusion peuvent être nécessaires, et 500 mL est suffisant
pour une transfusion.
 Le sang du donneur devrait être :
o Vieux de moins de 5 jours.
o CMV-.
o Irradié.
o Rh-.
o ABO compatible avec le sérum maternel et du bébé.
- Photothérapie :
o Exposition du bébé à une lumière
brillante de bonne longueur d’onde
(430 à 490 nanomètre).
 Réduit le risque de
kernictère.
o Cela s’explique par le fait que
l’exposition de la peau du bébé à
une certaine longueur d’onde
lumineuse permet l’absorption de
cette dernière au niveau superficiel.
 C’est alors que la
bilirubine circulant dans les
vaisseaux cutanés, entre
autres, réagira avec cette
lumière de sorte à former 2
isomères hydrosolubles11.
 Ces 2 formes de
bilirubine ont la capacité de pouvoir être excrétées dans la bile
sans devoir être conjuguées au niveau du foie, soit que la
glucuronidation n’est pas nécessaire.
o L’image de droite, provenant de MedScape, permet de
mieux visualiser le phénomène.

10) Hyperbilirubinémie du nouveau-né.

Nous allons aborder chacun des points relatifs à ce sujet et ce, un à la fois.

                                                            
11
Notons l’existence de 2 types d’isomère : configurationnel et structurel. Alors que le premier peut
reprendre la forme d’une bilirubine non-conjuguée, le second ne peut pas.

13
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

Métabolisme de la bilirubine chez le nouveau-né

On note, entre autres, que :


- La bilirubine est produite par le catabolisme de l’hème dans le système réticulo-
endothélial.
o La bilirubine non conjuguée est ensuite libérée dans la circulation, où elle se lie
(réversiblement) à l’albumine.
 Lorsque le complexe bilirubine-albumine atteint le foie, l’hépatocyte
s’occupe de conjuguer la bilirubine avec l’acide glucuronique, produisant
de la bilirubine mono et di-glucuronide (bilirubine conjuguée).
 Cette réaction est catalysée par l’enzyme transférase glucuronyle
diphosphate uridyle.
- La bilirubine conjuguée est ensuite excrétée dans la bile et l’intestin.
o Chez le nouveau-né :
 la majorité de cette bilirubine excrétée dans l’intestin est à nouveau
déconjuguée grâce à l’enzyme β-glucuronidase présente dans la
muqueuse intestinale.
 La bilirubine à nouveau non-conjuguée est alors réabsorbée
dans le sang via la circulation entéro-hépatique.
o Ceci ajoute une charge supplémentaire pour le foie du
nouveau-né, déjà surchargé en bilirubine :
 Cette circulation entéro-hépatique
supplémentaire de bilirubine contribue fortement
à l’ictère néonatal.
o Chez l'adulte :
 La bilirubine conjuguée dans l’intestin est rapidement réduite en dérivés
non-réabsorbables (urobilinogène) par l'action de bactéries coliques.
 iIl y en a donc peu au niveau de la circulation entéro-hépatique.

Hyperbilirubinémie physiologique

On note, entre autres, que :


- Les nourrissons, surtout les prématurés, ont un
taux de production de bilirubine plus élevé que les
adultes parce que leurs globules rouges ont :
o Un turnover cellulaire supérieur.
o Une durée de vie plus courte.
- Leur bilirubine non-conjuguée n'est pas facilement
éliminée.
o En raison de la circulation de bilirubine
entéro-hépatique (voir plus haut).
- Leur capacité à conjuguer la bilirubine est limitée.
o L’activité de l’enzyme transférase
glucuronyle diphosphate uridyle est
effectivement limitée.

Ensemble, toutes ces limites peuvent causer l’ictère


physiologique :
- Une concentration en bilirubine sérique élevée dans
les premiers jours de vie suivie d'une baisse au
courant des semaines suivantes pour finalement

14
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

atteindre les valeurs communément trouvées chez les adultes.


o Voir le tableau à la page précédente.

Hyperbilirubinémie et allaitement

On note, entre autres, que :


- Plusieurs études ont trouvé un lien important entre l'allaitement maternel et une
augmentation de l'incidence de l'hyperbilirubinémie néonatale.
o L'ictère associé à l'allaitement dans les premiers jours suivant la naissance semble
être lié à une augmentation de la circulation entéro-hépatique de la bilirubine :
 Les nourrissons allaités reçoivent moins de calories, et la diminution de
l'apport calorique stimule l’augmentation de la circulation entéro-
hépatique de la bilirubine.
- Selon un article du NEJM, les nouveau-nés qui ne sont pas bien alimentés ou qui sont
exclusivement allaités ont de faibles niveaux de bactéries intestinales capables de
convertir la bilirubine en dérivés non réabsorbables.
o C’est pourquoi la circulation entéro-hépatique de la bilirubine peut être
augmentée chez ces nourrissons.

Hyperbilirubinémie pathologique

Les concentrations sériques de bilirubine supérieures à 0,17 g/L chez les nourrissons nés à terme
ne sont plus considérées comme étant physiologiques.

Différentes complications peuvent expliquer cette augmentation de la bilirubine, dont :


- Maladie hémolytique du nouveau-né.
o Résulte de l’allo-immunisation des GR dans laquelle des Ac IgG passent de la
circulation maternelle à la circulation fœtale via le placenta et réagissent avec les
GR fœtaux, ce qui mène à la destruction de ceux-ci.
 On note, entre autres :
 Allo-immunisation fœto-maternelle Rh :
 Voir l’objectif #9.
 Déficience en G6PD :
o Prévalence élevée dans les populations
méditerranéennes, du Moyen-Orient, de la péninsule
arabique, de l’Asie du Sud et de l’Afrique.
 Via l’immigration et les mariages mixtes, la
déficience en G6PD constitue aujourd’hui un
problème mondial.
o Le gène G6PD est situé sur le chromosome X.
 Les mâles hémizygotes ont un déficit
enzymatique complet.
 Les femmes hétérozygotes sont également à
risque de l'hyperbilirubinémie.
o Les nouveau-nés déficients en G6PD ont une
augmentation du turnover de l’hème, même si il n’y a
souvent pas d’évidence d'hémolyse.
 Les nourrissons atteints ont également une
capacité réduite à conjuguer la bilirubine.

À la page suivante se trouvent les autres causes d’anémie hémolytique et non hémolytique.

15
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

Prévention et traitement

Ce point a été abordé à l’objectif #9 via la RHN.


- Néanmoins, soulignons aussi qu’il existe une approche pharmacologique qui viserait à :
o Interférer avec la dégradation de l'hème et la production de bilirubine
o Accélérer les voies métaboliques normales d’excrétion de la bilirubine
o Inhiber la circulation entéro-hépatique de la bilirubine.

11) Anémie hémolytique microangiopathique : purpura thrombocytopénique thrombotique


(mécanisme physiopathologique, principes thérapeutiques).

Le purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) est un trouble de saignement se


caractérisant par :
1) Thrombocytopénie.
2) Anémie hémolytique microangiopathique.
3) Évidence laboratoire d’hémolyse et de thromboses microvasculaires :
o Schizocytose12.
o LDH élevé13.
                                                            
12
Les schizocytes se voient dans les frottis sanguins des patients atteints d’anémies hémolytiques d'origine
mécanique. Il s’agit de fragments de globule rouge (GR) à bords souvent déchiquetés et de forme
extrêmement variable.
13
Un taux de LDH élevé traduit la présence d’un tissu nécrotique (ischémique) et/ou la présence de
globules rouges lysés.

16
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

o Bilirubine non-conjuguée élevée.


o Baisse de l’haptoglobine14.
4) Insuffisance rénale dans le cas du SHU15.

Mécanisme physiopathologique

On note, entre autres, que :


- Les symptômes de la maladie sont dus à une déficience ADAMTS13, protéase qui a
pour fonction de briser les ULVWF (multimères ultra-larges du facteur von Willebrand).
1) Dans la forme familiale:
 Plus de 50 mutations du gène codant pour ADAMTS13 sont mutés
causant l’absence de synthèse de la protéase
2) Dans la forme acquise:
 Des anticorps IgG s’attaquent à la protéase ADAMTS13, l’empêchant
ainsi de fonctionner.
 L’apparition de ces anticorps est stimulée par : les infections, les
maladies auto-immunes, certaines drogues et les transplantations
de cellules souches.

Dans les 2 cas, l’accumulation de multimères ULVWF provoquent une augmentation de


l’agrégation/adhésion plaquettaire.
- Ce qui provoque l’émergence de larges thrombus occlusifs plaquettaires16.
o Ces thrombus microvasculaires sont responsables de :
 La thrombocytopénie:
 Par la consommation excessive des plaquettes.
 L’anémie hémolytique microangiopathique:
 Les globules rouges étant détruits/altérés en passant par les filets
de fibrine.
 Ceci se traduit par le taux élevé de LDH.

Les 2 images à la page suivante illustre l’importance de la protéase dans le bon fonctionnement
des vWF.

Principes thérapeutiques

On note, entre autres, que :


- L’objectif est :
o D’enlever les multimères ULVWF.
o De supprimer les anticorps anti-ADAMTS13.
o De fournir les protéases ADAMTS13.
- Le meilleur traitement est l’échange plasmatique17 via l’administration de :
                                                            
14
Il s’agit d’une mucoprotéine existant dans le plasma sanguin se combinant facilement avec l'hémoglobine
extra-globulaire. Le complexe hémoglobine-haptoglobine sera éliminé par le système réticulo-endothélial.
Ainsi le taux d'haptoglobine plasmatique libre diminue en cas d'hémolyse sanguine ou infection hépatique.
15
Il s’agit de manifestations semblables à la TTP avec insuffisance rénale sans déficience en protéase. On
le retrouve plus souvent chez les enfants à la suite d’une infection à E. Coli causant des dommages plus
généralisés à l’endothélium.
16
On ne parle pas ici d’une augmentation de l’hémostase secondaire.
17
Lorsque le plasma est soustrait par aphérèse chez un patient, on parle d'échange plasmatique. Le plasma
pathologique est remplacé (échangé) par un soluté de substitution (i.e. le plasma issu de donneurs de sang,

17
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

o Plasma frais congelé.


o Cryosupernatant18.
- Pour réduire le risque de récidive on peut utiliser :
o Rituximab (anti-CD20) en conjonction avec des infusions de plasma.
 Agit contre les anticorps anti-protéases (ADAMTS13).
- Dans les cas réfractaires et chroniques, on donne :
o Des corticostéroides, des Ig intraveineux ou des immunosuppresseurs avec
azathioprine19 ou cyclophospamide20.

Finalement, notons qu’il est important de pouvoir différencier le TTP du DIC.


- Par rapport au DIC, il n’y a pas de consommation des facteurs de coagulation.

                                                                                                                                                                                 
etc.) L'échange plasmatique est pratiqué dans diverses pathologies telles que maladies auto-immunes (le
plasma du malade contient des autoanticorps à l'origine de la maladie) ou les états d'hyperviscosité
sanguine.
18
Il s’agit de sang congelé dont on a enlevé le cryoprécipité (facteur VIII, VWf, fibrinogène)
19
Médicament chimiothérapeutique, qui a perdu de l'intérêt en chimiothérapie mais en a gagné comme
immunosuppresseur.
20
La cyclophosphamide appartient au groupe de médicaments qui éliminent les cellules cancéreuses
appelés antinéoplasiques

18
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

12) Coagulation intravasculaire disséminée (mécanisme physiopathologiques, étiologies,


épreuves de laboratoires, principes thérapeutiques).

Voir l’APP#3.

13A) Thrombocytopénie : défaut de production.

Les saignements anormaux associés à une thrombocytopénie ou à une fonction anormale des
plaquettes sont caractérisés par :
1) Purpura cutané spontané.
2) Hémorragies au niveau des muqueuses.
3) Temps de saignement prolongé.

La thrombocytopénie par défaut de production est la cause la plus commune et fait souvent
partie d’une insuffisance médullaire généralisée.
- La dépression sélective des mégacaryocytes peut être secondaire à une toxicité par des
médicaments ou par une infection virale.
o Rarement, on peut aussi retrouver une :
 Mutation congénitale du récepteur c-MPL pour la TPO.
 Autres syndromes tels que:
 May-Hegglin.
 Wiskott-Aldrich.
- Le diagnostic se fait par :
o Histoire clinique.
o Décompte cellulaire périphérique.
o Frottis sanguin.
o Examination de la moelle.

13B) Thrombocytopénie : augmentation de la consommation.

Nous allons aborder chacun des types et ce, un à la fois.

PT auto-immun ou allo-immun chronique

On note, entre autres, que :


- Cause #1 de thrombocytopénie sans anémie et neutropénie.
- Assez courant.
o Surtout chez les femmes entre 15 et 50 ans.
- Habituellement idiopathique.
o Cependant, elle peut être associée à :
 LES, VIH, LLC, Hodgkin, infection à H. Pylori et AHAI.

Abordons les différentes caractéristiques de ce type de thrombocytopénie :


- Pathogenèse :
o Des auto-anticorps contre les plaquettes (IgG) se lient sur les GPIIb/IIIa ou Ib.
 Les plaquettes sont alors éliminées précocement de la circulation par les
macrophages (récepteur Fc) du système RE.
 Cela se produit surtout au niveau de la rate.

19
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

oLa durée de vie normale des plaquettes est de 7 à 10 jours mais peut être
diminuée à quelques heures avec la PTI.
 La masse de mégacaryocyte et le turn-over augmente jusqu’à 5 fois la
normale.
- Manifestations cliniques :
o La maladie apparaît souvent de façon insidieuse.
 On note, entre autres :
 Pétéchies hémorragiques.
 Ecchymoses faciles.
 Ménorragie chez la ♀.
 De plus, des signements des muqueuses (GUM, épistaxis) peuvent
survenir si la PTI est très sévère.
o La sévérité des saignements est diminuée par rapport à des patients présentant des
niveaux équivalents de thrombocytopénie par insuffisance médullaire.
 Cela s’explique par le fait que dans la PTI, on retrouve tout de même de
jeunes plaquettes plus fonctionnelles et plus jeunes dans le sang.
o La PTI chronique tend à rechuter et se stabiliser spontanément.
 Elle est donc difficile à prévenir.
o La rate n’est pas palpable à moins qu’une pathologie sous-jacente n’induise une
splénomégalie.
- Diagnostic :
o Décompte plaquettaire entre 10 et 100.
 L’hémoglobine et les globules rouges sont normaux.
 À moins qu’il y ait une perte de sang ou de fer, ce qui amènerait
une anémie.
o Moins de plaquettes et les plaquettes présentes sont plus larges.
 Aucune autre anormalité au niveau de la morphologie des autres types
cellulaires.
o Moelle montre un nombre normal ou augmenté de :
 Mégacaryocytes.
o Des tests spécifiques peuvent démontrer la présente d’anti-glycoprotéines
GPIIb/IIIa ou d’anticorps GPIb à la surface des plaquettes ou dans le sérum.
- Traitement :
o Le but est de maintenir un décompte plaquettaire au-dessus des valeurs de
saignements spontanés.
 Le tout doit être fait dans un minimum d’interventions.
o Parmi les interventions possibles à réaliser, on note :
1) Corticostéroïdes.
 80% tombe en rémission avec du prednisolone (le dosage réduit
après 10 à 14 jours).
2) Fortes doses d’Ig intraveineux.
 Produit une augmentation du décompte plaquettaire.
o Recommandé chez les patients avec :
 Des hémorragies dangereuses pour la vie.
 Réfractaires aux traitements avec les
corticostéroïdes.
 Durant la grossesse.
 Avant une chirurgie.
 Le mécanisme est le suivant :

20
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

Blocage du récepteur Fc sur les macrophages ou


o
modification de la production des Ac.
3) Immunosuppression :
 Pour ceux qui ne répondent pas aux stéroïdes ou à la
splénectomie.
4) Anticorps monoclonal.
 Rituximab produit des réponses durables dans 50% des cas.
o Ce traitement maintenant essayé avant la splénectomie.
5) Agonistes des récepteurs à la TPO.
 Stimulation de la thrombopoïèse.
o Surtout chez ceux qui les stéroïdes sont contre-indiqués
ou qui n’y répondent pas.
6) Splénectomie.
 Si il y a présence de symptômes et que le niveau de plaquettes
est inférieur à 30 après 3 mois de traitement aux stéroïdes (ou
qui requièrent des doses de stéroïdes beaucoup trop fortes).
o Notons qu’avec la présence de différents traitements
médicamenteux, la splénectomie est de moins en moins
pratiquée.
7) Transfusion de plaquettes (pour quelques heures).
 Bénéfique chez les gens dont les saignements sont dangereux
pour la vie.
8) GMO.
 Peut guérir des cas très sévères.

PTI aigu

On note, entre autres, que :


- Plus courant chez les enfants.
o 75% suite à la vaccination ou une infection21.
- Souvent causé par des complexes immuns non-spécifiques se liant aux plaquettes.
o Rémission spontanée dans la plupart du temps.
 Or, 5 à 10% deviennent chroniques.
- La mortalité et la morbidité sont très faibles.
- Il s’agit souvent d’un :
o Diagnostic d’exclusion.
- Si les plaquettes sont supérieures à 30, on ne traite pas à moins de saignements
significatifs.
o Ceux avec un taux de plaquettes inférieur à 20 peuvent être traités avec des
stéroïdes et/ou un traitement d’Ig intraveineux (surtout en présence de
saignements significatifs).

Infections

On note, entre autre :


- Une thrombocytopénie peut être induite dans des cas de :
o Infections virales.
o VIH.

                                                            
21
Varicelle ou mononucléose, p.ex.

21
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

o Infections protozoaires.

Le mécanisme est immun.

Purpura post-transfusionnel

On note, entre autres, que :


- Une thrombocytopénie peut survenir environ 10 jours après une transfusion.
o Elle sera attribuée à la formation d’anticorps du receveur contre un antigène
plaquettaire humain (HPA-1a).
 Cet antigène est absent de nos plaquettes.
 La raison pour laquelle les plaquettes du receveur ne sont pas
détruites est inconnue.
- Traitement:
o Immunoglobuline IV.
 Afin de bloquer le récepteur Fc ou modifier la production d’auto-
anticorps.
o Changement de plasma.
o Corticostéroïdes.

Thrombocytopénie immune induite par un médicament

Encore une fois, ce type de thrombocytopénie est souvent associé à un mécanisme


immunologique.
- Elle est souvent induite par les médicaments suivants:
o Quinine (malaria).
o Quinidine (anti-arythmique).
o Héparine.
- On peut détecter des anticorps induits par les médicaments.
- Le traitement consiste en :
o Arrêt des médicaments.
o Concentrés de plaquettes s’il y a présence d’hémorragies dangereuses.

Pour une avoir une idée imagée du phénomène, voir l’image à la page 9.

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Voir l’objectif sur les anémies hémolytiques microangiopathiques.

Syndrome hémolytique urémique (SHU)

Voir l’objectif sur les anémies hémolytiques microangiopathiques.

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

Voir l’objectif sur les anémies hémolytiques microangiopathiques.

13C) Thrombocytopénie : fragmentation (mécanique).

Une destruction mécanique des globules rouges peut survenir dans les pathologiques suivantes :
- Prothèse valvulaire cardiaque.

22
Hiver 2013 Anémie hémolytique & Thrombocytopénie
AGEKY²

- Hémangiome du cervelet.
- Syndrome hémolytique et urémique du nourrisson.
- Syndrome de Moschcowitz chez l'adulte

13D) Thrombocytopénie : distribution anormale & séquestration splénique (hypersplénisme).

On note, entre autres, qu’une réserve splénique peut


être augmentée :
- Dans une splénomégalie sévère, 90% des
plaquettes peuvent être séquestrées
comparativement au tiers normalement.
- La durée de vie des plaquettes est normale en
absence d’autre trouble hémolytique.
- Des problèmes de saignements ne sont
habituellement pas associés.

13E) Thrombocytopénie : dilutionnel.

On note, entre autres, le :


- Syndrome de transfusion massive.
o Les plaquettes sont instables dans le sang entreposé à 4oC et le décompte
plaquettaire diminue rapidement après 24 heures dans cet état.
o Les patients massivement transfusés (10 unités ou plus de sang entreposé en 24
heures) montrent une thrombocytopénie et une formation anormale de clou
plaquettaire :
 Cela est corrigé par des transfusions de plaquettes.

23
Hiver 2013
AGEKY²

 
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

APP #5: Quel destin!


Hématologie

1) Hématopoïèse.

Voir l’APP#2.

2) Aborder les granulocytes/monocytes.

Les leucocytes (globules blancs) sont les effecteurs non-spécifiques du système immunitaire.
- Ils comprennent les :
o Granulocytes :
1
 Éosinophiles .
2
 Basophiles .
 Neutrophiles.
o Monocytes.

L’image qui suit dresse un portrait sommaire de ces derniers :

Fonctions des neutrophiles et monocytes

Les neutrophiles se caractérisent par :


- La présence de 2 à 5 lobes.
- Un cytoplasme pale aux contours irréguliers.
- Plusieurs granules intracellulaires :

                                                            
1
Les granulocytes éosinophiles sécrètent des substances qui tendent à limiter l'action de l'histamine des
granulocytes basophiles. Leur rôle est de s'attaquer aux parasites de l'organisme, sans les phagocyter : ils s’y fixent
et déversent leurs granules qui contiennent des enzymes destinés à les détruire.
2
Les granulocytes basophiles attirent les autres globules blancs en déversant l'histamine et l’héparine contenue
dans leurs granules. Ces molécules activent la réaction inflammatoire en permettant le recrutement d’autres cellules.

1
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o Primaires.
 S’ils apparaissent au stade de
promyélocyte.
o Secondaires (spécifiques).
 S’ils apparaissent au stade de
myélocyte (plus mature) et se
retrouvent dans les neutrophiles
matures.

En pratique, les précurseurs des neutrophiles ne se retrouvent


jamais dans le sang mais seulement dans la moelle osseuse.
- Le premier précurseur reconnaissable est alors le
myéloblaste.

Les neutrophiles sont des phagocytes, c'est-à-dire des cellules


capables d'avaler et de digérer des substances telles que des
antigènes ou des bactéries.
- Comme leur nom l'indique, ils possèdent des granules
qui peuvent être exocytés (déversés hors de la cellule) afin de limiter l'inflammation à l'endroit de
l'infection.
o Ils sont également les premiers médiateurs de l’inflammation aiguë, intervenant durant
les premières 72 heures.

Les monocytes se caractérisent par :


- Leur taille généralement supérieure aux autres leucocytes périphériques.
- Leur large noyau.

Il est difficile d’identifier les précurseurs des monocytes3.


- Une fois que les monocytes passent dans les tissus et deviennent des macrophages, leur fonction
principale est la phagocytose.

3) Désordres réactionnels et malins.

Nous allons aborder chacun d’entre eux et ce, un à la fois.

Leucocytose neutrophilique4

Dans le tableau à la page suivante se trouvent les différentes causes possibles pouvant expliquer une
leucocytose neutrophilique.
- Elle se définit par des taux de neutrophiles dans le sang :
o Supérieur à 7.5 × 109/L.
- On retrouve parfois également :
o Left-Shift.
 Augmentation de la proportion de leucocytes immatures et de précurseurs de
neutrophiles dans le sang.
 P.ex. : Myélocytes et métamyélocytes.

                                                            
3
La ressemblance entre un myéoloblaste, un promonocyte et un monocyte étant trop fine, on ne peut les
différencier à l’examination de la moelle osseuse.
4
Il s’agit d’une des modifications du compte de cellules sanguines les plus fréquentes.

2
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o Granulation toxique5.
o Corps de Dohle6.

Réaction leucémoide (différentes causes)

Il s’agit d’une leucocytose excessive caractérisée par la présence de cellules immatures dans le sang.
- Elle associée à :
o Des infections chroniques sévères.
o Des hémolyses sévères.
o Cancer métastatique.
- Cette réaction est particulièrement marquée chez les enfants.

Neutropénie

Elle se définit par des taux de neutrophiles dans le sang < 2.5 x 109/L7
- Lorsque < 0.5 x 109/L :
o Les risques d’infections récurrentes augmentent.
- Lorsque < 0.2 x 109/L :
o Les risques d’infection sont beaucoup plus sévères.

Le tableau à la page suivante dresse un portrait des différentes neutropénies répertoriées.

                                                            
5
«Dark coarse granules found in granulocytes».
6
«Döhle bodies are intra-cytoplasmic structures composed of agglutinated ribosomes; they reflect "defects" in cell
production and maturation during active granulocytopoiesis».
7
On note une étonnante caractéristique chez certains Noirs (Êric, la prochaine fois, tu mettras un N majuscule à
noirs s.t.p. et tu feras une meilleure blague afin que je ne l’enlève pas) et certaines gens du Moyen-Orient : ils ont
une neutropénie normale < 1.5 x 109/L. Ces groupes ethniques sont donc susceptibles d’avoir une neutropénie
ethnique bégnine. Elle est due à un polymorphisme du gène DARC codant pour un récepteur sur la membrane des
globules rouges. Il s’agit d’une mutation favorable pour les populations où la malaria est endémique, car le parasite
utilise le récepteur DARC pour pénétrer dans les globules rouges. Il n’y aucune répercussion clinique de ce
phénomène.

3
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Neutropénie congénitale
Syndrome de Kostmann :
- Autosomal récessif, mutations du gène d’élastase8, présentation dans 1ère année de vie
- Traitement :
o G-CSF, mais risques de myélofibrose et de leucémie aiguë myéloïde (LMA).
Neutropénie induite par les médicaments
Toxicité directe ou des dommages immunitaires peuvent être produits par certains médicaments, dont :
- AINS.
- Antibactériens.
- Anticonvulsivants.
- Hypoglycémiants.
Neutropénie cyclique
Ce type de neutropénie est rare.
- Elle se veut être périodique au 3-4 semaines.
o Dans certains cas, on note qu’un gène codant pour l’élastase est muté.
Neutropénie auto-immune
On note, dans ce type de neutropénie :
- Des anticorps dirigés contre l’un des antigènes des neutrophiles :
o NA ou NB.
Neutropénie bénigne idiopathique
(chez les Africains et gens du Moyen-Orient)
On note, entre autres, que :
- Augmentation du pool marginal9 au détriment d’une diminution du pool circulant :
o Cela engendre alors une neutropénie bénigne.
- Il n’y a pas d’augmentation de la susceptibilité aux infections.
o De plus, la moelle osseuse est normale (même si production ↓ de neutrophiles).

De plus, notons le cas particulier de la :


- Neutropénie idiopathique chronique.
o Neutropénie acquise non expliquée (sans variations cycliques ou maladies sous-jacente), plus communs chez
femmes.
 Cellules immunitaires inhiberaient la myélopoïèse dans la moelle.
On note, entre autres, que :
 Les neutropénies sévères sont souvent associées à des infections de la bouche et de la gorge.
o Des ulcérations douloureuses peuvent aussi survenir à ces endroits, sur la peau et l’anus.
Aspect clinique
 Une septicémie arrive rapidement.
 Les organismes commensaux (S. epidermidis ou Gram – des intestins) peuvent devenir
pathogènes.
Il est nécessaire de procéder à :
 Examen médullaire pour évaluer l’atteinte de la granulopoïèse.
Diagnostic o ↓ des précurseurs ou ↓ seulement des neutrophiles circulants avec précurseurs présents.
 Aspiration ou biopsie médullaire :
o Elle pourrait montrer l’évidence de leucémie, myélodysplasie ou autre infiltration.
                                                            
8
Protéase responsable de la destruction bactérienne.
9
Nous notons l’existance de 2 différents types de pool : 1) Pool marginal, soit des neutrophiles adhérant à
l’endothélium et attendant d’être stimulé. 2) Pool sanguin, soit des neutrophiles en circulation.

4
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Elle vise à :
 Stopper l’agent causal tel que, p.ex., un médicament ou une infection.
o De façon générale, on note un retour spontané à la normal 1 à 2 semaines des neutrophiles
si la neutropénie était d’origine médicamenteuse.
 Neutropénie chronique :
o Donner des médicaments en prophylaxie contre les infections possibles (antibactérien,
antifongique).
Prise en charge  G-CSF aide à stimuler la production de neutrophiles et peut être efficace.
 Corticostéroïdes.
o Pas dans tous les cas de neutropénies, car ils peuvent perturber la fonction des
neutrophiles.
 Ils sont néanmoins efficaces parfois et leur utilisation peut être jumelée à une
splénectomie.
 Rituximab (anti-CD20) :
o Peut aussi être utile.

Éosinophilie

Dans le tableau ici-bas se trouvent les différentes causes possibles pouvant expliquer une éosinophilie :

Cette condition se définit par un taux d’éosinophiles dans le sang :


‐ Supérieur à 0,4 × 109/L.

Si nous ne trouvons aucune cause sous-jacente, qu’il n’y a aucun marqueur clonale et que le taux de
neutrophiles est supérieur à 1,5× 109/L pendant plus de 6 mois, nous parlerons de :

5
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

‐ Syndrome hyperéosinophilique
o Il peut y avoir atteinte des valves, de la peau et des poumons.
 Traitement :
 Stéroïdes et drogues cytotoxiques.

Dans des conditions similaires (maladies chroniques), mais en présence d’un marqueur clonale ou d’une
anomalie cytogénique, on parle de :
- Leucémie éosinophilique chronique.
o Nous y reviendrons.

Monocytose

Cette rare condition se définit par un taux de monocytes dans le sang ˃0,8 x 109/L
- On ne l’observe que rarement

Dans le tableau ici-bas se trouvent les différentes causes pouvant expliquer une monocytose :

Basophilie

Cette condition se définit par un taux de basophiles dans le sang ˃ 0.1 x 109/L.
- La cause habituelle est un syndrome myéloprolifératif :
o LMC.
o Polycythémie vraie.

Parfois on observe une basophilie réactionnelle suite à :


- Myxœdème.
- Variole.
- Varicelle.
- Colite ulcéreuse.

3) Mécanisme d’oncogénèse.

Ceci se veut être un copié/collé de notions abordées dans le cours de Pathologie.

Souvenons-nous que le cancer peut posséder 2 composantes :


1) Environnementale ou Sporadique
2) Héréditaire
o Moins de 10% des patients cancéreux ont hérité d’une mutation qui les prédisposait
génétiquement au cancer.

6
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

D’ailleurs, nous pouvons définir cette prédisposition selon 3 angles :


1) Héritage autosomique dominant menant à des cancers
o Il s’agit ici d’une sorte de mutation autosomique récessive vue de la sorte :
 Dans la mesure où l’individu naît avec un des allèles muté, il ne lui faudra qu’une
mutation supplémentaire afin de désactiver le gène répresseur de tumeur.
 P.ex. :
o RB (qui mène à des rétinoblastomes)
o Li-Fraumeni syndrom (mutation de p53)
o Multiple endocrine neoplasia (MEN-1 et MEN-2)
o Les tumeurs se développent généralement dans des tissus spécifiques et sont associés à
des marqueurs spécifiques de phénotype.
 Notons qu’une mutation de proto-oncogène peut aussi avoir lieu.
 Cependant, le tout se manifestera selon le degré d’expressivité & de
pénétrance.
2) Héritage autosomique récessif (en lien avec la machinerie de réparation d’ADN)
o Voire génétique, PRE-Med.
3) Cancer familiaux dont la prédisposition héritée n’est pas claire
o Certaines caractéristiques reviennent souvent :
 Apparition du cancer tôt dans la vie.
 Tumeurs multiples ou bilatérales.
 Les descendances ont 2 à 3 fois plus de risque de développer un cancer associé.
o Ils ne sont pas associés à des marqueurs spécifiques de phénotype.

D’autre part, soulignons que les risques de développer un cancer sont aussi grandement liés à des facteurs
non-génétiques.
- De plus, rajoutons qu’il existe un lien, bien qu’encore non complètement élucidé, entre le cancer
et l’inflammation.

D’un autre côté, il est aussi important de prendre conscience de différents principes :
1) Lésions génétiques non-létales
o Elles sont la base de la carcinogenèse.
o Elles peuvent être acquises de façon sporadique ou être héritées.
 Par sporadique, nous entendons :
 Causée par l’environnement.
 Causée par un défaut de réparation de l’ADN.
2) Expansion clonale 10

 Tel que mentionné plus tôt, la


plupart des tumeurs naissent
d’une seule cellule.
 Cependant, il est à noter
qu’avec le temps, les
cellules deviennent, en
raison de
l’accumulation de
différentes mutations,
hétérogènes.
                                                            
10
Ce fait peut être démontré par l’analyse du génome de cellules néoplasiques chez les femmes. En effet,
souvenons-nous qu’en raison de l’inactivation aléatoire d’un des chromosomes X dans chacune des cellules, les
femmes sont mosaïques pour les différents allèles de gènes androgènes. On remarque cependant au niveau des
tumeurs qu’un seul type de X activé revient (et non les 2).

7
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²


De plus, il est important de saisir que les cellules composant les tumeurs
sont de plus en plus aptes à résister à l’hôte plus le temps avance.
o Il y a une sorte de sélection tumorale qui s’opère, les plus
résistantes étant celles étant :
 Le moins antigéniques.
 Nécessitant le moins de facteurs de croissance.
o Il n’est donc pas surprenant de savoir que plus le temps avance,
plus les tumeurs deviennent agressives et malignes.
 Nous appelons ce phénomène la progression tumorale.
3) 4 types de dommages génétiques fréquents
o Proto-oncogènes (p.ex. : c-RAS, c-MYC)
 Une mutation autosomique dominante est suffisante pour engendrer une
anormalité, soit un oncogène.
 Elle peut être de type :
o Amplification génique
o Mutation ponctuelle
o Translocation chromosomique
o Répresseurs de tumeurs (p.ex. : p53, RB)
 Une mutation autosomique récessive est nécessaire pour altérer ce type de gènes
protecteurs.
 Cependant, on remarque que la délétion d’une des 2 allèles d’un gène répresseur
de tumeurs peut parfois amener à une perte ou dérangement de la fonction
génique.
 Nous serons ici dans un cas d’haploinsuffisance11.
o Gènes de l’apoptose (p.ex. : BCL-2, BCL-6)
 Une mutation autosomique dominante ou récessive peut être nécessaire pour
désactiver le gène.
o Gène de la réparation d’ADN (p.ex. : BRCA1, BRCA2, LMH1, MSH2)
 Lorsque ces gènes sont mutés, la réparation d’ADN est mise en péril.
 Les cellules sont alors plus à risque de développer un phénotype
mutateur.
 Un certain type d’ARN, les microARN (miARN) assure aussi un certain rôle
régulatoire dans la réparation cellulaire.
 Bien qu’ils ne codent pas pour des protéines, ils peuvent permettre ou
non la transcription de certains gènes.
o Leur rôle est abordé plus loin.

4) Concept de «clone malin».

Le concept de « clone malin » est expliqué dans l’objectif


précédant.
- Souvenons-nous qu’il s’agit d’une des théories
avancées pour expliquer la façon dont les cellules
viennent à former des tumeurs.

Selon ce concept, l’oncogenèse partirait d’une seule cellule


qui, possédant un avantage de prolifération sur les autres,
se multiplierait rapidement.

                                                            
11
Illustre que pour un gène donné, les 2 allèles sont nécessaires afin d’assurer une function normale.

8
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

- Au cours de ces divisions, d’autres mutations surviendraient, donnant ainsi un « second »


avantage de prolifération à certaines lignées. Ces lignées seraient ainsi retrouvées à la fin comme
cellules composant principalement les tumeurs, bien que la tumeur demeure hétérogène.

5) Anomalies chromosomiques.

Afin de débuter, souvenons-nous de notre nomenclature relative aux chromosomes :


- Diploïdie.
o Qui possèdent 2 groupes égaux de chromosomes
appariés.
 Chez l’humain, une cellule diploïde
possède 46 chromosomes.
- Haploïdie.
o Qui possède 1 seul groupe de chromosomes.
 Chez l’humain, une cellule haploïde
possède 23 chromosomes.
- Hétérochromosome.
o Chromosome 1 à 22.
- Gonosome.
o Chromosome sexuel.
- Hyperdiploïdie.
o Plus de 46 chromosomes.
- Hypodiploïdie.
o Moins de 46 chromosomes.
- Pseudodiploïdie.
o 46 chromosomes ayant subi des modifications
(réarrangements).
- Isochromosome.
o Chromosome possédant 2 bras identiques, soit :
 2 fois un bras q.
 2 fois un bras p.

En effet, souvenons-nous que chaque chromosome possède un petit et un grand bras, appelé
respectivement :
- P.
- Q.

Finalement, notons la présence de télomères12 à l’extrimité des chromosomes.


- Voici un copié-collé d’une section d’un APP fait dans le cadre du cours de Pathologie expliquant
le rôle de la télomérase dans l’oncogenèse.

Après 60 à 70 divisions, les cellules cessent de se diviser et tombent normalement en sénescence. Ce


phénomène serait associé à la diminution progressive de la taille des télomères au niveau des
chromosomes13.

                                                            
12
Souvenons-nous que ce sont de petites séquences terminales qui diminuent en longueur de 200 nucléotides par
réplication cellulaire. La télomérase, au niveau des cellules souches, embryonnaires et néoplasiques, a pour rôle de
rallonger ces télomères afin que la réplication cellulaire n’ait pas de fin.
13
En effet, les petits télomères seraient reconnus par la machinerie à réparation d’ADN comme des cassures et
arrêteraient le cycle cellulaire (médié par p53 et RB).

9
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

- Cependant, souvenons-nous que les cellules cancéreuses inhibent souvent l’activité de p53 et
RB :
o Cela leur permet de
joindre les télomères de
chromosomes non-
homologues ensemble.
 Dans le but
ultime de
relancer la cellule
dans un cycle
cellulaire.
o Or, ce phénomène fait en
sorte que des
catastrophes mitotiques
surviennent et que
plusieurs cellules
meurent.
 Les cellules néoplasiques doivent ainsi trouver un moyen d’éviter ces
catastrophes et, certes, la sénescence :
 Elles réactivent leurs télomérases.
 Cependant, tel que l’image le démontre, la recombinaison entre les chromosomes
non-homologues et la séparation aléatoire qui a lieu lors de l’anaphase engendre
une grande instabilité génomique et favorise l’apparition de diverses mutations
(phénotype malin favorisé).
 Cela explique les caryotypes complexes au niveau des carcinomes
humains14.

Pour des exemples d’anomalies chromosomiques, voir l’objectif #7.

6) Origine des cellules néoplasiques hématologiques.

Tel que mentionné plus haut, l’oncogenèse aurait différentes origines possibles:
- Environnementale.
- Héréditaire.
o Ces dernières auraient chacune leur mot à dire dans l’apparition de différents cancers
hématologiques.
 Reste cependant à savoir à quel point.

Abordons chacun des différents types de facteur pouvant mener à l’apparition de cellules néoplasiques
hématologiques et, un à la fois.

                                                            
14
Il est intéressant de noter que les lésions néoplasiques hâtives présentent beaucoup d’instabilité génomique et ont
une activité télomérique faible. À l’inverse, les lésions néoplasiques tardives (malignes) présentent des caryotypes
complexes et une activité télomérique importante.

10
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Héréditaire

Nous remarquons différents fait par rapport à l’étude des leucémies :


- Celles-ci semblent survenir davantage lorsque certaines prédispositions génétiques existent.
o On note, entre autres:
 Syndrome de Down.
 Anémie de Fanconie.
 Ataxia Telangiectasia.
- De plus, nous avons noté une certaine tendance familiale par rapport aux maladies suivantes :
 Leucémie myéloïde aiguë.
 Leucémie lymphoblastique chronique.
 Lymphome Hodgkinien et Non-Hodgkinien.
o Cependant, nous ne sommes pas encore en mesure d’identifier les gènes chez les
membres d’une même famille les « prédisposant » à de telles néoplasies.

Environnemental

Par environnemental, on inclut différents types de facteurs :


- Chimique.
o Exposition à différentes substances, dont :
 Benzène
 Augmente les risques de :
o LMA
o Myélodysplasie
- Drogue.
o On parle surtout des agents d’alkylation.
 Ce sont souvent des substances utilisées dans le traitement de différents cancers.
 Ils prédisposent à :
 LMA
- Radiation.
o Les radiations ciblant la moelle osseuse sont, certes, « leucémiques »15.
- Infection.
o Il a été avancé que la grande tendance des enfants à développer des leucémies dont, entre
autres, la LLA pourrait être expliqué par des infections.
 En effet, il est important de comprendre que ces enfants acquerraient, au cours
de leur développement fœtal, une première mutation16.
 C’est alors que l’infection qu’ils auraient provoquerait une deuxième
mutation et désactiverait donc un gène (p.ex. : suppresseur de tumeurs).
o Le mécanisme d’action demeure inconnu.
 Cependant, on croit qu’une telle réaction surviendrait en
raison d’une réponse anormale du système immunitaire
face à l’agent infectieux.
 Il y aurait alors une possibilité qu’une néoplasie se développe17.

                                                            
15
Nous avons pu noter ce fait en constatant que plusieurs survivants de la bombe atomique d’Hiroshima avait
développé plusieurs types de leucémie, excepté la LLC.
16
Cette mutation surviendrait tôt dans le développement fœtal de sorte à ce qu’on puisse la considérer comme
germinale (nous la retrouvons dans toutes les cellules de l’organisme).
17
Une étude épidémiologique avance que les enfants ayant une exposition potentielle moindre aux infections et
vivant dans des communautés isolées seraient plus enclins à développer une ALL.

11
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o Abordons maintenant la question d’un point de vue plus spécifique :


 Virus.
 Les infections virales sont surtout associées à différents types de
lymphomes.
o P.ex. :
 H-TLV1 serait la première cause de :
 Leucémie lymphoblastique à cellules T.
 Lymphome à cellules T.
 EBV.
 Lymphome de Burkitt.
 HHV-8.
 Sarcome de Kaposi.
 HIV.
 Il serait associé à l’apparition de lymphomes18
au niveau de sites anormaux, tel que :
o CNS.
 Bactérie19.
 On parle ici davantage des risques de lymphome de MALT (cellules B de
la muqueuse gastrique) associés à :
o Helicobacter pylori.

7) Mécanisme d'activation des proto-oncogènes cellulaires (se limiter au exemple illustrant les modèles
des lymphome/leucémie; (le modèle de la t(9;22) et les autres cités dans le cours magistral).

Nous abordons ici les différentes mutations pouvant affecter les proto-oncogènes de sorte à les
transformer en oncogènes et ce, une à la fois.

Mutations ponctuelles

Une des mutations ponctuelles les plus vues dans les maladies myéloprolifératives concerne le gène
codant pour la protéine JAK2 :
- Cette mutation, tel que l’image le démontre, permet d’obtenir une protéine JAK2 active
continuellement.
- Cela permet alors une dimèrisation continuelle
du récepteur et ce, sans stimulus.
- Il y a alors surproduction de la protéine BCL2.
o Il s’agit d’une protéine anti-apoptotique. 

Notons, de plus, la présence répétée de diverses


mutations ponctuelles au niveau de néoplasies
hématologiques :
- TET-2.
o Il s’agit d’un gène suppresseur de
tumeur.
o Il est muté dans 20% des néoplasies
myéloïdes.

                                                            
18
Ces derniers sont souvent de type cellulaire B.
19
D’un point de vue parasite, on note que les lymphomes de Burkitt seraient plus communs dans le sud. En effet,
une infection à la malaria prédisposerait ceux qui sont infectés par l’EBV à développer ce type de lymphome.

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- RAS & p53.


o Mutés dans plusieurs néoplasies hématologiques.
- Gène de nucléophosmine.
o Muté dans 35% des LMA.
o On ne note pas une mutation ponctuelle, mais bien une insertion de 4 nucléotides qui fait
en sorte que le cadre de lecture ribosomique est décalé.

Translocations

Tel que mentionné plus haut, il s’agit d’un type de mutations caractéristique des néoplasies
hématologiques. On note 2 types de résultats aux translocations:
- La surexpression d’un proto-oncogène.
o P.ex. : Tumeurs lymphoïdes.
 Lymphome de Burkitt
 Le chromosome 8, où l’on retrouve le gène codant pour la protéine
MYC, est impliqué.
 La translocation lie le gène MYC avec le gène IGH.
o Généralement, cette translocation va provoquer la perte de la
séquence régulatrice de transcription de MYC pour celle d’IGH,
un gène grandement exprimé au niveau des cellules B. 
o On note, de plus, que ce type de résultat est souvent retrouvé au niveau des :
 Gènes à TCR.
 Locus des gènes d’Ig. 
- La recombinaison de 2 séquences géniques non-reliées et la formation d’une protéine chimérique
qui favorise la croissance et la survie.
o P.ex. : Tumeurs hématopoiétiques (p.ex. : LMC)
 Chromosome Philadelphie
 Mène souvent à des
leucémies lymphoblastiques
aigues.
 Les chromosomes 9 et 22
sont impliqués, et plus
précisément les gènes c-
ABL et BCR.
o La fusion des deux
permet la
transcription de la
protéine chimérique
BCR-ABL qui
possède une activité tyrosine kinase continuelle.
 Elle est souvent la cible de traitements thérapeutiques.

Pour terminer, jetons un coup d’œil à 2 autres translocations chromosomiques impliquées dans des
néoplasies hématologiques de type LMA :

13
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- t(8; 21).
o Tel qu’on peut l’observer sur l’image ici-bas, la translocation provoque la production
d’une protéine chimérique qui, au lieu d’attirer un coactivateur, va attirer un
corepresseur.
 Il n’y aura alors pas de transcription.
- t(12; 21).
o Tel qu’on peut l’observer sur l’image ici-bas, la translocation provoque la production
d’une protéine chimérique qui ne permet pas la transcription.

Délétions

La délétion peut être nucléotidique ou chromosomique. Dans le dernier cas, elle peut concerner :
- Une petite partie du chromosome
- Un bras du chromosome
- Le chromosome en entier.
o Affecte surtout les chromosomes 5, 6, 7, 11, 20, Y.

Cette perte chromosomique serait due à l’inactivation d’un gène suppresseur de tumeur.

Amplification

Ce type de mutation n’est pas commun dans les néoplasies hématologiques.

Altérations épigénétiques

Ce sont des changements qui sont réversibles et qui altèrent ou amplifient l’expression de certains gènes
sans la mutation de ces derniers. Les facteurs qui favoriseront la transcription d’un gène seront :
- Acétylation des histones.
- Déméthylation des histones.
o Ainsi, les cancers sont souvent hypométhylés et hyperacétylés.
 À l’inverse, on va aussi retrouver au niveau des cancers des régions
anormalement hyperméthylées.

14
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 Les gènes ainsi mis en silence donneraient un avantage aux cellules


tumorales (p.ex. : gènes répresseurs de tumeur).

miRNA

Les miRNA sont de petits segments d’ARN non-codant servant à inhiber la traduction de certains ARN
par les ribosomes. La photo à gauche résume très bien leurs rôles :
- Tel qu’on le remarque, dépendamment du rôle du miRNA, la transcription de ce dernier sera
favorisée dans un cancer s’il inhibe la traduction de répresseurs de tumeurs.
o À l’inverse, sa transcription sera inhibée s’il inhibe la traduction de proto-oncogène
(oncogène).

Leur action peut être visualisée par l’image du Robbins qui suit :

8) Leucémie myéloïde chronique20.

Les leucémies chroniques se distinguent des leucémies aiguës par une progression plus lente.
- On les subdivise en deux groupes :
o Myéloïdes :
 Traitées dans ce chapitre.
o Lymphoïdes (voir l’APP #6).

                                                            
20
On peut, de façon simpliste, faire la différence entre une LMA et une LMC de la façon suivante : les LMC vont
présenter des cellules matures en trop. De ce fait, nous aurons une myélémie étagée, car il y a encore des cellules
normales à tous les stades de la maturation. Au niveau des LMA, nous retrouvons presqu’essentiellement des
blastes (cellules immatures). Il n’y a donc pas de myélémie étagée.

15
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Il existe plusieurs types de LCM, certains pouvant aussi être classifiés comme des néoplasmes
myéloprolifératifs myélodysplasiques (p.ex : anémie réfractaire avec sidéroblastes annulaires).
- D’ailleurs, voici un tableau résumé des LCM & des néoplasies myéloprolifératives
myélodisplasiques :

Les objectifs qui suivent portent sur la LMC BCR-ABL1+.


- Nous débuterons en abordant davantage les aspects relatifs à la physiopathologie et l’oncogenèse.

Prévalence

On note, entre autres, que :


- La LCM représente :
o 15% des cas de leucémies.
- Elle peut survenir autant chez les deux sexes :
o Ratio homme : femme de 1,4 : 1.
- Elle peut survenir à n’importe quel âge (surtout de 40 à 60 ans).
o Elle peut toutefois aussi apparaître chez des enfants et des personnes très âgées.
- Dans la majorité des cas, il n’y a pas de facteurs prédisposant21.

Origine cellulaire de la néoplasie

On note, entre autres, que :


- La LMC BCR-ABL1+ est une anomalie clonale d’une cellule souche pluripotente.
o Les anomalies génétiques qui la causent (souvent le chromosome de Philadelphie) sont
alors retrouvées au niveau des cellules de la :
 Lignée myéloïde.
 Granulocytaire, érythroïde et mégacaryocytaire.
 Lignée lymphoïde.
 Lymphocytes T et B.

                                                            
21
On a toutefois noté une plus grande incidence parmi les survivants des bombes atomiques lancées sur le Japon
(radiation).

16
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Anomalie caractéristique

Abordons le cas suivant:


- t(9 ; 22) (q34 ; q11).
o Le chromosome 22 anormal est appelé Chromosome de Philadelphie (Ph).
 Cette translocation déplace une partie de l’oncogène ABL1 du chromosome 9 sur
le locus du gène BCR du chromosome 22.
 Généralement, les exons 5’ de BCR sont fusionnés aux exons 3’ d’ABL1.
o Le point de cassure de la translocation peut aussi être plus en
amont sur le gène BCR, ce qui laisse seulement un exon intact et
donc une protéine plus courte de 20 acides aminés.
 Elle a toutefois la même fonction.
 Le gène chimérique qui en résulte code pour la protéine de fusion BCR-ABL1.
 La protéine de fusion BCR-ABL1 est une tyrosine kinase avec une
activité plus grande22 que le produit normal d’ABL1.
o Cette anomalie ainsi que le chromosome de Philadelphie (Ph)
peuvent aussi être retrouvés dans une minorité de LLA.

Diagnostic de l’anomalie génétique

On note, entre autres, que :


- Rarement difficile.
- On recherche la présence du chromosome de Philadelphie.
o L’examen caryotypique des cellules tumorales permet d’identifier le chromosome de
Philadelphie chez la majorité des patients.
- Pour les autres anomalies, on peut utiliser des techniques plus sensibles :
o FISH ou PCR.

Dans le même ordre d’idées, il est important de se souvenir des étapes à suivre afin de diagnostiquer une
leucémie et ce, peu importe son type :
1) On procède à une biopsie de la moelle que l’on analyse.
o On peut faire un caryotype.
 Les cellules doivent cependant être en métaphase.
2) Par la suite, nous procédons à une histochimie, soit une coloration spécifique.
3) Par la suite, nous procédons à une cytométrie de flux.
o Afin de détecter, avec des anticorps fluorescents, des antigènes spécifiques.
4) Finalement, si on soupçonne la présence de mutations spécifiques, on peut tenter de les déceler
(FISH).

Classification et autres types

On note, entre autres, que :


- LMC BCR-ABL1+ :
o Elle a le même comportement clinique qu’elle soit Ph+ ou Ph-.
 Cela signifie que peu importe si l’on retrouve le chromosome Philadelphie ou
non, si la protéine de fusion BCR-ABL1+ est présente, nous aurons affaire à une
LMC.
                                                            
22
La version oncogénique de ces récepteurs produit une constante dimérisation et activation des récepteurs. Ces
derniers ne nécessitent donc pas de facteurs de croissance (ligands). Il y a alors des signaux mitogéniques (favorisant
la mitose) qui sont constamment envoyés à la cellule.

17
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- LMC BCR-, ABL- et Ph-23 :


o Elles sont classées avec les syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs.
 Ce sont des néoplasies.

Manifestations cliniques

Jusqu’à 50% des cas sont diagnostiqués par une formule et un décompte sanguins de routine (et étaient
donc asymptomatiques).
1) Symptômes reliés à l’hypermétabolisme :
o Perte de poids.
o Asthénie.
o Anorexie.
o Sueurs nocturnes.
2) Splénomégalie :
o Presque toujours présente.
o Souvent massive.
o Peut être associée chez certains patients à un inconfort, une douleur ainsi que des
problèmes de digestion considérables.
3) Symptômes d’anémie :
o Pâleur.
o Dyspnée.
o Tachycardie.
4) Symptômes de thrombopathie :
o Ecchymoses.
o Epistaxis.
o Ménorragie ou hémorragie à d’autres sites.
5) Symptômes de catalyse de purine excessive :
o Goutte.
o Insuffisance rénale.
6) Symptômes rares :
o Dérangements de la vision.
o Priapisme.
 Situation douloureuse et potentiellement dangereuse caractérisée par l’incapacité
du pénis à retrouver sa flaccidité en absence de stimulation physique ou
psychologique après 4 heures consécutives d’érection.

Aspect laboratoire

On note, entre autres :


1) Leucocytose :
o Normalement, elle sera supérieure à 50 × 109 L.
 Parfois, elle peut être supérieure à 500 × 109 L.
o Un spectre complet de cellules myéloïdes est vu dans le sang périphérique.
 Le niveau de myélocytes et de neutrophiles dépasse celui des blastes et des
promyélocytes.
2) Basophiles circulants augmentés.
3) Anémie normochromique normocytique :
o Courante.

                                                            
23
Une LCM ABL- et BRA- sera nécessairement Ph-.

18
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4) Plaquettes :
o Le décompte peut être normal, élevé ou abaissé.
5) Moelle épinière :
o Hypercellulaire.
o Prédominance de granulopoïèse.
6) Tests génétiques :
o Présence du gène de fusion BCR-ABL1 révélé par analyse PCR.
o Présence dans 98 % des cas du chromosome de Philadelphie au caryotype.
7) Acide urique sérique augmenté.

Évolution et transformation blastique


 
On note, entre autres :
- Phase d’accélération.
o Survient normalement avant la transformation aiguë.
o On note, lors de cette phase, la présence de :
 Anémie.
 Thrombocytopénie.
 Au niveau de la moelle :
 Augmentation de basophiles.
 Augmentation d’éosinophiles.
 Augmentation de cellules blastiques.
o La rate peut être augmentée même s’il y a contrôle du décompte sanguin.
o La moelle peut devenir fibreuse.
o Le patient peut être dans cette phase pendant quelques mois.
 La maladie est alors plus difficile à contrôler que dans la phase chronique.
o De nouvelles anomalies génétiques sont normalement présentes autant dans les phases
aiguës qu’accélérées.
- Transformations aiguës.
o La transformation aiguë (20% ou plus de blastes dans la moelle) peut survenir rapidement
dans les jours ou semaines suivant le diagnostic de LMC.
 20% des cas subissent une transformation aiguë lymphoblastique.
 Les patients peuvent alors être traités de façon similaire à ceux atteints de
LLA.
o Un bon nombre de patient retournera en phase chronique pour
quelques mois ou même une année ou deux.
 La majorité des cas se transforment en LMA ou en cas mixtes.
 Cas plus difficiles à traiter.
o La survie est rare au-delà de quelques mois.
o L’imatinib est utile pour la prise en charge de la transformation blastique, mais la
résistance au traitement apparaît rapidement (quelques semaines).
 De nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase (dasatinib et nilotinib) essaient de
contourner les mécanismes de résistance à l’imatinib.
 Voir le prochain point.
o La transplantation allogénique de cellules souches peut être tentée chez des patients
plus jeunes avec un donneur HLA-compatible.

19
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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9) Principes thérapeutiques de la leucémie myéloïde chronique.

Nous allons ici nous concentrer sur :


- Imatinib (Glivec/Gleevec)
o Il s’agit du traitement de première ligne pour la phase chronique de LMC.
 Fonction :
 Inhibiteur spécifique de la protéine de fusion BCR-ABL1.
 Il inhibe l’activité tyrosine kinase de BCR-ABL1 en interférant
compétitivement avec la liaison d’ATP (il se lie au même site de liaison
que l’ATP).
o Posologie :
 Une dose de 400 mg/jour devrait être capable d’entraîner une réponse
hématologique complète chez virtuellement tous les patients.
o Effets secondaires :
 Rash cutané.
 Rétention de fluides.
 Nausée.
 Crampes musculaires.
 Parfois, neutropénie et/ou thrombocytopénie.
 Une réduction de la dose ou la cessation du médicament est parfois
nécessaire.
o Suivi de la réponse au traitement :
 L’imatinib est très efficace pour réduire la quantité de cellules tumorales dans la
moelle épinière.
 La réponse au traitement doit être suivie par :
o Décompte des globules blancs dans le sang (FSC).
o Analyse caryotypique de la moelle épinière.
o Analyse par PCR de la présence de BCR-ABL1 dans la moelle ou
le sang périphérique.
 Le suivi commence par des analyses de moelle régulières (de 3 à 6 par mois)
pour évaluer la cytogénétique des métaphases ayant lieu dans la moelle.
 Une réponse cytogénétique complète (RCy complète) est définie par :
o Absence de métaphases Ph+ dans la moelle épinière (observée
au caryotype).
 Quand la RCy complète est atteinte, le suivi continue
avec des quantifications par PCR du BCR-ABL1 présent
dans le sang à des intervalles réguliers.
 La réponse de la LMC peut être définie comme :
 Optimale.
o Réponse hématologique complète (formule sanguine normale) et
réponse cytogénétique (RCy) au moins minimale (Ph+ inférieur à
95%) dans les 3 mois.
 RCy au moins partielle (Ph+ < 35%) après 6 mois.
 RCy complète à 12 mois.
o Réponse moléculaire majeure avec au moins 3 log de réduction
de la quantité de transcrits de BCR-ABL1 à 12 mois, c’est à dire à
0,1% ou moins du niveau initial prétraitement.
 Traitement :
 Poursuite de l’imatinib.

20
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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 Sous-optimale.
o Toute autre situation entre réponse optimale et l’échec.
 Traitement :
 Augmentation de leurs doses d’imatinib à 600
ou 800 mg/jour.
 Changement de leurs inhibiteurs de tyrosine
kinase.
 Transplantation précoce de cellules souches.
 Échec.
o Réponse hématologique incomplète à 3 mois.
 Pas de RCy à 6 mois (Ph + > 95 %).
 Moins d’une RCy partielle à 6 mois (Ph+ >
35%).
o Moins d’une RCy complète à 18 mois.
o Perte d’une réponse hématologique ou cytogénétique complète
préalable (récidive).
 Traitement :
 Inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde
génération.
 Transplantation de cellules souches.

Dépistage des mutations de BCR-ABL1

On note, entre autres, que :


- Un des mécanismes de résistance au traitement est le développement de mutations dans le gène
BCR-ABL1.
o Ces mutations peuvent être détectées chez des patients ne répondant pas au traitement à
l’imatinib par le :
 Séquençage du gène BCR-ABL1.
- Le pattern de mutation permet d’orienter le choix de la thérapie de seconde intention.

Inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération

Nous avons vu, un peu plus haut, que l’imatinib représente le traitement de première ligne pour la phase
chronique de la LMC.
- Néanmoins, il arrive souvent que certains patients ne répondent pas à ce traitement.
o Dans cette mesure, des médicaments de seconde génération ont été développés :
 Dasatinib :
 Inhibiteur multikinase à large spectre.
o Efficace et largement utilisé dans de nombreux cas où BCR-
ABL1 a acquis des mutations le rendant résistant à l’imatinib.
 La rétention d’eau est un effet secondaire sérieux et potentiellement
dangereux.
 Nilotinib :
 Mécanisme d’action similaire à l’imatinib, mais a une plus grande
affinité pour la kinase BCR-ABL1 et peut donc être utile en présence de
mutations qui confèrent une résistance à l’imatinib.
o Le nilotinib, tout comme le dasatinib, sont présentement à
l’étude pour le traitement de première ligne de la LMC en
comparaison avec l’imatinib.

21
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

 Les résultats précoces suggèreraient qu’ils sont plus


efficaces.

De plus, rajoutons que :


- L’imatinib a maintenant remplacé largement les deux médicaments chimiothérapiques
anciennement utilisés qui sont maintenant rares :
o Hydroxyurée.
 Permet de réduire et de contrôler le décompte de globules blancs dans la phase
chronique, mais ne diminue pas le pourcentage de cellules BCR-ABL1 positives.
 Commencer à 1,0 à 2,0 g/jour pour ensuite réduire la dose à chaque semaine
jusqu’à concurrence de 0,5 à 1,5 g/jour.
o Busulfan.
 Agent alkylant.
 Permet de contrôler la maladie.
o A des effets considérablement indésirables à long terme.

Finalement, notons, par rapport à l’α-interféron, que :


- Auparavant utilisé après que le décompte de globules blancs ait été contrôlé par l’hydroxyurée,
o Aujourd’hui, il est largement remplacé par l’imatinib.
- Le but de ce médicament est de maintenir les globules blancs à moins de 4 x 109 / L.
o Posologie :
 De 3 à 9 mégaunités données de 3 à 7 fois par semaine par injection sous-
cutanée.
o Effets secondaires :
 Pendant les premiers jours, les patients ont des symptômes ressemblant à la
grippe qui répondent au paracétamol. Ils diminuent puis disparaissent par la suite.
 Anorexie.
 Dépression.
 Cytopénies.
- Environ 15% des patients peuvent avoir une RCy complète à long-terme avec disparition du Ph,
mais présence du gène de fusion BCR-ABL1 à l’analyse par PCR.
o L’interféron allonge la phase chronique et rallonge l’espérance de vie.

Réponse à long terme au traitement et pronostic

On note, entre autres :


- Après 7 ans (étude IRIS) :
o 60% des patients suivent encore un traitement à l’imatinib.
o 40% l’ont arrêté en raison d’intolérance à la thérapie ou de la progression de la maladie.
o 84% des patients ont survécu après 7 ans.
o Si les patients deviennent négatifs pour les transcrits de BCR-ABL1, ils peuvent alors
arrêter le traitement à l’imatinib :
 Certains patients resteront négatifs.
 Il est possible que les médicaments, comme l’imatinib, puissent guérir
ces patients de la LMC.
o Cependant, un suivi s’étendant sur une plus longue période de
temps est nécessaire pour arriver à cette conclusion à l’heure
actuelle.
 D’autres redeviennent positifs.

22
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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 Chez ces derniers, la prise d’imatinib devrait être en mesure de produire


une autre rémission.

Transplantation de cellules souches

On note, entre autres, que :


- Il s’agit d’un traitement curatif prouvé, mais, en raison des risques qui y sont associés, il est
réservé pour les cas ayant subi un échec au traitement à l’imatinib.
o Les résultats sont meilleurs si la greffe est faite lors de la phrase chronique.
- La survie est de 50 à 70% après 5 ans.
o Cependant, ces chiffres sont diminués de 10% si la greffe est retardée plus d’un an après
le diagnostic.
- Seulement une minorité de receveurs ont la chance d’avoir une greffe allogénique, même avec
l’existence de panels internationaux de donneurs de moelle visant à trouver des correspondances
de HLA avec les receveurs.
o Les rechutes de LMC post-transplantation sont un grand problème, mais une infusion de
leucocytes du donneur est très efficace contre ces rechutes, surtout si elles sont
diagnostiquées tôt par détection de transcrits BCR-ABL1 au PCR.

10) Agents antinéoplasiques et inhibiteur de la tyrosine kinase dans la leucémie chronique.

Il est à noter qu’il est davantage important, pour l’examen, d’apprendre par cœur les médicaments
présentés dans les cours magistraux et/ou cités dans APP.
- Nous allons aborder les médicaments selon les différentes classes existantes.

Alkylants

On note, entre autres, que :


- Il existe divers médicaments de cette classe, dont :
o Chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, bandamustine.
- Activés pour exposer des groupes alkyl réactifs qui font des liaisons covalentes dans la cellule.
o Ces liaisons ont une affinité pour les purines et sont donc capable de lier l’ADN et d’en
empêcher sa réplication.
 Cela induit alors un blocage à la phase G2 du cycle cellulaire et la mort de la
cellule.

Antimétabolites

Il existe 4 groupes majeurs:


- Inhibiteurs de la synthèse de l’ADN de novo.
o Hydroxyurée pour les anomalies myéloprolifératives.
o Inhibe l’enzyme ribonucléotide réductase qui convertis les ribonucléotides en
déoxyribonucléotides.
o Ne cause aucun dommage permanent à l’ADN.
o Surtout utilisé dans les désordres non malins.
- Antagonistes du folate.
o On note, entre autres :
 Methotrexate.
o Inhibe la synthèse de purine ou de pyrimidine ou s’incorpore dans l’ADN.

23
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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oUtilisé pour la prophylaxie des maladies du CNS chez les patients avec LMA, LLA ou
lymphome non hodgkinien.
 On peut utiliser de l’acide folinique pour contrer les effets des antagonistes du
folate.
- Analogues de la pyrimidine.
o On note, entre autres :
 Cytosine arabinoside.
o Incorporé dans l’ADN pour inhiber l’ADH polymérase & bloquer la réplication.
- Analogues de la purine.
o On note, entre autres :
 Fluarabine, mercaptopurine, azathioprine, bendamustine, clofarabine et
pentostatine.
o Inhibe la synthèse d’ADN d’une manière similaire aux analogues de la pyrimidine.

Antibiotiques cytotoxiques

On note, entre autres :


 Différents médicaments, dont :
o Anthracyclines, doxorubicine, hydroxodaunorubicine, epirubicine et mitoxantrone.
 S’intercalent dans l’ADN et se lient fortement aux topoisomerases (critiquent pour soulager le
stress de torsion dans l’ADN en réplication).
o Ainsi, la synthèse de l’ADN n’a pas lieu.
 La bléomycine dégrade l’ADN.
o Elle est donc active dans des cellules qui ne sont pas en réplication.

Dérivés de plantes

On note, entre autres :


 Alkaloides vinca.
o Se lie à la tubulin et prévient sa polymérisation aux microtubules. Ceci bloque la division
dans la métaphase.
 Etoposide.
o Inhibe l’action de la topisomerase.

Imatinib, dasatinib, nilotinib

Rappelons brièvement qu’ils :


- Se lient à la protéine chimérique BCR/ABL.
- Bloquent le lien de l’ATP à cette protéine.
o Cela évite la phosphorylation de substance et mène à l’apoptose de la cellule.

Corticostéroides

On note, entre autres, que :


- Ils ont une activité lymphocytotoxique.
o De plus, ils ont un rôle important dans plusieurs traitements de chimiothérapie pour les
myélomes et les cancers lymphoïdes.

24
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Acide rétinoïque All-trans (ATRA)

On note, entre autres :


- Dérivé de vitamine A.
- Agent de différenciation dans la leucémie promyélocytique aigue.
o Dans cette maladie, la différenciation des cellules tumorales est arrêtée à l’état
promyélocyte à cause de la protéine chimérique PML-RARA.
 Le médicament élimine ce blocage.
- Effet secondaire.
o Syndrome de différentiation :
 Fièvre.
 Hypoxie.
 Infiltrats pulmonaires.
 Overload de fluides.

Agents de déméthylation

Ils augmentent la transcription en réduisant la méthylation sur les cytosines dans l’ADN.

Interféron-α

On note, entre autres, que :


- Substance antivirale et antimicrobienne.
o Active l’ARNase et l’activité des cellules NK.
- Utilisé dans les LMC, les myélomes et les maladies myéloprolifératives.

Anticorps monoclonaux

On note, entre autres :


- Surtout pour les cancers visant les CD4.
o Rituximab :
 Induit l’apoptose.
o Alemtuxumab :
 Lyse des cellules cible par la fixation du complément.
o Lumiliximab :
 Induction de l’apoptose.
o Ibtumomab :
 Toxicité.
o Mylotarg :
 Tue les cellules myéloïdes.

Bortezomide

On note, entre autres :


- Surtout pour les myélomes et les lymphomes.
o Inhibe les protéasmes.

25
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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Asparaginase

On note, entre autres, que :


- Élimine l’asparagine des cellules.
- Traitement de LLA parce que les cellules dans le LLA ont besoin d’aparagine.
o On veut donc éliminer l’asparagine des autres cellules (surtout des muscles).

Dérivés du platinum

Utilisés en combinaison pour traiter les lymphomes

Arsenic

On note, entre autres, que :


- Surtout pour les leucémies promyélocytiques aigues.
- Induit la différenciation et l’apoptose.

11) Syndrome myéloprolifératif : Polyglobulies24.

Nous allons aborder chacun des points relatifs aux polyglobulies et ce, un à la fois.

Diagnostic différentiel des polyglobulies

Nous allons subdiviser les polyglobulies en 2 classes majeures :


- Polycythémie absolue :
o Aussi appelée érythrocytose.
o Le volume érythrocytaire, qui caractérise l’hématocrite25, est 25% plus élevé que la
normale attendue selon le poids et le sexe de la personne26.
 Le volume plasmatique est normal.
o La polycythémie absolue est subdivisée elle-même en 2 catégories :
 Polycythémie primaire.
 Congénitale :
o Mutations du récepteur de l’EPO.
 Très rare.
 Primaire :
o Polycythémie vera (de Vasquez).
 Polycythémie secondaire.
 Congénitale.
 Primaire.

                                                            
24
Polycythémie et polyglobulie sont des synonymes.
25
Selon le Hoffbrand, si l’hématocrite est de 0,60 ou plus, le volume érythrocytaire est automatiquement plus élevé
que la normale. Nous faisons donc face à une érythrocytose. S’il est entre 0,52 et 0,60 chez un homme (ou si l’Hb de
cet homme est en haut de 185) et entre 0,48 et 0,60 chez une femme (ou si l’Hb de cette femme est en haut de 165),
il y a probablement une érythrocytose. Toutefois, des tests sont nécessaires pour vérifier.
26
Valeurs normales du volume érythrocytaire (cette valeur ne correspond pas au VGM):
- Homme : 22-35 mL/kg.
- Femme : 22-32 mL/kg.

26
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o Voir les causes de la polycthémie secondaire sur le tableau ici-


bas.
- Polycythémie relative :
o Aussi appelée pseudopolycythémie ou polycythémie apparente.
 Le volume érythrocytaire est normal.
 Le volume plasmatique est réduit.

JAK2

Avant de passer à la description des différents syndromes myéloprolifératifs listés plus bas, décrivons ici
le rôle de cette tyrosine kinase cytoplasmique dans la prolifération et la survie cellulaire, notamment des
cellules souches de la moelle osseuse.
- La plupart des récepteurs de facteurs de croissance hématopoïétiques n’ont pas d’activité kinase
intrinsèque et doivent s’associer avec une protéine kinase telle que JAK2 dans le cytoplasme.
- Lorsque le récepteur s’attache à un ligand, ses deux domaines cytoplasmiques se rapprochent l’un
de l’autre et les molécules JAK2 peuvent s’activer l’une l’autre par phosphorylation (voir l’image
plus loin).
o Le récepteur peut s’attacher notamment aux ligands suivants :
 IL-3, EPO, GM-CSF, G-CSF et TPO.

La mutation somatique Val617Phe JAK2 permet à la protéine kinase JAK2 d’être constamment activée,
même sans présence de ligand.
- Cette mutation est acquise.
- Elle surviendrait d’abord dans une seule cellule souche hématopoïétique.
- Elle serait d’abord hétérozygote.
o Certains patients peuvent éventuellement développer une mutation JAK2 homozygote au
courant d’une recombinaison mitotique.

27
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

- Elle confère un avantage de survie à la cellule.

La phosphorylation de JAK2 entraîne l’activation de trois principales cascades de signalisation :


- STAT.
- P13K.
o Elle active Akt.
- Ras.
o Il active ERK et MAPK.

En bout de ligne, ces différentes cascades activent la transcription de protéines responsables de la survie
et de la prolifération de la cellule.
- Si une mutation de la protéine JAK2 a lieu, une prolifération constante de la cellule serait à
l’origine des maladies suivantes :
o Polycythémie vera
 95% des PT possèdent la mutation.
o Thrombocytose essentielle
 50% des PT possèdent la mutation.
o Myélofibrose primaire
 56% des PT possèdent la mutation.
- On ne sait pas pourquoi une seule et même mutation est associée à toutes ces maladies. Toutefois,
certains facteurs auraient une certaine importance :
o La cellule dans laquelle se produit la mutation initiale.
o Le nombre de cellules souches impliquées.
o Polymorphisme du gène codant pour JAK2.

L’image qui suit illustre le mécanisme fonctionnel de JAK2.

De plus, l’image à la page suivante illustre la relation entre les différentes néoplasies myéloprolifératives.

Vraie ou Vera (polycythémie de Vaquez)

La polycythémie est due à une malignité clonale d’une cellule souche de la moelle osseuse due à une
mutation acquise de JAK227.
- Chez beaucoup de patients, il est également possible de retrouver une surproduction de
granulocytes et de plaquettes.

                                                            
27
Il est à noter que cette mutation est présente dans 95% des cas.

28
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o Certaines familles ont une prédisposition héritée.


 Toutefois, la mutation de JAK2 ne se retrouve pas dans les cellules germinales.

Pour poser le diagnostic, on note que :


- Le tableau qui suit dresse les critères à observer afin de diagnostiquer une polycéthémie vera.

Au niveau de la présentation clinique, on note que :


- La pathologie affecte surtout les plus âgés.
o Incidence égale chez les hommes et les femmes.

29
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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- Les signes et symptômes sont dus à l’hyperviscosité du sang, l’hypervolémie et


l’hypermétabolisme :
o Maux de tête, dyspnée, vision floue, sudation nocturne, prurit (surtout après un bain
chaud).
o Apparence pléthorique (rougeur) :
 Cyanose rouge.
 Suffusion (accumulation de sang) conjonctivale.
 Engorgement veineux rétinien.
o Splénomégalie :
 Chez 75% des patients.
o Hémorragies ou thromboses (veineuses ou artérielles) sont fréquentes.
o Hypertension :
 Chez ⅓ des patients.
o Goutte :
 Résultat de l’augmentation de la production d’acide urique.
 L’insuffisance rénale peut être causée par l’accumulation de l’acide
urique (causé par la dégradation de l’ADN lors de la lyse).
o Il s’agit du syndrome de la lyse tumorale qui peut faire
augmenter le K+ et baisser le Ca2+.
 Cela peut engendrer un décès par arythmie cardiaque,
entre autres.
o On peut donner de l’allopurinol et conseiller une importante
hydratation.
 On peut ainsi empêcher l’acide urique de faire des
cristaux dans les tubules rénaux.

Par rapport aux données de laboratoire, on note que :


- L’hémoglobine :
o Augmentée.
- L’hématocrite :
o Augmentée.
- Les globules rouges :
o Augmentés.
- Le volume érythrocytaire :
o Augmenté.
- Leucocytose neutrophile observée chez la moitié des patients.
o Certains ont une augmentation de basophiles circulants.
- Augmentation des plaquettes :
o Chez la moitié des patients.
- La mutation JAK2 est présente dans la moelle osseuse et dans les granulocytes circulants en
périphérie (dans le sang) :
o Chez 95% des patients.
- Moelle hypercellulaire avec panmyélose (augmentation des trois lignées cellulaires).
- EPO sérique diminuée.
o Il n’y a donc pas une diminution de la PO2 notée par les reins.
- Urate du plasma souvent augmenté.
o Le LDH est quant à lui normal.

30
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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- Colonies érythroïdes endogènes :


o Les progéniteurs érythroïdes circulant (CFUE et BFUE) sont augmentés et sont capables
de croître in vitro sans EPO.
- Anomalies chromosomiques (délétions de 9p ou 20q) chez une minorité de PT.
o Mutations de TET-2 chez 10-20% des PT.

Pour ce qui est du traitement, on note que :


- Le but est de maintenir l’hématocrite à 0,45 et le décompte plaquettaire en dessous de 400 x 109.
o Saignées.
 Lorsqu’une réduction rapide du volume érythrocytaire est nécessaire.
 Chez les PT plus jeunes et chez ceux ayant une maladie moins sévère.
 La déficience en fer étant la conséquence, ceci peut limiter l’érythropoïèse.
 Car limite la synthèse d’hémoglobine.
 Toutefois, cela ne contrôle pas le décompte plaquettaire.
o Myélosuppression cytotoxique.
 Considérée si mauvaise tolérance aux saignées, splénomégalie symptomatique ou
progressive, thrombocytose, perte de poids ou sudation nocturne.
 On peut donc envisager l’utilisation d’hydroxyurie28.
o Il s’agit d’un médicament possédant la capacité de limiter le
nombre de globules rouges.
 Il empêcherait la synthèse de désoxyribonucléotides.
o Thérapie au phosphore 32.
 PT âgés avec maladie sévère.
 Agent myélosuppresseur.
o Interféron.
 Supprime la prolifération excessive dans la moelle.
o Aspirine.
 Réduction des complications thrombotiques.
o Inhibiteurs de JAK2.
 Toujours en essais cliniques.
 Beaucoup d’espoir de ce côté-là.

Finalement, pour ce qui est de l’évolution et du pronostic de la maladie, on note que :


- Bon pronostic :
o 10-16 ans.
- Une transition de la polycythémie vraie à la myélofibrose primaire survient chez 30% des
patients.
o De plus, 5% des patients progressent vers une leucémie aiguë.

Polycythémie secondaire

Abordons maintenant plus en détails la forme acquise de la maladie. Elle se caractérise par :
- Augmentation de la production d’EPO.
o L’étiologie la plus fréquente est l’hypoxie causée par une maladie pulmonaire
obstructive chronique29.
 Testée via la mesure de la saturation artérielle en O2.

                                                            
28
Il possède différent effets secondaire :myélosuppression, nausée et toxicité cutanée.
29
N’oubliez pas : le manque d’O2 stimule la production d’EPO

31
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o Les causes rénales et tumorales entraînant une sécrétion inappropriée d’EPO sont plutôt
rares.

Pour ce qui est des traitements :


- La saignée peut être effectuée dans certains cas (hypertension, diabète, dyspnée, angine, ATCD
d’épisode thrombotique) ; certains la prescrivent si l’hématocrite est plus élevé que 0,54.
- L’aspirine peut être bénéfique chez certains PT.

Relative

On note, entre autres, que :


- Contraction du volume plasmatique.
o Le volume érythrocytaire est normal.
- Cause incertaine.
o Elle est néanmoins plus commune que la polycythémie vraie.
 Surtout chez les jeunes hommes ou ceux d’âge moyen.
- Peut être associée à des problèmes cardiovasculaires.
o La prise de diurétiques, le tabac, l’obésité et l’alcool sont apparemment des facteurs de
risque.
- La saignée est conseillée chez les patients avec une histoire récente de thromboses.

Diagnostiquer une polycythémie

Depuis la possibilité de repérer la mutation de JAK2, il est devenu assez facile de diagnostiquer une
polycythémie (l’autre facteur à constater étant une érythrocytose).
- D’un point de vue médecin-à-patient, voici les 3 étapes du diagnostic différentiel :
o Histoire et Examination
 On examine :
 FSC & Frottis sanguin.
 Mutations de JAK2.
 Ferritine dans le sérum.
 Fonction rénale et hépatique.
- Si nous ne notons pas la présence d’une mutation de JAK2, nous passons aux étapes 2 et 3 :
o Masse des érythrocytes
 Saturation artérielle en oxygène.
 Niveau d’EPO dans le sérum.
 Aspiration de moelle osseuse.
 Analyse cytogénétique.
o Courbe de dissociation de l’O2 artériel
 Il s’agit de tests spécialisés parfois requis :
 Étude du sommeil.
 Fonction des poumons.
 Mutations des gènes :
o EPOR.
o VHL.
o PHD2.

32
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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12) Syndrome myéloprolifératif : Thrombocytose essentielle (généralités) & Thrombocytose


réactionnelle.

Abordons la thrombocytose essentielle :


- Il s’agit d’une :
o Augmentation importante du
nombre de plaquettes à cause
d’une prolifération
mégacaryocytaire.
- L’hématocrite est normal et il n’y a pas
de réarrangement du chromosome de
Philadelphie.
- La caractéristique principale est un
décompte plaquettaire constamment
au-dessus de 450 x 109/L.
o D’autres étiologies
(thrombocytoses
réactionnelles) doivent
toutefois être éliminées avant de
poser un diagnostic :
 Déficience en fer.
 Trouble inflammatoire ou malin.
 Myélodysplasie.
 Voir l’image de droite.
- Tel que mentionné plus haut, 50% des patients montrent une mutation JAK2.
o Dans ces cas, l’hémoglobine et le décompte leucocytaire est plus élevé que dans les cas
où il n’y a pas de mutation.
- Mutation du gène MPL survient dans 4% des cas.

Diagnostic

Le diagnostic d’une thrombocytose essentielle peut être posé en éliminant tout simplement toutes les
autres causes possibles de thrombocytose.
- Souvenons-nous, de plus, que la thrombocytose essentielle présente, dans 50% des cas, une
mutation de JAK2.
o Le tableau suivant illustre la démarche diagnostique à suivre :

33
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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Présentation clinique

On note, entre autres :


- Thrombose :
o Système artériel ou veineux.
- Hémorragie :
o La fonction plaquettaire anormale peut causer des saignements chroniques ou aigus.
- Érythromélalgie :
o Soulagée par l’aspirine.
- La plupart des cas sont asymptomatiques.
- 40% des PT ont une splénomégalie palpable.
o Certains PT ont, à l’inverse, une atrophie splénique à cause d’un infarctus.

Laboratoire

On note, entre autres :


- Frottis sanguin.
o Plaquettes anormalement larges.
o Fragments de mégacaryocytes.
- Moelle hypercellulaire avec excès de mégacaryocytes anormaux.
o Les tests de fonction plaquettaire sont toujours anormaux.

Facteurs de risque

Plusieurs facteurs de risque existent :


- 60 ans et plus30.
- ATCD d’épisode thrombotique.
- Présence de la mutation JAK2.
- Tabac.
- HTA.

Traitements

Le principe est de réduire le risque de thrombose ou d’hémorragie.


- Aspirine recommandée chez tous les patients.
- Patients à haut risque :
o Âgés de plus de 60 ans avec ATCD d’épisode thrombotique ou décompte plaquettaire au-
dessus de 1500.
 Utilisation de médicaments qui réduisent le décompte plaquettaire, dont :
 Hydroxyurée.
 Anagrélide.
 Interféron.
- Patients à bas risque :
o Âgés de moins de 40 ans.
 Aspirine seule est suffisante.

                                                            
30
Les individus jugés à risques moyens sont âgés entre 40 et 60 ans. Ceux âgés de moins de 40 ans sont considérés à
bas risque et la prise d’aspirine suffit à limiter suffisamment les éléments thrombotiques.

34
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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13) Leucémie31 aiguë (généralité).

Une leucémie aiguë est caractérisée par :


- Accumulation de GB malins dans la moelle et le sang.
o Cause des symptômes de :
 Insuffisance médullaire (anémie, neutropénie, thrombocytopénie)
 Infiltration des organes (foie, rate, nœuds lymphatiques, méninges, cerveau, peau
ou testicules32).

Classification (lymphoblastique ou myéloblastique)

Elle se divise en 4 sous-types.


- Tout d’abord, il faut déterminer si la leucémie est :
o Chronique ou aiguë.
 Une leucémie aiguë est habituellement plus agressive, dans laquelle les
transformations malignes surviennent au niveau des cellules souches
hématopoïétiques ou des progéniteurs tôt.
 Le dommage génétique implique :
o Augmentation de la prolifération.
o Diminution de l’apoptose.
o Blocage au niveau de la différenciation cellulaire.
 Tous ces dommages causent une accumulation des
cellules « blastiques ».
 La présentation clinique typique de la leucémie aiguë est une
insuffisance médullaire causée par une accumulation de blastes, même si
une infiltration des organes peut survenir.
o Si elle n’est pas traitée, la leucémie aiguë peut être rapidement
fatale.
 Paradoxalement, elle peut être plus facile à traiter que la
chronique.
o Le diagnostic de la leucémie aiguë :
 Normalement, on la diagnostique par la présence de 20% de blastes dans le sang
ou dans la moelle.
 Toutefois, elle peut être diagnostiquée avec moins de 20% de blastes si des
anomalies génétiques spécifiques de leucémies sont présentes.
 On divise la LMA ou la LLA selon la lignée des blastes ainsi que le stade
de différenciation.
o Cette lignée est déterminée par :
 Examination (morphologie).
 Immunophenotypage (flow cytometry).
 Analyse cytogénétique et moléculaire.
o Ensuite, on divise la leucémie en myéloïde ou lymphoïde.
 Comparativement aux LLA, on peut retrouver des évidences de différentiation en
granulocytes ou en monocytes chez les progéniteurs de LMA.
 Il est possible de retrouver les aspects de LLA et LMA sur une même
cellule.
o Nous aurons alors une leucémie hybride aiguë.
                                                            
31
Lorsque nous retrouvons des bâtonnets d’Auer dans un blaste, nous savons que nous avons affaire à une
leucémie myéloïde (elle peut être aiguë ou chronique).
32
Surtout au niveau des LLA.

35
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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14) Leucémie myéloïde aiguë.

Nous allons aborder chacun des points relatifs à la LMA et ce, un à la fois.

Facteurs prédisposants & Épidémiologie

On note, entre autres, que :


- La LMA se présente à tous les âges (forme la plus commune chez les adultes).
o Or, l’incidence augmente avec l’âge (surtout à partir de 65 ans).
 La LMA est beaucoup plus rare chez les enfants :
 10-15% des leucémies.
- Il y a une distinction à faire entre 2 types de LMA selon les marqueurs génétiques :
o LMA primaire :
 De novo.
 Le pronostic est bon.
o LMA secondaire :
 Se développe suite à une myélodysplasie ou d’autres troubles hématologiques
(syndrome myéloprolifératif).
 Elle peut aussi se développer suite à des traitements de chimiothérapie.
 Le pronostic est moins bon.
- L’anomalie génétique la plus commune est :
o La présence de répétitions internes en tandem du gène FLT-3 normalement bien régulé
dans les cellules CD34+.
- Par rapport au pronostic, notons qu’il se veut généralement bon lorsque nous retrouvons certains
de ces critères ou mutations :
o t(8;21).
o inv(16).
o t(15;17).
o Mutations du gène nucléophosmine (navette noyau/cytoplasme et régule la voie du p53).
o <5% de blastes après la première étape de traitement.
o <60 ans.

Manifestations cliniques

Une présentation clinique dominée par le trait de l’insuffisance médullaire causée par l’accumulation de
cellules malignes dans la moelle.
- Infections fréquentes avec :
o Anémie importante.
o Thrombocytopénie importantes.
- Une tendance aux saignements causée par la thrombocytopénie et la DIC est très caractéristique
du variant promyélocytaire de la LMA.
o Les cellules tumorales peuvent infiltrer une foule de tissus :
 Hypertrophie des gencives avec l’infiltration lymphocytaire.
 Peau.
 SNC.
 Ces 3 sites d’infiltration sont caractéristiques des sous-types
myélomonocystiques et monocystiques.

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Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Aspect laboratoire

On note, entre autres :


- Investigation hématologique :
o Anémie normocytaire et nornochrome avec thrombocytopénie dans la majorité des cas.
o Décompte des GB totaux est augmenté et frottis montrant un nombre variable de cellules
blastiques.
o Les blastes peuvent montrer des bâtonnets d’Auer.
- Investigation de la moelle :
o Moelle hypercellulaire et contenant typiquement des blastes leucémiques.
 Les cellules blastiques sont investiguées par la morphologie, la cytochimie, la
cytométrie de flow et l’analyse cytogénétique.
 L’analyse moléculaire et cytogénétique sont les plus importantes à la
détermination du prognostic.
 Diagnostic certain : 20% ou plus de blastes dans la moelle.
- Test pour la CIVD :
o Il est souvent positif en présence du variant promyélocytaire de la LMA.
- Taux d’acide urique :
o Il est augmenté.
 Le LDH également.

De plus, nous pouvons nous pencher aussi, lors de l’investigation, sur le :


- Détail cytogénétique et moléculaire.
o Mutation t(8;21) :
 CBF-α (ou AML1) est transloqué au gène ETO du chromosome 8.
 Le pronostic est bon.
o Inv (16) :
 CBF-β fusionné à SMMHC.
 Le pronostic est bon.
o Leucémie promyélocystique aiguë :
 Contient la t(15;17) dans lequel le gène PML du chromosome 15 est lié au
récepteur de l’acide rétinoïque RAR-α du chromosome 17.
 Le résultat est la création d’un répresseur de la transcription alors que
normalement, RAR-α est un activateur.
o Cela engendre donc un arrêt de différenciation (phénotype
anormal).

De plus, notons que :


- Les mutations ponctuelles affectant les gènes NPM, FLT-3, CEBPA, TET2, WT1, IDH1, IDH2
sont fréquentes dans la LMA.
o Surtout chez dans les cas ne présentant pas d’anomalie cytogénétique.

Diagnostic différentiel

On note, entre autres :


- LLA.
- Infiltration de la moelle par une autre malignité :
o P.ex. : carcinome.

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Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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Principes thérapeutiques

Par rapport au traitement, on note :


- Traitement de support.
o Insertion d’un canula veineux central, support en produits sanguins et prévention du
syndrome de lyse tumorale.
 Maintien des plaquettes au-dessus de 10.
 Maintien de l’hémoglobine au-dessus de 8.
 Traiter la fièvre correctement.

Le but du traitement est d’induire une rémission complète caractérisée par :


- Moins de 5% de blastes dans la moelle.
- Décompte cellulaire normal.
- Statut clinique normal.
o Une fois ces conditions atteintes, nous voudrons consolider le tout avec un traitement
intense pour éliminer la maladie (avec un certain facteur chance).
 Une transplantation de cellules souches allogéniques est à considérer chez des
patients à pauvre pronostic ou avec une rechute.

Le tableau de droite illustre le régime de traitement typique d’une


néoplasie33.
- Ce dernier se divise en induction et en consolidation :
o L’induction a pour but de réduire le nombre de
cellules néoplasiques.
o La consolidation a pour but d’éliminer la maladie
minimale résiduelle.
 Si cette dernière ne fonctionne pas, un
traitement alternatif peut être envisagé.
 Une transplantation de cellules
souches peut aussi être envisagée.

Abordons maintenant les traitements spécifiques de la LMA :


- Déterminé par l’âge et la performance du patient et
également selon la nature de la lésion génétique.
o Chez les jeunes :
 La chimiothérapie intense est la plus
utilisée.
 4 blocs de 1 semaine avec les médicaments suivants :
o Arabinoside.
o Daunorubicine.
 Ils sont donnés à haute dose.
 Il est à noter que d’autres médicaments existent.
 La chimiothérapie est myélotoxique à cause d’une spécificité limite entre les
cellules de la leucémie et les cellules normales.
 Donc, l’insuffisance médullaire est grave et un suivi long et exhaustif
est nécessaire.
o Patients âgés de plus de 70 ans :
 L’âge médian de présentation de la maladie est 65 ans.
 La thérapie de LMA est mauvaise suite à :
                                                            
33
Le principe d’induction et de consolidation est abordé plus loin.

38
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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 Résistance de la maladie primaire.


 Manque de tolérance à des protocoles intensifs de traitement.
o La mort est souvent provoquée par des hémorragies, infections
ou une insuffisance cardiaque ou rénale.
 Ces manifestations sont effectivement plus fréquentes
que chez les patients plus jeunes.
 Chez les patients ayant une santé précaire, on peut décider de miser sur les soins
de confort.
 Toutefois, chez les patients relativement bien, une combinaison de
chimiothérapie (traitement agressif) comme chez un patient jeune, peut
mener à une rémission.

De plus, on note, entre autres :


- Pronostic et stratification du traitement.
o Le pronostic pour un patient donné dépend de l’âge et du décompte des globules blancs.
 L’anormalité génétique est le déterminant le plus important.
 On traite le patient selon son « groupe de risque ».
o La réponse au traitement aide aussi à déterminer le pronostic.
 Le pronostic s’est grandement amélioré, surtout pour les moins de 60 ans.
 On peut espérer une rémission complète dans 1/3 de ces patients.
o Or, chez les plus de 70 ans, moins de 10% peuvent espérer la
même chose.
o Le monitorage de la maladie résiduelle durant et après la chimiothérapie serait une
manière de guider le traitement.
 Il peut être effectué par PCR ou par cytométrie de flow.
- Transplantation de cellules souches.
o Réduit les taux de rechutes.
 Elle n’est pas utilisée chez les groupes à risque faible, sauf s’ils ont une rechute.
 Elle présente un certain risque de morbidité et de mortalité.
- Traitement des rechutes.
o Le pronostic dépend de l’âge, la durée de la première rémission et les risques
cytogénétiques.
 Traitements dans ces circonstances :
 On peut donner d’autres chimiothérapie ou envisager une TCS
allogéniques si le patient peut la tolérer et possède un donneur
compatible.
o L’arsenic trioxyde peut traiter les rechutes du variant
promyélocyte M3.

Un problème unique à la LMA est le syndrome hémorragique associé au variant promyélocytaire.


- Cela peut se développer dans les premiers jours du traitement.
o Pour remédier à cela, nous optons pour un traitement comme une DIC avec transfusions
de plaquettes et remplacement des facteurs de coagulation avec du plasma congelé.
 De plus, de l’acide rétinoique trans (ATRA) est donné en conjugaison avec la
chimiothérapie.
 La leucémie promyélocystique avec la translocation (15;17) répond bien
au traitement (stimule la différenciation des promyélocytes) et augmente
le pronostic.

39
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Un autre problème qui peut survenir est le :


- Syndrome ATRA.
o Il s’agit d’une complication après le traitement des LMA avec ATRA.
 Les problèmes cliniques sont causés par la neutrophilie suivant la différenciation
des promyélocytes de la moelle :
 Fièvre.
 Hypoxie.
 Infiltrat pulmonaire.
 Excès de fluide.

15) Leucémie lymphoïde aiguë.

Elle est caractérisée par une accumulation de lymphoblastes dans la moelle.


- Il s’agit du cancer le plus courant chez l’enfant.

Classification

La classification se fait en fonction du défaut génétique sous-jacent.


- B-ALL :
o Elle peut être diagnostiquée lorsqu’une de ces anomalies est détectée :
 Translocation t(9;22).
 Translocation t(12;21).
 Réarrangement du gène MLL.
 Altération du nombre de chromosomes (diploïdie).
- T-ALL :
o Caryotype anormal dans 50-70% des cas.
 De plus, on note une activation anormale de la cascade NOTCH dans la majorité
des cas.

Facteurs prédisposant et Épidémiologie

On note, au niveau de l’incidence et de la pathogenèse, que :


- Forme la plus fréquente de leucémie chez l’enfant de 3 à 7 ans surtout.
o 75% des leucémies surviennent à l’âge de 6 ans.
 On note un autre pic vers l’âge de 40 ans.
o 85% touchant la lignée des lymphocytes B (homme et femme).
 15% touchant les lymphocytes T plus chez les hommes.
- Pour ce qui est de la pathogenèse, elle est assez variable.
o Il existe un polymorphisme du gène IKZF1 impliqué beaucoup dans l’atteinte des
lymphocytes B :
 30% des B-ALL.
 95% des BCR-ABL1 ALL.
o Dans certains cas, le premier évènement se passe in utero et un second évènement arrive
à l’enfance.
 Ce second évènement pourrait être précipité par une infection.
 Le premier événement est généralement une translocation (ex. t(12;21))
ou une mutation ponctuelle.
 La deuxième touche une altération du nombre de copies dans tout le
génome (certains responsables de fonctions dans la leukamogénèse).

40
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Manifestations cliniques

On note, entre autres, que :


- Insuffisance médullaire.
o Anémie :
 Pâleur.
 Léthargie.
 Dyspnée.
o Neutropénie :
 Fièvre.
 Chez certains patients, la fièvre se résorbe après le début de la
chimiothérapie.
 Malaise.
 Signe d’infections de la bouche, gorge, peau, respiratoire, péri-anal.
o Thrombocytopénie :
 Saignements spontanés.
 Purpura.
 Gingivorragies.
 Ménorragie.
- Infiltration des organes.
o On note que :
 Os douloureux.
 Lymphadénopathie.
 Splénomégalie modérée.
 Hépatomégalie.
 Syndrome méningé :
 Mal de tête.
 Nausée.
 Vomissement.
 Floue de la vision.
 Diplopie.
 Papilloedème (parfois, hémorragie visible au fond d’œil)
o Dans de cas plus rare, nous pouvons observer :
 Enflure des testicules.
 Signes de compression médiastinale (surtout au niveau de la LLA-T)

Aspect laboratoire

On note, entre autres :


- Investigation hématologique :
o Anémie normocytaire et normochrome.
 Une thrombocytopénie est aussi présente la plupart du temps.
o Décompte leucocytaire diminué, normal ou augmenté à 200 ou plus.
o Frottis :
 Nombre variable de blastes.
- Investigation de la moelle osseuse :
o Hypercellulaire avec plus de 20% de blastes leucémiques.
 Il faut les analyser pour déterminer leur origine.
 Les cellules blastiques sont caractérisées par leur morphologie, la
cytochimie, les tests immunologiques et l’analyse cytogénétique.

41
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o Certains facteurs sont importants pour déterminer le traitement à entreprendre et pour


détecter la maladie résiduelle :
 L’identification d’un réarrangement du T-cell réceptor (TCR).
 Présence d’immunophénotype aberrant.
 Bases moléculaires de la tumeur.

D’autres investigations sont également utilisées :


- Cytogénétique et génétique moléculaire
o Le pronostic variera selon :
 Différents patterns cytogénétiques.
 Âge (nouveau-nés, enfants et adultes).
o Généralement, nous séparerons les cas selon :
 Nombre de chromosomes ou des anomalies spécifiques.
 Nombre de chromosomes :
o Hyperploïdie (plus de 50 chromosomes) :
 Bon pronostic.
o Hypoploïdie :
 Mauvais pronostic.
 Anomalies spécifiques :
o t(12;21) :
 Anormalité la plus commune chez les B-LLA les
enfants.
 Protéine de fusion TEL-AML1 réprime la
fonction de contrôle de la transcription de
l’hématopoïèse qu’avait la protéine AML1.
o Il y a donc un arrêt de différenciation.
o Chromosome de Philadelphie, soit t(9;22) :
 Fréquence augmente avec l’âge.
 Elle est associée à un mauvais pronostic.
o Translocation du chromosome 11q23 (gène MLL).
 Spécialement vu dans des leucémies chez les enfants.
- Ponction lombaire.
o Démontrerait une augmentation de pression ou infiltrat de cellules. Toutefois, ce test
n’est généralement pas effectué car il risque de promouvoir l’entrée de la tumeur dans le
SNC.
- Biochimique.
o Augmentation des niveaux sériques d’acide urique sérique ou LDH.
 Rarement une hypercalcémie sera décelée.
o Il est primordial d’évaluer, avant l’initiation des traitements, la :
 Fonction rénale.
 Fonction hépatique.
- Radiographie.
o Pour les lésions ostéolytiques.
o Pour détecter une masse médiastinale telle :
 Gros thymus.
 Adénopathie médiastinale caractéristique des LLA-T.

42
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Finalement, notons que Le T-LLA compte pour 15% des enfants et 25% de toutes les LLA chez les
adultes.
- La présentation clinique est dominée par un décompte élevé en GB, une masse médiastinale ou
une effusion pleurale.
o On note la présence d’un réarrangement du TCR avec un autre gène.
 Cela mène éventuellement à une activation constitutive de la cascade NOTCH de
signalisation.

Le tableau qui suit démontre la répartition des types de néoplasie selon le groupe d’âge :

Diagnostic différentiel

On note, entre autres :


- LMA.
- Anémie aplasique.
- Infiltration médullaire par d’autres cancers.
- Infections (mononucléose infectieuse, coqueluche).
- Arthrite rhumatoïde juvénile.
- PTI.

Principes thérapeutiques

On note, entre autres :


- Thérapie général de support.
o Cathéter veineux central, support de produits sanguins et prévention du syndrome de lyse
de la tumeur.
 Il est nécessaire de traiter les épisodes de fièvre adéquatement.
- Thérapie spécifique.
o Chimiothérapie.
 Parfois, la radiothérapie est également initiée.
o Le protocole de traitement contient habituellement 4 étapes.
 Il est ajusté selon :
 Âge.
 Sexe.

43
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

 Décompte de GB.
 Facteurs de risque.
o Le traitement peut être abaissé en intensité s’il y a un bon
pronostic.
o La réponse initiale à la thérapie est également importante.
 Un patient présentant une clairance lente des blastes de la moelle et du sang après
1 à 2 semaines ou une persistance de la maladie résiduelle présente à un haut
risque de rechute.
 La LLA chez l’enfant a un taux de cure de seulement 20-50%.
- Maladie résiduelle.
o Même quand le sang et la moelle semble être libérés de la leucémie, un petit nombre de
cellules tumorales peuvent parfois être détectées par des méthodes fluorescentes ou autre
analyse moléculaire.
 Si c’est positif, cela indique la présence d’une maladie résiduelle et l’analyse de
cette maladie résiduelle à 29 jours chez les enfants ou à 3 mois pour les adultes
possède une valeur pronostic.

Nous notons, par rapport au traitement, que :


- Induction de la rémission.
o Au début, les patients avec un LLA ont une très grosse charge tumorale.
 Il y a donc un haut risque de complications d’insuffisance médullaire et
d’infiltrations leucémiques.
o Le but de l’induction de la rémission est de tuer rapidement la plupart des cellules
tumorales afin d’amener le patient en rémission.
 La rémission est, tel que vu précédemment, caractérisée par moins de 5% de
blastes dans la moelle, un décompte sanguin périphérique normal et la présence
d’aucun symptôme ou signe de maladie.
o Le traitement consiste en l’utilisation de :
 Prednisolone.
 Dexamethasone.
 Vincristine.
 Asparaginase
 90% de rémission chez les enfants, 80-90% chez les adultes.
o Toutefois, la rémission ne veut pas dire guérison.
 Il reste des cellules tumorales et tout individu peut rechuter si une prise en charge
supplémentaire n’est pas faite.
 Notons que si nous ne sommes pas en mesure d’amener le patient en
rémission, nous avons un mauvais pronostic.
- Intensification.
o Nous donnons des doses élevés (à la limite du patient) de chimiothérapie multiple pour
réduire complètement ou éliminer la charge tumorale à des niveaux très bas.
 Durant les phases d’intensification (2 à 3 chez les enfants, davantage chez les
adultes), les patients ont besoin de beaucoup de support.
 Le traitement consiste en l’utilisation de :
o Vincristine.
o Cyclophosphasmide.
o Cytarabine.
o Daunorubicin.
o Etoposide.
o Thioguanine.

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Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

 Différentes combinaisons peuvent être utilisées selon les


cas.
- Maintenance.
o 2 ans chez les filles et les adultes.
 3 ans chez les garçons.
 Le traitement consiste en l’administration de :
o Mercaptopurine quotidiennement ou Méthotrexate
hebdomadairement.
o Il est nécessaire d’utiliser les valeurs de maladie résiduelle minimale (à la fin de
l’induction et durant la consolidation) pour ajuster le temps et l’intensité de la thérapie de
maintenance.
 On note un haut risque de varicelle ou de rougeole chez les enfants non vacciné.
 Une prophylaxie d’Ig en cas d’exposition au virus s’impose alors.
o Également, une prophylaxie contre P. carinii est souvent
nécessaire.
- Thérapie dirigé sur le système nerveux central.
o Peu des médicaments donnés atteignent le SNC.
 Des médicaments spécifiques sont nécessaires pour traiter ou prévenir les
atteintes du SNC.
o Options :
 Méthotrexate à hautes doses IV.
 Méthotrexate ou cytarabine dans l’espace sous-dural.
 Irradiation crânienne (à éviter, surtout chez l’enfant, à cause des effets
secondaires).
 Les rechutes du SNC surviennent tout de même parfois et se présentent
avec des :
o Maux de tête.
o Vomissement.
o Papilloedème.
o Blastes dans le LCR.

Dans le même ordre d’idées, on note par rapport au :


- Traitement spécifique pour les LLA des adultes.
o Il s’agit de tout un défi en comparaison au taux de succès de la thérapie chez les enfants.
 La phase d’induction est comparable dans les 2 groupes, mais le taux de rechute
de la maladie est plus élevé chez les adultes.
o Malgré le fait que 90% des enfants guérissent, seulement 40% des adultes sont guéris
après 5 ans.
 Ce taux diminue avec l’âge.
 Cela serait partiellement attribuable au type de mutation génétique
impliqué selon l’âge.
o Hyperdiploïdie et t(12;21) ont un bon pronostic, mais ces
mutations sont rares dans les LLA des adultes
 La présence du chromosome de Philadelphie est plus
fréquente avec l’âge.
 Cela serait aussi attribuable aux plus petites doses de chimiothérapie
données aux adultes.
o On donne des doses de plus en plus fortes maintenant.
 La présence de maladie résiduelle après 3 mois ou plus
est un mauvais signe.

45
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o On envisage de plus en plus la greffe de cellules souches allogéniques chez les adultes.

De plus, notons que :


- Pronostic d’une LLA.
o 85% de chances de guérison chez les enfants malgré 25% de rechute en premier lieu.
 Ce pourcentage ↓ avec l’âge jusqu’à moins de 5% en haut de 70 ans.
 En somme, cela varie selon plusieurs constantes biologiques.
- Traitement des rechutes.
o Si la rechute survient tôt après le traitement de maintenance, le pronostic est faible.
 La réinduction avec un nouveau médicament peut aider.
 On essaie de pratiquer une TCS allogénique après la chimiothérapie.
o Si la rechute survient après des années suivant la fin des traitements, le pronostic est
meilleur et on recommence une thérapie par induction, consolidation et maintenance.
 Une TCS allogénique est aussi envisagée.

Finalement, notons, par rapport à la :


- BCR-ABL1+ LLA.
o L’induction de l’imatinib et d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase a transformé le
traitement de cette mutation génétique.
 Ce médicament peut être utilisé seul ou avec d’autres.
 Une rémission est obtenue chez la majorité des patients.
o Toutefois, la rechute est commune à cause de l’apparition de la
résistance.
 Ainsi, autant que possible, la TCS allogéniques est
recommandée.

Le tableau qui suit démontre, entre autres, la probabilité de survie des enfants après qu’un diagnostic de
LLA soit posé.
- On remarque que cette probabilité a grandement augmenté depuis les 1960.

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Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
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16) Agents antinéoplasiques dans la leucémie aiguë.

Il est à noter qu’il est davantage important, pour l’examen, d’apprendre par cœur les médicaments
présentés dans les cours magistraux et/ou cités dans APP.
- Nous allons aborder les médicaments selon les différentes classes existantes ainsi que leur
mécanisme d’action34 et leurs effets secondaires.

Thérapies spécifiques pour les néoplasies hématologiques

On note, entre autres, que la:


- Thérapie spécifique a pour but de réduire les limites de la tumeur par des médicaments ou la
radiothérapie.
o L’espoir ultime est d’éradiquer la tumeur.
 Cela est assez rare, mais de plus en plus possible.
 Toutefois, la cure n’est pas souvent un objectif réalisable et il faut donc
viser des paliers.

Plusieurs traitements sont utilisés (agissent à différents endroits) et plusieurs peuvent être combinés pour
diminuer les risques de résistance qui pourrait survenir en utilisant un seul agent.
- Plusieurs agissent uniquement sur les cellules en divisions.
o Leur sélectivité et leur efficacité dépend d’un taux augmenté de prolifération (nous
devons parfois l’induire).
 Toutes les tumeurs ne seront pas éradiquées par un seul traitement et il faut donc
au contraire donner plusieurs traitements espacés.
 Théorie de l’éradication en « log ».
 Possibilité aux cellules souches hématopoïétiques de se renouveler entre
les traitements.

Abordons maintenant les différents agents cytotoxiques.

Agents alkylants

On note, entre autres :


- Chlorambucil, cycophosphamide et melphalan.
o Bendamustine est une drogue particulière de cette catégorie.
- Ils exposent des groupements alkyl réactifs qui font des liens covalents avec les molécules de la
cellule.
o Cela augmente l’affinité pour les purines et sont donc capables de cross-linker les brins
d’ADN.
 Au final, on note une atteinte de la réplication de l’ADN et un blocage de la
cellule en G2.
 Celle-ci finit par mourir par apoptose.

Anti-métabolites

On note, entre autres :


- Ils bloquent des voies métaboliques impliquées dans la synthèse d’ADN.
                                                            
34
Les mécanismes d’action sont détaillés après chaque médicament. Les médicaments présentant des effets
secondaires significatifs sont indiqués. Prendre pour acquis que les autres médicaments présentent les risques
typiques de toute chimiothérapie mais rien de plus significatif.

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Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

o Parmi ces médicaments, on note :


 Inhibiteur de la synthèse de novo.
 Hydroxyurea :
o Utilisé largement dans le traitement des désordres
myéloprolifératifs par inhibition de l’enzyme ribonucléotide
réductase.
 Cet enzyme sert à convertir les ribonucléotides en
désoxynucléotides.
 Utilisé dans les maladies non-malignes comme :
o Anémie falciforme.
 Antagonistes des folates :
 Méthotrexate :
o Il est souvent utilisé avec la cytosine arabinoside.
 Il est donné en prophylaxie contre l’atteinte du SNC
(peut le pénétrer à forte dose) chez LLA, LMA ou LNH.
o Il est à noter que redonner de fortes doses d’acide folique
peuvent sauver des cellules normales après un traitement au
méthotrexate.
 Effectivement, en grande quantité, l’acide folique peut
réussir à renverser l’effet du traitement.
 Analogues des pyrimidimes :
 Cytosine arabinoside ou cytarabine ou ara-C.
o Il s’agit d’un analogue de 2’-déoxycitidine (cytosine).
 Il s’incorpore dans l’ADN et bloque l’ADN polymérase.
 La réplication est ainsi inhibée.
 Analogues des purines :
 Il en existe plusieurs, dont :
o Fludarabine (inhibe la synthèse d’ADN d’une manière similaire
à l’ara-C).
o Mercaptopurine.
o Azathioprine.
o Déoxycoformycine.

Pour ce qui est du reste, voir l’objectif #10.

28) Rôle des antigènes histocompatibilité dans la transplantation médullaire.

Une transplantation de cellules souches (TCS) implique l’élimination du système immunitaire et


hématopoïétique du patient avec la chimio/radiothérapie, ainsi que le remplacement des cellules
hématopoïétiques du patient par les cellules souches d’un autre individu ou de cellules souches saines du
patient lui-même35.
- Une TCS comprend donc à la fois une :
o Transplantation de moelle osseuse (les cellules ont été récoltées directement de la
moelle).
o Transplantation de cellules souches du sang périphérique (les cellules ont été récoltées
dans le sang).

                                                            
35
Ayant été récoltées avant l’apparition de la maladie.

48
Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Une TCS peut être :


- Syngénique :
o Provenant d’un jumeau identique.
- Allogénique :
o Provenant d’une autre personne.
- Autologue :
o Provenant du patient lui-même.

Rôle des Ag d’histocompatibilité

Le bras court du chromosome 6 contient un groupe de gènes connus


sous le nom de complexe d’histocompatibilité ou région HLA.
- Chaque gène parmi eux compte de nombreux allèles, ce qui
rend d’autant plus difficile la tâche de trouver un donneur
compatible avec le receveur.

On retrouve 2 types de protéines HLA, dont le rôle est de lier les


peptides intracellulaires et de les présenter aux lymphocytes T pour
reconnaître l’Ag :
- Classe I (HLA-A, -B,-C) :
o Présentent l’antigène aux cellules T CD8+.
- Classe II (HLA-DR, -DQ, -DP) :
o Présentent l’Ag aux cellules T CD4+.

Il existe également des antigènes mineurs d’histocompatibilité :


- Ce sont des peptides présents à la surface des molécules HLA
et qui sont capables d’agir comme des antigènes dans la TCS.
o Cela s’explique par le fait qu’ils soient
polymorphiques dans la population, ou parce qu’ils
sont encodés par le chromosome Y et représentent
donc des antigènes nouveaux lors d’une TCS
provenant d’une femme chez un homme.
 Le système immunitaire transplanté, donc de
la femme, prend la relève dans le corps du
receveur mâle, et perçoit comme étranger les
Ag codés par le chromosome Y du receveur.
- Ils sont donc importants dans le GVHD36 (graft versus host
disease et le GVL37 (graft versus leukaemia).

Dans une fratrie, chaque enfant reçoit un chromosome 6 de son père


et un de sa mère, ce qui donne une chance sur 4 à deux frères/sœurs
d’avoir des Ag HLA identiques.

Le rôle naturel des molécules d’HLA est de diriger les réponses des lymphocytes T. Plus l’incompatibilité
HLA est grande entre le donneur et le receveur, plus la réponse immunitaire sera forte entre les cellules
transplantées.
- La compatibilité HLA est donc nécessaire pour éviter une réaction de rejet.

                                                            
36
Expliqué plus loin
37
Cette réaction des cellules du greffon contre les cellules leucémiques est à l’origine du succès de cette procédure.

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Hiver 2013 Cancers hématologiques #1 (Leucémie)
AGEKY²

Dans le cadre de la transplantation de moelle osseuse, le système immunitaire du receveur est très affaibli
ou inexistant.
- Ce n'est donc pas lui qui va être à l'origine de la réaction de rejet.
o Ce sont les cellules greffées du donneur (particulièrement les lymphocytes T), devant
produire le nouveau système immunitaire du malade, qui vont attaquer les tissus du
receveur, perçus comme hostiles, comme du non-soi.
 Il s’agit du Graft versus Host disease (maladie du greffon contre l’hôte).

Lorsque l’on n’arrive pas à trouver un donneur dans la famille, on recherche un donneur non-relié.
- Le but est alors de faire matcher les HLA-A,-B et –DR entre le donneur et le receveur.
o On parle alors d’un match 6/6.
 On peut aussi accepter un match 5/6 occasionnellement.

Il existe 4 haplotypes majeurs du CMH II dans la population (codé par le -DR).


- Dans le cas où on arrive à faire matcher le HLA-A, -B, mais un seul haplotype pour le -DR, on
parle de transplantation de cellules souches haploidentique (souvent venant d’un parent ou de la
fratrie).
o C’est le seul cas où on accepte un match moins que 5/6.

50
Hiver 2013
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Hiver 2013
AGEKY²

 
Hiver Cancers hématologiques #2 (Lymphome)
AGEKY²

APP #6: Tel père, tel fils?


Hématologie

1) Hématopoïèse.

Voir l’APP#2.

2) Organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse, thymus).

Le développement des lymphocytes a lieu au niveau de :


- Moelle osseuse
o Lymphocyte B
- Thymus
o Lymphocyte T

Abordons le développement de chaque type de lymphocyte au niveau de ces organes.

Lymphocyte B

Les lymphocytes B proviennent, tout comme les lymphocytes T, d’un progéniteur lymphoïde appelé
lymphoblaste. Ce lymphoblaste, tel que l’image de droite le démontre, subit diverses modifications au
niveau de la moelle osseuse avant de devenir un lymphocyte B mature. Analysons cette image de plus
près.

Tel que l’on peut le remarquer, les marqueurs de surface (antigènes) au niveau de la membrane du
lymphocyte vont varier au cours de la maturation. Dans les stades les plus précoces, nous retrouvons les
antigènes suivants :
- CD10
- CD19
- CD22

1
Hiver Cancers hématologiques #2 (Lymphome)
AGEKY²

o La détection de ces derniers au niveau de la circulation sanguine peut témoigner de la


présence anormale de blastes.

Par rapport aux chaînes composant les immunoglobulines, nous remarquons que le début de synthèse
varie selon le type de chaîne :
- Chaînes lourdes
o Gènes codant au niveau du chromosome 14.
- Chaînes κ
o Gènes codant au niveau du chromosome 2.
- Chaînes λ
o Gènes codant au niveau du chromosome 22.

Bien qu’abordé plus en profondeur plus loin, il est important de saisir que la formation des chaînes
lourdes a lieu tôt dans la maturation et qu’elle implique la présence de 2 protéines :
- Recombinase
- TdT
o Cette protéine a pour fonction d’insérer un certain nombre de bases nucléotidiques au
niveau du gène codant pour la partie D (voir plus loin) de la chaîne lourde lors du
réarrangement génique.
 Dans la mesure où elle n’est plus exprimée dans les stades plus tardifs, sa
détection démontre la présence anormale de blastes ou cellules davantage
immatures.
 Il s’agit souvent d’un mauvais pronostic.

Lymphocyte T

Les lymphocytes T proviennent eux-aussi de lymphoblastes présents au niveau de la moelle osseuse.


Cependant, ces derniers, au lieu d’y subir leur maturation, migrent vers le thymus. Pour nous aider à
comprendre ce qui se passe, analysons l’image à la page suivante tirée d’un document étudié en
Immunologie.

2
Hiver Cancers hématologiques #2 (Lymphome)
AGEKY²

Lorsque le lymphocyte T immature parvient au thymus, il n’exprime pas encore :


- TCR
- CD4
- CD8
Parvenu au thymus, il se met à exprimer ces 3 récepteurs et subit 2 filtrages différents. Il y a tout d’abord
la :
- Sélection positive
o Il est exposé aux MHC de classe I et II.
 Surtout au niveau des cellules dendritiques.
o Les lymphocytes T qui ne reconnaissent pas les MHC sont alors éliminés.

Par la suite, chaque lymphocyte T cesse d’exprimer un des 2 corécepteurs (CD4 ou CD8). Ils subissent,
de plus, le 2e filtrage appelé :
- Sélection négative
o Ils sont exposés aux antigènes du soi.
 Surtout par les MHC des cellules dendritiques.
o Les lymphocytes T qui réagissent sont alors éliminés.

Par la suite, les lymphocytes T matures sont libérés dans la circulation. Il est à noter que la maturation a
lieu du cortex thymique (périphérie) à la médulla thymique (centre).

Rajoutons, pour faire un parallèle à la situation présentée pour les lymphocytes B, que les lymphocytes T
expriment aussi différents antigènes ou corécepteur ou molécule de surface selon leur stade de
maturation. L’analyse de l’image qui suit nous aide à visualiser ce fait.

3
Hiver Cancers hématologiques #2 (Lymphome)
AGEKY²

Ainsi, on peut noter que la détection des corécepteurs CD7, CD2, CD5 et CD1 peut démontrer une
présence anormale de précurseurs thymocytiques dans la circulation. De plus, par rapport au récepteur
TCR, on remarque la synthèse des chaînes1 qui le composent n’a pas lieu en même temps :
- ɑ
- β

Les gènes codant pour ces chaînes se divisent, tout comme les gènes codant pour les chaînes des
immunoglobulines, en 4 régions V, D, J & C (voir plus loin). De plus, notons aussi la présence
temporaire de la protéine TdT.

3) Organes lymphoïdes secondaires (rate, ganglion); structure et fonction.

Les organes lymphoïdes secondaires sont les sites de la


réponse immune spécifique. Parmi eux, nous
retrouvons :
- Ganglions
- Rate
- Tissus lymphoïdes du :
o Tractus intestinal
o Tractus respiratoire

Intéressons-nous à ce qui se passe au niveau des 2


premiers sites énoncés.

Ganglions

L’observation de l’image de droite (2e) va nous aider à


nous situer dans l’espace ganglionnaire.

Il est important de saisir que les lymphocytes quittent


généralement la circulation sanguine via les veinules
post-capillaires.

C’est alors que dépendamment de leur type, ils se


regrouperont à différents endroits au niveau du
ganglion :
- Lymphocytes T
o Zones paracorticales.
 Soit périfolliculaires.
- Lymphocytes B
o Au niveau des follicules.

Par la suite, les lymphocytes retournent au niveau de la


circulation par le canal thoracique.

Rate

Lorsque les lymphocytes pénètrent au niveau de la rate,


ils s’y accumulent dans différentes zones selon leur
                                                            
1
On note, chez une minorité de lymphocytes T, la présence de TCR composé de chaînes γ et δ.

4
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AGEKY²

type :
- Lymphocytes T
o Zones périartériolaires autour des artérioles centrales.
o Autour de la zone germinale.
- Lymphocytes B
o Au niveau des follicules..

Finalement, par rapport à l’image, notons qu’au niveau de la moelle osseuse :


- Lymphocytes B > Lymphocytes T
- Lymphocytes CD8 > Lymphocytes CD4

Au niveau de la circulation, nous notons davantage:


- Lymphocytes T > Lymphocytes B
- Lymphocytes CD4 > Lymphocytes CD8

4) Lymphocyte T & lymphocyte B.

Le rôle joué par les lymphocytes se résume comme suit:


- Lymphocyte B
o Ils sont responsables de la réponse humorale.
 Elle est caractérisée par la production d’anticorps (immunoglobulines).
- Lymphocyte T
o Ils sont responsables de la réponse cellulaire.
 Elle est caractérisée, entre autres, par la lyse cellulaire des cellules infectées par
les lymphocytes T CD8+ (cytotoxique).

Le tableau qui suit dresse un portrait sommaire des lymphocytes B et T :

5
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AGEKY²

5) La réponse antigénique immune.

Cette section se veut une révision de la matière vue dans le cadre du cours d’Immunologie.

Pour comprendre le mécanisme de la réponse antigénique immune, prenons la situation hypothétique où :


- Les lymphocytes B propres à un antigène sont naïfs.
- Les lymphocytes T propres à un antigène sont naïfs.

Voici alors ce qui se passe :


- Un macrophage ou une cellule dendritique2 entre en contact avec un antigène.
o Cette antigène est phagocyté est modifié sous forme de peptide.
 Il est alors présenté au niveau du MHC II.

C’est alors que :


- Cette cellule présentatrice d’antigène entre en contact avec un lymphocyte T auxiliaire au niveau
d’un organe lymphoïde secondaire.
o Il y a alors interaction entre les 2 selon l’image qui suit :

Notons, entre autre, l’interaction entre le MHC II et le TCR (ainsi que le corécepteur CD4)3 et la présence
de costimulateurs :
- Le TCR participe à la formation d’un signal de transduction avec diverses sous-unités, dont la
CD3 (vue sur le dessin).
                                                            
2
Ce sont des cellules présentatrices d’antigène. De plus, notons que ces cellules nécessitent une certaine activation
pour devenir mature. En effet, ils vont, dans leur stade immature, procéder à des pinocytoses afin de capturer le plus
d’éléments possibles. C’est en entrant en contact avec ces dernier que leur maturation s’effectuera (p.ex. : Produits
bactérien ou viral tels que des LPS). Ils peuvent aussi être activés par des cytokines inflammatoires.
3
Dans le cas d’un lymphocyte T CD8+, le corécepteur CD8 reconnaît les MHC I. 

6
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AGEKY²

D’ailleurs, notons que selon les cytokines libérées par la CPA lors de l’interaction avec le lymphocyte T
naïf, différents types de lymphocyte T peuvent être formés :
- Lorsque que la CPA sécrète les cytokines IFN-ɣ et IL-12 :
o Nous obtenons des lymphocytes TH1 qui sécrètent :
 IL-2, TNF-β et IFN-ɣ.
- Lorsque que la CPA sécrète les cytokines IL-4 :
o Nous obtenons des lymphocytes TH2 qui sécrètent :
 IL-4, IL-5 et IL-13.

L’image qui suit résume les différents lymphocytes T auxiliaires qu’il est possible d’obtenir selon la
situation (voir la 3e et 4e colonne).

Bref, c’est ainsi, tel que l’image de la page précédente le démontre, qu’il y aura production , selon les
cytokines impliqués, de :
- Lymphocytes T auxiliaires mémoire.
- Lymphocytes T auxiliaires effecteurs.
o Ces derniers migrent alors dans le follicule qui est à proximité afin d’entrer en contact
avec des lymphocytes B et d’autres CPA.
 Il y a alors formation d’un centre germinal.

Ces derniers participeront alors à la production d’une réponse immune cellulaire et humorale :
- Lorsqu’un lymphocyte B4 entre en contact, via son immunoglobuline, avec un antigène, il
s’active et produit des clones.
o Or, cette activation solitaire ne lui permet pas d’effectuer son switch de class:
 Soit de passer d’IgM à IgG.

                                                            
4
Ils ont la capacité de reconnaître directement des polysaccharides microbiens et réagir à ces derniers. En d’autres
mots, ils peuvent procéder à une formation d’anticorps indépendante des lymphocytes T.

7
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AGEKY²


Il se doit d’entrer en contact avec un lymphocyte T auxiliaire pour que
cela se produise.
o Et cela sans compter l’importance de la commutation somatique5
qui ne peut non plus être faite.
- Le lymphocyte B entre alors en contact avec un lymphocyte T auxiliaire activé, tel que démontré
sur l’image ici-bas
o Notons que ce phénomène a lieu, tel que mentionné plus tôt, au niveau du centre
germinal d’un follicule.
 En premier lieu, les lymphocytes B se retrouveront au centre du centre germinal
(zone sombre) où nous les appelons des centroblastes.
 Ils y subissent leur commutation somatique.
 Ces derniers deviennent alors des centrocytes qui demeureront au niveau du
follicule en attendant d’être stimulé/activé.
 Si cela ne survient pas, ils mourront par apoptose.
 Si cela survient, ils deviennent des :
o Lymphocytes B mémoire.
o Plasmocytes.
 Ces derniers vont migrer au niveau de la moelle osseuse
et produiront des IgG.

Le tableau à la page suivante illustre une réaction immune vue d’une façon globale. Nous remarquons la
réaction cellulaire qui a lieu avec les lymphocytes T CD8+.
- Notons que ces derniers sont activés via des cytokines sécrétés par les lymphocytes T CD4+.

                                                            
5
Phénomène permettant d’augmenter de façon fixe l’affinité de l’immunoglobuline pour l’antigène.

8
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6) Synthèse des immunoglobulines.

Il existe 5 groupes d’immunoglobulines:


- IgG
o Le plus commun.
o Elle constitue 80% des Ig que l’on retrouve dans le sérum.
o On la divise en 4 classes, numérotées de 1 à 4.
- IgA
o Principale Ig impliquée dans les sécrétions.
 Au niveau des sécrétions mammaires et gastrointestinales.
o On la divise en 2 classe.
- IgM
o Premier Ig produit dans la réponse immunitaire.
o Il s’agit d’un pentamère.
- IgD
- IgE

Tel que mentionné plus tôt, les immunoglobulines sont faites de 2 types de chaînes :
- Lourdes
o Dépendamment du type d’Ig, le type de chaîne sera différent :
 IgG : Ɣ
 IgA : ɑ
 IgM : μ
 IgD : δ
 IgE : ε
- Légères
o Elles peuvent être de type :
 κ ou λ

9
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Chacun des types de chaînes, comme le démontre l’image


de droite, possède une :
- Région constante
o Partie déterminée par les gènes de
réarrangement.
- Région hypervariable
o Elle détermine la spécificité d’un anticorps
à un antigène.
 Une fois qu’elle est fixée, elle ne
peut être changée.

Il est à noter que la protéine papaine est capable de cliver


les immunoglobulines en :
- 1 fragment Fc.
- 2 fragments variable Fab

Avant d’aborder la formation des immunoglobulines, il est important de comprendre que dans les
lymphomes et leucémies où il y a souvent formation d’un clone unique (monoclonale), on ne note la
présence au niveau sérique que d’un type d’immunoglobuline6. Dans cette situation, nous nous retrouvons
alors avec une paraprotéine.

Synthèse

Tel que mentionné plus haut, les gènes des


chaînes lourdes codent pour diverses régions
composant ces dernières :
- Variable
- Diversité
- Jonction
- Constant

Tel qu’on le remarque sur l’image de droite,


chaque région possède différents segment au
niveau des gènes codant pour les chaînes
lourdes. Lors de la formation de ces
dernières :
- Un (ou plusieurs) segment de chaque
région va être combiné aux autres7.
o On imagine ainsi la multitude de chaînes lourdes, et donc d’Ig, qui peuvent être
synthétisées.
 Et cela sans compter le travail effectuer, tel que mentionné plus tôt, par la
protéine TdT qui ajoute, lors du réarrangement (commutation somatique)8 des

                                                            
6
Sur une courbe détectant la présence de chacun des types d’Ig, nous ne voyons qu’un seul pic.
7
La région C vient se combiner en dernier, tel que démontré sur l’image. 

10
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bases nucléotidiques au niveau des segments V et potentialise davantage la


variabilité.

Au final, l’enzyme recombinase va joindre tous les segments entre eux. Il est à noter que cette protéine
peut faire des erreurs et est souvent responsable de translocations chromosomiques menant à des
néoplasies.

7) Rate.

Voir l’APP#3.

8) Mononucléose infectieuse.

Une lymphocytose, qui se définit par un nombre anormalement élevé de lymphocytes dans la circulation,
peut être vue dans plusieurs situations, tel que le tableau ici-bas le démontre (important pour le diagnostic
différentiel) :

Intéressons-nous ici davantage à la mononucléose9, maladie infectieuse causée par le virus Epstein-Barr
Virus (EBV). Elle est caractérisée par :
- Expansion clonale des lymphocytes T réagissant aux lymphocytes B infectés par l’EBV.
o D’ailleurs, on retrouve souvent des anticorps réagissant au contact de globules rouges de
cheval ou de mouton.
 Dû à l’infection des lymphocytes B.
- La plupart du temps, les individus infectés par l’EBV demeurent asymptomatiques.

Caractéristiques cliniques

On note, au niveau de la mononucléose, que :


- Âge moyen des infections : 15 à 40 ans.
- Présence d’un prodrome marqué par:
o Léthargie
o Malaise
                                                                                                                                                                                                
8
En effet, c’est lors de cette dernière que les chaînes lourdes sont modifiées. Notons qu’il existe jusqu’à 9 types de
chaînes lourdes.
9
Il est à noter qu’elle est, entre autres, caractérisée par une fièvre glandulaire (fièvre, gorge sèche,
lymphadénopathies et présence de leucocytes atypiques au niveau du frottis sanguin).

11
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o Céphalées
o Cou rigide
o Toux sèche
- Par rapport aux adénopathies, on note :
o 75% des cas : Lymphadénopathie cervicale bilatérale
o Les ganglions ne sont pas très volumineux, mais souvent douloureux.
- Gorge sèche
o Souvent accompagnée d’une inflammation du pharynx10.
- Fièvre
- Rash cutané
- Céphalée sévère
- Problèmes oculaires
- Splénomégalie dans 50% des cas.
o Hépatomégalie dans 15% des cas.
- Symptômes moins fréquents :
o Neuropathie périphérique
o Anémie sévère
 Causé par une anémie hémolytique.
o Purpura

Diagnostic

Souvent, dans des cas de mononucléose, on remarque :


- Une leucocytose modérée.
o Surtout marquée par une lymphocytose.
- Trouvaille de lymphocytes anormaux au niveau du frottis sanguin.
o Surtout entre le 7e et le 10e jour de la maladie.
- Les lymphocytes T observés ont souvent une allure réactive.

De plus, tel que mentionné plus tôt, on retrouve :


- Anticorps dits hétérophiles.
o Ces derniers réagissent, entre autres, au contact des globules rouges de cheval.
o On les détecte par le test monospot.
 Test mettant en contact des antigènes avec des globules rouges de cheval.
o On retrouve surtout ces anticorps lors de 2e-3e semaine.
 Ils perdurent jusqu’à la 6e semaine.

Par rapport aux anticorps qui combattent l’infection virale, on note que :
- Ils sont tout d’abord dirigés contre la capside du EBV.
o Ils sont de forme IgM.
 Au cours de la 2e-3e semaine.
- Ils sont par la suite dirigé vers l’antigène nucléaire de l’EBV (EBNA).
o Ils sont de forme IgG.

Finalement, par rapport aux autres anomalies hématologiques, on note que :


- Elles sont fréquentes.
o Les anémies hémolytiques surtout.
 Elles sont causées par des IgM de type froid ayant une spécificité pour le gène i
présent sur les globules rouges.
                                                            
10
On note parfois la présence d’une amygdalite.  

12
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o Les thombocytopénies sont aussi fréquentes.

Traitement

La plupart du temps, qu’un traitement des symptômes est requis11.

9) Autres causes qui perturbent le système immunitaire.

Rappel du modèle de l’infection par le virus VIH

Plusieurs défauts immuns, acquis ou hérités, peuvent causer des troubles de la réponse immune et ainsi,
prédisposer les individus à davantage d’infections12.

Mais encore, certaines maladies, comme le VIH, vont affecter le nombre de lymphocytes T et leur
fonction de sorte à affecter les lymphocytes B :
- Nous avons ici un cas de carence secondaire en fonction des lymphocytes B.

D’ailleurs, une fois le VIH à l’intérieur de l’organisme, il y a dissémination, via des cellules infectées ou
le virus lui-même, au niveau du réseau lymphatique, et plus particulièrement au niveau du système
réticuloendothélial du tractus gastro-intestinal13. Dans la mesure où on y trouve un réservoir de
lymphocytes CD4+, l’infection s’accélère et il y a création d’un réservoir de lymphocytes CD4+
infectés.

L’augmentation du nombre de virions permet


alors l’établissement d’une virémie. Via cette
dernière :
- Le VIH se répand à travers l’organisme.
o Il semble que le VIH se répande
davantage au niveau des tissus
lymphoïdes, où il peut entrer,
entre autres, en contact avec des
lymphocytes T CD4+.
- D’autres lymphocytes T CD4+ sont alors
infectés :
o Latents
 Ces derniers ne se
divisent pas.
 Malgré tout, le virus s’y divise à une vitesse diminuée.

                                                            
11
Les patients présentant des symptômes sévères peuvent recevoir des corticostéroïdes. De plus, il est à noter qu’il
ne faut pas donner d’ampicilline à quelqu’un présentant une mononucléose vu les risque de développer un rash
éruthémateux.
12
Bactériennes, virales, protozoaires, fongiques ou mycobactériennes.
13
Les lymphocytes CD4+ y étant localisés semblent posséder davantage de corécepteur CCR5. Leur susceptibilité
est donc accrue.

13
Hiver Cancers hématologiques #2 (Lymphome)
AGEKY²

o Or, lorsque le lymphocyte T s’active dû à une infection


quelconque (via des cytokines inflammatoires telles IL-1, IL-6 et
TNF-ɑ), la prolifération rétrovirale s’accentue.
 Ainsi, une infection chez une personne atteinte de VIH
est non seulement dangereuse pour sa santé, mais
contribue à l’accélération de la détérioration de son S.I.
o Actifs
 Ces derniers se divisent.
 Ils accentuent donc la prolifération rétrovirale.
- Tout cela favorise alors la destruction du système immunitaire.
o Non seulement la quantité des lymphocytes CD4+ diminue, mais leur fonction est aussi
altérée.
 On note donc une dysfonction quantitative et qualitative du système
immunitaire.

10) Diagnostic différentiel ; adénopathies réactionnelles & néoplasiques.

Par rapport aux adénopathies, l’analyse de plusieurs variantes va nous permettre de poser un diagnostic
différentiel :
- Histoire clinique
- Âge du patient
- Le moment d’apparition des adénopathies
- Symptômes associés
- L’évaluation qualitative des adénopathies
- Localisation des adénopathies

Souvent, on va aussi désirer, afin d’appuyer notre diagnostic, effectuer un :


- FSC
- Frottis sanguin
- Vitesse de sédimentation érythrocytaire
o Ou Protéine C-Réactive
 Afin de déceler un état inflammatoire.
- Souvent, on procédera aussi à une :
o Biopsie du ganglion

L’image à la page suivante dresse un portrait des diagnostics différentiels possibles selon la localisation
des ganglions, entre autres.

Par rapport à la différence entre les adénopathies réactionnelles et néoplasiques, nous notons que :
- Adénopathie réactionnelle
o Il s’agit d’une adénopathie qui entre dans le cadre de l’évolution d’une maladie
infectieuse.
 Par exemple :
 La ponction ganglionnaire montre la présence de pus d’une infection
bactérienne.
 Le frottis montre la présence d’un granulome à cellules épithélioïdes et
géantes d’une tuberculose ou d’une maladie des griffes du chat....

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Hiver Cancers hématologiques #2 (Lymphome)
AGEKY²

o Ces résultats imposent une mise en culture de suc ganglionnaire


pour examen bactériologique.
- Adénopathie néoplasique
o Elles ont lieu lorsqu’il existe soit des cellules hématopoïétiques pathologiques soit des
cellules extra-hématopoïétiques (regroupées en amas sur le frottis).

Pour ce qui est du reste de l’APP, pour une raison qui nous échappe, il a été perdu. Nous en somme
désolé.

15