SINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Los seres humanos sintetizamos ácidos grasos utilizando el acetil CoA proveniente de la
degradación de los carbohidratos, pero no podemos sintetizar glucosa a partir de la grasa. La
síntesis de ácidos grasos se conoce como síntesis DE NOVO o IN NOVO de ácidos grasos y
se lleva a cabo en el citosol de las células, principalmente del hígado y del tejido adiposo.

El proceso es muy distinto al de beta oxidación como veremos:

Diferencias entre la síntesis de novo y la degradación (beta oxidación) de ácidos grasos:

SINTESIS DE NOVO BETA OXIDACIÓN

1. Se realiza en el citosol.
2. Todas las enzimas que participan
están formando un solo complejo
multienzimático.
3. El ácido graso en crecimiento está
unido a una proteína llamada ACP.
4. Participa como cofactor
únicamente el NADPH.
5. Se requiere de un compuesto de 3
átomos de carbono para el proceso
(malonil CoA).
1. Se realiza en la matriz
mitocondrial
2. Las enzimas son independientes
y están solubles en la matriz
mitocondrial.
3. El ácido graso en degradación
está unido al Coenzima A.
4. Participan como cofactores el
NAD+ y el FAD.
5. Se liberan compuestos de 2
átomos de carbono (acetil CoA).

Formación de Malonil CoA

En la síntesis “in novo” solo participa una molécula de acetil CoA como tal, las demás deben
ser transformadas en malonil CoA. En esta reacción participa la enzima acetil Co A
carboxilasa la cual usa además como sustratos al bicarbonato y al ATP y como cofactor a la
biotina:
Acetil CoA carboxilasa
CH3-CO-SCoA + CO3H- + ATP -
OOC-CH2-CO-SCoA + ADP + Pi
Biotina

La acetil CoA carboxilasa es una enzima de localización citosólica que es activada por el
citrato. El citrato se une covalentemente a la enzima, provocando su polimerización; a
medida que el polímero crece, la actividad de la carboxilasa es cada vez mejor, hasta alcanzar
20 unidades en donde muestra su mayor actividad. El citrato proviene de la mitocondria y se
forma en el ciclo de Krebs; este sale de la mitocondria cuando hay exceso del mismo debido
a que se han degradado grandes cantidades de glucosa y ya no se requiere de más energía
(por ejemplo cuando ingerimos una dieta exagerada en carbohidratos). El citrato atraviesa
sin ningún problema las membranas mitocondriales.
Pero la salida del citrato de la mitocondria tiene otra función adicional y es la de sacar al
citosol al acetil CoA debido a que este compuesto (que como sabemos se forma en la matriz
mitocondrial a partir de la degradación de piruvato, ácidos grasos y algunos aminoácidos),
no puede atravesar las membranas mitocondriales. El mecanismo es el siguiente:

Acetil CoA + oxalacetato  citrato CITRATO + ATP + HSCoA

citrato liasa

Acetil CoA OXALACETATO + ADP + Pi

CO2 NADH + H+
malato
NADH+H+ A la síntesis deshidrogenasa NAD+
de ácidos grasos
NAD+ MALATO
NADP+
HSCoA enzima málica
NADPH + H+
CO2
PIRUVATO PIRUVATO

MATRIZ MITOCONDRIAL CITOSOL

De acuerdo al esquema, cada vez que sale un citrato al citosol, se forma un NADPH + H+
el cual es necesario para la síntesis “in novo”; pero esta forma de obtener el coenzima no es
suficiente, se requiere también de la vía del fosfogluconato para aportar más de este.

Sistema de la ácido graso sintasa

Este complejo multienzimático está constituído por 7 enzimas y una prolongación del mismo
llamada proteina ACP (del ingles acyl carrier protein); esta prolongación a manera de resorte,
tienen en su estructura al ácido pantoténico al igual que el Coenzima A. Es justamente en
esta proteína que ocurre la síntesis de los ácidos grasos.

Pero el proceso requiere además de un aminoácido cisteína que debe estar cerca de la ACP;
lamentablemente estos dos se encuentran muy alejados, por tal razón, es que necesariamente
deben unirse dos ácido graso sintasas para conseguir este fin, ver fig. 7.4.
SH SH
SH

ACP

SH
SH
Figura 7.4.- Complejo del ácido graso sintasa (a); dos unidades de la misma se unen para
conseguir la aproximación de la ACP de una unidad y la cisteína de la otra unidad (b).
Reacciones de la ácido graso sintasa

1ra Un grupo acetilo proveniente de un acetil CoA se une a la ACP. Luego este es
translocado al grupo –SH de la cisteína.

2da Un grupo malonilo proveniente del malonil CoA se une a la ACP.

3ra El grupo acetilo se condensa al carbono dos del malonil-ACP formándose un 3 cetoacil
ACP; el grupo carboxilo del malonil-ACP se libera como CO2, proceso indispensable
para la formación del nuevo enlace.

4ta El grupo ceto del cetoacil ACP se reduce por un NADPH + H+, a el 3-hidroxiacil ACP.

5ta Ocurre luego una deshidratación, obteniéndose como producto un enoil ACP.

6ta A expensas de una segunda molécula de NADPH + H+, ocurre una reducción para formar
el butiril ACP.

7ma El butiril es transferido al grupo –SH de la cisteína, con lo cual queda la ACP libre para
recibir otro grupo malonilo del malonil Co A e iniciar un nuevo ciclo. Ver figura 7.5.

El proceso se repite 6 veces y culmina con la formación de palmitil ACP, producto que ya
no puede ser trasladado a la cisteína por ser demasiado grande; en lugar de eso una enzima
llamada tioesterasa, entrega el palmitil CoA a un Coenzima A para formar un palmitil Co
A, producto final de esta vía.

Acetil CoA CO2

cis SH cis SCO-CH3 cis SH
malonil CoA
ACP SH ACP SCO-CH2-COO- ACP SCO-CH2-CO-CH3
NADPH+H+
NADP+
H 2O OH
ACP SCO-CH=CH-CH3 ACP SCO-CH2-C-CH3
NADPH+H+ H
NADP+
ACP SCO-CH2-CH2-CH3 cis SCO-CH2-CH2-CH3

ACP SH Malonil
CO2 CoA
cis SH cis SCO-CH2-CH2-CH3

ACP SCO-CH2-CO-CH2-CH2-CH3 ACP SCO-CH2-COO-

Figura 7.5.- Reacciones de la ácido graso sintasa.

SÍNTESIS DE ACIDOS GRASOS INSATURADOS
El producto final de la vía anterior es el ácido palmítico, un ácido graso saturado de 16
carbonos; pero el organismo requiere también de ácidos grasos insaturados sobre todo para
conformar los fosfolípidos de las membranas celulares. Existe un mecanismo de insaturación
de ácidos grasos que actúa en las membranas del retículo endoplásmico, y se encarga de
introducir dobles enlaces a cualquier ácido graso, sea saturado o insaturado; lo peculiar de
este proceso es que se alterna con una elongación que consiste en la introducción de un grupo
acetilo al carbono carboxilo del ácido graso de tal suerte que la cadena aumenta su tamaño
de dos en dos carbonos, introduciendo en cada etapa un doble enlace. De esta forma se puede
llegar a obtener ácidos grasos de hasta 24 carbonos y con 4, 5, 6, etc. dobles enlaces.

Otra característica de este sistema de insaturación es que no se puede introducir dobles

enlaces más allá del carbono 9 del ácido graso pues solo existen 4 tipos de insaturasas, la 4,
la 5, la 6 y la 9 desaturasa; el número proviene del átomo de carbono que insaturan. Por
esta razón, este sistema no puede cambiar la condición omega de un ácido graso.

Nota: La condición omega de un ácido graso se refiere al número de carbonos que hay en el
ácido graso contando desde su último carbono (el carbono metilo –CH3, conocido como
carbono omega), hasta un carbono con doble enlace. Desde este punto de vista existen tres
tipos de ácidos grasos de acuerdo a su condición omega: los omega 3 que provienen de los
aceites de pescado, los omega 6 que provienen de los aceites vegetales y los omega 9 que los
sintetiza el ser humano.

El ácido graso omega 6 linoléico (18:2) así como el omega 3 linolénico (18:3), son
considerados como ácidos grasos esenciales y a partir de ellos se pueden sintetizar en nuestro
organismo todos los demás omega 6 y omega 3.

La insaturación de un ácido graso se lleva a cabo a través de un sistema parecido al de la

cadena respiratoria, donde participa un citocromo, el cit b5; forman parte también de esta vía,
el NADH o NADPH como donador de hidrógenos, una flavoproteína llamada cit b5 reductasa
que tiene al FAD como cofactor, el oxígeno y las desaturasas mencionadas anteriormente:
2H+ O2 2H2O

NAD(P)H + H+ cit b5 reductasa cit b5  desaturasa R1-CH=CH-R2

FAD Fe2+ Fe3+

NAD(P)+ cit b5 reductasa cit b5  desaturasa R1-CH2-CH2-R2

FADH2 Fe3+ Fe2+

BIOSÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS
Los triglicéridos son nuestra reserva de grasa que se almacena en el tejido adiposo; su síntesis
se lleva a cabo activamente en el hígado y en el tejido adiposo, además de la síntesis intestinal
ya vista, luego de ingerir una dieta rica en grasa. En el hígado y tejido adiposo se requiere de
glicerol 3 fosfato necesariamente para iniciar su síntesis. Existen dos formas de sintetizar este
compuesto, a partir del glicerol y a partir de un intermediario de la glicólisis, la dihidroxi
acetona fosfato:

CH2OH NADH+H+ NAD+ CH2OH ADP ATP CH 2OH

CO CHOH CHOH
CH2O-P glicerol 3P deshidrogenasa CH2O-P glicerol kinasa CH2OH

dihidroxiacetonafosfato glicerol 3 fosfato glicerol

En el hígado pueden ocurrir las dos vías puesto que este órgano presenta las dos enzimas,
mientras que en el tejido adiposo solo existe la enzima glicerol 3P deshidrogenada, razón por
la cual para formar grasa en los adipositos es necesario ingerir exceso de carbohidrato en la
dieta.

Una vez sintetizado el glicerol 3P, se introducen los 3 ácidos grasos pero en el siguiente
orden, primero el de la posición 1, luego el de la posición 2 y por último el de la posición 3
con la liberación de fosfato. Esta acción la realizan 3 enzimas transferasas específicas, que
utilizan 3 acil CoA como dadores de ácidos grasos; el ácido graso que introducen dependerá
de los tipos de ácidos grasos presentes en ese instante (provenientes de la dieta y/o de la
síntesis) y de la especificidad de las transferasas; por ejemplo, la transferasa que introduce el
ácido graso de la posición 2, tiene preferencia por los ácidos grasos insaturados.

BIOSÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS
La síntesis de fosfolípidos es idéntica a la de triglicéridos hasta la formación del ácido
fosfatídico o fosfatidato, compuesto formado luego de introducir dos ácidos grasos al
glicerol 3 fosfato; en seguida se une un compuesto nitrogenado ( que puede ser la colina, la
etanolamina o la serina) el cual debe estar previamente unido al CDP (para activarse). De
esta forma se sintetizan los 3 fosfolípidos más importantes, la fosfatidil colina llamada
también lecitina, la fosfatidil serina y la fosfatidil etanolamina.

Existe una segunda posibilidad de síntesis de fosfolípidos y es que se active el ácido

fosfatídico primero (bajo la forma de CDP diacilglicerol) y que luego este activo se una a
cualquier compuesto nitrogenado; esta vía también ocurre en nuestras células.

BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL
Normalmente los seres humanos obtenemos el colesterol de la dieta y son los lípidos de
origen animal los únicos que lo contienen. Los requerimientos diarios de colesterol son de
300 mg, si no cubrimos con estos, nuestro organismo lo empieza a sintetizar. Son el hígado
y las glándulas endocrinas productoras de esteroides los lugares de mayor síntesis.

El colesterol inicia su síntesis a partir de 3 acetil CoA, exactamente igual que la síntesis de
los cuerpos cetónicos, solo que esta se lleva a cabo en el citosol. El producto es, al igual que
en la cetogénesis, el hidroxi metil glutaril CoA (HMGCoA); lo que viene a continuación es
ya diferente:

NADPH+H+ NADP+
HMGCoA ácido mevalónico
HMGCoA reductasa

El ácido mevalónico es un compuesto de 6 átomos de carbono que luego se fosforila a

expensas de 3 ATPs y se descarboxila para formar un compuesto de 5 carbonos llamado
isopentenil pirofosfato; este puede isomerizarse fácilmente a dimetil alil pirofosfato,
también de 5 carbonos. Luego estos dos compuestos, el isopentenil PPi y el dimetil alil PPi
se unen cabeza con cola liberando un PPi y forman un compuesto de 10 carbonos, el geranil
PPi.

En la siguiente reacción, un tercer isopentenil PPi se une al geranil PPi para formar un
compuesto de 15 carbonos, el farnesil PPi, proceso que libera también un PPi. Luego este
farnesil PPi se une a otro igual formando un compuesto de 30 carbonos, el escualeno; este
luego se cicla en el retículo endoplásmico formando el lanosterol, compuesto que ya tiene
en su estructura el ciclo pentano perhidro fenantreno. Este lanosterol de 30 carbonos luego
pierde tres de ellos y queda transformado en el colesterol, compuesto que tiene 27 carbonos.

Regulación de la síntesis de colesterol

La enzima regulatoria de esta vía es la HMGCoA reductasa; esta enzima es la que decide
si se sintetiza o no el esterol, siendo el mecanismo por retroalimentación es decir, que es el
propio colesterol el que evita su síntesis, si no hay colesterol en la célula inmediatamente se
empieza a sintetizar, para cubrir las necesidades. Por esta razón es que a los pacientes que
padecen de cardiopatías no solo se les retira el colesterol de la dieta sino que además se le
debe administrar algún inhibidor de la HMGCoA reductasa como la lovastatina, la
compactina, la mevinolina, etc.

La síntesis de colesterol sigue un ciclo circadiano es decir, es regulada por la luminosidad

del día; desde este punto de vista ahora se sabe que a las 12 de la noche es el momento de
mayor síntesis y a las 12 del medio día, de mínima síntesis.

LIPOPROTEÍNAS DE LA SANGRE
Ya hemos visto como la grasa de la dieta es transportada por los quilomicrones, lipoproteínas
que se forman en las células intestinales y que se encargan del transporte exógeno de la
grasa. Existen además, otras lipoproteínas que transportan grasa por la circulación, pero con
diferente estructura y función; así tenemos:

 VLDL (“very low density lipoprotein”) lipoproteínas de muy baja densidad: estas se
forman en el hígado a partir de los quilomicrones residuales que el hígado captura; se
encargan del transporte endógeno de la grasa pues llevan la grasa desde el hígado a todo
el organismo; son ricas en triglicéridos y tienen una vida media entre una a varias horas.

 LDL (“low density lipoprotein”) lipoproteínas de baja densidad: Se forman en la

circulación a partir de los residuos de VLDL; son ricas en colesterol y pueden permanecer
en circulación entre 2 a 3 días. Su función es trasladar el colesterol hacia los tejidos.

 HDL (“high density lipoproptein”) lipoproteínas de alta densidad: Se forman en los

tejidos y se encargan de transportar el colesterol desde los tejidos hacia el hígado para ser
 eliminado. Son las lipoproteínas benéficas para el organismo, pues su presencia previene
las cardiopatías; la práctica de deporte es la mejor forma de aumentar sus niveles. Tienen
una vida media muy similar a las LDL, de 2 a 3 días.

Composición de triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y proteínas de las lipoproteínas:

triglicéridos colesterol fosfolípidos Proteína

QUILOMICRON 84% 7% 7% 2%
VLDL 54% 19% 18% 9%
LDL 11% 45% 22% 21%
HDL 4% 22% 24% 50%

Riesgo cardiaco = Colesterol total (debe ser menor que 5)

Colesterol de las HDL
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