1494 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
237
Diabetes mellitus tipo 2
Silvio E. Inzucchi y Robert S. Sherwin
Definición
En este capítulo se describirán la patogenia y el tratamiento de la diabetes tipo 2 y
de otras formas de la enfermedad. Se remite al lector al capítulo 236 para consultar
una revisión general del metabolismo normal de los hidratos de carbono y de la com-
pleja fisiología de la secreción y acción de la insulina. Aunque la diabetes tipo 2 tiene
muchas similitudes con la de tipo 1, existen muchas diferencias significativas desde
los puntos de vista tanto de la biología como del tratamiento.
La diabetes tipo 2 constituye la mayor parte de los casos de diabetes que se encuen-
tran en la práctica clínica. Los pacientes conservan una cierta capacidad de secreción
de insulina endógena; sin embargo, su concentración de insulina es baja con relación
a sus concentraciones de glucosa y a la magnitud de la resistencia a la insulina. Los
pacientes de tipo 2 no dependen de la insulina para su supervivencia inmediata, y
pocas veces desarrollan cetosis, salvo en condiciones de gran estrés físico. Sin embargo,
muchos de estos pacientes requerirán insulinoterapia para lograr un control glucémico
óptimo con el tiempo. Aunque recientemente se observan cada vez más casos de
diabetes tipo 2 en niños, adolescentes y adultos jóvenes, suele asociarse con una edad
más avanzada: la mayoría de los casos se diagnostican después de los 45 años. La
diabetes tipo 2 tiene una tasa elevada de penetrancia genética no relacionada con los
genes HLA y se asocia con la obesidad y la falta de actividad física. Las características
clínicas de la diabetes tipo 2 pueden ser insidiosas; los síntomas clásicos pueden ser
bastante leves. La fatiga, la debilidad, los mareos, la visión borrosa y otros síntomas
inespecíficos pueden dominar el cuadro clínico, pero pueden tolerarse durante mu-
chos años antes de que el paciente solicite atención médica. Además, si el grado de
hiperglucemia es insuficiente para producir síntomas, puede que el diagnóstico sólo
se establezca después del desarrollo de complicaciones vasculares o neuropáticas.
El esquema de la clasificación general de la diabetes mellitus se resume en la
tabla 237-1.
Otros tipos específicos de diabetes
Esta categoría engloba una amplia variedad de síndromes diabéticos atribuidos a
una enfermedad, fármaco o trastorno específico. Las categorías abarcan los defectos
genéticos de la función de las células b o de la acción de la insulina, las enfermedades
del páncreas exocrino (p. ej., pancreatitis crónica), otras endocrinopatías (p. ej.,
síndrome de Cushing, acromegalia), la diabetes inducida por fármacos o sustancias
químicas (p. ej., debida a glucocorticoides), infecciones, y otros síndromes mediados
por mecanismos inmunitarios y genéticos asociados con la diabetes mellitus.
La diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY por su acrónimo inglés),
antiguamente clasificada como un subtipo de la diabetes tipo 2, se ha descrito en la
actualidad con más precisión como consecuencia de la investigación genética. Desde
el punto de vista clínico, los pacientes con MODY suelen debutar en la adolescencia o
la edad adulta joven; a diferencia de los pacientes con la diabetes tipo 2 clásica, suelen
ser no obesos, normotensos y normolipidémicos en el momento del diagnóstico. La
diabetes MODY es un trastorno heterogéneo que abarca varios defectos monogénicos
de la función de las células b; la herencia es autosómica dominante y la penetrancia su-
pera el 80%. Se han identificado mutaciones en al menos 9 loci genéticos. La forma más
Tabla 237-1    ategorías diagnósticas*: diabetes
C Aunque se sabe relativamente poco sobre las anomalías genéticas específicas asociadas
mellitus y estados de riesgo
GLUCEMIA Resultado de la Ptog (75 g) a las 2 horas
EN AYUNAS
<140 mg/dl 140-199 mg/dl ≥200 mg/dl
<100 mg/dl Normal IG† DM
100-125 mg/dl AGA † †
IG y AGA †
DM
DM DM DM
≥126 mg/dl
NIVEL DE HbA1C <5,7% 5,7-6,4% ≥6,5%
Normal Alto riesgo† DM
*Estas categorías diagnósticas se basan en la combinación de la glucemia en ayunas y el resultado
de la prueba de tolerancia oral a 75 g de glucosa a las 2 horas. Obsérvese que una glucemia analizada
de forma aleatoria de 200 mg/dl en el contexto clínico apropiado es diagnóstica de diabetes y elimina
la necesidad de más pruebas.
†
Puede denominarse prediabetes.
AGA = alteración de la glucemia en ayunas; DM = diabetes mellitus; IG = intolerancia a la glucosa;
PTOG = prueba de tolerancia oral a la glucosa.
© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
frecuente, MODY tipo 3, se asocia con una mutación del gen HNF1a (factor nuclear
1a del hepatocito), un factor de transcripción génico codificado en el cromosoma 12.
Un subgrupo de pacientes con MODY tipo 2 tiene una mutación del gen que codifica la
glucocinasa, la enzima clave responsable de la fosforilación de la glucosa en la célula b y
el hígado. Se han identificado varias mutaciones de la glucocinasa en distintas familias,
cada una de ellas capaces de interferir con la transducción de la señal de la glucosa en la
célula b. Estas formas de diabetes pueden responder a los secretagogos de la insulina,
como las sulfonilureas o, en caso necesario, a las inyecciones de insulina.
Una enfermedad grave (p. ej., quemaduras, traumatismos, sepsis) puede provocar
hiperglucemia de estrés debido a la hipersecreción de las hormonas antagonistas de
la insulina (p. ej., catecolaminas, cortisol). Aunque esto puede representar el descu-
brimiento de una diabetes subyacente, el trastorno metabólico puede ser autolimitado,
por lo que no debería clasificarse de forma definitiva como diabetes hasta que la
enfermedad precipitante se haya resuelto (salvo que haya indicios de que se trata de
una hiperglucemia más crónica, como se refleja por una hemoglobina A1c [HbA1c] del
6,5% o más). Mientras que la mayoría de los pacientes pueden clasificarse con facilidad
basándose en la clínica, un pequeño subgrupo de enfermos son difíciles de clasificar
debido a que muestran características comunes a la diabetes tipo 1 y 2. Estos pacientes
suelen ser no obesos, con una capacidad reducida de secreción de insulina, pero una
escasa tendencia a la cetosis. Muchos de estos pacientes responden en principio a los
fármacos orales; sin embargo, casi todos ellos acabarán por requerir insulinoterapia.
Muchos de estos pacientes parecen tener una forma lentamente evolutiva de diabetes
tipo 1, con títulos medibles de marcadores autoinmunitarios, a la que se denomina
diabetes autoinmunitaria latente del adulto (DALA).
Diabetes mellitus gestacional
El término diabetes mellitus gestacional (cap. 236) describe a las mujeres con una tolerancia
anómala a la glucosa que aparece o se detecta por primera vez durante el embarazo. Las
mujeres con diabetes conocida antes de la concepción no se clasifican dentro de este
grupo. La diabetes mellitus gestacional suele aparecer en el segundo o tercer trimestre,
cuando los factores antagonistas de la insulina asociados al embarazo (muchos de ellos
derivados de la placenta) alcanzan su concentración máxima. Después del parto, la
tolerancia a la glucosa suele normalizarse, aunque no siempre. Sin embargo, en 10 años,
se desarrolla una diabetes tipo 2 en la mayoría de las mujeres con una diabetes gestacional
previa; en ocasiones, el embarazo puede precipitar también una diabetes tipo 1. De forma
global, la diabetes gestacional se produce en alrededor del 7% de los embarazos en Esta-
dos Unidos, lo que supone alrededor de 200.000 casos anuales; en determinadas zonas,
la prevalencia puede llegar al 14% en poblaciones de alto riesgo. Aunque las pacientes con
diabetes gestacional suelen presentar una hiperglucemia asintomática leve, está indicado
aplicar un tratamiento riguroso para proteger frente a la morbilidad fetal asociada a la
hiperglucemia. La mayoría responden a la dieta, pero muchas veces se precisan fármacos,
y la insulina sigue siendo el tratamiento habitual para estas pacientes.
Epidemiología
El cribado sistemático para la diabetes mellitus tipo 2 asintomática suele limitarse a las po-
blaciones de alto riesgo, lo que hace que las estimaciones de prevalencia sean imprecisas.
En Estados Unidos, se estima en la actualidad que la prevalencia total es de un 8%, pero
es probable que supere el 25% en personas mayores de 65 años. La diabetes tipo 2 es más
frecuente en nativos estadounidenses, hispanoamericanos y afroamericanos, en quienes
la prevalencia supera el 12-13%, que en personas de raza blanca; estos pacientes también
suelen presentarse a una edad más joven. Las prevalencia varía en todo el mundo; la
diabetes tipo 2 tiene predilección por personas asiáticas de etnia india, de Polinesia y
Micronesia y latinoamericanas. Resulta interesante observar que las personas africanas
de raza negra, los aborígenes australianos y los habitantes de las islas del Pacífico tienen
un mayor riesgo de diabetes después de emigrar a Estados Unidos; esto puede atribuirse
a una incapacidad genética para adaptarse a los patrones conductuales «occidentales»
(es decir, actividad física reducida y dieta alta en grasas y en calorías).
a la diabetes tipo 2, los factores personales que favorecen la expresión de la enfermedad
están bien establecidos. La edad avanzada, una actividad física reducida y la obesidad
son factores de riesgo de la enfermedad, sobre todo en las personas con susceptibili-
dad genética. La gravedad y duración de la obesidad contribuyen de forma significativa
al riesgo de diabetes; los pacientes con una proporción cintura:cadera elevada (es
decir, obesidad central o de la porción superior del cuerpo) también son propensos a
padecer la enfermedad. Los antecedentes familiares también son relevantes, porque la
diabetes tipo 2 es más frecuente en personas con progenitores o familiares diabéticos.
La concordancia entre gemelos monocigóticos se acerca al 100%; en estos casos, los
gemelos afectados muchas veces desarrollarán la diabetes a una edad similar.
Alteración de la glucemia en ayunas y de la tolerancia
a la glucosa
En 2008, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estadounidenses
estimaron que un total de 57 millones de adultos tenían prediabetes en Estados Unidos.
Existe un solapamiento sólo parcial entre los grupos de alteración de la glucemia en ayu­
 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
nas (AGA) y la intolerancia de la glucosa (IG), como lo demuestra el hecho de que
alrededor del 37% de los pacientes con AGA también tienen IG, mientras que alrededor
del 24% de los pacientes con IG también tienen AGA. Debido a la naturaleza insidiosa
de ambas afecciones, las tasas precisas de progresión a una diabetes franca son difíciles de
establecer; las estimaciones actuales se acercan al 5-10% anual para cada trastorno, con
tasas aún mayores si están presentes ambas alteraciones. Por lo general, la IG parece tener
una mayor sensibilidad para predecir el desarrollo futuro de diabetes y también es un
factor de riesgo independiente para las complicaciones cardiovasculares. Recientemente,
la presencia de cifras elevadas de HbA1c (5,7-6,4%) se ha añadido a los criterios de labo-
ratorio que definen la prediabetes. Como ocurre con la AGA y la IG, la concordancia no
es perfecta entre las personas que presentan un nivel de HbA1c dentro de este intervalo y
quienes presentan las anomalías relacionadas con la glucosa que definen la prediabetes.
Pero cada uno de ellos identifica a un grupo de pacientes con aumento del riesgo de
desarrollar diabetes, y en quienes hay que tener en cuenta estrategias preventivas.
Biopatología
Mientras que la patogenia de la hiperglucemia en los pacientes con diabetes tipo 1 es
razonablemente sencilla (falta de insulina debida a destrucción de las células b), los
fundamentos metabólicos de la diabetes tipo 2 son más variados y en gran medida enig-
máticos en comparación, e implican defectos tanto en la acción como en la secreción de
la insulina. Es probable que la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se deba a interacciones
genéticas complejas, cuya expresión se modifica por factores ambientales, como el
peso corporal y el ejercicio. En la diabetes tipo 2, las tasas de concordancia en gemelos
monocigóticos se acercan al 100%, aunque el inicio de la enfermedad y su evolución
pueden variar en gran medida según los factores ambientales. Se sabe que la propia
hiperglucemia altera la secreción y la acción de la insulina; la elevación de la concen-
tración de ácidos grasos libres también desempeña un papel patogénico significativo.
Cuando se detecta la hiperglucemia, casi todos los pacientes de tipo 2 presentan tanto
un defecto de la secreción de la insulina como de sensibilidad a dicha hormona, lo que
conlleva una cierta dificultad para determinar cuál de los dos factores es el responsable
principal del círculo vicioso que culmina en la enfermedad (fig. 237-1). Sin embargo,
es difícil desarrollar diabetes si la función de las células b sigue siendo adecuada para
las demandas periféricas en lo que respecta a la acción de la insulina.
Genética
Aunque se han identificado formas monogénicas de la diabetes (p. ej., MODY), es
probable que la mayoría de los casos sean de naturaleza poligénica. La diabetes tipo 2
muestra una agregación familiar clara, pero no se segrega de un modo mendeliano
clásico; esto implica que la enfermedad se debe o bien a una combinación de defectos
genéticos o bien a la presencia simultánea de múltiples genes de susceptibilidad y
de factores ambientales predisponentes. Las mutaciones génicas candidatas para las
formas poligénicas de la diabetes tipo 2 son las mutaciones del gen de la proteína 2
similar al factor de transcripción 7 (TCF7L2), de la región codificante del gen de la
insulina, del receptor g activado por proliferador del peroxisoma (PPAR), del canal
de potasio sensible al adenosintrifosfato de la célula b, de la proteína 2 transportado-
ra de ácidos grasos intestinal, de la calpaína 10 y del receptor adrenérgico b3. Éstas y
otras mutaciones se han asociado con agrupaciones aisladas de pacientes con diabetes
tipo 2. Recientemente, se ha prestado una atención considerable al gen TCF7L2,
porque los polimorfismos de un solo nucleótido de este gen se han asociado con fuerza
con el riesgo de diabetes tipo 2 y con la alteración de la secreción de la insulina.
Patogenia
Secreción de insulina
En la actualidad, es muy evidente que lo que motiva la progresión desde una tolerancia
normal a la glucosa hasta una IG y de ahí a una diabetes tipo 2 franca es la pérdida pro-
gresiva de la capacidad de secreción de insulina. Una vez que la diabetes 2 se manifiesta,
la concentración de insulina en ayunas en esta forma de diabetes suele ser normal o
elevada, aunque es relativamente baja teniendo en cuenta el grado de hiperglucemia
coexistente. A medida que la enfermedad progresa y la hiperglucemia se agrava, la
concentración basal de insulina acaba por no poder mantenerse elevada y puede
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
incluso disminuir. De hecho, los estudios de autopsia demuestran que la masa de las
células b está reducida un 50% en estos pacientes. El defecto de secreción de insulina
Figura 237-1.  La elevación de la glucemia pone en marcha un círculo vicioso en el
que la hiperglucemia provoca una hiperglucemia más grave.
1495
suele correlacionarse con la gravedad de la hiperglucemia en ayunas y es más evidente
después de la ingestión de hidratos de carbono. En su forma más leve, el defecto de las
células b es sutil e implica la pérdida de la «primera fase» de la respuesta de la insulina,
así como del patrón oscilatorio de secreción de insulina. Aunque la respuesta global
de insulina puede parecer bastante intacta, esta respuesta «normal» es, en realidad,
totalmente inadecuada para mantener la tolerancia a la glucosa cuando se contempla
en el contexto de una resistencia simultánea a la insulina. Durante esta fase inicial, el
defecto de las células b suele ser específico de la glucosa; otros secretagogos (p. ej.,
aminoácidos) mantienen su potencia, por lo que la deficiencia de insulina es menos
pronunciada durante la ingestión de comidas mixtas. Los pacientes con una hiper-
glucemia en ayunas más marcada pierden esta capacidad de responder a los otros
secretagogos de la insulina; por tanto, su defecto secretor empeora a medida que su
enfermedad progresa. La causa subyacente del defecto secretor sigue sin conocerse
y es probable que sea multifactorial, implicando tanto defectos funcionales como
anatómicos, que en gran medida están determinados por factores genéticos.
Los estudios realizados en roedores indican que la pérdida de la secreción de insulina
estimulada por glucosa se asocia con una menor expresión de la proteína GLUT 2, que
es la principal proteína transportadora de glucosa de la célula b pancreática. Los estudios
anatomopatológicos de los islotes de pacientes con diabetes tipo 2 de larga evolución
han demostrado la presencia de depósitos seudoamiloideos compuestos del polipéptido
amiloide de los islotes, o de amilina, un péptido sintetizado en la célula b y cosegregado
con la insulina. La hipersecreción crónica de amilina puede provocar la precipitación
intrainsular del péptido, que, con el paso del tiempo, también puede contribuir a la
alteración de la función de la célula b. Los experimentos en ratones defectivos para
algunos genes sugieren un posible papel de la alteración de la transducción de señales
del receptor de la insulina en el desarrollo de la alteración de la función de la célula b.
También se ha sugerido una relación entre la resistencia y la secreción de insulina por
la acumulación de grasa en la célula b, que parece interferir con la secreción normal de
insulina. Por último, los estudios realizados en pacientes con diabetes tipo 2 demuestran
una menor concentración circulante de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), sobre
todo en respuesta a las comidas. No se sabe si este fenómeno es un factor causal o bien
se produce de manera secundaria en pacientes con hiperglucemia preexistente.
Resistencia a la insulina
Con algunas excepciones (p. ej., un subgrupo de pacientes afroamericanos), la diabetes
tipo 2 se caracteriza por una alteración de la acción de la insulina. La curva de dosis-
respuesta de la insulina para el aumento de la captación de glucosa en los tejidos periféri-
cos está desplazada a la derecha, lo que representa una menor sensibilidad a la insulina, y
la máxima respuesta está reducida, sobre todo en el contexto de una hiperglucemia mar-
cada. Otros procesos dependientes de la insulina, como la inhibición de la producción
hepática de glucosa y la lipólisis, también sugieren una menor sensibilidad a la insulina.
Los mecanismos responsables de la resistencia a la insulina siguen sin comprenderse
bien. Los estudios sugieren que un factor contribuyente significativo es la alteración
de la función mitocondrial y la acumulación resultante de ácidos grasos libres y de sus
metabolitos en los tejidos sensibles a la insulina («teoría de la grasa ectópica»).
Los estudios iniciales de la resistencia a la insulina se centraron en los defectos del
receptor de esta hormona. La mutación del gen del receptor de la insulina puede producir
leprechaunismo (cap. 212), que se caracteriza por retraso mental profundo, resistencia
extrema a la insulina y fallecimiento precoz del lactante. Otros síndromes relacionados
con la mutación de los receptores de la insulina son el síndrome de Rabson-Mendenhall
(que también se asocia con anomalías dentales y ungueales, así como con hiperplasia
de la glándula pineal) y la «resistencia a la insulina de tipo A», que afecta con más
frecuencia a mujeres jóvenes con acantosis nigricans, poliquistosis ovárica e hirsutismo.
Otro ejemplo de una resistencia extrema a la insulina implica la presencia de anticuerpos
contra el receptor de la hormona; se asocia desde el punto de vista clínico con acantosis
nigricans y con otra serie de fenómenos autoinmunitarios. Estos trastornos no intervie-
nen en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 o con riesgo de presentarla.
Aunque los receptores de la insulina pueden ser anómalos en algunos pacientes
con diabetes tipo 2, los defectos en las vías «posreceptor» más distales desempeñan
un papel mucho mayor en la resistencia a la insulina. Un aspecto significativo de
la resistencia a la insulina es una menor capacidad de translocación de la proteí­
na GLUT 4 a la superficie celular en las células musculares. Es probable que también
exista un defecto distinto de la síntesis del glucógeno. No está claro si los defectos
descubiertos son primarios o secundarios a la alteración del metabolismo de la glu-
cosa, pero el grueso de los datos experimentales apunta a que la resistencia a la
insulina es un defecto primario en esta enfermedad. Es posible que varias anomalías
genéticas de la transducción celular de la señal de la insulina puedan producir, ya
sea de forma individual o asociada, un fenotipo clínico idéntico. No es seguro que
los mecanismos de la resistencia a la insulina en pacientes no obesos sean idénticos
a los de sus homólogos obesos; sin embargo, la coexistencia de obesidad acentúa
claramente la gravedad del estado de resistencia. En especial, la obesidad de la parte
superior del cuerpo o abdominal (en comparación con la porción inferior del cuerpo
o periférica) se asocia con resistencia a la insulina y diabetes. Los depósitos de grasa
visceral intraabdominal, que se detectan por tomografía computarizada o resonancia
1496 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
magnética, tienen una mayor tasa lipolítica que la grasa periférica y son más resistentes
a la insulina. El incremento resultante de la concentración de ácidos grasos libres
circulantes favorece los depósitos de grasa en el hígado y el músculo, lo que empeora
la resistencia a la insulina. Los metabolitos de los ácidos grasos libres intracelulares
parecen favorecer la resistencia a la insulina mediante mecanismos complejos que
implican la fosforilación de la serina (en lugar de la tirosina) en las moléculas de trans-
ducción de la señal de la insulina. Puede que los trastornos de la secreción del cortisol,
el aumento de la generación local de cortisol a partir de cortisona relativamente
inactiva en el adipocito o factores hereditarios también influyan en la distribución
de la grasa corporal. Esta última contribuye como una influencia genética adicional
a la expresión de la enfermedad.
Hormonas y citocinas derivadas de los adipocitos
En la actualidad, se sabe que los adipocitos, que antiguamente se consideraban células
inertes almacenadoras de grasa, producen varias hormonas con actividad metabólica
que pueden afectar a la sensibilidad a la insulina (cap. 227). La leptina, por ejemplo,
actúa sobre el hipotálamo para estimular la saciedad y el gasto de energía, y puede
acelerar el metabolismo de la glucosa. La adiponectina, otra hormona derivada de
la grasa, circula en niveles que muestran una correlación inversa con la adiposidad y
con el grado de resistencia a la insulina. La administración de adiponectina a ratones
obesos provoca una disminución dependiente de la dosis e independiente de la
insulina de la concentración circulante de glucosa; la adiponectina también mejora
la sensibilidad a la insulina al disminuir los triglicéridos en el hígado y el músculo,
probablemente al incrementar la expresión de moléculas (p. ej., adenosinmonofosfato
cinasa) implicadas en la combustión de los ácidos grasos y en el consumo de energía.
La pérdida de peso incrementa de forma paradójica la adiponectina, al igual que el
tratamiento farmacológico que mejora la sensibilidad a la insulina. Resulta interesante
comprobar que la adiponectina puede tener ciertos efectos beneficiosos sobre la
aterosclerosis, lo que puede explicar, al menos en cierta medida, la mayor prevalencia
de enfermedad cardiovascular en la obesidad y en la diabetes tipo 2. Por último, el
tejido adiposo es una fuente abundante de la citocina factor de necrosis tumoral-a,
que tiene efectos conocidos de inhibición del metabolismo muscular de la glucosa
al inducir la fosforilación de la serina en las moléculas de transducción de señales de
la insulina. El impacto preciso que estos y otros factores derivados de los adipocitos
(resistina, angiotensinógeno, interleucina-6, factor de crecimiento transformante-b,
inhibidor del activador del plasminógeno 1) ejercen sobre la resistencia a la insulina
y la diabetes, así como en sus complicaciones vasculares es un área activa de investi-
gación científica, pero aún tiene que establecerse con firmeza.
Glucotoxicidad y lipotoxicidad
La hiperglucemia por sí misma altera la respuesta de la célula b a la glucosa y favorece la
resistencia a la insulina. La reversión de esta «glucotoxicidad» puede romper el círculo
vicioso que perpetúa la hiperglucemia (v. fig. 237-1). De forma similar, los lípidos circu-
lantes también pueden afectar de forma adversa al metabolismo de la glucosa; el aumento
de la concentración de ácidos grasos libres acelera la gluconeogénesis hepática, inhibe el
metabolismo muscular de la glucosa y altera la función de las células b pancreáticas. Al
igual que sucede con la glucotoxicidad, la reversión de la lipotoxicidad puede mejorar
con rapidez el control metabólico y facilita un resultado favorable del tratamiento.
¿Cuál es el defecto primario?
Sigue sin estar claro si el defecto primario de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la
insulina o una secreción defectiva de dicha hormona (fig. 237-2). Este asunto es difícil
de resolver una vez que la diabetes se ha desarrollado; por tanto, la atención de la
investigación se ha centrado sobre todo en las personas no diabéticas de alto riesgo.
Los estudios realizados en poblaciones de alto riesgo (p. ej., indios Pima, americanos
de origen mexicano) han sugerido que la resistencia a la insulina es el defecto inicial;
se han descrito hallazgos similares en familiares de primer grado de pacientes con
diabetes tipo 2 y en la descendencia sana prediabética de dos progenitores diabéticos.
Resulta interesante comprobar que se ha detectado hiperinsulinemia en personas
prediabéticas hasta 1-2 décadas antes del inicio clínico, lo que sugiere que el desa-
rrollo de la diabetes puede ser sumamente lento. Aunque estos estudios respaldan
la opinión de que la resistencia a la insulina suele preceder a la deficiencia de dicha
hormona, la presencia de resistencia a la insulina por sí sola suele ser insuficiente para
producir la hiperglucemia; esto implica que, para que aparezca la diabetes, se requiere
una alteración de la secreción de la insulina (v. fig. 237-2). Es posible que la aparición
de un defecto secretor sea un fenómeno secundario resultante del «agotamiento de
las células b», de un aporte excesivo de ácidos grasos, de una acumulación de amilina
o de factores asociados al crecimiento de las células b. Quizá sea más probable que
la disminución de la secreción de insulina se deba a un defecto independiente que se
evidencia sólo con la estimulación crónica de la célula b, como un defecto genético
sutil de la transducción de señales de la insulina o de la replicación de las células b.
La secuencia de fenómenos descritos (resistencia subyacente a la insulina seguida por
un defecto secretor) es habitual, pero es evidente que no describe a todos los pacientes
con diabetes tipo 2. Por ejemplo, un subgrupo de pacientes afroamericanos muestra una
Figura 237-2.  Secuencia propuesta de acontecimientos que culminan en el desarro-
llo de diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina debida a influencias genéticas, obesidad
central, inactividad o a una combinación de estos factores provoca con el paso del tiempo
una pérdida progresiva de la capacidad de las células b de compensar este defecto.
escasa o nula resistencia a la insulina. (Un fenotipo con predominio de deficiencia de in-
sulina también se encuentra con no poca frecuencia en la práctica clínica en otros grupos
raciales, aunque muchas de estas personas pueden tener una forma lentamente progresiva
de diabetes tipo 1). Además, la disminución de la secreción de insulina estimulada por
glucosa se observa en mujeres con diabetes gestacional en quienes después se desarrolla
una diabetes tipo 2. Por último, la demostración de mutaciones génicas funcionales
asociadas a células b en pacientes con diabetes MODY indica que los defectos primarios
de las células b son capaces de producir un fenotipo similar. Tomadas en conjunto, estas
líneas de evidencia sugieren con firmeza que la diabetes tipo 2 no puede explicarse sólo
por la resistencia a la insulina o por cualquier mecanismo patogénico individual.
Diagnóstico
El diagnóstico de la diabetes mellitus es sencillo cuando están presentes los síntomas
clásicos de poliuria, polidipsia y pérdida de peso inexplicada. En estos casos, una
medición aleatoria (o «casual») de la glucemia de 200 mg/dl o más es suficiente
para confirmar el diagnóstico. Aunque la glucosuria es muy sugestiva de diabetes,
los resultados del análisis de orina nunca deberían utilizarse de forma exclusiva para
diagnosticar la diabetes, porque una alteración del umbral renal para la excreción
de la glucosa puede producir hallazgos similares. Si la sospecha de diabetes no se
confirma mediante la determinación aleatoria de la glucemia, deberían realizarse
pruebas diagnósticas adicionales.
La medición de la glucemia tras un ayuno de 8 horas (nocturno) es el método más
cómodo; el diagnóstico de diabetes se establece si la glucemia en ayunas es de 126 mg/dl
o mayor en dos ocasiones distintas. Como alternativa, se puede utilizar una prueba
de tolerancia oral a 75 g de glucosa. La prueba de tolerancia oral a la glucosa debería
realizarse después de un período de ayuno nocturno, utilizando una carga de glucosa
que contenga 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua; una glucemia a las 2 horas de
la carga de 200 mg/dl o mayor confirma la presencia de diabetes. Una observación
relevante sobre esta prueba es que, aunque es posible detectar la diabetes en su estadio
más inicial, esta prueba sólo debería realizarse bajo condiciones controladas para asegurar
su precisión. Los factores habituales que interfieren de forma inespecífica con la prueba
de tolerancia oral a la glucosa son un antecedente de restricción de hidratos de carbono
en la dieta, el reposo en cama o la inactividad intensa, un estrés médico o quirúrgico, los
fármacos (p. ej., tiazidas, b-bloqueantes, glucocorticoides, fenitoína), el tabaquismo y
la ansiedad por las flebotomías repetidas. Por tanto, esta prueba no debería realizarse en
pacientes con una enfermedad aguda y las personas que vayan a someterse a la misma
deberían dejar de fumar y consumir una dieta sin restricciones de hidratos de carbono
durante al menos 3 días antes de la prueba. Más recientemente, con la generalización de
la medición de la HbA1c, se considera de forma generalizada que esta prueba es aceptable
y más cómoda para diagnosticar la diabetes, fijando el punto de corte en el 6,5%. Se ha
elegido esta cifra porque se correlaciona con la presencia de retinopatía, como ocurre con
los umbrales diagnósticos de la glucemia en ayunas y 2 horas después de comer.
A continuación, se exponen los criterios actuales (2010) de la American Diabetes
Association (ADA) (v. tabla 237-1) para el diagnóstico de diabetes mellitus. En ausen-
cia de una hiperglucemia inequívoca con descompensación metabólica aguda, cada
criterio debería confirmarse mediante un análisis repetido en una ocasión distinta:
1. Síntomas clásicos de diabetes (poliuria, polidipsia y pérdida de peso inexplicada)
más glucemia ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) en un análisis aleatorio; o bien
2. Glucemia en ayunas (≥8 horas) ≥126 mg/dl (≥7 mmol/l); o bien
3. Glucemia ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) 2 horas después de una carga de glucosa
durante una prueba de tolerancia oral con 75 g de glucosa, o bien
4. Una HbA1C ≥6,5% (sin ayuno previo).
 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
En determinadas circunstancias, los médicos pueden disponer de los resultados de
pruebas fáciles de hacer, como la glucemia en ayunas y la HbA1c. No es infrecuente que
estos resultados no concuerden. Es decir, un paciente puede presentar una HbA1c del
6,5% o superior y una glucemia en ayunas «subdiabética», o viceversa. En tal caso, se
recomienda que, para el diagnóstico, se prescinda del resultado más anómalo, porque
ambos se correlacionan con el riesgo de retinopatía.
Dos categorías de riesgo tradicionales para la diabetes, AGA e IG, se asocian a un
mayor riesgo de desarrollar diabetes y a complicaciones cardiovasculares, aunque la IG
es un factor predictivo mucho mejor de dichas secuelas. Se establece el diagnóstico de
diabetes mellitus si la glucemia en ayunas es de 126 mg/dl o mayor; sin embargo, una
glucemia en ayunas de 99 mg/dl se considera en la actualidad el límite superior de la
normalidad. Los pacientes con glucemias de 100-125 mg/dl se clasifican en el grupo de
AGA (tabla 237-1). Debido a que las personas con AGA pueden tener una hipergluce-
mia posprandial considerable, puede que se considere la realización de una prueba de
tolerancia oral con 75 g de glucosa para descartar la diabetes, aunque esto será cada vez
menos necesario, a medida que aumente el uso de la HbA1c (que mide la hiperglucemia
en ayunas y posprandial) como prueba diagnóstica. En la prueba de tolerancia oral con
75 g de glucosa, una glucemia de 200 mg/dl o mayor a las 2 horas de la carga de glucosa
es diagnóstica de diabetes; los pacientes con glucemias de 140-199 mg/dl se incluyen
en el grupo de IG. Los pacientes que tienen AGA e IG de forma simultánea tienen un
mayor riesgo de desarrollar diabetes. Hay que señalar que los umbrales que definen estos
«estados» son algo arbitrarios, porque en realidad el riesgo de diabetes es un continuum.
De hecho, la Organización Mundial de Salud, en consonancia con los demás umbrales
diagnósticos, ha mantenido el límite inferior de la AGA en 110 mg/dl, porque parece
que quienes lo superan presentan un aumento del riesgo cardiovascular, como ocurre
con la IG. Como ya se ha indicado, la ADA también se ha apuntado recientemente al
uso de la HbA1c para el cribado de la diabetes, basándose en las recomendaciones del
comité de expertos internacionales, con un umbral diagnóstico del 6,5% o superior. De
este modo, se consideró que unos niveles elevados (aun sin ser claramente diabéticos)
representan un riesgo alto, que se cifra en el 5,7-6,4%. En la tabla 237-1 se resume el
diagnóstico de la AGA, la IG y la diabetes mellitus franca. A los pacientes con AGA,
IG o elevación de la hemoglobina glucosilada, a todos los cuales se puede considerar
prediabéticos, se les deben recomendar modificaciones saludables del modo de vida,
con dieta y ejercicio, y se deben someter a un cribado anual para la progresión a diabetes.
Para todas las personas de alto riesgo, como las que presentan AGA e IG, la ADA y la
Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) han propuesto una de-
claración de consenso en la que, además de la modificación del modo de vida, se añade
el tratamiento complementario con metformina (v. Prevención).
La utilidad clínica y la rentabilidad del cribado para la diabetes mellitus nunca se
han demostrado de forma directa. Sin embargo, debido a que los pacientes con dia-
betes pueden tener la enfermedad durante muchos años antes de que se aprecien los
síntomas, la American Diabetes Association respalda realizar el cribado a intervalos de
3 años comenzando a los 45 años (tabla 237-2). En las personas de alto riesgo, como
las que tienen antecedentes personales de AGA, IG, diabetes mellitus gestacional,
obesidad, hipertensión o dislipemia, o en las pertenecientes a grupos étnicos de alto
Tabla 237-2   Criterios para el cribado de la diabetes
en personas asintomáticas
1. Se debe plantear la realización de pruebas a todos los adultos con sobrepeso
(IMC >25 kg/m2*) que además presenten otros factores de riesgo:
• Inactividad física
• Familiar de primer grado con diabetes
• Etnia de alto riesgo (p. ej., afroamericanos, hispanoamericanos, estadounidenses
nativos, estadounidenses asiáticos, habitantes de las islas del Pacífico)
• Haber tenido un hijo que pese más de 4 kg o haber sido diagnosticada de diabetes
mellitus gestacional
• Hipertensión sistémica (presión arterial >140/90 mmHg o en tratamiento
antihipertensivo)
• Concentración de colesterol-lipoproteínas de alta densidad <35 mg/dl
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
o de triglicéridos >250 mg/dl
• Síndrome de ovario poliquístico
• Hemoglobina A1c ≥ 5,7%, alteración de la tolerancia de la glucosa o alteración
de la glucemia en ayunas en una prueba previa
• Otros trastornos clínicos que se asocian a la resistencia a la insulina
(p. ej., obesidad mórbida, acantosis nigricans)
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular
2. Si no se cumple ninguno de los criterios previos, el cribado de la diabetes debe
empezar a los 45 años de edad.
3. Si los resultados son normales, el cribado deberá repetirse cada 3 años como mínimo.
Dependiendo de los resultados iniciales y de la situación del riesgo, puede pensarse
en repetir las pruebas más a menudo.
*En algunos grupos étnicos, como los asiáticos, el índice de masa corporal (IMC) de riesgo puede
ser menor.
Modificada de la American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
Diabetes Care. 2010;33(Suppl. 1):S14.
1497
riesgo y en los pacientes con familiares de primer grado con diabetes, se recomienda
un cribado más frecuente. En la mayoría de los casos, la determinación de la glucemia
en ayunas es la prueba de cribado de elección; sin embargo, la prueba de tolerancia
oral a la glucosa tiene la ventaja de detectar a los pacientes con AGA y diabetes precoz.
Es probable que la medición de la HbA1c (que es más cómoda) cada vez se utilice más
ahora que la ADA la ha aceptado como prueba de cribado, pero hay poca información
sobre su valor predictivo en los diversos grupos de pacientes.
Diabetes mellitus gestacional
Debido a que incluso una elevación leve de la glucosa puede tener efectos adversos
graves sobre el feto en desarrollo, se recomienda una estrategia enérgica de cribado
durante la gestación (cap. 247). Las mujeres con un riesgo clínico elevado de diabetes
gestacional (antecedentes personales de diabetes mellitus gestacional, obesidad,
glucosuria o antecedentes familiares significativos de diabetes) deberían someterse
a cribado lo antes posible tras la concepción; en estas pacientes, se prefiere el cribado
antes de la gestación si es posible. A las 24-28 semanas de gestación, se recomienda
el cribado en todas las mujeres embarazadas, excepto en aquellas de la categoría de
menor riesgo que cumplan todas las siguientes características clínicas:
• Edad menor de 25 años
• Peso normal antes del embarazo
• Pertenencia a un grupo étnico con un bajo riesgo de edad gestacional (p. ej., raza
blanca)
• Ausencia de diabetes conocida en familiares de primer grado
• Ausencia de antecedentes de intolerancia a la glucosa
• Ausencia de antecedentes de problemas obstétricos
En las mujeres embarazadas, una glucemia de 200 mg/dl o mayor en un análisis
aleatorio o una glucemia en ayunas confirmada de 126 mg/dl o mayor establece el
diagnóstico de diabetes mellitus gestacional y evita la necesidad de una prueba de
tolerancia a la glucosa. En ausencia de una hiperglucemia franca, se debería realizar
un cribado con una prueba de tolerancia a 1 hora con 50 g de glucosa entre las 24-28
semanas de gestación. Si la glucemia en ayunas es de 105 mg/dl o superior, o la cifra
una hora después de la carga es de 140 mg/dl o superior, está indicado realizar una
prueba diagnóstica de tolerancia a las 3 horas con 100 g de glucosa oral. En este caso,
se diagnostica la presencia de diabetes si dos o más valores igualan o sobrepasan los
límites superiores de la normalidad: ayunas, 95 mg/dl; 1 hora, 180 mg/dl; 2 horas,
155 mg/dl y 3 horas, 140 mg/dl. Para ahorrar tiempo y esfuerzo, realizar directamente
la prueba de tolerancia oral con 100 g de glucosa es una alternativa aceptable, sobre
todo en las pacientes que se consideren de alto riesgo. En el estudio sobre hiper-
glucemia y resultados adversos del embarazo (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy
Outcomes, HAPO) se incluyeron más de 25.000 embarazos, en los que se analizaron los
resultados clínicos adversos asociados a leves elevaciones de la glucemia plasmática en
una prueba de tolerancia de la glucosa por vía oral. Los investigadores observaron que
la elevación de la glucemia plasmática por encima de 75 mg/dl en ayunas, 105 mg/dl
al cabo de 1 hora y 90 mg/dl al cabo de 2 horas se asoció a un mayor riesgo de diversos
resultados adversos para el feto y para la madre (p. ej., aumento del peso al nacer, de las
cesáreas primarias y de la hipoglucemia del recién nacido). Se debe señalar que no fue
posible identificar umbrales específicos de glucemia, lo que indica que la incidencia de
resultados adversos abarca un continuum en las elevaciones de la glucemia durante el
embarazo. Es probable que estos datos den lugar a una reevaluación de las directrices
actuales de cribado y de las categorías diagnósticas de la diabetes gestacional.
Tratamiento 7WR
Complicaciones
Como se ha descrito en el capítulo 236, el ensayo clínico DCCT (Diabetes Control
and Complications Trial), en el que sólo participaron pacientes con diabetes tipo 1,
determinó de forma concluyente que un mejor control de la glucosa reduce
el riesgo de complicaciones microvasculares. Se asumió, aunque no se concluyó,
que la misma relación podría aplicarse a los pacientes con diabetes tipo 2. Las
evidencias definitivas de tal beneficio provinieron del ensayo UKPDS (United
Kingdom Prospective Diabetes Study)1. Inicialmente, en el estudio UKPDS se
reclutaron 5.102 pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada. Después
de 3 meses de tratamiento dietético, los 3.867 pacientes con una glucemia en
ayunas de 6,1-15 mmol/l (110-270 mg/dl) se distribuyeron de forma aleatoria
para recibir un régimen más intensivo, consistente en sulfonilurea o insulina, o
bien el mantenimiento de un régimen dietético convencional centrado sobre
todo en la reducción de los síntomas. Los pacientes se monitorizaron durante un
promedio de 10 años. Aunque el control glucémico se deterioró de forma gradual
en ambos grupos, el grupo del tratamiento intensivo presentó una cifra global
menor de HbA1c que su homólogo tratado de forma convencional (7% frente al
7,9%). Esta modesta mejoría se asoció a una reducción del 25% en todas las com­
plicaciones microvasculares (P <0,001) y del 12% en todos los acontecimientos
relacionados con la diabetes (P = 0,03). El grupo del tratamiento intensivo también
tuvo una reducción del 16% en un criterio de valoración combinado (infarto de
1498 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
miocardio mortal o no mortal, o muerte súbita) que no alcanzó del todo signifi­
cación estadística (p = 0,052). Desde el punto de vista epidemiológico, se volvió a
observar una relación continua entre el control glucémico y las complicaciones
diabéticas. También de forma similar al estudio DCCT, no se observó un umbral
glucémico para las complicaciones microvasculares. En un pequeño subestudio
del UKPDS, se distribuyó de forma aleatoria a 753 pacientes con sobrepeso para
recibir tratamiento con metformina o con dieta. En los pacientes tratados con
metformina, se observaron reducciones del 32% del riesgo relativo de presentar
cualquiera de los criterios de valoración relacionados con la diabetes (P = 0,002),
del 39% para el infarto de miocardio (P = 0,01), del 42% para la muerte relacionada
con la diabetes (P = 0,02) y del 36% para la mortalidad general (P = 0,01). Además,
en los pacientes asignados al control intensivo, el efecto de la metformina fue
mayor que el de las sulfonilureas o la insulina en todos los criterios de valoración
relacionados con la diabetes, el ictus y la mortalidad global. Estos datos señalan el
beneficio cardiovascular de la metformina en pacientes diabéticos con sobrepeso,
en comparación con las sulfonilureas o con la insulina.
En el estudio más reciente de seguimiento a los 10 años de 3.277 pacientes de
la cohorte original del UKPDS, se evaluaron los resultados clínicos con arreglo a la
asignación del tratamiento original2. En el primer año de seguimiento se perdieron
las diferencias entre los grupos en cuanto a la HbA1c, como ocurrió en el estudio de
seguimiento a largo plazo DCCT. Pero a pesar de esto, las reducciones del riesgo
relativo para cualquier criterio de valoración relacionado con la diabetes (9%,
P = 0,04) y para las complicaciones microvasculares (24%, P = 0,001) persistieron en
la cohorte de sulfonilurea-insulina. Además, a medida que se fueron produciendo
más complicaciones con el tiempo, aparecieron reducciones significativas del
riesgo relativo de infarto de miocardio (15%, P = 0,001) y de mortalidad global
(13%, P = 0,007). En los pacientes asignados a metformina, se mantuvieron durante
todo el estudio las reducciones del 21% (P = 0,01) del riesgo de complicaciones
relacionadas con la diabetes; del 33% (P = 0,005) para el infarto de miocardio y del
27% (P = − 0,002) para la mortalidad global. En comparación, el tratamiento más
agresivo para reducir la HbA1c por debajo del 6% en el ensayo ACCORD (Action
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) aumentó la mortalidad a los 5 años,
aunque redujo el riesgo de infarto de miocardio no mortal3.
En cuanto a las conclusiones que pueden extraerse de estos estudios, el mensa­
je principal es que «la glucosa importa», sobre todo cuando se aborda al principio
de la enfermedad y en lo que respecta a las complicaciones microvasculares.
Tanto en los pacientes con diabetes tipo 1 como tipo 2 que son partidarios y
pueden participar de forma activa en su tratamiento, el objetivo debería ser
lograr el menor nivel posible de control glucémico lo más deprisa posible y sin
un riesgo excesivo. Estos estudios también demuestran que la mayoría de los
pacientes se benefician de unas glucemias menores, incluso aunque no se logre
la normalización. Para la mayoría de los pacientes de tipo 2, se pueden lograr unas
reducciones eficaces de la glucemia mediante dieta, fármacos orales o pautas
de insulina menos complicadas de las que se requieren en los pacientes con
diabetes tipo 1. Aunque no se pudo detectar un beneficio significativo desde el
punto de vista estadístico sobre las consecuencias macrovasculares en el grupo
de control estricto tratado con sulfonilurea-insulina del estudio UKPDS, esto
puede haberse limitado a la convergencia de la HbA1c durante el seguimiento de
los grupos aleatorizados inicialmente. A este respecto, el efecto beneficioso de la
metformina es más convincente. Pero también es destacable que los abundantes
Tabla 237-3   Principales ensayos clínicos para evaluar la asociación entre el control de la glucemia
y los resultados de las enfermedades cardiovasculares
PARÁMETRO DEL ESTUDIO ACCORD
N.° de sujetos 10.251
Promedio de edad (años) 62
Índice de masa corporal (IMC) (kg/m2) 32
Seguimiento medio (años) 3,5
Objetivos de hemoglobina A1c <6% frente a 7-7,9%
A1c basal media 8,3%
Criterio de valoración medio de la A1c INT: 6,4% frente a EST: 7,5%
Complicación macro o microvascular grave — 0,9 (0,82-0,98), P = 0,01
Infarto de miocardio no mortal/ictus, HR 0,9 (0,78-1,04), P = 0,16
muerte de origen cardiovascular
Mortalidad por todas las causas HR 1,22 (1,01-1,46), P = 0,04
Infarto de miocardio no mortal HR 0,76 (0,62-0,92), P = 0,004
Episodios de hipoglucemia INT: 10,5% frente a EST: 3,5%, P <,001
Variación del peso > + 10 kg, INT: 27,8% frente a EST: 14,1%, INT: −0,1 kg frente a EST: −1 kg, P = NS
P < 0,001
HR = cociente de riesgos (hazard ratio); INT = grupo de control intensivo; NS = no significativo; EST = grupo de control estándar.
Datos del grupo del estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; The ADVANCE
Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572; y Duckworth W, Abraira C, Moritz T y cols., para el VADT
Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129-139.
datos ­epidemiológicos han demostrado que existe una relación lineal entre la
glucemia y las complicaciones cardiovasculares (incluso en el rango «normal» para
la glucosa). Por eso, algunos autores propusieron la teoría de que, para lograr una
reducción sustancial del riesgo cardiovascular mediante el control de la glucemia,
era preciso lograr la euglucemia. Ésta fue la hipótesis que se evaluó en tres ensayos
clínicos cardiovasculares realizados en pacientes con diabetes tipo 2 (v. más adelan­
te). Por último, una conclusión fundamental del estudio UKPDS fue que la función
de las células b continúa disminuyendo después de establecer el diagnóstico de
diabetes, lo que obliga a aplicar regímenes terapéuticos más agresivos.
Control de la glucemia y resultados con respecto
a las enfermedades cardiovasculares
Aunque existe una correlación epidemiológica sólida e irrefutable entre el
control de la glucemia y las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad, en
general los datos de ensayos clínicos en apoyo del efecto del control de la glucosa
en la reducción de las complicaciones macrovasculares se han mostrado esquivos.
Algunos autores habían propuesto que este fenómeno podía ser reflejo del
fracaso de estudios anteriores en los que no se logró normalizar la glucemia, que
en realidad podría ser necesaria para influir en el proceso de la aterosclerosis una
vez iniciado. Por eso se pusieron en marcha varios ensayos clínicos aleatorizados
a gran escala (ACCORD4, Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and
Diamicron Modified Release Controlled Evaluation [ADVANCE]5, y Veterans Affairs
Diabetes Trial [VADT])6 para intentar responder a esta pregunta. En todos los
ensayos se analizó el posible beneficio cardiovascular de un control más intenso
de la glucosa (objetivo de HbA1c del 6-6,5%) en comparación con el tratamiento
habitual durante un período de 3-5 años en pacientes con diabetes tipo 2 de
larga duración, la mayoría de los cuales presentaban datos de enfermedad
cardiovascular (ECV) (tabla 237-3). En todos los casos, el estudio no logró mejorar
los resultados de la ECV. En el estudio ADVANCE, el criterio de valoración principal
(una combinación de complicaciones microvasculares y macrovasculares) se
redujo un poco en el grupo de control intensivo, pero debido sólo a la reducción
de los resultados renales. Por otro lado, en el estudio ACCORD la mortalidad
global en realidad aumentó un 22% en la cohorte de control intensivo, a expensas
sobre todo del aumento de la mortalidad cardiovascular3. Sin embargo, no hay
acuerdo para explicar este hallazgo. La hipoglucemia fue mucho más frecuente
en los pacientes que fallecieron en ambos grupos (intensivo y estándar), pero
en análisis posteriores no se ha podido demostrar que exista una relación causa-
efecto precisa. Tampoco se sabe si los resultados pueden reflejar un aumento
de peso significativo o el uso de pautas farmacológicas complejas: la mayoría de
los pacientes del grupo intensivo del estudio ACCORD recibían al menos tres
fármacos orales a la vez, con o sin estrategias de insulina agresivas.
Se debe señalar que los resultados de los estudios ACCORD, ADVANCE y
VADT no invalidan los hallazgos anteriores de los estudios DCCT y UKPDS. Es­
tos estudios fueron bastante diferentes, porque reclutaron tipos distintos de
pacientes: diabéticos tipo 1 en el estudio DCCT y pacientes con diagnóstico
reciente de diabetes tipo 2 sin ECV subyacente en el estudio UKPDS. Además,
los pacientes del ensayo UKPDS se distribuyeron de forma aleatoria para recibir
estrategias de «control intensivo» que no eran tan estrictas cono las de los
ensayos más recientes, y en el ensayo DCCT, los pacientes del grupo con «control
convencional» de referencia presentaban básicamente una diabetes tipo 1 mal
ADVANCE VADT
11.140 1.791
66 60
28 31
5 5,6
≤6,5% frente a habitual <6% frente a 8-9%
7,5% 9,4%
INT: 6,3% frente a EST: 7% INT: 6,9% frente a EST: 8,4%
0,88 (0,74-1,05), P = 0,14
HR 0,94 (0,84-1,06), P = 0,32 —
0,93 (0,83-1,06), P = 0,28 1,07 (0,81-1,42), P = 0,62
0,98 (0,77-1,22), P = NS 0,82 (0,59-1,14), P = 0,24
INT: 2,7% frente a EST: 1,5%, P < 0,001 INT: 8,5% frente a EST: 3,1%, P = 0,000
INT: +8,1% frente a EST: 4,1%, P = 0,01
 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
 
1499

controlada. Por tanto, en un resumen justificativo de los datos podría parecer que
el objetivo de reducir la HbA1c a alrededor del 7% logrará mayores reducciones
del riesgo de enfermedad microvascular y, con el tiempo, conseguirá también un
beneficio modesto sobre los criterios de valoración cardiovasculares en pacientes
que se encuentren en las primeras fases de la enfermedad, si no presentan com­
plicaciones cardiovasculares previas. No obstante, un control más intensivo para
intentar normalizar la glucemia o casi, sobre todo si se aplica a pacientes mayores
con riesgo significativo de presentar enfermedades cardiovasculares previas, no
logra un mayor beneficio y parece tener efectos adversos3,4 a partir de los 3-5
años de tratamiento. Debido a que en estos ensayos se analizaron pacientes en
fases avanzadas de la enfermedad, no pudieron dar respuesta a la pregunta de
si la cuasinormalización de la glucemia puede tener ventajas cardiovasculares si
se inicia en el momento del diagnóstico y se mantiene durante un período más
prolongado, antes de que puedan establecerse las complicaciones vasculares.

Medidas generales
Al igual que en las personas con diabetes tipo 1, los objetivos fundamentales
a largo plazo en los pacientes de tipo 2 consisten en minimizar las complicacio­
nes y conservar la sensación de bienestar clínico del paciente. El control de la
glucosa no debe perderse de vista. La modificación del estilo de vida debería
ser el objetivo principal de la atención al paciente. Además, una disminución
agresiva de los lípidos y de la presión arterial debería incorporarse de forma
sistemática al programa terapéutico.
En muchos pacientes con diabetes tipo 2, la dieta7 y el ejercicio8 son las únicas
intervenciones terapéuticas requeridas para restaurar el control metabólico. Por
tanto, no todos los pacientes precisan tratamiento farmacológico, que puede
sustituirse en pacientes motivados que entiendan los conceptos esenciales del
modo de vida saludable y que puedan alcanzar sus objetivos de glucemia sin
fármacos. Sin embargo, también hay que advertir que la diabetes tiende a ser
progresiva, y que el uso de antihiperglucemiantes desde el principio suele
ser una medida sabia. De hecho, en una declaración de consenso patrocinada
por la ADA y la EASD sobre el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes
tipo 2, se ha aconsejado utilizar metformina (si no hay contraindicaciones) junto
con los cambios del estilo de vida desde el diagnóstico.
Dieta
Con independencia del peso inicial, una reducción modesta de peso (de alre­
dedor de 5 kg) en los pacientes obesos permite un mejor control de la glucemia.
El impacto drástico de la pérdida de peso está mediado por cambios en los
tejidos sensibles a la insulina, así como por una mayor actividad de las células b; la
resistencia a la insulina disminuye, la producción de glucosa se reduce y la menor
glucemia mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa. Los efectos
beneficiosos de la pérdida de peso no se limitan a la glucosa, el tratamiento
dietético también mejora los perfiles de lipoproteínas y reduce la presión arterial
sistémica. Por lo general, importa poco cómo se logra la pérdida de peso, siempre
que se mantenga una buena salud y una nutrición adecuada. Una pérdida de peso
satisfactoria (cap. 227) se logra mejor con la combinación de un ambiente de apoyo
que haga hincapié en el logro gradual de los objetivos, la práctica de ejercicio
con regularidad para incrementar el gasto energético y una modificación de la
conducta a largo plazo. En la tabla 236-3 del capítulo 236 se recogen los cambios
del estilo de vida que se aconsejan a los pacientes con diabetes.
Una alternativa popular a la dieta es la cirugía bariátrica; tanto la derivación
gástrica en Y de Roux como los procedimientos de banda gástrica son cada vez
más frecuentes en pacientes obesos con y sin diabetes. No hay duda de que
con esta técnica se pierde más peso que el que se suele perder con la dieta o
la medicación, pero presenta problemas de seguridad a corto y largo plazo,
aunque en varios estudios longitudinales se ha indicado que tienen un beneficio
general para la salud. Se debe señalar que, en pacientes con diabetes tipo 2,
muchas veces la glucemia se normaliza después de la intervención, por lo que
se puede suspender o reducir mucho la medicación antihiperglucemiante. La
rapidez de la mejora de la glucemia, que se produce antes de que se logre una
pérdida de peso sustancial, apunta hacia un efecto metabólico directo, debido
quizá al rápido inicio de una gran privación de calorías y/o a la alteración del
tránsito de nutrientes por el intestino, lo que puede fomentar la acción de las
incretinas en el metabolismo de la glucosa.
Ejercicio
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Figura 237-3.  Lugares de acción de los antihiperglucemiantes orales más habituales.
Tratamiento médico
Hipoglucemiantes orales
Las sulfonilureas fueron los únicos fármacos orales disponibles en Estados Unidos
durante más de 4 décadas. En los 15 años siguientes a la aprobación de la metfor­
mina (1995) por la FDA se han comercializado muchas nuevas clases de fármacos
orales para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (tabla 237-4 y fig. 237-3). De hecho,
en la actualidad hay tantas clases de fármacos para el tratamiento de la diabetes
tipo 2 como categorías de antihipertensivos. En la actualidad, la clase de los que no
son insulinas está formada por las sulfonilureas, los secretagogos de insulina que
no son sulfonilureas (glinidas), las biguanidas, la tiazolidinedionas, los inhibidores
de la a-glucosidasa, los agonistas de péptido glucagonoide 1, los miméticos de
la amilina, los inhibidores de dipeptidil peptidasa (DPP)-4, los secuestradores
de ácidos biliares y los agonistas de la dopamina 2. Los fármacos orales están
indicados en los pacientes en quienes la dieta y el ejercicio no logran alcanzar los
objetivos terapéuticos y se les puede dar prioridad sobre la insulina en los pacientes
mayores con grados relativamente leves de hiperglucemia. Los pacientes con una
hiperglucemia más grave pueden requerir insulina durante las fases iniciales de
tratamiento; una vez que los niveles de glucosa se han estabilizado y los efectos
«tóxicos» de la hiperglucemia grave sobre la función de las células b y la acción de
la insulina se han minimizado, muchos de estos pacientes pueden pasar a recibir
fármacos orales. De éstos, la rosiglitazona debe emplearse con precaución, porque
aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio en comparación
con otros fármacos9,10. En contraste, la pioglitazona parece ser protectora11.
Puede consultar una revisión detallada de los antihiperglucemiantes orales en
la versión en línea del capítulo. En la tabla 237-4 se resumen los aspectos clave de
cada clase farmacológica.
Insulinoterapia en la diabetes tipo 2
Los principios del tratamiento con insulina y los detalles de las preparaciones,
pautas y monitorización se comentan en el capítulo anterior sobre la diabetes
tipo 1 (cap. 236). La insulina se suele utilizar como tratamiento de primera línea
en los pacientes con diabetes tipo 2 no obesos, más jóvenes o con una hiper­
glucemia grave, y suele ser necesaria de forma temporal durante los períodos de
estrés intenso (p. ej., heridas, infección, cirugía) o durante el embarazo. La insulina
no debería utilizarse como tratamiento de primera línea para los pacientes que
tienen un mal cumplimiento, que no están dispuestos a automonitorizar las glu­
cemias, o que tienen un riesgo elevado de hipoglucemia (p. ej., los muy ancianos).
En los pacientes obesos, una resistencia intensa a la insulina suele requerir el uso

de dosis elevadas de la hormona, que pueden interferir con los esfuerzos para
La práctica de ejercicio con regularidad es un complemento fundamental (a
restringir la ingesta de calorías y lograr una pérdida de peso. En los pacientes
menudo olvidado) en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los estudios a largo
más delgados y en aquéllos con una hiperglucemia en ayunas relativamente leve
plazo demuestran unos efectos beneficiosos constantes de la práctica de ejercicio
(que continúan manteniendo una capacidad secretora endógena de insulina),
con regularidad sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y la sensibilidad
unas dosis relativamente pequeñas de insulina basal (p. ej., 0,3-0,4 U/kg de peso
a la insulina, que pueden mantenerse durante varios años. El ejercicio también
corporal/día) administradas una o dos veces al día pueden ser suficientes para
facilita la pérdida de peso y su mantenimiento, lo que mejora aún más el con­
lograr los objetivos de glucemia. Muchos de estos pacientes conservan cierto
trol glucémico y tiene efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular y el
grado de secreción de insulina endógena estimulada por las comidas, por lo que
bienestar general. La práctica de ejercicio con regularidad disminuye la concen­
puede que también requieran nada o menos insulina de acción rápida.
tración de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, eleva
Aunque ha sido habitual administrar una dosis única de insulina de acción
la de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y mejora la actividad fibrinolítica. Por
intermedia (p. ej., NPH) por la mañana, el efecto hipoglucemiante de este régimen
lo general, se debería prescribir la realización de unos niveles «moderados» de
no suele abarcar un período completo de 24 horas. Debido a que un elemento cla­
ejercicio la mayoría de los días de la semana (v. tabla 236-3 en cap. 236). Puede
ve de un tratamiento insulínico satisfactorio es contrarrestar la elevada velocidad
que deban establecerse limitaciones por la presencia de una enfermedad coro­
de producción de glucosa endógena por la mañana, suele ser más eficaz dividir la
naria o vascular periférica preexistente, de retinopatía proliferativa, de neuropatía
dosis y administrar una cantidad suficiente de insulina de acción intermedia por la
periférica o autonómica, o bien de un mal control glucémico.
1500 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
 

Tabla 237-4   Fármacos orales disponibles para el tratamiento de la diabetes mellitus

↓ DE
HEMOGLOBINA
FÁRMACO EJEMPLOS MECANISMO ACCIÓN A1c VENTAJAS INCONVENIENTES PRECIO
Sulfonilureas Primera generación: Cierra los canales ↑ Secreción pancreática 1-2% ↓ Riesgo microvascular Hipoglucemia $
Clorpropamida de KATP de insulina Comodidad Aumento de peso
Tolazamida Puede reducir el
Tolbutamida preacondicionamiento en
Segunda generación: la isquemia miocárdica
Gliburida ¿«Agotamiento»
Glipizida de las células b?
Glimepirida
Glinidas Repaglinida Cierra los canales ↑ Secreción pancreática 1-1,5% Más fisiológica Hipoglucemia, aumento de peso $$$
Nateglinida de KATP de insulina ↓ Glucosa posprandial Puede reducir el
preacondicionamiento en la
isquemia miocárdica
¿«Agotamiento»
de las células b?
Frecuencia de administración
Biguanidas Metformina Activa la AMPK ↓ Producción hepática 1-2% Aumenta el peso o no Diarrea, calambres abdominales $
de glucosa lo altera Riesgo de acidosis láctica (raro)
No producen Deficiencia de vitamina B12
hipoglucemia Múltiples contraindicaciones a
↓ ECV tener en cuenta (p. ej., ERC)
Tiazolidinedionas Rosiglitazona Activan el PPAR-g ↑ Sensibilidad periférica 0,5-1,5% No producen Aumento de peso $$$
Pioglitazona a la insulina hipoglucemia Edema/insuficiencia cardíaca
Preservan las células b ↑Fracturas óseas (mujeres)
↑ C-HDL ↑ C-LDL
↓ Triglicéridos ¿↑ECV? (rosiglitazona)
¿↓ECV ? (pioglitazona)
Inhibidores de la Acarbosa Bloquea la ↓ Absorción intestinal 0,5-1% ¿↓ ECV? Gas, distensión abdominal $$
a-glucosidasa Miglitol a-glucosidasa de carbohidratos Medicación no sistémica Frecuencia de administración
del ID ↓ Glucosa posprandial
Agonistas del Exenatida Activan los ↑ Secreción de insulina 1% Pérdida de peso Náuseas/vómitos $$$
receptor Liraglutida receptores ↓ Secreción de glucagón ¿Preservan las células b? ¿Pancreatitis?
GLP-1 de GLP-1 Ralentizan el vaciado ¿Beneficios ¿Hiperplasia/tumores
gástrico cardiovasculares? de células C?
↑ Saciedad Inyectable
Miméticos Pramlintida Activa los ↓ Secreción de glucagón 0,5% Pérdida de peso Náuseas/vómitos $$$
de la amilina receptores Ralentiza el vaciado ↓ Glucosa posprandial Frecuencia de administración
de amilina gástrico Inyectable
↑ Saciedad
Inhibidores Sitagliptina Inhibe la DPP-4, ↑ Secreción de insulina 0,5-0,8% No producen ¿Urticaria/angioedema? $$$
de la DPP-4 Saxagliptina ↑ incretinas ↓ Secreción de glucagón hipoglucemia ¿Pancreatitis?
endógenas
Secuestradores Colesevelam Se unen a al Desconocido 0,5% No producen Estreñimiento $$$
de ácidos colesterol de los hipoglucemia ↑ Triglicéridos
biliares ácidos biliares ↓C-LDL
Agonistas D2 Bromocriptina Activan los Alteran la regulación 0,5% No producen Mareo/síncope ?
receptores hipotalámica del hipoglucemia Náuseas
dopaminérgicos metabolismo Astenia
↑Sensibilidad a la Rinitis
insulina
AMPK = proteína cinasa activada por adenosinmonofosfato; ATP = adenosintrifosfato; C-HDL = colesterol-lipoproteínas de alta densidad; C-LDL = colesterol-lipoproteínas de baja densidad; D2 = dopamina-2;
DPP = dipeptidil peptidasa; ECV = enfermedad cardiovascular; ERC = enfermedad renal crónica; GLP = péptido glucagonoide; ID = intestino delgado; PPAR-g = receptor-g activado por proliferador del peroxisoma.

noche (preferiblemente al acostarse) para optimizar el control. Como alternativa,
las mezclas de insulinas con un 70-75% de NPH y un 25-30% de insulina de acción
corta o rápida (p. ej., regular, lispro o aspart) pueden administrarse dos veces al día.
Aunque son un poco inflexibles por la combinación que contienen en proporcio­
nes fijas, son muy cómodas para pacientes que no puedan o no quieran mezclar
insulinas ni usar pautas de tres o cuatro inyecciones al día. Desde la aparición
de las insulinas basales de acción larga en la última década (como glargina y
detemir), muchos pacientes optan por esta posibilidad de pincharse una sola
vez al día, que puede combinarse con hipoglucemiantes orales para facilitar la
liberación y la acción de la insulina endógena. Por lo general, se propone tomar
estos fármacos al acostarse por la noche, pero en realidad se pueden administrar
a cualquier hora del día. En pacientes que toman dosis elevadas, o si se sospecha
que el efecto hipoglucemiante desaparece antes de 24 horas (más habitual con
determir), se puede administrar dos veces al día.
Respecto al comienzo de regímenes todavía más avanzados de tratamiento
sustitutivo con insulina, que son necesarios en algunos pacientes de tipo 2
­ eficitarios de la hormona (y que son similares a las pautas óptimas para la diabe­
d
tes tipo 1), hay varias estrategias aceptables. No está claro cuál es el tratamiento
con insulina óptimo para la diabetes tipo 2. En general, cuantas más inyecciones
se administran, mejor es el control, pero esto debe sopesarse frente a la comodi­
dad y el compromiso del paciente con respecto a las inyecciones y los controles.
La dosis diaria total de insulina debería estimarse a partir del peso corporal; los
requisitos totales de insulina son de 0,5-1 U/kg/día, lo que suele ser mayor que
la dosis usada en la diabetes tipo 1. Un método clásico para comenzar la insulina
es dividir la dosis diaria total de forma desigual, administrando dos tercios antes
del desayuno y el tercio restante antes de la cena. Cada una de las dos dosis se
subdivide aún más: en el desayuno, dos tercios de la dosis se administran como
insulina de acción intermedia y el otro tercio como una preparación de acción
corta o rápida; en la cena, la dosis se divide en dos partes iguales. Por ejemplo,
en un varón de 90 kg con unos requisitos estimados de 0,67 U/kg/día, pueden
necesitarse 60 U de insulina. Usando este método, el paciente podría recibir 27
unidades de NPH con 13 unidades de insulina regular o de análogo de insulina
 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
de acción rápida (p. ej., lispro, aspart o glulisina) antes del desayuno y después
10 unidades de NPH con 10 unidades de análoga antes de la cena. Las pautas
más refinadas con «bolo basal» de insulinas más modernas ofrecen una reposi­
ción insulínica más fisiológica. Dicha pauta, en los pacientes más motivados y
capaces, se ajusta de forma ideal en función de la ingesta prevista de hidratos de
carbono («recuento de hidratos de carbono»), así como de la glucemia previa a
la comida. Estas pautas son más complejas y requieren unos ajustes posológicos
frecuentes y controles de la glucemia más frecuentes. Por tanto, en ausencia de
complicaciones hiperglucémicas, los clínicos deberían por lo general comenzar
con dosis más conservadoras de insulina para minimizar la hipoglucemia y para
facilitar la transición del paciente a una insulinoterapia subcutánea de multidosis.
En pocas palabras, la complejidad de la pauta debería individualizarse según el
contexto clínico, las capacidades del paciente para el autocuidado y, lo que es
más relevante, según el nivel de educación y motivación del paciente.
En el ensayo Treating-To-Target in Type 2 Diabetes (4-T) se compararon los
resultados de glucemia de varias pautas de insulina en más de 700 pacientes
cuya diabetes no se controlaba bien a pesar del tratamiento con metformina
y sulfonilurea12. Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para
recibir 1) inyecciones de mezcla de análogos de la insulina dos veces al día (as­
part 70/30 antes del desayuno y de la cena), 2) análogo de la insulina de acción
rápida prandial (insulina aspart) tres veces al día o 3) un análogo de insulina basal
(insulina detemir) una vez (o dos) al día, con el objetivo de que la HbA1c fuera del
6,5% o menos. Si al cabo de 1 año no se había alcanzado el objetivo de HbA1c,
se suspendía la sulfonilurea y se empezaba a administrar un segundo tipo de
insulina. A los pacientes tratados con insulinas premezcladas, se añadió aspart una
vez al día antes de comer; a los de la estrategia prandial se les añadió un análogo
basal una vez al día; y a los que sólo recibían insulina basal, se les añadió insulina
rápida prandial tres veces al día. Al cabo de 3 años, la mediana de la HbA1c en los
grupos fue del 6,9% (premezclada, 7,1%; prandial, 6,8%; basal, 6,9%); pero casi un
75% de los pacientes precisaron dos tipos de insulina combinados. Los pacientes
que empezaron el tratamiento sólo con una insulina basal (43,2%) o sólo con una
insulina prandial (44,8%) alcanzaron el objetivo en mayor número que los dis­
tribuidos de forma aleatoria inicialmente a la premezclada (31,9%). El aumento de
peso fue de 3,6 kg para la basal, de 5,7 kg para la premezclada y de 6,4 kg para la
prandial. Se observó menos hipoglucemia en los pacientes distribuidos de forma
aleatoria para recibir la insulina basal (1,7 por paciente-año) que con la mezcla
(3 por paciente-año) o con la prandial (5,7 por paciente-año). Esto hallazgos
respaldan el inicio del tratamiento con una insulina basal una vez al día y añadir
más adelante una insulina con las comidas si no se alcanzan los objetivos de la
glucemia. Sin embargo, en pacientes que no pueden hacerse cargo de pautas
complejas, la insulina premezclada dos veces al día también es razonable.
La experiencia con el uso de un tratamiento intensivo con insulina, como las
bombas de infusión subcutánea continua de insulina y las pautas de múltiples
inyecciones subcutáneas, está creciendo en los pacientes con diabetes tipo 2.
Los resultados preliminares sugieren que el tratamiento intensivo puede
­aplicarse con éxito a pacientes seleccionados.
En muchos casos, la combinación de una insulinoterapia intensiva con hipo­
glucemiantes orales (p. ej., TZD o metformina) puede reducir los requerimientos
posológicos de insulina y mejorar el control glucémico. Aunque esto cada vez
tiene mayor aceptación, el beneficio potencial de reducir la concentración
circulante de insulina (mediante tratamiento combinado) sobre el desarrollo
de aterogénesis sigue pendiente de demostrarse. Al igual que en los pacientes
con diabetes tipo 1, la ganancia de peso y la hipoglucemia son posibles efectos
secundarios de la insulinoterapia. Sin embargo, debe destacarse que la inciden­
cia de hipoglucemia grave es mucho menor (<5%) en comparación con lo que
se observa en los pacientes con diabetes tipo 1.
Estrategias terapéuticas para la diabetes tipo 2
A diferencia de la diabetes tipo 1, en la que se requiere insulinoterapia, en el
tratamiento de la diabetes tipo 2 existen muchas opciones farmacológicas. Los pros
y contras de los diversos hipoglucemiantes orales se han descrito antes; con frecuen­
cia, es difícil justificar el uso de un fármaco oral respecto a otro, aunque el consenso
general de los endocrinólogos es recomendar la metformina como tratamiento
de primera línea en ausencia de contraindicaciones, dadas la eficacia, la ausencia de
hipoglucemia asociada con su uso como monoterapia, su bajo coste y la ausencia
de variación del peso. En la actualidad, se piensa que, en la mayor parte de los casos,
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
el tratamiento con metformina debe empezar pronto, a la vez que la modificación
del estilo de vida, y que la dosis debe aumentarse a lo largo de 1-2 meses hasta
lograr la máxima eficacia. Si de esta forma no se alcanza el objetivo de glucemia del
paciente en unos 3 meses, debe añadirse otro fármaco (fig. 237-4). Sobre el siguiente
paso hay mucha controversia e incertidumbre. La mayoría de los estudios en los
que se han comparado fármacos orales se han centrado en criterios de valoración
de la glucemia, y la mayoría de ellos muestran diferencias modestas, con pocas
excepciones. Sin embargo, en unos pocos estudios se han comparado fármacos
con criterios de valoración más relevantes, como la mortalidad o las complicaciones
micro y macrovasculares. Hasta el momento, el mayor estudio realizado centrado
en estas consecuencias en la diabetes tipo 2 era el UKPDS1. En éste, el seguimiento
a largo plazo de los participantes en el estudio asignados al tratamiento intensivo
demostró mejores resultados de las complicaciones microvasculares y el infarto de
miocardio, y una reducción de la mortalidad en los pacientes tratados con insulina
y sulfonilureas (así como con metformina). La capacidad del estudio para detectar
1501
Figura 237-4.  Estrategia general para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
diferencias entre los diversos tratamientos fue limitada, debido a las interferencias
entre fármacos y a la necesidad frecuente de combinaciones farmacológicas a
medida que el estudio progresaba. Por otro lado, no se han establecido las ventajas
a largo plazo de los antidiabéticos más modernos.
La elección del tratamiento farmacológico de segunda línea para la diabetes
tipo 2 debería estar influida en parte por la gravedad de la hiperglucemia en ayunas,
la presencia y magnitud de los síntomas hiperglucémicos y el grado de obesidad.
Otros factores, como la edad, las enfermedades concurrentes, la propensión a
determinados efectos secundarios, así como el coste y comodidad del fármaco
también deberían tenerse en cuenta. Los ensayos clínicos publicados que compa­
ran las combinaciones de fármacos con la monoterapia muestran por lo general
unas reducciones aditivas de la HbA1c; con algunas excepciones, la magnitud de
la reducción de la HbA1c se aproxima a la lograda cuando el fármaco añadido se
usa en monoterapia. Como sucede con la monoterapia, no existen evidencias
convincentes a favor de una pauta combinada respecto a otra, y la mayoría de las
combinaciones están aprobadas por la FDA. La triple terapia (combinación de tres
fármacos para lograr los objetivos glucémicos) también se utiliza en la práctica
clínica (aunque sin la aprobación oficial de la FDA) y parece ser eficaz. En última
instancia, si los objetivos glucémicos no pueden lograrse mediante la combinación
de fármacos orales, la insulina sigue siendo una opción terapéutica eficaz.
Se han publicado dos algoritmos, el de un grupo de consenso que representa
a la ADA y a la EASD (v. Nathan en las lecturas recomendadas) y otro de la
American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endo­
crinology (Rodbard en las lecturas recomendadas).
Monitorización
Véanse los detalles en el capítulo 236. Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen
requerir una automonitorización menos frecuente de la glucemia, sobre todo los
que reciben tratamiento con fármacos orales o pautas de insulina menos intensi­
vas. Los objetivos de glucemia y de HbA1c deberían ser iguales a los de la diabetes
tipo 1 (v. tabla 237-4), con la advertencia recientemente indicada de que quizá
los pacientes mayores (>65-70 años) tal vez no se beneficien de objetivos más
estrictos, sobre todo si la enfermedad es de larga duración (<12 años) o si presen­
tan un riesgo subyacente significativo de sufrir una enfermedad cardiovascular
franca. Se debe señalar que el rango glucémico deseable de cada paciente debe
ser una decisión individual entre el médico y el paciente. Los elementos de esta
decisión deben tener en cuenta la motivación y las capacidades del paciente, la
propensión a la hipoglucemia y su carácter asintomático, la presencia o ausencia
de complicaciones y, por supuesto, otras enfermedades concurrentes.
Tratamiento hospitalario de la diabetes
Se ha prestado mucha atención recientemente al tratamiento hospitalario de
la hiperglucemia, tanto en pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes
como en aquéllos en quienes sus elevaciones de la glucemia son una respuesta
a una enfermedad. Con anterioridad, los estudios observacionales habían co­
rrelacionado el grado de hiperglucemia y los resultados en varios contextos,
como el postoperatorio de cirugía cardíaca, los pacientes en estado crítico y
aquéllos con infarto agudo de miocardio e ictus. De forma aguda, la hiper­
glucemia tiene un efecto perjudicial considerable sobre el sistema inmunitario,
la cicatrización de las heridas, la función endotelial y el metabolismo cardíaco.
Ante una hiperglucemia intensa, pueden producirse desplazamientos y flujos
hidroelectrolíticos peligrosos. Sin embargo, muchos estudios no han podido
confirmar las ventajas de un control agresivo de la glucemia del paciente in­
gresado y, en realidad, muchos estudios han indicado una mayor probabilidad
del riesgo de mortalidad por el tratamiento intensivo con insulina intravenosa
con el objetivo de bajar la glucemia de 108 mg/dl13. Esto ocurrió en el contexto
de un aumento considerable del riesgo de hipoglucemia grave, pero no quedó
claro que fuera la consecuencia. Se debe señalar que, en la mayoría de estos
estudios, el objetivo glucémico de los grupos de tratamiento convencional fue
menor que en las investigaciones iniciales. Esto suscitó la preocupación de que
los grupos aleatorizados ya no eran tan distintos desde el punto de vista de la
glucemia, lo que podría atenuar o incluso eliminar las ventajas del control de
la glucosa. No se sabe si un control estricto de la glucosa tiene algún beneficio
a corto plazo en pacientes hospitalizados no graves, porque no se han llevado a
cabo ensayos clínicos en este contexto.
1502 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
La ADA, la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el American
College of Physicians14 han propuesto estrategias razonables para estos dos grupos
de pacientes, con objetivos actuales de 140-180 mg/dl utilizando insulina intrave­
nosa en la UCI, y manteniendo la glucemia preprandial por debajo de 140 mg/dl
en otros pacientes. Al igual que en el contexto ambulatorio, la individualización
es esencial: en los pacientes con otras enfermedades graves o con esperanza
de vida corta puede ser razonable un objetivo más conservador. Los equipos
multidisciplinarios para el tratamiento de los pacientes diabéticos ingresados han
demostrado ser útiles para ayudar a los hospitales a mejorar la calidad asistencial
de los pacientes con diabetes y para reducir la duración de su ingreso.
Prevención
Gracias a nuestra comprensión cada vez mayor de la patogenia de la diabetes tipo 2
y a nuestra apreciación del período a menudo prolongado entre la alteración del
metabolismo de la glucosa y la diabetes manifiesta, se ha prestado una atención
significativa a la posibilidad de prevenir la enfermedad en los pacientes de riesgo.
En el Programa de Prevención de la Diabetes, más de 3.000 personas con so-
brepeso se distribuyeron de forma aleatoria en tres grupos terapéuticos: 1) cambios
intensivos del estilo de vida destinados a reducir el peso corporal un 7% mediante
una dieta baja en grasas y 150 minutos de ejercicio a la semana, 2) tratamiento con
metformina (850 mg/12 horas) y 3) tratamiento con comprimidos de placebo dos
veces al día15. Los grupos recibieron también información estándar sobre la dieta y el
ejercicio. El estudio se interrumpió un año antes debido a los resultados definitivos.
En el grupo de placebo, el 29% de los pacientes desarrollaron diabetes durante el
período medio de seguimiento de 3 años, en comparación con el 22% de los pacientes
que tomaron metformina y sólo el 14% de los que realizaron un programa intensivo
de dieta y ejercicio. La reducción del riesgo relativo en los pacientes que tomaron
metformina fue del 31%, frente al tratamiento estándar, mientras que los pacientes
que aplicaron intervenciones intensivas del estilo de vida redujeron su riesgo en una
cifra impresionante del 58%. Esta reducción del riesgo fue idéntica a la medida por
investigadores finlandeses en el Estudio de Prevención de la Diabetes, que constaba
de un diseño similar, pero que se centraba en los cambios intensivos del estilo de vida
solamente. Esto sugiere que los pacientes con IG pueden reducir de forma abrupta
su riesgo inmediato de diabetes con cambios intensivos de su estilo de vida (o en
algunos casos con metformina).
La cuestión de si el cribado, la identificación y, después, el tratamiento de los pacien-
tes con IG en la práctica clínica habitual es rentable o incluso realizable sigue siendo
un poco controvertida. Sin duda, si las recomendaciones referentes a los cambios
hacia un estilo de vida saludable fuesen seguidas por los pacientes de alto riesgo, la
incidencia de la diabetes tipo 2 disminuiría. Si este tratamiento fuese duradero, se tra-
duciría por fuerza en menos complicaciones microvasculares a lo largo del tiempo. Está
menos claro si estas intervenciones mitigarán el riesgo de enfermedad macrovascular,
aunque los participantes en el Programa de Prevención de la Diabetes sobre la dieta y
el ejercicio sí experimentaron una cierta mejoría en los factores de riesgo vascular.
De forma similar, el modo en el que el tratamiento farmacológico encaja en esta
ecuación es un aspecto controvertido. En concreto, después del período de reposo
farmacológico del tratamiento con metformina en los participantes en el Programa
de Prevención de la Diabetes durante 2 semanas, el 25% de aquéllos en los que su
diabetes se evitó aparentemente desarrollaron la enfermedad. De forma similar,
en el ensayo clínico de prevención de la diabetes STOP-NIDDM en el que se usó
acarbosa (un inhibidor de la a-glucosidasa) se demostró una disminución del 25%
de la aparición de diabetes tipo 2 durante un período de 3 años. En dos estudios
sobre las TZD se han observado reducciones del riesgo de orden superior. En el
ensayo DREAM, el tratamiento con rosiglitazona redujo la progresión a la diabetes
en pacientes de alto riesgo en un 62%, y en el ensayo ACT NOW, la pioglitazona se
asoció a una reducción del riesgo del 81%. Además, recientemente se ha descrito que
la pioglitazona reduce el engrosamiento de la íntima carotídea en un 38% en pacientes
con IG en un ensayo clínico multicéntrico. Como dato relevante, ningún fármaco
está autorizado en la actualidad para la prevención de la diabetes, aunque no es raro
utilizar la metformina con este fin.
En una declaración de consenso de la ADA y la EASD, se ha respaldado la modifi-
cación del estilo de vida para cualquier persona que presente un estado prediabético.
También se aconseja valorar la metformina para los casos de riesgo especialmente
alto, como las personas que presentan AGA e IG, combinadas con otros factores de
alto riesgo, como antecedentes familiares y características que predigan una respuesta
eficaz a la metformina, según el DPP, como la edad inferior a 60 años, el índice de
masa corporal superior a 35 kg/m2 y una glucemia en ayunas de 110 mg/dl o más.
Es probable que hacer hincapié en la adopción de un estilo de vida saludable sea
más rentable y se acompañe de otros beneficios para la salud, en comparación con
la estrategia centrada en la medicación. Teniendo en cuenta que en la actualidad se
considera que más de 50 millones de personas en Estados Unidos corren un riesgo
elevado de convertirse en diabéticos, las consecuencias económicas de las recomen-
daciones generalistas deben estudiarse con mucho cuidado.
Complicaciones metabólicas agudas
Cetoacidosis diabética
En el capítulo 236 se ofrece una descripción de la cetoacidosis diabética.
Síndrome hiperglucémico hiperosmolar
Manifestaciones clínicas
El estado metabólico denominado antiguamente estado o coma hiperglucémico
hiperosmolar no cetósico se ha rebautizado como síndrome hiperglucémico hiperosmo­
lar (SHH) para destacar dos puntos esenciales: 1) la cetosis (y la acidosis) pueden
estar presentes en grados variables en el SHH y 2) las alteraciones del nivel de cons-
ciencia son más frecuentes en ausencia de coma. De hecho, sólo el 10% de los pacien-
tes con SHH presentan un coma franco, y un porcentaje igual no muestra en absoluto
signos de alteraciones del nivel de consciencia.
Como se indica en la tabla 236-6 del capítulo 236, las características definitorias del
SHH son la hiperosmolaridad grave (>320 mOsm/l) y la hiperglucemia (>600 mg/dl).
La hiperglucemia grave se produce porque los pacientes no pueden consumir el líquido
suficiente para compensar una diuresis osmótica intensa. La alteración resultante de la
función renal acaba por reducir aún más la excreción renal de glucosa, lo que causa una
elevación considerable de la glucemia, que a veces supera los 1.000 mg/dl. A diferencia
de la cetoacidosis diabética, incluso aunque las concentraciones de la glucosa suelen ser
mayores, la acidosis grave y la cetosis suelen estar ausentes en el SHH. Es probable que esto
se explique por la capacidad residual de secreción de insulina que mantienen los pacientes
que llevan incluso varias décadas con diabetes tipo 2. Sus niveles de insulina se mantienen
lo suficiente para suprimir la lipólisis y para evitar una producción significativa de cetoáci-
dos. Sin embargo, algunos pacientes de tipo 2 con una depresión de la secreción endógena
de insulina pueden ser incapaces de suprimir la producción de cetonas por completo
frente a una elevación de las hormonas contrarreguladoras producida por una enfermedad
física. Debido a que los pacientes con SHH tienen una mayor concentración de insulina
en la vena porta que los pacientes con cetoacidosis diabética, la producción de cetoácidos
por el hígado es relativamente leve, lo que provoca una acidosis sólo leve. En el SHH, en
ausencia de alteraciones acidobásicas asociadas, el pH arterial pocas veces disminuye por
debajo de 7,3, y el bicarbonato sérico no suele ser menor de 18 mEq/l.
En el estado hiperosmolar hiperglucémico, la gravedad clínica y el nivel de cons-
ciencia suele correlacionarse con la gravedad y duración de la hiperosmolaridad. Los
signos clínicos indican una deshidratación profunda; los síntomas digestivos son
menos frecuentes que en la cetoacidosis diabética. Puede haber varias anomalías
neurológicas, a menudo reversibles, como crisis comiciales generalizadas o focales,
reflejos plantares extensores, afasia, déficits sensitivos o motores hemicorporales y un
empeoramiento de un síndrome mental orgánico preexistente. El cuadro analítico está
dominado por los efectos de la diabetes descontrolada y la deshidratación; la función
renal está alterada, la hemoglobina y el hematocrito están alterados y las pruebas
de función hepática pueden mostrar resultados anómalos debido a una esteatosis
hepática de base. Aunque sería de esperar que una hiperglucemia grave disminuyese
la concentración sérica de sodio, no es infrecuente observar una natremia normal o
incluso elevada debido a la gravedad de la deshidratación. La propia osmolaridad
sérica puede medirse de forma directa o estimarse con la siguiente fórmula, que
excluye la urea, porque se difunde de forma libre a través del cuerpo, por lo que tiene
una escasa influencia sobre el gradiente de presión osmótica:
Osmolaridad efectiva (mOsm/l) = 2 [Na+ sérico medido (mEq/l)] + 
[glucosa (mg/dl)/18]
Tratamiento 7WR
Los pacientes con SHH deberían recibir un tratamiento igual de enérgico
que los que tienen cetoacidosis diabética, aunque los primeros tienden a tener
una hipovolemia más intensa (cap. 236). Por definición, no existe acidosis o es
de grado mínimo. Por consiguiente, los pacientes pueden no requerir la coad­
ministración de glucosa con la insulina, como se recomienda en pacientes con
cetoacidosis diabética para que se eliminen los cuerpos cetónicos y se resuelva la
acidosis. Además, es esencial aplicar una reanimación de volumen adecuada en
el paciente antes de administrar insulina, ante el temor de que el desplazamiento
del líquido intracelular que se produce cuando la glucemia disminuye pueda
empeorar la perfusión tisular sistémica. Dado que, por definición, no existe una
acidosis significativa que deba compensarse en el SHH, los pacientes pueden
pasarse directamente de la infusión intravenosa de insulina a las inyecciones
subcutáneas, sin necesidad de coadministración de glucosa, como se requiere
en la cetoacidosis diabética para permitir una eliminación mayor de cuerpos
cetónicos. Algunos pacientes con SHH pueden ser capaces, en última instancia, de
recibir tratamiento sólo con fármacos orales. Sin embargo, el desarrollo de un SHH
implica la existencia de un grado considerable de deficiencia de insulina. Por tanto,
siempre es mejor prescribir inyecciones de insulina antes de dar de alta al paciente
y no valorar la idoneidad de los fármacos orales hasta que se pueda monitorizar y
volver a evaluar el progreso del paciente en el contexto ambulatorio.
 Capítulo 237 Diabetes mellitus tipo 2
Hipoglucemia
El capítulo 236 presenta una descripción completa de esta complicación del tratamiento
de la diabetes. Como ya se ha mencionado, la hipoglucemia es menos frecuente en
los pacientes con diabetes tipo 2, debido a razones biológicas y prácticas. Dado que
el paciente típico con diabetes tipo 2 conserva cierta secreción residual de insulina
endógena, el desarrollo de una hipoglucemia leve provocará su reducción súbita. Por
consiguiente, los pacientes con diabetes tipo 2 pueden lograr un grado de autorregu­
lación de los niveles portales de insulina que es imposible en los que presentan un tipo 1
con un déficit absoluto de dicha hormona. Además, los pacientes con diabetes tipo 2
son, casi por definición, resistentes a la insulina y, por tanto, tienen menos probabilidad
de desarrollar una glucemia anormalmente baja incluso cuando reciben inyecciones de
insulina. Quizá lo que es más relevante, los pacientes de tipo 2 se tratan con más
frecuencia con fármacos orales que con insulina. Muchos de estos fármacos reducen
la glucemia mediante mecanismos no pancreáticos y, por tanto, no predisponen a la
hipoglucemia cuando se usan en monoterapia o en combinación entre sí. Por otra parte,
una hipoglucemia grave puede tolerarse peor por el cerebro de las personas de más edad,
por lo que se debe evitar de forma escrupulosa, en especial en ancianos y sobre todo a la
luz de datos clínicos recientes sobre la asociación entre la hipoglucemia y un aumento
de la mortalidad cardiovascular en pacientes de alto riesgo cardiovascular.
Complicaciones diabéticas crónicas
La patogenia de las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes se
describe en el capítulo 236. Los pacientes con ambas formas de diabetes presentan
un riesgo de retinopatía, nefropatía y disfunción neural.
Aterosclerosis
La aterosclerosis (cap. 70), que afecta a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas
(extremidad inferior) es la causa predominante de mortalidad relacionada con la diabe-
tes y es responsable de hasta el 70% de todos los fallecimientos de los pacientes con esta
enfermedad. El proceso aterosclerótico en la diabetes es esencialmente indistinguible del
que aparece en la población no diabética, pero comienza antes y suele ser más extenso
y más grave. Se observa una predilección por la enfermedad cardiovascular en todo el
espectro de la diabetes, desde los pacientes insulinodependientes con un mal control,
hasta los que presentan una hiperglucemia leve controlada con dieta. Por razones que
no están claras, la disparidad entre las personas diabéticas y no diabéticas es más pro-
nunciada en las mujeres. Cuando se acompaña de otros factores de riesgo cardiovascular
principales, como hipertensión, dislipemia y tabaquismo, la diabetes incrementa en gran
medida la incidencia de complicaciones cardiovasculares. Por ejemplo, el mayor riesgo
(doble o triple) de infarto de miocardio en la diabetes aumenta a 8 veces en presencia
de hipertensión y a casi 20 veces si existe hipertensión y dislipemia; el tabaquismo
aumenta estos riesgos incluso aún más. Por tanto, el diagnóstico de diabetes mellitus
debería suscitar una evaluación exhaustiva en busca de factores de riesgo cardiovascular
coexistentes y agravantes, así como el inicio de medidas preventivas enérgicas.
La diabetes es un factor de riesgo independiente de aterosclerosis acelerada. Su aso-
ciación con la enfermedad vascular no es atribuible tan sólo a una mayor prevalencia
de otros factores de riesgo vascular reconocidos, como la hipertensión y la dislipemia.
Muchas anomalías inducidas por el estado diabético pueden contribuir a la ateros-
clerosis, como las anomalías lipídicas (p. ej., aumento de las VLDL y LDL totales,
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aumento de las LDL densas de pequeño tamaño [aterogénicas], disminución de las
HDL, aumento de la oxidación y de la glucosilación de las lipoproteínas, disminución
de la actividad de la lipoproteinlipasa), aumento de la agregación y adhesión plaque-
tarias, disfunción de las células endoteliales e inducción de un estado procoagulante
(p. ej., aumento de los factores de la coagulación y del fibrinógeno, disminución de la
concentración de antitrombina III, proteína C y proteína S, así como disminución de
la actividad fibrinolítica). Se ha sugerido que la hiperinsulinemia por sí misma puede
contribuir a la enfermedad macrovascular; los mecanismos patogénicos propuestos
son la estimulación inducida por la insulina de las células endoteliales y musculares
lisas vasculares, el aumento de la expresión del factor de crecimiento insulínico 1 y el
incremento de la síntesis de factores aterogénicos, como la endotelina y el inhibidor
del activador del plasminógeno. Además, parece que la resistencia a la insulina es un
factor de riesgo independiente para las complicaciones vasculares y puede ejercer su
efecto a través de muchos de estos intermediarios patogénicos.
1503
Figura 237-5.  Fundamento teórico de la
relación entra la resistencia a la insulina (como
sucede en los pacientes con síndrome metabóli-
co) y la enfermedad cardiovascular.
Es evidente que la prevención de la enfermedad cardiovascular en la diabetes tipo 2
requiere un planteamiento exhaustivo y multifactorial. Este enfoque ha demostrado dismi-
nuir las complicaciones cardiovasculares casi en un 50% (estudio Steno-2)16. Dos ­campos
primordiales de prevención son el tratamiento de la hipertensión y de la dislipidemia.
En la figura 237-5 se muestra un esquema teórico que vincula la resistencia a la insulina
y el síndrome metabólico con enfermedad cardiovascular. Se remite al lector a los capítu­
los 67 y 213 de este libro para consultar una descripción más detallada de estos temas.
Visite en expertconsult.com el capítulo ampliado en inglés.
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