CLINICA UNIVERSITARIA

Centro de Información de Medicamentos

Servicio de Farmacia. Tfno. 948-25 54 00 ext. 4122

Dronedarona (Multaq®)
Indicación: Control del ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular
paroxística
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
11/11/2010

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Dronedarona (Multaq®)
Indicación clínica solicitada: Autores / Revisores: Natalia Alzueta/ Dra. Ortega
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No tienen conflictos de intereses.

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. XXXXX
Servicio: XXXXXX
Justificación de la solicitud: Antiarrímico de clase III, bloqueante de los canales de potasio indicado para
el control del ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular paroxística sin insuficiencia
cardíaca ni cardiopatía estructural severa. Se puede comparar con Amiodarona, tiene menor incidencia
de efectos extracardíacos, especialmente tiroideos, aunque no se puede retirar amiodarona.
Fecha recepción de la solicitud: 28/10/2010

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: Dronedarona
Nombre comercial: Multaq®
Laboratorio: Sanofi Aventis
Grupo terapéutico: Antiarrímicos clase III. C01BD
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Incluido en SNS
Vía de registro: Centralizado

Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de Código Coste por unidad Coste por unidad PVL
x unidades PVP con IVA sin IVA
Multaq 400mg 60 comp 60 664343 1,75€ 1,12€
Multaq 400mg 100 comp 100 603673 No se fabrica (10/11/10)

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción.

Dronedarona es un bloqueante multicanal que inhibe las corrientes de potasio (incluyendo IK(Ach),
IKur, IKr, IKs) y que por lo tanto prolonga el potencial de acción cardíaca y los periodos refractarios
(Clase III). También inhibe las corrientes de sodio (Clase Ib) y las corrientes de calcio (Clase IV ).
Antagoniza de forma no competitiva las actividades adrenérgicas (Clase II)
Dronedarona disminuye la presión arterial sanguínea y la contractilidad del micocardio (dP/dt máx) sin
ningún cambio en la fracción de eyección ventricular izquierda y reduce el consumo miocárdico de oxígeno.
Tiene propiedades vasodilatadoras en arterias coronarias (relacionadas con la activación de la vía del
óxido nítrico) y en arterias periféricas.
Presenta efectos antiadrenérgicos indirectos y antagonismo parcial a la estimulación adrenérgica.
Reduce la respuesta alfa-adrenérgica de la presión arterial a la epinefrina y las respuestas beta 1 y beta 2 al
isoproterenol.

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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMA (26/11/2009) y AEMPS (15/12/2009): Prevenir recurrencias de fibrilación auricular (FA) o
reducir la frecuencia ventricular en pacientes adultos clínicamente estables con historia de, o que
padecen fibrilación auricular no permanente.
FDA (2/7/2009): Prevenir recurrencias de fibrilación auricular (FA) o reducir la frecuencia ventricular
en pacientes adultos clínicamente estables con historia de, o que padecen fibrilación auricular no
permanente.

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

El tratamiento con MULTAQ se puede iniciar en pacientes ambulatorios.
La dosis recomendada es de 400 mg dos veces al día en adultos. Se debe tomar un comprimido con el
desayuno y un comprimido con la cena.
Si se olvida una dosis, los pacientes deben tomar la siguiente dosis en su horario habitual y no deben doblar
la dosis.
El tratamiento con antiarrítmicos de Clase I o III (tales como flecainida, propafenona, quinidina,
disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona) debe discontinuarse antes de comenzar con este
tratamiento.

4.4 Farmacocinética.
Absorción.
Después de la administración oral, en condiciones de alimentación, dronedarona se absorbe bien (al menos
un 70% ). Sin embargo debido al efecto de primer paso metabólico presistémico, la biodisponibilidad
absoluta de dronedarona (junto con la comida) es de un 15%. La ingesta concomitante con alimentos
incrementa la biodisponibilidad de dronedarona de 2 a 4 veces de media. Después de la administración
oral en condiciones de alimentación el pico de concentraciones plasmáticas de dronedarona y del principal
metabolito circulante (metabolito N-debutilo) se alcanzan en 3-6 horas. Después de administraciones
repetidas de 400 mg dos veces al día, se alcanza el estado de equilibrio en 4-8 días de tratamiento y la tasa
de acumulación media fluctúa entre 2,6 y 4,5. La media del estado de equilibrio de la Cmáx de dronedarona
es de 84-147 ng/ml y la exposición del principal metabolito N-debutilo es similar al del compuesto original.
La farmacocinética tanto de la dronedarona como de su metabolito N-butilo se desvían moderadamente de
la proporcionalidad de la dosis: un aumento de 2 veces en la dosis resulta en un aumento aproximadamente
de 2,5 a 3 veces con respecto a Cmáx y AUC

Distribución
La unión plasmática a proteínas de dronedarona in vitro y de su metabolito N-debutilo es de 99,7% y
98,5% respectivamente y no es saturable. Ambos compuestos se unen a la albúmina principalmente.
Después de la administración intravenosa (IV) el volumen de distribución y el estado de equilibrio (V ss)
variaron de 1.200 a 1.400 litros.

Metabolismo
Dronedarona se metaboliza ampliamente, principalmente por el CYP3A4. La principal vía metabólica incluye
la N-debutilación para formar el principal metabolito activo seguida de oxidación, desaminación oxidativa
para formar el metabolito ácido propanoico inactivo, seguida de oxidación, y oxidación directa. El
metabolito N-debutilo muestra actividad farmacodinámica pero es de 3 a 10 veces menos potente que
dronedarona. Este metabolito contribuye a la actividad farmacológica de dronedarona en humanos.

Eliminación
Después de la administración oral, aproximadamente el 6% de la dosis marcada se excreta en orina
principalmente como metabolitos (compuesto alterado excretado en orina) y el 84% se excreta en heces,
principalmente, como metabolitos. Después de la administración IV de dronedarona el aclaramiento
plasmático varía entre 130-150 l/h. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 25-30
horas y la de su metabolito N-debutilo alrededor de 20-25 horas. En pacientes, dronedarona y su metabolito
se eliminan completamente del plasma a las 2 semanas después de discontinuar el tratamiento con
400 mg dos veces al día.

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4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el
Hospital.

Dronedarona Amiodarona
Nombre Multaq® Trangorex®

Presentación 400mg 60 comprimidos 200mg 500 comprimidos

Tratamiento de inicio:
Posología 400mg/12h 600 mg c/8 h 8-10 días
Tratamiento de mantenimiento:
La dosificación se reduce en función de la
respuesta (entre 100mg y 400mg al día)

- Prevenir recurrencias de fibrilación - Tratamiento de taquiarritmias asociadas

auricular (FA) o reducir la frecuencia
ventricular en pacientes adultos y
clínicamente estables con historia de,
o que padecen fibrilación auricular no
Características permanente.
diferenciales - Contraindicado en IH grave.
- Contraindicado en IR grave (CrCl
<30mL/min)
- Contraindicado en Intervalo QT de
Bazett> 500mseg
- Metabolización por CYP3A4
- Efecto de primer paso
(biodisponibilidad 15%)
- La administración con alimentos
aumenta su biodisponibilidad
- RAM: gastrointestinales (Diarrea)
con el síndrome Wolf-Parkinson-White,
prevención de recidiva de fibrilación y
flutter auricular, taquiarritmias
paroxísticas (taquicardia supraventricular,
nodal, ventricular, y fibrilación ventricular)
- Vida media prolongada (se puede
administrar a días alternos o realizar
periodos de descanso)
- Metabolización por CYP3A4
- RAM: Transtornos tiroideos
(contraindicado en alteraciones
tiroideas), hepatobiliares, cutáneos
(fotosensibilización)
- Biodisponibilidad por vía oral, debido al
fenómeno primer paso, varía entre un 30 y
un 80% (valor medio = 50%)

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

En fecha 4/11/2010 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline utilizando como criterio de búsqueda,
Dronedarone AND Amiodarone, ambos como términos MeSH, y utilizando como único límite Randomized
Controlled Trial se obtuvieron 11 ensayos clínicos pero en sólo 1 de ellos es comparativo entre estos dos
fármacos, el estudio DYONISIS. En el estudio pivotal, ATHENEA, dronedarona se comparó frente a
placebo.

A Short-Term, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group. Study to Evaluate the Efficacy and Safety of
Dronedarone versus Amiodarone in Patients with Persistent Atrial Fibrillation: The DIONYSOS Study
Jean-yves le Heuzey, m.d. et al. Journal of Cardiovascular Electrophysiology Vol. 21, No. 6, June 2010
Breve descripción del ensayo : Comparativo, randomizado, doble ciego, de dos grupos paraleos, que se llevó a cabo
en 112 centros de 23 países entre Junio de 2007 y Octubre 2008.
Objetivo : Comparar la eficacia y seguridad de amiodarona y dronedarona en pacientes con fibrilación auricular
recurrente.
Criterios de inclusión : Pacientes >21 años con fibrilación auricular documentada durante más de 72 horas para los que
la cardioversión y el tratamiento con antiarrítmicos se indica a juicio de los investigadores y que fueron tratados con
anticoagulantes orales elegibles para su inclusión en el estudio.
Criterios de exclusión : Pacientes en tratamiento crónico con amiodarona, hipo o hipertiroidismo u otra contraindicación
a amiodarona, intervalo QT corregido (QTc) = 500 ms, fibrilación auricular paroxística, flutter auricular, insuficiencia
cardíaca congestiva grave (clase II o IV de la New York Heart Association (NYHA) ), bradicardia severa, bloqueo
auriculoventricular de alto grado, pacientes tratados con antiarrítmicos de clase I y III; medicamentos que causan
torsades de pointes, inhibidores potentes del citocromo P 3A4 y sustratos del CYP3A4 con margen terapéutico estrecho.
Diseño :Dos grupos, 504 pacientes :
- 249 pacientes tratados con Dronedarona 400mg/12horas
- 255 pacientes tratados con Amiodarona 600mg/día durante 28 días y luego 200mg al día
6meses de duración.
Se evaluó a los pacientes los días 1, 5, 10-28, y 40 de los meses 3,6,9,y 12 (figura 1) controlando parámetros de ECG,
signos vitales, presión arterial sistólica y diastólica y parámetros de laboratorio (Bioquímica sérica, hematología, T3, T4,
niveles séricos de digoxina e INR)

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RESULTADOS
La incidencia de la variable principal de eficacia definida como primera recurrencia de FA o discontinuación
prematura del medicamento por intolerancia o falta de eficacia a los 12 meses fue del 75% en el grupo de
dronedarona y del 59% en el grupo de amiodarona (tasa de riesgo=1,59, log-rank valor p 0,001) (figura 2)
La recurrencia de FA fue de 63,5% frente a 42% respectivamente. Las recurrencias de FA (incluyendo la ausencia
de conversión) fueron más frecuentes en el grupo de dronedarona, mientras que las discontinuaciones
prematuras debido a la intolerancia fueron más frecuentes en el grupo amiodarona.

Kaplan-Meier plot of cumulative incidence of recurrence of AF

or premature study drug discontinuation for intolerance or lack of efficacy,
according to investigator’s judgment, in patients receiving dronedarone
(400 mg bid) or amiodarone (600 mg qd for 28 days and 200 mg qd thereafter)
for at least 6 months. Log-rank test is based on entire curve. * Pairwise
log-rank test of homogeneity between treatment groups as actually received.
†Estimated using Cox proportional hazard model with treatment group as
actually received as the factor.

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6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas con dronedarona 400 mg dos veces al día fueron
diarrea, náuseas y vómitos, fatiga y astenia.
La siguiente tabla enumera las reacciones adversas observadas con dronedarona 400 mg dos veces al día
en pacientes con fibrilación auricular (FA) o flutter auricular (FLA) según la clasificación sistema, órgano,
clase, y en orden decreciente de frecuencia.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes(= 1/10); frecuentes(= 1/100 a <1/10); poco frecuentes(=
1/1.000 a <1/100); raras (=1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Sistema de clasificación de órganos Muy Frecuentes/Frecuentes Poco frecuentes

Trastornos sistema nervioso Disgeusia
Trastornos gastrointestinales Diarrea, vómitos, náuseas ,dolor
abdominal, dispepsia
Trastornos piel y tejido subcutáneo Rash, prurito Eritema (incluyendo eritema y rash
eritematoso), eczema, reacciones de
fotosensibilidad, dermatitis alérgica.
Trastorno cardíacos Bradicardia
Trastornos generales y alteraciones en el Fatiga, astenia
lugar de administración

Según el ensayo antes mencionado, la incidencia de la principal variable de seguridad definida como la
aparición de acontecimientos específicos en tiroides, hígado, pulmón, neurológicos, piel, ojos o
gastrointestinales o discontinuación prematura del medicamento después de cualquier efecto adverso
se redujo aproximadamente un 20% en el grupo de dronedarona comparado con el grupo amiodarona
aunque esta diferencia no fue significativa (p=0,129). La siguiente tabla compara los eventos adversos
(tiroideos, neurológicos, dermatológicos, oftalmológicos, gastrointestinales, hepáticos...) en ambos grupos
de tratamiento. Datos obtenidos del estudio DYONISOS.

Resultados
Dronedarona Amiodarona RAR NNT Valor p
400mg 600m/200mg (IC 95%) (IC95%) (asociada HR)
(N= 249) (N=255)
Pacientes con evento adverso 83 (33.3%) 107(42%) -8,6 -12
(- 17,1% a –0,2%) (-500% a –6%)
Eventos Tiroideos 2 (0,8%) 15 (5,9%) -5,1% -20 0.0006
(-8,2% a 2%) (-50% a –13%)
Hipotirodismo 2 (0,8%) 7 ( 2,7%) -1,9% -52
(-4,2% a 0,3%) (334% a –24%)
Hipertiroidismo 0 3 (1,2%) -1,2% -85
(-2,5 a –0,1%) (1001% a –40%)
Test de función tiroidea anormal 0 5 (2,0%) -2,0% -51
(requieren intevención médica) (-3,7% a –0,3%) (-334% a –28%)
Eventos neurológicos 3 (1,2%) 17 (6,7%) -5,5% -19 <0,0001
( -8,8% a –2,1%) (-48% a –12%)
Temblor 0 5 (2,0%) -2,0% -51
(-3,7% a –0,3%) (-334% a –28%)
Desórdenes del sueño 3 (1,2%) 12 (4,7) -3,5% -29
(-6,4% a –0,6%) (-167% a –16%)
Eventos dermatológicos 2 (0,8%) 4 (1,6%) -0,8% -131
(-2,7% a 1,1%) (91% a –38%)
Reacciones de fotosensibilidad 2 (0,8%) 4 (1,6%) - 0,8% -131
(-2,7% a 1,1%) (91% a –38%)
Eventos oftalmológicos 1 (0,4%) 3 (1,2%) -0,8% -130
(-2,3% a 0,8%) (126% a –44%)
Fotofobia 0 2 (0,8%) -0,8% -128
(-1,9% a 0,3%) (334% a –53%)
Visión borrosa 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0,0% 10583
(-1,1% a 1,1%) (91% a –91%)
Eventos gastrointestinales 32 (12,9%) 13 (5,1%) 7,8% 13 0,002
(2,8% a 12,7%) (8% a 36%)
Diarrea 20 (8,0%) 5 (2,0%) 6,1% 17
(2,3% a 9,9%) (11% a 44%)
Náuseas 10 (4,0%) 6 (2,4%) 1,7% 61
(-1,4 a 4,7%) (22% a –72%)
Vómitos 2 (0,8%) 2 (0,8%) 0,0% 5292
(-1,5% a 1,6%) (63% a –67%)
Discontinuación prematura 13 (5,2%) 28 (11,0%) -5,8% -18 0,227
(-10,5 a –1,0%) (-100% a –10%)
Eventos hepáticos 30 (12,0%) 27 (10,6%) 1,5% 69
(-4,1% a 7%) (15% a –25%)
Enzimas hepáticas (AST/ALT) 30 (12,0%) 27 (10,6%) 1,5% 69
(-4,1% a 7%) (15% a –25%)

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Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado o enfermedad del nódulo sinusal (excepto
cuando se utiliza con un marcapasos).
- Bradicardia < 50 latidos por minuto (lpm).
- Pacientes con inestabilidad hemodinámica incluyendo pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca
en reposo o al mínimo esfuerzo (que se corresponden con pacientes de la clase funcional IV y de la
clase funcional III inestables de la NYHA)
- Administración conjunta con inhibidores potentes del citocromo P 450 (CYP) 3A4 como ketoconazol,
itraconazol, voriconazol, posaconazol, telitromicina, claritromicina, nefazodona y ritonavir
- Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes como fenotiazinas, cisaprida, bepridil,
antidepresivos tricíclicos, terfenadina y ciertos macrólidos orales, antiarrítmicos de clases I y III
- Intervalo QTc de Bazett = 500 milisegundos
- Insuficiencia hepática grave
- Insuficiencia renal grave (CrCl) < 30 ml/min)

Interacciones
Dronedarona es metabolizada principalmente por el CYP 3A4. Por lo tanto los inhibidores e inductores del
CYP 3A4 tienen potencial para interaccionar con dronedarona.
Dronedarona es un inhibidor moderado del CYP 3A4, es un inhibidor leve del CYP 2D6 y un inhibidor
potente de glicoproteinas-P (Gp-P). Por lo tanto Dronedarona tiene potencial para interaccionar con
medicamentos que son sustratos de las glicoproteinas-P, CYP 3A4 o CYP 2D6.
Dronedarona no tiene potencial significativo para inhibir el CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 y CYP
2B6.
También puede esperarse una potencial interacción farmacodinámica con betabloqueantes, antagonistas
del calcio y digital.

Medicamentos inductores de torsades de pointes

Medicamentos inductores de torsades de pointes como fenotiazinas, cisaprida, bepridil, antidepresivos
tricíclicos, algunos macrólidos orales, terfenadina y antiarrítmicos clases I y III, están contraindicados debido
al riesgo potencial de proarritmia. También se debe tener precaución cuando se administra conjuntamente
con betabloqueantes o digoxina

Inhibidores potentes del CYP 3A4

Dosis repetidas de ketoconazol 200 mg al día, aumentó 17 veces los niveles de dronedarona. Por lo tanto,
el uso concomitante de ketoconazol junto con otros inhibidores potentes del CYP 3A4 como itraconazol,
voriconazol, pozaconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, o nefazodona está contraindicada

Inhibidores moderados/leves del CYP 3A4: Antagonistas del calcio

Los antagonistas del calcio, diltiazem y verapamilo son substratos y/o inhibidores moderados del CYP 3A4.
Además debido a sus propiedades enlentecedoras de la frecuencia cardíaca, verapamilo y diltiazem tienen
potencial para interacionar con dronedarona desde un punto de vista farmacodinámico.
Dosis repetidas de diltiazem (240 mg dos veces al día), verapamilo (240 mg una vez al día) y nifedipino (20
mg dos veces al día) dio lugar a un incremento de los niveles de dronedarona de 1,7; 1,4 y 1,2 veces
respectivamente. Los antagonistas del calcio también incrementan sus niveles con dronedarona (400 mg
dos veces al día) (verapamilo en 1,4 veces y nisoldipino en 1,5 veces). En ensayos clínicos, el 13% de los
pacientes recibieron antagonistas del calcio conjuntamente con dronedarona. No hubo aumento del riesgo
de hipotensión, bradicardia e insuficiencia cardíaca. En resumen y debido a la interacción farmacocinética y
la posible interacción farmacodinámica, los antagonistas del calcio con efecto depresor del nódulo sinusal y
aurículo-ventricular como verapamilo y diltiazem deben utilizarse con precaución cuando se asocian con
dronedarona. Estos medicamentos deben iniciarse a dosis bajas y el ajuste de dosis sólo debe realizarse
después de valorar el ECG. En pacientes en tratamiento con antagonistas del calcio al inicio del tratamiento
con dronedarona, debe realizarse un ECG y la dosis de los antagonistas del calcio debe ajustarse si fuera
necesario
Otros inhibidores moderados del CYP3A4 como eritromicina también es probable que incrementen los
niveles de dronedarona.

Inductores del CYP 3A4

Rifampicina (600 mg una vez al día) disminuye los niveles de dronedarona en un 80% sin cambios
importantes en los niveles de su metabolito activo. Por lo tanto, la administración conjunta de rifampicina
con otros inductores potentes del CYP 3A4 como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de San
Juan no está recomendada por disminuir los niveles de dronedarona

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Interacción con medicamentos que son metabolizados por el CYP 3A4
Estatinas
Dronedarona puede aumentar los niveles de estatinas que son sustratos del CYP 3A4 y/o sustratos de Gp-
P. Dronedarona (400 mg dos veces al día) incrementó los niveles de simvastatina y simvastatina ácida 4 y 2
veces respectivamente. Es predecible que la dronedarona también pueda incrementar los niveles de
lovastatina y atorvastatina dentro del mismo rango que la simvastatina ácida. No ha sido estudiada la
interacción de dronedarona con estatinas trasportadas por OATP como fluvastatina y rosuvastatina. En
ensayos clínicos no hubo evidencia de problemas de seguridad cuando dronedarona se administró
conjuntamente con estatinas metabolizadas por el CYP 3A4. Debido a que dosis altas de estatinas
incrementan el riesgo de miopatía, el uso concomitante de estatinas debe realizarse con precaución. Se
deben considerar dosis menores de inicio y mantenimiento de estatinas siguiendo las recomendaciones
incluidas en la ficha técnica (FT) de las estatinas y monitorizar los signos clínicos de toxicidad muscular en
los pacientes.

Sirólimus, tacrólimus
Dronedarona podría aumentar las concentraciones plasmáticas de tacrolimus y sirolimus. Se recomienda
monitorizar las concentraciones plasmáticas y ajustar a la dosis adecua en caso de administracción
conjunta con dronedarona.

Anticonceptivos orales
No se observaron descensos de etinilestradiol y levonorgestrel en sujetos sanos que recibieron dronedarona
(800 mg dos veces al día) conjuntamente con anticonceptivos orales.

Interacción con medicamentos que son metabolizados por el CYP 2D6: betabloqueantes y
antidepresivos
Betabloqueantes
Los betabloqueantes que se metabolizan en el CYP 2D6 pueden incrementar sus niveles por dronedarona.
Asimismo los betabloqueantes tienen potencial para interacionar con dronedarona desde un punto de vista
farmacodinámico. Dronedarona 800 mg al día incrementó los niveles de metoprolol 1,6 veces y los niveles
de propanolol 1,3 veces (es decir muy por debajo de las diferencias en 6 veces observadas entre
metabolizadores lentos y rápidos del CYP 2D6). En ensayos clínicos, se observó bradicardia con mayor
frecuencia cuando dronedarona se administró en combinación con betabloqueantes. Debido a la interacción
farmacocinética y la posible interacción farmacodinámica, los betabloqueantes deben utilizarse con
precaución junto con dronedarona. Estos medicamentos deben iniciarse a dosis bajas y el ajuste de dosis
sólo debe realizarse después de valorar el ECG. En pacientes en tratamiento con betabloqueantes debe
realizarse un ECG al inicio del tratamiento con dronedarona y ajustar la dosis si fuera necesario.

Antidepresivos
Como dronedarona es un inhibidor débil del CYP 2D6 en humanos, se prevee tener una interacciónlimitada
con medicamentos antidepresivos metabolizados por el CYP 2D6.

Interacción con sustrato Gp-P

Digoxina
Dronedarona (400 mg dos veces al día) incrementa los niveles de digoxina 2,5 veces por inhibición del
trasportador Gp-P. Además, digital tiene la posibilidad de interaccionar con dronedarona desde el punto de
vista farmacodinámico. Es posible un efecto sinérgico sobre la frecuencia cardíaca y sobre la conducción
aurículo-ventricular. En ensayos clínicos, cuando se administró dronedarona junto con digital se observaron
niveles elevados de digital y/o trastornos gastrointestinales que indican toxicidad por digital. La dosis de
digoxina debe reducirse aproximadamente un 50%, deben monitorizarse estrechamente los niveles de
digoxina y se recomienda monitorización clínica y del ECG.

Interacción con warfarina y losartán (sustratros CYP 2C9)

Dronedarona (600 mg dos veces al día) incrementó en 1,2 veces la S-warfarina sin cambios en la
Rwarfarina y sólo un incremento de 1,07 en el International Normalized Ratio (INR). No se observó
interacción entre dronedarona y losartan y no se espera interacción entre dronedarona y otros ARAII
(Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II).

Interacción con teofilina (sustratos CYP 1A2)

Dronedarona 400 mg dos veces al día no incrementa el estado de equilibrio de los niveles de teofilina.

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Otra información
Pantoprazol
(40 mg una vez al día), un medicamento que incrementa en pH gástrico sin efecto alguno sobre el citocromo
P450, no interacciona significativamente con la farmacocinética de dronedarona.

Zumo de pomelo (inhibidor del CYP 3A4)

Dosis repetidas de 300 ml de zumo de pomelo tres veces al día, dieron lugar a un incremento de tres veces
los niveles de dronedarona. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que eviten las bebidas con zumo
de pomelo mientras estén tomando dronedarona

Sobredosificación
Se desconoce si dronedarona y/o sus metabolitos puede eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis
peritoneal o hemofiltración).
No existe antídoto específico. En el caso de sobredosis, el tratamiento debe ser de soporte y dirigido a
aliviar los síntomas.

6.4. Precauciones de empleo en casos especiales

Poblaciones especiales

Sexo: En mujeres, los niveles de dronedarona y de su metabolito N-debutilo son por término medio de 1,3 a
1,9 veces más altas comparadas con hombres

Insuficiencia hepática y renal: En sujetos con insuficiencia hepática moderada, los niveles de
dronedarona no ligada aumentan 2 veces. La del metabolito activo disminuye alrededor de un 47%.
No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de dronedarona
No se ha evaluado en ningún estudio específico el efecto de la insuficiencia renal en las farmacocinéticas de
dronedarona. No se espera que la insuficiencia renal modifique las farmacocinéticas de dronedarona porque
ningún compuesto inalterado se excretó en orina y sólo el 6% aproximadamente de la dosis se excretó en
orina en forma de metabolitos.

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de dronedarona en mujeres embarazadas. Los
estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva por lo que no está recomendada durante el
embarazo.Las mujeres con posibilidad de quedarse embarzadas deben utilizar un método anticonceptivo
eficaz durante el tratamiento con Multaq.

Lactancia y pediatría y adolescencia: Se desconoce si dronedarona se excreta en leche materna.Estudios

en animales han demostrado excreción de dronedarona y sus metabolitos en leche materna.La decisión
sobre continuar/interrumpir la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento conMULTAQ debe tomarse
teniendo en cuenta el beneficio de amamantar al niño y el beneficio del tratamiento con Multaq para la
mujer.

Ancianos:. Del número total de sujetos en estudios clínicos con dronedarona, el 73% tenía 65 años o más y
el 34% 75 años o más. En pacientes de 65 años o mayores, los niveles de dronedarona son un 23% más
altas en comparación con pacientes por debajo de 65 años

7. AREA ECONÓMICA

Dronedarona Amiodarona
Nombre Multaq® Trangorex®

Precio unitario (PVL+IVA) 1,16€ 0,1€

Posología 400mg/12h Adultos (oral): 600 mg c/8 h 7 días, seguido de 200 mg

c/12 h 7 días, mantenimiento 200 mg/día 5 días/sem.
Primera Semana: 6,3€
Coste 2,32€/día Segunda Semana: 2,8€
Mantenimiento al año: 25€

Coste tratamiento/año 846,8€ 34,1€

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En comparación con amiodarona, según los datos del estudio DYONISOS, con una mediana de duración
del tratamiento de 7 meses, por cada 100 pacientes que tratamos son dronedarona en lugar de con
amiodarona evitamos 5 eventos tiroideos y 8 eventos gastrointestinales pero recurren 21 pacientes más y
nos cuesta 46.000€ más durante estos 7 meses. Considerando solo los efectos tiroideos, costaría en 7
meses 9.200€ evitar un evento tiroideo y se producirían 4 recurrencias más de FA.

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

Multaq® está indicado para prevenir recurrencias de fibrilación auricular (FA) o reducir la frecuencia
ventricular en pacientes adultos clínicamente estables con historia de, o que padecen fibrilación auricular
no permanente.

En cuanto a su eficacia, definida como primera recurrencia de FA o discontinuación prematura del

medicamento por intolerancia o falta de eficacia a los 12 meses fue del 75% en el grupo de dronedarona y
del 59% en el grupo de amiodarona. La recurrencia de FA fue de 63,5% frente a 42% respectivamente. Por
todo ello, se puede concluir que dronedarona es menos efectiva que amiodarona.
Las recurrencias de FA (incluyendo la ausencia de conversión) fueron más frecuentes en el grupo de dronedarona,
mientras que las discontinuaciones prematuras debido a la intolerancia fueron más frecuentes en el grupo amiodarona.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas con dronedarona 400 mg dos veces al día y
documentadas en ficha técnica, fueron diarrea, náuseas y vómitos, fatiga y astenia.
Según el ensayo antes citado, La incidencia de eventos adversos fue de 39,3% para el grupo de
dronedarona y 44,5% para el grupo de amiodarona a los 6 meses de tratamiento. Se observaron más
acontecimientos adversos gastrointestinales, principalmente diarrea, en el grupo de dronedarona (12,9%
frente a 5,1%) que en el grupo de amiodarona, que fueron la principal razón de intolerancia a
dronedarona y también menos eventos tiroideos, 5,9% con dronedarona frente a 0,8% con amiodarona.

Dronedarona es metabolizada principalmente por el CYP 3A4, y tiene potencial para interaccionar con
medicamentos que son sustratos de la glicoproteina-P, CYP 3A4 o CYP 2D6. Se debe tener una especial
precaución en fármacos inhibidores de CYP 3A4 como azoles (ketoconazol, voriconazol, posaconazol,
ritonavir, claritromicina...), antagonistas del calcio, inductores del CYP 3A4 (rifampicina, fenobarbital,
carbamazepina...), digoxina, betabloqueantes, estatinas, anticonceptivos orales, etc.

En cuanto al coste anual, Multaq ® sería aproximadamente 800 euros más caro que Trangorex®.

Se recomienda INCLUIR Dronedarona (Multaq®) en el formulario CUN sólo para aquellos pacientes que no
pueden ser tratados con amiodarona por presentar alteraciones tiroideas.

9.- BIBLIOGRAFÍA.
1.- Multaq® (dronedarona). Ficha técnica e informe de registro (AEMPS)
2.- Trangorex® (amiodarona). Ficha técnica e informe de registro (AEMPS)
3.- Jean-yves le Heuzey, m.d. et al. “A Short-Term, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group. Study to
Evaluate the Efficacy and Safety of Dronedarone versus Amiodarone in Patients with Persistent Atrial
Fibrillation: The DIONYSOS Study “ Journal of Cardiovascular Electrophysiology Vol. 21, No. 6, June 2010
4.- Stefan H. Hohnloser, MD et al. “ A placebo-controlled, double blind, parallel arm trial to assess the
efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any
cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter. Rationale and desing of ATHENEA”