donde ˆ𝑛 es la unidad fuera de la superficie normal.

De manera similar, definimos los límites Q  x, y, z, t   0 y N  x, y, z, t   0 para

delinear las capas quiescentes y necróticas. Estas interfaces se definen implícitamente y surgen
cuando el nutriente σ pasa a través de los valores críticos prescritos tal como lo hicimos en el caso
del Modelo I. Por lo tanto, la inactividad ocurre cuando    1 y la necrosis cuando
   2  1 . En consecuencia, las células dejan de proliferar si  2    1 y la muerte
celular que conduce a la necrosis se produce cuando    2 .

El siguiente paso es usar la ley de Darcy que relaciona la presión interna p con la velocidad q
mediante:

q   p (15.5.4)

donde denota la motilidad de las células tumorales. Al eliminar q entre las ecuaciones (15.5.2)
y (15.5.4) obtenemos el sistema

µ 2 p  S  ,  ,   15.5.5 
dx
nˆ   µp · nˆ, en   x, y, z , t   0. 15.5.6 
dt
Para completar el modelo necesitamos imponer condiciones de límite e iniciales. Para garantizar
que σ, ω y β permanezcan limitados en el centro del tumor, necesitamos

      0 en  x, y, z    0, 0, 0 . 15.5.7 

En el límite de   x, y, z, t   0 colocamos

     2 ,    ,   0, p  p . 15.5.8

Aquí   ,   y p denotan los valores de σ, β y p en el tejido externo. La condición en el

nutriente σ realiza la suposición de que satisface la condición Gibbs-Thomson y donde κ denota
la curvatura media en el límite externo del tumor.
Al suponer que el inhibidor producido internamente no se propaga más allá del tumor, hemos
establecido   0 en   x, y, z, t   0 . Para garantizar la continuidad de σ, ω, β y p, junto
con sus primeros derivados a través de las capas interiores, especificamos: σ, ω, β, p y ∇σ, ∇ω,
∇β, ∇p son continuas a través de Q  x, y, z, t   0 y N  x, y, z , t   0.

Finalmente, las capas interiores se definen implícitamente por

   1 , en Q  x, y, z, t   0, 15.5.9 
   2 , en  N  x, y, z, t   0, 15.5.10 

y la condición inicial

  x, y, z, 0  0 15.5.11

Y por tanto se asume.

15.6 Crecimiento tumoral esférico basado en el Modelo II.
La suposición de un tumor esférico, como en el caso del Modelo I, lleva a considerar
simplificaciones matemáticas y permite un análisis explícito junto con una mayor comprensión
del crecimiento del tumor avascular.
Con simetría radial, el tumor crece como una esfera con radio 𝑅 (𝑡) y así la curvatura media 𝜅 =
1 / 𝑅 (𝑡). El sistema modelo (15.5.1), (15.5.5), (15.5.6) es

1   1   1  
0  (r 2 )  F  2 (r 2 )  F  2 (r 2 )  F , 15.6.1
r r
2
r r r r r r r
µ  p
0  2 ( r2 )  S  ,  ,   15.6.2 
r r r
dR p
 µ , en   x, y, z, t   r  R  t   0. 15.6.3
dt r
El límite y las condiciones iniciales se convierten en

  
   0, en r  0, 15.6.4 
r r r
     2 / R  t  ,     ,   0, p  p en r  R  t  , 15.6.5 
   1 , en r  RQ  t  , 15.6.6 
   2 , en r  RN  t  , 15.6.7  r  R  0  se preescribe. 15.6.8
Si integramos (15.6.2) sobre el volumen del tumor obtenemos

p  p
R R
µR 2  µ  (r 2 )dr   S  ,  ,   r dr. 15.6.9 
2

r 0
r r 0

Finalmente, si eliminamos p de esta ecuación usando (15.6.3), vemos que

La tasa de crecimiento del tumor se rige por el límite y las condiciones iniciales (15.6.4) - (15.6.8).
Ahora modelamos los términos de reacción Fσ, Fω y Fβ, así como el nutriente plazo de pérdida
S. Por simplicidad elegimos
Como antes, H denota la función de escalón de Heaviside. La forma de Fσ asume que σ se ocupa
de las células en proliferación y quiescentes a la velocidad constante λ0 y degradado por el
inhibidor suministrado externamente a la velocidad λ1β. En el mismo tiempo β se desintegra en
todo el tumor a la tasa constante de λ2. Para Fω asumimos que by se produce a la velocidad
constante λ3 por las células necróticas y decae a la velocidad constante λ4. La tasa de pérdida S
consta de tres factores: pérdida celular.
Debido a la apoptosis que se restringe a las capas en proliferación y quiescentes donde ocurre a
la tasa constante sσ¯ (donde s es una constante de proporcionalidad), pérdida celular debida a la
necrosis que se produce a una tasa s y un término de producción
Debido a la mitosis, restringida a la capa exterior, a la velocidad sσ.
El modelo desarrollado anteriormente es muy flexible y puede usarse para investigar
Varios aspectos del crecimiento de tumores avasculares. Describimos dos casos particulares; es
decir, un crecimiento uniforme donde no hay inactividad o necrosis y luego cuando se incluye la
quiescencia.
En el caso de un crecimiento uniforme, asumimos que RQ = RN = 0 y que hay no hay inhibidores
de crecimiento presentes, es decir, β = ω = 0. En este caso, la primera de las ecuaciones (15.6.1)
se reduce a

RN y asumiendo que el tumor esférico sufre una pequeña perturbación. de lo puramente radial,
entonces, como en las ecuaciones del Modelo I (15.4.7) y (15.4.8), asumimos.

p  r ,  , t   p  r , t    p ˜ r ,  , t  ,
 (r ,  , t    r , t    ˜ r ,  , t 

y la superficie del tumor se da en cualquier momento por

  r,  , t   r  R  t     , t   0 15.7.1

donde (15.6.2) se resuelve para dar

2  R2 s0
p  r , t   p 
s
6
(    ¯ 
R
 0 )
6 120µ
R 4
 r 4  . 15.7.2 

Se considera que los términos de primer orden satisfacen el sistema:

Las soluciones del sistema de ecuación anterior se pueden resolver, como en el caso del Modelo
I, en términos de múltiplos dependientes del tiempo de funciones armónicas.
En ausencia de adhesión célula-célula, (α = 0), se puede mostrar que radialmente las soluciones
de estado estacionario simétricas son generalmente inestables. Sin embargo, cuando α =0 hay una
gama de modos armónicos para los cuales hay tanto estable como modos inestables.
Hay muchos problemas relacionados con la estabilidad y las configuraciones de modo que pueden
investigarse, así como sus consecuencias para el desarrollo del tumor.

15.8 Notas
El modelo I de crecimiento tumoral discutido en este capítulo está inspirado en el modelo debido
a H.P. Greenspan, sobre el crecimiento y estabilidad de los cultivos celulares y tumores sólidos,
J. Theor. Biol., 56, 229–242, 1976 y es el resultado de un artículo anterior del mismo autor,
Modelos para el crecimiento de un tumor sólido por difusión, Stud. Apl. Math., 51, 317–340,
1972.
En el artículo anterior, Greenspan realiza un análisis detallado de la estabilidad a lo largo de las
líneas descritas brevemente en la Sección 15.4 y también muestra que el tumor las colonias de
células que comparten el mismo suministro de nutrientes se repelen entre sí y se mueven aparte.
El modelo es bastante versátil y puede ser modificado para describir varios problemas
importantes; Por ejemplo, el de describir el movimiento de los tumores en presencia de límites
sólidos o el efecto sobre el crecimiento con cambios en el suministro de nutrientes. Se pueden
plantear problemas similares para los modelos desarrollados en este capítulo.
Desde el trabajo de Greenspan ha habido un desarrollo considerable en nuestra comprensión del
crecimiento de tumores avasculares sólidos tanto in vitro como en estudios en vivo. Esto ha
llevado al desarrollo de otros modelos matemáticos. Entre dichos modelos se encuentra el Modelo
II, que se centra en el suministro de nutrientes y procesos de difusión. Este modelo se debe a H.M.
Byrne y M.A.J. Capellán, Límite libre de problemas de valor asociado al crecimiento y desarrollo
de esferoides multicelulares, eur. J. Appl. Math., 8, 639–658, 1997.
La investigación sobre el crecimiento de tumores avasculares se está llevando a cabo cada vez
más en todo el mundo, con los países desarrollados invirtiendo grandes sumas de dinero.
Para encontrar curas y mejorar tratamientos. Al mismo tiempo, las matemáticas están
contribuyendo cada vez más a la comprensión de la bioquímica y mecanismos físicos subyacentes
al crecimiento de tumores avasculares. Una revisión reciente que proporciona una descripción
actualizada y completa de las los modelos se dan en el artículo T. Roose, S. J. Chapman y P. K.
Maini, Modelos matemáticos de crecimiento de tumores avasculares, Revisión SIAM, 49,179-
208,2007.
Hemos mencionado en la introducción de este capítulo el importante papel de la angiogénesis, el
proceso mediante el cual el tumor puede adquirir su propia sangre el suministro desde el tejido
del huésped y los vasos sanguíneos cercanos. Muchos de los fundamentales J. Folkman realizó
descubrimientos asociados con la angiogénesis tumoral y sus colegas (ver la biografía La guerra
del Dr. Folkman de Robert Cooke, Random House, Nueva York, 2000). Modelos matemáticos de
angiogénesis de los diferentes grados de complejidad se han desarrollado y continúan
desarrollándose, ver para
Ejemplo: M.A.J. Capellán y A.R.A. Anderson, modelando el crecimiento y forma de redes
capilares en Crecimiento y Forma, M.A.J. Capellán, G.D.Singh, y J.C. McLachlan, Eds. John
Wiley & Sons, 1999; DECIR AH. LevineS. Pamuk, B.D. Sleeman y M. Nilsen-Hamilton,
modelos matemáticos de la formación y el desarrollo capilar en la angiogénesis tumoral:
penetración en el estroma, toro. Mates. Biol., 63, 801–863, 2001; M.J. Plank, y B.D. Sleeman,
enrejado y modelos sin enrejado de angiogénesis tumoral, Bull. Mates. Biol., 66, 1785–1819,
2004.Crecimiento de los tumores

Otras lecturas
a) Alberts, B., D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts y J. D. Watson, Biología Molecular
de la Célula, 3ª ed., Garland, Nueva York y Londres,1994.
b) Folkman, J., La vascularización de los tumores. Sci. Am., 234, 58–64, 1976.
c) King, R. J. B., Cancer Biology, 2ª ed., Harlow, Londres y NY: Prentice Hall, 2000.
d) Paweletz, N. y M. Knierim, angiogénesis relacionada con el tumor, Crit. Rev. Oncol.
Hematol., 9, 197–242, 1989.
e) Plank, M. J. y Sleeman, B. D. Angiogénesis inducida por tumor: una revisión, J. Teor
Med., 5, 137-153, 2003.
f) Sherratt, J. A. y M. A. J. Chaplain, un nuevo modelo matemático para el crecimiento de
tumores avasculares. J. Math. Biol., 43, 291–312, 2001.
g) Sleeman, B. D., aspectos matemáticos del modelado de la angiogénesis tumoral, en
Dinámica no lineal y ecuación de evolución, Eds H. Brunner, XiaoQiang y Xinfu Zou,
Fields Institute Communications, vol. 48, 257–278, 2007.

Ejercicios
Escriba un programa MATLAB para resolver la ecuación diferencial (15.3.16) para la evolución
del límite exterior, R  t  , de un tumor sujeto a la condición inicial R  0   1 y donde RN
viene dada por (15.3.18). Experimenta eligiendo varios valores de
Si , i  1, 2 y  j , j  1, 2 y   para investigar los efectos de la proliferación, la quiescencia
y la necrosis.
Verifique el radio de estado estable dado por (15.4.6).
Una colonia de tumores se cultiva en un círculo de radio A. Supongamos el que la concentración
de nutrientes σ tiene el valor constante  A en el borde del círculo. Si la colonia tumoral es
inicialmente un círculo de radio a y se asume para crecer radialmente, formule un modelo
matemático de tipo I de colonia crecimiento bajo las mismas suposiciones que para el crecimiento
de una esfera esférica colonia tumoral.
Sugerencia: formule el modelo utilizando coordenadas polares.
En el Ejercicio 15.3 se muestra que el límite exterior de la colonia satisface la ecuación diferencial
donde R (t) y RN (t) están relacionados por

dR R R2N   A   2 
  S1   S2  S1   ,
dt 2 2R µ R ln  A / RN 
Donde R(t ) y RN (t )
 A   2 
2

R2

Investigar del crecimiento de una colonia de tumor completamente vascularizada que crece en un
plato circular, utilizando el modelo I.
Una colonia de tumores vascularizados en un experimento de laboratorio crece a lo largo un tubo
recto y estrecho. Usando el Modelo I e ignorando cualquier curvatura en el límite de crecimiento,
determine la tasa de crecimiento del tumor