La precisión de los síntomas y signos clínicos para el diagnóstico de infección bacteriana grave en niños febriles: estudio prospectivo de cohorte de 15

781 enfermedades febriles.

RESUMEN

Objetivos Evaluar los procesos actuales por los que se diagnostican y tratan los niños pequeños que presentan una enfermedad febril pero que se
sospecha que tienen una infección bacteriana grave, y desarrollar y probar un modelo multivariable para distinguir las infecciones bacterianas graves
de las enfermedades no bacterianas autolimitadas.

Diseño Estudio prospectivo de cohorte de dos años.

Entorno El departamento de emergencias del Hospital de Niños en Westmead, Westmead, Australia. Participantes Niños menores de 5 años con una
enfermedad febril entre el 1 de julio de 2004 y el 30 de junio de 2006.

Intervención Los médicos realizaron una evaluación clínica estandarizada que incluía el ingreso obligatorio de 40 características clínicas en el sistema
de registro electrónico del hospital. Las infecciones bacterianas graves se confirmaron o excluyeron mediante pruebas radiológicas y microbiológicas
estándar y seguimiento.

Principales medidas de resultados Diagnóstico de uno de los tres tipos principales de infección bacteriana grave (infección del tracto urinario,
neumonía y bacteriemia), y la precisión de nuestro modelo de toma de decisiones clínicas y el criterio clínico para realizar estos diagnósticos.

Resultados Tuvimos datos de seguimiento para el 93% de los 15 781 casos de enfermedades febriles registradas durante el período de estudio. La
prevalencia combinada de cualquiera de las tres infecciones de interés (infección del tracto urinario, neumonía o bacteriemia) fue del 7,2% (1120/15
781, intervalo de confianza (IC) del 95%: 6,7% a 7,5%), con infección del tracto urinario con el diagnóstico en 543 (3,4%) casos de enfermedad febril (IC
95%: 3,2% a 3,7%), neumonía en 533 (3,4%) casos (IC 95%

3,1% a 3,7%), y bacteriemia en 64 casos (0,4%) (IC del 95% 0,3% a 0,5%). Casi todos (> 94%) de los niños con infecciones bacterianas graves tuvieron la
prueba apropiada (urocultivo, radiografía de tórax o hemocultivo). Los antibióticos se recetaron de forma aguda en el 66% (359/543) de los niños con
infección del tracto urinario, el 69% (366/533) con neumonía y el 81% (52/64) con bacteriemia. Sin embargo, al 20% (2686/13 557) de los niños sin
infección bacteriana también se les prescribieron antibióticos. Sobre la base de los datos de las evaluaciones clínicas y el diagnóstico confirmado, se
desarrolló un modelo de diagnóstico utilizando métodos de regresión logística multinomial. Los diagnósticos de los médicos de infección bacteriana
tuvieron una sensibilidad baja (10-50%) y una alta especificidad (90-100%), mientras que el modelo de diagnóstico clínico proporcionó una amplia
gama de valores para la sensibilidad y la especificidad.

Conclusiones Los médicos del departamento de urgencias tienden a subestimar la posibilidad de una infección bacteriana grave en niños pequeños con
fiebre, lo que lleva a un tratamiento insuficiente con antibióticos. Un modelo de diagnóstico clínico podría mejorar la toma de decisiones al aumentar
la sensibilidad para detectar una infección bacteriana grave, mejorando así el tratamiento temprano.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades febriles son comunes en niños, especialmente en niños menores de 5 años. En promedio, los niños pequeños experimentan de tres
a seis enfermedades febriles por año.1 La ansiedad de los padres sobre la fiebre es común2: 20-40% de los padres buscan una evaluación médica
cuando su hijo presenta fiebre.1 La enfermedad febril es la más común. motivo para que los médicos de atención primaria vean a los niños pequeños3
y los presenten en los servicios de urgencias para cuidados intensivos.4 5 Solo en los Estados Unidos, estas cifras se traducen en alrededor de 25
millones de episodios de enfermedad febreileña en niños pequeños manejados por médicos clínicos. cada año.6

En la mayoría de los casos, la causa de una enfermedad febril es una infección autolimitada, presumiblemente viral, pero el 5-10% de los niños febriles
tienen infecciones bacterianas graves como pneu-monia, infección del tracto urinario, meningitis, bacteriemia o huesos o articulaciones. infección (que
generalmente se presenta con fiebre) .7-9 Estas condiciones pueden ser difíciles de distinguir de las infecciones virales y beneficiarse de la terapia
antibiótica temprana. Las consecuencias de un diagnóstico diferido o retrasado pueden ser graves y, en ocasiones, fatales10.

Cuando un niño presenta fiebre, la decisión de comenzar con los antibióticos se basa en una evaluación clínica completa realizada por el médico
tratante, complementada con pruebas rápidas, como una varilla de medición de orina. El estándar de referencia para la mayoría de las enfermedades
bacterianas serias es un cultivo microbiológico positivo de una muestra estéril como sangre, orina o líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, obtener un
resultado toma de 24 a 48 horas, por lo que no se puede utilizar la cultura para guiar el manejo en entornos agudos.

Se han desarrollado muchos sistemas de puntuación clínica para predecir la infección bacteriana en niños febriles, 11-13, pero no se usan ampliamente
en la práctica. La mayoría de los puntajes se aplican solo a los bebés pequeños, no son lo suficientemente sensibles para el uso rutinario y se han
desarrollado a partir de estudios que fueron pequeños, no verificaron la enfermedad bacteriana en todos los niños y no se ajustaron a las
características clínicas relacionadas. Un estudio belga reciente y bien diseñado14 de niños que se presentan para la evaluación de una enfermedad
aguda sugiere que los signos clínicos tienen valor para excluir la enfermedad grave, pero el tamaño limitado de la muestra de niños con infección grave
(n = 31) crea dudas sobre la precisión y el poder estadístico de El estudio.
La evaluación clínica, incluida la historia clínica de los síntomas y el examen físico de los signos, se considera la piedra angular de la práctica clínica 15,
pero rara vez se ha evaluado. Las pocas evaluaciones que se han realizado generalmente se limitan a elementos individuales para una condición
específica y rara vez cubren un conjunto combinado de síntomas y signos, como se usa en la práctica clínica. Recientemente, se enfatizaron los
problemas de diagnóstico tardío o tardío, pero no se proporcionaron soluciones claras.16 Los objetivos de este estudio fueron evaluar los procesos
diagnósticos actuales mediante los cuales se investiga y trata a los niños febriles con infección bacteriana grave. , y para desarrollar y probar la
precisión de un modelo de diagnóstico clínico en el que se combinan estadísticamente los elementos esenciales de la evaluación clínica.

DISCUSIÓN

Este gran estudio de cohorte prospectivo de niños pequeños con enfermedad febril en un departamento de emergencia en Australia ha demostrado
que la infección del tracto urinario, la neumonía y la bacteriemia ocurren en aproximadamente el 7% de las enfermedades en niños que presentan
fiebre, pero en solo el 66-81% de los casos son niños que recibieron antibióticos en el momento de su primera presentación.

Nuestro estudio ha demostrado que la baja tasa de administración de antibióticos no se debe a que no se haya considerado el diagnóstico de una
infección bacteriana grave. La infección del tracto urinario, la neumonía y la bacteriemia se consideraron casi siempre como posibles causas de
enfermedad febril, como lo demuestra el orden de las pruebas apropiadas en aproximadamente el 95% de los niños con infección bacteriana grave. La
falta de tratamiento tampoco es el resultado de los síntomas y signos provocados por los médicos en este contexto que tienen un valor diagnóstico
deficiente. Encontramos que muchas características clínicas consideradas ampliamente como indicativas de una infección bacteriana grave, como la
apariencia general del niño, los síntomas urinarios para la infección del tracto urinario y la tos para la neumonía, fueron altamente discriminatorias
tanto para la entrada como para la descartada. infección.

Se identificaron dos dificultades principales, potencialmente corregibles, en el proceso actual de toma de decisiones de diagnóstico. En primer lugar, al
combinar los elementos demográficos y los síntomas y signos clínicos relacionados con la enfermedad febril, los médicos tienden a subestimar la
posibilidad de una infección bacteriana grave. Hay demasiados signos y síntomas relevantes para que los médicos los asimilen de manera efectiva; en
cambio, tendían a descartar la información y subestimar la probabilidad de enfermedad grave. Como tal, a menudo no se alcanzó el valor diagnóstico
completo de las pruebas clínicas actuales. En segundo lugar, cuando se disponía de pruebas con pacientes cercanos, como el análisis de orina para la
infección del tracto urinario y la radiografía de tórax para la neumonía, los errores en la interpretación significaron que la infección bacteriana grave no
se trató en la presentación inicial.
Es probable que en algunos casos los médicos hayan identificado correctamente la neumonía en la radiografía de tórax o la infección del tracto
urinario mediante los resultados del análisis de orina, pero decidieron no tratar al niño con antibióticos. La terapia en la radiografía de tórax en
asociación con síntomas virales, por ejemplo, puede haber sido considerada indicativa de neumonía viral por el médico de tratamiento. En caso de
sospecha de infección del tracto urinario, la importancia de recolectar una muestra de orina no contaminada significa que algunos médicos retrasan
rutinariamente la prescripción de antibióticos hasta que se conozca el resultado del cultivo. En el entorno de un departamento de emergencias, este
enfoque no es irrazonable y todos los niños son remitidos a su proveedor de atención médica local. Sin embargo, encontramos que aproximadamente
dos tercios de los niños que no fueron tratados en su primera presentación recibieron antibióticos posteriormente prescritos; por lo tanto, se esperaría
que la administración antimicótica temprana acorte la duración de la enfermedad febril y prevenga las repeticiones innecesarias.

Un tercio de los niños con infección bacteriana grave pareció recuperarse espontáneamente sin antibióticos. Este hallazgo podría explicarse por algún
grado de error de clasificación en nuestras definiciones de infección del tracto urinario y neumonía, las dos infecciones responsables de la mayoría de
los casos en este estudio. Algún nivel de clasificación errónea es inevitable porque ninguna definición abarcará todas las variantes posibles de
cualquiera de estas infecciones; sin embargo, nuestras definiciones se basaron en la información publicada y el consenso clínico, y se informan
claramente. Existe evidencia de que entre el 28% y el 40% de las mujeres adultas con infección del tracto urinario se curan en un plazo de 7 días sin
haber recibido tratamiento, 26 27 lo que sugiere que nuestra tasa de cura esponta no es inédita.

Nuestros datos sugieren que se podrían utilizar dos intervenciones para mejorar la toma de decisiones clínicas con respecto a los niños que presentan
fiebre. En primer lugar, una herramienta de decisión de diagnóstico asistida por computadora como la desarrollada en este estudio podría usarse para
determinar la probabilidad de una infección bacteriana grave. Los médicos del departamento de emergencias ingresarán los hallazgos clínicos en un
programa de computadora y se generará el cálculo del riesgo para ellos. Sobre la base del nivel de riesgo, el tratamiento podría comenzar o
suspenderse hasta que haya más información disponible. El modelo desarrollado en nuestro estudio podría calibrarse a un umbral bajo de diagnóstico
(alta sensibilidad), por ejemplo, lo que daría lugar a que más niños con infecciones bacterianas graves reciban antibióticos y en una etapa más
temprana de su enfermedad. Sin embargo, la compensación sería una ciudad específica más baja, lo que resultaría en pruebas y tratamiento
adicionales para los niños que no tienen una infección bacteriana grave. En segundo lugar, para la infección del tracto urinario, donde el análisis de
orina puede ayudar a la toma de decisiones diagnósticas, y para la neumonía, donde la radiografía de tórax está disponible como estándar de
referencia, una mejor comprensión de los resultados y el uso de reglas de decisión con umbrales de decisión más bajos que los que se utilizan
actualmente podrían mejorar Tasas de prescripción de antibióticos en la presentación inicial a los servicios de urgencias.

Conclusiones

La infección del tracto urinario, la neumonía y la bacteriemia ocurren en aproximadamente el 7% de los niños que acuden a un departamento de
emergencias con una enfermedad febril, pero solo el 70-80% de esos niños reciben antibióticos en la consulta inicial y el 20% de los niños no tienen Las
infecciones bacterianas identificadas probablemente se tratan en exceso con antibióticos. La combinación de síntomas y signos obtenidos por el
médico en un modelo estadístico presentado como un sistema de decisión de diagnóstico asistido por computadora brinda un alcance para mejorar la
sensibilidad en comparación con el criterio del médico, lo que mejora el tratamiento temprano.
Commotio cordis: ¿poco reconocido en Europa?: Informe y revisión de un caso.
Resumen
Este caso y la revisión ilustran la inducción de un repentino colapso de un jugador de fútbol secundario a un golpe en el pecho (commotio cordis) [CC].
El artículo sostiene que es probable que CC sea poco reconocido en Europa y advierte que la intensidad y velocidad de montaje inherentes a los
deportes modernos posiblemente aumenten la probabilidad de CC en el futuro. Si se produce CC, se debe usar reanimación cardiopulmonar inmediata
y desfibrilador externo automático.
Introducción
Según una búsqueda bibliográfica no sistemática, sólo Se ha descrito un caso anterior de CC en deportes. En Europa durante los últimos 50 años. 1 Esto
está en fuerte contraste con las cifras de Estados Unidos donde 224 casos de CC se han inscrito en un registro, y donde CC es Considerada una de las
causas más frecuentes de brusquedad. Paro cardíaco (SCA) en deportes en jóvenes. 2 Este desequilibrio en cifras puede explicarse en parte por la
mayor incidencia de CC en deportes típicos americanos tales Como el béisbol y el hockey sobre hielo. Sin embargo, el hockey sobre hielo es También es
común en Europa, al igual que otros deportes conocidos. para inducir potencialmente CC. Así, otra plausible. explicación puede ser que CC es poco
reconocido en Europa. El objetivo de este artículo, por lo tanto, es arrojar Luz sobre esta entidad también en Europa. Este reporte de caso y revisión
resaltan la posibilidad del CC en el contexto de determinada actividad deportiva. Como estos Los eventos son infrecuentes, el riesgo de no
reconocimiento de la severidad del evento puede ser alta El caso tambien ilustra la importancia de un cardio veloz y competente resucitación
pulmonar (RCP), como lo muestra la posición Resultado positivo de este evento. En este sentido, el aumento uso de desfibriladores externos
automáticos (DEA) en Los lugares públicos y en los estadios deportivos ayudarán. En el En el caso de SCA, la aplicación inmediata de CPR y AED deben
utilizarse. Acciones preventivas incluir la sensibilización de CC, identificando patrones potencialmente peligrosos de ciertos deportes, como así como
un mayor desarrollo de relleno protector y equipo. La intensidad de montaje y la velocidad inherente. En los deportes modernos posiblemente se
incremente la probabilidad de CC. en el futuro, haciendo una mayor conciencia de tales Eventos también importantes en Europa.
Discusión
Este caso ilustra una posible complicación casi fatal. a una colisión de alta energía en un futbolista de élite. los colisión llevó a un jugador a quedar
inconsciente y pul- Enrojecimiento, desarrollo de síntomas de hipoperfusión cerebral. Interpretado por el médico como SCA. Despues de la RCP
Inmediatamente aplicado, involucrando repetidas golpes, el jugador recuperó la conciencia durante el Los intentos de RCP y posteriormente se
recuperan sin ninguna secuelas.

Deficiencia de vitamina B12 en pacientes con diabetes mellitus: ¿se justifica el examen de rutina y la suplementación?
Davis Kibirige Autor correspondiente 1, 2 y Raymond Mwebaze 1, 2, 3
Información del autor Notas del artículo Información sobre derechos de autor y licencia Exención de responsabilidad
Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC.
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Resumen
La vitamina B12 es un micronutriente esencial requerido para una función hemopoética, neurocognitiva y cardiovascular óptima. Se ha demostrado
que la deficiencia bioquímica y clínica de vitamina B12 es altamente prevalente entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. Presenta
diversas manifestaciones clínicas que van desde deterioro de la memoria, demencia, delirio, neuropatía periférica, degeneración subaguda combinada
de la médula espinal, anemia megaloblástica y pancitopenia. Este artículo de revisión ofrece una perspectiva actual sobre las funciones fisiológicas de
la vitamina B12, los mecanismos fisiopatológicos propuestos de la deficiencia de vitamina B12, la detección de la deficiencia de vitamina B12 y la
suplementación de vitamina B12 en pacientes con diabetes mellitus.

Palabras clave: deficiencia de vitamina B12, diabetes mellitus, tamizaje, suplementación

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Introducción
La vitamina B12 o cobalamina es una vitamina soluble en agua que desempeña un papel fundamental en la síntesis de ADN, la hemopoesis óptima y la
función neurológica. El cuadro clínico de la deficiencia de vitamina B12 por lo tanto, es predominantemente de características de disfunción
hematológica y neurocognitiva [ 1 ].

Esta revisión discutirá principalmente las funciones fisiológicas de la vitamina B12, los variados mecanismos fisiopatológicos de la deficiencia de
vitamina B12 en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2 (DM) y las perspectivas sobre la detección de la deficiencia de vitamina B12 y la
suplementación de vitamina B12 en pacientes diabéticos.

Absorción de vitamina B12

La principal fuente de vitamina B12 son las proteínas animales. El paso preliminar en el metabolismo de la vitamina B12 implica su liberación de
fuentes animales, un proceso mediado por la acción de la pepsina y el ácido gástrico. Después de la liberación, la vitamina B12 en la dieta se une a la
proteína R secretada por las glándulas salivales. En el duodeno, en presencia de un medio alcalino y proteasas pancreáticas, la proteína R se hidroliza
para liberar vitamina B12 que luego se une con el factor intrínseco (IF) secretado por las células parietales gástricas.

El complejo de vitamina B12-IF es altamente resistente a la degradación proteolítica. El complejo se une a sus receptores específicos en la mucosa del
íleon terminal, un sitio donde se produce su absorción. Esta etapa de la absorción de la vitamina B12 es mediada por calcio.
La vitamina B12 intracelular se libera después de la degradación de IF. Esta vitamina B12 libre se adhiere a otra proteína portadora, la
transcobalamina-II (TC-II) y luego se libera a la circulación. Esta vitamina B12 - complejo TC-II, también conocido como holo TC-II, es absorbida
activamente por el hígado, la médula ósea y otras células vitales del cuerpo. El hígado sirve como el principal sitio de almacenamiento de hasta el 90%
de la vitamina B12 total del cuerpo [ 1 , 2 ].

Una interrupción en cualquiera de los pasos descritos anteriormente resultará en una deficiencia clínica o bioquímica de vitamina B12. Esto incluye
una ingesta dietética insuficiente, especialmente entre alcohólicos y vegetarianos, y la mala absorción debido a varias afecciones, como la gastritis
atrófica crónica, principalmente en ancianos, anemia perniciosa, enfermedad celíaca, pancreatitis crónica y fármacos como la metformina y los
inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Papeles fisiológicos de la vitamina B12.

La vitamina B12 ejerce sus efectos fisiológicos al mediar en dos vías enzimáticas principales, es decir, el proceso de metilación de la homocisteína en
metionina y la conversión de la metilmalonil coenzima A (CoA) en succinil-CoA. La vitamina B12 como cofactor facilita la metilación de la homocisteína
a la metionina, que luego se activa en S-adenosil-metionina, que dona su grupo metilo a los aceptores de metilo, como la mielina, los
neurotransmisores y los fosfolípidos de membrana.

Por lo tanto, una deficiencia metabólica de vitamina B12 resultará en la interrupción del proceso de metilación y la acumulación de homocisteína
intracelular y sérica. Se ha demostrado que la hiperhomocisteinemia tiene efectos potencialmente tóxicos en las neuronas y el endotelio vascular. Esta
reacción también es esencial en la conversión del folato de la dieta (metil-tetrahidrofolato) a su forma metabólica activa, tetrahidrofolato. En otra ruta
enzimática esencial, la vitamina B12 como cofactor media la conversión de metilmalonil coenzima A (CoA) en succinil-CoA. En presencia de deficiencia
de vitamina B12, esta ruta de conversión disminuye y se produce un aumento en el ácido metilmalónico (MMA). A esto le sigue la síntesis defectuosa
de ácidos grasos de las membranas neuronales [ 3 ]. La vitamina B12 también es esencial en la síntesis de monoaminas o neurotransmisores como la
serotonina y la dopamina [ 4 ]. Esta síntesis se altera con deficiencia de vitamina B12.

Todo lo anterior explica colectivamente las manifestaciones neurocognitivas o psiquiátricas resultantes que acompañan a la deficiencia de vitamina
B12. La desmielinización axonal, la degeneración y la muerte posterior son el sello distintivo de la deficiencia de vitamina B12, daño neuronal inducido
que se manifiesta como neuropatía periférica o autónoma grave, degeneración subaguda combinada de la médula espinal, delirio y demencia [ 3 , 5 ].
Una evidencia convincente demuestra que la hiperhomocisteinemia también se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares debido a sus
efectos celulares y vasculo-tóxicos [ 6 - 8 ].

La vitamina B12 es un micronutriente esencial requerido en la síntesis de ADN, la reparación celular y la hemopoesis normal, junto con otros
micronutrientes como el folato y el hierro. La deficiencia de vitamina B12 se asocia clásicamente con hallazgos hematológicos evidentes, como los
glóbulos rojos macrocíticos (volumen celular promedio [MCV]> 100 fl) con / sin anemia, ovalocitos, glóbulos blancos hiperc segmentados (es decir,>
5% de los neutrófilos con ≥5 lóbulos) y pancitopenia [ 9 ]. Debido a procesos de reparación celular defectuosos, también son comunes la glositis
atrófica, la estomatitis y la malabsorción debidas a la atrofia de las vellosidades y la mucositis.

Deficiencia de vitamina B12 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y en la población general: una revisión comparativa
Varios estudios transversales [ 10 - 12 ] e informes de casos [ 13 - 15 ] han documentado una mayor frecuencia de deficiencia de vitamina B12 entre los
pacientes con DM tipo 2 (DMT2). El uso de metformina se ha demostrado inequívocamente como el factor principal asociado con la deficiencia de
vitamina B12 en pacientes con DMT2 [ 16 - 19 ]. Los estudios que evaluaron a pacientes diabéticos tipo 2 con metformina informaron que la
prevalencia de deficiencia de vitamina B12 oscila entre el 5,8% y el 33% [ 10 , 19 , 20 ]. Esta amplia variación en la prevalencia informada
probablemente podría explicarse por las variadas definiciones de estudio de la deficiencia de vitamina B12. En el estudio transversal de Pflipsen et al.
en 203 pacientes ambulatorios con diabetes tipo 2 en una gran clínica de atención primaria militar en los EE. UU., la deficiencia definitiva de vitamina
B12 se definió como concentraciones séricas de vitamina B12 <100 pg / ml o ácido metilmalónico sérico elevado de> 243 nmol / L o concentraciones
de homocisteína de> 11.9 nmol / L si las concentraciones séricas de vitamina B12 estaban entre 100 y 350 pg / ml [ 10 ]. Reinstatler et al. en la
Encuesta nacional de exámenes de salud y nutrición de 1999-2006, en EE. UU., se definió una deficiencia bioquímica de vitamina B12 definida y límite
como concentraciones séricas de vitamina B12 de ≤148 pmol / ly> 148-221 pmol / l respectivamente [ 19 ]. En un estudio de corte transversal que
documentó una alta prevalencia de deficiencia de vitamina B12 del 33% en pacientes adultos con DMT2 por Qureshi et al., La deficiencia de vitamina
B12 se definió como concentraciones séricas de vitamina B12 <150 pg / ml [ 20 ]. Sin embargo, los pacientes incluidos en este estudio fueron los que
recibieron dosis altas (> 2 g / día) y tratamiento con metformina a largo plazo (4 años), ambos factores clínicos que se sabe están asociados con la
deficiencia de vitamina B12 [ 17 , 18 ].

Debido a las diversas definiciones de deficiencia de vitamina B12 utilizadas en la mayoría de los estudios y las creencias culturales y religiosas en
diferentes regiones del mundo, la comparación de la prevalencia de la deficiencia de vitamina B12 entre pacientes con DMT2 y poblaciones generales
sanas es difícil. En un estudio de base poblacional entre 1048 ancianos finlandeses de 65 a 100 años, la prevalencia total de deficiencia definitiva de
vitamina B12 fue del 12,1% [ 21 ]. La deficiencia de vitamina B12 previamente diagnosticada se informó entre el 2,6% de los participantes. La terapia
de reemplazo de vitamina B12 se documentó entre solo el 2,6% de los participantes. En este estudio, la deficiencia de vitamina B12 se definió como
concentraciones séricas totales de vitamina B12 < 150 pmol / lo vitamina sérica total B12de 150–250 pmol / ly holotranscobalamina ≤37 pmol / ly
homocisteína ≥15 μmol / l.

En la India, un país con una gran proporción de vegetarianos debido a creencias culturales y religiosas, se ha informado una prevalencia muy alta de
deficiencia de vitamina B12 en la población general. En un estudio realizado por Yajnik et al. para determinar la frecuencia de la deficiencia de vitamina
B12 y la hiperhomocisteinemia entre 441 hombres indios de edad media saludables, se informó una deficiencia de vitamina B12 definida por
concentraciones de vitamina B12 <150 pmol / L entre el 67% de los participantes del estudio [ 22 ]. La dieta vegetariana fue el único factor significativo
asociado con los niveles bajos de vitamina B12 en este estudio en el análisis multivariado (OR 4.4 95% CI 2.1-9.3).

En otro estudio de corte transversal entre 175 ancianos sanos indios de edad> 60 años, la deficiencia de vitamina B12 también se definió como
concentraciones de vitamina B12 <150 pmol / L entre el 16% de los participantes del estudio [ 23 ]. Las concentraciones séricas elevadas de MMA, que
son un indicador más sensible de la deficiencia de vitamina B12, se documentaron entre el 55% de los participantes.

Metformina indujo deficiencia de vitamina B12 en pacientes con DMT2

En ausencia de contraindicaciones como la disfunción renal y hepática, las directrices recientes abogan por el uso de la metformina como agente de
reducción de glucosa de primera línea al mismo tiempo que los enfoques de modificación del estilo de vida [ 24 , 25 ]. A pesar de su efecto glucémico
muy superior, la metformina ha demostrado por mucho tiempo disminuir los niveles de vitamina B12. En un ensayo controlado aleatorio temprano
realizado por DeFronzo et al., La metformina disminuyó los niveles séricos de vitamina B12 en un 22% y un 29% en comparación con el placebo y la
gliburida, respectivamente [ 26 ]. Este efecto secundario de la metformina se ha demostrado nuevamente en varios estudios transversales [ 10 - 12 ],
informes de casos [ 13 - 15 ] y ensayos controlados aleatorios [ 16 , 17 ].

El riesgo de desarrollar una deficiencia de vitamina B12 asociada a la metformina está muy influido por el aumento de la edad, la dosis de metformina
y la duración del uso [ 17 , 18 ]. En un estudio de casos y controles anidado realizado en 155 pacientes adultos con DM chinos que recibieron
metformina y 310 controles, cada aumento de 1 g / día en la dosis de metformina confirió un cociente de probabilidad de 2.9 (95% intervalo de
confianza, 2.15-3.87) para desarrollar deficiencia de vitamina B12 . Entre los pacientes que utilizaron metformina durante ≥ 3 años, el odds ratio
ajustado fue de 2,4 (intervalo de confianza del 95%, 1.46-3.91) en comparación con los que habían recibido metformina durante ≤ 3 años [ 18 ].

La disminución de la absorción de vitamina B12 y los niveles posteriores al uso de metformina generalmente comienzan tan temprano como en el 4º
mes [ 27 ]. Las características clínicamente evidentes de la deficiencia de vitamina B12 se manifiestan entre los 5 y 10 años debido a las grandes
reservas corporales en el hígado, principalmente que no se agotan rápidamente [ 28 ].

Los mecanismos propuestos para explicar la deficiencia de vitamina B12 inducida por metformina entre los pacientes con DMT2 incluyen: alteraciones
en la motilidad del intestino delgado que estimulan el sobrecrecimiento bacteriano y la consiguiente deficiencia de vitamina B12, inhibición
competitiva o inactivación de la absorción de la vitamina B12, alteraciones en el factor intrínseco (IF) niveles e interacción con el receptor endocítico
cubulina [ 28 ]. También se ha demostrado que la metformina inhibe la absorción dependiente de calcio del complejo de vitamina B12-IF en el íleon
terminal. Este efecto inhibitorio se revierte con la suplementación con calcio [ 29 ].

Deficiencia de vitamina B12 en pacientes con diabetes mellitus tipo 1

La DM tipo 1 (T1DM) es una condición autoinmune que resulta de la destrucción autoinmune de las células beta secretoras de insulina del páncreas. Se
asocia invariablemente con otras enfermedades autoinmunes y endocrinas no específicas de órganos y órganos, lo que lleva al desarrollo de síndromes
poliglandulares autoinmunes [ 30 ].

La anemia perniciosa que resulta de la gastritis crónica autoinmune es muy frecuente entre los pacientes con DMT1. La gastritis autoinmune crónica y
la anemia perniciosa ocurren en aproximadamente el 2% y hasta el 1% de la población general, respectivamente. Entre los pacientes con DMT1, la
prevalencia aumenta de 3 a 5 veces [ 31 ].

La deficiencia de vitamina B12 debido a la anemia perniciosa ocurre con frecuencia entre los pacientes con DMT1. En un estudio de corte transversal
realizado en el sur de la India entre 90 pacientes con DM1, se observaron niveles bajos de vitamina B12 en el 45,5% de los sujetos del estudio según lo
definido por el punto de corte de los fabricantes de <180 pg / ml y entre el 54% utilizando el punto de corte de <200 pg / ml [ 32 ]. No se observó una
correlación positiva entre los niveles bajos de vitamina B12 y el sexo, la edad, la duración de la DM y el nivel de control glucémico.

Los pacientes con T1DM exhiben activamente auto anticuerpos contra el factor intrínseco (AIF) tipo 1 y 2 [ 31 ] y anticuerpos de células parietales
(PCA) [ 33 , 34 ] especialmente aquellos con anticuerpos contra la glutamato decarboxilasa-65 (GAD-65) y HLA-DQA1 * 0501-B1 * 0301 haplotipo [ 35 ].

La PCA inhibe la secreción de factor intrínseco que resulta en anemia perniciosa, una condición que es 10 veces más prevalente entre los pacientes
diabéticos tipo 1 que los pacientes no diabéticos. Los resultados de AIF tipo 1 en la deficiencia de vitamina B12 bloquean la unión de la vitamina B12 a
IF. Esto evita su transporte a su sitio de absorción, el íleon terminal. Estos autoanticuerpos se encuentran en el 70% de los pacientes con anemia
perniciosa [ 31 ].

El hipotiroidismo autoinmune primario y la enfermedad celíaca son comorbilidades frecuentes entre los pacientes con DMT1 [ 36 - 38 ] y afectan
directamente el metabolismo de la vitamina B12 [ 39 , 40 ]. En un estudio de corte transversal entre 504 pacientes ambulatorios con DMT1 en
Sudáfrica, la prevalencia global de hipotiroidismo autoinmune coexistente fue del 20,2%, especialmente en mujeres (30.9% Vs 10.1% varones, p
<0.0002). La enfermedad celíaca en este estudio de cohorte se informó en 3 (0,6%) pacientes [ 37 ].

La deficiencia de vitamina B12 en pacientes con hipotiroidismo autoinmune podría explicarse por la presencia de anticuerpos contra las células
parietales gástricas y el factor intrínseco, la reducción de la ingesta oral, la disertropoyesis debida a la deficiencia de la hormona tiroidea y la absorción
defectuosa debido a la reducción de la motilidad intestinal, edema de la pared intestinal y sobrecrecimiento bacteriano. [ 40 ].
La enfermedad celíaca, que es una afección gastrointestinal mediada autoinmune altamente prevalente, ocurre en 1-16% de los pacientes con DMT1
en comparación con 0.3-1% en la población general [ 36 ]. La ingestión de gluten de trigo y otras proteínas relacionadas se ha documentado como los
factores desencadenantes de esta condición en individuos genéticamente susceptibles. Debido a la enteropatía asociada, los pacientes a menudo
presentan retraso en el desarrollo, diarrea crónica y anemia debida a la malabsorción de micronutrientes (principalmente folato, vitamina B12) [ 41 ].

Enfoque de detección de la deficiencia de vitamina B12 en pacientes con DMT2

Actualmente, no hay guías publicadas que aboguen por la detección de rutina para la deficiencia de vitamina B12 en pacientes con DMT2. Sin
embargo, entre los pacientes diabéticos tipo 2, es clínicamente plausible evaluar la deficiencia de vitamina B12 antes del inicio de la metformina y más
tarde anualmente en pacientes ancianos con antecedentes de uso prolongado de metformina (≥3-4 años), uso de dosis altas de metformina (≥2 g /
día), empeorando clínicamente la polineuropatía distal diabética en presencia o ausencia de las anomalías hematológicas discutidas [ 42 ].

El enfoque de detección de la deficiencia de vitamina B12 entre los pacientes diabéticos y la población general es similar. La medición de las
concentraciones séricas de vitamina B12 debe ser el paso preliminar de detección de la deficiencia de vitamina B12 en pacientes con DMT2. Las
concentraciones <200 pg / ml suelen ser diagnósticas de deficiencia de vitamina B12, mientras que las concentraciones> 400 pg / ml confirman la
ausencia de deficiencia de vitamina B12 [ 43 ].

La medición de las concentraciones séricas de MMA u homocisteína es un enfoque más sensible y específico para la detección, especialmente entre
pacientes diabéticos tipo 2 con concentraciones límite de vitamina B12 sérica de 200-400 pg / ml y manifestaciones hematológicas sutiles. Las
concentraciones séricas de homocisteína y MMA de 5-15 μmol / ly <0.28 μmol / l se consideran dentro del rango normal, respectivamente [ 42 , 44 ].

Detección de la deficiencia de vitamina B12 en pacientes con T1DM

Entre los pacientes con DMT1, no hay pautas claras con respecto a la detección de la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, debido a la alta
prevalencia de anemia perniciosa y la deficiencia subsiguiente de vitamina B12 entre los pacientes con DMT1 que se informa en la mayoría de los
estudios transversales, sería pragmático realizar una detección en el momento del diagnóstico y luego cada año durante 3 años, luego cinco años
después o en presencia de indicación clínica ya que la deficiencia de vitamina B12 puede desarrollarse en cualquier momento [ 31 ]. La detección debe
incluir la evaluación de los niveles séricos de vitamina B12 y los marcadores de autoinmunidad gástrica como PCA y AIF, especialmente entre los
pacientes con DMT-65 y anticuerpos tiroideos peroxidasa tiroidea. La presencia de estos autoanticuerpos aumenta la propensión a desarrollar
deficiencia de vitamina B12 [ 31 , 45 ].

Tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 en pacientes diabéticos.

El tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 no difiere independientemente de la etiología. Todos los pacientes con deficiencia de vitamina B12
deben recibir terapia de reemplazo con vitamina B12 oral o parenteral [ 46 , 47 ]. Se ha demostrado que ambas formulaciones inducen mejoras
hematológicas y neurológicas deseables comparables, independientemente de la etiología de la deficiencia [ 48 ]. En pacientes adultos con DMT2, la
vitamina B12 intramuscular u oral en dosis de 1000 μg por día durante una semana, una vez a la semana durante 4 semanas es suficiente para corregir
la deficiencia de vitamina B12 [ 46 , 47 ].

Entre los pacientes jóvenes con DM1 y con deficiencia de vitamina B12 coexistente, la terapia de reemplazo con vitamina B12 oral o intramuscular
diaria en la dosis de 100 µg por semana y luego mensualmente es satisfactoria. En casos severos, se recomienda la administración parenteral u oral de
1000 μg / día de vitamina B12 durante una semana, seguida de una dosis similar administrada cada semana durante 1 mes y luego mensualmente [ 31
].

La deficiencia concomitante de folato debe tratarse con reemplazo de folato por vía oral en dosis de 5 mg diarios durante 1 a 4 meses. La
administración de folato antes de corregir la deficiencia de vitamina B12 debe evitarse porque da lugar a una progresión y al empeoramiento de las
manifestaciones neurológicas asociadas [ 46 ].

Beneficios terapéuticos del reemplazo de vitamina B12 en pacientes con DM2 con neuropatía diabética
Se ha documentado que la deficiencia de vitamina B12 y la hiperhomocisteinemia asociada y los niveles elevados de MMA causan una polineuropatía
sensorial distinta que imita de cerca a la neuropatía diabética. El empeoramiento de la neuropatía diabética también se observa entre los pacientes
con deficiencia de vitamina B12 coexistente [ 49 ].

Se ha demostrado que el reemplazo de vitamina B12 causa una mejoría sintomática en pacientes con neuropatía diabética grave. Un metanálisis
mostró que, si se utilizaba solo o en combinación con el complejo de vitamina B, había una mejora significativa en los síntomas somáticos como el
dolor y las parestesias. Tres estudios incluidos también observaron una mejora en los síntomas autonómicos con el uso de vitamina B12 sola [ 50 ].

También se observaron resultados positivos superiores similares de reducción del dolor y parestesias con el uso de vitamina B12 en comparación con
nortriptilina en un ensayo clínico aleatorizado, simple ciego realizado en Irán entre 100 pacientes con neuropatía diabética. Este estudio fue aprobado
por la junta de revisión de ética de la Universidad de Isfahan de Ciencias Médicas, Irán [ 51 ].

La suplementación con vitamina B12 en pacientes con DM

No hay pautas para abordar la frecuencia con la que los pacientes con DM1 y DM2 deben recibir suplementos de vitamina B12. La dosis óptima de
suplementación de vitamina B12 también se desconoce. Un estudio de seguimiento recientemente publicado de los Estados Unidos de América
mostró que la administración oral de vitamina B12 entre pacientes con DM tipo 2 en el uso a largo plazo de metformina no fue efectiva para corregir la
deficiencia bioquímica de vitamina B12 19 . Las dosis de vitamina B12 en las formulaciones multivitamínicas utilizadas por los sujetos del estudio en
esta encuesta probablemente fueron inadecuadas para corregir la deficiencia de vitamina B12.

Esto subraya la necesidad de estudios adicionales para determinar la dosis óptima de suplementos de vitamina B12 y la frecuencia de los suplementos
entre los pacientes con DM. Para evitar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en pacientes adultos con diabetes tipo 2 en el uso a largo plazo
de metformina, es plausible adoptar un enfoque de suplementación simple y rentable en el cuidado de la diabetes. Una dosis de 1000 μg de vitamina
B12 administrada anualmente sería suficiente para reponer las reservas de vitamina B12 en esta categoría de pacientes [ 52 ].

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Conclusiones
La deficiencia clínica y bioquímica de vitamina B12 es altamente prevalente entre los pacientes con tipos 1 y 2 de DM. Los futuros estudios grandes y
bien diseñados sobre la detección de la deficiencia de vitamina B12, la suplementación con vitamina B12 y la dosis óptima de suplementación entre los
pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 están garantizados para ayudar a la formulación de pautas en la atención clínica de la diabetes. La detección anual
de la deficiencia de vitamina B12 utiliza métodos más sensibles como las concentraciones séricas de homocisteína y ácido metilmalónico (en entornos
clínicos donde son accesibles) y se debe adoptar una suplementación entre los pacientes diabéticos con factores de riesgo específicos de deficiencia d