Nuevos anticoagulantes orales

Los anticoagulantes se han usado por más de 50 años. Los más conocidos son la Warfarina y la Heparina de
Alto peso Molecular. La Warfarina es la antagonista de la vitamina K, descubierta de forma accidental.
Desde hace 3 años existe el Dabigatran Etexilate, el primer nuevo anticoagulante oral, ha sido aprobado
para la prevención de la Fibrilación Auricular en Estados Unidos. Tiempo después, se aprobaron también el
Rivaroxaban y Apixaban para la misma indicación. El Rivaroxaban también fue aprobado para la
tromboprofilaxis después de un remplazo total de cadera o rodilla, y como tratamiento inicial del
Tromboembolismo Venoso.
Cuando el paciente tiene trombosis se debe usar anticoagulantes. Sin embargo, el uso de la Warfarina se vuelve
tedioso porque el paciente debe dejar de ingerir vegetales de color verde ya que estos interfieren con la
farmacodinámica de la Warfarina. Esto ocurre también si se usan ciertos medicamentos porque incrementan la
dosis en sangre de la warfarina y debido a esto el paciente puede fallecer.
Por esto, en un paciente medicado con Warfarina deben realizarse controles semanalmente y se le deben
restringir una serie de medicamentos.
En nuestro país, al usar los nuevos anticoagulantes orales (NOACs) no se realizan análisis de control, esto es
debido a que el costo sería demasiado elevado.
En algunos países Dabigatran, Etexilate y Apixaban fueron aprobados para el tratamiento del
Tromboembolismo Venoso después de un remplazo de cadera o rodilla.
Edoxaban y Betrixaban son otros inhibidores del factor Xa, que aún se encuentran en desarrollo.
Está estipulado que un paciente anciano que se encuentra postrado en cama por más de 3 días es un factor
de riesgo para desarrollar TEV. Por lo tanto DEBE RECIBIR ANTICOAGULANTES.
A diferencia de la Warfarina, los NOACs tienen una ventana terapéutica amplia, debido a ello permiten su
utilización en dosis fijas sin necesidad de controles de laboratorios, ni ajustes de dosis. No es necesario dosar el
INR (como en el caso de la warfaina).

 El INR en cualquier lugar del mundo debe ser de 2 – 3 (en pacientes

tratados con anticoagulantes orales)
 Puede ser considerado como normal un valor entre 3 – 5 en pacientes con
doble lesión mitral (prótesis valvular doble), y con fibrilación auricular.
 Cuando el INR está por encima de 5 el paciente tiene riesgo de sangrado.
 Cuando el paciente está con INR 10 se usa el complejo protrombínico, el
cual es la conjunción de los factores de coagulación para inhibir la
activación de la cascada de coagulación.

*Es más fácil dar medicamentos sin controles o que estos sean tras un periodo
largo de tiempo (mensualmente), cómo es el caso de los NOACs.

*Antes se controlaba la warfarina con el tiempo de protrombina, el cual mide la vía extrínseca de la
coagulación y puede variar según el lugar geográfico.
Caracteristicas de los NOACs
o Los NOACs son eliminados vía renal, por tanto un paciente con Insuficiencia Renal no los puede
usar.
o Dosis bajas de Rivaroxaban y Apixaban fueron evaluadas en pacientes con FA e Insuficiencia Renal
(Dep de Creatinina entre 25 y 49 ml/min). En general, los resultados para las indicaciones aprobadas
mostraron que el uso de los NOACs es igual o superior a los esquemas de tratamiento actual.
o A pesar de las ventajas y posibilidades de simplificación de la anticoagulación ofrecida por los
NOACs, su adopción ha sido menor de lo previsto.
o La cuestión de si los NOACs o la warfarina deben ser utilizados como agentes de primera línea para
la prevención del ictus o en la fibrilación auricular ha sido y continúa siendo debatido
vigorosamente.

Warfarina
 La warfarina está asociada a muchas variaciones interindividuales en la dosis, para conseguir la
anticoagulación terapéutica.
 Su farmacocinética está influenciada por polimorfismos genéticos (CYP 2C9 y VKORC1), consumo
de vitamina K en la dieta, medicación concomitante, consumo de alcohol, edad del paciente, peso
corporal y el estado de la enfermedad.
 Necesita un monitoreo constante de la anticoagulación, para asegurar que el INR del paciente se
mantenga en los límites esperados.
 La warfarina inhibe a la vitmaina K, a la descarboxilación de los factores de coagulación II, VII, IX y
X.
 Pacientes con uso de warfarina pueden hacer una hemorragia intracerebral y morir.

Dabigatran Etexilate
 Dabigatran es un inhibidor competitivo directo de la trombina.
 Dabigatran etexilate es una prodroga oral que se convierte en Dabigatran por escisión hidrolítica
mediada por las esterasas plasmáticas.
 No es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) o oxidoreductasas. (No metabolismo de primer
paso).
 Tiene baja biodisponibilidad oral y está encapsulado con ácido tartárico para facilitar su absorción.
  Su absorción no es dependiente de la acidez gástrica por lo que no se necesita modificar la dosis con el
uso de inhibidores de la bomba de protones.
 Las capsulas deben ser ingeridas intactas, y no se pueden administrar en pacientes con sonda
nasogástrica, gastrostomía o yeyunostomía.
 Las cápsulas son higroscópicas y caducan 4 meses después de que el sello de la botella se rompe después
de la apertura.

 Interaciones
o Inhibidores de la glicoproteína P, como amiodarona, atorvastatina, quinidina o verapamilo,
pueden aumentar su exposición.
o Se debe evitar su uso con rifampicina, un inductor de p-glicoproteína, ya que reduce su efecto
anticoagulante.
o En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min) que
toman inhibidores de la glucoproteína P potentes (como el ketoconazol o dronedarona), se
recomienda reducir la dosis a 75 mg dos veces al día.
o Si la depuración es menos de 30 no puede usar el medicamento.

Rivaroxaban y Apixaban
 Rivaroxaban (Ki 0.4 nmol/L) y Apixaban (Ki 0.08 nmol/L), no son prodrogas, y se unen
competitivamente al sitio activo del factor Xa.
 Tienen una alta biodisponibilidad oral.
 Se recomienda ingerir mayores dosis de Rivaroxaban con alimentos para asegurar una óptima
absorción.
 Rivaroxabán se absorbe mejor en el estómago, mientras que Apixaban es absorbido a través de todo el
tracto gastrointestinal.
Rivaroxaban
 Puede triturarse, mezclarse con los alimentos y administrarse a través de una sonda de gastrostomía.
 Se elimina a través de 2 vías:
o Un tercio se excreta sin cambios por el riñón.
o El 67% es convertido por el CYP 3A4 en el hígado a metabolitos inactivos.
 No se debe prescribir a los pacientes que toman inhibidores fuertes (ketoconazol, itraconazol,
inhibidores de la proteasa del VIH) o inductores (carbamazepina, fenitoína, rifampicina), tanto del CYP
3A4 o de la glicoproteína-P o aquellos con enfermedad hepática moderada o grave (Child-Pugh B y C).
Apixaban
 También se metaboliza por el hígado (parcialmente por el CYP 3A4);
o 75% se elimina en las heces y el 25% por los riñones.
  Inhibidores fuertes del CYP 3A4 y de la p-glicoproteína pueden elevar los niveles plasmáticos de
Apixaban, y se recomienda reducir la dosis.
 No se debe prescribir con inductores potentes de CYP3A4 y de la glicoproteína-P.
 No hay ningún ajuste de la dosis de Apixaban para la insuficiencia hepática leve; no se debe prescribir
a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
 No se da en pacientes con hepatopatía grave porque tiene alterados los factores de coagulación.
 En paciente con trombocitopenia menor a 40 000 NO se da tratamiento. Este es el límite.

Dabigatran
Warfarina Rivarozaban Apixaban
etexilate

Vitamina K
Blanco epóxido
Trombina Factor Xa Factor Xa
terapéutico reductasa
(VKORC1)

Prodroga No Sí No No

Biodisponibilida
> 95 % 6.5 % 80 % ~ 66 %
d

T máx 2h 2.5 – 4 h 3h

Vida Media 40 h 12 – 14 h 7 -13 h 8 – 13 h

Monitorización
No. (En EEUU se No. (En EEUU se
de la Sí (INR) No
dosa trombina) dosa Factor Xa)
anticoagulación

1 vez al día
Dosis (ajustado al Fija, 2 veces al día Fija, 2 veces al día Fija, 2 veces al día
INR)

Metabolism 67 % Renal, 33 % 25 % Renal, 75 %

Eliminación 80 % Renal
o hepático Fecal Fecal

CYP 3A4, CYP 3A4,

CYP 2C9, Inhibidores/inductor
Interacciones Inhibidores/inductor Inhibidores/inductor
3A4, 1A2 es de P-gp
es de P-gp es de P-gp

La doctora le da más énfasis a: BLANCO TERAPÉUTICO, PRODROGA,

MONITORIZACIÓN Y ELIMINACIÓN.

*Pueden ser preguntas de examen eh

Consideraciones
• Aunque relativamente son pocas las drogas que tienen interacciones con los NOACs, debemos
asegurarnos que los pacientes no estén tomando ninguno de estos medicamentos.
• Hasta el momento, no hay ensayos disponibles para medir los niveles de fármaco en forma rutinaria ni
algoritmos para calcular el ajuste de las dosis.
• Aunque la warfarina tiene interacciones con innumerables drogas, la dosis se puede ajustar mediante el
control del INR.
• Si hay una fuerte interacción de drogas, es mejor no prescribir el NOAC en lugar de alterar las dosis.
• Tampoco hay datos disponibles con respecto a la absorción NOAC en pacientes que han sido sometidos
a bypass gástrico o cirugía de banda gástrica o resección de grandes porciones del intestino. Por
lo tanto, los NOACs no deben ser prescritos en estos pacientes hasta que los datos o algoritmos para
el ajuste de dosis estén disponibles.

También hizo mucho hincapié en las desventajas.

Eficacia y Seguridad en el Uso de NOACs en la Fibrilación Auricular

Los NOACs son igual de efectivos que la warfarina para la prevención del ictus y de la embolia sistémica.
La warfarina previene mas del 60% de los ACV en pacientes con fibrilación auricular. Sin embargo el mal
control de la warfarina produce un mayor riesgo de efectos adversos (sangrado) y reduce su beneficio protector
de eventos trombóticos.
Es importante que los pacientes considerados no aptos para la warfarina usen en su reemplazo NOACs siempre
y cuando sean cuidadosos en la administración de sus medicamentos.
*Las dosis son muy importantes (Aprendanselaaaas). En el cuadro indica que se debe disminuir la dosis si la
depuración es menor a 30. Pero la doctora dijo que si esto pasa NO SE DEBEN USAR.

Antídoto y Monitoreo de Laboratorio

 Existe antídoto para el Dabigatran. Sin embargo, es muy costoso.
Si un paciente viene con INR de 10 se le da Vit K, plasma, o el complejo protrombínico. Sin embargo,
este último es costoso y difícil de encontrar. Tampoco se debe exceder en el tratamiento.

 El INR Debe estar en 3, si está en 0 hay la posibilidad de que se produzca un ictus. (se baja el
INR con Vit K).
 El Rivaroxaban y Apixaban están altamente unidos a proteínas y por lo tanto no pueden ser eliminados
por hemodiálisis. No hay un antídoto específico disponible para neutralizar el efecto anticoagulante de
los inhibidores del factor Xa.
 Cuestiones específicas de los antagonistas de la vitamina K han llevado al desarrollo de clínicas de
anticoagulación (las clínicas Coumadin) en muchas partes del mundo, juegan un papel muy importante
en la optimización de la seguridad y la eficacia de los antagonistas de la vitamina K.
 La larga vida media de la warfarina de ~ 40 horas es una ventaja para los pacientes que a veces
omiten la dosis de la medicación en comparación con uno de los NOACs.
 Si el paciente va ser operado y toma Warfarina se debe suspender el tratamiento. Si además tiene
Fibrilación Auricular se debe sustituir la Warfarina por Heparinas de Bajo peso Molecular

Adherencia, Clínica de Anticoagulación y Costos

Se refiere a la responsabilidad del médico hacia la enfermedad del paciente; en que tanto interés existe por la
salud y la mejoría de ellos. La adherencia promueve el mayor control de la enfermedad.
La Adherencia a la medicación en curso será de suma importancia para lograr buenos resultados clínicos con
NOACs, especialmente en pacientes con fibrilación auricular que no han experimentado síntomas de la isquemia
cerebral y generalmente requieren anticoagulación indefinida.
La falta de un requisito de seguimiento regular de la coagulación puede eliminar la formación inicial y continua
que se proporciona actualmente a los pacientes sobre los antagonistas de la vitamina K junto con la detección
temprana de la falta de adherencia del medicamento.
Los sistemas de salud lidian con la forma de manejar el tema con la adhesión de los NOACs.
Los antagonistas de la vitamina K seguirán siendo una opción importante anticoagulante. Siguen siendo el
medicamento de elección para pacientes con válvulas cardíacas mecánicas. También los antagonistas de la
vitamina K han sido ampliamente prescritos por más de 50 años y tienen efectos a largo plazo sobre los sistemas
de órganos y procesos fisiológicos distintos de coagulación de la sangre. No hay tal experiencia con NOACs.