Lesión y muerte celulares 32 diapos

1. Aspectos de un proceso patológico:

 Etiología (causa)
 Patogenia (mecanismo de desarrollo)
 Cambios morfológicos (células y órganos)
 Clínica (consecuencias funcionales)
2. Homeostasis: célula capaz de manejar demandas fisiológicas normales
3. Lesión celular: cuando se exceden los límites de las respuestas adaptativas, se
producen una serie de acontecimientos, esta puede ser reversible, o alcanzar el “punto
de no retorno” y volverse irreversible, para desembocar en la muerte celular.
4. Muerte Celular: resultado final de la lesión celular, afecta a cualquier tipo de célula.
Existen dos patrones principales: necrosis y la apoptosis ( todo lo descrito son patrones
morfológicos de lesión celular aguda)
5. Causas
 Privación de Oxígeno
 Agentes Físicos
 Agentes químicos y Fármacos
 Agentes infecciosos
 Reacciones inmunológicas
 Trastornos genéticos
 Desequilibrios nutricionales
6. Mecanismos bioquímicos generales
a. Agotamiento de ATP
b. Oxígenos y radicales libres
c. Calcio intracelular y pérdida de la homeostasis
d. Defectos de la permeabilidad de la membrana
e. Lesión mitocondrial irreversible
7. Lesión isquemica e hipoxica
8. Lesión celular por radicales libres
9. Lesión química
A. Morfología de la lesión reversible:
 Tumefacción turbia: aumento del volumen celular, acidofilia citoplasmática
 Degeneración hidrópica: aumento del volumen celular, disminución de la
capacidad tintorial (defecto en la bomba de Na+)
 Degeneración Grasa: espacios opticamente vacíos,sin modificaciones funcionales
importantes
APOPTOSIS

Apoptosis: muerte celular mediada por el sistema inmunitario y citoquinas, una forma de
muerte celular programada (tipo I)

 Destrucción programa durante la embriogénesis.

 Involución hormonodependiente.
 De lesión celular en la proliferación de poblaciones celulares.
 Muerte celular en tumores.
 Muerte de las células inmunitarias.
 Atrofia patológica.
 Muerte inducida por células T citotóxicas.
 Lesión celular en ciertas enfermedades virales.
 Muerte celular por diversos estímulos.

MORFOLOGÍA

B. Constricción celular: tamaño menor.

C. Condensación de la cromatina: cariorrexis.
D. Formación de vesículas citoplásmicas y cuerpos apoptóticos.
E. Fagocitosis de los cuerpos apoptóticos: por células sanas como macrófagos
(fosfoserinas-indicador de apoptósis).
F. Afecta a células aisladas o pequeños grupos, no causa inflamación o es leve.

ENVEJECIMIENTO CELULAR: LA TELOMERASA

Sin la actividad de la telomerasa las células pierden un poco de ADN de los extremos
de los cromosomas (los telómeros) en cada replicación
 Figura 12-9. En una bifurcación en crecimiento, se sintetiza una hebra a partir de
múltiples cebadores. (a) La estructura general de una horquilla en crecimiento. La
síntesis de la cadena principal, catalizada por la ADN polimerasa III, se produce
mediante la adición secuencial de desoxirribonucleótidos en la misma dirección que el
movimiento de la horquilla en crecimiento. (b) Pasos en la síntesis discontinua de la
hebra retrasada. Este proceso requiere múltiples cebadores, dos ADN polimerasas y
ligasa, que une el extremo 3'-hidroxilo de un fragmento (Okazaki) al extremo 5'-fosfato
del fragmento adyacente. (Fuente: Lodish et al., 2000).

HAY QUE DISTINGUIR ENTRE LA MUERTE CELULAR POR LESIÓN

(NECROSIS) DE LA MUERTE CELULARPROGRAMADA
(APOPTOSIS)
Figura 23-45. Características ultraestructurales de la muerte celular por apoptosis. (a)
Dibujos esquemáticos que ilustran la progresión de los cambios morfológicos
observados en las células apoptóticas. Al comienzo de la apoptosis, se produce una
condensación densa de los cromosomas a lo largo de la periferia nuclear. El cuerpo
celular también se encoge, aunque la mayoría de los orgánulos permanecen intactos.
Posteriormente tanto el núcleo como el fragmento de citoplasma, forman cuerpos
apoptóticos. Estos son fagocitados por las células circundantes. (b) Fotomicrografías
que comparan una célula normal (arriba) y una célula apoptótica (abajo). Claramente
visibles en este último son densas esferas de cromatina compactada cuando el núcleo
comienza a fragmentarse. [Parte (a) adaptada de J. Kuby, 1997, Immunology, ed. 3d,
W. H. Freeman & Co., p. 53. Parte (b) de M. J. Arends y A. H. Wyllie, 1991, Inter. Rev.
Exp. Pathol. 32: 223.] (Fuente: Lodish et al., 2000)
 LA REGULACIÓN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA
DEPENDE DE TRES CLASES DE PROTEÍNAS

Figura 23-49. Panorámica de la vía apoptótica en C. elegans y vertebrados. Tres tipos

generales de proteínas son críticos en esta vía conservada. Los reguladores promueven
o suprimen la apoptosis; Los dos reguladores que se muestran aquí, CED-9 y Bcl-2,
funcionan para suprimir la apoptosis en presencia de factores tróficos. Los
adaptadores interactúan con reguladores y efectores; En ausencia de factores tróficos,
promueven la activación de efectores. Una familia de cisteína proteasas sirve como
proteínas efectoras; su activación conduce a la degradación de diversos sustratos
intracelulares y, finalmente, a la muerte celular. [Adaptado de D. L. Vaux y S. J.
Korsemeyer, 1999, Cell 96: 245.] (Fuente: Lodish et al., 2000)
Las proteínas reguladoras de la apoptosis están extraordinariamente conservadas
evolutivamente

LA FALTA DE FACTORES TRÓFICOS PROMUEVE LA ACTIVACIÓN

DE LAS CASPASAS
 Figura 23-50. Modelos actuales de las vías intracelulares que conducen a la muerte
celular por apoptosis o a la supervivencia celular mediada por el factor trófico en
células de mamíferos. Los detalles de estas vías en cualquier tipo de célula dada aún
no se conocen. (a) En ausencia de un factor trófico. Bad, una proteína pro-apoptótica
soluble, se une a las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 y Bcl-xl, que se insertan en la
membrana mitocondrial. La mala unión evita que las proteínas antiapoptóticas
interactúen con Bax, una proteína pro-apoptótica unida a la membrana. Como
consecuencia, Bax forma canales homo-oligoméricos en la membrana que median el
flujo iónico. A través de un mecanismo aún desconocido, esto conduce a la liberación
del citocromo c desde el espacio entre la membrana mitocondrial interna y externa. El
citocromo c se une a la proteína adaptadora Apaf-1, que a su vez promueve una
cascada de caspasas que conduce a la muerte celular.

LA PRESENCIA DE FACTORES TRÓFICOS INHIBE LA APOPTOSIS

Figura 23-50. (b) En presencia de un factor trófico como el NGF. En algunas células, la
unión de factores tróficos estimula la actividad de la PI-3 quinasa, lo que lleva a la
activación de la quinasa Akt corriente abajo, que fosforila a Bad. La mala fosforilada
forma un complejo con la proteína 14 - 3 - 3. Con Bad secuestrado en el citosol, las
proteínas antiapoptóticas Bcl-2 / Bcl-xl pueden inhibir la actividad de Bax, evitando así
la liberación de citocromo c y la activación de la cascada de caspasas. [Adaptado de B.
Pettman y C. E. Henderson, 1998, Neuron 20: 633.] (Fuente: Lodish et al., 2000)
B. OTRAS ALTERACIONES MORFOLÓGICAS: (Respuestas a estímulos lesivos subletales o
crónicos)
 Por alteraciones subcelulares : lisosoma, de retículo endoplásmico liso,
alteraciones mitocondriales, anomalías citoesqueléticas.
 Acumulaciones intracelulares: lípidos, colesterol y ésteres del colesterol,
proteínas, glucógeno, pigmentos.
 Calcificaciones patológicas: c. distrófica, c. metastática.
C. PROTEÍNAS DE STRESS (SHOCK TÉRMICO) Y LESIÓN CELULAR.
 Son inducidas por diversos agentes físicos y químicos y por la isquemia.
 Presentes en las células normales: se denominan chaperones -Hsp70Hsp60-
implicadas en el plegamiento, traslocación y direccionamiento final de las
proteínas.
 Ubicuitina: crítica para la degradación de las proteínas.
Importante para las lesiones isquémicas, miocárdicas y neuronales.
D. BIOLOGÍA CELULAR DEL ENVEJECIMIENTO
 Envejecimiento programado.
 Defectos en la reparación del ADN.
 Degeneración de los materiales de la matriz extracelular.
 Lesión por radicales libres.
 Catabolismo proteico ineficaz.
 Teoría de la acumulación de lesiones