Psicofarmacos (4 Ed) PDF

Psicofarmacos 1.
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LO QUE SIEMPRE QUISO SABER

DE LOS PSICOFÁRMACOS Y
NUNCA SE ATREVIÓ A PREGUNTAR
4.ª edición
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LO QUE SIEMPRE QUISO SABER

DE LOS PSICOFÁRMACOS Y
NUNCA SE ATREVIÓ A PREGUNTAR
4.ª edición
Editor:
J. Gibert Rahola
Autores:
J. Gibert Rahola (Dpto. de Neurociencias. Fac. de Medicina. Cádiz.
CIBER de Salud Mental. CIBERSAM)
E. Álvarez (Dpto. de Psiquiatría. Hospital de Santa Creu y Sant Pau. Barcelona)
E. Baca (Dpto. de Psiquiatría. Univ. Autónoma de Madrid)
J. Bobes (Dpto. de Psiquiatría. Univ. de Oviedo)
L. Casais (Dpto. de Neurociencias. Fac. de Medicina. Cádiz)
E. Cuenca (Unidad de Neuropsicofarmacología. Univ. de Alcalá. Alcalá de Henares)
L. Ferrando (Instituto IAP. Madrid)
M. Gutiérrez Fraile (Dpto. de Psiquiatría. Hospital de Cruces. Bilbao.
C. Leal (Dpto. de Psiquiatría. Univ. de Valencia)
J. A. Micó (Dpto. de Neurociencias. Fac. de Medicina. Cádiz.
P. Tejedor del Real (Dpto. de Neurociencias. Fac. de Medicina. Cádiz)
J. Vallejo (Dpto. de Psiquiatría. Hospital de Bellvitge. Barcelona)
En este libro se exponen pautas de manejo, dosis y efectos adversos de diversos

fármacos. Los autores y el editor han procurado que todos ellos estén de acuerdo
con la práctica habitual. No obstante, el lector deberá consultar la información
proporcionada por los laboratorios farmacéuticos y atenerse al estado actual de
conocimientos en esta área.
© de los textos, gráficos e ilustraciones, de los autores, 2011
Reservados todos los derechos.

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Edición:
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Tel. 91 357 66 09 - Fax 91 357 65 21
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ISBN: 978-84-7885-540-7
Depósito Legal: M-41424-2011
Impreso en España
Índice
Prólogo (J. J. López-Ibor) ................................................................. 35

Introducción a la primera edición ..................................................... 41
Introducción a la segunda edición ..................................................... 43
Introducción a la tercera edición ....................................................... 45
Introducción a la cuarta edición ........................................................ 47
NEUROANATOMÍA FUNCIONAL, NEUROFISIOLOGÍA

Y OTROS ASPECTOS BÁSICOS NECESARIOS PARA EL
CONOCIMIENTO Y COMPRENSIÓN DE LA FARMACOLOGÍA
Y UTILIZACIÓN DE LOS PSICOFÁRMACOS
GENERALIDADES
¿De qué color es el caballo blanco de Santiago? ................................. 53
¿Qué son las enfermedades mentales? ............................................... 53
¿Cómo se clasifican las enfermedades mentales? ................................ 53
¿Podemos establecer grandes grupos de trastornos mentales? ............ 53
¿Para un no especialista, habría alguna forma de identificarlos, aunque
fuera anecdóticamente? ................................................................ 54
¿A qué se deben las enfermedades mentales? ..................................... 54
¿Cómo se tratan las enfermedades mentales? ..................................... 55
¿Quién debe tratar las enfermedades mentales? ................................. 55
¿Qué son los psicofármacos? ............................................................. 56
¿Donde actúan y de qué manera? ...................................................... 56
¿Cuál es su utilidad? ......................................................................... 56
¿Cuáles son sus limitaciones? ............................................................ 57
¿Cuál es la historia de la psicofarmacología? ...................................... 57
CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA NERVIOSO

A. Neuroanatomía funcional
¿Qué es el SNC? ............................................................................... 71
¿Es muy complicado el SNC? ........................................................... 71
6 Índice
¿Cuál es la función del sistema nervioso? .......................................... 72

¿Qué importancia tiene el sistema nervioso? ..................................... 72
¿Es lo mismo el sistema nervioso que la mente? ................................ 72
¿Qué partes forman el sistema nervioso? ........................................... 73
¿Quién constituye el sistema nervioso? ............................................. 73
¿Con quién están relacionadas estas estructuras? ............................... 73
¿Cómo funcionan estos centros y estas vías? ...................................... 74
¿Qué son los centros nerviosos? ......................................................... 74
¿Cómo está constituido el cerebro? ................................................... 74
CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA NERVIOSO

B. Neurotransmisión
¿Cuáles son los procesos de comunicación celular en el SNC? ............ 115
¿Cuál es la función del SNC? ............................................................ 115
¿Qué células forman el sistema nervioso? .......................................... 115
¿Cómo son las neuronas? .................................................................. 115
¿Cuándo y cómo nacen las neuronas? ................................................ 116
¿Cuándo mueren? ............................................................................. 117
¿Qué son los factores de crecimiento celular? .................................... 117
¿En qué se diferencian la apoptosis de la necrosis? ............................. 118
¿Cómo se produce el proceso de la apoptosis y qué factores intervienen? 119
¿Las neuronas se quedan donde nacen o migran? ............................... 120
¿Qué es la glía? ................................................................................ 121
¿Cuándo se diferencian las neuronas? ................................................ 124
¿Hay enfermedades relacionadas con alteraciones de la migración
neuronal? ..................................................................................... 124
¿Qué es la sinapsis? .......................................................................... 125
¿Cómo sabe una neurona con qué otra neurona debe contactar? ......... 125
¿Cómo se construyen las sinapsis? ..................................................... 126
¿El número de sinapsis es siempre el mismo? .................................... 126
¿Si hemos dicho que una neurona es como una fábrica, cuál es la
materia prima y como llega al SNC? ............................................ 127
¿Qué características tienen los productos de esta fábrica? .................. 127
¿Cuál es el proceso de fabricación? .................................................... 127
¿Para qué sirven las sustancias que se producen en las neuronas? ....... 127
¿Quien transmite la información a las neuronas? ............................... 128
Índice 7
¿Cómo se agrupan las neuronas? ....................................................... 128

¿Qué dificultades existen en la transmisión de la información entre
neuronas? ..................................................................................... 128
¿Qué caracteriza a un neurotransmisor (NT)? .................................... 129
¿Y si no se cumplen estos requisitos? ................................................ 130
¿Qué produce la llegada de un neurotransmisor a otra neurona? ........ 130
¿Dónde nacen, cómo viven y dónde mueren los neurotransmisores? .. 130
¿Cómo se sintetizan? ........................................................................ 130
¿Dónde y cómo se almacenan? .......................................................... 131
¿Y cómo se liberan? .......................................................................... 131
¿Es este el único proceso de liberación? ............................................. 132
¿Cómo transmiten la información a otra célula ? ............................... 132
¿Cómo son los receptores? ................................................................ 132
¿Qué ocurre cuando un neurotransmisor se une al receptor? .............. 133
¿Qué tipos de receptores hay en las neuronas? ................................... 133
¿Dónde están situados los receptores extracelulares? .......................... 134
¿Qué son los autorreceptores presinápticos? ...................................... 134
¿Y los heterorreceptores presinápticos? ............................................. 135
¿Cuáles son los neurotransmisores más importantes en el SNC? ........ 135
¿Qué son los neuromoduladores? ...................................................... 156
¿Y los co-neurotransmisores? ............................................................ 157
¿Pueden comportarse los péptidos como neurotransmisores? ............. 157
¿Qué son los mensajeros intracelulares? ............................................ 158
¿Qué ocurre tras la formación de los segundos mensajeros? ............... 158
¿Hay algún neurotransmisor gaseoso? ............................................... 163
¿Cómo se forma? .............................................................................. 163
¿Qué estructuras lo producen? .......................................................... 164
¿Cómo actúa? ................................................................................... 164
¿Qué función desempeña? ................................................................. 164
¿Cómo se inactiva? ........................................................................... 165
¿Los receptores siempre están activos? ............................................... 165
¿Qué es la internalización de los receptores? ..................................... 165
¿Se pueden clasificar a los receptores de acuerdo con la rapidez de la
respuesta que producen? .............................................................. 165
¿Puede variar el número o la sensibilidad de los receptores? .............. 166
¿Pueden haber varios receptores sensibles a un mismo
neurotransmisor? ......................................................................... 166
¿Mueren los neurotransmisores? ........................................................ 166
8 Índice
¿Cuál es el proceso de inactivación más importante? ......................... 167

¿Qué son los transportadores de los neurotransmisores? .................... 168
¿Cuáles son los transportadores de los NT responsables de la
recaptación y sus sustratos? .......................................................... 168
¿Y los transportadores vesiculares? .................................................... 169
¿Hay fármacos que actúan específicamente a nivel de estos
transportadores? ........................................................................... 169
¿Todos estos mecanismos funcionan independientemente o hay
mecanismos de regulación? .......................................................... 170
¿Cómo se regula la síntesis, el almacenamiento y la liberación? ......... 170
¿Existen interrelaciones entre los diferentes sistemas de
neurotransmisores? ...................................................................... 171
¿Qué es la plasticidad neuronal? ....................................................... 172
¿Cómo se integra la información? ..................................................... 172
¿Qué ocurre en el hipocampo? .......................................................... 173
¿Cuáles son las causas y las consecuencias de que estos sistemas tan
complejos no funcionen correctamente? ....................................... 176
GENÉTICA Y EPIGENÉTICA
¿Se heredan las enfermedades mentales? ............................................ 177
¿Qué relación hay entre genes, circuitos cerebrales y enfermedades
mentales? ..................................................................................... 177
¿Qué es la epigenética? ..................................................................... 177
¿Qué entendemos por expresión génica? ........................................... 178
¿Qué entendemos por transcripción? ................................................ 179
¿Qué entendemos por translación? .................................................... 180
¿Qué entendemos por traducción? .................................................... 180
¿Qué son los factores de transcripción? ............................................. 180
¿Los mecanismos epigenéticos modifican la secuencia del ADN? ...... 181
¿Como lo hacen? ............................................................................... 182
¿Podríamos explicarlo de una forma más sencilla? ............................. 182
¿Qué son las histonas? ...................................................................... 182
¿Cómo hacen que un gen se exprese o deje de expresarse? ................. 183
¿Qué consecuencias clínicas tienen los mecanismos epigenéticos? ...... 184
¿Con qué enfermedades mentales se han relacionado los mecanismos
epigenéticos? ............................................................................... 184
¿Qué es la farmacogenética y/o farmacogenómica? ............................ 184
Índice 9
PSICOFÁRMACOS
A. Farmacodinamia y farmacocinética
¿Cuál es la función de los psicofármacos? .......................................... 187
¿Para qué se utilizan los psicofármacos? ............................................ 187
¿Qué es la farmacodinamia? .............................................................. 187
¿Por qué mecanismos puede actuar un psicofármaco? ........................ 187
¿Qué es la afinidad? .......................................................................... 188
¿Qué es la actividad intrínseca? ........................................................ 189
¿Qué ocurre si damos un agonista parcial? ........................................ 189
¿Qué ocurre si damos un antagonista? .............................................. 189
¿Para contrarrestar el efecto de un medicamento, siempre debemos
dar un antagonista? ...................................................................... 189
¿Cómo se administran los psicofármacos? .......................................... 190
¿Qué es la farmacocinética? .............................................................. 190
¿Cuáles son las características farmacocinéticas más importantes
de los psicofármacos que debe conocer el clínico? ......................... 191
¿No es suficiente saber el lugar por dónde se absorben y así saber la
vía de administración? ................................................................. 191
¿Y la biodisponibilidad? ................................................................... 192
¿Es lo mismo que la bioequivalencia? ............................................... 193
¿Cuándo el medicamento está en la sangre y sabemos sus niveles, ya
podemos deducir su características de acción? .............................. 193
¿Qué es el área bajo la curva (AUC)? ................................................. 194
¿Los niveles plasmáticos, AUC y otros parámetros periféricos son
indicativos de los niveles cerebrales? ............................................ 195
¿Es lo mismo eliminación que excreción? .......................................... 195
¿Cómo son estos procesos metabólicos? ............................................. 196
¿Qué son los citocromos P-450? ....................................................... 196
¿Hay muchos citocromos P-450? ...................................................... 196
¿Qué importancia tienen? ................................................................. 196
¿El citocromo P-450 es igual en todas las personas? .......................... 197
¿Qué importancia tienen estos polimorfismos? .................................. 197
¿La metabolización es igual en todas las razas? .................................. 197
¿Qué es la acetilación? ...................................................................... 198
¿Cómo se lleva a cabo la glucurono-conjugación? .............................. 198
¿Qué importancia tienen los metabolitos? ......................................... 198
¿Qué es la glicoproteína P? ............................................................... 198
10 Índice
¿Cuáles son los principales sustratos de la glicoproteína P? ............... 199

¿Cómo se excretan los psicofármacos una vez metabolizados? ............ 199
¿Es importante la velocidad de eliminación? ..................................... 199
¿Qué es la vida media (t 1/2)? ........................................................... 200
¿Nos indica la duración de efectos? ................................................... 200
¿Los de vida media larga se acumulan más que los de vida media corta? 200
¿Qué es la concentración de equilibrio? ............................................ 201
¿La eficacia aparece cuando se alcanza el estado de equilibrio? ........... 202
¿Qué correlación hay entre farmacodinamia (Fd), farmacocinética (Fc)
y variables biológicas? .................................................................. 202
¿Cambia la farmacocinética con el envejecimiento? ........................... 202
¿Puede tener consecuencias negativas para el paciente el asociar varios
medicamentos? ............................................................................ 203
¿Qué son las interacciones medicamentosas? ..................................... 203
¿Cómo se comprueban las interacciones? ........................................... 203
¿Qué importancia tienen las interacciones? ....................................... 203
¿Cuáles son los mecanismos responsables? ......................................... 203
¿Cómo se producen las interacciones a nivel farmacocinético? ........... 204
¿Pueden tener consecuencias graves las interacciones de los
psicofármacos? ............................................................................. 205
¿Se puede inhibir el metabolismo de los medicamentos? ................... 205
¿Además de inhibir, se puede inducir el metabolismo de los
medicamentos? ............................................................................ 205
¿Los productos naturales pueden interferir con los medicamentos? .... 206
¿Qué interferencias pueden tener los alimentos? ............................... 211
¿El tabaco puede influir? .................................................................. 212
¿Qué fármacos son sustrato, inhibidores e inductores de los
diferentes isoenzimas? .................................................................. 213
¿Los fármacos que se venden sin receta pueden tener interacciones
importantes con otros medicamentos? .......................................... 216
PSICOFÁRMACOS
B. Diferencias entre la mujer y el hombre
¿Son diferentes el cerebro del hombre y el de la mujer? ..................... 221
¿Qué diferencias morfológicas se observan entre el cerebro del hombre
y el de la mujer? .......................................................................... 221
Índice 11
¿Qué diferencias funcionales se observan entre el cerebro del hombre

y el de la mujer? .......................................................................... 221
¿Qué diferencias funcionales hay entre el cerebro derecho
y el izquierdo? ............................................................................. 222
¿Cómo se originan estas diferencias? ................................................. 222
¿Que papel juegan posteriormente los esteroides sexuales en el
funcionamiento cerebral? ............................................................. 223
¿Cómo actúan los esteroides sexuales a nivel neurofisiológico? .......... 223
¿Qué otras acciones ejercen los esteroides sexuales sobre el
funcionamiento cerebral? ............................................................. 225
¿Qué repercusiones tienen los esteroides sexuales sobre las funciones
cerebrales? ................................................................................... 226
¿Hay diferencias entre los sistemas de NT? ....................................... 226
¿En qué habilidades difieren las mujeres de los hombres? .................. 228
¿Hay unas características farmacocinéticas específicas de la mujer? .... 229
¿Hay interacciones específicas en las mujeres? ................................... 232
¿Hay variaciones durante el ciclo menstrual? .................................... 233
¿Qué consecuencias prácticas debemos tener en cuenta? .................... 234
¿Qué precauciones debemos tomar durante el embarazo y lactancia? . 234
¿Si administramos fármacos durante el embarazo, son frecuentes las
malformaciones y cuándo se producen? ........................................ 235
¿Existe alguna clasificación de los fármacos de acuerdo con el riesgo
de malformaciones? ...................................................................... 236
¿Qué ocurre durante el puerperio? .................................................... 237
¿Qué ocurre en la menopausia? ......................................................... 238
¿Porqué existen diferencias psicopatológicas entre géneros que,
en algunos casos, favorecen a las mujeres (esquizofrenia) y, en
otros, a los hombres (trastornos afectivos y Alzheimer)? ............... 239
¿Qué papel desempeñan los estrógenos en estos procesos? ................. 239
¿Donde están los receptores para las hormonas esteroidales? .............. 241
¿Cuál es el efecto de las hormonas sexuales sobre el crecimiento y
desarrollo neuronal? ..................................................................... 242
¿Además de los efectos mediados por los receptores, tiene otras
acciones el 17β estradiol? ............................................................. 244
12 Índice
¿Tienen los estrógenos efectos sobre la cognición? ............................. 245

¿Existen diferencias en la utilización de psicofármacos por las mujeres? 245
PSICOFÁRMACOS
C. Ensayos clínicos y conceptos básicos de estadística
¿Qué son los psicofármacos (otra vez)? .............................................. 247
¿Hay muchas clases de psicofármacos? .............................................. 247
¿Y los medicamentos llamados “naturales”? ...................................... 247
¿Tienen los psicofármacos efectos indeseables? .................................. 248
¿Debemos tener precauciones especiales en algunos casos? ................ 248
¿Cómo sabemos que los psicofármacos son eficaces? .......................... 249
Ensayos clínicos
¿Qué es la “medicina basada en la evidencia”? ................................... 249
¿Qué son los ensayos clínicos? ........................................................... 250
¿Qué estudio se considera ensayo clínico? ......................................... 250
¿Qué tipos de ensayos se pueden hacer? ............................................ 251
¿Con quién se comparan los nuevos fármacos? ................................... 254
¿Es necesario el consentimiento informado? ...................................... 254
¿Es lo mismo eficacia que efectividad? .............................................. 255
¿Es necesario tener unos conocimientos básicos de estadística para
entender los ensayos clínicos y las propuestas que nos hace la
industria farmacéutica? ................................................................ 255
Conceptos básicos de estadística
¿Qué es la estadística? ...................................................................... 255
¿Cómo debe ser el diseño de un trabajo de investigación? ................. 256
¿Cuál es objetivo al comparar dos medias? ........................................ 256
¿Qué es una variable? ....................................................................... 257
¿Cómo podemos clasificar a las variables? ......................................... 257
¿Cuántas variables acostumbra a haber en un ensayo? ........................ 257
¿Qué relación hay entre las variables? ............................................... 258
¿Qué es una distribución normal? ..................................................... 259
¿Qué son las pruebas estadísticas paramétricas y no paramétricas? ..... 260
¿Qué es una hipótesis nula, los errores Tipo I y Tipo II y cuál es el
significado real de la P? ............................................................... 261
Índice 13
¿Qué significa que una diferencia entre medias sea estadísticamente

significativa? ............................................................................... 264
¿La relevancia es igual para todos? .................................................... 265
¿Cómo debemos interpretar los resultados? ....................................... 266
¿Qué entendemos por efecto? ............................................................ 267
¿Qué es el tamaño del efecto? ........................................................... 267
¿Cómo se calcula el tamaño del efecto? ............................................. 268
¿Qué es el intervalo de confianza? ..................................................... 270
¿Qué es el error estándar? ................................................................. 272
¿Podemos interpretar la magnitud del efecto a partir de los Intervalos
de Confianza? .............................................................................. 273
¿Cómo calculamos el tamaño del efecto en tablas 2x2? ...................... 274
PSICOFÁRMACOS: CONCEPTOS BÁSICOS Y NEUROBIOLOGÍA

DE LOS PRINCIPALES TRASTORNOS MENTALES Y FÁRMACOS
UTILIZADOS EN SU TRATAMIENTO
TRASTORNOS DEPRESIVOS: DEPRESIÓN UNIPOLAR Y TRASTORNO BIPOLAR

A. Conceptos básicos y neurobiología
¿Qué es la depresión? ........................................................................ 281
¿Toda persona que está triste está deprimida? ................................... 282
¿Es frecuente la depresión? ............................................................... 282
¿Pueden ser graves las depresiones? ................................................... 282
¿La esperanza de vida es igual en el paciente depresivo que en la
población general? ....................................................................... 282
¿La depresión es una enfermedad crónica? ......................................... 283
¿Hay muchas formas clínicas de depresión? ...................................... 283
¿Pueden concurrir varios tipos de depresión? .................................... 286
¿Cuales son los síntomas de la depresión? .......................................... 287
¿Es difícil hacer un diagnóstico diferencial entre ansiedad
y depresión? ................................................................................. 287
¿Se valoran adecuadamente los síntomas somáticos en la depresión? .. 288
¿Un paciente con una depresión puede acudir a un médico de
atención primaria solo expresando quejas somáticas? .................... 288
¿Cómo se puede diagnosticar una depresión? .................................... 288
14 Índice
¿En qué casos es difícil hacer un diagnóstico de depresión? ............... 288

¿Qué es la depresión melancólica? ..................................................... 289
¿Cuál es el sustrato neurobiológico de la depresión? .......................... 289
¿Cuáles son las hipótesis monoaminérgicas de la depresión? .............. 291
¿Pueden estar implicados otros neurotransmisores o mediadores? ...... 296
¿Todas las depresiones serían “bioquímicamente” iguales? ................ 297
¿Qué papel desempeña la serotonina (5-HT) en la depresión? ............ 298
¿Qué ocurre cuando falla la serotonina? ............................................ 299
¿Qué ocurre si aumenta la serotonina? .............................................. 300
¿Cómo intervienen los receptores de la serotonina en todo esto? ........ 300
¿Es la noradrenalina también un neurotransmisor importante en la
depresión? ................................................................................... 301
¿Cuál es el papel de la NA en el cerebro? .......................................... 301
¿Qué ocurre cuando falla la NA? ...................................................... 302
¿Hay síntomas de la depresión relacionados con la NA? .................... 302
¿Qué ocurre cuando hay una hiperactividad NA? .............................. 303
¿Es importante la relación entre NA y 5-HT? ................................... 303
¿Qué ocurre con la DA? .................................................................... 304
¿Podríamos correlacionar los síntomas de la depresión con
neurotransmisores y vías? ............................................................. 306
¿Hay “sombras” en las hipótesis monoaminérgicas de la depresión? .. 308
¿Participan el GABA y el glutamato? ............................................... 308
¿Pueden tener alguna participación los péptidos hipotalámicos que
intervienen en la regulación de la alimentación? ........................... 311
¿Qué circuitos están implicados en los trastornos depresivos? ............ 312
¿Es importante el hipocampo en la depresión? .................................. 315
¿Hay una disminución del volumen del hipocampo en la depresión? . 315
¿Hay dudas sobre la participación del BDNF en la neurobiología
de la depresión? ........................................................................... 315
¿Participan otros factores neurotróficos o vías de señalización que
pudieran ser dianas de futuros antidepresivos? .............................. 317
¿Qué relación hay entre depresión y estrés? ....................................... 319
¿Las alteraciones neuroanatómicas que se observan en la depresión
se pueden deber a la influencia de diversos factores del estrés? ...... 320
¿Hay una sensibilización al estrés? .................................................... 323
¿Existe una relación entre estrés continuo en la infancia, depresión
y ansiedad? .................................................................................. 323
Índice 15
¿Hay alteraciones neuroendocrinas en la depresión? .......................... 325

¿Que consecuencias tienen estas alteraciones neuroendocrinas? .......... 325
¿Siempre hay alteraciones del eje del estrés? ...................................... 326
¿Hay procesos inflamatorios y neurodegenerativos en la depresión? ... 327
¿Podríamos resumir todos los mecanismos en un solo dibujo? ........... 329
¿Qué importancia tienen los ritmos circadianos en la depresión? ....... 329
¿Podemos resumir las hipótesis actuales sobre la depresión? .............. 330
¿Hay mecanismos epigenéticos específicos en la depresión? ............... 331
¿La depresión psicótica tendría el mismo sustrato neurobiológico? .... 332
¿La depresión puede influir sobre otras patologías y estas sobre ella? . 333
¿Qué enfermedades somáticas producen frecuentemente síntomas
depresivos? .................................................................................. 334
¿Hay fármacos que producen reacciones depresivas? .......................... 335
¿Por qué el dolor es tan frecuente entre los síntomas somáticos
de la depresión y cuál es su relación con la neurobiología
de la depresión? ........................................................................... 335
¿Qué es un trastorno somatoforme? .................................................. 338
¿Por qué se deprimen más las mujeres? ............................................. 338
¿Tienen las depresiones mayores consecuencias en las mujeres? ......... 339
¿Qué es el trastorno disfórico premenstrual? ..................................... 339
¿Y la depresión pospartum o posnatal? ............................................. 340
¿Existe una correlación entre los blues y la depresión pospartum? ..... 340
¿Hay un aumento de trastornos depresivos en la menopausia? ........... 340
¿Qué es un trastorno bipolar? ........................................................... 340
¿Es diferente la neurobiología del trastorno bipolar al de la depresión
unipolar? ..................................................................................... 344
TRASTORNOS DEPRESIVOS
B. Farmacología de los medicamentos utilizados en el tratamiento
de las depresiones unipolares
¿Qué son los antidepresivos (ATD)? .................................................. 373
¿Cómo es posible que un mismo fármaco pueda ser eficaz
en patologías tan diferentes? ........................................................ 373
¿Cómo y cuál es la clasificación de los antidepresivos? ....................... 373
¿Todos los antidepresivos son iguales? ............................................... 374
16 Índice
¿Cuándo aparece el efecto terapéutico de los ANTD? ........................ 375

¿Cuál es el motivo? ........................................................................... 375
¿Cuáles son las acciones biológicas de los ANTD? ............................. 375
¿Estas acciones son las verdaderas responsables del efecto clínico
de los ANTD? ............................................................................. 377
¿Cuál es su acción sobre la supervivencia celular? .............................. 377
¿Cuál es el efecto de los antidepresivos sobre el eje del estrés? ........... 383
¿Hay diferencias entre los “clásicos” y los “nuevos”? .......................... 384
¿Hay diferencias entre los nuevos? .................................................... 384
¿Qué son los tricíclicos o imipramínicos? .......................................... 385
¿Qué consecuencias podrían tener estas acciones bioquímicas
indiscriminadas? .......................................................................... 385
¿Cuáles son sus indicaciones? ............................................................ 389
¿Cuáles son los efectos indeseables de los imipramínicos? .................. 390
¿Hay diferencias entre los tricíclicos? ................................................ 390
¿Qué es la maprotilina? .................................................................... 392
¿Qué son los ISRS? ........................................................................... 392
¿Hay diferencias entre los distintos ISRS? ......................................... 393
¿Tiene alguna característica especial el escitalopram? ........................ 396
¿Qué importancia clínica tienen estas diferencias? ............................. 397
¿Qué ventajas e inconvenientes tienen los ISRS de vida media larga? 397
¿Para que están indicados los ISRS? .................................................. 398
¿Qué dosis se utilizan? ...................................................................... 398
¿Cuáles son los efectos indeseables de los ISRS? ................................ 399
¿Qué es un síndrome serotonérgico? ................................................. 400
¿Producen disfunción sexual los ISRS? .............................................. 401
¿Qué es la trazodona? ....................................................................... 402
¿Qué es la vilazodona? ...................................................................... 402
¿Qué es la venlafaxina? ..................................................................... 403
¿Qué es la desvenlafaxina? ................................................................ 405
¿Qué es la duloxetina? ...................................................................... 405
¿Qué es el bupropión? ...................................................................... 407
¿Qué es la mirtazapina? .................................................................... 409
¿Qué es la mianserina? ...................................................................... 411
¿Qué es la agomelatina? .................................................................... 411
¿Qué importancia tiene que actúe sobre receptores
melatoninérgicos? ........................................................................ 412
Índice 17
¿Qué ocurre cuando se alteran los ritmos circadianos y qué efecto

tiene sobre ello la agomelatina? .................................................... 412
¿Qué relación puede tener con la depresión? ..................................... 412
¿A qué se debe el efecto antidepresivo de la agomelatina? ................. 413
¿Qué consecuencias tiene el antagonismo 5-HT2C? ............................ 413
¿Es un antidepresivo o es un hipnótico? ............................................ 414
¿Cuál es su efecto sobre la neurogénesis? ........................................... 414
¿Cuáles son sus efectos indeseables? .................................................. 415
¿Produce síndrome de discontinuación? ............................................ 415
¿Qué es la reboxetina? ...................................................................... 416
¿Qué son los IMAO? ........................................................................ 418
¿Cuáles son las indicaciones de los IMAO? ....................................... 418
¿Cuáles son los efectos indeseables de los IMAO? .............................. 418
¿Qué contraindicaciones tienen? ....................................................... 418
¿Qué son los RIMA (moclobemida)? ................................................. 419
¿Hay antidepresivos que actúen por otros mecanismos? .................... 419
C. Farmacología de los fármacos utilizados en el tratamiento
del trastorno bipolar
¿Cuáles serían los enfoques terapéuticos del trastorno bipolar? .......... 421
¿Qué son los reguladores o estabilizadores del humor? ...................... 422
¿Cuál debe ser el objetivo de los estabilizadores del humor? .............. 423
¿Qué es el litio? ................................................................................ 423
¿Cómo debe realizarse el tratamiento con litio? ................................. 430
¿Qué es el valproato? ........................................................................ 431
¿Qué es la carbamacepina? ................................................................ 432
¿Podríamos establecer un cuadro comparativo entre estos tres
reguladores del humor? ................................................................ 433
¿Qué es la oxcarbacepina ? ................................................................ 434
¿Hay otros nuevos anticonvulsivantes que puedan ser utilizados como
reguladores del humor o en otras indicaciones en psiquiatría? ...... 434
¿Qué es la gabapentina? .................................................................... 435
¿Qué es la pregabalina? .................................................................... 435
¿Qué es la lamotrigina? .................................................................... 436
¿Qué es el topiramato? ..................................................................... 437
18 Índice
¿Podríamos comparar sus principales efectos indeseables? ................. 438

¿Podríamos hacer una tabla comparativa de los efectos centrales
de los anticonvulsivantes más utilizados en los trastornos bipolares
y otras patologías psiquiátricas? ................................................... 439
¿Qué efecto tienen los estabilizadores del humor sobre la
supervivencia celular y la neuroplasticidad? ................................. 440
¿Qué son los ácidos grasos omega-3? ................................................ 440
D. Utilización clínica de los antidepresivos
¿Con qué indicaciones se usan los fármacos antidepresivos? ............... 441
¿Cuál es el objetivo fundamental del tratamiento de la depresión? .... 441
¿Qué condiciones debe reunir un antidepresivo ideal? ....................... 441
¿Qué es la remisión en la depresión? ................................................. 442
¿Por qué es tan importante lograr la remisión total de los síntomas? . 443
¿Es lo mismo respuesta que remisión? ............................................... 444
¿Influye el mecanismo de acción sobre tasas de remisión? .................. 444
¿Quién trata a los pacientes con depresión? ....................................... 447
¿Es muy cara la depresión? ............................................................... 447
¿Cuál es la eficacia de los antidepresivos? .......................................... 448
¿Están indicados distintos antidepresivos según el tipo de depresión? 448
¿Puede haber otros criterios para la elección de un antidepresivo
que estén relacionados con el propio medicamento? ..................... 449
¿Cuánto tiempo debe de mantenerse y a qué dosis el tratamiento
antidepresivo? .............................................................................. 449
¿Cuáles son las dosis de ATD? .......................................................... 450
¿Las dosis son iguales para todos los pacientes? ................................. 450
¿Cuándo empiezan a actuar los fármacos antidepresivos? ................... 451
¿Qué se puede hacer con un paciente que no presenta una mejoría
suficiente a las seis semanas de tratamiento? ................................. 451
¿Cuál es el motivo para que un paciente no responda a la
administración de ATD? .............................................................. 452
¿Cumplen los pacientes con la medicación? ...................................... 452
¿Hay motivos para asociar varios antidepresivos? .............................. 452
¿Cuál sería la teoría de las asociaciones? ............................................ 453
Índice 19
¿Cuándo un médico de atención primaria debe derivar el paciente al

psiquiatra? ................................................................................... 454
¿Cuál es el papel de los tricíclicos en el tratamiento actual de la
depresión? ................................................................................... 454
¿Pueden ser útiles las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos
o similares? .................................................................................. 454
¿Cuál es el papel de los nuevos ATD en el tratamiento
de la depresión? ........................................................................... 454
¿Se pueden utilizar los ATD para el tratamiento de los trastornos por
ansiedad? ..................................................................................... 455
¿Los ATD tricíclicos (ATC) son efectivos para el tratamiento de la
ansiedad? ..................................................................................... 455
¿Sedativo y ansiolítico es lo mismo? .................................................. 455
¿De que dependen las acciones ansiolítica y sedativa? ........................ 456
¿Puede considerarse a la sedación como un efecto indeseable? ........... 456
¿Qué efecto tienen los ISRS sobre la ansiedad? .................................. 456
¿Se utilizan los ISRS en otras circunstancias aparte de las descritas? .. 456
¿Es útil cambiar de un ISRS a otro? .................................................. 457
¿Son seguros en sobredosis? .............................................................. 457
¿Cuánto deber durar un tratamiento con ATD? ................................ 457
¿En qué casos se debe plantear un tratamiento de por vida con ATD? 458
¿Producen tolerancia y/o dependencia los ATD? ............................... 458
¿Producen síntomas de supresión los ATD? ...................................... 458
¿Los antidepresivos pueden inducir la aparición de manía
o hipomanía? ............................................................................... 458
¿Qué se debe hacer cuando aparecen los efectos indeseables tras la
administración de un ATD? ......................................................... 459
¿Qué relación hay entre la administración de antidepresivos
y suicidio? ................................................................................... 459
¿Se suelen asociar los antidepresivos a otros psicofármacos? ............... 463
¿Cómo se trata la depresión psicótica? ............................................... 463
¿Podemos utilizar atipsicóticos como único tratamiento
en las depresiones unipolares? ...................................................... 464
¿Cómo se trata un paciente bipolar? .................................................. 464
¿Cómo se trata la manía aguda? ........................................................ 465
¿Cuál es el papel de los nuevos antipsicóticos en el trastorno
bipolar? ....................................................................................... 466
20 Índice
¿De qué dependería la acción antimaníaca de los nuevos

antipsicóticos? ............................................................................. 467
¿Cuál es la razón por la que la quetiapina está indicada en las fases
depresivas y en la depresión unipolar? .......................................... 467
¿Son importantes las interacciones medicamentosas
de los antidepresivos? ................................................................... 467
¿Qué interacciones tienen los tricíclicos? .......................................... 468
¿Qué interacciones se han descrito para los ISRS? ............................. 469
¿Cuáles son las interacciones de la venlafaxina? ................................. 473
¿Y de la duloxetina? ......................................................................... 473
¿Y de la mirtazapina? ....................................................................... 473
¿Y el bupropión? .............................................................................. 474
¿Y la agomelatina? ........................................................................... 475
¿Es importante la fijación a las proteínas plasmáticas? ....................... 475
¿Qué interacciones tienen los reguladores del humor? ....................... 475
¿Podríamos establecer unos parámetros para la monitorización
de estos tres estabilizadores del humor? ........................................ 478
¿Cuál es su porcentaje de fijación a proteínas plasmáticas? ................ 480
¿Qué debemos recordar de las interacciones? ..................................... 480
¿Además de inhibir, se puede inducir el metabolismo de los
medicamentos? ............................................................................ 481
¿Cómo deben usarse los ATD en poblaciones especiales? ................... 481
¿Y los reguladores del humor? .......................................................... 486
¿Cómo se tratan los trastornos afectivos en la mujer? ........................ 486
¿Qué papel desempeñan los estrógenos en la depresión en la mujer
y en su tratamiento? .................................................................... 487
¿Tienen relación con mecanismos noradrenérgicos? ........................... 489
¿Y qué relación tienen con la DA? .................................................... 489
¿Tienen efectos sobre otros neurotransmisores? ................................. 489
¿Qué efecto tienen sobre los factores de crecimiento celular? ............. 489
¿Es diferente la farmacocinética de los antidepresivos en la mujer? .... 490
¿Pueden influir los anticonceptivos, ciclo menstrual, menopausia y
envejecimiento sobre la farmacocinética de los antidepresivos? ..... 490
¿Deben ser las dosis de antidepresivos distintas en la mujer? ............. 491
¿Las interacciones tienen características especiales en las mujeres? ..... 492
¿Cuál es la seguridad de los antidepresivos en el embarazo
y en lactancia? ............................................................................. 492
Índice 21
¿Cómo debe ser el manejo de los reguladores del humor en la mujer? 497
¿Se utilizan los ATD en el tratamiento del dolor? ............................. 498
¿Cuál es el motivo? ........................................................................... 498
¿Qué dosis se utilizan para el tratamiento del dolor? ......................... 499
¿En que tipo de dolor se utilizan? ..................................................... 499
¿Potencian a los analgésicos? ............................................................ 499
¿Qué papel tiene la psicoterapia en el tratamiento de los trastornos
afectivos? ..................................................................................... 500
¿Qué son las depresiones resistentes? ................................................ 500
¿Como se trata una depresión resistente? ........................................... 500
¿Ante un cuadro depresivo resistente en una mujer, debemos
hacer un analítica para determinar el perfil hormonal? ................. 501
¿Debemos tener precauciones especiales en pacientes epilépticos? ..... 501
¿Podríamos comparar sus principales efectos indeseables? ................. 501
ANSIOLÍTICOS
Generalidades
¿Qué es la ansiedad? ......................................................................... 503
¿La ansiedad es un síntoma o puede ser una enfermedad? .................. 503
¿Qué relación tiene la ansiedad con el estrés? .................................... 504
¿Existen patologías que pueden dar síntomas de ansiedad? ................ 504
¿Existe una frontera clara entre la depresión y la ansiedad? ................ 504
¿Qué síntomas son comunes y cuáles son diferentes en la ansiedad
y en la depresión? ........................................................................ 506
¿Existen alteraciones neurobiológicas en la ansiedad? ........................ 506
¿Cómo participaría el GABA? .......................................................... 516
¿Cómo participa el glutámico? ......................................................... 517
¿Cómo participaría la noradrenalina? ................................................ 518
¿Cuáles serían los circuitos neuroanatómicos? ................................... 519
¿Qué ocurre cuando hay una hiperactividad NA? .............................. 519
¿Cómo participa la serotonina? ......................................................... 520
¿Están relacionados los mecanismos serotonérgicos, el estrés
y la ansiedad? ............................................................................... 521
¿Qué participación tiene el CRF? ..................................................... 521
¿Qué papel juegan los glucocorticoides en la ansiedad? ..................... 522
¿Hay alteraciones de la neuroplasticidad? ......................................... 523
22 Índice
¿Están interrelacionadas las vías noradrenérgicas con las serotonérgicas? 524

¿Está implicada la dopamina? ........................................................... 525
Ansiedad generalizada .................................................................... 526
Ansiedad social (fobia social) ........................................................... 529
Pánico .......................................................................................... 529
Trastorno por estrés post-traumático (TPET)
¿Después de todo, en que se diferenciarían la ansiedad
de la depresión? ........................................................................... 531
Farmacología
¿Qué son los ansiolíticos? ................................................................. 532
¿Para qué sirven los ansiolíticos? ....................................................... 532
¿Qué medicamentos son considerados como ansiolíticos? .................. 533
¿Qué son las benzodiacepinas (BZD? ................................................ 533
¿Cuáles son sus acciones farmacológicas? ........................................... 533
¿Todas las BZD tienen las mismas acciones? ..................................... 533
¿Las acciones aparecen al mismo tiempo o son progresivas? ............... 533
¿Cuál es el mecanismo de acción de las BZD? ................................... 534
¿Cómo lo hacen? ............................................................................... 534
¿Por qué siempre se habla de receptores de las benzodiacepinas? ....... 535
¿Como está formado este complejo? .................................................. 535
¿Hay varios tipos de receptores? ....................................................... 535
¿Cómo funciona este complejo? ........................................................ 536
¿El incremento de la efectividad GABAérgica producido por
las BZD que consecuencias tiene? ................................................ 536
¿Concretando, cuál es el mecanismo de su acción ansiolítica? ............ 537
¿En qué zonas del cerebro realizan sus acciones? ................................ 537
¿Hay diferencias entre las distintas BZD? ......................................... 538
¿Se diferencian en la duración de efectos? .......................................... 538
¿Cuales son las vías metabólicas de las BZD? .................................... 539
¿Podemos clasificar a las BZD según su duración de efectos? ............. 539
¿A qué se debe la distinta duración de efectos? ................................. 539
¿Hay BZD de liberación prolongada? ............................................... 540
¿Hay otros aspectos en que se diferencien? ........................................ 540
¿Cuáles son las causas de las diferencias entre las benzodiacepinas? .... 540
Índice 23
¿Hay BZD potentes y otras menos potentes? .................................... 540

¿Qué es el flumacenil? ...................................................................... 541
Tratamiento de la ansiedad
¿Cómo se trata la ansiedad? .............................................................. 542
¿Qué debemos hacer ante un paciente con ansiedad? ......................... 543
¿Hay que tratar los síntomas de ansiedad que aparecen aislados y en
relación clara con acontecimientos de la vida cotidiana? ............... 543
¿El síntoma ansiedad debe ser tratado específicamente cuando
aparece en el marco de otro trastorno psiquiátrico identificado? ... 543
¿Qué fundamentos neurobiológicos tiene el tratamiento
de la ansiedad? ............................................................................. 544
¿Cuáles serían entonces los objetivos en el tratamiento
de la ansiedad? ............................................................................. 544
¿Cómo podemos actuar? ................................................................... 544
¿Cómo hay que tratar la ansiedad asociada a enfermedades
medicoquirúrgicas? ...................................................................... 545
¿Como se trata el trastorno de ansiedad generalizado? ....................... 545
¿Cómo es posible que los antidepresivos puedan ser eficaces
en patologías tan diferentes? ........................................................ 546
¿Cómo es posible que la venlafaxina y la duloxetina sean eficaces
sobre la ansiedad si tienen acción noradrenérgica? ........................ 547
¿Cómo se tratan los trastornos de pánico? ......................................... 548
¿Cómo se trata el TOC? .................................................................... 549
¿Cómo se trata la ansiedad social (fobia social)? ................................. 549
¿Cómo resumiríamos el papel de las BZD y de los antidepresivos
en el trastorno de la ansiedad como síntoma y trastorno? .............. 550
¿Se tratan los trastornos de la alimentación con antidepresivos? ........ 550
¿Cuáles son las indicaciones terapéuticas de las benzochacepinas? ...... 551
¿Cuáles se utilizan en cada indicación? .............................................. 551
¿Cómo debemos utilizar correctamente a las BZD en la ansiedad? ..... 552
¿Cómo NO debemos tratar la ansiedad? ............................................ 552
¿Qué efectos indeseables tienen las BZD? ......................................... 553
¿Afectan las BZD a la memoria? ....................................................... 553
¿Qué contraindicaciones tienen las BZD? ......................................... 554
¿Las BZD producen tolerancia? ........................................................ 554
¿Producen dependencia las BZD? ..................................................... 554
24 Índice
¿Cuál es el mecanismo por el que se produce la dependencia? ........... 555

¿Por qué algunos pacientes presentan síntomas, a veces
muy importantes, cuando suprimimos la administración de BZD
y no siempre lo consideramos un síndrome de abstinencia? .......... 555
¿Todas las BZD tienen el mismo riesgo de producir síndromes
de retirada o supresión? ................................................................ 555
¿Hay factores de riesgo? .................................................................... 556
¿Se exagera cuando se habla del riesgo de dependencia a BZD
comparándolas a las drogas de abuso? ........................................... 557
¿Se utilizan como drogas de abuso? ................................................... 557
¿Es verdad que los heroinómanos tienen preferencia por algunas BZD? . 557
¿Cómo se pueden minimizar los inconvenientes de las BZD? ............ 557
¿Son teratógenas las BZD? ................................................................ 558
¿Pueden tener otros efectos durante el embarazo? .............................. 558
¿Tienen alguna relación con la agresividad? ...................................... 558
¿Que interacciones debemos tener en cuenta en el uso de BZD? ........ 558
¿Son seguras y manejables las benzodiacepinas? ................................ 559
¿Se abusa de las BZD? ...................................................................... 559
¿Cuáles son los problemas mayores derivados del mal uso y abuso
de benzodiacepinas? ..................................................................... 559
¿Se utilizan los anticonvulsivantes en el tratamiento de la ansiedad? . 560
¿Cuál sería la razón por la qué la pregabalina y la gabapentina
serían las más eficaces? ................................................................. 562
¿Qué es la pregabalina y cuál es su mecanismo de acción? ................. 563
¿Qué diferencias hay entre la pregabalina y la gabapentina? .............. 563
¿Tenemos que tener algunas precauciones especiales con la
pregabalina? ................................................................................ 564
¿Está indicado en otras patologías? ................................................... 565
¿Que efectos indeseables tiene? ......................................................... 565
¿Cuales son sus interacciones? ........................................................... 565
¿Y en el embarazo y lactancia? .......................................................... 566
ANTIPSICÓTICOS
A. Esquizofrenia
¿Qué es la esquizofrenia? .................................................................. 567
¿Esquizofrenia o esquizofrenias? ....................................................... 567
Índice 25
¿Son procesos diferentes o son miembros similares

de un mismo grupo? .................................................................... 568
¿Cuáles son las manifestaciones de la esquizofrenia? .......................... 570
¿Qué características tienen los síntomas positivos o psicóticos? ......... 571
¿Se puede hacer el diagnóstico de esquizofrenia en un paciente solo
por los síntomas psicóticos? ......................................................... 572
¿Qué características tienen los síntomas negativos? ........................... 572
¿Todos los síntomas negativos son iguales? ....................................... 573
¿Los síntomas negativos son independientes en su aparición y en su
neurobiología de los positivos? ..................................................... 574
¿El déficit cognoscitivo es muy importante? ..................................... 574
¿Qué características tienen los síntomas afectivos? ............................ 576
¿Cómo se clasifican los distintos tipos de esquizofrenia? .................... 577
¿Todos los pacientes los presentan en la misma proporción? .............. 579
¿Hay síntomas prodrómicos de la esquizofrenia? ............................... 580
¿Cuál es el diagnóstico diferencial de la esquizofrenia? ...................... 580
¿Cuál es la trascendencia de la esquizofrenia? .................................... 581
¿Cuál es la etiología de la esquizofrenia? ........................................... 581
¿Cuál es la neurobiología de la esquizofrenia? ................................... 582
¿Cómo se afectan las distintas estructuras en la esquizofrenia? ........... 585
¿Se correlacionan estas alteraciones con la clínica? ............................. 594
¿Cuál es el sustrato neuroquímico de la esquizofrenia? ...................... 595
¿Cuál es el papel del glutamato? ....................................................... 611
¿Cuáles son las principales vías glutamatérgicas? .............................. 611
¿Qué papel desempeñarían los receptores metabotrópicos? ................ 618
¿Donde están y qué hacen? ............................................................... 618
¿Cuál es su papel en la esquizofrenia? ............................................... 623
¿Mejoran los déficits cognitivos de la esquizofrenia? ......................... 625
¿Qué posibilidades hay de utilizarlos en clínica? ............................... 629
¿Podrían ser útiles en el tratamiento de otras patologías? .................. 630
¿Cuál es la función de la glicina y, más concretamente, de su
transportador? ............................................................................. 630
¿Cómo participa el GABA? .............................................................. 632
¿Cuál es la participación de otros neurotransmisores? ........................ 637
¿Qué participación tienen los neuropéptidos? ................................... 638
¿Participan otros mecanismos? ......................................................... 639
¿Tiene alguna participación el estrés oxidativo? ................................ 642
26 Índice
¿Cuál podría ser la neurobiología de los delirios? .............................. 645

¿Y la de las alucinaciones? ................................................................ 648
¿Cuándo se producen estas alteraciones? ........................................... 651
¿Qué factores determinan la evolución de la esquizofrenia? ............... 654
¿Tiene una base genética la esquizofrenia? ........................................ 655
¿Qué son los endofenotipos? ............................................................. 673
¿Tiene la esquizofrenia unas características diferentes en las mujeres? 673
¿Responden de manera diferente al tratamiento? .............................. 674
¿Cuáles son las causas de estas diferencias? ........................................ 674
¿Qué efectos tienen los estrógenos? ................................................... 675
¿Tienen algún efecto sobre la hiperexcitabilidad neuronal? ................ 677
ANTIPSICÓTICOS
B. Farmacología de los fármacos utilizados en el tratamiento
de las esquizofrenias y otras psicosis
¿Qué son los antipsicóticos (APS)? .................................................... 681
¿Cómo se clasifican los APS? ............................................................ 681
¿Cómo se caracterizan los APS clásicos? ............................................ 683
¿Cuál es la acción sobre otros tipos de receptores? ............................. 683
¿Cuáles van a ser las consecuencias del antagonismo preferencial
D2? ............................................................................................... 684
¿Qué consecuencias tienen estas acciones? ......................................... 686
¿Cuál es la razón por la que son poco eficaces, o no lo son,
o empeoran la sintomatología negativa? ....................................... 687
¿En qué pacientes pueden mejorar los síntomas negativos? ............... 689
¿Todos los APS clásicos son iguales? ................................................. 689
¿Cuáles son los efectos indeseables de los APS clásicos? ..................... 670
¿Y la discinesia tardía? ..................................................................... 671
¿Todos tienen los mismos efectos indeseables? .................................. 671
¿Cuáles son las características específicas de cada uno de ellos? .......... 672
¿Qué son los antipsicóticos depot? ...................................................... 698
¿Cómo son los nuevos medicamentos antipsicóticos? ......................... 698
¿Cuáles serían los requisitos para un antipsicótico ideal? ................... 699
¿Cuáles son las características de los APS atípicos? ............................ 700
¿Tienen diferente perfil receptorial? .................................................. 701
¿Podemos correlacionar este perfil con efectos clínicos concretos? ...... 702
Índice 27
¿Podemos establecer una relación entre el perfil receptorial y el perfil

clínico? ........................................................................................ 703
¿Qué importancia tiene el antagonismo D2? ...................................... 704
¿La afinidad para el receptor D2 es igual para todos los antipsicóticos? . 706
¿Tiene otras características la fijación a los receptores D2? ................. 707
¿Es importante el porcentaje de ocupación de receptores D2 para la
aparición del efecto antipsicótico y de los SEP? ............................ 710
¿Qué importancia tienen los otros receptores dopaminérgicos? .......... 710
¿Qué importancia tiene el antagonismo 5-HT2? ................................ 711
¿Y otros receptores serotonérgicos? ................................................... 713
¿Qué participación tienen los receptores alfadrenérgicos? .................. 714
¿Qué participación tienen los receptores histaminérgicos? ................. 715
¿Qué importancia tiene que un antipsicótico sea anticolinérgico? ..... 715
¿Qué ocurre con los mecanismos glutamatérgicos? ............................ 716
¿Se han realizado estudios de neuroimagen funcional en pacientes
esquizofrénicos? ........................................................................... 718
¿Qué acción tienen los APS a nivel intracelular? ............................... 719
¿Tienen alguna acción sobre los factores de crecimiento celular? ........ 721
¿Producen cambios en la expresión génica? ....................................... 722
¿Tienen efecto neuroprotector? ......................................................... 722
¿Tienen selectividad regional los nuevos APS? .................................. 723
¿Qué efecto tienen sobre los síntomas positivos? ............................... 723
¿Qué efecto tienen sobre los síntomas negativos? .............................. 724
¿Cuál es el mecanismo por el que mejoran los síntomas afectivos? ..... 725
¿Cuál es el mecanismo por el que posiblemente mejoran los déficits
cognoscitivos? .............................................................................. 727
¿Es tan clara la diferencia en mecanismo de acción y,
consecuentemente, de efectos clínicos entre los clásicos y los atípicos? 731
¿Qué es el amisulpride? .................................................................... 731
¿Qué características tiene el aripiprazol? ........................................... 733
¿Y la asenapina? ............................................................................... 735
¿Cuales son las características de la clozapina? ................................... 736
¿Qué es la lurasidona? ...................................................................... 737
¿Cuales son las características de la olanzapina? ................................. 737
¿Qué es la paliperidona? ................................................................... 738
¿Qué características tiene la quetiapina? ........................................... 739
¿Que es la risperidona? ..................................................................... 740
28 Índice
¿Qué características tiene el sertindol? .............................................. 741

¿Qué características tiene la ziprasidona? .......................................... 742
ANTIPSICÓTICOS
C. Utilización clínica de los antipsicóticos
¿Cuáles son las principales indicaciones de los antipsicóticos? ........... 745
¿Qué problemas nos plantea el tratamiento de la esquizofrenia? ........ 745
¿Qué tratamientos han demostrado ser eficaces en la esquizofrenia? .. 745
¿Cuáles son los problemas en el tratamiento de la esquizofrenia? ....... 746
¿Cuáles son los objetivos del tratamiento antipsicótico? .................... 746
¿Cuál sería el momento ideal para inicial el tratamiento
de la esquizofrenia? ...................................................................... 746
¿Son eficaces los APS? ...................................................................... 746
¿Cuándo aparece el efecto antipsicótico? ........................................... 747
¿Cuándo se sabe si un tratamiento antipsicótico es eficaz? ................. 747
¿Son frecuentes las recidivas en la esquizofrenia? ............................... 748
¿Cuál es el cumplimiento de la medicación en la esquizofrenia? ........ 748
¿Cuáles son las causas de las recidivas? .............................................. 748
¿Se pueden prevenir las recidivas? ..................................................... 748
¿Hay una recuperación total tras cada episodio? ................................ 749
¿Influyen en el tratamiento de mantenimiento los efectos
indeseables? ................................................................................. 749
¿Qué factores determinan la eficiencia y seguridad de un tratamiento
antipsicótico? ............................................................................... 749
¿Existe el APS ideal? ........................................................................ 750
¿Cuáles son las principales limitaciones de los APS clásicos? ............. 751
¿Tienen valor terapéutico en la actualidad los APS clásicos? .............. 752
¿Se puede utilizar el efecto sedativo de los APS clásicos para otras
indicaciones? ............................................................................... 752
¿Es importante la dosificación correcta de los antipsicóticos clásicos? 753
¿Es útil determinar los niveles plasmáticos de los APS? .................... 753
¿Por qué ha evolucionado el tratamiento de la esquizofrenia? ............ 753
¿Son eficaces los nuevos antipsicóticos? ............................................. 754
¿Que ventajas tienen los nuevos antipsicóticos? ................................. 754
¿Hay diferencias entre los APS clásicos y los atípicos en cuanto
a eficacia sobre síntomas negativos? ............................................. 755
Índice 29
¿Entonces, podemos comparar el efecto de los APS clásicos sobre

los síntomas negativos con el de los APS atípicos? ........................ 756
¿Cuál es la eficacia en los pacientes resistentes? ................................. 757
¿Se pueden utilizar en trastornos afectivos? ....................................... 757
¿Se pueden utilizar en las demencias? ............................................... 758
¿Cuáles son los efectos indeseables más importantes? ........................ 758
¿Cuáles son los posibles factores de riesgo para la aparición de SEP? .. 760
¿Y para la discinesia tardía? .............................................................. 761
¿Los nuevos APS producen menos síndrome neuroléptico maligno
que los clásicos? ........................................................................... 761
¿Qué consecuencias tiene el aumento de la secreción de prolactina? ... 762
¿Es importante la prolongación del espacio QTc? .............................. 763
¿Qué antipsicóticos son proconvulsivantes? ....................................... 763
¿Pueden producir alteraciones hematológicas? .................................. 763
¿Pueden producir incremento de peso? ............................................. 764
¿Pueden producir alteraciones metabólicas? ...................................... 764
¿Qué mecanismos están implicados en las alteraciones metabólicas? .. 764
¿Pueden producir un aumento de las transaminasas? ......................... 765
¿Pueden producir cataratas? .............................................................. 765
¿Cómo se elige el fármaco entre tantos APS? ..................................... 765
¿Se pueden asociar varios APS? ......................................................... 766
¿Se pueden asociar APS y BZD? ....................................................... 766
¿Cómo se tratan los primeros episodios psicóticos? ............................ 767
¿Cómo se trata un episodio agudo? ................................................... 767
¿Cuándo el tratamiento debe ser en régimen de ingreso? ................... 768
¿Cómo se trata la agitación? ............................................................. 768
¿Se tratan igual los síntomas psicóticos que los trastornos
de conducta en estos casos? .......................................................... 772
¿Cuál es el criterio de utilización de fármacos en estos casos? ............ 772
HIPNÓTICOS
A. Generalidades
¿Cuáles son las características del sueño? ........................................... 773
¿Tiene fases el sueño? ........................................................................ 773
¿Cuál es el motivo por el que tenemos sueño? ................................... 774
¿Qué relación tienen los neurotransmisores con el sueño? .................. 776
30 Índice
¿Cuál es la neuroanatomía del sueño? ................................................ 776

¿Hay otras sustancias relacionadas con el sueño? ............................... 777
¿Cuáles son las alteraciones del sueño? .............................................. 778
¿Qué es el insomnio? ........................................................................ 778
¿A que se deben? .............................................................................. 778
¿Qué parámetros debemos tener en cuenta en un insomnio? .............. 779
¿Cuáles son los principales tipos de insomnio? .................................. 779
¿A qué puede deberse el insomnio? ................................................... 780
¿Hay enfermedades en las que hay alteraciones del sueño? ................. 780
HIPNÓTICOS
B. Farmacología
¿Qué son los hipnóticos? .................................................................. 783
¿Cómo debe ser el sueño tras la toma de un hipnótico? ..................... 783
¿Cómo debería ser el hipnótico ideal? ............................................... 783
¿A través de que mecanismos podemos actuar para favorecer el sueño? . 783
¿Qué fármacos podemos utilizar? ...................................................... 784
¿Qué características tienen los fármacos GABAérgicos? .................... 784
¿Qué características tienen los hipnóticos benzodiacepínicos? ........... 785
¿Qué características tienen los hipnóticos no benzodiacepínicos? ....... 785
¿Qué características tiene el zolpidem? ............................................. 786
¿Qué características tiene la zopiclona? ............................................. 786
¿Cómo son los hipnóticos antihistamínicos? ...................................... 787
¿Y los fármacos melatoninérgicos? .................................................... 787
¿Se pueden clasificar los hipnóticos de acuerdo con la duración
de efectos? ................................................................................... 788
¿Que ventajas e inconvenientes tienen los hipnóticos de acción
corta y los de acción larga? ........................................................... 788
¿Que efectos indeseables pueden producir los hipnóticos? ................. 789
¿Cómo se valoran los efectos residuales? ............................................ 790
¿Qué ocurre con el insomnio de rebote? ............................................ 790
¿Que hacen los hipnóticos sobre la arquitectura del sueño? ............... 790
¿Qué efectos tiene sobre la función cognoscitiva, memoria
y rendimiento psicomotor? .......................................................... 791
¿Qué efectos tienen sobre la función respiratoria y cardiaca? .............. 791
¿Qué potencial de abuso y dependencia tienen los hipnóticos? .......... 792
Índice 31
HIPNÓTICOS
C. Utilización clínica
¿Qué objetivos debe tener el tratamiento del insomnio? .................... 793
¿Cómo deben utilizarse los hipnóticos? ............................................. 793
¿Qué criterios debemos seguir? ......................................................... 794
¿Cuáles son las pautas concretas? ...................................................... 794
¿Qué es la terapia intermitente o a demanda? ................................... 795
¿Cómo se deben tratar los insomnios secundarios a otras
patologías? ................................................................................... 795
¿Cuál es la dosis eficaz de un hipnótico? ........................................... 795
¿Se pueden administrar en ancianos? ................................................. 795
¿Se pueden utilizar en el embarazo y la lactancia? ............................. 796
¿Son seguros y eficaces los hipnóticos que se venden sin receta? ........ 796
¿Y la valeriana? ................................................................................ 796
¿Y la melatonina? ............................................................................. 797
¿Qué son las parasomnias? ................................................................ 797
¿Qué es el síndrome de las piernas inquietas? .................................... 797
POTENCIADORES COGNOSCITIVOS
A. Demencias y déficits cognitivos
¿Se puede aumentar la memoria? ...................................................... 799
¿En qué circunstancias se produce un deterioro de la memoria? ......... 799
¿Qué deficits aparecen en estas enfermedades o circunstancias? ......... 799
¿Qué ocurre en el envejecimiento fisiológico? ................................... 799
¿Qué son las demencias? ................................................................... 800
¿Qué pacientes incluiríamos dentro de un grupo de alteraciones
cognoscitivas ligeras o medias? .................................................... 800
¿Deben incluirse las minusvalías psíquicas? ...................................... 801
¿Qué es la enfermedad de Alzheimer (EA)? ....................................... 801
¿Cómo se establece el diagnóstico de Alzheimer? .............................. 802
¿Cuáles son los métofos diagnósticos utilizados? ............................... 802
¿Cuál es el diagnóstico diferencial? ................................................... 803
¿Cuál es la evolución del Alzheimer? ................................................ 805
¿Cuál es la neuropatología del Alzheimer? ........................................ 805
¿En qué se basa la hipótesis colinérgica? ........................................... 806
32 Índice
¿El sistema colinérgico es importante para la memoria? .................... 806

¿Cuál es la hipótesis excitotóxica? ..................................................... 808
¿Cuáles son los biomarcadores para el diagnóstico y la progresión
de la enfermedad? ........................................................................ 810
B. Farmacología de los potenciadores cognoscitivos
¿Qué son los potenciadores cognoscitivos? ........................................ 813
¿En qué se diferencian de los nootropos? ........................................... 813
¿Qué significa la palabra nootropo? .................................................. 813
¿Qué fármacos podemos incluir dentro de los potenciadores
cognoscitivos? .............................................................................. 813
¿Que sustancias se consideran dentro de este grupo? ......................... 814
¿Cuál sería el mecanismo de acción de acuerdo con las hipótesis
de la neuropatología del Alzheimer? ............................................ 814
¿Qué características tiene la tacrina? ................................................. 818
¿Qué características tiene el donepezilo? ........................................... 819
¿Qué características tiene la rivastigmina? ........................................ 819
¿Qué es la memantina? ..................................................................... 820
¿Qué otras características farmacológicas tiene? ................................ 824
¿Hay otras posibilidades terapéuticas a nivel del glutámico? ............. 824
¿Cómo calificaríamos a los otros fármacos? ........................................ 825
C. Tratamiento de los déficits cognoscitivos
¿Cuáles son los objetivos de la terapéutica con potenciadores
cognoscitivos (PC)? ...................................................................... 827
¿Todos estos procesos pueden ser tratados con potenciadores
cognoscitivos? .............................................................................. 828
¿Qué debemos hacer cuando una demencia no es curable? ................. 828
¿Qué fármacos podemos administrar en los pacientes con alteraciones
ligeras o medias? .......................................................................... 828
¿Cómo se valoran estos fármacos? ..................................................... 828
¿Cómo se valora la eficacia? .............................................................. 829
¿Qué método se va a utilizar? ........................................................... 829
Índice 33
¿Hay pacientes que mejoran con sustancias que no han demostrado

tener eficacia? .............................................................................. 832
¿Los deterioros cognoscitivos se pueden deber a que los pacientes son
tratados con determinados medicamentos? ................................... 832
¿Cuáles son las características específicas de la terapéutica
en ancianos? ................................................................................. 832
¿Cómo debemos tratar los síntomas asociados a las demencias? ......... 833
PSICOESTIMULANTES
A. Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
¿Qué es el trastorno por déficit de atención e hiperactividad
(TDAH)? ..................................................................................... 835
¿Qué comorbilidad tiene el TDAH? ................................................. 837
¿Cuál es la etiología de la enfermedad? ............................................. 837
¿Cuál es su neurobiología? ................................................................ 838
¿Qué importancia tienen los distintos circuitos en los síntomas del
TDAH? ....................................................................................... 839
¿Qué función desempeña concretamente la DA en el mantenimiento
de la atención? ............................................................................. 842
¿Qué relación tiene la maduración cerebral y la sinaptogénesis
con la aparición progresiva de los síntomas? ................................. 842
¿Cuáles serían las alteraciones neuroquímicas más importantes del
TDAH? ....................................................................................... 843
¿Hay alteraciones de la neuroplasticidad? ......................................... 843
¿Cuáles son los hallazgos genéticos más importantes? ....................... 844
PSICOESTIMULANTES
B. Fármacos utilizados en el tratamiento del trastorno por déficit
de atención de hiperactividad
¿Qué fármacos se utilizan en el TDAH? ........................................... 845
¿Cuál debe ser la acción fundamental de los fármacos utilizados
en esta enfermedad? ..................................................................... 845
¿Que es el metilfenidato? .................................................................. 845
¿Qué características tienen las anfetaminas? ...................................... 847
¿Qué características tiene el modafinilo? ........................................... 848
34 Índice
¿Qué características tiene la pemolina? ............................................. 848

¿Qué es la atomoxetina? ................................................................... 850
¿En qué se diferencian las anfetaminas del metilfenidato? ................. 852
¿Cuáles serían las consecuencias del incremento de la concentración
de catecolaminas? ........................................................................ 853
Prólogo
Una cuarta edición de Lo que siempre quiso saber de los psicofármacos y nunca
se atrevió a preguntar más amplia y detallada demuestra gran éxito de la ini-
ciativa. Juan Gibert Rahola lleva años haciendo el esfuerzo de enseñarnos a
los psiquiatras clínicos los fundamentos científicos de la psicofarmacoterapia
y esta obra es un compendio de su experiencia.
Sin embargo, el éxito no debe ocultar la complejidad de la situación ac-
tual. El año que viene, el 2012, se cumplen 60 años del nacimiento de la
psicofarmacología moderna. En 1952 Delay y Deniker publican sus hallaz-
gos con la clorpromacina1, y sin embargo el medio centenario de esta efe-
mérides pasó desapercibido y un decenio más no va a traer consigo grandes
celebraciones. Tampoco se han recordado otros acontecimientos como la des-
cripion de Cade sobre los efectos psicótropos del litio2, la de la acción an-
tipsicótica de la reserpina por Kline3, la del mismo Delay de la acción
antidepresiva de la isoniacida4, un tuberculostático antecesor de los inhibi-
dores de las monoamino-oxidasas y la de la misma accion de la imipramina
según Kuhn5. ¿Cómo es esto posible?
Es bien cierto que el ser humano ha sabido, al menos desde los comien-
zos de los asentamientos neolíticos, modificar sus estados mentales con sus-
tancias ingeridas, psicótropas o psicoactivas y que hoy día disponemos de
un arsenal de psicofármacos a los que les damos nombres pomposos como si
tras ellos se escondiera no una propiedad sino un espejismo. Antidepresivos
sí, pero ¿ha dejado la depresión de ser un problema de salud pública?; an-
tipsicóticos ¿pero de qué psicosis estamos hablando?, probablemente no de
la esquizofrenia, ya que si no fuera así habría recibido el nombre de anties-
1
Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thérapeutique d’une phénothiazine
d’action centrale selective. (4560 RP)]. Ann Med Psychol (Paris) 1952 Jun; 110 (2:1):
112-7.
2
Cade JF. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 1949
Sep 3; 2 (10): 349-52.
3
Kline NS, Stanley AM. Use of reserpine in a neuropsychiatric hospital. Ann N Y
Acad Sci 1955 Apr 15; 61 (1): 85-91.
4
Delay J, Buisson JF. Psychic action of isoniazid in the treatment of depressive states.
J Clin Exp Psychopathol 1958 Apr-Jun; 19 (2, Suppl. 1): 51-5.
5
Kuhn R. The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochlo-
ride). Am J Psychiatry 1958 Nov; 115 (5): 459-64.
36 Prólogo
quizofrénicos?; ansiolíticos al precio de una dependencia creciente; estabili-

zadores del ánimo, estimulantes, potenciadores cognitivos y unos pocos más.
Nombres tan ambiciosos enmascaran un hecho: apenas conocemos los
mecanismos relevantes en los trastornos mentales y el modo cómo actúan
en ellos las sustancias psicótropas. Sabemos poco más que aquellos cultiva-
dores de cerveza que dejaron de ser cazadores nómadas para cultivar el cen-
teno, incluso antes que lo hicieran otros para el cultivo del resto de los
cereales con más valor nutritivo.
El tratamiento de los trastornos mentales con psicofármacos es de una
complejidad creciente. Cabría esperar que el progreso de la investigación
tuviera como consecuencia el poner a disposición del clínico sustancias cada
vez más eficaces y con mejor tolerancia y seguridad. De hecho así sucede a
veces, como se demuestra por la utilización creciente de este tipo de trata-
mientos por médicos en atención primaria y por especialistas no psiquiatras.
Sin embargo, al psiquiatra cada nueva opción es un problema: ¿hasta qué
punto se trata de una innovación? ¿Qué ventajas tiene sobre otros? ¿Será
eficaz donde otros han fracasado? ¿Cómo obtener de él lo mejor que puede
aportar? Desgraciadamente, la investigación científica, y más en concreto
los ensayos clínicos, no aportan datos suficientes sobre la efectividad de los
fármacos. Los ensayos clínicos no pretenden, quizá tampoco puedan, res-
ponder a la pregunta si una molécula es un antidepresivo. Simplemente pre-
tender averiguar si tiene propiedades antidepresivas, para lo cual recurren a
poblaciones muy seleccionadas, en condiciones clínicas muy especiales y con
criterios de respuesta particulares. El criterio de respuesta no es la remisión
de la sintomatología, sino la mera reducción al 50% de la puntuación en
una escala, instrumento, por cierto, no siempre de gran relevancia clínica.
De hecho, la escala que proporciona resultados más fiables una y otra vez es
la impresión clínica global, que no es más que la traslación a números de la
opinión de un clínico sobre la gravedad de un caso y el grado de mejoría
tras el tratamiento.
Por otra parte, cada familia de psicofármacos, los antidepresivos, los an-
tipsicóticos, etc., incluye un número creciente de moléculas de acciones di-
versas, lo cual añade una gran complejidad. Un elemento añadido, que hace
que el clínico tenga que enfrentarse a la necesidad de incrementar constan-
temente sus conocimientos, es el de la prescripción creciente de medicamen-
tos psicotropos, en patologías cada vez más diversas, en enfermos que tienen
varias patologías y que necesitan fármacos distintos para cada uno de ellos.
Prólogo 37
La industria farmacéutica dio un gran salto cuando pasó de la serendipity

a la del diseño de nuevos psicofármacos basado en hipótesis científicas. En
la primera etapa se trataba de conocer cómo nuevos fármacos, de efectos clí-
nicos descubiertos por casualidad, modificaban la psicopatología de las dis-
tintas enfermedades mentales. En ella lo importante era ver qué pasaba y
cómo se modificaba la sintomatología de los enfermos. Así, en 1957, Kuhn
publicó un trabajo con la descripción de los efectos de la imipramina en más
de quinientos enfermos de muy distintos diagnósticos. Pocos años más tarde
Hamilton presentó su escala de la depresión, destinada específicamente a
medir cambios en la sintomatología depresiva durante un tratamiento far-
macológico. De esta etapa hemos heredado los términos de muchas de las
clases de psicofármacos (antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, etc). La
segunda etapa es consecuencia del progreso en el conocimiento del meca-
nismo de acción de los psicofármacos y de las modificaciones que inducen
en la neuroquímica de enfermos con trastornos mentales. Recientemente,
Mario Maj6, Presidente de la Asociación Mundial de Psiquiatría, se ha refe-
rido al hiato creciente, sí creciente, entre la investigación y la práctica:
Es un hecho que a través de los años ha estado aumentando constantemente

la brecha entre el círculo restringido de investigadores que trabajan en este campo
y la gran cantidad de profesionales clínicos que atienden a pacientes de todo el
mundo.
El psiquiatra promedio no sigue el progreso de la investigación biológica
con la misma atención y confianza que el médico promedio en las demás ramas
de la medicina. No cree siquiera en esta investigación o no espera que la inves-
tigación produzca en un futuro cercano algo que le pueda resultar de utilidad
práctica para su ejercicio cotidiano. Además, no percibe la acumulación gradual
de “evidencia científica” como una indicación de un incremento constante del “co-
nocimiento”, sino más bien como un signo de incertidumbre y confusión.
Por otra parte, la repercusión en la salud pública de los tratamientos

psicofarmacológicos es escasa. La figura adjunta7 habla por sí misma. La pre-
6
Maj M. ¿Es posible explicar trastornos mentales complejos al nivel biológico? World
Psychiatry, Edición en Español, Volumen 7, Número 1 2009, 1.
7
Harcourt, BE. From the Asylum to the Prison: Rethinking the Incarceration Revo-
lution. Texas Law Review 2006; vol. 84: 1751-86.
38 Prólogo
gunta es ¿La desinstitucionalización psiquiátrica no ha conseguido otra cosa

que liberar una población asilar para convertirla en una población carcelaria?
¿La psicofarmacología prescrita en los establecimientos psiquiátricos ha sido
sustituida por el consumo salvaje de drogas en las prisiones?
Figura 1. Institucionalización en los Estados Unidos (por 100.000 adultos)

700
600
500
400
300
200
100
0
1928
1930
1932
1934
1936
1938
1940
1942
1944
1946
1948
1950
1952
1954
1956
1958
1960
1962
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
Tasa total Tasa en prisión Tasa en hospitales mentales
A todo ello se suman presiones no siempre ingenuas. Por un lado está

el marketing de una industria que ha invertido millones de euros en la in-
vestigación, y que ha de competir en la bolsa para mantener sus posibilida-
des de inversión y supervivencia. Por otro, está la administración sanitaria,
que pretende contener el gasto sanitario y el aumento del coste de los nuevos
tratamientos imponiendo trabas a su prescripción y haciendo un canto a las
virtudes de los más antiguos y baratos. Todo ello se hace cerrando los ojos a
dos hechos fundamentales: primero, gran parte del aumento del gasto far-
macéutico es debido a que conllevan nuevas indicaciones o usos y segundo,
un mayor gasto en medicamentos puede disminuir las necesidades de in-
ternamiento o de cuidados en el caso de intentos de suicidio, por ejemplo.
Además hay que valorar el impacto de la enfermedad sobre su entorno, por-
Prólogo 39
que casi siempre las asociaciones de enfermos y de familiares, se rebelan con-

tra las trabas administrativas, porque aprecian ventajas sutiles pero impor-
tantes, para las cuales la investigación pura y dura no tiene respuestas claras.
Por ejemplo, el reciente estudio CATIE, destinado a comparar antipsicóticos
de segunda generación con un neuroléptico ha costado 46 millones de dó-
lares y sus resultados, como los de cualquier investigación, plantean nuevas
preguntas, entre ellas, si lo observado en enfermos seleccionados more norte-
americano con esquizofrenias de larga evolución, de una edad media de 46
años, son extrapolables a fases más iniciales de la enfermedad en países con
un sistema sanitario totalmente distinto.
¿Y los genéricos? La cultura del top manta ha invadido la administración
sanitaria. El compact del nigeriano instalado en la acera a la puerta de un gran
almacén es ¡barato, barato! Y todos sabemos que su calidad probablemente
es inferior a la del original que se vende tras los escaparates adyacentes. Pero
¿en el caso de los fármacos no se está haciendo lo mismo? La ley y la inspec-
ción sanitarias son menos exigentes con los genéricos. ¿De qué sirven cos-
tosos ensayos para definir la dosis correcta de un fármaco si el genérico puede
tener ± un 20% del principio activo del fármaco original? El ± ya de por sí
indica un peor control de cantidad. Si lo costoso es el principio activo bas-
taría con haber dejado el -. Si el genérico contiene menos principio activo
bastaría en algunos caso con aumentar la dosis, digamos en un 20%, y se-
guiría siendo ¡barato, barato!, pero no siempre es así. Si se necesita una in-
hibición del 80% de la recaptación de serotonina para que se presente un
efecto antidepresivo, y si los ISRS tienen una alta tolerancia, cualquier ge-
nérico podría ser válido. ¿Pero qué sucede con los fármacos cuya acción far-
macológica es diferente a concentraciones distintas? La venlafaxina a dosis
bajas funciona como un ISRS, pero su efecto sobre la recaptación de nor-
adrenalina aparecen a dosis más altas. ± 20% significa que con un genérico
a lo mejor estamos escuchando a Schumann en lugar de a Mahler.
Y luego está la realidad, la de verdad. Tengo ante mí un enfermo que
cumple criterios de trastorno depresivo mayor de acuerdo con el DSM-IV-
TR que me pide ayuda al cual no me atrevo a confesarle mis cuitas. Una ge-
neradas por mi curiosidad al haber consultado la página del DSM-5 no nato.
¡5 y no V!, claro, el top manta no admite la numeración latina, de la misma
manera que los comités de la APA no consideran que una situación de duelo
excluya el diagnóstico de depresión mayor. “¿Doctor, no será la mía una de-
presión menor?”. “Jamás, eso no existe”. “¿Entonces, Doctor, por qué no
40 Prólogo
llamarla simplemente depresión?”. “ Sí, no sé”. Habrá que esperar a la pró-

xima edición del libro de Juan Gibert, a ver si yo también me atrevo a hacer
una pregunta. Entre tanto, “Vd. Doctor, seguro que me curará” y yo miraré
en mi manta extendida y a mi mano izquierda que sujeta la cuerda que me
permite recogerla en un instante, para salir corriendo, si corriendo antes que
aparezcan los ayatolás de la prescripción a despedirme porque no hay más
top manta que la suya.
Por supuesto, el interés por estos temas es tan precoz como la observa-
ción de los efectos clínicos, como se demuestra por el hecho que Delay y
Deniker bautizaron a la clorpromacina como neuroléptico, es decir, como
sustancia frenadora de la actividad neuronal. Sin embargo, hubo de pasar
varios años hasta que la investigación fuera lo suficientemente sólida como
para diseñar nuevas moléculas con resultados esperables.
Lo mismo necesitan hacer los clínicos. Ya no es suficiente la “propia ex-
periencia” ni la información somera de la visita médica. El salto al conoci-
miento científico de lo que producen los fármacos en el cerebro afecto por
una enfermedad y en el resto del cuerpo de quien la padece es hoy día un
requisito insoslayable.
Así pues, el hecho de prescribir un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad mental es un hecho cada vez más complejo, sujeto a la
necesidad de saber cuáles son sus efectos farmacológicos en general y en un
enfermo concreto, en las enfermedades concomitantes y cuáles son las posi-
bles interacciones farmacológicas. También es difícil, pero necesario, saber
cuándo un medicamento no ha producido los efectos esperados, porqué ha
sido así, y cuál es la mejor opción a seguir. Como estos hay otros muchos
porqués a los que dan cumplida respuesta los autores de este libro.
Juan J. López-Ibor
Catedrático y Director del Instituto de Psiquiatría y Salud Mental
del Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense de Madrid
Académico Numerario de la Real Academia Nacional de Medicina
Introducción a la primera edición

Los avances constantes de la psicofarmacología intentan ayudar al clí-
nico en el desempeño de su labor, pero tanta información acompañada de
tanta novedad llega a despistar al destinatario que muchas veces tiene que
aplicar conceptos nuevos que no le fueron enseñados en la facultad o en su
período de especialización. Además, la utilización de términos a los que no
está habituado contribuye a incrementar esta confusión. Los farmacólogos
y especialistas en una determinada área de las neurociencias básicas y clínicas
dan por sentado que conocemos lo que para ellos son aspectos fundamenta-
les, pero muchas veces ni nos suenan.
La psiquiatría y especialmente la psicofarmacología parecen ser, a los
ojos del no experto, un ejemplo de la teoría del caos, que es un orden com-
plejo, no lineal y casi completamente determinista que está presente en casi
todos los sistemas vivos y que es extremadamente sensible a las condiciones
iniciales y a las perturbaciones, de manera que cambios mínimos impactan
sobre el estado basal y, potencialmente, producen grandes cambios en el es-
tado final. Todos los sistemas fisiológicos tienen una variabilidad innata o
caos y su disminución o pérdida conduce a un estado menos complicado y
ordenado que indica la alteración del sistema.
La aplicación de la teoría del caos nos lleva a que sea cierta la ley del
error salvador que dice que un tratamiento inadecuado en un paciente diag-
nosticado erróneamente puede producir éxitos terapéuticos insospechados.
Sin embargo, si que es de aplicación lógica la ley del cazador: la perdigonada
medicamentosa no es garantía de eficacia terapéutica.
Siendo conscientes de estos problemas, hemos intentado escribir un libro
en el que, a través de preguntas y respuestas, se puedan comprender todos los
nuevos conceptos referidos a los psicofármacos y a la neurobiología de las enfer-
medades mentales. No es una enciclopedia ni una biblia de la psicofarmacología.
Es un ataque a un viejo refrán que dice: “No preguntes para saber lo que el
tiempo te dirá, que no hay nada más bonito que saber sin tener que preguntar”.
En la primera parte nos ocuparemos de los aspectos básicos de los psi-
cofármacos y del funcionamiento del sistema nervioso. Posteriormente, y de
forma sucesiva, nos ocuparemos de los grupos de medicamentos más utili-
zados en el tratamiento de las enfermedades mentales.
Muchos lectores conocerán alguna de las clasificaciones o respuestas y,
algunas, le resultarán familiares hasta la forma de exponerlas. No es una ilu-
42 Introducción a la primera edición
sión óptica, ya que hemos recurrido a publicaciones anteriores de los mismos

autores de las que hemos extraído algunos datos.
Esperamos que este pequeño y simple libro sirva para aclarar todo lo
que siempre quiso saber de los psicofármacos y nunca se atrevió a pre-
guntar.
J. Gibert Rahola
Dpto. de Neurociencias
Universidad de Cádiz
Introducción a la segunda edición

Al agotarse tan rápidamente la primera edición nos dimos cuenta de
que nuestras esperanzas se habían cumplido y que el libro tenía la acepta-
ción deseada. Sin embargo, lo que nos llenó más de satisfacción fueron las
sugerencias recibidas para mejorarlo en una segunda edición. Hemos in-
tentado hacerlo reorganizando el libro, incluyendo nuevos aspectos como
es la farmacocinética y, sobre todo, contando con nuevos autores del pres-
tigio de E. Álvarez, E. Baca, E. Cuenca y C. Leal. Si esta segunda edición
obtiene el éxito deseado y podemos hacer una tercera, esperemos que la
lista de autores todavía sea mayor.
En esta segunda edición debo hacer, como editor, una mención especí-
fica al Dr. Sthal, maestro de hacer sencillo lo más complicado. Si se ha leído
sus libros o sus frecuentes artículos es imposible no inspirarse en ellos, ya
sea en la forma de contar las cosas como de hacer la parte gráfica. Sus dibujos
han sido, en algún caso, fuente de inspiración.
Continuamos pensando que los avances constantes de la psicofarmaco-
logía y la ingente información que acompañan tanta novedad llega a despistar
al destinatario que, muchas veces, tiene que aplicar conceptos nuevos que
no le fueron enseñados en la facultad o en su período de especialización.
Además, la utilización de términos a los que no está habituado contribuye
a incrementar esta confusión. Los farmacólogos y especialistas en una de-
terminada área de las neurociencias básicas y clínicas dan por sentado que
conocemos lo que para ellos son aspectos fundamentales, pero muchas veces
ni nos suenan.
Ahora que vivimos la fase de la psiquiatría basada en la evidencia, de-
bemos ser muy prudentes al decidir lo que es evidencia ya que, en aras de
un pseudocientifismo pseudoilustrado podemos caer en errores que difícil-
mente nos serán perdonados ya que nos hemos olvidado de lo más funda-
mental, del sentido común. En la introducción a la primera edición
decíamos que la psiquiatría y especialmente la psicofarmacología parecen
ser, a los ojos del no experto, un ejemplo de la teoría del caos, que es un
orden complejo, no lineal y casi completamente determinista que está pre-
sente en casi todos los sistemas vivos y que es extremadamente sensible a
las condiciones iniciales y a las perturbaciones, de manera que cambios mí-
nimos impactan sobre el estado basal y, potencialmente, producen grandes
cambios en el estado final. Todos los sistemas fisiológicos tienen una varia-
44 Introducción a la segunda edición
bilidad innata o caos y su disminución o pérdida conduce a un estado menos

complicado y ordenado que indica la alteración del sistema. Esto es un ejem-
plo de lo que no es la psicofarmacología ni la psiquiatría, como tampoco lo
son otras aproximaciones (pene = √ -1, según Lacan).
Sin embargo, si que es de aplicación lógica la ley del cazador: la perdigo-
nada medicamentosa no es garantía de eficacia terapéutica.
Insistimos en que este libro no es una enciclopedia ni una biblia de la
psicofarmacología, aunque alguna pregunta y su correspondiente respuesta
puede parecer demasiado complicada para el médico general, pero hemos
atendido aquellas peticiones que nos han parecido razonables para un libro
de “cultura general psicofarmacológica”. Continúa siendo un ataque a un
viejo refrán que dice: “No preguntes para saber lo que el tiempo te dirá, que
no hay nada más bonito que saber sin tener que preguntar”.
Al igual que en la primera edición, muchos lectores conocerán alguna
de las clasificaciones o respuestas y, algunas, le resultarán familiares hasta la
forma de exponerlas. No es una ilusión óptica, ya que hemos recurrido a pu-
blicaciones anteriores de los mismos autores de las que hemos extraído al-
gunos datos.
Esperamos que este pequeño y simple libro sirva para aclarar todo lo que
siempre quiso saber de los psicofármacos y nunca se atrevió a preguntar.
J. Gibert Rahola
Introducción a la tercera edición

Se han cumplido más de cinco años desde que publicamos la segunda
edición de este libro y la psicofarmacología avanza a pasos agigantados por
lo que era ya preciso realizar una tercera edición. Hemos continuado reci-
biendo muchas sugerencias y hemos intentado complacerlas al máximo, aun-
que si las hubiera seguido todas el libro se habría convertido en un tratado,
lo que está lejos de nuestro objetivo. A pesar de ello, el libro ha crecido en
páginas, ya que hemos incrementado la información, y el número de autores
respecto a la edición anterior, tal como habíamos prometido.
Hemos intentado mantener el estilo de las ediciones anteriores y, en
este libro, encontrarán desde datos muy simples que parecen obvios hasta
información mucho más compleja, para que cada lector se quede con lo que
desee o necesite.
Como decíamos en la edición anterior, continuamos pensando que los
avances constantes de la psicofarmacología y la ingente información que
acompañan tanta novedad llega a despistar al destinatario que, muchas veces,
tiene que aplicar conceptos nuevos que no le fueron enseñados en la facultad
o en su período de especialización. Además, la utilización de términos a los
que no está habituado contribuye a incrementar esta confusión. Los farma-
cólogos y especialistas en una determinada área de las neurociencias básicas
y clínicas dan por sentado que conocemos lo que para ellos son aspectos fun-
damentales, pero muchas veces ni nos suenan.
Puede que el lector encuentre información que contradiga o sea opuesta
a lo que aparecía en la edición anterior, pero la psicofarmacología avanza y,
como decíamos, debemos ser muy prudentes al decidir lo que es evidencia
ya que podemos caer en errores que difícilmente nos serán perdonados ya
que nos hemos olvidado de lo más fundamental, del sentido común. En la
introducción a la primera edición decíamos que la psiquiatría y especial-
mente la psicofarmacología parecen ser, a los ojos del no experto, un ejemplo
de la teoría del caos, que es un orden complejo, no lineal y casi completa-
mente determinista que está presente en casi todos los sistemas vivos y que
es extremadamente sensible a las condiciones iniciales y a las perturbaciones,
de manera que cambios mínimos impactan sobre el estado basal y, poten-
cialmente, producen grandes cambios en el estado final. Todos los sistemas
fisiológicos tienen una variabilidad innata o caos y su disminución o pérdida
conduce a un estado menos complicado y ordenado que indica la alteración
46 Introducción a la tercera edición
del sistema. Esto es un ejemplo de lo que no es la psicofarmacología ni la psi-

quiatría, como tampoco lo son otras aproximaciones (pene = √ -1, según
Lacan).
La aplicación de la teoría del caos nos lleva a que sea cierta la ley del error
salvador que dice que un tratamiento inadecuado en un paciente diagnosticado
erróneamente puede producir éxitos terapéuticos insospechados. Sin embargo,
si que es de aplicación lógica la ley del cazador: la perdigonada medicamentosa
no es garantía de eficacia terapéutica.
Intentamos que este libro sea, a la vez, un libro práctico pero también
contenga la suficiente información para esclarecer algunos aspectos teóricos,
que, a la luz de los conocimientos actuales, justifican el efecto clínico de los
fármacos, aunque puedan parecer complicados para el médico de atención
primaria. Al igual que en ediciones anteriores, queremos continuar citando
el viejo refrán que dice: “No preguntes para saber lo que el tiempo te dirá,
que no hay nada más bonito que saber sin tener que preguntar”.
Al igual que en ediciones anteriores, muchos lectores conocerán alguna
de las clasificaciones o respuestas y, algunas, le resultarán familiares hasta la
forma de exponerlas. No es una ilusión óptica, ya que hemos recurrido a pu-
blicaciones anteriores de los mismos autores de las que hemos extraído al-
gunos datos.
Esperamos que este libro sirva para aclarar todo lo que siempre quiso
saber de los psicofármacos y nunca se atrevió a preguntar.
J. Gibert Rahola
Introducción a la cuarta edición

Desde que se publicó la tercera edición de este libro se han producido
muchos avances en el conocimiento de la neurobiología y de la etiología de
las enfermedades mentales, pero, curiosamente, no ha habido un avance pa-
ralelo en la introducción de nuevas moléculas en el arsenal terapéutico psi-
cofarmacológico, aparte de excepciones como el antidepresivo agomelatina,
cuyo mecanismo melatoninérgico se aparta del de los antidepresivos cono-
cidos hasta ahora y la lurasidona, con un perfil receptorial distinto al de los
antipsicóticos atípicos comercializados, mientras que la asenapina, con un
perfil más parecido a los que ya disponemos, se caracteriza por no tener afi-
nidad por ningún receptor muscarínico. Las razones son muchas, científicas
y económicas y van desde la falta de dianas específicas al ahorro farmacéutico
impuesto por las distintas administraciones.
Al igual que en la edición anterior, hemos continuado recibiendo mu-
chas sugerencias y volvemos a repetir que también hemos intentado com-
placerlas al máximo, aunque si las hubieras seguido todas el libro se hubiera
convertido en un tratado, lo que está lejos de nuestro objetivo. Nuevamente
el libro ha crecido en páginas, ya que, además de actualizar el contenido y
los dibujos, hemos añadido nuevos capítulos como son el de genética y epi-
genética o el correspondiente a conocimientos básicos de estadística.
También hemos intentado mantener el estilo de las ediciones anterio-
res y, en este libro, encontrarán desde datos muy simples que parecen ob-
vios hasta información mucho más compleja, para que cada lector se quede
con lo que desee o necesite. Sin embargo, hay capítulos como los dedicados
a la depresión o a la esquizofrenia que son muy complejos puesto que estas
enfermedades lo son y que, por mucho que se intente simplificarlas, no es
posible a menos que se falte a la verdad o se sitúe el listón a niveles infe-
riores a los conocimientos mínimos que debe tener un profesional de la
medicina.
También nos reafirmamos, como decíamos en la edición anterior, en
que los avances constantes de la psicofarmacología y la ingente información
que acompañan tanta novedad llega a despistar al destinatario que, muchas
veces, tiene que aplicar conceptos nuevos que no le fueron enseñados en la
facultad o en su período de especialización. Además, la utilización de tér-
minos a los que no está habituado contribuye a incrementar esta confusión.
Los farmacólogos y especialistas en una determinada área de las neurociencias
48 Introducción a la cuarta edición
básicas y clínicas dan por sentado que conocemos lo que para ellos son as-
pectos fundamentales, pero muchas veces ni nos suenan.
Perdonen que insistamos en lo que decíamos en la introducción a la pri-
mera edición, pero consideramos que es muy importante y refleja la filosofía
de este libro. Decíamos que la psiquiatría y especialmente la psicofarmaco-
logía parecen ser, a los ojos del no experto, un ejemplo de la teoría del caos,
que es un orden complejo, no lineal y casi completamente determinista que
está presente en casi todos los sistemas vivos y que es extremadamente sen-
sible a las condiciones iniciales y a las perturbaciones, de manera que cam-
bios mínimos impactan sobre el estado basal y, potencialmente, producen
grandes cambios en el estado final. Todos los sistemas fisiológicos tienen
una variabilidad innata o caos y su disminución o pérdida conduce a un es-
tado menos complicado y ordenado que indica la alteración del sistema. Esto
es un ejemplo de lo que no es la psicofarmacología ni la psiquiatría, como
tampoco lo son otras aproximaciones (pene = √ -1, según Lacan).
Sin embargo, si que es de aplicación lógica la ley del cazador: la perdigonada
medicamentosa no es garantía de eficacia terapéutica.
Mantenemos nuestra intención de que este libro sea, a la vez, un libro
práctico, pero que también contenga la suficiente información para esclare-
cer algunos aspectos teóricos, que, a la luz de los conocimientos actuales,
justifican el efecto clínico de los fármacos, aunque puedan parecer compli-
cados para un clínico eminentemente práctico. Es verdad que hay un viejo
refrán que dice: “No preguntes para saber lo que el tiempo te dirá, que no
hay nada más bonito que saber sin tener que preguntar”. Sin embargo, tam-
bién hay otro que dice: “El saber no ocupa lugar”.
Al igual que en ediciones anteriores, muchos lectores conocerán alguna
de las clasificaciones o respuestas y, algunas, le resultarán familiares hasta
en la forma de exponerlas. No es una ilusión óptica, ya que hemos recurrido
a publicaciones anteriores de los mismos autores de las que hemos extraído
algunos datos.
Cuando citamos a otros autores, casi siempre recurrimos a clínicos o in-
vestigadores anglosajones. Quiero en este prefacio rendir un homenaje a los
farmacólogos y psiquiatras biológicos de Centro y Suramérica: Forero,
Téllez, Tamayo, Saviñón, Caballero, Carballoso, Martínez, Risco, Rivero,
Introducción a la cuarta edición 49
Castanedo, Cid, Del Porto, Heerlein, Heinze, Serfaty, Pacheco y muchos

otros más. No cito a otros muchos psiquiatras amigos de gran valor científico
que tienen otro enfoque ya que la lista se haría interminable, pero ellos saben
que están en mi mente y en mi corazón (Edgard, Enrique, Xiorella…).
Esperamos que este libro sirva para aclarar todo lo que siempre quiso
saber de los psicofármacos y nunca se atrevió a preguntar.
J. Gibert Rahola
CIBER de Salud Mental. CIBERSAM
NEUROANATOMÍA FUNCIONAL,
NEUROFISIOLOGÍA Y OTROS ASPECTOS
BÁSICOS NECESARIOS PARA
EL CONOCIMIENTO Y COMPRENSIÓN
DE LA FARMACOLOGÍA Y UTILIZACIÓN
DE LOS PSICOFÁRMACOS
Generalidades
¿De qué color es el caballo blanco de Santiago?
Parece evidente que es de color blanco, pero cuando se hace esta pre-
gunta a un colectivo lo suficientemente amplio, nunca se obtiene el 100%
de respuestas acertadas. Por este motivo, en esta obra, empezaremos con
conceptos tan obvios como qué es el cerebro, qué son las enfermedades men-
tales, etc. Creemos que, por los objetivos de este manual, se debe construir
desde los cimientos y no desde el tejado.
¿Qué son las enfermedades mentales?

Son alteraciones de la esfera psíquica que pueden afectar a cualquiera de sus
funciones: pensamiento, comportamiento, memoria, etc., o producir síntomas somáticos
que interfieren con la vida personal, familiar y social.
¿Cómo se clasifican las enfermedades mentales?

Hay varios sistemas de clasificación: el basado en los criterios de la
Asociación Psiquiátrica Americana (futuro DSM-V) y en los de la OMS
(CIE-11). Son criterios operativos para que todos los clínicos e investigadores
puedan entenderse, pero no reflejan ni criterios psicopatológicos ni muchas
veces la terminología que se utiliza realmente en la clínica. Se ha de entender
que son clasificaciones de consenso y no tratados de psicopatología.
¿Podemos establecer grandes grupos

de trastornos mentales?
En las clasificaciones habitualmente utilizadas se agrupan las en-
fermedades por ejes: eje I (depresión, esquizofrenia, trastornos por ansie-
dad, etc.); eje II (trastornos de personalidad y otros ejes que agrupan las
toxicomanías, patología infantil, etc.). La mayoría de las veces, cuando se
habla de enfermedades mentales, nos referimos, equivocadamente, solo al
eje I y nos olvidamos de los otros que son tanto o más frecuentes y tanto
o más prevalentes.
54 Neuroanatomía funcional, neurofisiología y otros aspectos básicos necesarios…
¿Para un no especialista, habría alguna forma de identificarlos,

aunque fuera anecdóticamente?
En EE. UU. se acostumbra a utilizar un símil referido a un teórico te-
léfono erótico, pero hay una versión hispana muy mejorada:
“Gracias por llamar al Instituto de Salud Mental, la compañía más sana para
sus momentos de mayor locura.”
• Si usted es obsesivo-compulsivo, presione repetidamente el número 1.
• Si usted es dependiente, pídale a alguien que presione el número 2 por usted.
• Si usted tiene múltiples personalidades, presione el 3, 4, 5 y 6.
• Si usted es paranoico, nosotros ya sabemos quién es usted, sabemos lo que hace,
y sabemos lo que quiere. Espere en línea mientras rastreamos su llamada.
• Si usted sufre de alucinaciones, presione 7 en ese teléfono gigante de colores
que Ud. (y solo Ud.) ve a su derecha.
• Si usted es esquizofrénico, escuche cuidadosamente, y una pequeña voz interior
le indicará qué número presionar.
• Si usted es depresivo, no importa qué número marque. Nada conseguirá sacarle
de su lamentable situación.
• Si usted sufre de estrés postraumático, presione lentamente la tecla # hasta
que alguien se apiade de usted.
• Si usted sufre de amnesia, presione 8 y diga en voz alta su nombre, dirección,
teléfonos, DNI, fecha de nacimiento, estado civil y el apellido de soltera de
su madre.
• Si usted sufre de indecisión, deje su mensaje luego de escuchar el tono...o antes
del tono...o después del tono...o durante el tono. En todo caso, espere el tono...
• Si sufre de pérdida de la memoria a corto plazo, presione 9; si sufre de pérdida
de la memoria a corto plazo, presione 9; si sufre de pérdida de la memoria a corto
plazo, presione 9; si sufre de pérdida de la memoria a corto plazo, presione 9.
• Si tiene la autoestima baja, por favor cuelgue. Todos nuestros operadores están
ocupados atendiendo a personas más importantes que usted....
¿A qué se deben las enfermedades mentales?

La sintomatología (y posiblemente la etiopatogenia) de las enfermedades
mentales coincide con alteraciones químicas, citoestructurales o neuroanatómicas del
cerebro, que pueden estar determinadas por factores hereditarios (genéticos) y que
sufren la influencia de factores ambientales (sociales, familiares, etc.). Insistiremos
Generalidades 55
en que la genética propone y el ambiente dispone. Es decir, las enfermedades men-

tales pueden tener una base genética, pero dependen de su interacción con
el ambiente. Nos ocuparemos más extensamente de este tema en el apartado
dedicado a la genética y epigenética.
¿Cómo se tratan las enfermedades mentales?

Teniendo en cuenta que las enfermedades mentales afectan a una persona con
características propias que viven en un ambiente familiar y social determinado, y que
estas personas han tenido una educación y unas vivencias propias, es lógico que el tra-
tamiento no sea únicamente farmacológico. Debemos atender a todos estos aspectos,
tanto la parte biológica como la del entorno. Los psicofármacos son una parte fun-
damental del tratamiento, pero no la única. El objetivo fundamental del tratamiento
de las enfermedades mentales es mejorar la calidad de vida del paciente, de su familia
y de su entorno y para alguna de ellas (p. ej., esquizofrenia) reintegrar al paciente a
su entorno sociolaboral y familiar. Para ello debemos tener en cuenta, además de los
fármacos, técnicas psicoterapéuticas, psicoeducación familiar, técnicas físicas (la mal
llamada terapia electroconvulsiva, estimulación magnética transcraneal, estimulación
cerebral profunda y otros) que dependerán de la patología a la que nos enfrentemos.
¿Quién debe tratar las enfermedades mentales?

Por definición, el diagnóstico y tratamiento debe establecerlo el psiquiatra de-
bido a que la psiquiatría es una especialidad médica, además de por la interrelación
bidireccional de las enfermedades mentales con otras patologías orgánicas.
En el apartado anterior ya hemos mencionado que los tratamientos no
se limitan únicamente a los fármacos, por lo que, en muchos casos, es necesaria
la colaboración de otros profesionales de la salud.
Por otra parte, el médico de atención primaria actúa muchas veces como psi-
quiatra de primera línea y debe ser capaz de diagnosticar las patologías más impor-
tantes, tratar los casos leves o moderados y reconocer los procesos graves y derivarlos
al especialista. Asimismo, el médico de atención primaria debe conocer las ca-
racterísticas y uso de los principales psicofármacos para manejarlos correctamente en
aquellos casos en los que deba hacer una intervención terapéutica directa o seguir el
tratamiento recomendado por el psiquiatra.
Los psicólogos y trabajadores sociales desempeñan un papel muy importante en el
tratamiento integral de las enfermedades mentales.
¿Qué son los psicofármacos?

Los psicofármacos son aquellos medicamentos que se utilizan para el tra-
tamiento de las enfermedades mentales (depresión, esquizofrenia, trastornos de
ansiedad, etc.) o de alteraciones de la esfera psíquica que se manifiestan por
signos o síntomas (insomnio, agresividad, angustia, etc.). No son fármacos
curativos ya que no actúan sobre la etiopatogenia de las enfermedades
mentales.
¿Donde actúan y de qué manera?

Los psicofármacos actúan en el cerebro, que es un conjunto extraordina-
riamente organizado de células especializadas llamadas neuronas que funciona
mediante reacciones químicas. Pueden tener efectos a nivel periférico, efectos
que algunas veces debemos considerar como indeseables.
Por tanto, las enfermedades psiquiátricas y los síntomas relacionados con la
esfera psíquica guardan relación con alteraciones químicas del cerebro.
Los psicofármacos actúan normalizando las modificaciones químicas que se pro-
ducen en estas enfermedades o síntomas. Sin embargo, en algunas enfermedades
psiquiátricas hay alteraciones citoestructurales, como es el caso de la esquizofrenia,
en cuyo caso los psicofármacos pueden ayudar a restablecer las alteraciones
funcionales pero, difícilmente, podrán normalizar las alteraciones neuro-
anatómicas.
¿Cuál es su utilidad?
Independientemente de la etiología de la enfermedad o de la patología
psiquiátrica que presenta un paciente, lo importante es que existen altera-
ciones biológicas objetivables subyacentes. Por ello, los psicofármacos pueden
ser útiles para ayudar a la recuperación del paciente psiquiátrico y contribuir a
su integración sociolaboral al permitir la normalización de estas alteraciones. Sin
embargo, se ha de tener en cuenta que los medicamentos son una de las muchas
herramientas terapéuticas que se pueden utilizar. Su manejo adecuado puede
facilitar la recuperación del paciente, pero su mal uso o abuso puede condu-
cir a la aparición de efectos indeseables con una importante disminución de
las aptitudes y habilidades que incidirá negativamente sobre su calidad
de vida.
Generalidades 57
¿Cuáles son sus limitaciones?

Suponiendo que el coste no sea una limitación, la utilización de un fár-
maco en una persona concreta vendrá limitada por las características con-
cretas de cada paciente y del cada fármaco:
• Edad: puede afectar la dosis en niños y ancianos o no existir expe-
riencia en niños.
• Raza: grandes variaciones en la metabolización.
• Sexo: diferencias de metabolización e incluso de efecto entre mujeres
y hombres. Diferencias en las características clínicas de algunas pa-
tologías como la esquizofrenia.
• Patología por la que administra el fármaco en cuestión: patología
donde la cumplimentación no es muy buena (esquizofrenia…).
• Existencia de otras patologías: el psicofármaco puede empeorar otras
patologías (diabetes, coronariopatías, glaucoma, etc.).
• Tratamientos para otras patologías: interacciones medicamentosas.
• Tipo de alimentación: interacciones fármacos-alimentos y fármacos
productos naturales.
• Aceptación de los efectos indeseables propios del fármaco.
• Complicación o sencillez de las pautas terapéuticas.
¿Cuál es la historia de la psicofarmacología?

La historia de la psicofarmacología no puede desligarse de la historia de la
psiquiatría. En los primeros pasos de la humanidad, la enfermedad mental res-
pondía a concepciones mágicas y la forma de curación estaba acorde a las mis-
mas. Se utilizaban rituales practicados por brujos o chamanes en los que era
fundamental el uso de plantas con efectos psicotrópicos, sedantes y alucinógenos
(tabaco, yagé, ayahuasca, coca, chamico, hongos), pero también se empleaban
métodos de aislamiento como los utilizados por los indios chocoes del Urabá
que usaban jaulas rituales para encerrar los pacientes agitados, mientras que
otros se valían de métodos más parecidos a los actuales, como los de los Kogui,
que usaban la confesión y purificación. Desgraciadamente, el tratamiento de
las enfermedades mentales no se limitaba a la administración, casi siempre in-
ofensiva, de plantas más o menos alucinógenas, ya que tenemos pruebas de tre-
panaciones en cráneos de hace 6.000 años hechas con instrumentos de piedra
con el propósito de expulsar a los demonios y liberar a la persona de la posesión.
Los efectos de las plantas se conocen desde la más remota antigüedad.

En la Mesopotamia del siglo VI a. C. utilizaban la amapola con fines me-
dicinales, en China el opio desde antes del siglo III a. C., en la India los ex-
tractos de Rawolfia serpentina y otras plantas para el tratamiento de la
locura, mientras que en el mundo árabe se utilizaban sustancias alucinógenas
como parte de tratamientos de dolencias físicas y mentales. En lo que es hoy
Hispanoamérica se utilizaban muchas plantas medicinales que los conquis-
tadores españoles encontraron y trajeron a Europa, una de las cuales, la cor-
teza de la quina, dio lugar a uno de los fármacos más importantes de la
historia de la farmacología, la quinina, pero también muchos alucinógenos
como el peyote para el tratamiento de enfermedades físicas y mentales.
La medicina occidental tiene sus orígenes en el método clínico-empírico
ideado por Hipócrates, dejando de un lado las creencias mágicas, método
que continuaron los médicos griegos y romanos como Asclepiadeo, Areteo
y Galeno hasta antes del 200 a. C., época en que las teorías demonológicas
cobraron una nueva fuerza.
Durante la Edad Media, una de las épocas más oscuras de nuestra his-
toria, los médicos que trataban a pacientes con enfermedades mentales com-
binaban algunas ideas tradicionales con otras procedentes de la cultura
grecorromana, astrología, alquimia y plegarias. Una de las técnicas utilizadas
era el exorcismo (palabra derivada del griego que significa expulsión), surgió
al principio como una ceremonia sencilla para curar a las personas “poseídas”,
pero con el tiempo los ritos con los que médicos y clérigos expulsaban a los
demonios se volvieron cada vez más complejos, absurdos y crueles estando
permitida la flagelación, inanición y la inmersión en agua hirviendo.
Aproximadamente en el año de 1374 la gente comenzó a practicar una
especie de danza frenética que en Italia fue llamada tarantismo (pues se creía
que era debido a una mordedura de tarántula). El atarantado o tarantulado
conseguiría su salvación gracias a la música (la tarantela), al desenfrenado
movimiento de su cuerpo y a la posesión del ritmo, bailando hasta caer des-
fallecidos. Existen muchos tratados que narran las diferentes opiniones etio-
patológicas y terapéuticas defendidas a lo largo de los siglos en el que el
azote del tarantismo fue casi epidemia en diversos países de Europa (sobre
todo en Italia, cuya ciudad Tarento da nombre al artrópodo que se creía cau-
sante), algunos de ellos españoles; entre estos destacan Tratado del Tarantismo
o Enfermedad originada del veneno de la tarántula de Manuel Irañeta y Jáuregi,
por lo completo el de Francisco Xabier Cid, Tarantismo observado en España
Generalidades 59
(1787) e Historia de la Tarántula y su mordedura, y cómo la música, saltar y brin-

car con ella, es su eficaz remedio (Madrid, 1745) de Félix de Eguía, donde se
recogen las doctrinas sobre el tema de Giorgio Baglivi (1668-1707).
En otras partes de Europa se conoció como el Baile de San Vito, porque en
1518 los afectados fueron enviados a la capilla de San Vito para implorar la cu-
ración. La danza, que se fue convirtiendo en un ritual, consistía en un gran nú-
mero de danzantes (pertenecientes a las clases populares), que utilizaban
guirnaldas en la cabeza y se fajaban ropa o toallas o iban semidesnudos, que bai-
laban sin parar hasta que, poco a poco, caían en éxtasis y se arrojaban violenta-
mente al suelo sufriendo convulsiones y sacudidas hasta quedar inconscientes.
En la mayoría de los estudios históricos se olvidan de nuestro país y
ponen a Pinel como faro y guía de la psiquiatría moderna. En España se ini-
cia tempranamente una corriente humanitaria en el tratamiento de la locura,
corriente que extiende sus efectos hasta los mismos inicios del XIX. Esta co-
rriente anclaría sus orígenes —según los partidarios de la raíz cristiana en
el tratamiento de la locura— en la obra de los santos Cosme y Damián (s. IV),
el interés de San Isidoro de Sevilla (ss. VI-VII) o las previsiones de protección
jurídica del loco en las Siete Partidas de Alfonso X el Sabio (s. XIII).
Por otra parte, debemos recordar a la comunidad psiquiátrica que, en
1409 un fraile mercedario, el P. Jofré inaugura en Valencia el que fue el primer
manicomio, en el sentido específico del término, de la historia, aunque existían varios
precedentes de establecimientos hospitalarios en dicha ciudad. Fue el pri-
mero de muchos establecimientos psiquiátricos con tradición humanitaria
que se crearon en España y en América hasta los albores del s. XIX. Poste-
riormente se creó el de Zaragoza.
Fray Juan Giliberto Jofré, nació en Valencia el 24 de junio de 1350 y tras
estudiar Derecho en Lérida regresaría a su ciudad natal en donde tomaría
los hábitos de la Orden de la Merced. Además de sus condiciones como buen
predicador y de hábil trato en lo político, destacan dos cualidades: su labor
como redentor de cautivos y su dedicación a pobres y desamparados.
Uno de sus sermones en el que explicaba la necesidad de crear un hos-
pital o casa que acogiese a locos e inocentes para que no deambulasen por la
ciudad y pudieran sufrir daños, fue escuchado por Lorenzo Salom, quien junto
a otros diez amigos aportaron los fondos necesarios para su construcción. El
1 de junio de 1410 se inauguró el “Hospital d’inocents, folls i orats” bajo
el amparo de la Virgen, Nuestra Señora de los Inocentes y de los Desampa-
rados.
La preocupación por la asistencia a los enfermos mentales en esta época

se ha pretendido explicar de dos formas. Por un lado, se ha querido ver la in-
fluencia de la civilización árabe en lo que se refiere al tratamiento de la locura.
Los árabes percibirían la locura como resultado de una “visita divina” mien-
tras que los cristiano pensaban que los locos eran “posesos”. Otros autores
consideran que el trato humanitario se debía a la caridad cristiana. Otros con-
sideran que el motivo real de la creación del hospital valenciano fue la solu-
ción de una problemática social grave, el elevado número de pobres,
vagabundos y locos que deambulaban por aquel entonces por Valencia.
Para algunos fue el primer manicomio del mundo debido a su especia-
lización, aunque hay historiadores que consideran que el Bar el Maristan de
Bagdad (s. XII) o el Maristan de Granada (1365-1367) son anteriores a él,
pero nunca alcanzaron el grado de especialización al que llegó el Hospital
de Valencia.
Tras el Hospital de Valencia se sucederá la construcción o habilitación
de espacios manicomiales.
Pocos años después de la inauguración del hospital psiquiátrico valen-
ciano se crea una institución similar en Zaragoza. A diferencia de otras ins-
tituciones de la época (Valencia, Sevilla y Toledo) el Hospital de Zaragoza
se creó por iniciativa Real.
La admisión en el Hospital Nuestra Señora de Gracia era precedida de
un examen, para saber si son locos o no. Tras la admisión, una Junta de mé-
dicos determinaba la forma, medios y tiempos en que habían de poner en
cura a los locos. Se daba mucha importancia a la laborterapia. Había dos
médicos residentes, nombrados por oposición, los cuales tenían obligación
de visitar a cada enfermo dos veces al día. El tratamiento farmacológico se
limitaba a unos pocos pacientes ya que “solo acostumbran medicinar a los
que están muy coléricos o frenéticos”.
Además del de Zaragoza, se fundará en Sevilla un establecimiento en
1436 por Marco Sancho, en el cual se practicará la hidroterapia. En Valladolid
se fundaría por el auditor de la Cancillería de Estado D. Sancho Velázquez de
Cuéllar otro manicomio. En Palma de Mallorca se crearía otro, dentro del
Hospital General (1457). En Toledo se crea el Hospitales de los Inocentes
(1480). En Granada, en 1527. Y en Barcelona, el Hospital de la Santa Cruz,
en donde al parecer ya se recogían religiosos y perturbados desde 1412, sería
reedificado en 1680 y constituyó el precedente del establecimiento modelo
dirigido por Pi i Molist desde 1889. Perduraría hasta 1978.
Generalidades 61
En el resto de Europa, al finalizar el siglo XV, se despertó una persecución

implacable de brujas, pues se temía que cada vez más gente practicara ritos
diabólicos, tendencia que continuó los siguientes 200 años. En un principio,
se diferenciaba entre la persona poseída en contra de su voluntad y aquella
que practicaba los ritos satánicos voluntariamente, pero con el tiempo esta
distinción desapareció y se perseguía a toda persona que mostrara una conducta
un tanto extraña o extravagante. De ahí el origen de tribunales como el de la
Santa Inquisición. Los enfermos mentales que no eran acusados de brujería
eran recluidos en instituciones llamadas asilos que nacieron casi todas en los
monasterios. Allí encontraban alimento, techo y atención, pero pronto dege-
neraron y se convirtieron en lugares horrendos donde se almacenaba, encerraba
y hacinaba a los enfermos con ninguna higiene ni cuidado. Casos destacados
fueron el Hospital Bethlehem en Inglaterra, fundado en 1247 por Enrique II
y que empezó a recibir enfermos mentales en 1377, pero que no empezaron a
recibir asistencia médica hasta 1473 y la Torre de Lunáticos en Viena (1784).
Tras esta época de tinieblas aparece Johann Weyer, al que se ha consi-
derado como el “primer psiquiatra moderno”. Johann Weyer, alias Wier,
Wierus, Piscinarius, también llamado Johannes (1515-1588) era un médico
holandés ocultista y demonólogo, discípulo y seguidor de Heinrich Cornelio
Agripa. Estuvo entre los primeros en publicar contra la persecución de bru-
jas y su trabajo más importante fue De Praestigiis Daemonum et Incantatatio-
nibus C.a. Veneficis (En las Ilusiones de los Demonios y en hechizos y
Venenos), en 1563, año en que se clausuró el concilio de Trento. Captó las
causas naturales de alguna psicopatías que en su época eran consideradas
“cosas del demonio”. Su método se basaba en la observación clínica, alejado
de la superstición y respetando a la persona. Pensaba que muchas de las lla-
madas brujas no eran más que víctimas de trastornos mentales que necesi-
taban atención y tratamiento médico.
Otro que mantenía la misma postura fue Reginald Scott (1538-1599),
que mostró las falsedades que encerraban la hechicería y la demonología en
el libro The discovery of Witchcraft (1584) y en el que negó que los demonios
fueran los causantes de las enfermedades mentales. Pero fue Félix Platter
(1536-1614), médico y profesor en Basilea, quien publica el primer tratado
de enfermedades mentales y fue también el primero en describir un menin-
gioma y que la aponeurosis palmar y no los tendones flexores eran los res-
ponsables de la enfermedad de Dupuytren, más de 150 años antes que Henry
Cline, Astley Cooper y Dupuytren lo hicieran.
Hasta el siglo XVIII, los enfermos mentales fueron confinados con cri-
minales, mendigos e indigentes. El trabajo de Pinel en Francia y Tuke en
Inglaterra llevó a replantear el concepto de “desviación social”, prevalente
hasta entonces. Pinel creyó que el comportamiento deteriorado observado
en estos pacientes no solo se debía a la enfermedad en sí, sino también al
tratamiento que recibían. Así, surgió una nueva forma de “tratamiento
moral” que condujo a la liberación de los enfermos psiquiátricos de las ins-
tituciones o cárceles donde estaban confinados. Merece la pena que nos ex-
tendamos un poco sobre Pinel ya que fue el iniciador del giro conceptual
de la psiquiatría en la historia de la humanidad. Philippe Pinel (1745-1826)
empezó a trabajar como médico en la clínica del doctor Belhomme en Cha-
ronne y durante la Comuna fue nombrado médico del manicomio de Bicêtre.
Prestó gran atención a las prácticas de Jean-Baptiste Pussin (1746-1811),
que propugnaba el tratamiento moral de los locos, recurriendo con fines te-
rapéuticos a la parte de su razón que no estuviese perturbada. Decidió re-
formar la manera de tratar a los internos, pidiendo autorización para
suprimir el uso de cadenas. La autorización no le fue concedida hasta después
del Terror. En 1795 fue nombrado médico jefe del hospital de la Salpêtriè-
rere, donde aplicó las mismas reformas que en Bicêtre.
En 1798 escribió una Nosographie philosophique (o Méthode appliquée à la
médecine), que es una clasificación de las enfermedades mentales, llamadas
por entonces vesanías. Estableció los fundamentos del diagnóstico psiquiá-
trico moderno, al vincular el método analítico con la tradición hipocrática.
También escribió en 1801 un Traité Médico-Philosophique sur l’alinémation
mentale. Consideraba a las enfermedades mentales como un desarreglo de las
facultades cerebrales causado por cierto número de causas. Suprimió las san-
grías y los tratamientos inútiles, que no servían más que para debilitar a los
enfermos. Pensaba que se podía curar a los locos con palabras de estímulo y
que, en el caso de los delirantes, podía atenuarse la opresión de la idea do-
minante mediante un razonamiento hábil, para lo que la figura del médico
ocupaba un lugar crucial. A pesar de aquello, algunos de sus tratamientos
(como la sofocación en pilones de agua, con el paciente atado a una silla bas-
culante, o la “cura de hambre”) los consideramos actualmente bastante bru-
tales. Sin embargo, en pocos sitios se destaca que, junto con Samuel Tuke
en Inglaterra, Pinel introdujo en 1789 la terapia ocupacional, es decir, el
tratamiento por el trabajo en Bicêtre, para enfermos mentales prescribiendo
ejercicios físicos y ocupaciones manuales con la creencia de que la labor hu-
Generalidades 63
mana ejecutada rigurosamente era el mejor método de asegurar una buena

moral y disciplina. Pero, evidentemente, todo el mundo se olvida de la la-
borterapia del Hospital Nuestra Señora de Gracia de Zaragoza.
En resumen, el fundamento de sus tratamientos consistió en quitar las
cadenas a los enfermos y tratarlos con bondad y respeto. Algunos de estos
pacientes abandonaron el hospital pues fueron curados con sus métodos,
algo inaudito hasta entonces. Pinel aportó otra cosa inaudita: lo que llama-
mos actualmente registros sistemáticos, pues acostumbraba a entrevistar a
sus pacientes tomando notas de estas conversaciones y de todo lo que se re-
lacionara.
Curiosamente, la figura de Samuel Tuke (1784-1857), el otro introduc-
tor de la terapia ocupacional, es obviado en la mayoría de las historias de la
psiquiatría o tratado de refilón. Este hombre era un cuáquero (los cuáqueros
se autodenominan “hijos de la luz”, pero oficialmente su nombre es “The
Religious Society of Friends”. El espíritu de tolerancia, simplicidad y tole-
rancia le ha otorgado a los cuáqueros una excelente reputación mundial. Son
pacifistas militantes y tienen a su cargo muchas obras de acción social, edu-
cativas y a favor de los derechos humanos).
Luchó por mejorar las condiciones de los enfermos mentales y se dedicó
especialmente al Retiro de York (The York Retreat) que había fundado su
abuelo William Tuke. Los métodos del tratamiento seguidos habían sido
conocidos por su descripción en la obra Description of the Retreat near York
donde los define como tratamiento moral, tomado del francés “traitement
moral“ que se utiliza para describir la trabajo de Pussin y Pinel en Francia
(y en el original francés que se refiriera más a la moral en el sentido de las
emociones y la autoestima, en lugar de los aciertos y errores). Samuel Tuke
también publicó Practical Hints on the Construction and Economy of Pauper Lu-
natic Asylums (1815). (1815). The York Retreat continua ofreciendo servicios
de salud mental a la población de York y la comunidad en general. Samuel
Tuke se encuentra enterrado en el cementerio cuáquero en los terrenos del
hospital.
A mediados del siglo XIX, el tratamiento se basó en la persuasión, la
discusión racional y la interacción interpersonal con participación de la fa-
milia, y aunque tenemos datos de “significativas tasas de cura”, los pacientes
sufrían recaídas frecuentes y debían ser ingresados nuevamente en los hos-
pitales o manicomios. Se inicia lo que algunos llaman la “primera época de
la psiquiatría biológica” en la que aparecen las primeras teorías que relacio-
nan las enfermedades mentales con una causa orgánica. Wilhelm Griesinger
(1817-1868) afirmó que las enfermedades mentales se debían a lesiones sub-
yacentes en el cerebro, el psiquiatra francés Morel (1809-1873) postuló que
estas son consecuencia de un deterioro cerebral que, a su vez, es causado por
una debilidad nerviosa hereditaria. Emil Kraepelin (1855-1926) aportó la
psicosis maniaco-depresiva, la demencia precoz y la paranoia; Bleuler (1857-
1940) las esquizofrenias y muchos otros más.
También en esta época se inician los intentos para darle una explicación
psicológica a la enfermedad mental. Anton Mesmer (1734-1815) estaba
convencido de que los astros influían en la conducta de las personas y de
que el flujo magnético llenaba el universo de manera que, cuando una per-
sona pierde el nivel adecuado de este líquido, aparecen los síntomas físicos.
Expulsado de Viena por sus prácticas de la medicina, se establece en París,
en donde hace una numerosa clientela. Mesmer cayó en el descrédito y tuvo
que abandonar París. Pero de todo esto hay algo que es interesante observar:
el hecho de que algunos síntomas orgánicos fueron eliminados mediante la
imaginación. Mesmerismo se convirtió en una palabra para designar los pro-
cedimientos con que se inducen trances y otros estados de alteración de la
conciencia, lo que se conoce como hipnosis.
Charcot (1825-1893), distinguido neurólogo francés, empezó a inte-
resarse por la histeria y a hacer estudios detallados. Él observó varias formas
en las que los síntomas histéricos tendían a distinguirse de otros análogos,
resultantes de causas orgánicas obvias. Aunque en un principio se había
inclinado a pensar que los padecimientos físicos de los enfermos mentales
debían tener una causa orgánica, abandonó estas postura al observar pa-
cientes completamente sanos, pero incapaces de efectuar actividades nor-
males. Charcot efectuó demostraciones donde hipnotizaba a pacientes
histéricos suprimiendo sus síntomas. Así, la opinión de que los factores
psíquicos intervienen en la creación de algunos síntomas orgánicos fue ga-
nando más aceptación a finales del siglo XIX. Freud pasó el año 1885-1886
en el hospital de Charcot observando sus métodos de investigación, pero
no nos ocuparemos de Feud y de la escuela psicoanalítica ya que se aparta
de nuestros propósitos.
Al final del siglo XIX y comienzos del XX, y como resultado de la urba-
nización, aumentó rápidamente la demanda de cuidados institucionales y
la expansión de los hospitales estatales; los psiquiatras dedicaron sus esfuer-
zos a la descripción y clasificación de síntomas y a la búsqueda de etiologías
Generalidades 65
orgánicas de las enfermedades mentales. Los métodos terapéuticos con los

que se contaba hasta finales del siglo pasado eran la sujeción o restricción
física, métodos de sugestión e hipnosis.
Después de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de 1952,
con el advenimiento de los psicofármacos, se produce una “medicalización”
de la psiquiatría y se impone un enfoque más biologista como el que cono-
cemos en la psiquiatría actual. Se abren nuevamente las puertas de los hos-
pitales psiquiátricos y se crean diversos programas terapéuticos como el
Marlborough Program con clubes sociales de pacientes, centros de atención
de día o noche y programas de rehabilitación que permiten el manejo am-
bulatorio de estos pacientes.
Posteriormente vino la revolución de la antipsiquiatría. Se cerraron los
hospitales psiquiátricos sin buscar soluciones intermedias en la mayoría de
los casos, no se realizó la suficiente inversión económica y los enfermos cró-
nicos se encontraron en la calle ya que las familias no los aceptaron. Hoy, en
algunas autonomías, existen hospitales de media y larga estancia. En otras,
solo unidades de agudos y algunos dispositivos intermedios totalmente in-
suficientes.
En lo que se refiere a los tratamientos, a comienzos del siglo XX solo se
contaba con procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado
de eficacia, pero con enormes riesgos para el pacientes como los comas in-
sulínicos para el tratamiento de la esquizofrenia (Sakel, 1933), la tonoclo-
noterapia cardiazólica para la esquizofrenia agitada (Von Meduna, 1935), el
electrochoque que reemplazó al cardiazol (Cerletti y Bini, 1938), y la psi-
cocirugía para enfermedades mentales crónicas (Egas Monís, 1936).
La farmacología psiquiátrica se limitaba en ese entonces a hipnóticos como
el paraldehido, el hidrato de cloral, el sulfonal como hipnóticos, bromuro de
hioscina como antipsicótico, morfina para la psicosis maníaca, picrotoxina
como antidepresivo. Sin embargo, una de las primeras publicaciones psico-
farmacológicas podría ser Dell’azione sedatice del bleu di metilene in varie forme
di psicosi, Per il Dott. Pietro Bodoni, Assistente ordinario, della Clinica Psichiatrica
della R. Università di Genova diretta dal Prof. E. Morselli, Clin Med Ital 217-
222 (1899).
Si queremos hacer un análisis cronológico de los psicofármacos tenemos
que empezar con los ansiolíticos y sedantes ya que, en 1826, se produjo el
descubrimiento del bromuro sódico por Balard como sedante. Posterior-
mente, se introdujeron el hidrato de cloral (Leibig, 1832), síntesis del Pa-
raldehido (Wildenbusch, 1829), introducción clínica del paraldehido en RU

por el médico italiano Vincenzo Cervello (1882), introducción del barbital
para la práctica clínica (1903), meprobamato (Selling y Borrus, 1955) y ben-
zodiacepinas (Steinbach, 1960). De todos ellos, hay dos, los barbitúricos y
las benzodiacepinas (BZD) que merecen un comentario más extenso.
Las manzanas y la orina humana fueron los principales ingredientes de
los primeros sedantes barbitúricos, creados en Alemania en la década de
1860. Estos fármacos deben su nombre de “barbituratos” a una camarera
de Múnich llamada Bárbara, que facilitó la orina para su producción expe-
rimental. Esta extraña mezcla de ingredientes fue realizada en el año 1865
por el químico alemán Adolph Baeyer, pero, por desgracia, el razonamiento
específico que le indujo a sospechar que el ácido málico de las manzanas se
combina con la urea de la orina para inducir somnolencia, se ha perdido
por completo. El período que va desde el descubrimiento de Baeyer hasta
la producción comercial de los barbituratos abarca casi cuatro décadas de
investigación científica, pero una vez se revelaron los secretos químicos y
se purificaron los ingredientes, estos fármacos empezaron a difundirse con
rapidez. El primer barbiturato somnífero, el barbital, apareció en el año
1903 y fue seguido por el fenobarbital, y después por docenas de drogas
similares con diversos grados sedativos. El Nembutal® y el Seconal® ad-
quirieron denominaciones populares y crearon un amplio comercio total-
mente lícito.
Las benzodiacepinas fueron sintetizadas por Leo Steinback en los
años treinta, pero no se les dio ninguna importancia. En 1957, Earl Reeder,
mientras limpiaba el laboratorio del Dr. Steinbach, recordó que uno de ellos,
el R05-0690 (clordiacepóxido) no había llegado a ser estudiado farmacoló-
gicamente y lo envió a L. Randall para que realizara estudios con animales.
Dos meses más tarde, Randall telefonearía a Steinbach para informarle de
que el compuesto en cuestión tenía importantes propiedades hipnóticas y
sedantes. En 1958 se inician los primeros estudios controlados con seres hu-
manos empleando esta sustancia, unos estudios que propiciarían la comer-
cialización del fármaco en 1960 como Librium®, seguido años después de
otros como el diacepán o el oxacepán.
En 1800 se llevó a cabo el descubrimiento de dos nuevos minerales, peta-
lite y spodumene, en una isla cercana a Estocolmo, en Suecia. Una pequeña
parte del petalite permaneció sin identificar hasta 1817 cuando Arfwedson des-
cubrió un nuevo álcali al que denominaron “lithion”. En 1843 Alexander Ure
Generalidades 67
demostró que un cálculo vesical de ácido úrico perdía peso al ser colocado en
una solución carbonatada de litio. Posteriormente, Trousseau y Haig afirmaban
que la manía y la depresión dependían de desequilibrios en los niveles de ácido
úrico. El danés Carl Lange, en 1886, observó que una mezcla que contenía litio
era eficaz en la profilaxis de la depresión y su hermano Fritz, en 1894, amplió
la indicación al manejo de episodios depresivos agudos. En EE. UU., Ham-
mond lo utilizó en los episodios maníacos. En el período 1900-1929 se utiliza
para tratar cualquier cosa y se fabrica una bebida mineral llamada “Bear Lithia
Water” que contiene pequeñas cantidades de litio y sirve para todo. En 1920
se usa el bromuro de litio como antiepiléptico y como potente hipnótico.
Posteriormente fue utilizado como antihipertensivo y como sustituto
de la sal común con resultados fatales, siendo retirado del mercado, en 1949,
todo producto que lo contenía debido a casos graves de intoxicación Por esa
época, el australiano John Cade redescubrió el efecto antimaníaco del litio
al observar un efecto sedante en animales de laboratorio. Esto lo animó a
tratar un paciente con manía crónica de cinco años de evolución con recu-
peración completa, aunque el paciente murió debido a una intoxicación. En
1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio en los accesos maníacos y
en los accesos melancólicos y en 1965 los amplios trabajos de Schou dejan
clara la enorme utilidad y eficacia del litio en psiquiatría.
La reserpina (extracto de la Rauwolfia serpentina procedente de la India,
África y Sudamérica) fue el primer medicamento utilizado como antipsicó-
tico. En 1931, Sen y Vosee observaron su efecto terapéutico en hipertensión
y manía. Hugo Benny logró el extracto de la planta y la comercializó justo
antes de la aparición de la clorpromacina. Pletscher, en 1956, descubrió que
la reserpina tenía la capacidad de vaciar de forma prolongada los depósitos
de serotonina cerebral, lo cual explicaba su efecto tranquilizante en la es-
quizofrenia. Sin embargo, los efectos depresores y el alto riesgo suicida que
acompañó a su administración (10%) la condenaron al olvido.
La síntesis del núcleo de las fenotiacinas había sido desarrollada por
Bernthsen, en 1883, en un intento por encontrar alternativas de preparación
del azul de metileno. La fenotiacina, el prototipo estructural de la familia,
se utilizó como un antiséptico urinario y como antihelmíntico; sin embargo,
su toxicidad en humanos al producir anemia, hepatitis, y reacciones derma-
tológicas, desaconsejaron su uso. La historia de la síntesis de fenotiacinas
importantes para la psiquiatría comienza con el interés por la histamina en
los años 1930 y 1940. Daniel Bovet, un farmacólogo italiano del Instituto
Pasteur, propuso que, así como existían alcaloides antagonistas de la acetil-

colina y venenos neutralizantes de la noradrenalina, debería haber sustan-
cias antagonistas de la histamina. Bovet y Staub detectaron en 1937, por
primera vez, la actividad del antagonista H1 de la 2-isopropil-5-metilfeno-
xietildietilamina en cobayas aunque era muy tóxica para emplearla en hu-
manos. En 1944 el equipo de Bovet describió el maleato de pirilamina, que
sigue siendo uno de los antihistamínicos más específicos y eficaces. Bovet
también estudió la propiedades antihistamínicas de fenotiacinas como la
prometacina, que ya se conocían desde la década de los treinta.
Paul Charpentier redescubrió las fenotiacinas en 1947 en su búsqueda
de nuevos antihistamínicos y Henry Laborit, cirujano francés que, en 1949,
intentó disminuir los efectos de la ansiedad preoperatoria, el estrés quirúr-
gico y el shock posoperatorio con la administración de antihistamínicos
(como la prometacina) más otros fármacos, lo que él llamó “cóctel lítico” o
también “terapia de hibernación”, abrieron el camino a la clorpromacina.
Esta mezcla causaba hipotermia, sedación y una sensación de indiferencia y
tranquilidad (ataraxia) que permitía una mayor tolerancia a la cirugía mayor.
Laborit descubrió que los pacientes tratados perioperatoriamente con clor-
promacina se encontraban muy relajados y tranquilos. Observó que producía
sedación en pacientes agitados y Delay y Deniker, psiquiatras de París, la
utilizaron en ocho pacientes psicóticos que mejoraron de sus alucinaciones
auditivas a los tres días de su administración. Por su acción bloqueante sobre
el sistema extrapiramidal, Flügel, en 1953, la clasificó como neuroléptico
aunque posteriormente se comprobó que la eficacia antipsicótica no depen-
día de la impregnación neuroléptica.
Tras la reserpina y la clorpromacina aparecieron la perfenacina y la flu-
fenacina, y en 1957, Paul Janssen sintetizó la primera butirofenona (R1187)
a partir del analgésico norpetidina y el haloperidol fue sintetizado en 1958
por Hermans. El sulpiride, una benzamida, fue propuesto inicialmente para
uso en gastroenterología, mostró sus propiedades antipsicóticas en 1960 y
dio paso, muchos años después, al amisulpride. La clozapina representó otro
de los hitos de la psicofarmacología. Fue lanzada al mercado en 1965, pero
su eficacia en los pacientes resistentes y en la prevención del suicidio en pa-
cientes esquizofrénicos no se pusieron de relieve hasta 1989. Desgraciada-
mente, aparecieron varios casos de agranulocitosis en Finlandia y se retiró
del mercado, pero se ha tenido que reintroducir ya que hay pacientes que
solo responden a este antipsicótico. Paul Janssen tuvo otra idea genial. Par-
Generalidades 69
tiendo de una media verdad, que la ritanserina era eficaz en los síntomas
negativos de la esquizofrenia, lo cual no es totalmente cierto, unió esta mo-
lécula con la del haloperidol y nació la risperidona que fue lanzada en 1992.
Sin embargo, las dosis recomendadas inicialmente eran demasiado elevadas
y actualmente se utilizan dosis inferiores. En 1997 surge la olanzapina con
un perfil similar a la clozapina y desde entonces no ha parado la introducción
de nuevos antipsicóticos.
En 1951, Fox sintetizó una serie de derivados de la hidracina, entre
ellos la isoniacida, en el proceso de síntesis de las semicarbazonas, que mos-
traban potentes efectos antituberculosos. Se sintetizaron después otros de-
rivados como la iproniacida (1953) con los que se pretendía mejorar aún
más el efecto antimicrobiano. Zeller descubrió que la iproniacida era un po-
tente inhibidor de la MAO cerebral y que tenía capacidad de revertir la ac-
ción depresora de la reserpina al atenuar el vaciamiento de la serotonina
cerebral. En 1954, Bloch (1954) observó cuadros de euforia en pacientes tu-
berculosos tratados con iproniacida, lo que llevó a proponer su utilización
en pacientes con depresión. Se utilizaron para tratar la sintomatología de-
presiva que acompaña a la artritis reumatoide, así como los trastornos men-
tales que presentaban algunos pacientes que padecían tuberculosis, si bien
estos primeros estudios arrojaron datos poco concluyentes y los resultados
en estudios posteriores fueron desalentadores, posiblemente por la inclusión
errónea de pacientes y la duración insuficiente del tratamiento. Se concluyó,
en aquel entonces, que la psicoestimulación se debía más a propiedades an-
fetamínicas que antidepresivas. Kline (1958) llevó a cabo un estudio mejor
diseñado en pacientes con depresión crónica con un promedio de 20 años
de hospitalización. Al cabo de varias semanas, el 70% mostró una mejoría
notable y, en 1958, Sommer, Sanders y Kline publican el primer estudio
controlado que demuestra la eficacia de la iproniacida en el tratamiento de
la depresión.
Sin embargo, este hallazgo se empañó por varios casos de necrosis he-
pática aguda y por la descripción del “síndrome del queso” debido a que el
aumento de la tiramina por los alimentos provocaba crisis hipertensivas. En
Estados Unidos y Suecia quedaron prácticamente relegados, especialmente
tras la introducción de los tricíclicos, pero en Gran Bretaña llegaron a ser
extremadamente populares, especialmente a mediados de los años setenta,
y con la introducción de derivados no hidracínicos de menor hepatotoxici-
dad. A partir de 1987 se inició el desarrollo de inhibidores reversibles y se-
lectivos de la MAO-A (casi sin efecto tiramínico) como la moclobemida

que han permitido la reincorporación de este tipo de medicamentos en el
arsenal terapéutico de varios países europeos, aunque su eficacia es más que
discutible.
En 1889 se sintetizó lo que constituiría el núcleo de la estructura quí-
mica de los tricíclicos, el iminodibencilo, y solo en 1948 se evaluaron más
de 40 derivados buscando posibles efectos antihistamínicos, antiparkinso-
nianos, analgésicos y sedantes. En 1950, Roland Kuhn, médico jefe de un
hospital psiquiátrico suizo probó un antihistamínico de la compañía Geigy
con fines hipnóticos, el G22150. Esta sustancia era similar a la clorproma-
cina, pero poseía muchos efectos adversos. Kuhn experimentó luego, en
1956, con el G22355 y observó que los pacientes deprimidos mejoraban
significativamente. Este hallazgo no fue aceptado inicialmente por la co-
munidad médica norteamericana, pero la eficacia demostrada por estudios
adicionales, la ausencia de efectos adversos fatales y el descubrimiento del
papel de las monoaminas en la depresión, llevaron a su utilización masiva:
había nacido la imipramina. Posteriormente se sintetizan la amitriptilina,
desipramina, nortriptilina y clomipramina, pero, curiosamente, esta última
solo es aceptada por la FDA par el tratamiento del TOC, mientras que en
Europa se la considera como uno de los mejores antidepresivos. Había em-
pezado la guerra farmacéutica Europa-EE. UU. que continúa hoy en día.
Hoy en día se sintetizan fármacos buscando dianas concretas con técni-
cas impensables unos años atrás. Se han retirado del mercado fármacos va-
liosísimos con el “motivo” de “no tener eficacia terapéutica demostrada”,
eufemismo que quiere decir no tener estudios que lo demuestren y no los
tenían por antigüedad, no que no fueran eficaces. Pues bien, tampoco hay
estudios que demuestren la eficacia de los paracaídas, cita que daremos en
su momento oportuno en este libro.
Cómo funciona el sistema nervioso

A. Neuroanatomía funcional
¿Qué es el SNC?
El SNC es un conjunto jerárquico de neuronas que reciben información, la pro-
cesan y emiten respuestas somáticas, psicosomáticas o psíquicas.
¿Es muy complicado el SNC?

Para imaginar su complicación puede ilustrarnos el número de sus com-
ponentes:
• Más de 1 billón de células.

• Más de 60 neurotransmisores conocidos.
• Más de 300 posibles neurotransmisores.
• De 2 a 10 o más subtipos de receptores para cada neurotransmisor.
• Una gran variedad de sistemas enzimáticos.
• Mecanismos de almacenamiento, liberación y transporte.
• Varias etapas de mensajeros intracelulares.
Está organizado en áreas, núcleos y vías, cada uno de los cuales tiene
una función determinada y está relacionado con otros formando un conjunto
funcional.
¿Cuál es la función del sistema nervioso?

El sistema nervioso es el responsable de la organización y coordinación del fun-
cionamiento de nuestro organismo, tanto en lo que se refiere a las conductas como
a cualquier otra actividad imprescindible para la vida como pueden ser la
alimentación o la micción.
¿Qué importancia tiene el sistema nervioso?

La importancia farmacológica del sistema nerviosos (SN) reside en su
importancia fisiológica, ya que, tal como veremos, regula la mayoría de las
funciones de nuestro organismo. Así, fármacos utilizados para enfermedades vas-
culares, respiratorias o del aparato digestivo, ejercerán sus acciones a través
de mecanismos de acción con participación del SN.
¿Es lo mismo el sistema nervioso que la mente?

El sistema nervioso es el responsable de la organización y coordinación
del funcionamiento de nuestro organismo, mientras que la mente es un con-
Cómo funciona el sistema nervioso. Neuroanatomía funcional 73
junto de funciones (percepción, coordinación motora y motivación) y se lle-

van a cabo en el encéfalo que procesa la información y cuyas unidades básicas
son las células nerviosas. El encéfalo está formado por el cerebro, cerebelo y
médula espinal.
¿Qué partes forman el sistema nervioso?

1. Sistema nervioso central (SNC).
2. Sistema nervioso vegetativo (SNV).
3. Sistema nervioso periférico (SNP), formado, a su vez, por el sensorial y motor.
¿Quién constituye el sistema nervioso?

El sistema nervioso (SN) está constituido por unos centros superiores in-
tegrados en cerebro, cerebelo y médula de donde parten las raíces nerviosas
que llegan a cada uno de los órganos. Estas fibras nerviosas son de dos tipos, de
acuerdo con la dirección del impulso:
• Aferentes: transmiten la información desde los órganos periféricos hasta el SNC.

• Eferentes: trasmiten las órdenes del SNC a los órganos.
¿Con quién están relacionadas estas estructuras?

Las estructuras nerviosas cerebrales están íntimamente relacionadas con el
sistema vascular, ya que a través de él le llegan los nutrientes y por el circu-
larán las sustancias químicas encargadas de transmitir la información. Asi-

mismo, por este árbol vascular, llegarán los medicamentos que actúan sobre él.
También es necesario tener en consideración las meninges y los espacios vir-
tuales o reales que existen entre sus capas, así como el líquido cefalorraquí-
deo (LCR) que lo circunda, ya que también podemos administrar fármacos
a través de estas vías.
¿Cómo funcionan estos centros y estas vías?

Para que nuestro organismo funcione coordinadamente y se adapte a las cir-
cunstancias en las que vive, es necesario que el sistema nervioso central (SNC) reciba
la información por medio de las vías aferentes, procese la información y emita las órdenes
pertinentes por las vías eferentes. Así, si nos pinchamos con un clavo, las vías de
transmisión del dolor informan al cerebro, el cual emite la orden de retirada
que se ejecuta mediante la contracción muscular. Otro ejemplo sería si el SNC
recibe información de las células en el sentido que el aporte energético ha dis-
minuido, lo interpreta como sensación de hambre. Como consecuencia, el su-
jeto come y el SNC emite la orden de iniciar el proceso de la digestión.
¿Qué son los centros nerviosos?

Para que todo ello ocurra, es necesaria la existencia en el SNC de centros
y áreas especializados, que se han identificado tanto anatómica como funcio-
nalmente (córtex, tálamo, hipotálamo, hipocampo, amígdala, etc.). Estos cen-
tros y áreas están formados por grupos neuronales e interconectados por vías nerviosas
que forman un entramado que puede compararse a un circuito impreso electrónico. Cada
una de las vías tiene unas características químicas dadas por el neurotrans-
misor predominante en cada una de ellas. Estas vías, interconectadas entre
sí, pueden tener una influencia estimulante o inhibitoria sobre otras a través de fenó-
menos de despolarización o de repolarización de las membranas celulares.
De estos centros anatómicos y funcionales saldrán las vías hacia la peri-
feria, que se agrupan formando diversos sistemas como el vegetativo, pira-
midal, extrapiramidal, etc.
¿Cómo está constituido el cerebro?

El cerebro está constituido por dos hemisferios que contienen estruc-
turas corticales formadas por materia gris con capas de células amielínicas
C. Parietal
y estructuras subcorticales donde está la materia blanca con todas las fibras
de conexión.
Corteza
La corteza cerebral o sustancia gris está formada por células amielínicas
y se caracteriza por los pliegues que presenta. Estos pliegues forman las cir-
cunvoluciones cerebrales, surcos y fisuras y delimitan áreas con funciones
determinadas, divididas en cinco lóbulos: frontal, parietal, temporal y occi-
pital. El quinto lóbulo, la ínsula, no es visible desde fuera del cerebro y está
localizado en el fondo de la cisura de Silvio. Los lóbulos frontal y parietal
están situados delante y detrás, respectivamente, de la cisura de Rolando.
La cisura parieto-occipital separa el lóbulo parietal del occipital y el lóbulo
temporal se encuentra por debajo de la cisura de Silvio. El lóbulo frontal es
fundamentalmente ejecutivo y los otros son asociativos. Está encargada de
controlar el movimiento, las experiencias conscientes y las experiencias cog-
noscitivas más elevadas.
Lóbulo frontal
El lóbulo frontal ocupa el área anterior a la cisura central y superior a
la cisura de Silvio. La superficie súpero-lateral está dividida por tres surcos
en cuatro circunvoluciones:
• El surco prerrolándico, paralelo a la cisura central, delimita la cir-

cunvolución precentral.
• Los surcos superior e inferior delimitan la circunvolución frontal su-
perior por encima del superior, la media entre ambos surcos y la in-
ferior por debajo del homónimo.
• Por detrás de estas tres circunvoluciones y por delante del surco pre-
rolándico queda delimitada la frontal ascendente.
En la superficie interna la cisura calloso-marginal delimita:
• El giro cingular o cingulado.

• El giro marginal.
En la cara inferior del cerebro, el surco olfatorio separa al giro recto por
dentro del surco de las circunvoluciones olfatorias y por fuera del mismo. Estas
tres circunvoluciones frontobasales reciben también el nombre de orbitarias.
Las áreas frontales son: la 4 precentral o motora; las 6, 8, 44 y 45 premotoras,
las dos últimas vinculadas al habla (centro de Broca); las 9, 10, 46 y 47 pre-
frontales; las 11, 12 y 25 orbitarias, y las 24, 32 y 33 en la cara interna.
Las lesiones precentrales provocan déficit motor contralateral acompañado
de síndrome piramidal, siendo la representación del miembro inferior irrigada
por la arteria cerebral anterior en la cara interna del cerebro, en tanto que la
del resto del hemicuerpo contralateral es territorio de la arteria silviana en la
cara lateral. Si se compromete el opérculo frontal pueden aparecer apraxia
buco-linguo-facial y anartria. Las lesiones premotoras pueden provocar:
• Leve paresia proximal contralateral.

• Ciertos tipos de apraxia por participación del área motora suplemen-
taria (AMS)
• Aparición de movimientos compulsivos como la prensión.
• Desviación conjugada horizontal de la mirada hacia el lado de la lesión.
• Afasia motora o transcortical motora.
• Hipertonía oposicional paratónica.
• Hipocinesia direccional hacia el lado opuesto.
• Puede haber agrafia.
La lesión combinada de AMS y giro cingular anterior, cuando es bila-

teral, produce mutismo y acinesia.
Las lesiones prefrontales pueden provocar un síndrome demencial, o un
trastorno conductual manifiesto sin llegar a la demencia con los siguientes
síntomas:
• Pérdida de la atención inteligente.

• Percepción fragmentaria e impulsiva.
• Pérdida de estrategias de comportamiento apropiadas al propósito.
• Desinhibición de conductas irrelevantes.

• Fracaso en pruebas neuropsicológicas que evalúen funciones ejecutivas.
• Pérdida de la anticipación de la conducta.
• Falta de proyección al futuro.
Si la lesión es izquierda predomina la adinamia intelectual, si es derecha

los desajustes sociales. En los cuadros más severos el paciente entra en mu-
tismo, abulia, apatía extrema, incontinencia de esfínteres, apraxia de la mar-
cha y acinesia. Las lesiones orbitarias pueden acompañarse de:
• Trastornos olfatorios y visuales.

• Síndrome de desinhibición de la conducta caracterizado por:
– Falta de tacto social.

– Transgresión de las normas elementales de convivencia.
– Obscenidad.
– Hipersexualidad.
– Fracaso en las relaciones laborales.
– Conductas delictivas.
En las lesiones orbitofrontales puede aparecer un síndrome neurológico

muy raro en el que el paciente tiene la tendencia incontrolable por el re-
truécano, cuenta bromas inadecuadas e historias insustanciales o inaplica-
bles en los momentos incómodos (witzelsucht, según Oppenheim). En las
lesiones bicingulares se produce mutismo acinético, mientras que en las
unilaterales se produce negligencia motora contralateral. Las áreas 10 y 11
reciben gran cantidad de aferencias de núcleos dorsomediales talámicos
que median impulsos hipotalámicos y se conectan por la vía del cíngulo y
del fascículo en gancho con la neocorteza temporal anterior, e, indirecta-
mente, con las áreas de asociación retrorolándicas. Estas conexiones enlazan
decisiones puntuales del comportamiento con valores socialmente apren-
didos. Su disrupción provoca cuadros psicopáticos, con predominio de ins-
tintos egoístas de satisfacción personal. Estas alteraciones son más severas
cuando se producen en niños que aún no han consolidado las pautas edu-
cacionales.
En conclusión, los lóbulos frontales planifican y ejecutan las conductas
inteligentes, seleccionando estrategias con flexibilidad e inhibiendo com-
portamientos perseverativos irrelevantes (corteza prefrontal-dorsolateral y

medial). Asimismo, establecen pautas sociales que estabilizan la conducta y
refuerzan el carácter (corteza orbitofrontal), enlazando la motivación con la
decisión (sector cingular).
Córtex prefrontal (CPF)

Corresponde a la tercera parte del área cortical y, realmente, no forma
parte del sistema límbico, pero debido a sus importantes conexiones con el
tálamo, amígdala y otras estructuras subcorticales tiene un importantísimo
papel en la génesis y expresión de la afectividad. Cualquier tipo de alteración
de esta estructura tiene una compleja implicación comportamental.
De forma global, podemos establecer sus funciones y disfunciones:
Funciones
• Determina el tamaño de la memoria.
• Perseverancia.
• Planificación y organización.
• Planificación de futuro.
• Criterio.
• Control de los impulsos.
• Autocontrol y supervisión.
• Solución de problemas.
• Pensamiento crítico.
• Aprender de la experiencia y de los errores.

• Capacidad de sentir y expresar emociones.
• Empatía.
• Supervisión interna.
La disfunción produce
• Pérdida del sentido de responsabilidad social.
• Distraibilidad (poca capacidad de concentración, abstracción y de
atención).
• Falta de perseverancia.
• Problemas en el control de los impulsos.
• Hiperactividad.
• Siempre llega tarde, no sabe organizar su tiempo.
• No sabe organizar ni planificar.
• Indecisión.
• Falta de criterio.
• No aprende de los errores ni de la experiencia.
• Problemas de memoria reciente.
• Miente.
• Ansiedad social y ante situaciones competitivas.
• Percepciones distorsionadas.
• Puede no sentir emociones.
• En algunos casos, aunque se mantengan la consciencia y algunas fun-
ciones cognitivas, el sujeto no pueden solucionar problemas aunque
sean muy elementales.
Está formado por varias estructuras perfectamente diferenciadas:
Córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL)

Responsable de los aspectos ejecutivos de la cognición y encargado
del discernimiento, la visión de futuro y la resolución de problemas. Su
integridad sería necesaria para mantener un estilo de vida independiente
y, es posible, que su disfunción sea una de las causas de discapacidad tanto
en la vejez como en la enfermedad de Alzheimer. Lesiones de esta zona
afectan a la memoria de trabajo espacial. Se considera que las lesiones
de esta zona podrían ser una de las bases neurobiológicas de la esquizo-
frenia.
También es responsable de mantener la atención, seguir y finalizar ta-

reas, organizar y mantener esfuerzos mentales.
Córtex prefrontal ventromedial (CPFVM)

Implicado en la toma de decisiones emocionales debido a su posible
participación en el aprendizaje emocional, la modulación emocional de la
memoria, el reconocimiento de expresiones emocionales, la propensión al
riesgo y la impulsividad. Puede tener un papel de interfase entre cognición
y emoción, y desempeñar una función fundamental en la regulación y el
control del comportamiento. Es la única área que tiene conexiones recíprocas
con la amígdala. Controla la expresión autonómica de las emociones y la
modulación emocional de la expresión verbal y de la actividad cognitiva.
Córtex orbitofrontal paralímbico (CPFOF)

Encargado de las emociones, olfato y personalidad. Se considera como
una extensión del sistema límbico.
• Labilidad afectiva.
• Desinhibición.
• Impulsividad.
• Conductas inapropiadas,
• Alteración de las relaciones sociales.
• Alteración de la capacidad de discernimiento.
• Hablar excesivamente, ser desconsiderado, no esperar su turno e in-
terrumpir como ocurre en el TDAH.
Giro cingulado o córtex cingulado (CC)

Está situado medialmente entre el surco cingulado y el cuerpo ca-
lloso. Su parte frontal coordina los olores y lo que se ve con recuerdos
agradables de emociones anteriores. Si se corta una de sus ramas (cingu-
lotomía: la cingulectomía es la ablación de todo el giro cingulado) dis-
minuyen los niveles de ansiedad y depresión ya que se interrumpe el
circuito de Papez.
El C. cingulado está implicado en la atención selectiva mediante un cir-

cuito que se inicia en la parte dorsal del C. cingulado anterior, se proyecta
a la parte inferior del estriado, luego al tálamo y regresa al C. cingulado
anterior.
Funciones:
• Participa en:
– La reacción emocional al dolor.

– La regulación de la agresividad.
– Atención selectiva.
• Permite cambiar el motivo de la atención.

• Permite la flexibilidad cognitiva.
• Permite adaptarse a las circunstancias.
• Permite ir de una idea a otra.
• Permite considerar varias opciones.
• Permite seguir la corriente.
• Cooperación.
La disfunción produce:
• Poca atención a los detalles.
• Errores por distracción.
• Perder cosas.
• Distraído.
• Olvidadizo.
• Sentimientos de culpa.
• Anclarse en problemas del pasado.
• Aferrarse a ideas (obsesiones) y/o a conductas (compulsiones).
• TOC y trastornos asociados.
• Oponerse a todo y tendencia automática a decir no.
• Tendencia a argumentarlo todo.
• Falta de cooperación.
• Conductas adictivas.
• Trastornos de la alimentación.
• Dolor crónico.
• Inflexibilidad cognitiva.
• Frecuente en conductores violentos.
La disminución de la activación del córtex cingulado anterior dorsal
tendría como consecuencia la poca atención a los detalles, cometer errores
por descuido, no escuchar, perder cosas, distraerse y olvidos.
Lóbulo parietal
Situado por encima al lóbulo occipital y detrás del lóbulo frontal integra
la información sensorial de diferentes modalidades, en particular para de-
terminar el sentido espacial y la navegación.
El surco poscentral delimita con la cisura de Rolando la circunvolu-
ción parietal ascendente, que contiene a las áreas somestésicas 3, 1 y 2 de
Brodmann. El surco intraparietal se desprende de la parte más alta del seg-

mento inferior del poscentral y recorre a lo largo todo el lóbulo desde ade-
lante hacia atrás, dividiéndolo en una circunvolución superior (áreas 5 y 7)
y una inferior (áreas 43, 40 y 39), que incluye a los giros supramarginal y
angular (o del pliegue curvo). En la cara interna del cerebro, el parietal con-
tiene al precúneo (o cuadrilátero) y al giro cingular posterior (área 23). El
lobulillo paracentral, en la cara interna a la altura de la cisura de Rolando,
se vincula clínica y anatómicamente con el lóbulo frontal.
Las lesiones de la parietal ascendente pueden determinar hemianestesias
contralaterales, o epilepsia somatosensitiva parcial. Las lesiones del giro pa-
rietal superior producen inatención táctil (extinción sensitiva), es decir que,
cuando el enfermo es estimulado simultáneamente en ambos lados del
cuerpo, solo percibe el estímulo que llega al lóbulo parietal sano, perdiendo
el que le llega desde el otro lado.
Las lesiones del giro parietal inferior (supramarginal y angular), solas
o en conjunto con las del superior, provocan una variedad de síndromes clí-
nicos:
• Astereognosia (agnosia del tacto).

• Hemiasomatognosia (pérdida de la percepción, consciente o incons-
ciente, de la parte contralateral de su propio cuerpo) o alteraciones
parciales del esquema corporal conocidas como “ síndrome de Alicia
en el país de las maravillas”.
• Anosognosia (no apercibirse de estar hemipléjico).
• Autotopagnosia (imposibilidad de nombrar partes de su cuerpo o del
cuerpo del examinador.
• Síndrome de Gerstmann (agnosia digital, desorientación derecha-iz-

quierda, acalculia y agrafia sin alexia).
• Asimbolia dolorosa.
• Trastornos visuoespaciales (desorientación, negligencia espacial con-
tralateral, ataxia óptica —no puede efectuar con precisión un movi-
miento manual visualmente guiado en el hemicampo visual
contralateral en ausencia de otro déficit neurológico, p. ej., una he-
mianopsia, que lo justifique—; simultagnosia —no puede integrar
las partes de un dibujo p. ej., pérdida de la memoria topográfica—;
apraxia constructiva —no puede dibujar p. ej., apraxia del vestirse—
y disgrafia-dislexia espacial.
• Alexia con agrafia.
• Déficit en la memoria de trabajo.
• Cuadros psicóticos y/o confusionales.
El sector anterior del lóbulo parietal (áreas 3, 1, 2 y 43) cumple funcio-

nes somestésicas, en tanto que el posterior (parte posterior de 5 y 7 y áreas
39 y 40) actúa como corteza asociativa multimodal asociada a funciones sim-
bólicas. Entre ambos, las áreas asociativas somestésicas (parte anterior de 5
y 7). La estimulación del área 23 (giro cingular posterior), en estudios con
animales de laboratorio, se obtienen estados placenteros con aumento de la
conducta de apareamiento sexual, en tanto que su lesión se vincula con pi-
loerección, sudoración y alteraciones de la temperatura corporal. En general,
las áreas asociativas del lóbulo parietal izquierdo están implicadas en pro-
cesos de información verbal en tanto que sus homólogas del lado diestro
procesan datos visuoespaciales.
Lóbulo temporal
El lóbulo temporal está situado frente al lóbulo occipital y desempeña un
papel importante en tareas visuales complejas, como el reconocimiento de
caras. Es la “corteza primaria de la audición” del cerebro. También recibe y
procesa información de los oídos, contribuye al equilibrio, y regula emocio-
nes y motivaciones como la ansiedad, el placer y la ira.
Tiene tres circunvoluciones horizontales, llamadas superior, media e in-
ferior (T1, T2, T3) separadas por surcos que llevan los mismos nombres. La
circunvolución temporal superior forma el opérculo temporal y su parte dor-
sal ensanchada constituye en su parte caudal el giro transverso (área auditiva
primaria, 41 y 42 de Brodmann). En la parte posterior de T1 y de T2 se en-

cuentra el centro de la comprensión de la palabra hablada, en ella está el
área de Wernicke (22 y 37 de Brodmann). En las caras inferior e interna se
encuentran las circunvoluciones T4 y T5, que son el lobulillo fusiforme y
el parahipocampo (por detrás llamado lobulillo lingual) separados ambas
por el surco colateral. El surco del hipocampo separa al parahipocampo
(T 5) del asta de Ammon, una elevación curva de sustancia gris que se ex-
tiende todo a lo largo del piso del cuerno esfenoidal del ventrículo lateral,
terminando posteriormente por debajo del rodete del cuerpo calloso, con-
formando el borde interno del lóbulo temporal. El hipocampo o asta de
Ammon se curva hacia atrás para formar una estructura semilunar, la fascia
dentada, cuya disfunción puede ser el origen de muchos cuadros de epilepsia
del lóbulo temporal. El giro dentado limita con la fimbria, un manojo de
fibras nerviosas que pasa a los pilares posteriores del trígono y desde allí a
través del fórnix se dirige a las regiones frontales y basales del cerebro lím-
bico. Otra estructura temporolímbica es la amígdala, una masa gris ubicada
por delante y encima del cuerno esfenoidal del ventrículo lateral que se con-
tinua por detrás con el uncus o gancho de la circunvolución del hipocampo
(para-hipocampo). Se subdivide en dos complejos nucleares: el córticomedial
(que cumple funciones olfativas) y el basolateral (que integra diversas mo-
dalidades sensoriales).
La heterogeneidad citoarquitectónica del lóbulo temporal, que asocia
zonas filogenéticamente antiguas como el hipocampo con zonas neocortica-
les jóvenes como el sector baso-latero-polar, explica el polimorfismo de su
semiología lesional. Sus funciones en los procesos lingüísticos es muy im-
portante como lo demuestran los síndromes afásico-sensitivos posteriores a

las lesiones de T1 y T2 del hemisferio izquierdo. El hipocampo tiene fun-
ciones cognoscitivas asociadas al aprendizaje y la memoria. La amígdala es
una importante estación en la regulación del comportamiento emocional,
sobre todo en las reacciones de temor y/o agresión. Las funciones del lóbulo
temporal incluyen la prevención del daño sobre el propio cuerpo (sector
baso-latero-polar) así como la vivencia de la propia identidad, el contacto
afectivo con las demás personas y la familiaridad con el mundo circundante
(en la periamigdaloidea y en el hipocampo, pero también en las circunvo-
luciones de la convexidad). Alteraciones de estas funciones aparecen en los
cuadros de irrealidad y despersonalización de la esquizofrenia y de la epi-
lepsia del lóbulo temporal. También en estos dos síndromes se observan cua-
dros psicosensoriales de ilusiones y alucinaciones auditivas (más frecuente
en las esquizofrenias), visuales (más frecuente en las epilepsias) y olfativas
(p. ej., en las crisis uncinadas de Jackson). Trastornos de la vigilancia y la
atención pueden verse en crisis epilépticas (p. ej., en las parciales complejas,
con o sin automatismos motores) o en infartos en el territorio de la arteria
silviana derecha.
El lóbulo temporal medial es un sistema de estructuras anatómicamente
relacionadas que son básicas para la memoria declarativa (el recuerdo cons-
ciente de hechos y sucesos), e incluye la región hipocampal (los campos CA,
el giro dentado y el complejo subicular) y las cortezas perirrinal, entorrinal
y parahipocampal adyacentes. Este sistema está relacionado fundamental-
mente con la memoria, funciona junto con la neocorteza para establecer y
mantener la memoria a largo plazo. Los datos neurofisiológicos, de neuro-
imagen y neuroanatómicos señalan que hay una división de trabajo dentro
del lóbulo temporal medial.
Lóbulo occipital
El lóbulo occipital está localizado en la zona posterior del cerebro y es el
encargado de procesar las imágenes “descifrando“ los impulsos eléctricos
que le manda la retina a través del nervio óptico, interpretarlos y mostrar la
imagen.
No son particularmente vulnerables a lesiones debido a su localización
en la parte posterior del cerebro, aunque cualquier trauma significativo en
el cerebro podría producir cambios sutiles en nuestro sistema visual-per-
ceptivo, lo que genera defectos y escotomas del campo de visión. La región
de Peristriate del lóbulo occipital está involucrada en el procesamiento visual

espacial, discriminación del movimiento y discriminación del color. Una le-
sión en un lado del lóbulo occipital podría causar la pérdida homónima de
visión con exactamente el mismo campo cortado dentro de ambos ojos. Los
trastornos del lóbulo occipital pueden causar alucinaciones e ilusiones visua-
les. Las ilusiones visuales (percepciones distorsionadas) pueden tomar la forma
de objetos que parecen más grandes o más pequeños de lo que son realmente,
objetos que carecen de color u objetos que tienen coloración anormal.
Corteza insular o ínsula

La corteza insular o simplemente ínsula, es una estructura que se encuen-
tra ubicada profundamente en la superficie lateral del cerebro, dentro del
surco lateral o cisura de Silvio que separa las cortezas temporal y parietal
inferior. Aunque no forma parte del sistema límbico, funcionalmente está
más relacionada con él ya que participa en la experiencia subjetiva emocional
y su representación en el cuerpo. Procesaría la información convergente para
producir un contexto emocionalmente relevante para la experiencia senso-
rial. La parte anterior está relacionada con el olfato, gusto, sistema nervioso
autonómico y función límbica, mientras que la posterior lo está con funcio-
nes somáticas motoras. Interviene en la experiencia del dolor y en la de un
gran número de emociones básicas, como el odio, miedo, disgusto, felicidad
y tristeza.
También participa en deseos conscientes como la necesidad de co-
mida o la necesidad de drogas que se caracterizan por que, en estos es-
tados emocionales, cada cambio en el cuerpo se asocia con cambios
cualitativos en la experiencia subjetiva. Desempeñaría un papel muy im-
portante en las adicciones ya que se ha observado que los fumadores con
daños en la corteza insular, por ejemplo por un golpe, dejan de tener de-
pendencia a la nicotina. Recibe aferentes del tálamo y envía eferentes a
estructuras límbicas como amígdala, estriado ventral y córtex orbito-
frontal.
Funciones de la corteza
La corteza posee áreas sensoriales y motoras: primarias, secundarias y
terciarias dependiendo del nivel de procesamiento:
• Las áreas motoras primarias contienen neuronas que se proyectan di-

rectamente a la médula espinal.
• Las áreas sensoriales primarias reciben información de receptores peri-
féricos con pocos relevos sinápticos.
• Las áreas secundarias y terciarias están alrededor de las primarias: las
sensoriales integran información que vienen de las primarias; las mo-
toras envían información compleja a las primarias.
Áreas de asociación
Están alrededor de las primarias, secundarias y terciarias. Integran in-
formación de diversa naturaleza requerida para una acción con propósito.
Por tanto, participan en el control de las tres funciones principales del en-
céfalo: percepción, movimiento y motivación.
Córtex asociativo parieto-temporal-occipital

Implicado en funciones perceptivas superiores relacionadas con las sen-
saciones somáticas, la audición y la visión, que son los mensajes aferentes
primarios que llegan a los lóbulos parietal, temporal y occipital. Estas sen-
saciones se combinan para formar percepciones complejas.
Córtex asociativo prefrontal

Implicado en la elaboración de movimientos voluntarios.
Córtex asociativo límbico

Se localiza en regiones de los lóbulos parietal, temporal y frontal. In-
terviene en la motivación, emoción y memoria. El espacio real, el imaginado
y el recordado se presentan en las áreas de asociación parietales posteriores.
Una lesión de estas áreas produce un déficit de atención.
Sistema límbico
Comprende una serie de estructuras del cerebro anterior, corticales y
subcorticales, conectadas anatómicamente y con una función común dirigida
a la supervivencia del organismo.
Funciones:
• Mantenimiento de la homeostasia.
• Activación de mecanismos efectores viscerales.
• Modulación de la liberación hormonal (pituitaria anterior y posterior).
• Comportamientos relacionados con la comida y la bebida.
• Comportamientos agonísticos.
• Implicado en la agresividad, sumisión, placer, memoria y aprendizaje.
• Genera respuestas emocionales subjetivas y físicas a estímulos externos senso-
riales.
• Comportamiento reproductivo y sexual.
Componentes Componentes Tractos límbicos

corticales subcorticales
Polo temporal Amígdala Fórnix (entre hipocampo e hipotálamo)

Giro orbital Septum, Tracto mamilo-talámico (entre los
Ínsula N. Accumbens cuerpos mamilares y el tálamo anterior)
Giro cingular Habénula, Cíngulo (subyace al giro cingular)
Giro Hipotálamo Estría terminalis (desde la amígdala al
parahipocampal Cuerpos mamilares haz medial del prosencéfalo, principal
Hipocampo Área tegmental ventral vía del hipotálamo)
Tálamo (principalmente
el núcleo anterior).
Septum
Formado por dos núcleos: lateral y medial (este es el núcleo de la banda dia-
gonal de Broca). Implicado en actividades comportamentales: alimentación,
bebida, micción y defecación, comportamiento sexual y de reproducción y

agresión. Su estimulación produce euforia. Su función más importante serían
las sensaciones placenteras relacionadas con el sexo ya que en esta zona es-
tarían localizados los centros del orgasmo, cuatro para las mujeres y uno
para los hombres.
Habénula
Sus funciones no están muy claras. A juzgar por sus fibras de conexión,
representa dos estaciones de procesamiento estrictamente separadas: la me-
dial y la lateral. Se desconoce si estos dos sistemas aferentes interaccionan
entre sí a nivel del rafe. La proyecciones desde la habénula lateral presumi-
blemente cierran el circuito nigro-estriado-pálido-habénulo-nigral.
Hipotálamo
Debemos diferenciar el hipotálamo endocrino del hipotálamo compor-

tamental.
Hipotálamo endocrino
Núcleo preóptico medial
Desempeña un papel importante en múltiples funciones fisiológicas, com-
portamentales y endocrinas, incluyendo termorregulación, sed hipovolémica, compor-
tamiento sexual en el hombre, comportamiento maternal y modulación de la secreción
de gonadotrofinas por la pituitaria anterior.
Núcleo preóptico lateral

Las funciones específicas de este núcleo son menos conocidas que las del
anterior. Sí se sabe que, junto con la sustancia innominada, participa en la
regulación de la actividad motora.
Núcleo hipotalámico anterior

Está implicado en la regulación de la temperatura, respiración y funciones
cardiovasculares. En los felinos, esta área integra comportamientos de defensa afecti-
vos. Las aferencias procedentes de la amígdala y del septum podrían modular dicho
comportamiento.
Núcleos supraóptico y paraventricular

Poseen neuronas que sintetizan vasopresina y oxitocina cuyos axones llegan
al infundíbulo. El paraventricular posee también neuronas peptidérgicas.
Una de las subpoblaciones de estas células contienen CRF. Sus proyecciones
(hacia la eminencia media) constituyen las vías más importantes en la ex-
presión hipotalámica de los estados emocionales y los impulsos motivacio-
nales. Posee otra subpoblación de células peptidérgicas de las cuales parten
fibras amielínicas oxitocinérgicas que descienden al tronco cerebral y a la
médula espinal, algunas de ellas llegan al locus coeruleus mientras que otras
llegan a la sustancia negra y al sistema reticular.
El supraóptico se proyecta solamente a la pituitaria posterior. Ambos
núcleos están directamente relacionados con las proyecciones neurosecretoras
magnocelulares de la hipófisis posterior. Además, el paraventricular tiene
un segundo componente que, a través de la eminencia media, participa en la actividad
de la pituitaria anterior y un tercer componente que modula procesos comportamentales
y autonómicos. La proyección del paraventricular a la médula espinal participa
en los mecanismos de control del dolor.
Núcleo supraquiasmático
Es el reloj endógeno del cerebro. Genera ritmos circadianos incluidos patro-
nes de actividad general como sueño/despertar, comportamiento de comida
y bebida y secreción hormonal. El sistema visual participa en estos compor-
tamientos a través de una proyección directa retino-hipotalámica.
Modulación de los parámetros biológicos, fisiológicos y comportamentales:

• Temperatura corporal central.
• Presión arterial.
• Secreción hormonal (cortisol, TSH, etc.).
• Respuesta inmune.
• Actividad motora, rendimiento cognitivo.
• Ritmos vigilia-sueño.
Los ritmos circadianos estarían regulados por dos tipos de receptores

melatonérgicos en el NSQ: MT1 (efecto inhibidor agudo de la melatonina
en el NSQ) y MT2 (efecto de cambio de fase) así como por los receptores se-
rotonérgicos 5-HT2c. El inicio de secreción de melatonina en las primeras
horas de la tarde (con luz de baja intensidad) es el marcador biológico más
fiable de sincronización circadiana.
Núcleo dorsomedial
Participa en el control de los factores humorales. Representa un puente entre
el ventromedial y el lateral, los cuales son antagonistas en el control de la ali-
mentación (hambre-saciedad). Presenta conexiones con el sistema parasimpá-
tico que se ocupa del control endocrino del páncreas en la secreción de insulina.
Núcleo infundibular
Localizado en la parte mas ventral del hipotálamo. Sus neuronas producen
neurohormonas que controlan las hormonas adenohipofisarias que son liberadas en
los capilares del sistema porta hipotálamo-hipofisal. Este núcleo, aparte de células
peptidérgicas, tiene un grupo de neuronas dopaminérgicas (A12) y la liberación de

dopamina a través del sistema porta inhibe la liberación de prolactina.
Hipotálamo comportamental
Núcleo hipotalámico posterior
Está implicado en la generación de estrés emocional y en la regulación de la
temperatura, particularmente en la producción y conservación de calor.
En la zona caudal de este núcleo están los núcleos premamilares que
participan en el control del comportamiento ofensivo-defensivo.
Núcleo ventromedial
Recibe importantes aferentes de los dos territorios mayores del sistema
límbico telencefálico: la amígdala y el hipocampo. Juega un papel importante
en la iniciación de comportamientos agonísticos y en el control de la alimentación.
Lesiones de este núcleo producen hiperfagia y obesidad. Sin embargo, las
lesiones del núcleo lateral producen afagia. Por ello, el ventromedial se con-
sidera el centro de la saciedad y el lateral el centro del hambre. Participa en
las sensaciones de aversión, disgusto y tendencia a reír de forma incontrola-
ble y en tono muy alto.
Una vía importante del comportamiento de defensa va del núcleo
ventromedial a la sustancia gris periacueductal pasando por el área ante-
rior hipotalámica. Esta vía es la responsable de la agresividad o rabia emo-
cional.
Área hipotalámica lateral

Atravesada por el haz medial del cerebro anterior, contribuyendo toda
ella a la fibras ascendentes y descendentes de este haz. Tiene muchos efe-
rentes que van desde el neocórtex hasta la médula espinal. Las células de
esta área recogen y procesan gran parte de la información que va por el haz
medial del cerebro anterior. Es también una estación de salida del sistema
nervioso autónomo. Media la estimulación del apetito y sus lesiones produ-
cen afagia o inanición. El control del apetito depende del equilibrio entre
estas áreas y el núcleo ventromedial. Participa en la sensación de placer. La
vía que va de esta área a la sustancia gris periacueductal es responsable de la violencia
planificada.
Área tegmental ventral

Considerada como la parte caudal del área lateral hipotalámica. Es un
área mal definida que posee los cuerpos neuronales dopaminérgicos del grupo A10.
A ella llegan aferentes del locus coeruleus y otros grupos noradrenérgicos (A1,
A5, A7). Recibe importantes aferentes del córtex límbico.
El área tegmental ventral es importante en el control motor, motivacional

y en los procesos afectivos. La proyecciones que van al núcleo accumbens deter-
minan la actividad motora. Es un centro muy importante en la fisiopatología de
la esquizofrenia. Cuando se estimula esta zona, se producen sensaciones, al-
gunas de las cuales son similares al orgasmo. Las proyecciones que van al
núcleo accumbens determinan la actividad motora y los mecanismos de re-
fuerzo y recompensa. Cuando hay una disminución del número de receptores
dopaminérgicos D2 en el núcleo accumbens, no se obtienen satisfacciones
de los placeres habituales de la vida, por lo que se ha propuesto que esto
haría que se busquen alternativas en las drogas, juego patológico o compul-
sión por los dulces. Además, interviene en el control motor, motivación y
procesos afectivos.
Sustancia gris periacueductal

Juega un papel importante en funciones comportamentales como la nocicepción,
reacciones de defensa, vocalización, reflejos de lordosis que forman parte del comporta-
miento reproductivo femenino. Regula también la secreción pancreática y adrenal.
Es un punto de unión importante en la vía descendente del control del dolor.
El núcleo magno del rafe recibe una importante proyección de la sustancia
gris periacueductal y sirve como estación de relevo entre la sustancia gris

periacueductal y las neuronas de la médula espinal.
La estimulación de neuronas de esta estructura produce reacciones de
defensa. Interviene en la expresión vocal de la emoción y participa en el control de
los mecanismos de la alimentación y del metabolismo.
La amígdala
Le dedicaremos especial atención al hipocampo y a la amígdala por la
importancia que tienen en muchas de la enfermedades mentales. La amíg-
dala es una estructura en forma de almendra formada por un complejo de
núcleos situado en la parte dorsomedial del lóbulo temporal. Entre esos nú-
cleos se encuentra el grupo basolateral, el núcleo centromedial y el núcleo
cortical. El grupo basolateral se puede dividir a su vez en el núcleo lateral,
basal y los núcleos basales accesorios
Tiene conexiones con el hipocampo, núcleos septales, mediales dorsales
del tálamo, así como con el córtex prefrontal. Muchas de sus conexiones son
unidireccionales y no bidireccionales y, estas proyecciones, contribuyen signi-
ficativamente a la organización de componentes viscerales, autonómicos, somatosenso-
riales y somatomotores del comportamiento afectivo como la defensa o lucha. La
amígdala recibe todo tipo de información sensorial, que a su vez influye en el com-
portamiento afectivo.
La amígdala envía proyecciones al hipotálamo, encargado de la activación
del sistema nervioso autónomo, los núcleos reticulares para incrementar los reflejos de
vigilancia, paralización y escape/huida, a los núcleos del nervio trigémino y facial
para las expresiones de miedo, al área tegmental ventral, locus coeruleus, y núcleo teg-
mental laterodorsal para la activación de dopamina, noradrenalina y adrenalina.
El núcleo cortical está relacionado con el sentido del olfato y el procesamiento de

las feromonas. Recibe aferentes desde el bulbo olfatorio y la corteza olfatoria. El núcleo
lateral, que envía proyecciones al resto del grupo basolateral y a los núcleos centrome-
diales, recibe proyecciones desde sistemas sensoriales.
La proyecciones amígdalo-tegmentales están especialmente activas en
situaciones de emergencia o de estrés extremo, y son importantes en el impulso motiva-
cional para la ejecución de movimientos.
Esta misma vía puede activar la vía descendente del dolor, suprimiendo el dolor
durante la ejecución de actividades motoras vitalmente prioritarias.
La vía amígdalo-estriatal está implicada en la expresión facial y en otras
formas de comportamiento motor asociado con la emoción .
La amígdala y el hipocampo, y sus respectivas conexiones mesocorticales
y neocorticales, forman parte del sistema integrado implicado en los procesos de
memoria a largo plazo. El tálamo medial magnocelular implicado en los pro-
cesos mnemónicos recibe proyecciones importantes de la amígdala. Grandes
células colinérgicas de la sustancia innominada, que reciben considerables
aferentes de la amígdala y que, a su vez, se proyecta en el córtex cerebral,
también están implicadas en los procesos de memoria y aprendizaje.
Participa en la mediación y control de emociones como la amistad, amor y afecto,
en la expresión del humor y, en gran parte, del miedo, rabia y agresividad. Se con-
sidera que es el centro donde se identifica el peligro, por lo que es fundamental para
la supervivencia. Cuando se activa, se produce un estado de alerta y se produce un
incremento de miedo y de la ansiedad preparando a la persona (o animal) para la
lucha o para la huida.
En muchas especies la amígdala está implicada en la respuesta a las hor-
monas sexuales. Se expresan receptores tanto para estrógenos como para andrógenos,
y responde a fluctuaciones en los niveles hormonales mediante cambios en su morfología.
Es mayor en varones adultos, tanto en humanos como en muchos roedores, y

las hormonas parecen ser capaces de alterar muchas características de la
amígdala, incluidas el número de neuronas y la expresión de sus neurotrans-
misores. Es posible que las diferencias sexuales se correlacionen con diferencias he-
misféricas de la amígdala. Se ha sugerido que la lateralización hemisférica cerebral
de los sexos «derecha-varón, izquierda-mujer» es especialmente aplicable a la acti-
vidad de la amígdala, de manera que las conexiones de la amígdala derecha facilitan
un mejor seguimiento o vigilancia de estímulos externos, y las conexiones de la amíg-
dala izquierda facilitan un mejor seguimiento o vigilancia de estímulos internos.
La ablación de la amígdala disminuye la agresividad y la violencia. Una per-
sona con lesiones graves de la amígdala reconoce a otra, pero no sabe que sentimientos
tiene hacia esta, si le gusta o no le gusta, es decir, pierde el sentimiento o recuerdo
afectivo que tenía de ella.
Entre las funciones de la amígdala están la formación y almacenamiento de
memorias asociadas a sucesos emocionales. Durante el condicionamiento del
miedo, los estímulos sensoriales llegarían a los núcleos laterales, donde se formarían
asociaciones con recuerdos del estímulo. Los recuerdos de experiencias emocionales
que han dejado huella en conexiones sinápticas de los núcleos laterales in-
ducen conductas relacionadas con la sensación de miedo a través de cone-
xiones con el núcleo central de la amígdala. El núcleo central participa en el
inicio de las respuestas de miedo, como paralización, taquicardia, incremento de la
respiración y liberación de hormonas del estrés. Si lesionamos la amígdala, impe-
dimos tanto la adquisición como la expresión del condicionamiento de
miedo, una forma de condicionamiento clásico de respuestas emocionales.
Otra de las funciones en las que participa la amígdala es la consolidación de
la memoria. Después de un proceso de aprendizaje, la información relacionada
con ese suceso o acontecimiento no se asimilada de manera instantánea, sino que lo
hace lentamente a través de una consolidación a largo plazo, a lo largo del tiempo.
Durante el periodo de consolidación, la memoria puede ser modulada. En
particular, parece que la activación emocional después del acontecimiento influye
en la capacidad de retención que tendrá la memoria para ese suceso, de manera que,
a mayor activación emocional, mayor capacidad de retención de la informa-
ción para un acontecimiento concreto. La administración de hormonas del
estrés (catecolaminas y glucocorticoides) a ratones justo después de aprender
algo aumenta su retención en paradigmas de recuerdo realizados dos días
después. Por ejemplo, un encuentro con contenido emocional con la persona amada se
recuerda mucho más que un encuentro intrascendente.
El grupo basolateral de la amígdala participa en la activación emocional en la

huella de la memoria, es decir, el recuerdo posterior a una tarea. Estas tareas
incluyen condicionamiento clásico básico, como por ejemplo la evitación
inhibitoria, en donde las ratas aprenden a asociar una suave descarga en las
patas con un compartimento particular del aparato, y tareas más complejas,
como laberintos de agua para orientación espacial o mediante pistas, donde
la rata aprende a nadar hasta una plataforma para escapar del agua. Si se in-
yecta en la amígdala una sustancia que inhiba su funcionamiento, los ani-
males no pueden ejecutar la tarea con normalidad.
Con técnicas de neuroimagen se ha observado que la amígdala participa
en la neurobiología de diversas patologías psiquiátricas, y se ha encontrado
estados de hiperactividad de la amígdala en patologías tan distintas como
son el trastorno límite de la personalidad, fobia social severa, pacientes de-
presivos, o menor tamaño de la amígdala y también menor volumen hipo-
campal en adolescentes con trastorno bipolar.
Hipocampo
El hipocampo es una estructura de la misma sustancia gris cortical del ló-
bulo temporal y pertenece, por una parte, al sistema límbico y por otra a la ar-
quicorteza, formando junto al subículo y el giro dentado la llamada formación
hipocampal. Se localiza en el interior de la parte medial o interna del lóbulo
temporal, bajo la superficie cortical. La forma de caballito de mar es típica de
primates, pero en otros mamíferos tiene formas variadas, como la de banana.
Forma parte del llamado sistema límbico (expresión que procede pre-
cisamente del latín limbus = límite) formando una capa única de neuronas
densamente empaquetadas que se recurvan en forma de S apretada en una
zona donde el córtex se estrecha y al borde o límite del mismo. Entre estas
estructuras encontramos el hipocampo, el giro cingulado, la corteza olfatoria
y la amígdala. El hipocampo en su conjunto tiene forma de un tubo curvado
y comprende porciones ventrales y dorsales, compartiendo ambas una com-
posición similar, pero siendo parte de diferentes circuitos neurales.
La parte externa, o corteza entorrinal, es de donde salen y llegan la mayoría
de los aferentes y eferentes del hipocampo, estando conectada de forma fuerte
y recíproca con otras áreas de la corteza cerebral, y por ello actúa como el mayor
“interfaz” entre el hipocampo y otras partes del cerebro. Las capas superficiales
de la corteza entorrinal proporcionan la entrada más importante al hipocampo,
y las capas profundas de esta estructura, la salida. En el interior del hipocampo
el flujo de información es, fundamentalmente, unidireccional, con señales que
se propagan a través de una serie de capas de células empaquetadas de forma
apretada, primero en dirección giro dentado, luego a la capa C3, a la C1, si-
guiendo por el subículo y finalmente saliendo del hipocampo hacia la corteza
entorrinal. Cada una de estas capas contiene también circuitos intrínsecos
complejos y gran cantidad de conexiones longitudinales.
También hay eferentes hacia otras áreas corticales como CPF o área septal lateral.
El hipocampo recibe entradas moduladoras de los sistemas serotonérgico, dopaminérgico
y noradrenérgico, así como del núcleo reuniens del tálamo. Una proyección muy
importante procede del área medial septal, que envía fibras colinérgicas y GABAérgicas
hacia todas las partes del hipocampo. Los aferentes del área septal desempeñan un papel
importante en el control del estado fisiológico del hipocampo: la destrucción del área
septal elimina el ritmo theta y afecta gravemente a ciertos tipos de memoria.
La región cortical adyacente al hipocampo es la circunvolución parahipo-
campal en la que se incluye la corteza entorrinal y también la corteza perirrinal.
La corteza perirrinal tiene un papel importante en el reconocimiento visual
de objetos complejos, pero también contribuye a la memoria, y la amnesia
completa solo tiene lugar cuando ambas estructuras se encuentran dañadas.
Los aferentes excitatorios procedentes del hipocampo son necesarios para que las
células del núcleo accumbens se despolaricen y puedan ser activadas por aferentes del
córtex prefrontal.
Es una estación intermediaria en un sistema de conexiones que van desde estruc-
turas subcorticales límbicas a áreas corticales, principalmente de asociación. Funcio-
nalmente, el complejo hipocampal y sus conexiones bidireccionales con las áreas
corticales de asociación están fuertemente implicadas en los procesos de memoria y
aprendizaje y la pérdida de materia hipocampal produce amnesia anterógrada. Es
una de las estructuras implicadas en la esquizofrenia y en la depresión.
En los mamíferos desempeña, principalmente, funciones importantes en la memoria
y la orientación espacial. En roedores es parte del sistema cerebral responsable de la
memoria espacial y la navegación. Muchas neuronas del hipocampo de rata y ratón

responden como “células del lugar” o células de posición: esto es, disparan po-
tenciales de acción cuando el animal atraviesa por una zona específica de su entorno.
Las “células de lugar” del hipocampo interactúan ampliamente con las “células
de orientación” de la cabeza, que actúan a modo de compás inercial, y también
con las “células grid” o células de red, en las cercanías de la corteza entorrinal.
El hipocampo es el “Bibliotecario” del cerebro y gestiona la memoria, pero no la
almacena. Se encarga de distribuir los acontecimientos y las circunstancias que los
rodean para que sean almacenados en la memoria en distintas partes del cerebro y los
trae al recuerdo consciente cuando es necesario.
Históricamente, la hipótesis más ampliamente sostenida consistía en
que el hipocampo estaba implicado en el olfato, hipótesis rechazada hoy en
día y que ha sido sustituida por la idea que el hipocampo participa en tres fun-
ciones principales: inhibición, memoria y espacio.
La teoría de la inhibición de la conducta es, actualmente, la menos aceptada
de las tres. La segunda línea teórica relaciona al hipocampo con la memoria y
se basa en la relación entre la destrucción quirúrgica del hipocampo, una am-
nesia anterógrada grave y una amnesia retrógrada parcial en un paciente, Henry
Gustav Molaison, que se convirtió en el sujeto más estudiado en la historia mé-
dica La tercera teoría sobre la función del hipocampo lo relaciona con la per-
cepción espacial. Al igual que con la teoría de la memoria, parece que la
codificación espacial es una de las funciones importantes del hipocampo.
El hipocampo participa en la formación de nuevos recuerdos de los acontecimientos
experimentados, tanto episódicos como autobiográficos. Parte de este papel consiste
en la detección de nuevos acontecimientos, lugares y estímulos. Se considera que el
hipocampo podría ser parte integrante de un sistema de memoria en el que
participaría la parte medial del lóbulo temporal, responsable de la memoria
declarativa general. La razón, por ejemplo, es que los recuerdos pueden ser verbali-
zados explícitamente, lo que afecta, por ejemplo, a la memoria de hechos además de la
memoria episódica. Si lesionamos el hipocampo, dificultamos la formación de nuevos
recuerdos (amnesia anterógrada), pero también podemos afectar los recuerdos formados
antes de la lesión (amnesia retrógrada). Aunque la amnesia retrógrada normalmente
afecta a varios años antes de producirse la lesión, en algunos casos permanecen los re-
cuerdos más antiguos. Esta preservación de los recuerdos antiguos ha llevado a
la idea de que la consolidación a lo largo del tiempo implica la transferencia
de recuerdos desde el hipocampo a otras partes del cerebro, es decir, el hipo-
campo actuaría como bibliotecario de los recuerdos y no los almacenaría.
Las lesiones del hipocampo no afectan a algunos tipos de memoria, como la ca-
pacidad de adquirir nuevas competencias motoras o cognitivas (tocar un instrumento
musical o resolver ciertos tipos de acertijos lógicos), lo que sugiere que tales ca-
pacidades dependen de diferentes tipos de memoria (memoria procedual) y diferentes re-
giones cerebrales. Además, los pacientes amnésicos muestran con frecuencia una
memoria “implícita” para las experiencias, incluso en ausencia de conoci-
miento consciente. Por ejemplo, cuando se pregunta a un paciente que diga
cuál de entre dos caras es la que ha visto más recientemente, casi siempre
acierta, a pesar de afirmar que nunca había visto antes ninguna de ellas.
Como hemos dicho anteriormente, las neuronas del hipocampo tienen “cé-
lulas de lugar” (place cells), es decir, neuronas de localización que actuarían como
un GPS y que se disparan cuando una rata pasa por un lugar concreto. Estas neu-
ronas son diferentes a otras en sus propiedades de disparo espacial, como lás
células de red, células de límite, células de dirección de la cabeza y células
de visión espacial. Nose ha podido demostrar su existencia en primates y
humanos, aunque en estos últimos han encontrado células parecidas en un
estudio de pacientes con epilepsia resistente a fármacos y sujetos a un pro-
cedimiento invasivo para localizar la fuente de sus crisis. Puesto que se trata
de una característica electrofisiológica y no estructural, su localización es funcional.
Las “células de lugar” se localizarían funcionalmente en las células piramidales del
hipocampo y en las células granulosas de la circunvolución dentada. Las interneu-
ronas inhibidoras, que constituyen la mayoría de la población celular res-
tante, muestran frecuentemente variaciones significativas dependientes de
la localización en su tasa de disparo, pero mucho menos que las células pi-
ramidales o granulosas. Casi no hay topografía espacial en la representación
de estas células: las células se sitúan próximas entre sí en el hipocampo, por
lo general, presentan patrones espaciales de disparo no correlativos. Las “cé-
lulas de lugar” son típicamente casi silenciosas cuando la rata se mueve fuera
del campo de lugar, pero alcanzan tasas sostenidas de disparo de hasta
40 Hz cuando la rata está cerca del centro de este lugar. En algunos casos,
la tasa de disparo de las células del hipocampo de rata dependen no solo del
lugar, sino también de la dirección en que se mueve el animal, del destino
hacia el que se dirige u otras variables relacionadas con la tarea que realiza.
Se ha propuesto que el hipocampo puede actuar como un mapa cognitivo, es
decir, una representación neural del esquema espacial del entorno. Necesitamos al hi-
pocampo para orientarnos ante la sensación de sentirnos perdidos; no recordar donde
se ha estado y cómo llegar al lugar donde se dirige una persona es uno de los síntomas
más comunes de amnesia. La integridad del hipocampo es fundamental para

algunas tareas de memoria espacial. El descubrimiento de las “células de di-
rección de la cabeza”, las “células de red” y las “células de límite” en zonas
del cerebro de roedores, que están fuertemente conectadas al hipocampo,
apoya la “hipótesis del mapa cognitivo”.
Cuando las personas se orientan correctamente tienen un hipocampo más activo,
pero el hipocampo también desempeña un papel en la actividad de encontrar atajos y
nuevas rutas entre lugares familiares. Es muy conocido el estudio realizado con
los taxistas de Londres, que deben aprender un gran número de lugares y
las rutas más directas entre ellas (y tienen que demostrarlo superando un
estricto examen, conocido como The Knowledge antes de obtener la licencia
para conducir los famosos black cabs), que mostró que una parte del hipo-
campo es mayor en los taxistas que en el público en general, y que los con-
ductores más experimentados tenían un hipocampo más voluminoso.
Otras características del hipocampo las estudiaremos en apartados es-
pecíficos como los dedicados a los capítulos de los antipsicóticos.
El circuito de Papez
El fórnix poscomisural conecta una serie de estructuras interiores y ex-
teriores al anillo límbico y este conjunto recibe el nombre de circuito de
Papez. Es parte esencial en la estructura básica de la emoción. Inicialmente com-
prendía al hipocampo-fórnix poscomisural - cuerpos mamilares -tracto mami-
lotalámico -núcleos anteriores del tálamo - proyección tálamo-cingular - giro
cingular - cíngulo - hipocampo, pero actualmente se incluyen a la corteza
entorrinal y a los cuerpos mamilares, pero se cuestiona la participación del
giro cingular, por considerársele como una estructura del neocórtex.
El sistema olfativo
También pertenece al sistema límbico y está enteramente confinado al
telencéfalo. Está directamente conectado con múltiples estructuras como el
tálamo, hipotálamo, rafe, locus coeruleus, amígdala, entre otras. Interviene en
las funciones de nutrición y relación sexual.
El tálamo
Es una estructura doble que forma el techo del tercer ventrículo. Está
formado por sustancia gris que está dividida en tres partes, media, lateral y
anterior, por una Y de sustancia blanca llamada lámina medular interna.
Cada uno de estos núcleos está dividido a su vez en una serie de subnúcleos.
Está unido a los sistemas sensoriales, ganglios basales, el cerebelo, el

tronco y el córtex cerebral, lo que le permite actuar de intermediario entre
estructuras subcorticales y el córtex.
Los núcleos específicos reciben proyecciones de sistemas subcorticales y gene-

ralmente tienen un alto grado de organización y, a su vez, conectan con estructuras
corticales. Los núcleos no específicos se proyectan al córtex de una manera mas difusa.
Casi toda la información sensorial que llega al córtex se procesa previamente
en el tálamo, considerándose el filtro sensorial por excelencia, además de ser
una estación importante en las vías del dolor.
El sistema límbico es el filtro para los procesos informativos sensoriales

que van a la corteza
´
´
Modulación de las funciones corticales prefrontales por amígdala y tá-

lamo.
Ganglios basales
El término ganglios basales o núcleos basales se aplica al conjunto for-
mado por el núcleo caudado, el putamen, el globo pálido, el núcleo subta-
lámico y la sustancia negra.
Están implicados en el procesamiento de la información necesaria para la pla-

nificación y desencadenamiento de los movimientos autoiniciados y en la organización
de los ajustes posturales asociados, pero su intervención en el control del movimiento
es indirecta (no tienen eferentes con la médula espinal):
• Reciben información de varias regiones del córtex cerebral y del tá-

lamo. Estos aferentes llegan al putamen (control motor), al caudado
(control de los movimientos oculares y funciones cognitivas) y al es-
triado ventral (emoción).
• Mandan información desde el globo pálido y la sustancia negra al
córtex motor, premotor y prefrontal a través del tálamo.
• El estriado está formado por el caudado y el putamen. Las partes más
dorsales del estriado estás relacionadas con el sistema extrapiramidal
y el control motor mientras que las más ventrales lo están con la mo-
tivación, cognición y emoción. La parte ventral del caudado, del pu-
tamen y del pálido, el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio
forman el estriado ventral, que recibe aferentes del área tegmental
ventral y manda proyecciones al núcleo dorsomedial del tálamo y al
CPF para regular la cognición y las conductas motivadas. El núcleo
accumbens está formado por una parte central y una parte externa, y
es una parte esencial de los sistemas de recompensa, siendo el lugar
donde actúan la cocaína y otras drogas de abuso.
Funciones
• Integran sensaciones y movimientos.
• Desplazan y afinan los comportamientos motores.
• Suprimen los comportamientos motores no deseados.
• Determinan el nivel de tranquilidad o de ansiedad.
• Incrementan la motivación.
• Determinan el placer y el éxtasis.
• Ansiedad, nerviosismo.
• Ataques de pánico.
• Sensación física de ansiedad.
• Tendencia a predecir lo peor.
• Tendencia a evitar conflictos.
• Sintomatología parecida a Gilles de la Tourette.

• Tensión muscular, dolor, temblores.
• Problemas motores finos.
• Cefaleas.
• Motivación baja o excesiva.
• Tensión crónica.
• Quejas somáticas frecuentes.
El tronco o tallo encefálico

Está constituido por el bulbo raquídeo, la protuberancia (puente de Varolio),
el mesencéfalo y el cerebelo. El puente y el cerebelo constituyen el metencéfalo.
Por él atraviesan vías ascendentes y descendentes de y hacia centros superiores.
En él se encuentra la formación reticular, importante en procesos de alerta y atención.
Contiene las motoneuronas que controlan la cabeza y el cuello. Recibe
información sensorial de la piel y de las articulaciones de la cabeza, el cuello
y la cara, así como del oído, el gusto y el equilibrio.
La formación reticular
Ocupa la parte central del tallo cerebral. Su nombre se debe a que sus den-
dritas están agrupadas en fascículos, constituyendo una red a través de la cual pasan
diferentes haces de fibras que suben y bajan hacia y desde los centros superiores.
Rostralmente se continúa con el núcleo intralaminar del tálamo y cau-
dalmente con la sustancia gris de la médula espinal.
Posee tres zonas diferenciadas: los núcleos del rafe (central), una serie
de núcleos formados por células grandes en la zona medial, y la zona parvo-
celular (lateral).
Núcleos del rafe

Muy ricos en serotonina (5-HT). Pueden clasificarse anatómicamente en núcleos
(pálido, oscuro, puente, magno, central superior y dorsal) o por las diferentes concen-
traciones de 5-HT se agrupa a las neuronas denominándose a los grupos de B1 al
B9, pero estos grupos no coinciden exactamente con los núcleos anatómicos.
Tiene proyecciones ascendentes, que se distribuyen por una gran varie-
dad de estructuras prosencefálicas y proyecciones descendentes que inervan
el rombencéfalo y la médula espinal. Además, tienen conexiones cerebelares.
Recibe aferentes, principalmente de estructura límbicas, y es una estación
de relevo importante en la vía descendente del dolor.
Locus coeruleus
Situado en el suelo del cuarto ventrículo. Es un núcleo típicamente nor-
adrenérgico. Contienen, aproximadamente, la mitad de las neuronas del cerebro que
sintetizan NA. Está constituido, principalmente, por un conjunto de células noradre-
nérgicas denominado A6. Lateralmente se sitúa el grupo A4. De aquí parten eferentes
formando parte del principal haz catecolaminérgico del cerebro. Estos aferentes llegan
a la amígdala, tubérculos olfatorios, núcleo de la banda diagonal, septum, núcleo
del lecho de la estría terminalis, hipocampo y el neocórtex.
Tiene aferentes que proceden del córtex prefrontal, el septum, amígdala,
núcleo del lecho de la estría terminalis, hipotálamo lateral, sustancia gris
periacueductal, área tegmental ventral, la mayoría de los núcleos del rafe,
sustancia reticular mesencefálica y rombencefálica, cerebelo, núcleo del
tracto solitario y núcleo espinal del trigémino.
Se activa por estímulos dolorosos y estresantes y otros tipos de estímulos

(auditivos, visuales y somatosensoriales). Su activación aumenta o disminuye
la liberación de otros neurotransmisores. Se puede decir que en los estados
de alerta produce una “función de atención” y prepara al organismo para si-
tuaciones de emergencia.
La vía aferente procedente del córtex prefrontal, pudiendo transmitir información
sobre la importancia o relevancia de los acontecimientos sensoriales y las diferentes
situaciones en que se encuentra la persona.
La formación reticular medial

Sirve principalmente como unión de vías ascendentes y descendentes: médula
espinal, nervios craneales sensoriales, aferentes cerebelares, fibras descen-
dentes del hipotálamo, del sistema límbico anterior y una gran proyección
del área premotora del córtex cerebral. Integra vías motoras y sensoriales.
La formación reticular lateral

Está formada por varios núcleos, principalmente el núcleo parvocelular
que es la parte sensorial o asociativa de la sustancia reticular
El bulbo raquídeo
Responsable de tres funciones autónomas: digestión, respiración y funciones
cardíacas.
La protuberancia
Conduce información del movimiento desde los hemisferios cerebrales
hasta el cerebelo.
Cerebro medio
Control de funciones sensoriales y motoras.
El cerebelo
Recibe información sensorial de la médula, información motora del cór-
tex e información del equilibrio desde los órganos vestibulares del oído.
Es responsable del mantenimiento de la postura del cuerpo, de la cabeza y de los ojos y
coordina la planificación y utilización de los músculos esqueléticos durante el movimiento.
Ocupa las fosas occipitales inferiores y, por arriba, está cubierto por una
lámina fibrosa, dependiente de la duramadre, llamada tienda del cerebelo,
que lo separa de los lóbulos occipitales del cerebro. Por delante, se halla co-
nectado al tronco del encéfalo mediante los pedúnculos cerebelosos supe-
riores, medios e inferiores que, alejándose del hilio del cerebelo, llegan
respectivamente al mesencéfalo, a la protuberancia y al bulbo. Está formado
por tres partes: una central, llamada lóbulo medio, y dos laterales, que constituyen
los lóbulos laterales o hemisferios cerebelosos. En la superficie inferior del cerebelo,
el vermis cerebeloso presenta anteriormente una eminencia redondeada, lla-
mada úvula. Por delante de las amígdalas se encuentran dos lobulillos lla-
mados flóculos. La superficie externa del cerebelo no es lisa, sino que está
interrumpida por numerosos surcos que dividen a cada lóbulo en muchos
lobulillos (lóbulo de la amígdala, del flóculo, lóbulo cuadrado, etc.); otros
más numerosos y menos profundos, son las láminas del cerebelo que dan a
la superficie un característico aspecto estriado.
La sustancia blanca del cerebelo constituye el cuerpo o centro medular,
irradiando hacia la periferia por medio de innumerables prolongaciones que
constituyen el eje de cada lobulillo y de las láminas. La sustancia gris, cons-
tituida fundamentalmente por las células nerviosas y sus prolongaciones ca-
rentes de capa de mielina, está dispuesta principalmente en la periferia,
donde forma la corteza cerebelosa, y se encuentra también, en menor pro-
porción, en el seno del centro medular, donde forma los llamados núcleos
centrales; estos, en número de cuatro por cada lado, se denominan: núcleo
dentado, núcleo emboliforme, núcleo globuloso y núcleo tegmental. De
estos núcleos se originan principalmente los tractos que salen del cerebelo
a través de sus pedúnculos, dirigiéndose a otras partes del sistema nervioso.
La corteza cerebelosa tiene dos capas, una externa, llamada capa mole-
cular, y otra interna, denominada capa granulosa; entre estas se interpone
una delgada capa constituida por las células de Purkinje. La capa molecular
está formada por numerosas fibras, entre las cuales se encuentran las células en cesta,
que tiene un curso horizontal, emite ramas colaterales que descienden hacia las células
de Purkinje y se ramifican a su alrededor, formando una especie de nido o cesta. A
la capa molecular llegan numerosas fibras trepadoras, procedentes, a través
de la sustancia blanca, de otras partes del neuroeje, y que terminan adhi-
riéndose íntimamente a las dendritas de las células de Purkinje.
La capa media, o de las células de Purkinje, se caracteriza por sus nota-
bles dimensiones y por el aspecto de sus células. Estas tienen forma de pera,
con el polo más grueso vuelto hacia dentro y el delgado dirigido hacia fuera.
Del polo externo parten dos o tres dendritas que se ramifican repetidamente,
dando origen a una abundante arborización, cuyas ramas están dispuestas

en el mismo plano; del polo interno parte un cilindro-eje que se reviste con
una vaina de mielina y desciende a la sustancia blanca, llegando hasta los
núcleos centrales del cerebelo.
La capa granulosa está formada, sobre todo, por pequeños elementos,
llamados gránulos, muy densificados, provistos de cuatro o cinco cortas den-
dritas y de un cilindro-eje que asciende hacia la capa externa, donde se divide
en T: sus ramas de división se relacionan con las arborizaciones dendríticas
de numerosas células de Purkinje. Procedentes de otras partes del neuroeje, desde
la sustancia blanca, llegan hasta la capa granulosa unas fibras, llamadas musgosas,
porque terminan con unas características expansiones en forma de plumero.
El cerebelo resulta esencial para coordinar los movimientos del cuerpo. Es un cen-
tro reflejo que actúa en la coordinación y el mantenimiento del equilibrio. El tono
del músculo voluntario, como el relacionado con la postura y con el equilibrio, también
es controlado por esta parte del encéfalo. Así, toda actividad motora, desde jugar al
fútbol hasta tocar el violín, depende del cerebelo.
Cómo funciona el sistema nervioso

B. Neurotransmisión
¿Cuáles son los procesos de comunicación celular en el SNC?
– Neurotransmisión (interacciones entre neuronas).
– Interacciones neuronas-glía.
– Regulación de la función neuronal mediante factores neurotróficos.
– Difusión de mensajeros neuronales (prostaglandinas, oxido nítrico, etc.).
– Inducción de respuestas neuronales no-sinápticas, gliales y vasculares.
¿Cuál es la función del SNC?

El SNC es el centro rector de nuestra vida y recoge las informaciones que le
proporcionan los otros sistemas sobre las circunstancias vitales y ambienta-
les, las procesa como un ordenador y emite las órdenes oportunas para que
sean ejecutadas por el SNV y el SNP.
¿Qué células forman el sistema nervioso?

La unidad funcional del SN es la neurona, células que, a su vez, están en
contacto con otras células, nerviosas o no. Como cualquier célula, la neurona
es un elemento semiindependiente. Tiene su propia vida, necesitando de forma
continua de nutrientes y oxígeno, elimina sus residuos y produce diversos
elementos estructurales (proteínas, lípidos, etc.) a partir de las sustancias
que le llegan y que degrada para convertirlos en productos utilizables.
Si lo comparáramos con una fábrica, sería necesario que el suministro de
materia prima fuera suficiente, que la maquinaria funcionara y fuese moderna, y
que la producción correspondiera a la demanda.
¿Cómo son las neuronas?

Anatómicamente, las neuronas tienen un cuerpo celular que contiene un
núcleo grande rodeado de un pericarion, formando la porción compacta del
soma celular. A partir del pericarion se extienden las dendritas no mielínicas
y un axón mielínico o no que presenta unas constricciones a lo largo de él de-
nominadas nódulos de Ranvier.
Las dendritas o el soma presentan estructuras específicas en su superficie,

denominadas receptores que pueden ser estimulados por NT procedentes de la misma
neurona o de otras neuronas. Esta información o señal procedente de otras es-
tructuras se transmitirá, a su vez, a otras neuronas mediante la terminación
axónica, por lo que, en general, la conducción dendrítica es aferente y la axó-
nica eferente.
¿Cuándo y cómo nacen las neuronas?

El nacimiento de las neuronas o neurogénesis se produce en cualquier mo-
mento de la vida, desde la fase embrionaria a la edad adulta a partir de las
células madre. Sin embargo, en la edad adulta, la formación de nuevas neu-
Cómo funciona el sistema nervioso. Neurotransmisión 117
ronas solo tiene lugar en la zona subgranular del giro dentado del hipocampo
y en la zona subventricular del bulbo olfatorio. El estrés, la depresión y el enve-
jecimiento disminuyen la proliferación, migración y diferenciación de neuronas
a partir de células madre en estas zonas mientras que los factores de creci-
miento celular, lectura, ejercicio y antidepresivos aumentan la neurogénesis.
¿Cuándo mueren?
Las neuronas tienen una muerte programada genéticamente que tiene
el nombre de apoptosis y sería como el suicidio neuronal, tal como describimos
en el apartado de los factores de crecimiento celular. Es el mecanismo res-
ponsable de la eliminación fisiológica de las células y se caracteriza por cam-
bios morfológicos en el núcleo y el citoplasma, fraccionamiento de la
cromatina en sitios regularmente espaciados y fraccionamiento endonucleo-
lítico del ADN genómico entre los nucleosomas.
La apoptosis se produce cuando una neurona ha terminado su ciclo vital o ha
sido dañada por una toxina o por un virus y está regulada por factores pro y an-
tiapoptóticos. El principal “guardaespaldas” de las neuronas es el NGF, fac-
tor de crecimiento nervioso.
Otro proceso distinto es la necrosis ya que las neuronas también pueden
morir por otros factores como puede ser por la entrada excesiva de calcio
cuando hay un exceso de tono glutamatérgico o como respuesta a un proceso
inflamatorio. Si antes decíamos que las neuronas se “suicidaban” de forma progra-
mada, en este caso serían “asesinadas” por el exceso de glutámico o por citoquinas
proinflamatorias.
¿Qué son los factores de crecimiento celular?

Son factores necesarios para la neurogénesis y la sinaptogénsis. Uno de los
más conocidos es el BDNF (brain-derived neurotrophic factor), factor neuro-
trófico aislado por primera vez en el cerebro del cerdo y, posteriormente, en
el cerebro humano. Una de las funciones del BDNF sería mantener la plasticidad
neuronal y la conexión entre las neuronas. Para mantener dicha conexión, las
neuronas necesitan “podar” las dendritas como necesitaríamos podar un bon-
sái para que luciera hermoso. Para ello es necesario el BDNF. Si falta este
factor de crecimiento por estrés, hipoglucemia, virus o cuadros depresivos, se puede pro-
ducir la muerte neuronal por apoptosis.
Sin embargo, hay otros muchos factores neurotróficos: NGF (factor de creci-
miento nervioso), P75 (receptor proapoptótico), TrkA y TrkB (receptores
antiapoptóticos), GDNF (factores neurotróficos incluyendo a nerturina,
c-REF y R-alfa), neurotrofinas 3, 4 y 5, CNTF (factor neurotrófico ciliar),
ILGF I y II (factor de crecimiento insulin-like), FGF (factor de crecimiento
de los fibroblastos), EGF (factor de crecimiento epidémico), entre otros.
¿En qué se diferencian la apoptosis de la necrosis?

La apoptosis y la necrosis son procesos muy diferentes. La apoptosis afecta a
determinadas células, no necesariamente contiguas, pero no a todas en una
misma área. No se destruye la membrana celular, lo que impide que su contenido
salga al espacio extracelular resultando un proceso “silencioso” sin inflamación. Se
produce la granulación fina en el citoplasma, con conservación de algunos
orgánulos, en especial de las mitocondrias que tienen un rol interactivo im-
portante, se condensa la cromatina en el núcleo y la membrana celular se
recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los elementos dete-
riorados del citoplasma y núcleo. Finalmente, los fagocitos captan la célula
en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. Se
ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apop-

tótico escapa a la acción de los fagocitos es captado por células vecinas. La
participación de células vecinas en este proceso se manifiesta, además, por
la capacidad de estas de enviar señales moleculares a la célula que debe morir
como mecanismo complementario al que desarrolla la propia célula cuando
se determina molecularmente su autodestrucción.
¿Cómo se produce el proceso de la apoptosis

y qué factores intervienen?
En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M), fase de control celular
G1, síntesis de ADN (S) y fase de control G2. La apoptosis sería el oponente
a la mitosis y puede iniciarse en el tercio final de G1 o en la fase G2.
Uno de los mecanismos más importantes que intervienen en la apoptosis
es la vía de las caspasas, conjunto de 11 proteasas que provocan una degra-
dación proteica hasta llegar a la formación de cuerpos apoptóticos. Algunas
caspasas son “iniciadoras” y otras “efectoras” del proceso catalítico, y lo hacen
actuando sobre endonucleasas que son las responsables directas de la frag-
mentación del ADN.
Hay dos vías. La vía extrínseca o de los “receptores de muerte” establece co-
nexiones con el espacio extracelular, recibiendo señales proapoptóticas desde
el exterior y de las células vecinas. Se han identificado dos familias de re-
ceptores con estas características: la proteína Fas (proteína de transmem-
brana) y el TNF (factor de necrosis tumoral). La Fas enlaza con un factor
intermedio denominado FADD (factor associated death domain) activando las
caspasas-8 y -10. Si la parte interna de la molécula se asocia a otro factor
llamado DaXX, se activan proteinquinasas produciéndose el efecto contra-
rio, es decir, estimulan el ciclo celular y la mitosis.
Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su porción
intracelular conecta con proteínas como Tradd (TNF receptor associated death
domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan cas-
pasas “iniciadoras” de la apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado
Traf (TNF receptor associated factor) activan proteín-quinasas y estimulan la
proliferación celular, es decir, el efecto contrario.
Otra vía de inducción de apoptosis es la vía intrínseca o mitocondrial en
la que las proteínas de la familia Bcl-2 regulan la apoptosis actuando sobre
la mitocondria. La activación de proteínas proapoptóticas de la familia de
Bcl-2 produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias que per-

mite la liberación de numerosas proteínas del espacio intermembrana entre
las que se encuentra el citocromo C. Dicho citocromo, una vez en el citosol,
activa un complejo proteico llamado “apoptosoma”, que, a su vez, activa di-
rectamente a la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 está activada, esta activa
a las caspasas efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas
fases de la apoptosis.
Las proteínas de la familia de Bcl-2 se agrupan en tres familias: la familia
de las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 y otras); la familia de
proteínas proapoptóticas de tipo “multidominio” (Bax y Bak) y las proteínas
proapoptóticas de tipo “BH3-only” (Bid, Bim, Bad y otras). Las proteínas tipo
multidominio pueden producir poros por sí solas en liposomas, lo que indica
que probablemente son suficientes para formar el poro mitocondrial que per-
mite la liberación del citocromo C. Las proteínas tipo BH3-only activan a estas
proteínas, y las antiapoptóticas inhiben la formación del poro. Estas proteínas
son los reguladores más importantes del proceso de apoptosis.
Además de la salida de citocromo C desde la mitocondria, otra proteína lla-
mada SMAC/DIABLO, que es inhibidor de los inhibidores de caspasas (IAPS)
sale de la misma. Así, se tiene una vía en la que la caspasa efectora está libre de
actuar (dado que sus inhibidores fueron neutralizados por SMAC/DIABLO).
La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de receptores
de muerte, ya que una vez activada la caspasa-8 por dichos receptores, esta
caspasa activa a la proteína Bid, lo que provoca la apertura del poro mito-
condrial y la activación de la caspasa-9.
¿Las neuronas se quedan donde nacen o migran?

La mayoría de las células derivadas del tubo neural sufren un primer
proceso de diferenciación y de selección y migran a través de la glía radial,
cuyas células sirven de soporte mecánico a las neuronas inmaduras para su
desplazamiento a través del neuroepitelio. La migración está controlada por
moléculas de la membrana celular como las moléculas de adhesión celular
neurona-glía (MAC-Ng), glucoproteínas que se expresan en fases tempranas
del desarrollo, que realizan el reconocimiento de las prolongaciones de la
glía radial para iniciar la migración y controlan la adhesión de las neuronas
a las mismas para permitir el desplazamiento de la neurona.
Esta migración sería como si siguieran una carretera que sería la glía.
¿Qué es la glía?
Las células gliales (conocidas también genéricamente como glía o neuro-
glía) son células nodriza del SN cuyas funciones principales son el soporte y
la nutrición neuronal. Intervienen en el control de la composición iónica,
niveles de neurotransmisores, citoquinas y factores de crecimiento celular.
Según su localización en el sistema nervioso, podemos clasificar a las
células gliales en dos grandes grupos:
• Glía central (SNC: cerebro, cerebelo, tronco cerebral y médula espina):
– Astrocitos.
– Oligodendrocitos.
– Microglía.
– Células ependimarias.
• Glía periférica:
– Células de Schwann.
– Células capsulares.
– Células de Muller.
Las células gliales, al ser menos diferenciadas que las neuronas, conservan
la capacidad mitótica y son las que se encargan de la reparación y regeneración
de las lesiones del SN. Son fundamentales en el desarrollo de las redes neuro-
nales desde las fases embrionarias, pues desempeñan el papel de guía y control
de las migraciones neuronales en las primeras fases de desarrollo; establecen la
regulación bioquímica del crecimiento y desarrollo de los axones y dendritas.
Forman las vainas de mielina que protegen y aíslan los axones de las
neuronas. Mantienen la homeostasis (oxígeno y nutrientes) y regulan el me-
tabolismo del tejido nervioso, además de proteger físicamente las neuronas
del resto de tejidos y de posibles elementos patógenos al conformar la barrera
hematoencefálica.
Tienen una participación activa en la transmisión sináptica regulando

la neurotransmisión al liberar ATP y sus propios neurotransmisores Además,
las células gliales parecen conformar redes “paralelas” con conexiones sináp-
ticas propias (no neuronales).
Por su morfología o función, entre las células gliales se distinguen las
células macrogliales (astrocitos, oligodendrocitos, células ependimarias) y las
células microgliales (entre el 10 y el 15% de la glía).
Microglía
Son los principales elementos inmunocompetentes y fagocitarios del
SNC: participan en la homeostasis (detectan microrroturas de la barrera he-
matoencefálica) y en la retirada de restos celulares; también reparan y limitan

el daño tisular. En caso de inflamación o de daño, la microglía fagocita los
restos de las neuronas muertas.
Macroglía
Componentes del SNC
Astrocitos
Son las principales células gliales y las más numerosas. Se encargan de
aspectos básicos para el mantenimiento de la función neuronal, entrelazán-
dose alrededor de la neurona para formar una red de sostén, y actuando así
como una barrera filtradora entre la sangre y la neurona. Cuando existe des-
trucción neuronal (por ejemplo, tras sufrir un accidente cerebrovascular),
actúan como liberadores del factor de crecimiento nervioso que facilita la
regeneración de las conexiones neuronales.
Oligodendrocitos (en conjunto, oligodendroglía)

Más pequeños que los astrocitos y tienen pocas prolongaciones. Además
de la función de sostén y unión, se encargan de formar la vaina de mielina
que envuelve los axones neuronales en el sistema nervioso central.
Células ependimarias (ependimocitos)

Las células del epitelio ependimario (ependimocitos, tanicitos) revisten
los ventrículos del encéfalo y del conducto ependimario de la médula espinal
que contienen al líquido cefalorraquídeo (LCR).
Los tanicitos son células de contacto entre el tercer ventrículo del cere-
bro y la eminencia media hipotalámica. Su función no es bien conocida, y
se les ha atribuido un papel de transporte de sustancias entre el LCR del
tercer ventrículo y el sistema porta hipofisaria. Pueden considerarse una va-
riedad especializada de células ependimarias.
Las células del epitelio coroideo producen líquido cefalorraquídeo
(LCR), a nivel de los plexos coroideos los ventrículos cerebrales.
Componentes del SNP

Células de Schwann
Encargadas de proporcionar aislamiento (mielina) a las neuronas del sis-
tema nervioso periférico (SNP). Son el equivalente periférico de los oligo-
dendrocitos del SNC.
Células satélite
Proporcionan soporte físico, protección y nutrición para las neuronas
ganglionares de los ganglios craneales, espinales y autonómicos del SNP.
Células de Müller
Son el principal componente glial de la retina en los vertebrados. Ac-
tuarían a modo de “filtro” de la luz que incide sobre el ojo, de modo que a
la retina llegaría una imagen más nítida de la que entraría si esta tuviera
que atravesar las distintas capas retinales.
¿Cuándo se diferencian las neuronas?

Una vez que la neurona alcanza su destino comienza su diferenciación,
fase en la cual la neurona adquiere las características morfológicas y fisioló-
gicas de neurona adulta. La conclusión a la que se ha llegado sobre este tema
es que aunque el patrón básico del tipo neuronal esta predeterminado ge-
néticamente, la diferenciación completa depende de las interacciones entre
neuronas y de la formación de vías de conexión.
¿Hay enfermedades relacionadas con alteraciones

de la migración neuronal?
Hay datos que indican que la esquizofrenia, o el TDAH (trastorno por
déficit de atención hiperactividad), entre otros, podrían deberse a alteracio-
nes de la migración neuronal. En la esquizofrenia podría haber alteraciones

en el hipocampo (desorientación piramidal) y corteza entorrinal (proceden
de un mismo primordio embrionario).
¿Qué es la sinapsis?
Las conexiones entre neuronas o entre neurona y órgano efector (mús-
culo, glándula, etc.) no son físicas, es decir, no existe un contacto directo,
existiendo un espacio que se denomina hendidura sináptica a través del cual
los NT van a trasladar la información en una dirección, desde el axón a la cé-
lula efectora, pero posteriormente, desde la célula efectora puede llegar in-
formación a la neurona anterior para que se pongan en marcha los procesos
de autorregulación de la transmisión nerviosa.
¿Cómo sabe una neurona con qué otra neurona debe contactar?
Las neurotrofinas son las encargadas, además de la supervivencias de
las neuronas y de guiarlas en su migración, de decirles con quién deben
contactar. Además de las neurotrofinas, hay otras moléculas encargadas de
este proceso como las semaforinas. Una vez el axón llega a su destino, hace
sinapsis con otra neurona con la ayuda de moléculas como las colapsinas o
señales de repulsión para alejarlos como las RAGS (repulsive axon guidance
signals).
Hay muchos factores que intervienen en este proceso de reconocimiento
y correcta comunicación entre neuronas que se va produciendo a lo largo de
la vida: PSA-NCAM (polysialic acid-neuronal cell adhesion molecule), NCAM
(incluyendo a H-CAM, G-CAM y V-cam.-1), APP (amyloid precusor protein),
integrina, N-caderina, laminina, tenscina, proteoglicanos, heparin-binding

growth-associated molecule, glial hyaluronate-binding-protein y clusterina.
Por una parte, un buen ambiente durante el neurodesarrollo parece fundamental
para que estas conexiones se lleven a cabo adecuadamente. Por el contrario, la depri-
vación afectiva, el maltrato físico o psíquico producen una arborización insuficiente,
una sinaptogénesis inapropiada.
Hay enfermedades mentales en las que se ha propuesto la existencia de
conexiones equivocadas, como podría ser el caso de la esquizofrenia. Queda
por demostrar si los fármacos, la psicoterapia o el aprendizaje pueden redireccionar
dichas conexiones.
¿Cómo se construyen las sinapsis?

Una vez las neuronas llegan a su sitio, se producen una serie de cambios
estructurales con ayuda de unos “pegamentos” llamados CAM (cellular ad-
hesion mollecules) y se establecen las estructuras definitivas de la parte presi-
náptica y de la parte postsináptica.
¿El número de sinapsis es siempre el mismo?

No, ya que el axón y las dendritas van cambiando constantemente estableciendo
nuevas conexiones y eliminando las antiguas mediante el “podado” de las mismas.
¿Si hemos dicho que una neurona es como una fábrica, cuál es
la materia prima y como llega al SNC?
En la neurona, la vía de suministro de materia prima (elementos nutrientes:
aminoácidos, grasas, etc.) y de combustible (oxígeno y glucosa) es la sangre, que
procede de todos los vasos que irrigan al SN. Sin embargo, y continuando con
la comparación con una fábrica, necesita materias primas y combustible de la
máxima calidad, por lo cual existe un filtro que se llama barrera hematoencefálica
que únicamente deja acceder a la neurona a determinadas sustancias.
¿Qué características tienen los productos de esta fábrica?

Otra característica de esta fábrica es su especialización en productos muy so-
fisticados que necesitan de una maquinaria muy precisa que no puede quedarse nunca
sin combustible, ya que se producirían daños irreparables. Por tanto, los défi-
cits de aporte sanguíneo o de oxígeno, especialmente en momentos cruciales
como el desarrollo fetal o los primeros años de la vida, pueden determinar
lesiones permanentes.
¿Cuál es el proceso de fabricación?

Los productos de la neurona sufren, como cualquier producto industrial,
un proceso de fabricación o síntesis, almacenamiento, entrega (liberación), utilización
y destrucción. Como se trata de una fábrica vanguardista, los productos de
desecho son reciclados en su mayor porcentaje.
Podríamos considerar al SN como un gran complejo industrial formado por ele-
mentos de producción interconectados, de manera que cada uno depende de los pro-
ductos de los otros. Sin embargo, estos elementos no están en contacto directo
unos con los otros, existiendo un espacio físico entre ellos que se llama sinapsis.
¿Para qué sirven las sustancias que se producen en las neuronas?

Los productos de las neuronas sirven para transmitir la información que
posee a otras estructuras que pueden ser:
• Musculares.
• Glandulares.
• Nerviosas.
¿Quién transmite la información a las neuronas?

Las neuronas reciben información, a su vez, de otras neuronas. Los productos
celulares responsables de transmitir la información reciben varias denomi-
naciones: neurotransmisores (NT), neuromoduladores (NM) o coneurotransmisores
(co-NT). Estos pueden ser sustancias relativamente simples (noradrenalina,
serotonina, dopamina, etc.) o más complejas como son los neuropéptidos (ence-
falinas). Las neuronas reciben el nombre del NT más importante para su
función: noradrenérgicas, serotonérgicas, dopaminérgicas.
Cuando una neurona libera al NT es para que lleve la información a otra
célula. Allí tiene que haber alguien que reciba la información y que la en-
tienda: es el receptor.
¿Cómo se agrupan las neuronas?

Las neuronas se agrupan para formar distintos centros, cada uno de los cua-
les tendrá unas funciones específicas. Estos centros están intercomunicados
entre sí por unas vías. Sería comparable a un país en el que los centros serían las ciu-
dades y las vías las carreteras. Cada NT utiliza unas carreteras propias, es decir
tiene sus vías especiales: vías noradrenérgicas, etc. Estos centros y vías men-
cionados están relacionados con otras estructuras, especialmente vasculares.
¿Qué dificultades existen en la transmisión de la información

entre neuronas?
Ya hemos dicho que para que se produzca la transmisión nerviosa es necesario
salvar un espacio entre la propia neurona y la estructura receptora, espacio que recibe
el nombre HENDIDURA SINÁPTICA. Para ello es necesario un medio de

transmisión y este es la liberación de sustancias químicas
¿Qué caracteriza a un neurotransmisor (NT)?

Conceptualmente, para que una sustancia sea considerada NT debería reunir
las siguientes características:
• La molécula y los enzimas implicados en sus síntesis deben localizarse

en las estructuras presinápticas.
• Se almacene en vesículas.
• Debe liberarse selectivamente por un proceso dependiente del Ca2+
tras la despolarización de la neurona.
• Debe unirse a receptores específicos e imitar los efectos de la estimula-
ción eléctrica cuando se aplica iontoforéticamente a nivel de las cé-
lulas postsinápticas adecuadas.
• Dar lugar a una reacción en cadena.
• Debe existir un mecanismo de inactivación rápido.
Son como unos carteros que trasmiten la información de una neurona a

otra. Lo importante no son los carteros, las cartas o los buzones, lo importante es la
información.
¿Y si no se cumplen estos requisitos?

Cuando no se cumplían alguna de estas condiciones, se denominaba
neuromodulador, pero el descubrimiento de la importancia de los péptidos en el
funcionalismo del SN ha hecho que estos criterios sean sensiblemente diferentes. Asi-
mismo, se consideraba que solo habría un NT en cada neurona, pero se ha de-
mostrado que pueden coexistir dos o más sustancias químicas que son liberadas
y cuyas funciones pueden ser sinérgicas, antagónicas o simplemente distintas. Sin
embargo, en general, existe un predominio de uno de los NT y es el que da
nombre a la neurona o a la vía (noradrenérgica, encefalinérgica, etc.).
¿Qué produce la llegada de un neurotransmisor a otra neurona?

Las neuronas reciben un estímulo químico que transforma inmediatamente en
un impulso eléctrico mediante un proceso de despolarización progresiva que,
al llegar a la terminación axónica, produce la liberación de otras sustancias
químicas que son las encargadas de transmitir la información a las estruc-
turas siguientes, sean nerviosas o no.
¿Dónde nacen, cómo viven y dónde mueren los neurotransmisores?

Los NT tienen un ciclo biológico muy definido, esquematizado a con-
tinuación, sobre el que podremos actuar farmacológicamente:
• Síntesis.
• Almacenamiento.
• Liberación.
• Acción sobre receptores postsinápticos.
• Inactivación funcional del NT.
¿Cómo se sintetizan?
Se realiza a partir de un precusor para los NT denominados clásicos (nor-
adrenalina, acetilcolina, serotonina, dopamina, GABA, glutámico) o me-
diante síntesis proteica para los neuropéptidos (opioides, colecistoquinina, VIP,

etc.), no siendo necesaria la síntesis si el NT es un aminoácido. En los pri-
meros, la síntesis requiere una o varias etapas enzimáticas y se realiza en el soma
celular.
¿Dónde y cómo se almacenan?

La mayor parte del NT sintetizado se almacena en unas vesículas donde se
encuentra, en parte, en forma libre y, en parte, unido a nucleótidos (gene-
ralmente ATP) y proteínas, existiendo un equilibrio entre ambas fracciones.
En algunos casos, las etapas finales de la síntesis del NT se realizan en el in-
terior de las vesículas de almacenamiento, en cuyo caso también encontra-
remos en las mismas los enzimas implicados. Cada una de las vesículas puede
contener de 1.000 a 50.000 moléculas de NT o menos si se trata de neuro-
péptidos. Además de lugares de almacenamiento, las vesículas sirven de pro-
tección frente a los sistemas enzimáticos que se encuentran en el citoplasma.
Una vez almacenado el NT, las vesículas migran desde el soma hacia la termina-
ción axónica mediante procesos de transporte axoplásmico para que el NT pueda ser
liberado cuando llegue el impulso eléctrico.
Para algunos NT se ha podido determinar la existencia de pequeñas can-
tidades de NT libre en el citoplasma que están en equilibrio con el contenido en las
vesículas. Al parecer este NT sería liberado de forma continua en pequeñas
cantidades para mantener el tono funcional basal de la vía en cuestión.
¿Y cómo se liberan?
La mínima cantidad de NT liberado se denomina quantum y puede ser
liberada sin la necesidad de la llegada del impulso nervioso, procediendo de
la fracción libre en el citoplasma.
El estímulo nervioso despolariza la membrana presináptica y libera el NT con-
tenido en las vesículas. Esta despolarización, que se debe al intercambio iónico
entre Na+, K+ y Cl-, produce la entrada de Ca2+ en la célula; este, tras reaccionar
con una proteína específica denominada calmodulina, producirá la liberación del
NT. Previamente, las vesículas deben acercarse a la membrana terminal hasta
entrar en contacto con ella. A continuación se produce la fusión entre ambas
estructuras con la consiguiente salida del contenido de la vesícula al espacio
o hendidura sináptica, denominándose a este proceso exocitosis.
¿Es este el único proceso de liberación?

Podría existir un mecanismo complementario al anterior que dependería de
unas proteínas contráctiles localizadas en las vesículas y en la terminación
sináptica; dichas proteínas se contraerían por acción del Ca2+, liberándose
el NT. Asimismo, se ha observado la existencia de unos microtúbulos y mi-
crofilamentos presinápticos que podrían interaccionar con el Ca2+ y ser res-
ponsables de la exocitosis.
Como puede deducirse, el factor mas importante en la liberación es el Ca2+, in-
dependientemente de cual sea el mecanismo responsable.
¿Cómo transmiten la información a otra célula?

Una vez liberado, el NT llega a las estructuras postsinápticas donde se
va a encontrar con unas moléculas proteicas cuya estructura tridimensional
determina que posean especificidad estereoquímica para acoplarse molecularmente
con el NT y que se llaman RECEPTORES.
¿Cómo son los receptores?

Las técnicas de clonación permiten reproducir receptores y, de esta forma, se
ha comprobado que son estructura proteicas y algunas están compuestas por
diversas subunidades que se denominan por letras griegas (alfa, beta, gamma,
etc.). La combinación de distinto número y tipo de subunidades dará lugar
a distintos tipos de receptor para un mismo NT.
¿Qué ocurre cuando un neurotransmisor se une al receptor?

Se activan una serie de mecanismos intracelulares que tendrán como
consecuencia modificaciones postsinápticas que condicionarán la excitación o la
inhibición de la neurona o célula postsináptica, contracción o relajación de
una fibra muscular o la síntesis y/o secreción de diversas sustancias (hormo-
nas, enzimas, neurotransmisores, factores de crecimiento, etc.).
¿Qué tipos de receptores hay en las neuronas?

1. Dependientes de canales iónicos cuya activación por un neurotransmisor
produce un aumento de la permeabilidad de este canal y tiene como
consecuencia unas acciones sinápticas rápidas.
2. Dependientes de proteínas G, las cuales están acopladas, a su vez, a ca-
nales iónicos o a sistemas de segundos mensajeros que actuarán sobre
mecanismos intracelulares. Hay dos tipos de proteína Gq Gs que tie-
nen una función estimuladora y las Gi con función inhibidora. Están
formadas por tres subunidades (α, β y γ) y unen al receptor externo
con el efector interno. Cuando se produce la unión con el receptor,
se produce un cambio en la conformación de este mediante un pro-
ceso de fosforilación (paso de GDP a GTP) y hace que la subunidad
α se separe de las otras dos, de manera que las subunidades β y γ
puedan regular diversos enzimas efectores y canales iónicos (adenil-
ciclasa, fosfolipasa, canales de calcio o potasio). Posteriormente, se
recompone la proteína G mediante un proceso de hidrólisis del GTP
a GDP. Cada neurotransmisor puede activar varias proteínas G, cada
una de ellas puede activar varios efectores y cada efector sintetizar
varios segundos mensajeros, por lo que representan un sistema de
amplificación de señales muy importante. Este mecanismo lo utili-
zan receptores dopaminérgicos, serotonérgicos, colinérgicos y adre-
nérgicos.
3. Con actividad intrínseca de una quinasa, como puede ser la tirosin-
quinasa que puede unirse a un factor de crecimiento lo que produ-
ciría la autofosforilación de los residuos de tirosina en los receptores.
Esto produce un agrupamiento de proteínas efectoras alrededor del
receptor del factor de crecimiento produciéndose segundos mensa-
jeros.
4. Receptores intracelulares: se unen a péptidos o a hormonas esteroideas y re-

gulan la transcripción génica a nivel del núcleo.
¿Dónde están situados los receptores extracelulares?

Los receptores están situados en cualquier lugar de la neurona donde
sean accesibles a un NT: axones, soma o dendritas. Para un mejor entendi-
miento, los clasificamos en presinápticos o postsinápticos y, en referencia al
neurotransmisor principal de la neurona, en auto o heterorreceptores.
¿Qué son los autorreceptores presinápticos?

Son receptores sensibles al NT liberado, pero que se encuentran situados
en la parte presináptica. Pueden ser iguales o distintos a los postsinápticos y su
estimulación por el propio NT puede producir aumento o disminución tanto
de la liberación como de la síntesis, aunque en general tienen un función inhi-
bidora.
¿Y los heterorreceptores presinápticos?

Al igual que los anteriores, se encuentran situados en estructuras pre-
sinápticas, pero son sensibles a NT distintos al de la propia neurona y proceden de
otras células, generalmente situadas en las proximidades. La estimulación de
estos receptores pueden producir un aumento o disminución de la liberación
del NT. Esto es muy importante ya que demuestra la interrelación que existe
entre diversos sistemas de NT.
¿Cuáles son los neurotransmisores más importantes en el SNC?

Serotonina
La serotonina fue aislada y bautizada en el año 1948 por Maurice M.

Rapport, Arda Green e Irvine Page de la Clínica de Cleveland. El nombre
serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstan-
cias de su descubrimiento. Como su principal acción era la vasoconstricción
y se identificó en el plasma sanguíneo o (serum), se la denominó serotonina,
un agente serum que afecta al tono vascular. Posteriormente se identificó quími-
camente como 5-hidroxitriptamina (5-HT).
Se sintetiza tanto en el núcleo como en las terminaciones axónicas, aun-
que posiblemente estas últimas constituyen los puntos más importantes
para la regulación rápida de su síntesis. Intervienen dos enzimas: la triptófano-
hidroxilasa, que cataliza la conversión del triptófano en 5-hidroxi-triptófano, y la
LAAD, que convierte el compuesto anterior en 5-HT. La biodegradación se lleva a
cabo tanto a nivel intracelular como en la hendidura sináptica, dando origen a su
principal metabolito inactivo, el ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), por la ac-

ción enzimática de la MAO. Una vía alternativa, que cobra gran importancia
en la fisiopatología de las psicosis, es la síntesis de quinureínas a partir de la
5-HT y sus derivados, la cual, en casos patológicos, puede llevar a acumulación de
compuestos resultantes de procesos de hipermetilación o hipodesmetilación, de funda-
mental importancia en la sintomatología psicótica. Otro metabolito de impor-
tancia es el ácido 5-OH-3-metilindol, producto de la metilación del ácido
5-hidroxi-indolacético, cuya aparición en niveles significativos podría co-
rrelacionarse con sintomatología epiléptica.
La recaptación neuronal, proceso que analizaremos posteriormente, es
el principal mecanismo de inactivación de muchos aminoácidos y neuro-
transmisores monoaminérgicos, incluida la 5-HT, por unión a proteínas es-
pecíficas de transporte. El sistema de transporte para la 5-HT está localizado
en las neuronas serotonérgicas, pero las células gliales también parecen ser
capaces de recaptar 5-HT por un sistema de transporte de alta afinidad.
Receptor Localización Correlato funcional
5-HT1A Sistema límbico, corteza Ansiolisis, aumento secreción ACTH, síndrome

y núcleos del rafe serotonérgico, hipotermia, hiperfagia
(autorreceptores) (autorreceptor), depresión, conducta obsesivo-
compulsiva, conducta sexual, apetito, agresión,
dolor, vómito, regulación hormonas, cognición,
inhibición neuronas piramidales corticales
5-HT1B Ganglios basales, estriado, Respuesta locomotora, regulación de la ingesta
corteza frontal, ganglio de alimentos, termorregulación, erección del
del trigémino, músculo pene, vasoconstricción
liso vascular
5-HT1D Ganglios basales, núcleo Migraña, vasoconstricción, apetito, analgesia,
dorsal del rafe disminución extravasación proteínas
(autorreceptor), ganglio plasmáticas, disminución liberación
del trigémino, corazón neuropéptidos
(autorreceptor)
5-HT2A Ganglios basales, corteza, Depresión, psicosis, alucinaciones, ansiedad, sueño,
músculo liso uterino, vasoconstricción, migraña. Posible acción en la
vascular y bronquial, estabilización del humor y antidepresiva en
plaquetas bipolares, alucinaciones, inhibición liberación
DA, aumento liberación glutámico, excitación
neuronas piramidales corticales. Aumento
secreción ACTH, corticosterona, oxitocina,
renina y prolactina. Hipertermia
5-HT2B Fundus gástrico, músculo Depresión, sueño, alucinaciones, ansiolisis,

liso hiperfagia, aumento motilidad intestinal
5-HT2C Cerebro y plexo coroideo, Ansiedad, agresión, humor-depresión-suicidio,
médula espinal información sensorial, nocicepción, aprendizaje,
psicosis, apetito (obesidad), cognición,
regulación liberación DA y NA. Hipofagia,
hipoactividad, erección, discinesia oral
5-HT3 Neuronas entéricas y Despolarización de la membrana, ansiedad,
neuronas sensitivas psicosis, modulación sensorial, vómito,
nociceptivas regulación interneuronas inhibidoras.
Regulación motilidad y secreción intestinales
5-HT4 Cerebro, aparato Contracción de la musculatura lisa (corazón,
digestivo, corazón, intestino), aprendizaje, memoria, ansiedad,
suprarrenales sueño, emesis, aumento secreción
aldosterona
5-HT5 SNC ¿?
5-HT5 Estriado, amígdala, ¿Psicosis? Liberación acetilcolina, memoria a
accumbens, hipocampo largo plazo, liberación factores neurotróficos
y corteza (BDNF…)
5-HT7 Sistema límbico, tálamo, Abuso de sustancias, ansiedad, depresión y
corteza ritmos circadianos, dolor, epilepsia, migraña,
psicosis (esquizofrenia), información
sensorial, TOC, sueño. Relajación músculo
liso vascular y GI. Secreción neuropéptidos
Funciones:
• Regula el apetito mediante la saciedad, equilibra el deseo sexual,
controla la temperatura corporal, actividad motora, funciones per-
ceptivas y cognitivas.
• Interviene junto a dopamina y noradrenalina en patologías y procesos como
la angustia, ansiedad, miedo, agresividad y trastornos de la alimentación.
• Es necesaria para la síntesis de melatonina, encargada de la regulación
del sueño. Aumenta al atardecer, por lo que induce al sueño y comienza
a descender al amanecer.
• Participa en la regulación de los ritmos circadianos mediante los recep-
tores 5-HT2C de los núcleos supraquiamáticos. El reloj interno es el
encargado de coordinar varias funciones biológicas como la tempe-
ratura corporal, cortisol y los ciclos del sueño. La correcta coordina-
ción de estos 3 elementos hace que podamos dormir profundamente

y despertar descansados. Los hombres producen hasta un 50% más
de serotonina que las mujeres, por lo tanto, estas son más sensibles a
los cambios en los niveles de serotonina.
• Es el mediador responsable de las fases III y IV del sueño lento. El ritmo
sueño-vigilia está regulado por el equilibrio adrenérgico-serotonér-
gico, y la disminución de la latencia REM, característica de los esta-
dos depresivos es debida a un desequilibrio serotonérgico-colinérgico.
• Tiene un efecto inhibidor sobre la liberación hipotalámica de gonadotrofinas
con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. La
disminución farmacológica de la actividad 5-HT o por competitivi-
dad aminérgica facilita la conducta sexual.
• Produce un efecto dual sobre la temperatura según sea el receptor estimulado.
El 5-TH1 produce hipotermia y el 5-HT2 hipertermia. En el sueño de ondas
lentas se produce el pico mínimo de temperatura coincidente con la
aparición del pico máximo de secreción de hormona del crecimiento.
• Es un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas producen
analgesia en animales de laboratorio.
El estrés, la glucemia, y los cambios hormonales, sobre todo en los es-

trógenos, influyen sobre los niveles de serotonina. Niveles bajos de serotonina
se asocian con diversas patología mentales como esquizofrenia, autismo, TOC,
TDAH, depresión, migrañas, estrés y trastornos del sueño. El aumento de serotonina
en el SNC produce una sensación de bienestar, relajación, mayor autoestima y con-
centración.
Las neuronas de los núcleos del rafe son el origen de la mayoría de las neuronas
5-HT en el cerebro. Los núcleos del rafe son conjuntos de neuronas distribuidas
en nueve grupos pares y localizadas a lo largo de toda la longitud del tronco
encefálico, centrado alrededor de la formación reticular.
Inicialmente se describieron nueve grupos de cuerpos celulares que con-
tienen serotonina, que se designaron desde B1 hasta B9, y que se correspon-
den en su mayor parte con núcleos del rafe. El grupo más grande es el grupo
B7 contiguo a un grupo más pequeño, B6. Ambos son a menudo conside-
rados conjuntamente como el núcleo dorsal del rafe, siendo el B6 su extensión
caudal. Otro grupo de cuerpos celulares serotonérgicos prominente es el B8,
que corresponde al núcleo medio del rafe, también llamado el núcleo central
superior. El grupo B9, parte del tegmento ventrolateral del puente y del cerebro
medio. Las proyecciones serotonérgicas ascendentes, que inervan el córtex y

otras regiones del cerebro anterior vienen desde el rafe dorsal, rafe medio, y
el grupo celular B9. El otro núcleo del rafe, B1 a B5, está situado más cau-
dalmente y contiene un número bajo de células serotonérgicas.
Los axones de las neuronas de los núcleos del rafe terminan en:
• Núcleos cerebelosos profundos.

• Corteza cerebelosa.
• Médula espinal.
Hay dos vías serotonérgicas ascendentes que parten del núcleo del ce-
rebro medio al cerebro anterior: la vía dorsal periventricular y las proyecciones
ventrales tegmentales. Ambas convergen en el hipotálamo caudal donde se
unen al haz medial del cerebro anterior (MFB).
Los núcleos del rafe dorsal y medial parten distintas vías que inervan dife-
rentes regiones cerebrales. Por ejemplo, el hipocampo y el septum (estructuras
límbicas) parecen estar inervadas predominantemente por neuronas del rafe
medial, mientras el estriado y la sustancia negra (sistema de los ganglios ba-
sales que median la actividad motora) son inervados por el rafe dorsal. El
rafe dorsal y medial proyecta axones a áreas específicas del cerebro como el
córtex o hipocampo. El córtex frontal recibe una fuerte inervación de subre-
giones rostrales y laterales del rafe dorsal. Las neuronas serotonérgicas man-
dan axones colaterales a más de una región cerebral, a menudo a las áreas
terminales que están funcionalmente relacionadas como el córtex entorrinal
y el hipocampo.
Estas proyecciones se han implicado en numerosas funciones y patologías:
1. La corteza prefrontal. Regulan el estado de ánimo.

2. Los ganglios basales. Intervienen en los movimientos y en las obsesio-
nes-compulsiones.
3. Sistema límbico. Están implicadas en la ansiedad.
4. Hipotálamo. Influye en la conducta alimentaria.
5. Centros del sueño del tronco cerebral. Regulan el sueño.
6. Médula espinal. Controla determinados reflejos que tienen gran im-
portancia en la respuesta sexual.
7. Zona quimiorreceptora del tronco cerebral. Interviene en el vómito.
8. Receptores periféricos del intestino. Interviene en la motilidad intes-
tinal.
Noradrenalina
La noradrenalina (NA), junto a la dopamina (DA) y adrenalina (AD) for-
man parte de las catecolaminas neurotransmisoras denominadas así por tener al grupo
catecol en su estructura química.
Aunque la adrenalina puede actuar como neurotransmisor, su papel en
el SNC queda completamente relegado por la NA. Los cuerpos celulares de las
neuronas noradrenérgicas constituyen el locus coeruleus, el cual está perfectamente
identificado en el tronco cerebral. Desde el locus coeruleus, y desde otras áreas
noradrenérgicas inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos
reticulares laterales, surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente:
el fascículo noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fas-
cículos tienen una especial implicación en el nivel de actividad córtico-sub-
cortical precisamente por su proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo,
amígdala y septum) y al diencéfalo, tálamo e hipotálamo. Asimismo, se proyectan
descendentemente a la formación reticular de la médula, con lo que su prin-
cipal papel estriba en la regulación de los niveles de vigilancia y, particularmente,
en la actividad mínima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atención,
emoción e hiperexcitabilidad, por lo que su repercusión comportamental es muy
significativa, si bien es cierto que la división simpática del sistema nervioso
autónomo también tiene una especial relevancia.
La noradrenalina se sintetiza en las terminaciones sinápticas y se inicia

con descarboxilación de la DOPA por la dopa-descarboxilasa, que es un en-
zima piridoxina-dependiente y que cataliza la eliminación del grupo carbo-
xilo de la dopa para formar dopamina. La dopa descarboxilasa puede también
descarboxilar el 5-hidroxitriptófano, precursor de la serotonina, así como
otros aminoácidos aromáticos, por lo que es mejor denominarla levo amino-
ácido aromático-descarboxilasa (LAAD). La LAAD se encuentra ampliamente
distribuida por todo el organismo, donde se puede hallar tanto en neuronas
que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y
en tejidos no neuronales, tales como el riñón o los vasos sanguíneos.
La dopamina se transforma en NA por acción de la dopamina-β-hidroxilasa,
oxidasa de función combinada que usa el oxígeno molecular para formar el
grupo hidroxilo añadido al carbono β en la cadena lateral de la dopamina.
La dopamina-β-hidroxilasa contiene Ca+2, la cual está implicada en la trans-
ferencia de electrones en la reacción; así, los quelatos de cobre tales como el
dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH. En las células cro-
mafínicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la vía metabólica está
catalizado por la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa.
La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo
metilo desde la S-adenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, for-
mando una amina secundaria. La actividad de la PNMT está regulada por
los corticosteroides. La alta actividad de la PNMT en la médula adrenal re-
fleja las altas concentraciones de corticosteroides liberados dentro de los
senos venosos que irrigan el córtex adrenal. La hipofisectomía, que causa
una disminución en el nivel de corticosteroides, conduce a marcadas reduc-
ciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administración de
grandes cantidades de corticosteroides, que conlleva a la síntesis de PNMT
en las neuronas simpáticas.
La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, nor-
adrenérgica o adrenérgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de
una actividad enzimática tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la au-
sencia de dopamina β-hidroxilasa, para las neuronas dopaminérgicas, o en
ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenérgicas. Lógica-
mente, la presencia de estas actividades enzimáticas caracteriza a la neurona
como adrenérgica.
La tirosina se transforma a L-dopa, y esta en DA que penetra en las vesículas
mediante un transportador específico de almacenamiento dependiente del adenosín-
trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. La captación a través de la

membrana de la vesícula requiere Mg+2. El proceso de recaptación vesicular tiene
una amplia especificidad de sustrato y es capaz de transportar varias aminas biogé-
nicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las anfetaminas; estas aminas
pueden competir con las catecolaminas endógenas por ocupar un lugar en las vesículas
de almacenamiento. La β-hidroxilación final se produce en el interior de estas
vesículas. Las catecolaminas se encuentran en una baja concentración en forma libre
en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las mo-
noaminoxidasas (MAO).
Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren
canales de Ca+2 permitiendo el incremento del Ca+2 intracelular lo que pro-
mueve la fusión de las vesículas con la membrana neuronal y las vesículas
descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH al espacio
sináptico.
Las monoaminoxidasas y la catecol-oxi-metiltransferasa (COMT) se encuentran
ampliamente distribuidas. La MAO deamina oxidativamente las catecolaminas a
sus correspondientes aldehídos; estos pueden ser convertidos, alternativamente, por al-
dehído deshidrogenasa en ácidos, o por aldehído reductasa para formar glicoles. De-
bido a su localización intracelular, la MAO desempeña un papel estratégico en la
inactivación de las catecolaminas que se encuentran libremente dentro del terminal
nervioso y no están protegidas por las vesículas de almacenamiento. Hay dos isoformas:
MAO-A y MAO-B. La MAO-A deamina preferentemente a la noradrenalina y a
la serotonina, mientras que la MAO-B actúa sobre un amplio espectro de feniletila-
minas, entre las que las que está la β-feniletilamina.
La catecol-O-metiltransferasa se encuentra en casi todas las células, in-
cluyendo los eritrocitos, por lo que la COMT actúa sobre las catecolaminas
extraneuronales. El enzima, que requiere Mg+2, transfiere un grupo metilo
desde el cosustrato S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de
la catecolamina.
El ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético, o ácido homovanílico (HVA), es el
metabolito principal de la dopamina, mientras que el principal metabolito de la nor-
adrenalina, formado de manera relativamente selectiva en el cerebro, es el 3-metoxi-
4-hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG
excretado en la orina se deriva del cerebro.
La recaptación de catecolaminas es el principal mecanismo de inactivación de
catecolaminas y es un proceso activo mediado por un transportador y que depende de
la energía. Los requerimientos energéticos reflejan un acoplamiento del pro-
ceso de captación con el gradiente de Na+ a lo largo de la membrana neuronal;

algunas drogas que inhiben la Na, K-ATPasa, u otras como la veratridina,
que abre los canales de Na+ puede tener importancia fisiológica ya que el
transporte cesa al mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida
por despolarización.
Como hemos dicho, los cuerpos celulares que contienen noradrenalina están
ubicados en la protuberancia y la médula, y proyectan neuronas hacia el hipotálamo,
el tálamo, el sistema límbico y la corteza cerebral. Estas neuronas son especialmente
importantes para controlar los patrones del sueño. Se ha observado que la depleción
de noradrenalina del cerebro produce una disminución del impulso y la motivación,
y se puede relacionar con la depresión. Además tiene que ver con los im-
pulsos de ira y placer sexual. La noradrenalina es, a su vez, el neurotransmisor
(junto con la adrenalina) de las vías simpáticas del Sistema Nervioso Autónomo, en
las sinapsis posganglionares, que inervan los órganos diana.
Su liberación depende de la entrada de calcio y está regulada por auto

y heterorreceptores presinápticos. Los efectos de la noradrenalina y la adrenalina
están mediados a través de los receptores α (α1 y α2) y β adrenérgicos (β1 y β2). De
los receptores β, los β1 son los que predominan en el corazón y en el córtex
cerebral, mientras que los receptores β2 predominan en el pulmón y en el
cerebelo. Sin embargo, en muchos casos los receptores β1 y β2 coexisten en
el mismo tejido. El cerebro contiene tanto receptores β1 como β2, a los que no se puede
diferenciar en virtud de sus funciones fisiológicas. Se ha identificado un tercer
tipo de receptor β-adrenérgico, los β3 en el tejido adiposo marrón presente

en roedores y en humanos recién nacidos.
Los receptores α1 son possinápticos y los α2 son presinápticos, de tal manera que
es fácil entender el efecto autorregulador de la actividad α2-adrenérgica y el efecto
excitatorio de la actividad α1-adrenérgica. Sin embargo, los receptores β1 y β2
son postsinápticos, pero con unos efectos claramente diferenciales; mientras
que los β1 actúan sobre la musculatura cardiaca, los β2 actúan sobre la mus-
culatura lisa bronquial y vascular.
Algunos tejidos poseen únicamente receptores postsinápticos α1, otros
poseen receptores postsinápticos α2 y algunos órganos tienen una mezcla de
los dos. Las consecuencias fisiológicas de los dos tipos de receptores α en el
cerebro no están muy claras actualmente.
Los receptores alfa intervienen en la relajación intestinal, la vasocons-
tricción y la dilatación de las pupilas. Los receptores beta participan en el
aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas, la vasodilatación, la
broncodilatación y la lipolisis. Su inactivación se lleva a cabo mediante re-
captación neuronal por un transportador, enzimas como la MAO (monoa-
minoxidasa) y COMT y realmacenamiento vesicular.
Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden
a las moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal
nervioso, responden a las moléculas transmisoras liberadas en la hendidura
sináptica; sobre el cuerpo celular responderían a las moléculas transmisoras
liberadas por las dendritas. Funcionalmente, la mayoría de los autorrecep-
tores parecen regular la liberación de transmisores. Se han identificado auto-
rreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina, dopamina, serotonina y
GABA. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores, descritos tanto
Tipo de receptor Correlato funcional
α1 (A, B, D) Hipotensión ortostática, mareo, taquicardia refleja, alteraciones

cognitivas, retraso de la eyaculación. Contracción del músculo liso
α2: A, B, C ¿Efecto beneficioso en depresión, esquizofrenia, Alzheimer, Parkinson,
impotencia masculina? ¿Modulación del efecto de psicofármacos?
Sedación, mejoría síntomas comportamentales y cognitivos el TDAH.
Contracción del músculo liso. Inhibición de la neurotransmisión
β1 Contracción del músculo cardiaco
β2 ¿Ansiedad? Relajación músculo liso
en el sistema nervioso simpático periférico como en el cerebro, tienen pro-

piedades farmacológicas similares a aquellas de los receptores α-adrenérgi-
cos. También se han descrito autorreceptores del tipo β-adrenérgico. Esto
difiere de la mayoría de los otros autorreceptores conocidos, en los que la
noradrenalina que actúa sobre estos receptores facilita la liberación de trans-
misores, y de esta forma amplifica los efectos del bombardeo neuronal. Este
efecto contrasta con la acción inhibidora de los autorreceptores α-adrenér-
gicos y de la dopamina, los cuales ejercen un control de retroalimentación
negativa sobre la liberación de transmisores.
Un aumento de la actividad noradrenérgica incrementaría el estado de vigilia,
el estado de alerta y facilitaría la disponibilidad para actuar frente a un estímulo,
considerándose que las vías noradrenérgicas están especialmente implicadas en el control
de funciones como la atención y la excitación. Fuera del cerebro, la noradrenalina
juega un importante papel en el sistema nervioso simpático, el sistema que coordina
la respuesta de “lucha o escape”. Sistemáticamente, por lo tanto, los cambios de
la actividad noradrenérgica pueden inducir cambios en varias funciones, in-
cluidas la frecuencia cardiaca, la tensión arterial y la actividad gastrointesti-
nal. Esto explica el amplio perfil de efectos secundarios asociados con los
fármacos que afectan los neurotransmisores monoaminérgicos, como los an-
tidepresivos tricíclicos. Contrariamente, unos bajos niveles de esta actividad
causan un aumento en el sueño y pueden ser una causa de la depresión.
Dopamina
También pertenece al grupo de las catecolaminas y fue descubierta por Arvid
Carlsson y Nils-Arke Hillarp en el Laboratorio de Farmacología Química del
Instituto Nacional del Corazón en Suecia en 1952. Arvid Carlsson fue premiado
con el Premio Nobel en 2000 al probar que la dopamina es un neurotransmisor.
Los receptores de la DA se distribuyen en dos familias, la D1 y la D2:
Familia Receptor Localización Correlato funcional
D1 D1 Tubérculo olfatorio, el neoestriado, Aumentan AMPc.

el núcleo accumbens, las islas Regula funciones motoras y
de calleja, la amígdala, el núcleo cardiovasculares.
subtalámico, la sustancia negra, Participa en la regulación de los
el cerebelo, corteza cerebral, el mecanismos del ciclo sueño-vigilia
tálamo, el globo pálido,
hipotálamo, área tegmental
ventral y el colículo inferior
Familia Receptor Localización Correlato funcional
D5 Hipocampo, Hipotálamo. Núcleos Aumentan AMPc.

lateral y parafascicular del Potencian efectos de antag. D2 con menos
tálamo. EPS
D2 D2 corto Neoestriado, tubérculo olfatorio, Disminuyen AMPc, abren canales K y cierran
capa molecular de la formación canales Ca++
hipocampal, el núcleo Ef. antipsicótico, EPS y endocrinos.
accumbens, las islas de calleja, Antagonistas pueden aumentar efectos
el área tegmental ventral, el negativos, cognitivos y afectivos
núcleo subtalámico, la sustancia Autorreceptor
negra compacta y reticulada, Participa en funciones motoras, en algunos
corteza cerebral, la amígdala, el aspectos de la emoción y en la integración
tálamo y el hipotálamo, el globo y expresión de las conductas motivadas
pálido Regula la síntesis y la liberación de DA, así como
la secreción de prolactina en la hipófisis
Funciones cardiovasculares
D2 largo Neoestriado, tubérculo olfatorio, Participa en algunos aspectos motores y en
capa molecular de la formación la emisión de conductas asociadas con
hipocampal, el núcleo aspectos motivados
accumbens, las islas de calleja, Está involucrado en el trastorno depresivo
el área tegmental ventral, el Función moduladora a nivel postsináptico
núcleo subtalámico, la
substancia negra compacta y
reticulada, corteza cerebral, la
amígdala, el tálamo y el
hipotálamo, el globo pálido
D3 Hipotálamo, N. Accumbens, Disminuyen AMPc
B. Olfatorio. Las islas de calleja, Participa de manera importante en la
región septal, los núcleos integración y la expresión motora
geniculados medial y lateral del Está involucrado en la fisiopatología de la
tálamo, el núcleo mamilar esquizofrenia
medial del hipotálamo y en las
células de Purkinje del cerebelo
D4 Corteza frontal, bulbo olfatorio, la Disminuyen AMPc
amígdala, el mesencéfalo y la En el sistema límbico está relacionado con
retina. Médula la fisiopatología de la esquizofrenia y
otras enfermedades psiquiátricas
Las neuronas dopaminérgicas están presentes mayoritariamente en el área

tegmental ventral (ATV), la parte compacta de la sustancia negra, y el núcleo
arcuato del hipotálamo y se han establecido cinco vías DA fundamentales:
Vía Cuerpo celular Proyecciones
Mesolímbica Área tegmental ventral N. Accumbens

Tubérculo olfatorio
Núcleos de la estría terminal
Amígdala
Núcleos septales laterales
Áreas límbicas del n. estriado
Mesocortical Área tegmental ventral Córtex prefrontal
Cingulado anterior
Córtex entorrinal
Nigroestriatal Sustancia negra Caudado
Putamen
Tuberoinfundibular N. Arcuato y área periventricular Infundíbulo
del hipotálamo Hipófisis anterior
Sin denominación De área gris periaqueductal, Tálamo
mesencéfalo ventral,
n. hipotalámicos y
n. parabraquiales laterales
Funciones:
• Modula las funciones cognitivas mediadas por el CPF.
• Procesamiento de la información temporal.
• Aprendizaje contextual.
• Aprendizaje por recompensa.
• Planificación motora.
• Aspectos ejecutivos de la atención (cambio en la dirección de la aten-
ción, memoria de trabajo).
• Actividad motora.
• Inhibición de la secreción de prolactina en la hipófisis anterior.
A nivel frontal, la dopamina controla el flujo de información desde otras

áreas cerebrales. Cuando hay una alteración de la función DA, se producen
alteraciones neurocognitivas con afectación de la memoria, atención, y re-
solución de problemas.
La dopamina participa en los mecanismos relacionados con el sistema
del placer, suministrando los sentimientos de gozo y refuerzo para moti-
var una persona proactivamente para realizar ciertas actividades. La do-
pamina es liberada desde neuronas que se proyectan desde el ATV al
núcleo accumbens, amígdala, área septal lateral, núcleo olfatorio anterior,
tubérculo olfatorio y neocórtex. Participa en experiencias que producen
recompensa tales como la alimentación, el sexo, algunas drogas, y los
estímulos neutrales que se pueden asociar con estos. También participa
en la motivación, energía, creatividad, sociabilidad, discriminación de
estímulos importantes y otras muchas funciones superiores como la afec-
tividad.
Cuando nos refiramos a la neurobiología de los delirios, veremos que la
DA interviene en una serie de funciones muy importantes que resumimos
en los siguientes puntos, algunos de los cuales hemos ya mencionado ante-
riormente, pero que es necesario recalcar:
• Predicción de la recompensa (neuronas DA mesencefálicas).

• Determina la importancia de las motivaciones (motivational salience)
de los estímulos ambientales y sus asociaciones (determinan la con-
ducta dirigida a obtener un objetivo).
• Papel importante en los sistemas motores.
• Sería la responsable del paso de la motivación a la acción.
Interviene y determina en “cómo pensamos” ya que pare ello, “cons-

truimos” nuestra representación del mundo. Se predice lo que va a suceder
y se forma un flujo de ideas coherente con lo que percibimos. Cuando se ha-
llan discrepancias (estímulos nuevos, o inesperados), el cerebro los “marca”,
mediante la modulación dopamina-glutamato. La DA determina la impor-

tancia de los sucesos ambientales y de las representaciones internas:
• No todos los estímulos nuevos que se perciben atraen la atención consciente.

• Esto sólo ocurre con los estímulos nuevos que requieren una respuesta.
• La DA determina su importancia, dirige la atención al estímulo, le da
un valor emocional y prepara una respuesta.
En los delirios, al haber un exceso de DA no se discrimina y se da im-

portancia a todo al fijarse en todo, sea importante o no y, en el TDAH, como
falta DA, no se da importancia a nada y no se fija la atención.
Acetilcolina
La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor aislado por Adolf von Bäyer
(1867), caracterizado farmacológicamente por Henry Hallet Dale en 1914,
e identificado como el primer neurotransmisor por Otto Loewi, que reci-
bieron el Nobel en 1936. La acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor
caracterizado tanto en el sistema nervioso periférico (SNP) como en el sis-
tema nervioso central (SNC) de los mamíferos, el cual participa en la regu-
lación de diversas funciones como fenómenos de activación cortical, el paso
de sueño a vigilia y procesos de memoria y asociación.
La ACh se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA, en una reacción
catalizada por la colina acetiltransferasa (CAT) y existen mecanismos que
regulan de manera precisa su síntesis y liberación. Las técnicas de clonación
molecular han permitido la identificación de dos tipos de receptores: iono-
trópicos (nicotínicos) y metabotrópicos (muscarínicos) todos ellos acoplados
a proteínas G. Los receptores M1, M2 y M3 están acoplados a la activación
de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero
AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formación de AMPc, activan ca-
nales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca++ a través de canales de-
pendientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (G i y G o).
Los receptores de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos
en diversas áreas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos presenta
un patrón de expresión temporal y espacial particular, los cuales pueden so-
breponerse durante el desarrollo y son responsables de las diversas acciones
fisiológicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores coli-
nérgicos del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteracio-
nes en la transmisión colinérgica han sido relacionadas, directa o indirecta-

mente, con enfermedades graves como la enfermedad de Alzheimer y la de
Parkinson.
M1 G. vegetativos, SNC, Acoplados a sistemas de fosfoinositoles/DAG.

glándulas exocrinas Antagonismo periférico: visión borrosa, sequedad
de boca, estreñimiento, taquicardia sinusal,
retención urinaria, fatiga. Antagonismo
colinérgico central: alteraciones cognitivas,
disminución de REM, disminución de la
capacidad de ensoñación
M2 Corazón, músculo liso, Inhiben la formación de AMPc, activan canales de
presinápticos K+ y reducen la entrada de iones de Ca++.
en SNC Antagonismo colinérgico M2-M4 central:
Aumento de la liberación de acetilcolina
M3 SNC Acoplados a sistemas de fosfoinositoles/DAG.
Antagonismo M3: inhibición liberación insulina.
Antagonistas contribuyen a síndrome metabólico
M4 Inhiben la formación de AMPc, activan canales de
K+ y reducen la entrada de iones de Ca++.
Antagonismo colinérgico M2-M4 central:
aumento de la liberación de acetilcolina
M5 SNC Acoplados a sistemas de fosfoinositoles/DAG
Las vías colinérgicas se proyectan desde los núcleos basales de Meynert,

situados en el pálido, al córtex (frontal y parietal principalmente), y al tá-
lamo, amígdala e hipocampo. Las neuronas colinérgicas cerebrales forman
un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva
amplias áreas de la corteza cerebral y es, probablemente, idéntico al sistema
activador reticular, además de mantener la consciencia, parecen intervenir
en la transmisión de información visual, tanto en el colículo superior como
en la corteza occipital. La acetilcolina también interviene en la percepción
del dolor y la memoria.
En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funciona-
miento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación
del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. Ante esta amplia distribución,
los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto
de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como

pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y des-
orientación.
GABA
Es un AA inhibidor ampliamente distribuido por todo el SNC y frena
la actividad de otras neuronas al actuar tanto pre como postsináptica-
mente.
El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del glutamato, me-
diada por la enzima glutamato-descarboxilasa (GAD). Se encuentra en las neu-
ronas y en las células ß de los islotes de Langerhans y se conocen dos isoformas:
la GAD 65, regulada por un gen localizado en el cromosoma 2, y la GAD 67, re-
gulada por un gen del cromosoma 10, y que se diferencian en su peso molecular.
La acción de la GAD65 se realiza en los axones terminales en donde se pro-
duce la síntesis, regulada en forma fásica, de las vesículas de GABA que es
utilizado en la transmisión sináptica. La acción de la GAD67 es llevada a
cabo en neuronas e interneuronas, la síntesis regulada en forma tónica y el
GABA empleado en la actividad metabólica general. La actividad de la
GAD requiere fosfato de piridoxal (PLP) como un cofactor. El PLP es gene-
rado a partir de la vitamina B6 (piridoxina, piridoxal, y piridoxamina) por
la acción de la quinasa de piridoxal. La quinasa de piridoxal requiere del
cinc para su activación. Una deficiencia de cinc o defectos en la quinasa de

piridoxal puede conducir a convulsiones, en particular en las pacientes con
pre-eclampsia propensas a las convulsiones. Las interneuronas GABAérgicas
producen GAD65 y reelina, una proteína de la matriz extracelular, pero
otras como las células granulosas del cerebelo sintetizan solamente reelina,
en tanto que las células de Purkinje producen GAD 65 y GAD 67.
Una vez sintetizado, el GABA es almacenado en vesículas y cuando se

produce el estímulo nervioso, el GABA es liberado de la neurona presináptica
y llega hasta la neurona postsináptica. El GABA que no interacciona con los
receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células
gliales. Una vez allí, es degradado a semialdehído succínico por la GABA
transaminasa que lo convierte en succinato. La GAD se halla en interneuro-
nas, riñón, hígado, páncreas, ganglios vegetativos, epífisis e hipófisis poste-
rior, mientras que la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a
la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios craneales, cerebelo, células
gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.
En el SNC existen dos tipos de receptores para el GABA: A y B. El receptor
GABAA forma un complejo macromolecular acoplado a un canal iónico (ionóforo)
con varios sitios de unión, entre los que se encuentra el de las BZD. Cuando el GABA
llega a su receptor, se abre el canal iónico y penetra Cloro que repolariza la neurona
(inhibición o depresión neuronal).
Los receptores ionotrópicos GABAA median la mayoría de las respuestas
inhibidoras sinápticas en los cerebros de los mamíferos. Estos receptores postsi-
nápticos son heteropentámeros que permiten la entrada de un flujo de Cl– tras la fi-
jación del GABA, produciendo la despolarización de la membrana sináptica. Una
de las características de este complejo macromolecular es la diversidad de subunidades

que lo pueden formar. Hasta ahora se han clonado los 16 siguientes tipos: α1-6,
β1-3, γ1, γ2 (formas cortas y largas), γ3, δ, ε, π y θ). En el cerebro, la mayoría
de los receptores tienen 2 subunidades α, dos β y una γ, y el 40% de ellos contienen,
concretamente, dos α1, dos β2 y una γ2. Hay muchos ligandos de estos receptores
(benzodiacepinas, barbitúricos, neuroesteroides, y etanol) así como varios subtipos de
receptores GABAA. El lugar de fijación de las benzodiacepinas está entre las subu-
nidades α y γ.
Cada tipo de receptor parece tener una localización preferente de manera

que los que contienen la subunidad γ2 estarían localizados en las sinapsis,
pero si es la δ en lugar de la γ2, la localización sería extrasináptica. En las
neuronas piramidales del cerebro anterior, la neuronas que contienen la su-
bunidad α1 se expresan somatodendríticamente, mientras que las que con-
tienen la α2 estarían en la parte inicial del axón.
Los receptores GABAA se encuentran en los n. del rafe, LC, ATV, corteza, hi-
pocampo, amígdala y otras regiones límbicas y son los mediadores de la acción inhi-
bidora del GABA sobre 5-HT, NA y DA. A nivel hipotalámico y corticolímbico

disminuyen la secreción de CRH. Podría haber una alteración de la densidad o de
las subunidades de este receptor en los estados de ansiedad.
Los receptores GABAB son metabotrópicos y están acoplados a proteínas G y son
responsables del componente lento de la inhibición neuronal. Hay dos tipos, GABAB1
y GABAB2 , pero predominan los primeros. Ambos se encuentran en hipocampo, hi-
potálamo y amígdala, pero los GABAB1a predominan en septum y núcleo accumbens
mientras los GABAB1b lo hacen en SGP, cuerpos mamilares y n. del rafe. Intervienen
en la liberación de NA, glutámico, CRH, CCK y otros. Hay una alta densidad de
GABAB1b en el rafe dorsal donde tendrían una acción agonista con los GABAA
sobre la liberación de 5-HT. Su participación en la ansiedad es menos clara que los
GABAA.
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración está en el
cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas (las Purkinje, las
células en cesto, las estrelladas y las de Golgi) tengan como NT al GABA. Las neu-
ronas GABAérgicas también se encuentran en corteza, hipocampo y estructuras lím-
bicas; son neuronas consideradas de circuito local en cada una de las estructuras o
sea que su cuerpo celular y sus axones están contenidos dentro de cada una de las es-
tructuras.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales lo-
calizados en estriado y sus proyecciones a sustancia negra así como los cuer-
pos neuronales de las células de Purkinje localizados en la corteza cerebelosa
con sus proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, a los núcleos intercerebe-
lares, interpósito y fastigial. También se ha observado la existencia de neu-

ronas GABAérgicas en glía, hipófisis anterior, hipotálamo, sinapsis GA-
BAérgicas inhibitorias entre las pequeñas neuronas intercalares y las
principales células eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio, núcleo
cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo vestibular
y las neuronas trocleares.
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estriado-
palidal. De allí parten fibras GABAérgicas inhibidoras destinadas a la sustancia
negra y al núcleo interpeduncular. Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz
tuberoinfundibular GABAérgico que, por el fórnix, integra el circuito mnésico. A
nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos GABAérgicos, el núcleo neurorreticular
central y el núcleo geniculado lateral. Del núcleo del rafe caudal parten fibras GA-
BAérgicas que ascienden por el haz prosenencefálico dorsomedial. En cuanto al cere-
belo, las neuronas de Purkinje son GABAérgicas, mientras que las neuronas en cesto,
las estrelladas y las de Golgi son ricas en GAD.
Glicina
En la médula y tronco cerebral, la Glicina, además de otras funciones metabó-
licas, parece ser el neurotransmisor inhibidor postsináptico. Es liberada por axones
cortos de células regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente
similar al GABA.
Glutámico o glutamato y aspartato

Son los dos principales AA excitadores del SNC y están íntimamente relaciona-
dos. El glutamato se sintetiza a partir de la desaminación de la glutamina, prove-
niente de las células gliales, mediante la glutaminasa. También se sintetiza mediante
la transaminación de alfa cetoácidos del ciclo de Krebs, como el alfa cetoglutarato,
que es aminado a partir del aspartato, para convertirse en glutamato. El esqueleto
carbonado del aspartato, una vez desaminado, es convertido en oxalacetato,
también intermediario del ciclo de Krebs, reacción mediada por una trans-
aminasa. El glutamato es obtenido por una tercera vía mediante la afinación
directa del alfacetoglutarato. Esta reacción es catalizada por la ácido glutá-
mico deshidrogenasa.
El ácido glutámico obtenido por cualquiera de estas vías es almacenado
en vesículas, las cuales serán liberadas al espacio intercelular. El glutamato
liberado, tras actuar sobre los receptores específicos es recaptado y hay dos
tipos de recaptación:
• Recaptación glial: vuelve a formar glutamina en la glía y se almacena como

reserva en las mitocondrias de la primera neurona. Desde allí el ácido alfa-
cetoglutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de
la glutamina que tiene como función la energía neuronal. En las células
gliales, el glutamato es metabolizado a glutamina mediante la gluta-
mina sintasa. El aspartato se forma por una transaminasa en la que el
oxalacetato es aminado por transaminación del grupo amino del gluta-
mato (que es otra forma de degradación del glutamato). El esqueleto
carbonado del glutamato es ahora convertido en α-cetoglutarato.
• Recaptación presináptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la cé-
lula, pero una porción de lo recaptado, por proceso de recaptación
reversa y acción de una bomba K/Na, vuelve a salir a la hendidura
con gran liberación de radicales libres.
El glutámico es un neurotransmisor excitador que se contrapone a las acciones

del GABA. Tiene tres tipos de receptores: NMDA, AMPA/kainato y metabotrópicos.
El glutámico puede ser recaptado por varios tipos de transportadores, incluso situados
en neuronas no glutamatérgicas, y puede ser liberado incluso desde neuronas monoa-
minérgicas. Las vías glutamatérgicas son muy importantes en las zonas corticolímbicas
y tienen importantes interacciones con las vías GABAérgicas y monoaminérgicas,
participando en la respuesta emocional y cognitiva al miedo. Esta participación se
haría a través de los receptores NMDA, AMPA/kainato y metabotrópicos.
Las vías glutamatérgicas más importantes son las córtico-corticales, tálamo-cor-
ticales y la extrapiramidal (corticoestriatal). Otras vías son la que conectan la
corteza con la sustancia negra, núcleo subtalámicos y pálido. Hay terminales

glutamatérgicos en muchas zonas cerebrales e intervienen en muchas fun-
ciones y patologías como iremos describiendo a lo largo de este texto espe-
cialmente en el capítulo dedicado a la esquizofrenia.
Clase funcional Familia génica Agonistas Antagonistas
mGluR1
Grupo I
mGluR5
mGluR2
Grupo II
mGluR3
Metabotrópicos
mGluR4
mGluR6
Grupo III
mGluR7
mGluR8
GluR1
Glutamato
GluR2
AMPA AMPA
GluR3
Kainato
GluR4
GluR5
GluR6
Glutamato
Kainato GluR7
Ionotrópicos Kainato
KA1
KA2
NR1
NR2A Glutamato MK801
NMDA NR2B Aspartato Ketamina
NR2C NMDA PCP (fenciclidina)
NR2D
Los receptores metabotrópicos (mGluRs) están ampliamente distribuidos en el

SNC, localizados en neuronas y glía, pre y postsinápticamente. Su activación pro-
duce diversos efectos sobre la excitabilidad neuronal y transmisión sináptica
al modular diversos canales iónicos y proteínas de señalización. El grupo I se
localiza, generalmente, a nivel postsináptico, su activación está relacionada con la
despolarización y aumenta la excitabilidad neuronal. Los grupos II y III son gene-
ralmente presinápticos e inhiben la liberación del NT, como es el caso de las sinapsis
excitadoras (glutamatérgicas), inhibidoras (GABAérgicas) y neuromoduladoras
(monoaminérgicas, ACh, péptidos y otras). Existen muchas excepciones, como
es el caso de receptores mGluR1 que inducen la hiperpolarización de neu-
ronas DA mesencefálicas. En otros casos, el grupo I puede actuar presináp-
ticamente regulando la liberación, efecto que puede ser mediado por
postsinápticos y la liberación de mensajeros retrógrados como endocanna-
binoides.
El grupo I tiene una importante función en la inducción de las formas de plas-
ticidad sináptica a largo plazo, incluyendo la depresión y potenciación a largo plazo
(LTD y LTP) de la transmisión en múltiples sinapsis glutamatérgicas e induce cam-
bios a largo plazo de la excitabilidad neuronal. La función fisiológica de los gru-
pos II y III son más complejas. El grupo II puede ser postsináptico y puede
inducir hiperpolarización. Ambos grupos también desempeñan una impor-
tante función en la LTD.
Además de su participación en la regulación de la excitabilidad neuronal
y plasticidad sináptica, intervienen en la regulación del metabolismo, trans-
cripción génica y múltiples aspectos de la función glial y comunicación glial-
neuronal.
¿Qué son los neuromoduladores?

Conceptualmente es difícil diferenciar a los NM de los NT, aunque se
ha intentado definirlos como sustancias químicas endógenas que, sin ser impres-
cindibles para la neurotransmisión, pueden modificarla. A diferencia de los NT
no actúan necesariamente de forma transináptica y sus efectos son lentos y de
larga instauración. Con el descubrimiento de la importancia de los neuro-
péptidos en la neurotransmisión este concepto ha quedado algo obsoleto,
prefiriéndose limitarlos a sustancias que modulan algunas de los procesos biológicos
que sufre el NT, incluyéndose en este grupo a los posibles ligandos endógenos
que se fijarían a los receptores de la recaptación.
¿Y los co-neurotransmisores?
Está demostrado que en una misma neurona pueden sintetizarse, almacenarse
y liberarse varias sustancias, pudiéndose tratar de varios NT o de otras sustancias
denominadas Co-NT que se caracterizarían por actuar sobre receptores distintos,
tener efectos diferentes (contrapuestos o no) y que faciliten o dificulten la acción del
NT. Para diferenciar a los NT de un NM y un Co-NT debemos comparar a
los receptores postsinápticos a un sistema de alta fidelidad en que se recibe
una señal de entrada (producida por NT y que depende del receptor externo),
un amplificador (representado por unas proteínas intermedias denominadas
fracción G) y unos altavoces que transmiten la señal de salida (apertura de
ionóforos o segundos mensajeros) para producir un efecto sobre el oyente
(procesos intracelulares). Un NT produce sonido, un Co-NT actúa sobre el
micrófono, el amplificador como si fueran filtros, incrementando o dismi-
nuyendo la cantidad o la calidad de la respuesta, pero incapaces por sí solos
de producir nada sino hay un NT. La diferencia entre un NM y un Co-NT
radicaría de su procedencia de neuronas distintas o de la misma que el NT.
¿Pueden comportarse los péptidos como neurotransmisores?

Se han identificado muchos péptidos que actúan como NT, pero las ca-
racterísticas de la transmisión peptidérgica difieren de la de los NT clásicos:
1. Formación de una pre-pro-proteína en el retículo endoplásmico rugoso

de acuerdo con un mensaje genético. Se transforma en una prepro-
teína por endopeptidasas y se almacena en vesículas en el aparato de
Golgi. Estas vesículas sufren transporte exoplásmico durante el cual
finaliza la síntesis.
2. Los neuropéptidos (NP) forman familias determinadas genéticamente.
3. La liberación también es Ca2+ dependiente.
4. La inactivación se produce únicamente por degradación enzimática y no por
recaptación.
5. Actúan sobre receptores específicos.
6. La capacidad de recuperación del contenido de NP tras la liberación, depende
únicamente de la capacidad de síntesis y de transporte axoplásmico, por lo
que las concentraciones de NP pueden ser muy variables de una si-
napsis a otra.
¿Qué son los mensajeros intracelulares?

Hace años solo se hablaba de los segundos mensajeros, sustancias que se for-
man tras la estimulación de los receptores por los NT (primeros mensajeros) y cuya
misión es la puesta en marcha de las respuestas celulares. Estos mensajeros pueden
ser nucleótidos cíclicos (AMPcíclico, GMPcíclico) o vías metabólicas como
las de los fosfoinositoles. Hoy en día debemos de hablar de mensajeros en
plural ya que hay terceros y cuartos mensajeros. Por el descubrimiento del
AMPc le dieron a Sutherland el premio Nobel en Medicina en 1958.
¿Qué ocurre tras la formación de los segundos mensajeros?

Estos dan la orden para que se pongan en funcionamiento el mensaje que trans-
mite la neurona que ha liberado a los neurotransmisores. Hasta ahora solo nos fijá-
bamos en los carteros y los buzones (neurotransmisores y receptores), pero prestábamos
poca atención en las instrucciones de la carta y si la célula que recibía el mensaje era
capaz de ejecutarlo.
Se ponen en marcha lo que denominamos las “cascadas intracelulares” o
señales de transducción que terminan con la síntesis proteica de factores de cre-
cimiento celular, péptidos, receptores, etc.
En este momento se conocen cuatro cascadas diferentes:
• Ligadas a proteínas G:
– Fosfoquinasa A activada.
– DAG (diacilglicerol).
– Fosfoquinasa C activada.
– Fosfolipasa A activada.
– Diversas fosfoproteínas.
– CREB.
• Ligadas a ionóforos:
– CaMK (proteinquinasa dependiente de calcio/calmodulina)
– Calcineurina (fosfoproteín fofatasa dependiente de calcio/calmo-
dulina)
• Receptores nucleares hormonales:
– Complejo receptorial hormona/núcleo
– Elementos de respuesta a la fijación de las hormonas
• Tirosinaquinasas receptoriales:
– ERK (extracelular signal regulated kinases)
– RSK (ribosome S6 kinase)
– MAPK (mitogen activated protein kinase)
– GSK-3 (glycogen synthase kinase 3)
Los segundos mensajeros (AMPc, DAG, calcio/calmodulina) actúan sobre sus-
tancias intracelulares como fosfatasas o proteinquinasas. Estas últimas son las
encargadas de fosforilar a diversas proteínas. La capacidad de respuesta de las
neuronas y su excitabilidad depende del equilibrio entre las proteínas fosforiladas
y desfosforiladas como los canales iónicos, las proteínas de las vesículas sinápticas,
los receptores, las proteínas estructurales y los enzimas. La fosforilación de estas pro-
teínas modifica la síntesis y liberación de neurotransmisores así como el crecimiento

neuronal.
Así, por ejemplo, por fijación del AMPc a la unidad reguladora de la protein-
quinasa A, se fosforila una proteína nuclear denominada CREB (CRE binding)
que se fija a la secuencia CRE (AMPc response element) en determinados genes de
respuesta inmediata (c-fos, fos-B, c-jun, jun-B, etc.) que codifican diversos factores
de transcripción. En el caso de los genes c-fos y c-jun, los factores de transcrip-
ción rápidamente generados son las proteínas Fos y Jun. Ambas proteínas se
asocian entre sí formando un heterodímero que se fija a una secuencia regu-
ladora del ADN conocida como AP-1, regulando de este modo la transcrip-
ción de los genes de acción tardía en los que se encuentra dicha secuencia.
Por todo lo anteriormente expuesto, tanto el CREB como las proteínas

codificadas por los genes de acción inmediata se consideran factores de transcrip-
ción.
Para terminar este aspecto resulta de interés señalar que la proteína
CREB puede ser también activada por otras quinasas que forman parte de
otras vías de transducción de señales, como, por ejemplo, la quinasa esti-
mulada por Ca/M, la PKC, etc.
Desde el punto de vista psicofarmacológico se ha demostrado que el tratamiento

crónico con algunos antidepresivos (fluoxetina, por ejemplo) o con ECT aumenta la
función y la expresión del CREB.
¿Hay algún neurotransmisor gaseoso?

El óxido nítrico (NO) es un gas identificado como un neurotransmisor
que se diferencia de los neurotransmisores convencionales (noradrenalina,
serotonina, etc.) en:
• Ser una molécula muy pequeña (30 Da).
• No almacenarse en vesículas.
• No poseer receptores postsinápticos específicos.
• No ser recaptado por la terminación presináptica.
¿Cómo se forma?
El óxido nítrico se forma por la entrada de iones de calcio inducida por
la fijación del glutámico al receptor NMDA o de la acetilcolina a su receptor
nicotínico o a través de los canales de calcio voltaje-dependientes.
Los iones de calcio se combinan con la caldmodulina, siendo entonces ca-

paces de activar la óxido nítrico sintetasa (NOS). Este último sistema enzi-
mático, en presencia de diversos cofactores: FAD, FNIN, NA, DPH y THB,
cataliza la reacción arginina → citrulina liberando NO en el espacio sináptico,
el cual se difunde posteriormente en el citosol de las células subsinápticas.
¿Qué estructuras lo producen?

Hasta ahora se ha detectado la presencia de NOS en:
• Los vasos sanguíneos.
• Macrófagos citotóxicos.
• Glándula adrenal.
• SNC.
En este último se han detectado densidades elevadas de NOS en:
• Cerebelo.
• Bulbo olfatorio.
• Hipocampo (giro dentado).
• Colículo superior e inferior.
• Algunos núcleos segmentales.
• Algunas células aisladas del córtex cerebral.
Algunas de estas áreas, particularmente el hipocampo, cerebelo y bulbo
olfatorio se consideran implicadas en los cambios plásticos que contribuyen
a la memoria.
¿Cómo actúa?
Una vez que el óxido nítrico alcanza la neurona postsináptica activa la
guanililciclasa la cual genera GMPcíclico lo que conduce a una cascada de
fosforilaciones.
¿Qué función desempeña?

El óxido nítrico está implicado en una gran variedad de procesos fisio-
lógicos y neurofisiológicos. Así, por ejemplo, se ha demostrado que es un
vasodilatador de acción local muy potente. Este efecto se había atribuido,

antes del descubrimiento del NO, a un factor al que se le denominó EDRF
(endothelium-derived relaxing factor). A nivel periférico tiene diversas funciones
y, por ejemplo, en el estómago produce una relajación refleja.
Un exceso de NO puede ser neurotóxico, atribuyéndosele un papel patogénico
en la corea de Huntington, en la enfermedad de Alzheimer y en otros tras-
tornos neurodegenerativos.
¿Cómo se inactiva?
Este proceso no está por el momento completamente esclarecido, pero
se considera que por regulación a la baja de los receptores NMDA (down-
regulation), el óxido nítrico reduce el flujo de calcio al citosol inhibiéndose
el primer paso de su formación.
¿Los receptores siempre están activos?

Un mismo receptor se puede encontrar en forma activa o inactiva, de
manera que cuando el agonista se fije a él puede producirse respuesta o no, pero
ambas formas son interconvertibles y alternantes.
De acuerdo con su afinidad, los receptores se clasifican en de alta, media
y baja afinidad, pero esta característica es variable y depende de las necesi-
dades fisiológicas así como de determinados estados patológicos.
¿Qué es la internalización de los receptores?

Otro proceso importante es el denominado internalización de los receptores.
Las moléculas proteicas que constituyen los receptores forman parte de la
estructura celular, pero pueden estar en la parte exterior de la membrana o en
sus capas internas. En el primer caso, son accesibles a los agonistas y antago-
nistas, mientras que en el segundo, no.
¿Se pueden clasificar a los receptores de acuerdo con la rapidez

de la respuesta que producen?
Si la característica a considerar es la rapidez con la que se produce la
respuesta tras la estimulación del receptor, estos pueden clasificarse en:
• Receptores de acción rápida: controlan directamente la permeabilidad

iónica de la membrana mediante la apertura o cierre de ionóforos (ca-
nales iónicos). En este caso estarían los receptores del GABA que per-
miten la entrada de Cl- o los del glutámico que permiten la de Na+.
• Receptores de acción prolongada: actúan estimulando o inhibiendo la for-
mación de moléculas denominadas segundos mensajeros como los
nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) o fosfoinositoles.
¿Puede variar el número o la sensibilidad de los receptores?

El número y sensibilidad de los receptores es muy variable, de manera que se
adapta a las necesidades del momento. Si una vía tiene un período de hiperac-
tividad con un incremento prolongado del contacto del NT con los receptores,
se produce una disminución del número y/o de la sensibilidad de estos últimos, posi-
blemente por internalización. Por el contrario, si existe un déficit de NT, se incrementa
el número y/o la sensibilidad de los receptores existentes, ya sea por externalización o
por síntesis de nuevos receptores. A estos procesos se les conoce por la denominación
anglosajona de “down regulation” y “up regulation” respectivamente y se puede
traducir por regulación a la baja y a la alta, respectivamente.
¿Pueden haber varios receptores sensibles a un mismo

neurotransmisor?
Para un mismo NT pueden existir muchos tipos de receptores, cada uno de
los cuales va a tener una función muy definida y permiten la manipulación
farmacológica del sistema. Se agrupan en familias y subtipos. Así para la se-
rotonina hay siete familias (5-HT1 a 5-HT7) y de cada una de ellas hay varios
subtipos (A, B, C, etc.).
¿Mueren los neurotransmisores?

Una vez ejercida la acción, el NT debe separase del receptor e inactivarse, ya
que en caso contrario se produciría un efecto continuado difícilmente regu-
lable o el bloqueo de la función. Los mecanismos de inactivación de un NT
son los siguientes:
• Recaptación neuronal: el NT liberado vuelve al interior de la termina-

ción sináptica por medio de un proceso de transporte activo con gasto
de energía dependiente de la temperatura y del Ca2+ extracelular y

que estaría regulado por unos receptores específicos para la recapta-
ción.
• Captación por la células vecinas, sean neuronas o no.
• Catabolismo enzimático que puede tener lugar tras la recaptación, la
captación o por enzimas de membrana que se encuentren en las pa-
redes de las células que delimitan la hendidura sináptica.
¿Cuál es el proceso de inactivación más importante?

El proceso más importante para los NT clásicos, excepto para la acetilco-
lina, es la recaptación. Se considera como un proceso de ahorro ya que la energía
necesaria es menor que la empleada en los procesos de síntesis. El NT recap-
tado puede ser almacenado nuevamente en las vesículas, quedar libre en el citoplasma
o ser degradado por los enzimas extracelulares.
¿Qué son los transportadores de los neurotransmisores?

Ya hemos dicho que la recaptación es un proceso de ahorro muy impor-
tante y este proceso se lleva a cabo mediante un mecanismo activo en el que
intervienen unos transportadores específicos para cada NT, pero no solo para
entrar nuevamente en el terminal nervioso, sino para volver a ser almacena-
dos en las vesículas.
¿Cuáles son los transportadores de los NT responsables

de la recaptación y sus sustratos?
Los transportadores presinápticos son SERT para la serotonina, NET
para la noradrenalina y DAT para la dopamina. Para el GABA y otros amino-
ácidos, son presinápticos y gliales: GAT-1, 2, 3 y 4 para GABA, GABA beta
alanina y GABA betaína, BGT-1 para betaína, GlyT-1 y 2 para glyicina y
EAAT-1-5 transportadores para AA excitadores 1-5.
¿Y los transportadores vesiculares?

VMAT 1 y 2 (transportadores vesiculares para monoaminas 1 y 2),
VAChT (transportador vesicular para la acetilcolina), VIAAT (transportador
vesicular inhibidor para AA) y VGlut 1-3 (transportadores vesiculares para
glutamato 1-3).
¿Hay fármacos que actúan específicamente a nivel de estos

transportadores?
Los dos grupos de fármacos más importantes que actúan a nivel de los
transportadores de los neurotransmisores son los antidepresivos y los psico-
estimulantes:
• SERT: ISRS, IRSN, ATC, trazodona, cocaína.

• NET: IRSN, ATC, IRN, IRDN, cocaína, anfetamina, metilfenidato.
• DAT: IRDN, algunos ATC a dosis altas, cocaína, modafinilo, anfe-

tamina, metilfenidato.
• GAT-1: tiagabina
• VMAT: anfetamina
¿Todos estos mecanismos funcionan independientemente

o hay mecanismos de regulación?
El funcionalismo neuronal no puede considerarse como un proceso cons-
tante ya que es necesario que sufra numerosos e ininterrumpidos procesos
adaptativos de acuerdo con las distintas circunstancias funcionales con las que se
puede encontrar una neurona.
¿Cómo se regula la síntesis, el almacenamiento y la liberación?

La síntesis del NT se adapta a las necesidades fisiológicas por medio de
la modificación de la actividad de los enzimas implicados. Esta regulación es muy
fácil en los casos en los que existen los denominados pasos limitantes que de-
penden de la existencia de una enzima saturable, generalmente alostérica,
cuya actividad depende de la concentración del producto final de la reacción. Para
que esta enzima actúe, es necesaria la presencia, además del substrato, de
un cofactor. El producto final de la reacción puede desplazar al cofactor, en
cuyo caso disminuye la velocidad de reacción. Esto se produce cuando la
concentración intracelular del NT alcanza cierto nivel, por lo que se consi-
dera como un mecanismo de autorregulación.
En algunos casos se puede producir el efecto contrario, es decir, una ac-
tivación del enzima mediante procesos de fosforilación dependientes del AMPc o
de fosforilasas. Los responsables de esta activación pueden ser diversos co-
factores, especialmente el Ca2+.
La disponibilidad del precusor también modifica la síntesis, de manera que
cuando se produce un déficit importante de este, disminuye la síntesis de
NT. Esto ocurre, por ejemplo, en dietas muy estrictas de adelgazamiento
en las que hay poco aporte de triptófano, precusor de la serotonina, cuya
producción se ve mermada y aparece tristeza, como consecuencia de la par-
ticipación de este NT en la regulación del humor.
El almacenamiento se regula por las enzimas citoplasmáticas como
puede ser el caso de la MAO que va a regular el equilibrio entre las mono-
aminas recaptadas y las que vuelven a almacenarse en las vesículas. También

intervienen la actividad del transportador de la recaptación y el transporta-
dor vesicular.
La liberación depende, fundamentalmente, de los auto y heterorrecep-
tores presinápticos ya mencionados que se encargan de estimular o reprimir
la liberación del NT.
¿Existen interrelaciones entre los diferentes sistemas

de neurotransmisores?
Se ha demostrado la existencia de circuitos neuronales que están interconec-
tados entre sí. Estas conexiones pueden estar en el mismo órgano efector o
puede haber una modulación presináptica. Por ejemplo la sustancia P y las
encefalinas, la serotonina y la NA, etc.
El correcto funcionamiento de todas las vías y centros así como el equilibrio

entre ellas hace que una persona funcione adecuadamente en su aspecto físico
y psíquico, de manera que pueda adaptarse a las circunstancias adversas
mientras que no sobrepasen un límite: épocas de crisis, catástrofes, etc., lo
que traducido al ser humano correspondería a variaciones de su entorno y
de las circunstancias.
¿Qué es la plasticidad neuronal?

Es la propiedad que tienen las neuronas para adaptarse a los cambios
del medio y consiste en la capacidad del sistema nervioso de remodelar los contactos
entre neuronas y la eficiencia de las sinapsis. Las neuronas pueden cambiar las cone-
xiones de sus dendritas y neuritas, pudiendo hacer nuevas sinapsis, lo que significa
enriquecer la actividad neuronal dándole plasticidad a la función del cerebro. La
plasticidad neuronal permite la permanente renovación del sistema nervioso.
Algunas funciones motoras y comportamentales que han sido dañadas por
accidentes pueden rehabilitarse por la formación de vías alternativas que
sustituyen a las que están destruidas. La plasticidad neuronal puede explicar
ciertos tipos condicionamientos y de capacidad de aprendizaje.
Hay dos tipos de neurotransmisión neuronal, la primaria y la secunda-
ria. La neurotransmisión primaria está regulada por los receptores ionotró-
picos, que tienen la propiedad de volver a una neurona más o menos
excitable mientras que la secundaria está regulada por los receptores meta-
botrópicos, que tienen la propiedad de interaccionar con los mismos neuro-
transmisores, pero modifican la intensidad del estímulo o aumentan las
probabilidades de éxito de los neurotransmisores.
¿Cómo se integra la información?

Las neuronas forman parte de redes y reciben muchas entradas excita-
doras e inhibidoras procedentes de otras neuronas y/o células gliales y deben
elaborar una respuesta en función de ellas. La integración depende de la suma
espacial y de la suma temporal. La suma espacial es el proceso que hace la neu-
rona al elaborar todas esas señales en un mismo ciclo de proceso y producir una res-
puesta, tanto a niveles de potencial de acción como de metabolización de proteínas,
neurotransmisores o cualquier otra molécula capaz de portar información. Partiendo
del mismo supuesto que en el caso de la suma espacial, tomamos como ejem-
plo una dendrita, en donde se establece sinapsis con una terminación axónica
de una neurona. Dicha neurona produce una ráfaga de estímulos muy se-
guidos en el tiempo, los cuales la neurona que los recibe ha de sumarlos en el
tiempo, aplicando un proceso mediante el cual la neurona establece un resul-
tado a ese estímulo.
Los potenciales sinápticos duran entre milisegundos y segundos (el
tiempo suficiente para ejercer un efecto transitorio sobre la excitabilidad de
las células postsinápticas), pero en realidad son efímeros. Si las sinapsis están
comprometidas en los cambios de conductas a largo plazo relacionados con el apren-
dizaje y la memoria, las neuronas deben demostrar modificaciones en la eficacia si-
náptica (plasticidad sináptica) que deben durar varios minutos, días o semanas. La
eficacia sináptica suele reflejarse en un cambio en la amplitud del potencial postsi-
náptico en respuesta a un potencial de acción presináptico. En muchas sinapsis, las
amplitudes de los potenciales postsinápticos individuales no son constantes.
La facilitación sináptica es un aumento de la amplitud de los potenciales post-
sinápticos en respuesta a impulsos presinápticos sucesivos. La disminución
de la amplitud de los potenciales postsinápticos en respuesta a impulsos
presinápticos sucesivos se denomina antifacilitación sináptica o depresión si-
náptica. Tanto la facilitación como la antifacilitación sinápticas se producen como
resultado de cambios en la cantidad de neurotransmisor liberado por cada impulso
presináptico.
Hay una serie de procesos de habituación y sensibilización sináptica en
los que intervienen la serotonina y el glutamato. La sensibilización puede
producirse a corto y largo plazo, procesos que vienen descritos en cualquier
tratado de fisiología al igual que la plasticidad sináptica a corto y largo plazo
y los mecanismos que la regulan.
Sin embargo, algunos patrones de actividad sináptica en el sistema ner-
vioso central producen un aumento prolongado en la fuerza sináptica cono-
cido como potenciación a largo plazo (PLP), mientras que otros patrones de
actividad generan una disminución prolongada de la fuerza sináptica, co-
nocida como depresión a largo plazo (DLP) y dichos patrones tienen especial
interés en determinadas áreas cerebrales como son el hipocampo y la corteza
prefrontal.
¿Qué ocurre en el hipocampo?

El hipocampo es un área especialmente importante para la formación y
la recuperación de algunas formas de memoria. Una aferencia importante al hi-
pocampo es la corteza entorrinal. Esta corteza manda información al hipo-
campo a través de un haz de axones denominado vía perforante; estos axones
establecen sinapsis con neuronas del giro dentado, que emiten axones (de-
nominados fibras musgosas) que hacen sinapsis con células de CA3. Estas
células emiten axones que se ramifican. Una de las ramas deja el hipocampo
a través del fórnix; la otra rama, llamada colateral de Schaffer, establece si-
napsis con neuronas de CA1. La estimulación eléctrica de las colaterales de

Schaffer genera potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) en las células
postsinápticas CA1. Si se estimulan las colaterales de Schaffer solo dos o tres
veces por minuto, el tamaño de PPSE en las neuronas de CA1 se mantiene
constante. Sin embargo, una sucesión breve y de alta frecuencia de estímulos
(estimulación tetánica) en los mismos axones produce una potenciación a
largo plazo, lo que se observa como un aumento prolongado en la amplitud
de los PPSE.
La transmisión sináptica excitadora en el hipocampo está mediada por receptores
de glutamato. La PLP en la vía colateral de Schaffer requiere la activación del
receptor de glutamato tipo NMDA, y este se vuelve funcional cuando el gluta-
mato se une al receptor postsináptico NMDA y el potencial de membrana de la
célula postsináptica está lo bastante despolarizado por la descarga cooperativa de va-
rios axones aferentes como para expulsar el Mg2+ del canal NMDA, dado que el
bloqueo del canal NMDA por el Mg2+ es dependiente de voltaje. Solo cuando el Mg2+
se elimina puede entrar Ca2+ en la célula postsináptica. La entrada de calcio inicia
la facilitación persistente de la transmisión sináptica activando proteinqui-
nasas: la proteinquinasa C (PKC), la proteinquinasa Ca2+/dependiente de cal-
modulina (CaMKII), y proteinquinasa de tirosina fyn. La inducción de la PLP
en la región CA1 del hipocampo depende de cuatro factores postsinápticos: despolari-
zación postsináptica, activación de receptores NMDA, entrada de Ca2+ y activación
por el Ca2+de varios sistemas de segundos mensajeros en la célula postsináptica. El
mecanismo responsable de la expresión de la PLP podría ser que la PLP se
originara en cambios en la sensibilidad de la célula postsináptica al gluta-
mato, de manera que las sinapsis excitadoras pueden regular dinámicamente
sus receptores glutamatérgicos postsinápticos e incluso pueden agregar re-
ceptores AMPA nuevos a sinapsis “silenciosas” que no tenían receptores
AMPA con anterioridad. La expresión o el mantenimiento de la PLP se debe
a esta inserción de receptores AMPA en la membrana postsináptica. La in-
ducción de PLP solo requiere fenómenos en la célula postsináptica, mientras
que la expresión de la PLP se debe en parte a un fenómeno posterior en la
célula presináptica (el aumento de la liberación de transmisor), y, de alguna
manera, la célula presináptica tiene que ser informada de que se ha inducido
un PLP. El calcio o algún segundo mensajero activado por el calcio haría
que la célula postsináptica libere de sus espinas dendríticas activas a uno
o más mensajeros retrógrados, como el óxido nítrico (NO), involucrado en
la PLP.
Para convertir el reforzamiento sináptico en un mecanismo útil son ne-

cesarios otros procesos que puedan debilitar de manera selectiva conjuntos
específicos de sinapsis. La DPL es uno de estos procesos. La DLP se desarrolla
cuando las colaterales de Schaffer se estimulan a baja frecuencia (1 Hz apro-
ximadamente) durante periodos prolongados (10-15 minutos). Este patrón
de actividad disminuye el PPSE durante varias horas, y al igual que la PLP, es es-
pecífico de las sinapsis activadas. La PLP y la DPL son complementarias ya que
la DPL puede borrar el incremento en el tamaño del PPSE producido por la
PLP y por el contrario, esta última puede borrar la disminución en el tamaño
de los PPSE debido a la DPL. La potenciación y la depresión a largo plazo en las
sinapsis colaterales de Schaffer- CA1 tienen varios elementos en común. Ambas ne-
cesitan la activación de receptores de glutamato NMDA y la entrada de calcio en la
célula postsináptica. Lo que determina que se produzca una PLP o una DPL
es la cantidad de calcio en la célula postsináptica: pequeños aumentos en el
Ca2+ desencadenan depresión, mientras que los grandes incrementos con-
ducen a potenciación. La PLP se debe parcialmente a la activación de la
CaMKII, que fosforila las proteínas diana. La DPL es, sin embargo, el re-
sultado de la activación de fosfatasa dependiente de Ca2+, que separan los
grupos fosfato de estas moléculas diana. Los diferentes efectos del Ca2+ du-
rante la DPL y la PLP se deben a la activación selectiva de quinasas y pro-
teinfosfatasas por los altos o bajos niveles del Ca2+. Es posible que las
quinasas y las fosfatas fosforilen y desfosforilen el mismo conjunto de pro-
teínas reguladoras para controlar la eficacia de la transmisión en la sinapsis
colateral de Schaffer-CA1. La DLP se asocia a la pérdida de receptores AMPA
sinápticos porque estos se internalizan en la célula postsináptica. En el ca-
pítulo dedicado a la esquizofrenia veremos el papel de los receptores meta-
botrópicos en estos procesos.
La PLP y DLP pueden contribuir a la formación de la memoria, ya que los
mecanismos que intervienen en el aprendizaje y la memoria son similares y ambas
formas de plasticidad sináptica necesitan la activación de receptores de NMDA. Si
una activación demasiado escasa de los receptores de NMDA del hipocampo
es perjudicial para el aprendizaje y la memoria, los animales tratados con
ingeniería genética para producir demasiados receptores NMDA muestran
un aumento de la capacidad para aprender algunas tareas. En conjunto, los
estudios farmacológicos y genéticos muestran que los receptores NMDA
del hipocampo desempeñan un papel esencial no solo en la modificación si-
náptica, como PLP y DLP, sino también en el aprendizaje y la memoria.
¿Cuáles son las causas y las consecuencias de que estos sistemas

tan complejos no funcionen correctamente?
Esta maquinaria de precisión puede dejar de funcionar correctamente
por diversas causas:
• Diseño defectuoso: alteraciones genéticas.

• Errores de construcción: alteraciones metabólicas o malformaciones.
• Gestión incorrecta: alteraciones de una vía o centro o incapacidad para
adaptarse a circunstancias adversas (exceso o déficit de la demanda)
o incoordinación entre los distintos centros.
• Insuficiencia de materia prima o combustible: anoxia o falta de riego san-
guíneo.
• Destrucción total o parcial de alguno de sus elementos: traumatismos.
Cuando se produce una alteración, aparecen consecuencias que pueden

manifestarse en la conducta, en el psiquismo, en la vida de relación, en el funcio-
namiento de los diversos órganos, etc. Para solucionar estos problemas, primero
debemos identificar la causa (interna o externa), valorar la extensión del daño
(reversible o irreversible) y adoptar las medidas oportunas para solucionarlo.
Algunas veces lograremos restablecer la normalidad, mientras que en otras
solo limitaremos el daño.
Genética y epigenética
¿Se heredan las enfermedades mentales?

Las enfermedades mentales no se heredan, se hereda una predisposición a des-
arrollar una enfermedad mental. Los hijos de dos padres esquizofrénicos tienen
más riesgo de sufrir una esquizofrenia que los hijos de padres no esquizo-
frénicos, es decir, lo que se hereda con los genes es el riesgo, no la enferme-
dad. Es decir, los genes proponen.
¿Qué relación hay entre genes, circuitos cerebrales

y enfermedades mentales?
Las enfermedades mentales están relacionadas con unos circuitos cerebrales
clave y estos, a su vez, con unos genes. Antes se pensaba que los genes eran los res-
ponsables directos de las enfermedades mentales, pero ahora sabemos que una de las
funciones de los genes es codificar moléculas que regulan el procesamiento de la in-
formación de los circuitos neuronales implicados en el comportamiento. Es necesaria
la interacción entre los productos anormales de los genes producidos en los circuitos
cerebrales con situaciones adversas ambientales (estrés, toxinas, infecciones, etc.)
para que se produzca la enfermedad mental. Esta hipótesis se denomina “Diátesis
del estrés de las enfermedades mentales”. Por lo tanto, los genes proponen y el am-
biente dispone.
¿Qué es la epigenética?
La epigenética es el interlocutor del ambiente con la genética y es lo que explica
la acción del estilo de vida sobre los genes, es decir, la epigenética es el meca-
nismo que relaciona el entorno con los genes. Las enfermedades, no solo las mentales,
se deberían a alteraciones genéticas y epigenéticas.
A nivel molecular, la epigenética es la forma como las células controlan como
el ADN se transcribe y luego se traduce. Cada célula regula este proceso modifi-
cando a una proteínas denominadas histonas que se unen a los genes. Esta unión
abre o cierra una barreras moleculares que permite que dichos genes se expresen o
los silencia.
¿Qué entendemos por expresión génica?

Es el proceso global mediante el cual la información que se encuentra en el ADN
se transfiere al ARN mediante el ARN mensajero (ARNm) para que se produzca
la síntesis proteica y las neuronas puedan producir enzimas, neurotransmisores, fac-
tores de crecimiento neuronal, etc.
El ADN tiene la información para la síntesis proteica celular. Ya que
muchas de estas proteínas funcionan como enzimas en las reacciones quí-
micas que tienen lugar en la célula, todos los procesos celulares dependen,
en última instancia, de la información codificada en el ADN.
La molécula de ADN está constituida por dos largas cadenas de nucleó-
tidos unidas entre sí formando una doble hélice. Estas dos cadenas de nu-
Genética y epigenética 179
cleótidos se mantienen unidas mediante enlaces entre las bases nitrogenadas

que quedan enfrentadas. La unión de las bases se realiza mediante puentes
de hidrógeno, y este apareamiento está condicionado químicamente de
forma que la adenina (A) solo se puede unir con la Timina (T) y la Guanina
(G) con la Citosina (C).
En la “secuencia” de las bases nitrogenadas reside la información genética del
ADN. El orden en el que aparecen las cuatro bases a lo largo de una cadena
en el ADN constituye las instrucciones del programa genético de los orga-
nismos. Conocer la secuencia de un ADN equivale a conocer su mensaje ge-
nético.
La estructura en doble hélice del ADN, con el apareamiento de bases
limitado (A-T; G-C), implica que el orden o secuencia de bases de una de
las cadenas delimita automáticamente el orden de la otra, por eso se dice
que las cadenas son complementarias.
Para la transferencia de la información genética es fundamental que
el ADN haga copias o replicas de su molécula. La doble hélice se separa
y cada una de las cadenas sirve de molde para la síntesis de una nueva ca-
dena complementaria. El resultado final son dos moléculas idénticas a la
original.
En la síntesis de proteínas, el ARN actúa de intermediario. El ARN se

diferencia estructuralmente del ADN en el azúcar, que es la ribosa y en una
base, el uracilo, que reemplaza a la timina. Además, el ARN es una cadena
sencilla.
¿Qué entendemos por transcripción?

Es el proceso por el cual la información contenida en el ARN se transfiere desde
el núcleo al citoplasma mediante el ARNm tras realizarse una copia complementaria
de un trozo de ADN. Cada secuencia de tres nucleótidos determina un ami-
noácido y forma el código genético.
El ARN mensajero es el que lleva la información para la síntesis de pro-

teínas, es decir, determina el orden en que se unirán los aminoácidos. Esta
información está codificada en forma de tripletes, cada tres bases constituyen
un codón que determina un aminoácido. Las reglas de correspondencia entre
codones y aminoácidos constituyen el código genético.
¿Qué entendemos por translación?

Hay 20 aminoácidos que se pueden unir para formar diferentes proteínas a nivel
del citoplasma y a este proceso se le llama traslación. En las neuronas, los poli-
péptidos se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso y luego son trans-
portados al aparato de Golgi donde sufren modificaciones.
¿Qué entendemos por traducción?

La síntesis de proteínas o traducción tiene lugar en los ribosomas del
citoplasma. Los aminoácidos son transportados por el ARN de transferencia,
específico para cada uno de ellos, y son llevados hasta el ARN mensajero,
dónde se aparean el codón de éste y el anticodón del ARN de transferencia,
por complementariedad de bases, y de esta forma se sitúan en la posición
que les corresponde. Una vez finalizada la síntesis de una proteína, el ARN
mensajero queda libre y puede ser leído de nuevo.
¿Qué son los factores de transcripción?

Los factores de transcripción son proteínas nucleares que actúan como
terceros mensajeros en la transducción de señales desde el citoplasma al nú-
cleo. Pueden existir de forma constitutiva, como el CREB, o ser inducibles,
como las proteínas Fos, Jun, Krof, etc. Estos últimos son los terceros men-
sajeros más característicos. Están codificados por genes de respuesta inme-
diata (protooncogenes) tales como c-fos, c-jun, etc., que se activan cuando
una célula es estimulada liberando al citoplasma un ARNm que genera una
proteína (factor de transcripción: FT) que penetra nuevamente en el núcleo
y activa los genes de respuesta tardía que son los responsables de cambios
fenotípicos más consistentes.
Los mecanismos epigenéticos modifican la secuencia del ADN?

No afectan la secuencia de ADN de los genes, pero sí varían su expresión. Esta
herencia alternativa viene fijada por la expresión o no de los genes depen-
diendo de ciertas condiciones bioquímicas como lo es la metilación del
ADN, de las histonas, la forma de la cromatina, y otras causas que aún no

conocemos.
¿Cómo lo hacen?
El ADN se enrolla alrededor de la parte central de la histona y forma la
cromatina.
La transcripción depende de la metilación, acetilación, fosforilación y ubiquiti-

nación de las histonas que altera la densidad de la cromatina y permite que el ADN
se afloje, con lo cual se activa, o se apriete, en cuyo caso se silencia.
¿Podríamos explicarlo de una forma más sencilla?

Los dispositivos epigenéticos serían los vestidos bioquímicos que lleva el
ADN desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes, entonces permiten ver el
ADN y los genes pueden expresarse, pero si estos vestidos son gruesos, no permiten ver
el ADN y no dejan expresar los genes. Podríamos definir a la epigénesis por cambios
reversibles del ADN (como ponerse un vestido de cuero o una transparencia) que hacen
que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores. Estos vestidos
serían las histonas.
¿Qué son las histonas?

Las histonas son proteínas básicas, de baja masa molecular, muy conservadas
evolutivamente entre los eucariotas y en algunos procariotas. Forman la cro-
matina junto con el ADN, sobre la base de unas unidades conocidas como nu-
cleosomas. Son responsables del empaquetamiento del ADN y hay de dos tipos:
• H1 o H5.
• Nucleosómicas: son más pequeñas y forman los nucleosomas al en-
rollar ADN sobre un grupo de ellas: H2A, H2B, H3 y H4.
Las histonas H3 y H4 tienen largas colas N-terminales hacia el exterior
del nucleosoma que son susceptibles de ser modificadas covalentemente.
¿Cómo hacen que un gen se exprese o deje de expresarse?

Las histonas sufren dos procesos básicos relacionados con la expresión gé-
nica: metilación y acetilación. Existe una correlación entre la acetilación de histonas
y aumento de transcripción que parece debido a que, tras acetilarse la histona,
se une menos al ADN. La metilación de histonas puede tanto activar como reprimir
la transcripción dependiendo de qué residuos de lisina en qué histonas son metilados.
La deacetilasa de las histonas actúa como represor de la transcripción a través de
interacciones con otras proteínas lo que lleva a remodelación de la cromatina.
Activación de los genes: las barreras moleculares se abren por acetilación o
desmetilación de las histonas permitiendo que los factores de transcripción
accedan a los genes y los activen:
• Acetilación: las histonas son acetiladas reversiblemente por las histona

acetiltransferasas (HATs) y abren las barreras de cromatina y facilitan
la expresión génica en la mayoría de los casos.
• Desmetilación: niveles bajos de ADN y de metilación de histonas se
asocian con activación génica; cuando las desmetilasas del ADN qui-
tan los grupos metilo del ADN, los genes se activan.
Silenciamiento de los genes: las barreras moleculares se cierran por deace-

tilación o metilación por la S-adenosilmetionina (SAMe) que proviene del
l-metilfolato lo que impide el acceso de los factores de transcripción a los
genes y los silencia:
• Metilación: las ADN metiltransferasas (DNMTs) transfieren, en el

SNC, grupos metilo desde la S-adenosilmetionina al ADN lo que
produce, en general, el silenciamiento de los genes.
• Deacetilación: los grupos acetilo son eliminados por las histona dea-
cetilasas (HDACs) que cierran las barreras de cromatina y silencian
a los genes.
¿Qué consecuencias clínicas tienen los mecanismos

epigenéticos?
Los mecanismos epigenéticos explicarían las diferencias entre gemelos
monocigotos, roedores de la misma camada consanguíneos, las recaídas y la
mayor prevalencia de la depresión en mujeres.
¿Con qué enfermedades mentales se han relacionado

los mecanismos epigenéticos?
Se han relacionado con numerosas patologías mentales entre las que
destacaríamos depresión, esquizofrenia o adicciones.
¿Qué es la farmacogenética y/o farmacogenómica?

Los polimorfismos del ADN son los únicos cambios en su secuencia que
se consideran mediadores de la respuesta a los fármacos, susceptibilidad a
una enfermedad y otras diferencias entre personas. Los polimorfismos de nucleó-
tido simple o polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) son las variaciones del
ADN más frecuentes y las que más se han investigado como causa de dife-
rencias en la respuesta a los fármacos entre las personas.
Aunque ambos términos se usan indistintamente, la farmacogenética sería
el estudio de SNPs concretos en genes específicos con funciones conocidas que
podrían relacionarse plausiblemente con la respuesta a un fármaco, mientras
que la farmacogenómica escanea el genoma humano para encontrar SNPs em-
píricamente asociados con la respuesta a un fármaco sin conocer necesaria-
mente la función del SNP.
Las variaciones individuales en la respuesta a fármacos se pueden deber a la
edad, sexo, enfermedades, o interacciones medicamentosas, pero muchas están
determinadas genéticamente, especialmente los polimorfismos que observamos en las
enzimas que participan en los procesos de metabolización de los fármacos y
en los que se observan grandes diferencias interraciales. Esta variabilidad
enzimática puede ser determinada por el análisis del ADN recombinante
como son: el análisis de restricción del ADN genómico Fragmentos de Res-

tricción de Longitud Polimórfica (RFLP), y la amplificación enzimática del
ADN por la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR). Esta tecnología
se ha empleado en estudios clínicos que permiten conocer los mecanismos
de las variaciones heredadas en las respuestas a los fármacos, las cuales son
reguladas por los genes de cada individuo de las diferentes razas, donde estas
diferencias enzimáticas también pueden estar influenciadas por hábitos nu-
tricionales o factores ambientales.
Actualmente ya disponemos de pruebas para el diagnóstico con el fin
de determinar la sensibilidad a algunos fármacos, prevenir efectos indesea-
bles y poder ajustar dosis, lo que nos permitirá hacer tratamientos más per-
sonalizados cuando estos kits se generalicen y se abaraten. Actualmente hay
kits que determinan enzimas metabolizadores, transportador de 5-HT, Apo-
E4 y algunos receptores de neurotransmisores.
Psicofármacos
A. Farmacodinamia y farmacocinética
¿Cuál es la función de los psicofármacos?

Los PSICOFÁRMACOS van a intentar devolver a la normalidad esta fá-
brica, actuando sobre alguno de los procesos de fabricación, almacenamiento,
liberación, acción sobre receptores o destrucción de los NT. Debemos pensar
que son únicamente herramientas, pero al ser herramientas de precisión, deben
ser manejadas por especialistas que conozcan su oficio, ya que en caso con-
trario, y como señala el dicho popular, puede ser peor el remedio que la en-
fermedad.
¿Para qué se utilizan los psicofármacos?

Los psicofármacos se utilizan para el tratamiento de las enfermedades men-
tales pero su acción es fundamentalmente sintomática y, en algunos casos, profi-
láctica para evitar las recaídas. De hecho el tratamiento no etiológico en Medicina
está lejos de ser la excepción. En efecto, aparte de los antibióticos y los antivirales
cuya diana terapéutica es la causa de la enfermedad, el resto de tratamientos son
estrictamente sintomáticos o como mucho patogénicos. En determinadas enferme-
dades (depresión, esquizofrenia). Desgraciadamente, no son medicamentos etio-
lógicos, por lo que deberán administrarse mientras la enfermedad esté activa o
para prevenir las recaídas. En determinadas enfermedades en las que se está tra-
tando un primer episodio, tras un tiempo prudencial desde la desaparición de la
sintomatología, se puede suspender el tratamiento y es posible que no vuelva a
aparecer el cuadro clínico. Si el proceso se reproduce debemos reinstaurar el tra-
tamiento. En algunos casos es necesario contemplar la posibilidad de tratamientos
de por vida al igual que otras enfermedades como la diabetes, hipertensión, etc.,
lo que no significa que el paciente haya creado una drogodependencia hacia el
fármaco.
¿Qué es la farmacodinamia?
Describe las acciones y los efectos de los medicamentos.
¿Por qué mecanismos puede actuar un psicofármaco?

Hay muchos mecanismos moleculares de acción de acuerdo con el funcionalismo
neuronal y pueden actuar a nivel de:
• Síntesis.
• Almacenamiento.
• Liberación.
• Receptores pre y postsinápticos, incluyendo canales iónicos.
• Mecanismo de acoplamiento de proteínas G.
• Procesos intracelulares.
La mecánica neuronal se inicia con la estimulación o bloqueo de un re-

ceptor que iniciará o detendrá una vía de señales intracelular que podríamos
llamar “cascada sináptica” (en homenaje a un insigne catedrático de Psiquiatría
al cual debemos reconocer su acierto con esta denominación), de manera que
si actuamos sobre cualquiera de estos mecanismos, el efecto real será el que se
produzca al final de esta cascada. Es decir, el efecto real de un fármaco no es
el agonismo o antagonismo de un receptor, sino la acción final sobre la síntesis
proteica dependiente de la vía de señales acoplada al receptor en cuestión.
Es evidente que la patoplastia de una enfermedad depende de la inter-
acción entre genes y ambiente, el efecto de los fármacos también dependerá
de ambos factores y esta interacción será bidireccional, de manera que la ad-
ministración de fármacos puede modificar el fenotipo.
¿Qué es la afinidad?
Es la capacidad que tiene un fármaco de unirse con un receptor o a una enzima.
Uno de alta afinidad será capaz de desplazar a uno de baja afinidad.
Psicofármacos. Farmacodinamia y farmacocinética 189
En este momento, se considera primordial el tiempo durante el cual un psicofármaco

está unido al receptor, por lo que es importante conocer tanto la constante de afinidad (Ki)
como la velocidad de unión (Kon) como la de separación (Koff) del fármaco al receptor.
¿Qué es la actividad intrínseca?

Es la capacidad de producir una respuesta tras la unión a un receptor. Si se
toma como referencia una sustancia que produzca una respuesta completa, podemos
clasificar a los fármacos en:
a) Agonistas: producen toda la respuesta ya que tienen alta actividad intrínseca.

b) Agonistas parciales: tienen menos actividad intrínseca que el agonista y pro-
ducen menos respuesta o no tienen algunas de las acciones del agonista.
c) Antagonistas: se unen al receptor pero no producen respuesta al no tener ac-
tividad intrínseca.
d) Agonista inverso: produce una respuesta contraria a la del agonista.
e) Agonista parcial inverso: similar al agonista parcial pero con respecto al
agonista inverso.
¿Qué ocurre si damos un agonista parcial?

Si la concentración del agonista a nivel de la sinapsis es bajo, aumenta-
remos la acción al ocupar receptores que se encuentran libres, pero si es alta
y la afinidad del agonista parcial es mayor, este último desplazará al agonista
y disminuirá la acción.
¿Qué ocurre si damos un antagonista?

Si hay un agonista presente, anulará la acción del agonista (endógeno o exó-
geno). Si no hay agonista, no pasa nada.
¿Para contrarrestar el efecto de un medicamento, siempre

debemos dar un antagonista?
Hay dos tipos de antagonismo: el competitivo, en el cual un agonista y
un antagonista compiten por el mismo receptor y otro antagonismo, deno-
minado fisiológico o no competitivo, en el cual al actuar sobre un mecanismo de
signo opuesto, contrarrestamos el efecto. Un ejemplo del primero sería dar

un betabloqueante para antagonizar el efecto de la noradrenalina y un ejem-
plo del segundo sería administrar un fármaco procolinérgico para hacer el
mismo efecto.
¿Cómo se administran los psicofármacos?

De acuerdo con sus indicaciones y las características del paciente con-
creto, sus pautas de administración dependerán sus características farmaco-
cinéticas. Sin embargo, las características farmacocinéticas como la vida
media y el volumen de distribución, muy importantes para pautar los in-
tervalos de dosis de la mayoría de los medicamentos, no los son tanto en el
caso de algunos psicofármacos como pueden ser la mayoría de los antipsicó-
ticos y antidepresivos.
¿Qué es la farmacocinética?
La farmacocinética estudia las características del tránsito de los fármacos
por el organismo y permite contestar a las siguientes cuestiones: ¿Cuáles
son las vías idóneas de administración de un fármaco? ¿Puede interferirse la

absorción con alimentos u otros fármacos? ¿Cuál es el momento en el que
alcanza la concentración plasmática más elevada? ¿Alcanza concentraciones
tisulares elevadas? ¿Puede provocar interacciones con la distribución de otros
fármacos? ¿Es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática o
renal? ¿Existen riesgos de interacciones con el metabolismo de otros fárma-
cos? Cuando los efectos farmacológicos se correlacionan con las concentra-
ciones plasmáticas, la farmacocinética dictará directamente la posología
(dosis e intervalo de administración) .
¿Cuáles son las características farmacocinéticas

más importantes de los psicofármacos que debe conocer
el clínico?
Debe conocer únicamente aquellas que le permitan una mejor prescrip-
ción de los psicofármacos en los aspectos relacionados con la absorción, dis-
tribución y eliminación (metabolización y excreción) de cada uno de ellos.
¿No es suficiente saber el lugar por donde se absorben

y así saber la vía de administración?
Es importante saber si un fármaco se absorbe por una vía determinada,
pero debemos conocer, además, qué circunstancias pueden alterar esta absorción.
La mayoría de los psicofármacos se administran por vía oral y se absorben a
partir del tracto gastrointestinal. En la absorción de los medicamentos in-
tervienen diversos factores como son la motilidad gástrica y la intestinal. A
más lento es el vaciado gástrico, menor es la absorción, mientras que el en-
lentecimiento de la motilidad intestinal la aumenta.
Por vía oral se debe saber si los alimentos favorecen o dificultan la absorción
con el fin de determinar cuándo debe el paciente tomar los fármacos (antes
o después de las comidas), qué otros medicamentos pueden interferir (es fre-
cuente que los antiácidos dificulten la absorción). Por otras vías, se ha de
saber si la absorción es completa y regular (las benzodiacepinas se absorben
mal e irregularmente por vía intramuscular).
En algunos fármacos es importante conocer la velocidad de absorción y
existen diversos parámetros que expresan dicha velocidad y cantidad con la
que un fármaco se absorbe. La cantidad absorbida se suele expresar con la
A (%). Este parámetro define el porcentaje del fármaco administrado que

ha sido absorbido. Si la A de la fluoxetina es del 80% y la dosis administrada
es de 20 mg, se habrán absorbido unos 16 mg (80% de 20 mg). La A, por
sí misma, es un dato poco utilizado, salvo que su valor sea tan pequeño que
esté señalando la ausencia de absorción del fármaco por esa vía.
¿Y la biodisponibilidad?
La inutilidad de este valor, con la excepción señalada, proviene de la
dificultad de extrapolar desde él consideraciones prácticas. Hay que con-
siderar que la absorción tras la administración por vía oral se produce en
el tubo digestivo y el fármaco penetra en la sangre del territorio venoso
del área esplácnica (digestiva). Esta sangre en su tránsito normal debe
pasar por el sistema porta y por ello por el filtro hepático. En este, los fár-
macos que resulten poco solubles en el agua corporal serán transformados
(metabolizados). A esta transformación se le suele denominar fenómeno
de primer paso. El primer paso por el hígado puede reducir de forma ma-
nifiesta la cantidad del fármaco que puede actuar en su lugar de acción.
Para evitar este conflicto descriptivo propio de la A, existe otro parámetro
que suele ser mas útil, la F (%). Se define como biodisponibilidad, y expresa
el porcentaje del fármaco administrado que alcanza el territorio venoso, mas allá
del hígado y, por ello, el porcentaje de fármaco disponible para actuar en su lugar
de acción.
En el caso de los ISRS, las A resultan dispares (fluvoxamina: 94%, fluo-
xetina: 80%, paroxetina: 64% y sertralina: 44%) y también los son las F
(fluvoxamina: 60%, fluoxetina: 72%, paroxetina: 50%). Desde estos datos
se puede deducir la mayor biodisponibilidad de fluoxetina a pesar de que
sea la fluvoxamina la que más se absorbe, probablemente porque el fenó-
meno de primer paso afecta más a esta última.
En la absorción es necesario estudiar, además, la velocidad a la que se
produce el proceso. Debe pensarse que un fármaco puede absorberse en su
totalidad (A muy elevada), no ser metabolizado (F muy elevada y coincidente
con la A) y a pesar de ello, no ser capaz de alcanzar concentraciones óptimas
en el plasma. Esto puede ser debido a la lentitud con la que el fármaco se
absorbe, que podría ser inferior incluso a la de eliminación. La velocidad de
absorción suele calcularse de acuerdo con el tiempo en el que se alcanza la
concentración máxima (tmax).
¿Es lo mismo que la bioequivalencia?

Dos medicamentos son bioequivalentes cuando tienen la misma bio-
disponibilidad. Para las autoridades sanitarias (en lo que se refiere a los ge-
néricos) significa que tienen la misma eficacia, pero esto solo puede asegurarse
con estudios clínicos controlados de los que carecen los genéricos, ya que puede
haber interferencias de los excipientes, etc.
¿Cuando el medicamento está en la sangre y sabemos sus

niveles, ya podemos deducir sus características de acción?
En absoluto, debemos conocer otros aspectos de su farmacocinética. Cualquier
fármaco, un vez que se encuentra situado en el plasma, inicia su distribución
a los diferentes tejidos. Los fármacos alcanzan los tejidos a través de su trán-
sito por la sangre arterial, y desde ella y por sus capilares difunden a las es-
tructuras intersticiales y celulares de los órganos para lo cual deben atravesar
una barreras celulares, lo que dependerá en gran manera de su liposolubili-
dad. Como los psicofármacos deben atravesar la barrera hematoencefálica, y
por ello acostumbran a ser muy liposolubles. Dentro de la distribución hay
varios aspectos que se deben conocer:
Fijación a proteínas plasmáticas

Una vez en la sangre, los fármacos se unen en una proporción variable a las proteínas
plasmáticas de manera que el fármaco se encontrará en dos formas: unida a proteínas y
libre (puede atravesar las barreras celulares y ejercer acciones farmacológicas). La pro-
porción entre ambas es importante ya que los que se fijan en gran proporción pueden des-
plazar o ser desplazados de ella por otros medicamentos, lo que implica que en uno (o en
los dos) aumenta la fracción libre y puede variar la respuesta farmacológica. Esto es muy
importante para fármacos con poco margen terapéutico como los anticoagulantes.
Los dos tipos principales de proteínas a las que se fijan los medicamentos
son las albúminas y las glucoproteínas ácidas alfa 1 (GAA). Estas últimas
pueden tener varias expresiones y se han encontrado dos variantes: la S (lenta)
y F (rápida), siendo la primera la que muestra una mayor eficiencia. Hay
muchos psicofármacos que muestran mayor afinidad por esta proteína que
por la albúmina, como son la imipramina, clorpromacina, flufenacina, lo-
xapina, tioridacina, tiotixeno, carbamacepina y triazolán. La nortriptilina,
amitriptilina y metadona tienen una mayor fijación a la forma S.
Volumen de distribución
Es el volumen total de agua corporal por el que se distribuye un fármaco y este
valor es propio de cada sustancia. El sistema mas idóneo para cuantificar la dis-
tribución de un fármaco consiste en determinar la concentración que alcanza
en los diferentes tejidos. En los psicofármacos es muy importante saber que, una
vez llega la sustancia al cerebro, se redistribuye por el resto del organismo. Si el vo-
lumen de distribución es bajo, las concentraciones cerebrales y el tiempo que se man-
tienen será mayor que en otro fármaco que tenga un volumen de distribución elevado.
Junto a la velocidad de eliminación (vida media) determinará la duración de
efectos. En algunos casos puede ser muy importante, como es el de las ben-
zodiacepinas en el que algunas de vida media larga pero amplio volumen
de distribución (diacepán) tienen una duración de efectos menor que otras
de vida media corta y bajo volumen de distribución (oxacepán).
¿Qué es el área bajo la curva (AUC)?

Es un parámetro que nos indica la cantidad de fármaco absorbida tras
una dosis única. Para una misma dosis, un área mayor indica mayor absor-
ción.
¿Los niveles plasmáticos, AUC y otros parámetros periféricos

son indicativos de los niveles cerebrales?
Son meramente indicativos y, a veces, se sobreinterpretan con fines comerciales.
¿Es lo mismo eliminación que excreción?

Los fármacos son eliminados del organismo desde el plasma mediante los dis-
tintos medios de eliminación disponibles. Los fármacos hidrosolubles son eliminados
directamente por filtración glomerular o secreción tubular activa a través del riñón.
Los fármacos poco solubles en el agua precisan ser transformados en otras sustancias
más solubles por medio de procesos metabólicos en los que intervienen sistema enzimá-
ticos que tienen lugar preferentemente en el hígado (también en pulmones, piel, etc.)
de forma que puedan ser excretados por el riñón.
¿Cómo son estos procesos metabólicos?

El medicamento, una vez llega al órgano donde se va a metabolizar, se
une a sistemas enzimáticos para ser convertido en una sustancia fácilmente
eliminable. Hay dos tipos de reacciones: las que modifican la estructura quí-
mica del medicamento mediante hidroxilaciones, acetilaciones, etc. y que
se conocen por reacciones Tipo I, y las de Tipo II en las que el medicamento
o sus metabolitos se unen (conjugan) con el ácido glucurónico o sulfúrico
(gluco o sulfoconjugación).
¿Qué son los citocromos P-450?

Son una familia de enzimas (monoxigenasas que contienen grupos
hemo) responsables del metabolismo de muchos medicamentos. Intervienen en el
metabolismo oxidativo de fármacos, esteroides, carcinógenos y mutágenos.
¿Hay muchos citocromos P-450?

Hay muchas familias y subfamilias: 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4 y muchas más. Cada uno de ellos tiene sus sustratos específicos, sus in-
ductores y sus inhibidores como veremos en los capítulos correspondientes.
No sabemos la razón por la que el 2D6 es el más popular, cuando el más
importante es el 3A4 ya que es el que metaboliza a más del 50% de los fár-
macos en el hígado actuando sobre la mayoría de los sustratos lipofílicos; el
2D6 tiene preferencia sobre las moléculas cargadas positivamente, el 2C9
metaboliza a las moléculas débilmente aniónicas, el 1A2 los hidrocarbonatos
y el 2E1 las moléculas orgánicas pequeñas.
¿Qué importancia tienen?

Un ejemplo puede ser ilustrativo: la codeína precisa transformarse en mor-
fina para ejercer su efecto analgésico. Si se inhibe uno de estos citocromos
(P-450IID6) no hay analgesia.
¿El citocromo P-450 es igual en todas las personas?

La metabolización de los medicamentos se lleva a cabo mediante siste-
mas enzimáticos que, al ser de naturaleza proteica, es lógico entender que puedan
tener características polimórficas. Dentro de los sistemas enzimáticos polimór-
ficos encontramos a la familia de isoenzimas P-450, la acetiltransferasa, la
alcoholdeshidrogenasa, aldehido-deshidrogenasa y la glicoproteína ácida
alfa 1, interviniendo esta última en los procesos de conjugación.
¿Qué importancia tienen estos polimorfismos?

Hasta ahora no dábamos importancia a las diferencias que puede ha-
ber en la rapidez de metabolización entre las personas, pero estos polimor-
fismos determinan la rapidez con la cual se metabolizan determinados
medicamentos de manera que hay metabolizadores “normales”, rápidos, ul-
trarrápidos, lentos y ultralentos y puede condicionarnos las dosis a administrar en
cada caso. De momento, las pruebas para saber qué tipo de metabolizador
es cada paciente son muy costosas, pero ante falta de eficacia o efectos in-
deseables no esperados tenemos que pensar que el paciente sea un meta-
bolizador anormal.
¿La metabolización es igual en todas las razas?

Hay diferencias muy marcadas entre las diferentes razas debido a los
polimorfismos y algunas etnias necesitan dosis más bajas que otras. De
acuerdo con los distintos citocromos y las razas, los polimorfismos descritos
son los siguientes:
• P-450 1A2: Posible.

• P-450 2C19: Sí en 2-3% de blancos y 15-25% de orientales.
• P-450 2D6: Sí en 5-8% de blancos y menor en orientales y negros.
• P-450 3A3/4: Posible.
Por este motivo, en pacientes orientales es relativamente frecuente en-

contrar niveles altos de antidepresivos tricíclicos y otro fármacos metaboli-
zados por el IIC19. También es frecuente encontrar metabolizadores lentos
de 2D6 entre asiáticos y negros.
¿Qué es la acetilación?
La acetilación es, junto al sistema P-450, la vía más importante en la me-
tabolización de los psicofármacos. Los primeros estudios sobre la posibilidad de
que hubiera distintos tipos de metabolizadores se realizaron a raíz de la ob-
servación de grandes diferencias interindividuales en la respuesta a la iso-
niacida y se estableció una curva bimodal de acetiladores lentos (AL) y
acetiladores rápidos (AR). Esta distribución bimodal se debe a las caracterís-
ticas polimórficas de la N-acetiltransferasa hepática. Los AL mostrarán mayor
tendencia a una respuesta terapéutica favorable, pero mayor propensión a la presen-
tación de efectos secundarios.
¿Cómo se lleva a cabo la glucurono-conjugación?

Se lleva a cabo por medio de las uridín 5-difosfato glucuronosiltrans-
ferasas (UGTs). Al igual que con los sistemas P-450, las UGTs se identi-
fican por números-letras-números (1A1, 1A4, 2B7, 2B15, etc.), y cada
enzima también tiene sus sustratos específicos, sus inductores y sus inhi-
bidores.
¿Qué importancia tienen los metabolitos?

La importancia de los metabolitos depende de su actividad ya que pue-
den modificar cuantitativamente o cualitativamente la actividad de los me-
dicamentos. Hay varias posibilidades:
• Igual actividad farmacológica que la sustancia original: norfluoxetina

• Actividad distinta: metabolitos de los antidepresivos tricíclicos (la clomipra-
mina inhibe más la recaptación de serotonina mientras que la desclomipra-
mina inhibe la de noradrenalina)
• Tener actividad mientras que las sustancia original carece de ella: clorace-
pato.
¿Qué es la glicoproteína P?
Transporta fármacos desde el medio intracelular al extracelular a nivel
del riñón, intestino, hígado, leucocitos, BHE y SNC. Limita la penetración
cerebral de muchos psicofármacos al limitar la entrada de fármacos a través de la
BHE y los manda al torrente circulatorio. Expulsa los fármacos del interior
de la célula y sus inhibidores aumentan la concentración de sustratos en el
espacio intracelular.
¿Cuáles son los principales sustratos

de la glicoproteína P?
• Anticancerosos: doxorrubicina, daunorrubicina, docetaxel, epirrubi-
cina, etopósido, idarrubicina, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel,
tenipósido, vinblastina y vincristina.
• Analgésicos: morfina, metadona y fentanilo.
• Antiepilépticos: carbamacepina, felbamato, gabapentina, lamotrigina,
fenobarbital, fenitoína y topiramato.
• Antidepresivos: amitriptilina, doxepina, nortriptilina, paroxetina y
venlafaxina.
• Anti-VIH: amprenavir, indinavir, nelfinadir, ritonavir y saquinavir.
• Antipsicóticos: amisulpride, clorpromacina, flufenacina, haloperidol,
olanzapina, pimocida, prometacina, quetiapina, reserpina, risperi-
dona, trifluoperacina y trifluopromacina.
• Antimicrobianos: cefalosporinas, eritromicina, fluoroquinolonas, ke-
toconazol, tetraciclinas y valinomicina.
• Calcioantagonistas: azidopina, diltiazem, mibefradilo, nifedipino y
verapamilo.
• Inmunosupresores: ciclosporina A, sirolimus y tacrolimus
¿Cómo se excretan los psicofármacos una vez

metabolizados?
Se excretan fundamentalmente por el riñón, pero también lo pueden
hacer por las heces procediendo de la bilis, por el pulmón e incluso por la
piel.
¿Es importante la velocidad de eliminación?

La velocidad de eliminación desde el plasma se mide mediante el acla-
ramiento. El aclaramiento de un fármaco expresa el volumen del plasma del
que es eliminado el fármaco por unidad de tiempo. Por tanto, cuanto mayor
es el aclaramiento, mayor es la velocidad con la que el fármaco se elimina
del plasma. El aclaramiento total del fármaco solo expresa la velocidad de
eliminación plasmática y por ello se precisa conocer los aclaramientos par-
ciales, es decir los correspondientes a cada una de las posibles vías de elimi-
nación del fármaco. Estos aclaramientos se denominan: renal y extrarrenal,
y su conocimiento permite establecer el papel de las diferentes vías en la
eliminación.
¿Qué es la vida media (t 1/2)?

Es el tiempo en que la concentración máxima alcanzada por un fármaco tras
una administración única tarda en disminuir a la mitad.
¿Nos indica la duración de efectos?

Nos ayuda a calcularlos siempre teniendo en cuenta el volumen de distribución
y las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los metabolitos.
¿Los de vida media larga se acumulan más que los de vida

media corta?
El término acumulación se utiliza para aquellas sustancias que, admi-
nistradas a dosis terapéuticas, alcanzan niveles que pueden provocar efectos
indeseables tóxicos, como es el caso de los digitálicos. Vida media larga no
significa que se acumule más que otro, ya que las dosis y sus intervalos están
calculados para alcanzar la concentración de equilibrio, en la que los niveles
se mantienen dentro de unos límites estables durante las 24 horas. Estos ni-
veles están calculados para obtener el máximo efecto terapéutico con los mí-
nimos efectos indeseables.
Los efectos de un fármaco con vida media larga permanecen más tiempo, por lo
que si hay efectos indeseables estos también se mantendrán. Los efectos de uno de vida
media corta desaparecen rápidamente, pero pueden aparecer fenómenos de rebote (o de
abstinencia).
La concentración de equilibrio, estado de equilibrio o “steady state” se produce
en el momento que las concentraciones diarias máximas y mínimas se mantienen dentro
de unos límites estables.
¿Qué es la concentración de equilibrio?

Es aquella en la que se produce un equilibrio entre la cantidad absorbida
y la eliminada, de manera que las oscilaciones entre los niveles máximos y
mínimos se mantienen constantes. Lo importante es que estos niveles estén
siempre entre el máximo tolerado y el mínimo eficaz.
¿La eficacia aparece cuando se alcanza el estado de equilibrio?

Para los psicofármacos se ha visto que puede aparecer antes y que, en
general no tiene ninguna relación ya que pueden alcanzarse concentraciones
suficientes en el SNC antes de alcanzar el estado de equilibrio farmacociné-
tico. Por ejemplo, con los ISRS, la aparición del efecto terapéutico es com-
pletamente independiente.
¿Qué correlación hay entre farmacodinamia (Fd),

farmacocinética (Fc) y variables biológicas?
Magnitud del efecto:
Fd × Fc × variabilidad individual
Respuesta clínica:
Potencia mecanismo de acción × concentración en el lugar de acción ×

características biológicas del paciente
¿Cambia la farmacocinética con el envejecimiento?

Como consecuencia del envejecimiento se desarrollan diversos cambios
farmacocinéticos, como resultado de los cuales en ambos sexos puede verse
alargada la vida media de los fármacos, sus concentraciones plasmáticas y
disminuida su eliminación. Un cúmulo de factores va a conducir a esta si-
tuación: la disminución de la albúmina plasmática (con el consecuente au-
mento de la fracción libre del fármaco), la disminución del índice de masa
corporal con disminución del volumen de distribución de las sustancias hi-
drosolubles y aumento de sus concentraciones plasmáticas, la disminución
del flujo sanguíneo hepático y también de la actividad enzimática de siste-
mas que participan en la biotransformación y la disminución de la excreción
renal y eliminación en definitiva.
Con el fin de evitar ciertos problemas de toxicidad, se recomienda dismi-
nuir las dosis en personas mayores de 65 años hasta un 50%; sin embargo, y
aunque la edad subrayaría ciertos efectos sexo-dependientes sobre la farmaco-
cinética, no suelen hacerse recomendaciones especiales para las mujeres.
¿Puede tener consecuencias negativas para el paciente

el asociar varios medicamentos?
Puede tener consecuencias negativas si se producen interacciones medica-
mentosas.
¿Qué son las interacciones medicamentosas?

Son las modificaciones de la farmacocinética o de las acciones de un medicamento
producidas por la administración simultánea de otro.
¿Cómo se comprueban las interacciones?

Las interacciones medicamentosas se comprueban mediante estudios es-
pecíficos o mediante informes sobre casos tras la comercialización del pro-
ducto.
¿Qué importancia tienen las interacciones?

Deben diferenciarse las interacciones con interés teórico de las que tienen con-
secuencias prácticas y se pueden delimitar de acuerdo con:
• Si la interacción tiene relevancia clínica.

• Si la interacción se produce entre dos fármacos que se asocian habitual-
mente en terapéutica psiquiátrica.
• Si la interacción se produce entre el psicofármaco y otro fármaco de uso
en otras especialidades (warfarina, tolbutamida, etc.).
• La frecuencia de la interacción (ocasional, constante..).
• La gravedad de la interacción.
¿Cuáles son los mecanismos responsables?

Las interacciones medicamentosas pueden producirse a nivel farmacoci-
nético (la forma por la cual un medicamento penetra en el organismo y se
distribuye hasta su lugar de acción y luego es eliminado del organismo) o
farmacodinámico (las acciones de los fármacos en su lugar de acción, como
pueden ser los receptores).
Un ejemplo de interacción farmacodinámica es el que ocurre entre AINE

e ISRS a nivel de las plaquetas. Los ISRS inhiben la entrada de 5-HT en las
plaquetas al antagonizar el transportador (SERT) y ello conduce a una alte-
ración funcional reduciendo discretamente la agregabilidad plaquetaria. Aun-
que la interacción con AINE es rara, podría aumentar en algunas personas el
riesgo de hemorragia en casos de “coincidencia terapéutica” ISRS+AINE.
¿Cómo se producen las interacciones a nivel farmacocinético?

Se pueden producir por interferencia de los siguientes mecanismos:
• Absorción: poco frecuentes, pero los fármacos con potente acción an-
ticolinérgica pueden disminuir la biodisponibilidad de otros medi-
camentos cuya absorción dependa de la motilidad gastrointestinal.
Por ejemplo, los tricíclicos retrasan o disminuyen la absorción de la
fenilbutazona y de la levodopa.
• Distribución: por desplazamiento de la fijación proteica, especialmente
entre fármacos que se fijen fuertemente a las proteínas como son los ISRS
(excepto el escitalopram que tiene una fijación menor) y, por ejemplo,
la warfarina. Este es un caso en el que podemos asociar pero debemos
controlar la coagulación para evitar sorpresas desagradables. Para que
esta interacción tenga significado clínico, las concentraciones plasmá-
ticas de ambos fármacos deben ser elevadas, lo que no ocurre habitualmente
con las dosis utilizadas de ambos fármacos.
• Metabolización: en la metabolización de los fármacos están involucra-
dos dos tipos de enzimas:
• Enzimas fase I: oxidasas mixtas (citocromos P-450).

• Enzimas fase II: las que catalizan las conjugaciones.
Los fármacos que inhiben la acción de alguno de los isoenzimas del
citocromo P-450 disminuyen el metabolismo de otros a la par del suyo
propio, con lo que aumentan las concentraciones de fármaco activo
y pueden incrementarse los efectos indeseables.
• Excreción: las interacciones sobre la excreción pueden ser a nivel he-
pático o renal.
¿Pueden tener consecuencias graves las interacciones

de los psicofármacos?
Debido a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, pue-
den producirse interacciones con graves consecuencias, por lo menos teóri-
camente, como litiohaloperidol, antidepresivos tricíclicos e IMAO,
psicofármacos con anticoagulantes, etc. Las consecuencias pueden ser un sín-
drome anticolinérgico, síndrome serotonérgico, síndrome neuroléptico ma-
ligno u otras situaciones de riesgo vital para el enfermo.
¿Se puede inhibir el metabolismo

de los medicamentos?
Un fármaco puede actuar como inhibidor enzimático de su propio meta-
bolismo o de otros medicamentos administrados conjuntamente o de sustancias
endógenas. Es la base fundamental de la mayoría de las interacciones farmaco-
cinéticas y puede tener como consecuencia el incremento de niveles plasmáticos
y la aparición de efectos indeseables consecuentes a dichos incrementos.
¿Además de inhibir, se puede inducir el metabolismo

Un fármaco también puede estimular su propio metabolismo o el de otros
por mecanismos de inducción enzimática, pero también puede ser inducido
por otras sustancias que no son medicamentos. Valgan los siguientes ejemplos:
• P-450 1A2: humo de cigarrillo, comidas a la brasa (con carbón) y

omeprazol.
• P-450 2C19: rifampicina

• P-450 2D6: carbamacepina
• P-450 3A4: glucorticoides, rifampicina, fenitoína, carbamacepina,
sulfinpirazona y fenilbutazona.
¿Los productos naturales pueden interferir

con los medicamentos?
Los productos naturales pueden afectar al ciclo intraorgánico de los me-
dicamentos desde la absorción hasta el metabolismo. Ingredientes habituales
de productos adelgazantes que venden en los herbolarios como el Aloe vera,
goma guar (Cyamposis tetragonolobus), senna (Senna alexandrina) y acedera
(Rumex crispus), tienen un efecto laxante que aumentan el tránsito intestinal
y disminuyen la absorción de los fármacos. Las pastillas de cinc para el ca-
tarro común pueden quelar las fluoroquinolonas y tetraciclinas disminu-
yendo sus niveles.
Sin embargo, las interacciones más relevantes se producen a nivel del
metabolismo por interferencia con los isoenzimas de los citocromos P-450
y el paradigma es la Hierba de San Juan o Hypericum perforatum que se utiliza
para la depresión y que tienen importantísimas interacciones, además de
tener los mismos efectos indeseables que los antidepresivos comerciales ya
que su mecanismo de acción es el mismo.
Pondremos algunos ejemplos ya que con la inmigración se están utili-
zando productos naturales. antes desconocidos en España y que ahora debe-
mos tener en cuenta.
Sin embargo, además de las interacciones farmacocinéticas, no podemos
olvidar las interacciones farmacodinámicas como las que tienen todas las
plantas que contienen efedrina o derivados como la nuez de cola (Cola acu-
minata), té verde (Camellia sinesis), guaraná y mate (Ilex paraguariensis). Los
dos alcaloides principales son la efedrina y pseudoefedrina que tienen efectos
aditivos cardiovasculares con la cafeína y pueden ser causa de muerte a dosis
altas (cuidado con las bebidas energéticas). Además, antagonizan el efecto
de los hipotensores. Otra interacción farmacodinámica es la de la Coenzima
CLO (ubiquinona), utilizada en enfermedades cardiovasculares y que anta-
goniza el efecto de la warfarina. El regaliz tiene acción mineralcorticoide y
puede antagonizar el efecto antihipertensivo de algunos fármacos (diuréticos
tiacídicos, betabloqueantes y otros).
Planta Principio activo Fármaco Enzima Consecuencia Mecanismo
Hypericum Antidepresivo Antidepresivos 3A4, 2E1, 2C19 glicoproteína-P Reducción niveles Inducción actividad
perforatum Hiperforina (ISRS y otros) intestinal (aumenta Pérdida eficacia CYP
Antiretrovirales absorción)
Ciclosporina
Digoxina
Etiniestradiol
Omeprazol
Warfarina
Ajo (Allium Hipolipemiante, Saquinavir 3A4, 2C9, 2C19 Disminución niveles saquinavir. Inhibición de 2C9,
sativum) Alicina (inhibidor Se desconoce el efecto sobre 2C19, 3A4
proteasa) acción de otros fármacos
Antiagregantes Inhibición agregación
plaquetarios plaquetas
Psicofármacos. Farmacodinamia y farmacocinética
Reducción hipertensión e
hiperlipidemias
Black Pepper Piperina Fenitoína, 2E1 Aumenta biodisponibilidad Inhibe 2E1
(Piper propranolol y 2B y 1A (inespecíficamente) fenitoína, propranolol y Induce 2B y 1A
nigrum) teofilina teofilina (inespecíficamente)
Glucosamina Osteoartritis Disminución tolerancia a la
Sulfato glucosa. Aumenta resistencia
a insulina
Melatonina Fluvoxamina 1A2 Sedación excesiva si se toma Fluxoxamina inhibe
Diacepán 2C9 fuvoxamina + melatonina o ambos CYP
Haloperidol ambas + haloperidol o
Nifedipino diacepán
Melatonina disminuye efecto
hipotensor nifedipino
207
208
Equinácea Antiséptico Inhibidores 3A4 Inhibidor

Betaína y otros proteasa,
ciclosporina
y otros
sustratos 3A4
Uña de gato Se utiliza para Inhibidores 3A4 Se desconoce la importancia Inhibe
(Uncaria problemas proteasa, clínica real
tomentosa) digestivos y NNRTIs,
estimulante ciclosporina,
inmunológico algunas BZD
y muchos
otros
sustratos
Ipriflavona Osteoporosis Teofilina, 1A2 Aumenta niveles teofilina Inhibe

(isoflavona cafeína, 2C9 Puede aumentar niveles Inhibe
semisintética) clozapina, Glicoproteína-P intestinal y No asociar
ciclo- biliar
benzaprina,
haloperidol,
olanzapina,
tacrina y
otros
sustratos
Celecoxib, otros
AINE,
fenitoina,
warfarina,
zafirlukast,
Tamoxifeno
Neuroanatomía funcional, neurofisiología y otros aspectos básicos necesarios…
Ginseng Extracto total Fenelcina 2E1 Indice manía Inhibe

(Panax ginseng) Extracto hojas Diltiazem 3A Inhibe metabolismo Inhibidor
2B Diltiazem Inductor
Ginsenoide Tolbutamida 3A4, 2D6, 2C19 y 2C9 Inhibe débilmente
Fenitoína 2C9 y 3A4 Induce
Antiagregantes Disminución coagulación
plaquetarios
Ácidos ginkólicos 1A2, 2C9 y 2C19 Inhibidor
Flavanol 1A2, 2C9 y 3A Inhibidor
Psicofármacos. Farmacodinamia y farmacocinética
agliconas
Ginko Biloba Flavonoides BZD 3A4 Hemorragias cerebrales con Induce

GABAérgicos Trazodona 2C9 warfarina Inhibe
Warfarina y Inhibe agregación
antiagregantes plaquetaria
Manzanilla Se utiliza para Antagonistas 3A4 Se desconoce la importancia Inhibe
(Matricaria problemas canales Ca++, clínica real. Efectos aditivo
recutita) digestivos cisaprida, sedativo si se asocia con
lovastatina y alcohol, BZD, menta de gato
simvastatina (Nepeta cataria), kava (Piper
methysticum), melisa (Melissa
officinalis) y valeriana
(Valeriana officinalis)
209
210
Angelica Suplemento Warfarina Fototoxicidad, interacciones con El ferulato de sodio

sinensis, menopausia. anticoagulantes inhibe ciclo-
“dong quai”, Cumarinas, oxigenasa de las
“dang gui” o psoralenos, plaquetas
ginseng fitoesteroles,
hembra ferulato de
sodio y
flavonoides
Hydrastis Tratamiento 3A4 Se desconoce la importancia Inhibe

canadensis hemorroides, clínica real
dismenorreas
metrorrafias.
Potenciador
inmunidad y
catarro
común
Neuroanatomía funcional, neurofisiología y otros aspectos básicos necesarios…
¿Qué interferencias pueden tener los alimentos?

Aunque no acostumbran a tener mucha relevancia clínica, es importante
conocerlas ya que, en algunos casos, pueden explicarnos la falta de eficacia
o la toxicidad de determinados tratamientos.
Alimento Fármaco Consecuencia
Se deben tomar con las Atovaquona,

comidas carbamacepina,
cefuroxima axetilo,
ciclosporina, diacepán,
eritromicina etilsuccinato,
espironolactona,
fenitoína, griseofulvina,
hidralacina,
hidroclorotiacida,
itraconazol, labetalol,
litio, lovastatina,
mebendazol, metoprolol,
misoprostol, nifedipino,
nitrofurantoína,
propoxifeno, propranolol
No tomar con las comidas Atenolol, azitromicina, Disminuye absorción
captopril, eritromicina
base o estearato,
isoniacida, lincomicina,
penicilinas orales,
Leche, sales de hierro Fluoroquinolonas: Reduce la absorción y sus
ciprofloxacino, enoxacino, efectos
norfloxacino y ofloxacino
Bifosfonatos:
alendronato, clodornato,
etidronato.
Fluorquinolonas,
penicilamina, tetraciclina,
Aguacate (contenido del Anticoagulantes orales: Disminuye sus efectos al
20% de grasas) warfarina, acenocumarol reducir su absorción e
inducir su metabolismo
Crucíferas, como coles de Anticoagulantes orales: Disminuye su eficacia al
Bruselas, coliflor, repollo, warfarina, acenocumarol. inducir su metabolismo
brócoli, etc. (contenido hepático (1A2)
alto de indoles)
Alimento Fármaco Consecuencia
Zumo de pomelo Antagonistas canales de Incrementa los niveles

calcio: felodipino, plasmáticos (felodipino
nifedipino, nimodipino, hasta un 330%) y su
amlodipino, verapamilo, etc. toxicidad. Inhibidor 1A2
Fármacos antirrechazo de Incrementa niveles
trasplantes: ciclosporina, plasmáticos de ciclosporina
tacrolimus hasta un 60%.
Terfenadina, astemizol, Incrementa los niveles
cisaprida, pimocida plasmáticos y su
cardiotoxicidad (arritmias,
torsades de pointes).
Carbamacepina, saquinavir, Incrementa los niveles
midazolam, alprazolán, plasmáticos
triazolán
Soja Clozapina, haloperidol, Se incrementan los niveles
olanzapina, cafeína, plasmáticos de los
fenitoína, tacrina, medicamentos y sus
celecoxib, AINE, efectos adversos.
zafirlukast, warfarina Inhibidor 1A2, 3A4 y 2C9
Alimentos ricos en Antiulceroso: sucralfato, Reduce la absorción al
proteínas levodopa, metildopa unirse a las proteínas y
puede ocasionar
obstrucciones
Alimentos ricos en grasas Antirretrovirales: Reduce la absorción hasta
zidovudina, indinavir, el 50%, y sus efectos
didanosina. Teofilina de
liberación retardada
Alimentos ricos en fibra y Digoxina Disminuye absorción
pectina Paracetamol
Cafeína Inductor 1A2
Barbacoas/ahumados Inductor 1A2
Vino Inhibidor 3A4
¿El tabaco puede influir?

No es el tabaco, sino el humo del cigarrillo por la combustión del papel. La
inducción es tan importante que si un paciente deja de fumar a la mitad de un
tratamiento, pueden aparecer efectos indeseables del medicamento al haber cesado la

inducción enzimática del mismo. Es un inductor enzimático del 1A2 y en
menor medida del 2E1 y del 1A1.
¿Qué fármacos son sustrato, inhibidores e inductores

de los diferentes isoenzimas?
Es casi imposible incluir a todos los fármacos, pero podemos dar algunos
ejemplos:
Enzima Sustratos Inductores Inhibidores
1A1/2 Antidepresivos Fenitoína, fenobarbital, Cimetidina, diltiazem,

(imipramina, omeprazol, eritromicina, fluvoxamina,
fluvoxamina), rifampicina, isoniacida, ketoconazol,
cafeína, clozapina, ritonavir, humo del nelfinavir, quinolonas,
ondansetron, tabaco, ahumados zumo de pomelo
paracetamol, riluzol,
tacrina, teofilina,
R-warfarina
2B6 Bupropión, Nevirapina, efavirenz, Amiodarona, atovaquona,
ciclofosfamida, fenobarbital, cimetidina, cotrimoxazol,
efavirenz, rifampicina delavirdina, efavirenz,
ifosfamida, fenilbutazona,
nevirapina fluconazol, fluvastatina,
isoniacida, ritonavir,
metronidazol,
2C8/9/10 AINE (diclofenaco, Ritonavir (2C9), Amiodarona, atovaquona,
ibuprofeno, carbamacepina, cimetidina, cotrimoxazol,
meloxicam, fenitoína, delavirdina, efavirenz,
naproxeno, fenobarbital, fenilbutazona, fluconazol,
piroxicam) rifampicina fluvastatina, isoniazida,
Celecoxib, ritonavir, metronidazol
cotrimoxazol,
fenitoína, fluoxetina,
fluvastatina,
losartan, irbesartan,
rosiglitazona,
tamoxifeno,
tolbutamida,
gliburida, glipizida,
S-warfarina,
nelfinavir
2C19 Antidepresivos Carbamacepina, Delavirdina, efavirenz,

(Amitriptilina, rifampicina, fluconazol, fluoxetina,
Citalopram, ritonavir, prednisona fluvoxamina, nelfinavir,
Clomipramina, omeprazol,
imipramina), tranilcipromina
Ciclofosfamida,
diacepam, metadona,
nelfinavir, omeprazol,
lansoprazol,
pantoprazol, proguanil,
propranolol,
R-warfarina
2D6 Antidepresivos tricíclicos Dexametasona Bupropión, cimetidina,
(amitriptilina, ¿rifampicina? fluoxetina, haloperidol,
clomipramina, nelfinavir, paroxetina,
desipramina, propafenona, quinidina,
imipramina, ritonavir, tioridacina
nortriptilina),
ISRS (fluoxetina,
fluvoxamina,
paroxetina, sertralina,
venlafaxina),
Antiarrítmicos clase I
(encainida, flecainida,
mexiletina,
propafenona),
B-bloqueantes
(carvedilol, metoprolol,
propranolol, timolol),
APS (clorpromazina,
flufenacina,
haloperidol,
perfenacina,
risperidona,
tioridacina),
Opiáceos (codeína,
dextrometorfano,
tramadol)
Otros: éxtasis,
fenformina,
metoxianfetamina,
ondansetron,
tamoxifeno,
delavirdina,
nevirapina, nelfinavir,
ritonavir, indinavir
2E1 Anestésicos (enflurane, Etanol, isoniazida Cimetidina, disulfiram,

halotano, isoflurane, isoniazida, ketoconazol
sevoflurane), dapsona,
etanol, paracetamol,
teofilina
3A3,4,5 Antagonistas del calcio Carbamacepina, Amiodarona, antifúngicos
(diltiazem, felodipino, dexametasona, imidazólicos, cimetidina,
nifedipina, efavirenz, fenitoína ciprofloxacino, delavirdina,
verapamilo), fenobarbital, hierba de diltiazem, efavirenz,
Antiarrítmicos san juan, nevirapina, fluoxetina, fluvoxamina,
(amiodarona, lidocaína, rifabutina, rifampicina Inh. proteasa, isoniazida,
quinidina), macrólidos (excepto
Anticonceptivos azitromicina), nefazodona,
(etinilestradiol), verapamilo, zumo de
Antifúngicos imidazólicos pomelo
(itraconazol,
ketoconazol),
Antihistamínicos
(astemizol, loratadina,
terfenadina),
Benzodiacepinas
(alprazolán, diacepán,
midazolam, triazolán),
Carbamacepina,
cisaprida, citostáticos
(alcaloides de la vinca,
tamoxifeno, taxol),
Cocaína, hormonas
esteroideas (cortisol,
hidrocortisona,
progesterona,
testosterona),
Dapsona, estatinas
(excepto pravastatina),
INNTI, inhibidores de la
proteasa,
inmunosupresores
(ciclosporina A,
tacrolimus),
Macrólidos, opiáceos
(codeína,
dextrometorfano,
metadona),
Sildenafilo
¿Los fármacos que se venden sin receta pueden tener

interacciones importantes con otros medicamentos?
Pueden tener interacciones muy importantes y, hoy en día, a un pa-
ciente, siempre le debemos preguntar:
1. Si es fumador y, en caso que lo sea, que nos advierta si va a dejar de

fumar.
2. La medicación prescrita por otros facultativos.
3. Si toma productos naturales.
4. Si toma medicación por indicación del farmacéutico o de libre dis-
pensación en las farmacias o herbolarios o se automedica.
5. Si hace dietas “especiales” (del pomelo, de la alcachofa, de la cebolla
o de cualquier otro tipo).
A continuación pondremos algunos ejemplos de interacciones de fár-

macos que se dispensan sin receta con otros fármacos.
Productos Componentes Efectos propios Interacciones con Consecuencias
Antitusígenos Antihistamínicos H1 Antihistamínicos Depresores SNC: Sumación efectos

(jarabes y sedantes Anticolinérgicos ansiolíticos,
otros) hipnóticos, ATD
sedantes, APS
sedantes,
Anticolinérgicos
Antihistamínicos no Prolongación Q-T Ketoconazol, Arritmias ventriculares
sedantes: astemizol dosis dependiente eritromicina,
cloramfenicol
Dextrometorfano y Estreñimiento Fluoxetina Toxicidad por
similares dextrometorfano
(náusea, vómito, visión
borrosa, alucinaciones)
o síndrome serotonérgico.
Haloperidol, Exacerbación de efectos
quinidina adversos de
dextrometorfano
(excitación del SNC,
confusión mental,
depresión respiratoria,
nerviosismo, tremor,
insomnio y diarrea).
Isocarboxacida Aumenta el riesgo de

Moclobemida síndrome
Procarbacina serotonérgico
Selegilina
Sibutramina
Mucolíticos N-Acetilcisteína Puede producir – –
Carbocisteína trastornos GI,
Bromhexina nauseas, vómitos,
urticaria, acúfenos,
cefalea, rinorrea
Expectorantes Yoduros: yoduro Trastornos GI, Hormonas tiroides Antagonismo o
sódico y potásico rinorrea, reacciones y antitiroideos sumación
de yodismo y
alteraciones
tiroideas (bocio) en
administración
crónica
Guayacolato de
glicerilo
(guayfenesina)
Ipecacuana ¡NO
utilizar!
Aceites esenciales
del grupo de los
TERPENOS:
eucaliptol, mentol,
hidrato de terpina
Bálsamos: Tolú
Compuestos de
amonio: cloruro de
amonio
Citrato de sodio: o
de potasio
Antigripales Efedrina o Descongestionante IMAO Crisis hipertensivas
(dosis altas) pseudoefredrina Simpaticomiméticos Potencia
fenilpropanolamina Psicoestimulantes
Hipotensores Antagoniza
Antimaníacos Antagoniza
Antipsicóticos Antagoniza
Paracetamol Analgésico/ Anticoagulantes
antitérmico
Antihistamínicos Descongestionantes Sedantes Potencian

(difenhidramina) Anticolinérgicos Sumación
Descongestio- Simpático-miméticos Descongestionantes Antimaníacos Manía
nantes nasales Antipsicóticos Cuadros psicóticos
(uso
compulsivo)
Laxantes y Varios Los que aceleran el Mayoría de Disminución de niveles
purgativos tránsito intestinal fármacos
Productos para Disminuye la Disminución de niveles
adelgazar a absorción de
base de aceite productos lipoílicos
de parafina o y de vitaminas
con Orlistat liposolubles si se
toma en exceso.
Antiácidos y Alendronato Disminución absorción o
sucralfato Antibióticos eficacia
(quinolonas,
tetraciclinas),
Anfetaminas
Alopurinol
Anticoagulantes
orales
Antiepilépticos
(fenitoína, etc.)
Anti H2
Antiinflamatorios
no esteroideos
Benzodiacepinas
Betabloqueantes
Captopril
Ciprofloxacino
Clorpromacina
Corticoesteroides
Diclomina
Digoxina*
Etidronato
Hierro
Isoniacida
Gabapentina
Gatifloxacina
Lansoprazol
Levodopa
Minocilcina
Misoprostol
Nalidíxico, ácido
Ofloxacina
Pseudoefedrina
Quinidina
Resinas de
intercambio
iónico
Teofilina
Didanosina Aumentan
concentraciones
Vit. C Toxicidad por aluminio
Vit. D3
Anti H2 Cimetidina Anticoagulantes Aumenta la toxicidad
orales,
antidepresivos
tricíclicos,
anticonvulsivantes
(fenitoína y ácido
valproíco),
benzodiacepinas,
antiarrítmicos
(procainamida,
flecainida,
tocainida,
amiodarona,
quinidina,
lidocaína), Disminuye la absorción
fluoruracilo,
carmustina,
analgésicos
narcóticos.
Tetraciclinas,
indometacina, sales
de hierro,
fluconazol,
ketoconazol.
Famotidina Anticolinérgicos, Puede disminuir el
metoclopramida. efecto
Ketoconazol, Disminuye la absorción
itraconazol
Nizatidina Anticolinérgicos, Puede disminuir el
metoclopramida efecto
Ranitidina Ciclosporina, Aumenta la toxicidad

gentamicina,
glipizida, gliburida,
midazolam,
metoprolol,
pentoxifilina,
fenitoína y
quinidina, Efectos variables
procainamida Disminuye el efecto
(disminución de la
eliminación renal).
Anticoagulantes
orales ketoconazol,
itraconazol,
procainamida
(disminuye su
absorción), sulfato
ferroso, relajantes
musculares no
despolarizantes,
cefpodoxima,
cianocobalamina,
diacepán
Inhibidores Omeprazol Ciclosporina, Aumenta la toxicidad
bomba fenitoína,
protones diacepán,
anticoagulantes
orales, antipirina,
aminopirina,
claritromicina
Lansoprazol Teofilina. Aumenta los niveles
anticonceptivos Puede disminuir la
orales eficacia
Disminuye la absorción
ketoconazol e
itraconazol
Rabeprazol Digoxina Puede aumentar los
niveles
Ketoconazol e Disminuye la absorción
itraconazol
Pantoprazol No tiene
Psicofármacos
B. Diferencias entre la mujer y el hombre
¿Son diferentes el cerebro del hombre y el de la mujer?

Al igual que en todos los mamíferos, el cerebro humano es sexualmente di-
mórfico, es decir, presenta diferencias morfológicas y sexuales entre los dos
sexos.
¿Qué diferencias morfológicas se observan entre el cerebro

del hombre y el de la mujer?
• Proporcionalmente, el cerebro de la mujer es de mayor tamaño y de mayor
peso.
• Su asimetría, que, en la mujer, está determinada por el mayor tamaño
del hemisferio izquierdo, mientras que en el varón es mayor el hemisferio de-
recho.
• El cuerpo calloso y las comisuras anteriores son mayores en la mujer.
• Los núcleos del área preóptica medial, implicados en la conducta sexual,
son mayores en el varón. Uno de estos núcleos, implicado en la orienta-
ción sexual y en la identificación del género, parece ser más pequeño
en los varones homosexuales.
¿Qué diferencias funcionales se observan entre el cerebro

del hombre y el de la mujer?
• Los potenciales evocados presentan mayor amplitud y menor latencia
en la mujer.
• Con técnicas de resonancia magnética, se ha observado que, en la mujer,
en el proceso fonológico participan el lado izquierdo y el derecho del giro frontal
inferior, mientras que, en el hombre, solo participa el lado izquierdo.
• Mediante técnicas de neuroimagen (SPECT y PET), se ha observado
que, en la corteza cerebral femenina, hay un 1,5% más de flujo sanguíneo
y de metabolismo de la glucosa, mayor perfusión lateral izquierda en las mu-
jeres y derecha en los varones, mayor actividad metabólica en la mujer en el
giro cingular, que es la parte más compleja y evolucionada del sistema
límbico, mientras que en el varón la mayor actividad se detecta en la

región temporo-límbica y en el cerebelo, zonas más primitivas y menos evolu-
cionadas del sistema límbico.
En definitiva, los estudios que poseemos hasta la fecha sobre los procesos emocio-
nales sugieren que en la mujer se activan las partes más evolucionadas del cerebro,
mientras que en el varón se activan las partes más primitivas de sus sistema límbico,
implicadas en acciones inmediatas.
¿Qué diferencias funcionales hay entre el cerebro derecho

y el izquierdo?
El cerebro está formado por dos hemisferios que tienen funciones dife-
rentes y procesan la información de forma distinta. El izquierdo se encarga de los
detalles, es secuencial, lógico y analítico. Realiza mejor las tareas que tienen etapas
bien diferenciadas o las que requieren que nos concentremos en un aspecto
concreto del entorno. Descodifica la secuencia y estructura del lenguaje y tiene
una pobre percepción espacial. Por el contrario, el hemisferio derecho tiene una
buena percepción espacial, analiza bien las distancias, es capaz de “pensar” en tres di-
mensiones, procesa la información de forma global, está asociado con la imaginación y
la percepción espacial, nos da una visión de conjunto de nuestro entorno y de los objetos
que nos rodean y es el encargado del entendimiento del humor, emociones y metáforas.
Hemisferio Izquierdo Derecho
Percepción espacial Pobre Muy buena, distancia, análisis 3D

Pensamiento Simbólico, análisis Holístico, imaginación
Dirigido a Detalles, específico Conjunto, general
Consciente de Detalles Conjunto
Mejor en Tareas estructuradas Tareas abiertas
Lenguaje Descodificación, literal, Contexto, sentido, humor,
comprensión superficial metáforas
¿Cómo se originan estas diferencias?

El patrón intrínseco del desarrollo en los mamíferos es femenino, pero
el patrón de desarrollo masculino está determinado por un gen activador lo-
Psicofármacos. Diferencias entre la mujer y el hombre 223
calizado en el cromosoma Y. La desviación del patrón femenino al masculino se

realiza a partir de la testosterona fetal.
En cuanto al cerebro, la exposición perinatal a esteroides sexuales es la
que determina el dimorfismo cerebral, tanto morfológico como funcional,
en todos los mamíferos. El nivel fetal de estos esteroides, y la sensibilidad a
los mismos, dependen de factores genéticos pero y también de factores am-
bientales. Se ha propuesto que la exposición a diferentes niveles de esteroides
sexuales o la distinta sensibilidad a los mismos durante el desarrollo fetal y
en la etapa perinatal pueden determinar distintas variaciones u orientaciones
sexuales: heterosexualidad, intersexualidad, bisexualidad, transexualidad u
homosexualidad.
¿Qué papel juegan posteriormente los esteroides sexuales

en el funcionamiento cerebral?
Los esteroides sexuales actúan como sustancias psicoactivas por lo que siguen in-
terviniendo a lo largo de la vida y en todos los procesos psíquicos a través de sus ac-
ciones sobre funciones neuronales, regulando la síntesis y actividad de enzimas,
neurotransmisores, receptores y efectores.
¿Cómo actúan los esteroides sexuales a nivel neurofisiológico?

Los esteroides sexuales interactúan con los siguientes sistemas de neu-
rotransmisión:
Serotonérgico
• Influyen en la expresión y en el desarrollo de la conducta sexual mo-
dulando sus efectos a través de los niveles, metabolismo y receptores
de la serotonina.
• La serotonina y los esteroides sexuales interactúan recíprocamente.
La 5-HT está implicada en la liberación de gonadotrofinas que, a su
vez, son las que regulan la liberación de los esteroides sexuales, mien-
tras que estos modifican a los receptores 5-HT.
• El tratamiento con estrógenos en ratas ovariectomizadas disminuye
inicialmente los receptores 5-HT1 y aumenta los 5-HT2. La proges-
terona sola, produce los mismos efectos, pero cuando se combina con
estrógenos, bloquea los efectos de estos sobre los receptores 5-HT2.
• Los estrógenos favorecen la respuesta de los receptores 5-HT1A en el

hipocampo y la progesterona modula la sensibilidad a las respuestas
de estos receptores. La progesterona podría actuar como un antago-
nista glucocorticoide regulando la resistencia al estrés ya que en estas
situaciones se libera cortisol que inhibe directamente la función de
los receptores 5-HT1A lo que sería antagonizado por el efecto modu-
lador de la progesterona sobre estos receptores.
• La mujer presenta niveles mayores de 5-HT y de su metabolito
5-HIAA así como una mayor fijación de imipramina en el córtex or-
bital derecho.
De acuerdo con las acciones de los esteroides sexuales sobre la 5-HT, se

ha propuesto que:
• La acción de los esteroides sobre los receptores 5-HT puede ser la

base de las diferencias conductuales, agresividad, impulsividad, re-
gulación del humor y de algunos trastornos mentales entre sexos.
• Los cambios menstruales en el humor y en la conducta pueden de-
berse a los cambios que se producen en función 5-HT debido a la
fluctuación de esteroides ováricos.
Catecolaminérgico
• Durante el ciclo menstrual, los estrógenos modifican la afinidad de
los receptores alfa 2 plaquetarios.
• Los estrógenos inhiben a la MAO-A y estimulan la MAO-B (el es-
tradiol además inhibe a la tirosinahidroxilasa) incrementando el fun-
cionalismo noradrenérgico. La progesterona incrementa la actividad
de la MAO-A. El incremento de la actividad MAO plaquetaria se ha
relacionado positivamente con los síntomas depresivos en el posparto.
Durante los “blues” posparto se observan niveles más bajos de adrenalina
y noradrenalina así como un mayor número de receptores alfa-2.
• Durante el ciclo ovárico se modifica la actividad dopaminérgica en
las áreas nigroestriatal y mesolímbica. Los estrógenos son antagonis-
tas de los receptores D2 y actuarían como protectores cerebrales al
contrarrestar la hiperactividad dopaminérgica en la esquizofrenia, lo
que justificaría la necesidad de dosis más bajas de antipsicóticos en
mujeres con esta patología en edad fértil.
GABAérgico
• Las hormonas esteroideas son potentes moduladores bimodales del
receptor GABA-a, posiblemente al actuar a nivel genómico.
• Los metabolitos androgénicos PS y DHEAS tienen acción antidepre-
siva y estimulante de la memoria, mientras que el THP, metabolito
de la progesterona y que aumenta en la fase luteíca y en el embarazo,
tiene acción sedativa, ansiolítica, anticonvulsivante y anestésica.
• Algunas progestrinas sintéticas administradas a dosis altas producen
efectos similares al los barbitúricos o benzodiacepinas.
Colinérgico
• Las hormonas ováricas, especialmente los estrógenos, incrementan la
transmisión colinérgica.
• Los estrógenos incrementan la actividad de la colinoacetil-transfe-
rasa.
• Algunas enfermas con Alzheimer mejoran con la administración de
estrógenos.
Glutamatérgico
• El estradiol incrementa el funcionalismo glutamatérgico mientras
que la progesterona lo disminuye. Esta interacción podría estar im-
plicada en el aprendizaje y memoria.
Opioides
• Las endorfinas y los opiáceos disminuyen la actividad y el deseo se-
xual, probablemente debido a la inhibición de LH consecuente a la
disminución de la liberación de GnRH. Esta disminución podría
estar mediada por la disminución de la liberación de catecolaminas.
• En la fase luteíca hay un incremento de los niveles plasmáticos de beta-
endorfinas cuando los estrógenos y progesterona están más elevados,
mientras que en la menopausia estos niveles son mucho más bajos.
¿Qué otras acciones ejercen los esteroides sexuales

sobre el funcionamiento cerebral?
Además de su influencia sobre los sistemas de neurotransmisión, y de-
bido a su elevada solubilidad por lo cual difunden fácilmente a través de la
membrana nuclear, pueden actuar sobre el genoma modificando la secuencia

de transcripción de algunos genes. Aunque el papel de los estrógenos lo ana-
lizaremos con más detalle posteriormente, adelantemos que el estradiol
puede inducir la formación de espinas dendríticas, por lo que se considera
que intervendría en la sinaptogénesis, lo que justificaría que, en animales
de experimentación sometidos a estímulos ambientales, las hembras mues-
tren una mayor plasticidad del hipocampo.
¿Qué repercusiones tienen los esteroides sexuales

sobre las funciones cerebrales?
• La exposición prenatal a altos niveles de progesterona feminiza el ce-
rebro aumentando el espesor de la corteza e incrementando la inteli-
gencia tanto en niños como en niñas.
• Durante el desarrollo, la exposición a andrógenos puede retardar el
crecimiento del córtex, retardar la maduración y dificultar el apren-
dizaje.
• Tras la pubertad, existe una relación directa entre niveles de testos-
terona y habilidades espaciales y matemáticas.
• Durante los ciclos menstruales varía la capacidad cognitiva de la
mujer de manera que en la fase folicular, cuando se elevan los estró-
genos, se facilitan las operaciones automáticas de la memoria mien-
tras que se dificultan en la fase luteíca.
¿Hay diferencias entre los sistemas de NT?

En el caso de la serotonina, hay muchos datos que nos indican que hay
grandes diferencias entre la mujer y el hombre, lo cual es de especial importancia
ya que este neurotransmisor interviene en la regulación de diversos com-
portamientos en los que intervienen factores sensoriales y motores así como
en la impulsividad además de estar implicada en enfermedades como la de-
presión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos del sueño o trastornos de la ali-
mentación entre otros. Estas diferencias, además, podrían ser responsables
de la mayor prevalencia de la depresión en la mujer e inciden sobre la dis-
tinta eficacia de los tratamientos que actúan sobre este neurotransmisor en
la mujer y en el hombre.
Las principales diferencias son las siguientes:
Mujer Hombre
Niveles plasmáticos mayores determinado La sintetizan más rápidamente

genéticamente
Mayor actividad del transportador de Menor actividad, pero no disminuye con
serotonina en diencéfalo y tronco la edad en hombres depresivos
cerebral que disminuye con la edad
en mujeres depresivas
Mayor núnero de receptores 5-HT1A Menor
La dopamina es un neurotransmisor implicado en los mecanismos de

recompensa y refuerzo que producen las drogas de abuso y que también par-
ticipa en enfermedades como el Parkinson, cuya prevalencia también es
mayor en la mujer, y en la esquizofrenia, de la cual ya hemos dicho que tam-
bién presenta unas características especiales en la mujer.
Al igual que con la serotonina, también existen importantes diferencias entre
mujer y hombre en lo que se refiere a la dopamina:
Mujer Hombre
Mayor liberación de dopamina inducida por anfetamina en globo pálido Menor

derecho y giro frontal inferior derecho
Mayor actividad del transportador de dopamina Menor
Mayor síntesis de dopamina en el estriado en mujeres premenopáusicas Menor
Mayor densidad receptores dopaminérgicos a nivel extra-estriatal Menor
Estas diferencias son muy importantes ya que indicarían que el mayor

tono dopaminérgico podrían proteger a las mujeres frente a la esquizofrenia, alco-
holismo y otras enfermedades que se deben a una alteración de la función dopami-
nérgica. En lo que se refiere al alcoholismo, este afecta al doble de hombre
que de mujeres y en el caso de la esquizofrenia, ya hemos mencionado las
diferencias que existen entre hombre y mujer. Estas diferencias se deberían
al efecto neuroprotector de los estrógenos por su interacción con la dopa-
mina, efecto que desaparece con la menopausia. Si en el caso de la seroto-
nina no podemos decir si es una ventaja o un inconveniente, en el caso de
la dopamina la hiperdopaminergia de la mujer es una clara ventaja sobre

el hombre.
¿En qué habilidades difieren las mujeres de los hombres?

Las mujeres tienen más habilidad verbal que los hombres. Obtienen mejores re-
sultados académicos de manera global si bien no hay diferencias en lo que se refiere a
cociente intelectual o rendimiento y capacidad cognitiva, es posible que se deba a que
las mujeres son capaces de procesar mejor la información seriada. Por el contrario,
los hombres muestran mayor facilidad en actividades en las que es necesaria una
buena integración visuo-espacial (conducir). Todas estas afirmaciones tienen que to-
marse en términos generales, ya que hay representantes del otro género que destacan
en habilidades del contrario.
La mujer puede realizar más tareas intelectuales simultáneamente (leer el pe-
riódico y hablar por teléfono) que el hombre (cuerpo calloso más denso),
algo que a los hombres les resulta, por lo general, imposible Por otra parte,
el cerebro masculino está más capacitado para la concentración (menos tareas si-
multáneas): al realizar una tarea como leer, disminuye la agudeza auditiva
(cuerpo calloso menos denso).
Las mujeres, cuando entran en una habitación, tienen una visión panorámica
mientras que los hombres solo vemos lo que tenemos en frente, pueden iden-
tificar emociones ajenas con más precisión, mejor memoria. En lo que se refiere
a los problemas, en la mujer su resolución está centrada en el proceso mientras que en
hombre está centrada en la meta.
El hombre mantiene sus emociones en el hemisferio derecho, mientras
que la capacidad para expresar verbalmente sus sentimientos se sitúa en el
izquierdo. Como las dos mitades están conectadas por un menor número de
fibras que en la mujer, el flujo de información de un lado a otro del cerebro
es más limitado. A un hombre le es más difícil expresar lo que siente porque la
información fluye con menos facilidad al lado verbal. La mujer puede ex-
presar sus sentimientos con palabras ya que lo que siente se transmite mejor
al lado verbal del cerebro. Le es más difícil separar la emoción de la razón
debido al modo en que está organizado su cerebro: se intercambia más in-
formación entre los dos lados del cerebro.
Las mujeres oyen mejor que los hombres y muestran mayor sensibilidad al sonido,
ven mejor en la oscuridad y tienen mejor memoria visual. Las mujeres reaccionan más
rápida y agudamente al dolor, aunque su resistencia global al malestar a largo plazo
es mayor que la de los hombres. El sentido del gusto es distinto: las mujeres son más
sensibles a los sabores amargos y los hombres a los salados. Las mujeres poseen
mayor delicadeza y percepción gustativa. Tanto la nariz como el paladar son más
sensibles entre mujeres: su percepción del exaltolide, un olor que se relaciona
con los hombres, pero que estos casi no notan. A las mujeres, este olor las atrae
y esta sensibilidad aumenta justo antes de ovular, en un momento crítico de
su ciclo menstrual, la biología de la mujer la vuelve más sensible al hombre.
En general, la mujeres superan a los hombres en:
• Fluidez verbal.
• Habilidad para deletrear la palabras.
• Velocidad en la lectura y comprensión de lo leído.
• Velocidad de percepción (tiempo necesario para reconocer una cara)
• Cálculos aritméticos.
• Precisión en la ejecución de tareas manuales.
• En los procesos emocionales en la mujer se activan las partes más
evolucionadas del cerebro, capacitadas para procesos simbólicos,
mientras que en el hombre se activan partes más primitivas, impli-
cadas en acciones inmediatas.
Por el contrario, los hombres se muestran superiores en tareas que re-
quieren:
• Análisis de las relaciones espaciales.
• Razonamiento matemático.
• Habilidades motoras dirigidas a un objetivo.
• Los hombres suelen entender mejor las relaciones visuo-espaciales
subyacentes en un contexto confuso (identificar una figura incluida
en otra más compleja, colocar en posición vertical un bastón rodeado
de un marco inclinado, encontrar la línea horizontal del agua en una
botella inclinada).
¿Hay unas características farmacocinéticas específicas

de la mujer?
Hay varias diferencias importantes:
• En general, niveles plasmáticos superiores a los de los hombres antes
de la menopausia que se igualan tras la menopausia.
Absorción y biodisponibilidad
• En las mujeres hay una tendencia a un enlentecimiento del vaciado
gástrico que se vuelve significativo en el período premenopáusico, lo
que tendría como consecuencia una disminución de los niveles plas-
máticos máximos y a que estos aparecieran más tarde. Por otra parte,
el tránsito intestinal es más rápido, factor que también va a contribuir
a que la absorción sea menor.
• La secreción ácida y enzimática del estómago también es menor en
las mujeres, y en la fase premenopáusica puede ser cerca de un 40%
menor. Como consecuencia, se absorben mejor las sustancias alcalinas
como los tricíclicos, benzodiacepinas o fenotiacinas y menos las ácidas
como la fenitoína o los barbitúricos.
• Las mujeres tienen entre un 70 y un 80% menos de actividad de la
enzima alcoholdeshidrogensa en la mucosa gástrica, lo que hará que
el fenómeno de primer paso sea menor y que alcancen niveles plas-
máticos 40% superiores a los de los hombres.
• En la fase premenstrual hay una disminución de la velocidad de va-
ciado y de la secreción ácida del estómago que se contrarresta con la
disminución de la motilidad intestinal. En fase premenstrual las mu-
jeres alcanzarían niveles plasmáticos mayores que podrían superar a
los alcanzados por los hombres.
• En las mujeres posmenopaúsicas sin tratamiento hormonal, hay im-
portante enlentecimiento del vaciado gástrico de líquidos mientras
que el de sólidos aumenta hasta ponerse al mismo nivel que el de los
hombres.
• La administración de hormonas, ya sea anticonceptivos orales o trata-
mientos hormonales sustitutivos, haría que disminuyeran las diferen-
cias entre hombre y mujer en cuanto a los parámetros de absorción.
Distribución
• El peso medio de las mujeres es inferior el de los hombres, siendo los
pesos tipo de 59 kg para las mujeres y de 70 kg para los hombres y
se corresponde a una menor superficie corporal, volumen sanguíneo,
mayor relación entre agua extracelular y agua total, mayor cantidad
de grasa lo que condiciona una menor cantidad total de agua y masa
corporal. Todo ello va a condicionar que los niveles plasmáticos de
los fármacos en las mujeres sean superiores.
• Las mujeres tienen un flujo sanguíneo cerebral superior al de los

hombres, especialmente en la segunda y tercera década, lo que afecta
la distribución cerebral de los psicofármacos. En la menopausia, se
iguala el flujo sanguíneo cerebral entre hombres y mujeres
• Durante el embarazo, especialmente en el tercer trimestre, hay una
disminución de la fijación proteica de varios fármacos, por ejemplo
el diacepán, pero esto podría deberse a la disminución de los niveles
de albúmina que se observa durante el mismo. Hay algunos estudios
que indican que la fijación proteica puede variar durante el ciclo
menstrual o con la administración de anticonceptivos, pero los re-
sultados no son concluyentes.
• Durante el ciclo menstrual hay variaciones en la retención de sodio,
contenido en agua y volumen de la orina, produciéndose un efecto
de dilución en la fase premenstrual en aquellas mujeres que presentan
un incremento de peso en esta fase.
• Los anticonceptivos orales (AO), especialmente los que contienen altas
dosis de hormonas, producen un incremento de la retención de líquidos
(incluso pueden afectar la secreción de aldosterona), incrementan la masa
muscular y disminuyen la grasa, aumentan el volumen sanguíneo he-
pático, lo que influye sobre los fármacos que sufren un efecto de primer
paso importante al incrementar la metabolización, y disminuyen la con-
centración plasmática de albúmina y aumentan las lipoproteínas.
Eliminación
• El aclaramiento de creatinina (parámetro que nos indica la capacidad
depuradora del riñón) es mayor en los varones que en las mujeres y
puede haber una tendencia en estas a presentar mayores niveles plas-
máticos de fármacos para aquellos fármacos que se eliminen princi-
palmente por vía renal.
• Así pues, parece que tanto la eliminación hepática como la renal pue-
den ser ligeramente distintas en las mujeres, colaborando a que en
estas los fármacos alcancen mayores concentraciones plasmáticas.
• En algunas mujeres, pero no en todas, puede haber una disminución
moderada del metabolismo al inicio del ciclo menstrual, para sufrir
un ligero aumento a la mitad del mismo.
• Parece existir un aumento moderado del aclaramiento renal en la se-
gunda parte del mismo como consecuencia de un aumento de la tasa
de filtración glomerular, que cae al iniciarse el siguiente ciclo de ma-

duración folicular.
• Los hombres tienen una mayor actividad de alcoholdeshidrogenasa
(ADH) en la mucosa gástrica y se ha identificado al gen ADH6 y el
enzima que produce es del tipo IIADH , se expresa en el estómago y
está modulado hormonalmente. La menor actividad de esta enzima
y el menor volumen de distribución justificarían los mayores niveles
plasmáticos de alcohol que se determinan en las mujeres.
• En las mujeres la actividad enzimática es, en general, menor, espe-
cialmente en las que participan en reacciones oxidativas (hidrólisis)
y menos en las de síntesis como la conjugación. Como muchos fár-
macos siguen varias vías o pasos metabólicos sucesivamente, algunos
pueden verse afectados en las mujeres.
• En la mujer habría un predominio del isoenzima 2D6 mientras que
en el hombre habría un predominio del 2C19. Un ejemplo de la im-
portancia de esta diferencia es que las mujeres metabolizarían prefe-
rentemente la imipramina a hidroximipramina mientras que los
hombres lo harían a desipramina, lo que justificaría que la imipra-
mina fuera menos eficaz y produjera más efectos indeseables en las
mujeres.
• La glucurono y sulfoconjugación: son pasos limitantes (por la capa-
cidad de la reacción enzimática) de muchos fármacos entre los que
se encuentran el oxacepán, ciproheptadina, codeína, morfina y halo-
peridol. Se ha observado de forma inespecífica que los hombres tienen
menor capacidad de glucorono-conjugación que las mujeres.
• Las mujeres se encuadrarían más en el grupo de acetiladores lentos
(AL) y los hombres en los de AR, lo que explicaría la mejor respuesta
de las mujeres a la fenelcina.
¿Hay interacciones específicas en las mujeres?

• Los anticonceptivos orales pueden afectar al sistema citocromo P-450.
Los estrógenos pueden inducir o inhibir a las enzimas hepáticas según
las dosis utilizadas. Los anticonceptivos hormonales con altas dosis
de estrógenos, en general, tienden a reducir el aclaramiento de algu-
nos fármacos que siguen vías oxidativas (diacepán, por ejemplo), a la
vez que aumentarían el aclaramiento de fármacos que se eliminan
fundamentalmente por conjugación (nitracepán). En este caso, sería

aconsejable aumentar la pauta de dosificación de los fármacos afec-
tados, en contra de lo que pudiera pensarse por los efectos propios
del sexo sobre las vías oxidativas.
• Los estrógenos naturales conjugados de la terapia hormonal sustitu-
tiva no suelen afectar al citocromo P-450. No obstante, la adición
en este caso de progestágenos, pauta común para evitar riesgo de cán-
cer de endometrio por ejemplo, sí puede modificarlo, pues dosis altas
de progestágenos alteran los sistemas enzimáticos in vitro.
• La progesterona administrada a mujeres premenopáusicas aumenta la
tasa de filtración glomerular un 15% con lo cual aumentaría la elimi-
nación, pero esto podría verse compensado por una disminución origi-
nada por los estrógenos, acerca de cuyos efectos existe cierta confusión.
• Como la actividad alcoholdeshidrogenasa, es menor en las mujeres,
hay una mayor cantidad de alcohol y mayor posibilidad de interac-
ción medicamentosa. El efecto de la coingestión de alcohol en la far-
macocinética, depende de la vía metabólica seguida por el fármaco
en cuestión, del patrón de uso del alcohol y de la diferencia temporal
en la ingesta de ambos.
¿Hay variaciones durante el ciclo menstrual?

En la fase premenstrual:
• Disminución en el ritmo del vaciado gástrico entre el 28% y el 36%.

• La posible disminución de lo niveles plasmáticos se contrarrestaría
en este periodo con un aumento por tránsito intestinal menor y más
lento.
• Disminución de la secreción ácida gástrica que aumentaría los niveles
de los fármacos alcalinos como los tricíclicos.
• En las mujeres que retienen agua, disminución de los niveles plas-
máticos por efecto de disolución.
• Entre la fase luteínica y la folicular hay una importante disminución
de la excreción renal de los fármacos.
• En algunas mujeres puede haber cambios en el metabolismo, en el
efecto sobre los neurotransmisores, variaciones del número de recep-
tores en el SNC durante el ciclo menstrual.
¿Qué consecuencias prácticas debemos tener en cuenta?

• La prevalencia del síndrome premenstrual es relativamente alta y en
esta fase puede producirse una exacerbación de los síntomas de otras
enfermedades mentales.
• Los ISRS y la venlafaxina son eficaces en el tratamiento del síndrome
premenstrual:
• Se sugiere buscar la dosis adecuada durante varios ciclos completos
y, según algunos autores, luego administrarlos solo durante la se-
gunda fase del ciclo.
• En mujeres con exacerbación premenstrual de otras enfermedades
psiquiátricas, se puede optar por:
– Incrementar la dosis durante todo el ciclo.
– Si continúan los síntomas, se puede incrementar nuevamente la
dosis o incrementarla únicamente 3-5 días antes de cuando se su-
pone que empeorarían los síntomas y disminuirla nuevamente
2-3 días tras el inicio de la menstruación.
¿Qué precauciones debemos tomar durante el embarazo

y lactancia?
• En más de 500.000 mujeres al año pre-existen o emergen trastornos
psiquiátricos durante el embarazo.
• 70% de mujeres embarazadas presentan síntomas depresivos.
• 10 a 16% presentan criterios para depresión mayor.
• Los cuadros psicóticos empeoran durante el embarazo.
• La incidencia de psicosis puerperal se estima en un 0,1%-0,2%.
• Entre un15% a un 39% de mujeres con TOC inician los síntomas
durante el embarazo.
• El aumento del agua total durante el embarazo puede disminuir las
concentraciones plasmáticas de los fármacos.
• Disminuyen las proteínas totales y la fijación a ellas, incrementándose
la fracción libre, lo que puede compensar la dilución por incremento
de agua.
• Disminuye la velocidad de vaciado del tracto gastrointestinal y la se-
creción ácida del estómago, pudiéndose afectar la absorción de algu-
nos fármacos.
• Aumenta la filtración glomerular, teniendo como consecuencia una

excreción más rápida de algunos fármacos como el litio del que se
precisan dosis más altas.
• En el segundo trimestre, acostumbra a producirse una disminución
fisiológica de la tensión arterial que puede sumarse a la hipotensión
ortostática inducida por fármacos como los tricíclicos.
• Durante el embarazo es frecuente el estreñimiento que puede empeo-
rar si se administran fármacos con acción anticolinérgica.
• En general, durante el embarazo, se necesitan dosis más altas para ob-
tener los mismos niveles plasmáticos y el mismo efecto terapéutico.

• Utópicamente, no se debería medicar a ninguna mujer embarazada,
especialmente durante el primer trimestre y la última semana antes
del parto.
• Como esto no siempre es posible, se ha de buscar la relación benefi-
cio/riesgo. Se ha de valorar el riesgo de interrumpir una medicación
en una mujer que ya está siendo tratada y se queda embarazada.
• Se ha de tener en cuenta que todos los fármacos que producen hiperpro-
lactinemia como son los antipsicóticos clásicos, algunos nuevos antipsi-
cóticos, algunos antidepresivos (imipramina, amitriptilina y sertralina)
pueden interferir con los procesos de fertilidad. En caso de dificultad
para el embarazo, deben utilizarse dosis menores o cambiar de fármaco.
• Durante el primer trimestre, deben utilizarse fármacos que tengan
las siguientes características:
– Tengan pocos efectos vegetativos.
– Carezcan de efectos anticolinérgicos.
– Carezcan de efectos cardiovasculares.
– No produzcan hipotensión ortostática.
– No produzcan sedación.
¿Si administramos fármacos durante el embarazo, son

frecuentes las malformaciones y cuándo se producen?
• Un rango entre el 2% al 4% de la población general sufre malformaciones
que afectan funciones importantes y/o requieren corrección quirúrgica.
• El período de organogénesis (3ª a 8ª semana) es crítico: abortos, efec-

tos no medibles en el embrión, efectos propiamente teratogénicos,
efectos sutiles metabólicos o funcionales que pueden manifestarse
mucho después.
• También se ha de tener en cuenta la teratogénesis neuroconductual,
toxicidad neonatal, y supresión neonatal.
• Los fármacos tomados tras la octava semana, en el segundo y tercer
trimestre pueden alterar el crecimiento y la función de órganos nor-
malmente formados.
¿Existe alguna clasificación de los fármacos de acuerdo

con el riesgo de malformaciones?
Se acostumbra a aceptar la clasificación de la FDA (Administración de
Drogas y Alimentos de los EE. UU.) para identificar categorías de riesgo
potencial para el feto:
• A. Estudios controlados no muestran riesgos: estudios adecuados y con-

trolados en embarazadas no hay estado de riesgo en el feto en ninguno
de los trimestres de embarazo.
• B. No existe evidencia de riesgo en humanos: estudios en animales no han
mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos
adecuados en mujeres embarazadas. La posibilidad de daños letales
es remota, pero puede llegar a existir. Comentario: Si es necesario
ÚSELO.
• C. El riesgo no puede ser descartado: estudios en animales han revelado
efectos adversos en el feto y no hay estudios adecuados en mujeres. El
fármaco puede ser útil en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos
potenciales. Comentario: valore cuidadosamente riesgo/beneficio. Si
es médicamente necesario ÚSELO. Tome medidas apropiadas de pro-
tección fetal.
• D. Posible evidencia de riesgo: estudios en humanos, de investigación o
posmarketing han mostrado riesgo fetal. Sin embargo, los beneficios
potenciales para el uso del fármaco pueden ser mas importantes que
el riesgo potencial. Por ej., el fármaco puede ser admisible si se re-
quiere para una situación peligrosa o para una enfermedad grave en
donde los fármacos seguros no pueden utilizarse o son infectivos. Co-
mentario: territorio resbaladizo! Mire donde pisa! Valore riesgo/be-

neficio para cada fármaco en cada paciente individual. Cuidadosa
ponderación del riesgo fetal documentado frente a la necesidad mé-
dica de tratamiento.
• X. Contraindicado durante el embarazo: estudios en animales o huma-
nos, investigaciones o informes posmarketing han mostrado evidencia
positiva de anormalidad fetal o un riesgo que claramente es mayor
que cualquier tipo de beneficio para el paciente. Comentario: Ni SE
LE OCURRA…
ISRS Tricíclicos IMAO Otros
Citalopram C Amitriptilina D Isocarboxacida C Bupropión B

Fluoxetina C Amoxapina C Tranilcipromina C Duloxetina C
Fluvoxamina C Clomipramina C Fenelcina C Mirtazapina C
Paroxetina C Desipramina C Venlafaxina C
Sertralina C Doxepina C Agomelatina SD
Imipramina D
Nortriptilina D
Protriptilina C
Estab. humor APS atípicos Benzodiacepinas
Carbamacepina C Aripiprazol C Alprazolán D

Litio D Clozapina B Clordiacepóxido D
Lamotrigina C Olanzapina C Clonacepán C
Oxcarbacepina C Quetiapina C Cloracepato D
Ácido valproico D Risperidona C Diacepán D
Ziprasidona C Loracepán D
Oxacepán D
Pracepán D
¿Qué ocurre durante el puerperio?

• Durante el parto y el período inmediatamente posterior se producen
grandes cambios hormonales, en el equilibrio electrolítico y en el vo-
lumen de líquidos.
• Los niveles de progesterona y estradiol vuelven a ser los mismos que
antes del embarazo al tercer día tras el parto.
• Desaparece el bloqueo de la prolactina para que se inicie la lactancia.
• Los niveles de corticoides disminuyen significativamente a las cuatro

horas del parto.
• La función tiroidea se normaliza aproximadamente a las cuatro se-
manas.
• Disminuye la concentración de renina, aumenta la excreción de sodio
y disminuye la calcio.
• Se produce una pérdida rápida de peso.

• El principal problema en este período es el efecto de los fármacos en
el lactante.
• Los fármacos pasan a la leche materna en forma no ionizada.
• La leche materna es rica en grasas y ligeramente ácida, por lo que los
fármacos que son ácidos, ionizados, están unidos a proteínas o son
insolubles en lípidos tendrán una baja concentración en leche
materna en comparación con las concentraciones plasmáticas.
• Como los recién nacidos tienen poca grasa corporal, poca fijación pro-
teica y bajos niveles de excreción, los efectos de los fármacos absor-
bidos a través de la leche materna serán mayores.
• Más importante que la cantidad que se elimina por la leche materna
es la cantidad que absorbe el lactante.
• La mayoría de los psicofármacos pasan a la leche en una pequeña pro-
porción.
¿Qué ocurre en la menopausia?

• La mayoría de los estudios discriminan poco los efectos consecuentes
a la menopausia de los consecuentes al envejecimiento.
• El envejecimiento se asocia, habitualmente, a:
– Disminución de la albúmina plasmática con incremento de la frac-
ción libre del fármaco.
– Disminución de la masa magra con aumento de la concentración
de los fármacos hidrosolubles.
– Menor flujo sanguíneo hepático.
– Disminución de los procesos de hidroxilación y conjugación.
– Disminución de la excreción y eliminación renal.

• En las mujeres estos procesos tienen como consecuencia un incre-
mento de los niveles plasmáticos y de las vidas medias de los psico-
fármacos, aunque los efectos de las edad son menos marcados que en
el hombre.
• A medida que la mujer envejece, precisa de dosis menores de psico-
fármacos.
• A partir de la menopausia hay una mayor prevalencia de discinesia
tardía con síntomas más graves. También se ha observado que en mu-
jeres mayores de 50 años son más frecuentes las agranulocitosis in-
ducidas por APS.
¿Por qué existen diferencias psicopatológicas entre

géneros que, en algunos casos, favorecen a las mujeres
(esquizofrenia) y, en otros, a los hombres (trastornos
afectivos y Alzheimer)?
La mayoría de las desventajas relativas de las mujeres no aparecen hasta
después de la pubertad y los chicos son más susceptibles de presentar pro-
blemas psicológicos/psiquiátricos que las chicas. El desarrollo fetal del ce-
rebro depende de su entorno hormonal y es, tanto a nivel anatómico como
funcional, dimórfico. Las mujeres y los hombres son genéticamente muy
parecidos excepto por la entrada hormonal en diferentes momentos que con-
diciona el desarrollo cerebral durante la gestación. Desde el nacimiento hasta
la pubertad, hay pocas diferencias en el entorno hormonal, pero entonces
aparecen importantes diferencias entre las que destacan las fluctuaciones
hormonales en la mujer. En la menopausia, cesa la producción hormonal en
la mujer mientras que en el hombre se continúa produciendo testosterona
que se convierte en estradiol en el cerebro.
¿Qué papel desempeñan los estrógenos en estos procesos?

En todos estos procesos, los estrógenos desempeñan un importantísimo papel
y podríamos resumir sus funciones en los siguientes puntos:
• Aumentan la percepción sensorial.
• Disminuyen el umbral convulsivo.
• Disminuyen la fase aguda inflamatoria.

• Efectos antioxidantes.
• Aumentan el flujo sanguíneo cerebral.
• Aumentan la utilización cerebral de glucosa.
• Alteran la reactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.
• Aumentan la memoria verbal episódica.
• Retrasan el inicio y el riesgo de Alzheimer.
• Disminuyen la formación de β-amiloide.
• Aumentan el estado de ánimo.
• Median percepción del dolor.
Si nos ceñimos a sus acciones sobre el cerebro, los estrógenos intervienen

en las siguientes funciones:
• Función cognitiva.
• Coordinación de los movimientos.
• Dolor.
• Neuroprotección.
• Participan en la organización neuronal durante el neurodesarrollo.
Actúan como potentes factores neurotróficos durante el desarrollo y
en la edad adulto.
• Afectan al crecimiento neuronal y a la formación de sinapsis.
• Influyen en la diferenciación específica del hipotálamo en relación al
sexo.
• Actúan como:
– Potentes factores de crecimiento que influyen sobre el desarrollo

cerebral, supervivencia celular y plasticidad neuronal
– Neuroprotectores del sistema dopaminérgico nigroestriatal.
– Modifican la expresión de los genes implicados en la apoptosis y
la regeneración axonal.
• Modulan diversos neurotransmisores: dopamina, serotonina, noradre-

nalina, acetilcolina y glutámico.
• Efecto antioxidante.
• Efecto activador neuronal en cerebro maduro: modulan la hiperexci-
tabilidad neuronal.
¿Dónde están los receptores para las hormonas esteroidales?

Los receptores para estrógenos, progesterona, andrógenos y prolactina
están en diversas zonas extrahipotalámicas:
• Amígdala.
• N. laterales del septum.
• N. del lecho de la estría terminal.
• N. de la banda diagonal.
• N. basal de Meynert.
• S. gris periacueductal.
• Islas de Calleja.
Los estrógenos actúan, por lo menos, mediante dos receptores. Los re-
ceptores RE-alfa y RE-beta coinciden en el 97% de los AA de la zona de
unión al DNA, pero solo coinciden en un 60% en la zona de fijación al li-

gando. Esto sugiere que ambos receptores interactúan y activan los mismos
genes pero que los estrógenos o ligandos que se unen a ellos pueden ser di-
ferentes. Sus densidades varían dependiendo de las distintas áreas cerebrales:
• REα > REβ en córtex, hipocampo e hipotálamo.

• RRα > hipotálamo que en hipocampo.
La acción de los estrógenos en el cerebro puede ser dependiente de sus

receptores o independiente, lo que implica tanto la modulación de la trans-
cripción génica como las vías de señales citoplasmáticas no-genómicas.
¿Cuál es el efecto de las hormonas sexuales sobre el crecimiento

y desarrollo neuronal?
Las hormonas esteroidales, l7ß estradiol y testosterona, ejercen su influen-
cia durante toda la vida modificando procesos transcripcionales, translacionales y
postranslacionales. Afectan transportadores de neurotransmisores y receptores y pro-
ducen modificaciones morfológicas de las neuronas y sus dendritas.
Inicialmente se propuso que, en ausencia de hormonas sexuales, se pro-

duciría un cerebro femenino “por defecto” y uno masculino en presencia de
andrógenos. Posteriormente, se rechazó esta hipótesis y se aceptó que la ma-
nipulación hormonal podía anular las conductas femeninas sin inducir rasgos
masculinos.
Los estrógenos son de gran importancia para el cerebro masculino du-
rante el proceso de masculinización, pero también participan en la formación
de algunos sistemas de neurotransmisores. El 17ß estradiol actúa sobre los
sistemas dopaminérgicos y serotonérgicos:
• La densidad de los receptores D2 es mayor en las mujeres que en los

hombres de la misma edad.
• Disminuye la sensibilidad de los receptores D2 en ratas recién nacidas
y modifica las conductas dependientes de mecanismos dopaminérgicos.
• Modifica el ARNm y ADNc total del receptor D2.
• Aumenta la expresión y la capacidad máxima de fijación del receptor
5-HT2A.
• Disminuye la expresión y la fijación del receptor 5-HT1A.
El l7β estradiol protege a las células de la muerte debido a los siguientes

efectos:
• Aumenta el AMPc en neuronas y este, a su vez, la fosforilación del

CREB. El CREB participa en el desarrollo de las células T, esperma-
togénesis, regulación de la tensión arterial, crecimiento de las den-
dritas y expresión de la neurotensina.
• Un aumento de la fosforilación del CREB mejora la resistencia a la
isquemia cerebral.
• El CREB también participa en la esquizofrenia ya que el receptor D2
lo activa.
• La fosforilación del CREB es catalizada por las quinasas MAP y CAM
que están reguladas por el 17β estradiol por lo que el CREB puede
considerarse como un factor crucial en los procesos de transducción
de señales mediados por el 17β estradiol.
• Aumenta la expresión del BDNF, Bcl-2 y Bcl-xl.
¿Además de los efectos mediados por los receptores,

tiene otras acciones el 17β estradiol?
• Modula la ATPasa Na+/K+- dependiente y la fluidez de la membrana
que, a su vez, regula las características de los canales ió-
nicos.
• Activa la transcripción del factor NF kappa B.
• Afecta la expresión de la apolipoproteína ε.
• Modula la concentración de Ca++ intracelular.
• La acción neuroprotectora del 17β estradiol podría estar relacionada
con su acción antioxidante:
– Concentraciones nanomolares de l7β estradiol protegen de la

muerte a células del neuroblastoma frente a:
■ β-amiloide, que es altamente tóxica.

■ Oxisterol 24-hidroxi-colesterol, neurotóxico endógeno.
– Concentraciones fisiológicas tienen efectos neuroprotectores:
■ La neurotoxicidad del 24-hidroxicolesterol se debe a la forma-

ción de radicales libres y la acción neuroprotectora del l7β es-
tradiol se debe a su acción antioxidante.
• Mayor incidencia de Alzheimer en mujeres tras la menopausia con

mayor deterioro cognitivo. Posibles causas:
– Disminución del efecto sobre neurotrofinas.

– Disminución del efecto antioxidante.
– Los estrógenos modulan la liberación de acetilcolina en el hipo-
campo.
¿Tienen los estrógenos efectos sobre la cognición?

Se había asumido que el efecto de lo estrógenos sobre los mecanismos
cognitivos se debía a una acción primaria sobre el hipocampo. Sin embargo,
la función cognitiva más vulnerable a la caída estrogénica en la menopausia
es la memoria explícita y el CPF sería el lugar primario de este déficit mien-
tras que los mecanismos hipocampales serían secundarios a una disfunción
ejecutiva.
Las funciones ejecutivas dependen de los lóbulos frontales e incluyen la
memoria de trabajo, atención dirigida, inhibición de respuestas inadecuadas,
cambio cognitivo y control comportamental. Estudios realizados compa-
rando mujeres menopaúsicas con tratamiento de sustitución hormonal y sin
tratamiento indican que el CPF es imprescindible para la memoria de tra-
bajo y que los estrógenos la potencian y desempeñan un papel fundamental
en las funciones ejecutivas. La acción de los estrógenos sobre la memoria se
debe a su efecto sobre las espinas dendríticas que describimos en otro apar-
tado.
¿Existen diferencias en la utilización de psicofármacos

por las mujeres?
• Las mujeres consumen más psicofármacos que los hombres.
• 2/3 de los antidepresivos y de los ansiolíticos prescritos en los
EE. UU. los son en mujeres.
• La polimedicación es más frecuente en mujeres.
• Los efectos secundarios son más frecuentes en mujeres.
• Los efectos de los psicofármacos pueden ser distintos en la mujer y
en el hombre.
Psicofármacos
C. Ensayos clínicos y conceptos básicos de estadística
¿Qué son los psicofármacos (otra vez)?
Los psicofármacos son aquellos medicamentos que se utilizan para el trata-
miento de las enfermedades mentales (depresión, esquizofrenia, trastornos de an-
siedad, etc.) o de alteraciones de la esfera psíquica que se manifiestan por signos o
síntomas (insomnio, agresividad, angustia, etc.). No son fármacos curativos
ya que no actúan sobre la etiopatogenia de las enfermedades mentales
¿Hay muchas clases de psicofármacos?

Una vez identificado el problema (diagnóstico) y delimitada su exten-
sión y gravedad, debemos conocer las herramientas de que disponemos y
cómo debemos utilizarlas correctamente, tanto en el tiempo como en la
forma. Hay muchos grupos de psicofármacos, pero debido a los objetivos
de esta monografía nos ocuparemos únicamente de los:
• Antidepresivos.
• Ansiolíticos.
• Antipsicóticos.
• Reguladores del humor.
• Hipnóticos.
• Potenciadores cognitivos (nootropos y otros).
• Psicoestimulantes.
¿Y los medicamentos llamados “naturales”?

Los mal llamados medicamentos naturales son extractos, infusiones u otras pre-
paraciones de origen vegetal cuya actividad no ha sido valorada y, por tanto, no
sabemos ni su efecto terapéutico real ni sus efectos secundarios. Los primeros
medicamentos eran “naturales” como las infusiones y decocciones de Rawolfia ser-
pentina o de la corteza del árbol de la quina. Los avances científicos lograron aislar
a la reserpina y la quinina, lo que, a su vez, permitieron administrar las sustancias
realmente activas mejorando la eficacia y delimitando los efectos indeseables. Hablar
de productos naturales como sinónimo de que no pueden producir daño es
una tontería fruto de la incultura, ya que entonces ni la cicuta ni la estricnina

ni tantos otros serían dañinos.
¿Tienen los psicofármacos efectos indeseables?

Todos los medicamentos pueden producir efectos indeseables, y estos pue-
den tener especial importancia según las características del paciente. Así,
hay medicamentos que pueden disminuir el aprendizaje, otros producir al-
teraciones neurológicas o incoordinación psicomotora, con lo que podemos
solucionar algo pero estropear otra función. Estos problemas pueden pre-
sentarse con la utilización correcta de estos medicamentos, pero pueden ser
muy importantes cuando se administran sin ser necesario o en exceso. Los efectos
indeseables pueden ser consecuencia directa de la acción farmacológica, de sus efectos
tóxicos o de sensibilidad especial del paciente. Es difícil que un fármaco que no tenga
efectos indeseables tenga efectos terapéuticos.
Pueden ser absolutos o relativos. Absolutos es cuando siempre son nocivos
para el paciente, y relativos cuando lo son para un paciente y en un momento
determinado. El efecto sedativo del antidepresivo mirtazapina puede ser de-
seable en un momento determinado e indeseable en otro. Se ha de valorar la
importancia que tiene el efecto para cada paciente. La sedación puede ser
muy importante para un paciente mientra que para otro puede ser muy im-
portante que aumente de peso.
¿Debemos tener precauciones especiales en algunos casos?

Las consideraciones terapéuticas especiales para determinados grupos de riesgo
(embarazo, lactancia, etc.) en los pacientes psiquiátricos no difieren de las habituales
para la población general. Sin embargo, en algunos de ellos, pero especialmente
en los niños, adolescentes, ancianos, pacientes de riesgo o de difícil manejo que tienen
otras patologías y en los minusválidos psíquicos, la prescripción de fármacos pre-
senta unos problemas que dependen del tipo de fármaco que prescribamos
y a quien lo prescribamos debido a:
• Comorbilidad de varias enfermedades (físicas o psíquicas) o síntomas.
• Polimedicación.
• Gran variabilidad interindividual de respuesta.
• Mayor posibilidad de efectos secundarios.
• Dificultad para el cumplimiento del tratamiento.
Psicofármacos. Ensayos clínicos y conceptos básicos de estadística 249
¿Cómo sabemos que los psicofármacos son eficaces?

Su presunta eficacia se determina mediante los ensayos clínicos, pero la
verdadera eficacia no se conoce hasta su utilización en la práctica diaria.
Ensayos clínicos
¿Qué es la “medicina basada en la evidencia”?
Primero, una mala traducción del inglés ya que se trata de una traduc-
ción literal y debería ser medicina basada en pruebas. Segundo, significa que
nos debemos basar en datos para proponer hipótesis y no en la experiencia,
es decir, la medicina basada en pruebas sería lo contrario a la medicina basada
únicamente en la experiencia. Sin embargo, tienen sus peligros:
• Las pruebas pueden tener grandes sesgos.
• No podemos generalizar pruebas obtenidas en grupos pequeños.
• Los metanálisis sólo son válidos sin se hacen con grupos equivalentes.
• Las pruebas no siempre son infalibles.
Para ilustrarlo solo un ejemplo. En el volumen 327, páginas 1459-1459
del BMJ correspondientes al 20–27 de diciembre de 2003, el profesor Gor-
don C. S. Smith, del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Uni-
versidad de Cambridge y el doctor Jill P. Pell, consultor del Departamento
de Salud Pública del Greater Glasgow NHS Board de Glasgow, publicaron
un trabajo titulado Parachute use to prevent death and major trauma related to
gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials, en el que
demostraron que no había evidencia científica que demostrara que los para-
caídas sirvieran para prevenir la muerte ni traumatismos graves ya que no
había ensayos controlados. Sin embargo, nadie duda de la eficacia de los pa-
racaídas. Pues bien, hay muchos medicamentos antiguos que dejaron de
estar financiados por la seguridad social por el mismo motivo: no había prue-
bas de su eficacia, es decir, no había ensayos controlados, eran demasiado
baratos para que se hicieran y el motivo de retirarlos fue la utilización de
una frase “sin eficacia demostrada”, lo que se puede entender, si se quiere,
como que no tienen eficacia. Por el contrario, tenemos muchos ejemplos de
moléculas que han demostrado su eficacia en ensayos clínicos y que, poste-
riormente, una vez están en la clínica diaria, no demuestran utilidad alguna.
Recientemente, el innovador sistema GRADE (Grading of Recommenda-

tions Assessment, Development and Evaluation), permite evaluar el grado de cer-
tidumbre que cada evidencia científica tiene para el clínico. De esta manera,
subsana la rigidez inicial en la gradación de confianza ante una prueba cien-
tífica. El grupo de trabajo GRADE tiene como objetivo desarrollar un mé-
todo común y razonable para calificar la calidad de la evidencia y la fuerza
de las recomendaciones (Guyatt GH et al., BMJ, vol. 336, 2008).
¿Qué son los ensayos clínicos?

Para que un fármaco sea introducido en el mercado precisa de un largo
proceso que es extremadamente costoso. Desde que se conoce la relación es-
tructura química-actividad, se hacen fármacos de diseño aunque muchas veces
se hacen descubrimientos de nuevos fármacos por serendipia o mera casualidad.
De 10.000 moléculas, pasan a la siguientes fases de toxicidad unas pocas y
es posible que, de todas ellas, solo lleguen 10 a las de eficacia para que una o
dos pasen a los ensayos clínicos. En estos, en una primera fase se estudian las
características farmacocinéticas para posteriormente, en una segunda fase re-
alizarse estudios abiertos frente a placebo y comparadores activos. En la ter-
cera fase, se realizan estudios multicéntricos a doble ciego. En este momento
se somete a la aprobación de las autoridades sanitarias y, para que se apruebe
un fármaco, lo más importante es demostrar su seguridad. Una vez comer-
cializado el fármaco, en fase 4, pueden hacerse estudios de efectividad, de fár-
macovigilancia o de nuevas indicaciones. En este trabajo nos referiremos,
fundamentalmente, a los estudios randomizados y controlados.
¿Qué estudio se considera ensayo clínico?

El ensayo clínico es un experimento planificado cuyo objetivo es evaluar
la eficacia de intervenciones médicas o quirúrgicas. La Ley del Medicamento
define el ensayo clínico como «Toda evaluación experimental de una sustancia o
medicamento, por medio de su administración o aplicación en seres humanos», orien-
tada a algunos de los siguientes fines:
• Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos re-

ferentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el
organismo humano.
• Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o

diagnóstica determinada.
• Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.
¿Qué tipos de ensayos se pueden hacer?

Hay cuatro tipos de ensayos clínicos, pero los más utilizados son el alea-
torizado controlado y el pragmático.
Estudio aleatorizado controlado

Es el que se hace frente a un grupo control. Tiene como objetivo determinar
la eficacia de un tratamiento y la randomización es una exigencia para evitar el
factor casualidad. El ensayo clínico controlado aleatorizado incluye al menos
dos grupos de voluntarios, pacientes o sanos, cuya asignación al tratamiento experi-
mental o al control se realiza al azar de forma que ni el sujeto ni el médico
responsable de su selección o tratamiento puedan influir en su asignación.
Tanto la selección de sujetos como los períodos de tratamiento y seguimiento han de
tener lugar simultáneamente en todos los grupos. En la gran mayoría de los casos
es la única forma científicamente válida para evaluar la eficacia y seguridad
de una intervención terapéutica. Estos ensayos pueden ser:
• Ensayo clínico con grupos cruzados: ensayo clínico en el que los trata-
mientos experimental y control son administrados a cada individuo
en períodos sucesivos que han sido determinados aleatoriamente, lo
que permite a cada sujeto ser su propio control. Este tipo de ensayo
en muy poco frecuente en España debido a la larga duración de los
mismos y a su coste económico. Sin embargo, proporcionan mucha
información sobre la eficacia del nuevo medicamento.
• Ensayo clínico con grupos paralelos: ensayo clínico en el cual uno o varios
grupos de sujetos son asignados a recibir el tratamiento experimental
al mismo tiempo que otro grupo recibe el tratamiento control. La
mayoría de los ensayos en psiquiatría en España son de este tipo.
Se considera el «patrón oro» o estándar de referencia de la investigación clínica.

Como ventajas, destacan la posibilidad de asignar aleatoriamente los trata-
mientos a los pacientes, controlar y establecer las características de los mismos
al inicio de los estudios y, durante el transcurso de estos, controlar los trata-
mientos. La homogeneidad de los pacientes y los tratamientos limitan las des-

viaciones producidas por las inferencias de las relaciones entre tratamientos y
resultados. Estos estudios tienen inconvenientes muy importantes: en primer
lugar, las características de la muestra, de la que se excluyen situaciones clínicas
habituales (comorbilidad) en aras de un cálculo estadístico más eficiente, por
lo que no representan al paciente habitual de la consulta psiquiátrica; en se-
gundo lugar, indican la eficacia de un solo fármaco a corto plazo frente a la
realidad clínica de estrategias terapéuticas más complejas; finalmente, favo-
recen las medidas de mejoría objetivas en perjuicio de otras que son más di-
fíciles de medir, pero que son clínicamente más significativas.
Estudio naturalístico
Ha sido sustituido por el ensayo pragmático. El ensayo naturalístico mide y
caracteriza tipos y prevalencia de enfermedades y/o utilización de servicios. Si
la selección de la muestra se realiza adecuadamente, es representativo de la pa-
tología que se quiere estudiar y sus resultados pueden generalizarse más que
con el tipo anterior, siempre y cuando se utilice una muestra suficientemente
amplia. Tiene la ventaja de poder estudiar pacientes a los que no se administra
tratamiento alguno. Uno de sus inconvenientes consiste en que los estudios
transversales difícilmente pueden probar las hipótesis de relaciones temporales
o causales. Por otra parte, si el estudio sigue a un paciente desde el inicio, el
análisis se ve encorsetado por las limitaciones de la muestra inherentes al en-
sayo. Además, los pacientes más graves son los que buscan y reciben trata-
miento, de modo que se confunde la asociación de mayor gravedad con peor
evolución, lo que limita la capacidad de conocer la eficacia real del tratamiento.
Ensayo clínico pragmático

Hace más de 15 años, Sir Richard Peto y su grupo propusieron ensayos
simples y amplios. Hoy en día, esta propuesta se ha convertido en el ensayo
clínico pragmático, que tiene la ventaja de acercarnos mucho a la clínica,
pero mediante la utilización de metodologías que evitan ciertos sesgos, como
la aleatorización, al contrario de los estudios puramente naturalísticos. Su
objetivo es conocer el lugar en terapéutica de un fármaco o estrategia, en
las condiciones de su aplicación clínica habitual (para medir la efectividad
y optimizar la toma de decisiones). Suele realizarse en las fases más avanzadas
del desarrollo de un fármaco (a menudo en la fase IV) con criterios de inclu-
sión laxos, lo que origina una muestra de participantes amplia y heterogénea,
más representativa de la población potencialmente receptora del tratamiento

que de la participante en ensayos clínicos en fase III. Los parámetros prin-
cipales medidos son de carácter eminentemente clínico (p. ej., mortalidad
por cualquier causa tras un infarto de miocardio). Normalmente, este ensayo
se realiza en condiciones lo más parecidas posible a las de la práctica habi-
tual, y en él tiene pleno sentido el análisis por intención de tratar.
Hay muchos ejemplos de ensayos pragmáticos en psiquiatría, pero entre
los más conocidos están el Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness
(CATIE) y el Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR-D).
Retrospectivos con bases de datos

Permiten estudiar tipos de tratamiento en lo que se refiere a utilización
o coste, pero también la calidad y se utiliza un estándar externo. Son baratos
y rentables ya que se utilizan datos ya existentes y las muestras pueden ser
muy amplias y abarcar muchas zonas geográficas. Sin embargo, se ha de
tener en cuenta que los datos que se utilizan fueron recogidos y guardados
con otros objetivos, que dependiendo del tipo de servicio (privado o público)
se pueden destacar o minimizar aspectos clínicos o que no se han recogido
ni los mismo datos ni de la misma manera.
Observacionales institucionales
Determinan el impacto de los servicios de salud mental en los pacientes,
tratamientos, mejoría y costes. Los datos provienen de pacientes tipo que
reciben tratamientos tipo. Permiten estudiar la utilidad de un tipo de ac-
tuación que realizan profesionales cualificados y permite ser flexible en el
momento de recoger o analizar los datos desde diversas perspectivas (médico,
paciente, sistema sanitario, etc.). Sus limitaciones son que difícilmente se
puede establecer la causalidad debido a que no son aleatorios, los datos fre-
cuentemente son recogidos por profesionales que no tienen la formación in-
vestigadora suficiente y los datos no se pueden generalizar excepto los
basados en la practica clínica.
Nuevos métodos
Hay estudios híbridos en los que se incluyen tanto datos experimentales
como observacionales. Un ejemplo es el estudio de efectividad del enfoque
conservador frente a la mastectomía en la práctica diaria utilizando resulta-
dos de estudios controlados junto con estudios retrospectivos de bases de
datos de pacientes con cáncer de mama tratados y no incluidos en estudios

controlados.
¿Con quién se comparan los nuevos fármacos?

Frente a placebo
Cuando se realiza un estudio frente a placebo debemos tener en cuenta
que los pacientes, además de tomar una sustancia generalmente inerte, tie-
nen un apoyo, conocimiento de la situación y una sensación de seguridad
que influye sobre la alianza terapéutica y condiciona una actitud positiva
que sería una forma de tratamiento cognitivo .
En los ensayos clínicos se utiliza el denominado placebo puro, que no
tiene ninguna actividad biológica conocida, pero el efecto que aparece tras
su uso depende, en gran medida, de la puesta en marcha de diversos meca-
nismos neuroquímicos.
Frente a un comparador
La eficacia de un tratamiento, de acuerdo con los ensayos clínicos, depende
en gran manera con quien se compara. Generalmente, se utilizan sustancias
de eficacia conocida, pero el principal problema de los comparadores es que
se utilizan sustancias y dosis a las que el nuevo fármaco no va a sustituir. El
ejemplo más claro es el del haloperidol, fármaco de eficacia indiscutible sobre
los síntomas positivos, y que se utiliza como comparador habitual en los es-
tudios con los nuevos antipsicóticos. Sin embargo, no es el único antipsicótico
clásico que se utiliza en psiquiatría y se caracteriza por producir muchos sín-
tomas extrapiramidales (SEP) y los nuevos antipsicóticos mucho menos, por
lo que siempre serán superiores en los ensayos. Además, la falta de SEP puede
inducir a error en cuanto a la eficacia sobre síntomas negativos.
¿Es necesario el consentimiento informado?

La legislación española precisa que “El consentimiento informado es el pro-
cedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de
participar en el ensayo clínico, después de haber comprendido la información que se le
ha dado acerca de los objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y riesgos previstos,
alternativas posibles, derechos y responsabilidades”.
Firmar el consentimiento informado no es suficiente, es necesario ase-
gurarse de que el que lo firma lo entiende realmente, aspecto que casi nunca
se comprueba (no basta buscar una respuesta afirmativa a si lo ha entendido

o no). Sin embargo, es absurdo, en muchos casos, que sea el propio paciente
quien lo autorice ya que su patología impide que lo entienda, que tenga ca-
pacidad de decisión o, simplemente que no pueda físicamente firmar.
¿Es lo mismo eficacia que efectividad?

La eficacia es el efecto del medicamento sobre los síntomas de la enfermedad y
efectividad es la eficacia más la seguridad. Para que sea más fácil de entender,
la eficacia es lo que hace un medicamento en condiciones ideales (ensayo clínico) y
efectividad es lo que hace en la clínica diaria. Es evidente que lo que necesitamos
es saber la efectividad de un tratamiento, información que no nos propor-
cionan los estudios controlados, pero si los observacionales.
¿Es necesario tener unos conocimientos básicos de estadística

para entender los ensayos clínicos y las propuestas que nos hace
la industria farmacéutica?
No es necesario ser un experto, pero es necesario saber que significa el
tamaño del efecto, Odds Ratio y otros conceptos estadísticos básicos para en-
tender lo que leemos y para que no nos engañen basándose en nuestra pre-
tendida ignorancia.
Conceptos básicos de estadística
¿Qué es la estadística?
La estadística es una ciencia referente a la recolección, análisis e inter-
pretación de datos, ya sea para ayudar en la resolución de la toma de deci-
siones o para explicar condiciones regulares o irregulares de algún fenómeno
o estudio aplicado, que ocurren de forma aleatoria o condicional. Además,
es el vehículo que permite llevar a cabo el proceso relacionado con la inves-
tigación científica. Pero, al fin y al cabo, la estadística es solo estadística y no
la verdad absoluta. Recuerden la célebre frase de Mark Twain sobre la esta-
dística: “Hay tres clases de mentiras: las mentiras, las malditas mentiras y las
estadísticas”.
¿Cómo debe ser el diseño de un trabajo de investigación?

Aunque hay unas normas muy bien establecidas, recordaremos algunos
aspectos importantes:
1. En el diseño del trabajo debe participar un estadístico o un epide-
miólogo. Un mal diseño puede llevar a conclusiones totalmente sesgadas
(p. ej., que los criterios de inclusión no sean exactamente los mismos en
todos los grupos de un estudio). El estadístico nos dirá el número de sujetos
que debemos incluir (las fórmulas para calcularlo también están en Internet),
pero luego está la posibilidad real de incluir dichos sujetos en nuestro medio.
Este es el motivo por el que se hacen estudios multicéntricos.
2. El número de la muestra: por desgracia hay gente que miente y nuestro
sentido común nos dice cuando hay muestras imposibles (4.000 distimias en
un año en una población de 250.000 habitantes).
3. Cuidado con extrapolar los datos obtenidos a poblaciones de carac-
terísticas diferentes: de la investigación animal al ser humano, de un en-
sayo clínico a los enfermos que se ven en la clínica habitual etc.
4. Confundir efecto con eficacia o efectividad.
¿Cuál es el objetivo al comparar dos medias?

Cuando comparamos dos medias nos suele interesar responder a estas tres
preguntas:
1. ¿Podemos afirmar que hay una diferencia?

A esta pregunta se responde mediante la t de Student. Es lo mismo que
preguntar si la diferencia es estadísticamente significativa, o si es mayor
de lo puramente aleatorio (diferencia distinta de cero en la población).
2. ¿Es grande la diferencia?
A un mayor valor de t no corresponde de manera sistemática una diferencia
mayor; un valor grande de t solo nos dice que estamos muy seguros para
poder afirmar que la diferencia entre las medias de las poblaciones no es
cero, que hay una diferencia, pero un valor grande de t no nos permite
afirmar que la diferencia es grande.
2. ¿Es importante la diferencia?
La respuesta a esta pregunta supone un juicio cualitativo, pero depende en
buena medida de las respuestas a las dos preguntas anteriores. Los valores de
t dependen mucho del número de sujetos. Por otra parte, Fisher propuso
que los valores de P menores a 0,05 fueran tomados solo como crite-
rios de evidencia para aceptar que realmente hay diferencias (rechazar la
hipótesis nula), pero no como criterio absoluto. Es más, un valor de P al-
rededor de 0,05 no podría llevar ni al rechazo ni a la aceptación de la hi-
pótesis nula, sino a la decisión de realizar otro experimento.
¿Qué es una variable?

Por variable se entiende alguna característica condición o atributo susceptible
de ser medido, usando alguna escala de medición conocida y que puede adoptar diversos
valores a los ojos del observador.
¿Cómo podemos clasificar a las variables?

Las variables pueden ser clasificadas como cuantitativas o cualitativas,
dependiendo si sus valores tienen o no un orden de magnitud natural, o
simplemente un atributo no sometido a cuantificación. Una variable es me-
dida utilizando una escala de medición. La elección de la(s) escala(s) de me-
dición a utilizar depende, en primer lugar, del tipo de variable en estudio,
y, además, de las técnicas estadísticas que se van a utilizar.
¿Cuántas variables acostumbra a haber en un ensayo?

En un ensayo, lo habitual es tener dos variables:
• Variable independiente, con al menos dos niveles de variación (un tra-

tamiento experimental frente a otro alternativo o no ofrecer nada,
denominado usualmente control = antidepresivo frente a placebo o
frente a antidepresivo clásico) .
• Variable dependiente, que puede ser medida mediante niveles (éxito
frente a fracaso, existe o no sintomatología, etc.) o medidas de tipo
continuo (p. ej., inventario de síntomas como escala de Hamilton
para la depresión [HAM-D]).
El investigador debe determinar el grado en que los datos reflejan una

relación entre las variables independiente y dependiente; o dicho de otro modo, el
análisis estadístico de los datos persigue determinar si dos grupos que di-
fieren en el lugar que ocupan en la variable independiente (experimental
frente a control), difieren también en la variable dependiente (éxito frente
a fracaso), es decir, si el nuevo antidepresivo produce una modificación estadística-
mente significativa de la escala HAM-D que no se deba al azar.
¿Qué relación hay entre las variables?

La relación entre las variables o su ausencia pueden resultar enmascara-
das por dos clases de errores:
1. Errores constantes o sesgos producidos por variables que afectan de ma-
nera constante los resultados de una investigación. Afectan siempre de la
misma manera la relación (o su falta) entre las dos variables, o de la misma
manera (favorable o desfavorablemente) a los grupos de la investigación, es
decir, a los niveles de la variable independiente.
• Ejemplos de sesgos: ofrecer atención especial al grupo experimental más
allá de lo estipulado en el protocolo, utilizar instrumentos mal calibrados
(no estudiar la fiabilidad interinvestigadores cuando se utiliza una escala
y participan varios en un mismo estudio), que los participantes del estudio
reciban tratamiento simultáneo en otro servicio sin conocerlo, etc.
• En estudios con antidepresivos se incluyen pacientes sobrepuntuando (se supone
que involuntariamente) los síntomas en la primera entrevista para poder in-
cluirlos en el estudio. En la segunda, al darles el valor real, ambos grupos mos-
trarán una disminución de la puntuación. Si uno de los grupos corresponde a
placebo, se produce una inexplicable eficacia del placebo en las primeras visitas.
2. Los errores estocásticos son producidos por variables que afectan de manera
variable los resultados de la investigación; son variables ajenas a la inves-
tigación que actúan aleatoriamente sobre todos los sujetos, y que por esa
misma razón, sus efectos tienden, a largo plazo, a anularse mutuamente.
Los sesgos son controlados usualmente a través del diseño de investigación:
• Un buen protocolo.
• Implementación adecuada.
• Seguimiento correcto.
Una forma de afrontar los errores variables, además de los esfuerzos del
investigador a través del diseño de la investigación, es mediante la estadís-
tica. Históricamente se han venido realizando dos tipos de procedimientos:
• Prueba de significación estadística o prueba de la hipótesis nula de Fisher.

• Prueba de contraste de hipótesis de Neyman–Pearson.
¿Qué es una distribución normal?

Su propio nombre indica la frecuencia o normalidad con la que ciertos
fenómenos tienden a parecerse en su comportamiento a esta distribución.
Muchas variables aleatorias continuas presentan una función de densidad
cuya gráfica tiene forma de campana.
La importancia de la distribución normal se debe principalmente a que
hay muchas variables asociadas a fenómenos naturales que siguen el modelo
de la normal:
• Caracteres morfológicos de individuos (personas, animales, plantas,...)

de una especie, p. ej., tallas, pesos, envergaduras, diámetros, períme-
tros,...
• Caracteres fisiológicos, por ejemplo: efecto de una misma dosis de un
fármaco, o de una misma cantidad de abono.
• Caracteres sociológicos, por ejemplo: consumo de cierto producto por

un mismo grupo de individuos, puntuaciones de examen.
• Caracteres psicológicos, por ejemplo: cociente intelectual, grado de
adaptación a un medio,...
• Errores cometidos al medir ciertas magnitudes.
• Valores estadísticos muestrales, por ejemplo: la media.
• Otras distribuciones como la binomial o la de Poisson son aproxima-
ciones normales.
• Y, en general, cualquier característica que se obtenga como suma de
muchos factores.
Esta campana, denominada de Gauss, tiene una serie de parámetros que
son los siguientes:
• Función de densidad:
(x – µ)2
1 – ———
f (x) = ———— e 2σ 2
σ √2π
• µ = media.
• σ = desviación típica o desviación estándar.
• σ2 = varianza.
• π = 3,1415...
• e = 2,7182…
• x = abscisa
¿Qué son las pruebas estadísticas paramétricas

y no paramétricas?
Lo primero es saber qué método o pruebas estadísticas hemos aplicado,
por ejemplo, para comparar dos antidepresivos.
Pruebas paramétricas
• Se relacionan con el estudio de un parámetro de la población (media,
varianza, etc.)
• Los valores de la variable dependiente deben seguir la distribución
de la curva normal, por lo menos en la población a la que pertenezca
la muestra en la que se hizo la investigación.
• Que la variable dependiente esté medida en una escala que sea por
lo menos de intervalo.
• Las pruebas paramétricas más conocidas y usadas son la prueba t de
Student, la prueba F de Fisher, y el coeficiente r de correlación de
Pearson. Cuando estas pruebas estadísticas se aplican a datos que no
cumplen los requisitos señalados, pierden parte de su poder.
Pruebas no paramétricas
• No se relacionan con el estudio de un parámetro de la población.
• La distribución de la población no se ajusta a una curva normal por
lo que se les denomina “pruebas estadísticas libres de distribución”.
• La escala de medición de la variable en cuestión no es categórica.
Los métodos no paramétricos son menos poderosos que los paramétricos.

Esto quiere decir que es más difícil rechazar la hipótesis nula con las pruebas
no paramétricas. Las más conocidas y usadas de estas pruebas son la c2 de
Pearson, la probabilidad exacta de Fisher, los coeficientes de contingencia
de Pearson y Cramer, la U de Mann–Whitney, el coeficiente de correlación
de rangos de Spearman, y el coeficiente de asociación ordinal de Goodman–
Kruskal (coeficiente gamma). Todas estas pruebas poseen menos poder que
las pruebas paramétricas correspondientes, pero han demostrado ser muy
útiles como alternativas cuando no se considera apropiado el uso de pruebas
paramétricas.
¿Qué es una hipótesis nula, los errores Tipo I y Tipo II

y cuál es el significado real de la P?
Supongamos que administramos dos antidepresivos (A y B) a dos grupos
distintos de pacientes. Comparamos los resultados obtenidos al final del tra-
tamiento en los dos grupos y encontramos una diferencia entre ellos. El pa-
rámetro utilizado para evaluar el efecto ha sido la escala HAM-D. La primera
opción sería partir de una hipótesis nula:
• La hipótesis nula: la diferencia que hemos encontrado se debe al azar,

es decir, los dos tratamientos administrados no producen diferencias
estadísticamente significativas lo que, a su vez, significa que no hay
asociación entre las dos variables: la variable independiente (trata-
miento) no está asociada con el éxito (mejoría clínica). Para ello ne-
cesitamos saber el valor de P.
• El valor de P nos sirve como indicador de la probabilidad de que,
con unos datos concretos procedentes de un estudio determinado,
con un tamaño muestral dado, las diferencias observadas entre dos
tratamientos sean debidas al azar y no reflejen verdaderas diferen-
cias.
• Valores de P muy pequeños (P<0,0001) indican que podemos recha-
zar con muchas garantías la hipótesis nula con los datos del estudio,
es decir, las diferencias no se deben al azar.
• Los valores de P menores a 0,05 deben ser tomados solo como criterios de evi-
dencia en contra de la hipótesis nula, pero no como criterio absoluto.
• Un valor de P alrededor de 0,05 no podría llevar ni al rechazo ni a la acep-
tación de la hipótesis nula, sino a la decisión de realizar otro experimento.
• En conclusión, el valor de P es una medida de un error Tipo I: detec-
tar una diferencia entre dos tratamientos cuando realmente no existe.
En el enfoque de Neyman-Pearson de contraste de hipótesis se estable-

cen unas reglas de decisión para interpretar los resultados del estudio con
antelación a la realización de este, y el resultado del análisis es el rechazo o
la aceptación de la hipótesis nula. Las diferencias con el enfoque anterior
son las siguientes:
• Se deber fijar un punto de corte, llamado nivel alfa (α), usualmente

de 0,05 o 0,01, para juzgar al valor de P para rechazar o no la hipótesis
nula (si P ≤ 0,05 se rechaza la hipótesis nula, si P > 0,05 se acepta).
• Además de la hipótesis nula (H0), se debe especificar también una
hipótesis alternativa (H1). Hay que indicar cuánto es mejor el trata-
miento a prueba respecto al de comparación. Esto permite decidir si
una hipótesis se acepta o se rechaza, o el determinar si las muestras
observadas difieren significativamente de los resultados esperados.
En este proceso podemos incurrir en dos tipos de errores según sea la

situación real o falsa y la decisión que tomemos:
1. Si no existen diferencias y aceptamos que las hay se estaría come-

tiendo un error Tipo I, lo cual supondría asumir un falso positivo.
2. Si existen diferencias y aceptamos que no las hay se estaría co-

metiendo un error Tipo II, lo cual supondría asumir un falso
negativo.
El riesgo de cometer el error tipo II se designa con una probabilidad:

llamada probabilidad beta (β), siendo su complemento (1–β) la llamada “po-
tencia” o poder del estudio, el cual se puede definir como la probabilidad que
tiene un estudio para detectar diferencias entre tratamientos cuando real-
mente existen. La potencia de un estudio es la probabilidad de rechazar la
hipótesis nula cuando esta es falsa, o lo que es lo mismo, la probabilidad de
aceptar la hipótesis alternativa cuando esta es cierta.
Realidad
H0 cierta H0 falsa
No significativo Decisión correcta (1-α). Error Tipo II (β).

(P > 0,05) Se decide que el El tratamiento SÍ tiene
Decisión: No se tratamiento NO tiene efecto efecto, pero prob. NO lo
Resultado rechaza H0 y en realidad lo NO tiene. detectamos.
de la Verdadero positivo Falso Negativo
prueba
Significativo Error Tipo I (α). Decisión correcta (1-β).
estadística
(P < 0,05). Se decide que el Se decide que el
Decisión: Se tratamiento tiene efecto tratamiento SÍ tiene efecto
rechaza Ho y se y en realidad NO lo tiene. y en realidad sí lo tiene.
acepta H1 Falso positivo Verdadero positivo
• El error Tipo I es cuando el investigador ve más de lo que hay y en el Tipo II

el investigador ve menos de lo que hay.
• El gran problema de los ensayos clínicos es que se han cometido demasiados
errores de Tipo I (se han visto diferencias donde no las había) y ahora estamos
cayendo en el lado opuesto, cometiendo errores Tipo II, negando diferencias
donde las hay.
El motivo es que la medicina y, mucho menos la psiquiatría, no son ciencias
exactas y que la valoración de la variable dependiente como puede ser la intensidad
de los síntomas de la depresión o la aplicación de una escala (HAM-D) está sujeta,
muchas veces, a criterios subjetivos. Por otra parte, muchas veces se mezclan con-
ceptos en la variable dependiente (remisión, mejoría, etc.). También depende

de si lo que buscamos es la diferencia entre efectos, eficacia o eficiencia y
que variables tenemos en cuenta: solo la remisión sintomática, efectos ad-
versos, calidad de vida, costes, reingresos, días de baja, etc.
¿Qué significa que una diferencia entre medias sea

estadísticamente significativa?
Simplemente esto, que estadísticamente son significativas, lo que no quiere decir
que sea relevante:
a) A una diferencia idéntica entre dos medias (utilizando el mismo ins-
trumento) pueden corresponder valores de t muy distintos porque
sobre los valores de t influyen las desviaciones típicas (desviación es-
tándar) y el número de sujetos.
b) La simple diferencia entre dos medias en valores absolutos, en
puntuaciones directas, no es fácil de interpretar porque depende
de la escala o instrumento utilizado (¿qué magnitud debe tener
una diferencia para poder decir que es grande?). ¿Es muy mucho
o poco cuatro puntos de la HAM-D?¿De la BPRS, MADRS,
PANSS…?
c) Una diferencia no es comparable con otras diferencias entre otras
variables distintas, o en la misma variable dependiente o rasgo en-
tendido a un nivel más genérico, si las otras diferencias se han ob-
tenido con otra escala métrica y otros instrumentos (aunque se
pueda justificar que los otros instrumentos miden el mismo
rasgo).
d) Una diferencia estadísticamente significativa puede ser pequeña e
irrelevante a efectos prácticos.
e) Una diferencia no estadísticamente significativa puede ser grande e
importante en una situación dada.
Frecuentemente se confunden significación estadística con magnitud y rele-

vancia, al mismo tiempo que, en la mayoría de los trabajos, no se calcula la
magnitud o tamaño del efecto, que al menos en parte, obvia estos problemas
y en el que se basan las técnicas cuantitativas del metanálisis.
¿La relevancia es igual para todos?

La relevancia o significación puede ser distinta según el “lector” del trabajo:
• Clínico: necesita relacionar los indicadores de monitorización clínica
con los objetivos del tratamiento. También puede estar interesado en
valorar el tamaño de los efectos, el tiempo necesario para el trata-
miento, la facilidad de aplicación del mismo, sus efectos adversos, la
duración de la mejoría lograda, el coste económico, la aceptación y
satisfacción del tratamiento por los pacientes.
• Enfermo: el “éxito” del tratamiento (curarse). Para el enfermo, un re-
sultado clínico tendría que ver con la reducción de la dolencia, del
malestar físico o emocional, de la ausencia de efectos colaterales, del
cambio de su calidad de vida y satisfacción.
• Investigador: le interesa probar que los cambios producidos en los estudios
son de magnitud importante y que no se deben a la casualidad, es decir,
pueden admitirse con fundamentación estadística. Logros pequeños po-
drían considerarse como hipótesis etiológicas de nuevos estudios. Para
poder determinar la magnitud de la significación clínica debe determi-
narse, previamente, el propósito del estudio, su planificación, el tamaño
del efecto mínimo a lograr con el tratamiento en un paciente tipo.
• Agencias sanitarias: su interés, por lo menos en teoría, es la seguridad
y efectividad de los tratamientos y los protocolos terapéuticos. Su-
pervisan los resultados de los ensayos clínicos para la aprobación de
nuevos tratamientos y controlan los efectos secundarios de los ya
aprobados para restringir su uso si fuera necesario.
• Sistemas de salud públicos: su objetivo teórico es proporcionar el acceso
adecuado y dispensación de unos servicios de salud de calidad a un
precio razonable. Podríamos discutir mucho sobre este tema. Sus de-
cisiones se basan en los análisis de coste-efectividad. Es curioso analizar
las diferencias de criterios y resultados entre diferente países de la UE
sin obviar matices muy importantes como número de genéricos por
producto de marca o las razones (todas) por las cuales se incrementa
el gasto sanitario y solo se recortan algunas (gasto farmacéutico).
• Industria farmacéutica: son empresas que compiten por un mercado y
su interés es ganar dinero ya que deben satisfacer a sus accionistas,
aspecto en lo que no se diferencian las que producen genéricos de las
que producen productos de marca. Algunas invierten en investiga-
ción y otras no. No todos los nuevos productos introducidos en tera-

péutica aportan verdaderas ventajas sobre los ya existentes.
• Mutuas y seguros privados: en la medida que cubren los gastos deveni-
dos por una baja por enfermedad y su tratamiento, están interesados
en terapias eficaces que reduzcan el tiempo de la dolencia y su capa-
cidad para prevenir nuevos episodios de recidiva. Les interesa la pro-
tocolización de los procesos terapéuticos para ajustar sus prestaciones
al curso esperado de una determinada enfermedad.
¿Cómo debemos interpretar los resultados?

Ya hemos mencionado que una P ≥ 0,05 no significa que no sea signi-
ficativo y que la diferencia sea debida al azar, sino que debemos repetir el
experimento o incluir más pacientes. No significativo es igual a No demostrado
o No concluyente, pero nunca a ausencia de relación causa efecto. La relación causa
efecto y la validez de un estudio dependen del diseño realizado y no de las
pruebas estadísticas. La estadística no suple a un mal diseño (lo puede en-
mascarar). Sin embargo, hay que hacer las siguientes precisiones:
1. El rechazo de la hipótesis nula (la diferencia no se debe al azar) no su-

giere causalidad. Es un error asumir que una prueba estadísticamente
significativa lleva asociada siempre una relación causa-efecto.
2. Un resultado estadísticamente significativo no tiene nada que ver con
la clínica. La expresión “muy significativo” es un término que se utiliza para
indicar que la hipótesis nula es poco creíble. La relevancia clínica tiene que
ver más con la magnitud del efecto que con la significación estadística.
3. La P no es una medida de la magnitud del efecto ni de la intensidad de la
relación entre variables, ni del grado de eficacia de un tratamiento.
4. Al interpretar los resultados de un estudio es importante no fijarse únicamente
en significación estadística. Hay que valorar la importancia de los hallazgos
y la probabilidad de que se hayan producido por el azar.
5. Mientras que un valor de P significativo sugiere que ha ocurrido algo no
debido al azar, no nos dice nada sobre su importancia o significado clínico.
Por ejemplo, el número de pacientes tiene un peso enorme sobre la magnitud
de la significación estadística. Por este motivo, un estudio con un trata-
miento con una eficacia mínima y muchos pacientes puede propor-
cionarnos datos con P altamente significativos que otro muy eficaz
y pocos pacientes. Cuando la información que tenemos sobre los resultados

de diferentes estudios se basa en que son estadísticamente significativos, no
podemos tomar nuestras decisiones sobre los efectos de los tratamientos respec-
tivos comparando los valores de P.
La significación estadística no proporciona información sobre la fuerza de la re-
lación (tamaño del efecto) o si la relación es reveladora (significación clínica). Por
tanto, lo que nos interesa de forma prioritaria es elegir un indicador que nos
aproxime a la significación clínica a través de la estimación de la magnitud
o tamaño del efecto.
¿Qué entendemos por efecto?

Entendemos por “efecto” la consecuencia que produce una intervención o exposición
sobre un grupo (variable de resultado, logro final o “outcome”). El efecto puede ser
beneficioso (obtención de una diferencia a favor del tratamiento que ponemos
a prueba o experimental), perjudicial (las diferencias detectadas son a favor
del tratamiento de control) o nulo (no hay diferencias entre ambas modalidades
terapéuticas). Esto se conoce como “dirección del efecto” y que suele venir espe-
cificado en la hipótesis de estudio. Pero lo que interesa es estimar un valor
numérico que dé cuenta de la magnitud del efecto, un indicador que permita
cuantificar la fuerza de la asociación entre la intervención y la respuesta lo-
grada. Cuanto mayor sea este efecto, existirá una mayor probabilidad de que
ese efecto sea debido a la intervención (tratamiento). La significación estadís-
tica nos permitirá concluir que el efecto alcanzado no se debe al azar, sino que
es producto de la acción de la intervención terapéutica ofrecida, pero la mag-
nitud del efecto logrado será la que nos proporcionará la información necesaria
para decidir si los resultados obtenidos alcanzan o no la significación clínica.
¿Qué es el tamaño del efecto?

El tamaño del efecto es un cálculo estadístico que se puede utilizar para
comparar la eficacia de diferentes medicamentos o terapias al cuantificar el
tamaño del efecto de la diferencia entre los tratamientos.
• Es una medida sin dimensiones de las diferencias en las variaciones observadas

bajo dos intervenciones terapéuticas.
• Informa al clínico sobre la magnitud del efecto del tratamiento.
• Algunos métodos pueden, incluso, indicar si la diferencia observada es clíni-

camente significativa.
• El cálculo del tamaño del efecto nos proporciona un valor interpretable sobre
la dirección y magnitud de un efecto de una intervención terapéutica y nos per-
mite la comparación de los resultados con otros que utilicen medidas similares.
Sin embargo, la interpretación de un tamaño del efecto también precisa

de la evaluación del sentido del cambio clínico y tener en cuenta el tamaño
del estudio así como la variabilidad de los resultados. Por otra parte, y al
igual que en la significación estadística, el diseño del estudio, la aleatoriza-
ción y el error en la medición también influyen sobre el tamaño del efecto.
El tamaño del efecto solo controla las diferencias en la variabilidad, uno de
los muchos factores que pueden influir sobre los resultados de un estudio.
Su principal limitación es que solo se puede utilizar para comparar estudios de diseño
razonablemente similar (como la mayoría de las medidas) que puedan aumentar o
disminuir el tamaño del efecto. Por ejemplo, no podemos utilizarlo para com-
parar dos estudios uno de los cuales sea a doble ciego y el otro no. Lo mismo
sería si uno de los estudios utilizara una escala validada y fiable y el otro no.
¿Cómo se calcula el tamaño del efecto?

Hay varios métodos para calcular el tamaño del efecto:
Correlación entre variables: la r de Pearson

La r de Pearson, es uno de los coeficientes más conocidos en estadística.
Se calcula cuando tratamos de establecer el grado de asociación entre dos va-
riables medidas en escala continua o de razón; para variables de intervalo se
utiliza el coeficiente de correlación por rangos de Spearman (rs), existiendo
un gran número de coeficientes (el Biserial– puntual, la Q de Yule, etc.) que
variaran en función de la combinación de la escala de las variables utilizadas.
En todos los coeficientes de asociación los valores asumibles oscilan
entre –1 y +1, siendo el valor cero expresión de la ausencia de asociación, y
aumentando el grado o magnitud de la asociación entre las variables a me-
dida que se aproximan al valor unidad; el signo positivo o negativo infor-
mará sobre el sentido de la asociación. Un coeficiente igual a 1 (o –1) indica
que para cada valor de la variable X le corresponde un valor de la variable
Y, existiendo, por tanto, una asociación perfecta.
d de Cohen (y otras semejantes)

La d de Cohen se utiliza en estudios de eficacia cuando se utilizan me-
didas continuas como puntuaciones de una escala (HAM-D, MADRS) La
d de Cohen también se conoce como la diferencia media estandarizada. La d
de Cohen se calcula a partir de las dos medias (MTto= media de los resultados
obtenidos en el grupo tratado con antidepresivo; MCtrol = media de los resul-
tados obtenidos en el grupo tratado con placebo o antidepresivo de referen-
cia; S2Tto = varianza del grupo tratado; S2Ctrol = varianza del grupo control;
Sa(comb) = desviación estándar combinada) y sus desviaciones estándar o típicas:
√
MTto – MCtrol S2Tto + S2Ctrol
d = —————— donde Sa(comb) = —————
Sa(comb) 2
Las puntuaciones pueden ser los puntos finales de la respuesta a dos anti-
depresivos utilizando la escala de Hamilton o a un antidepresivo frente a un pla-
cebo. Una d de 0 significaría que no hay diferencia entre ambos fármacos o frente
a placebo. Un valor superior a 0 nos indica la superioridad de uno de los trata-
mientos sobre el otro. Convencionalmente se consideran los siguientes valores:
• Pequeño: d = 0,2.
• Mediano: d = 0,5.
• Grande: d = 0,8.
Interpretación r d de Cohen OR RR DR o RAR NNT

general correlación
de la fuerza de Pearson
del efecto
Perfecta 1,00 ≥ 3,5 (∞) ∞ ∞ 1,00 1,0

Casi perfecta 0,90 2,50 360,00 19,00 0,90 1,1
Mucho mayor que
el típico 0,70 1,20 32,00 5,70 0,70 1,4
Más grande que
el típico 0,50 0,80 9,00 5,00 0,50 2,0
Medio o típico 0,30 0,50 3,50 1,90 0,30 3,3
Más pequeño que
el típico 0,10 0,20 1,50 1,20 0,10 10
Ausencia de efecto 0,00 0,00 1,00 1,00 0,00 ∞
Los valores de d de Cohen son más fiables cuando se usan en estudios

comparativos entre fármacos o con placebo que cuando comparamos valores
basales con valores finales de una misma variable, a pesar de que también se
utilizan, y siempre que procedan de distribuciones normales.
En lugar de la d de Cohen tenemos otras posibilidades como calcular la
Δ de
√
MTto – MCtrol Σ (XCtrol – MCtrol)
Glass aplicando la fórmula Δ = ————— donde SCtrol = —————–—
SCtrol nCtrol – 1
√
MTto – MCtrol (ne – 1)S2e + (nc – 1)S2c
o la g de Hedges, donde g = ————— y Su = ——————–— .
Su ne + nc – 2
Se ha calculado el tamaño del efecto para muchos antidepresivos, con

medias que oscilan entre 0,24 para fluoxetina, 0,34 para agomelatina y 0,42
para paroxetina y venlafaxina.
¿Qué es el intervalo de confianza?

Cuando vemos que en un estudio se menciona que el intervalo de con-
fianza (IC) es del 95% (lo habitual), nos quedamos muy tranquilos pensando
que es muy alto y que el estudio es muy fiable. Lo digo por que lo oí recien-
temente y el que lo decía no sabía que significaba dicho intervalo.
El intervalo de confianza (IC) acompaña frecuentemente a muchas medi-
das entre las que se encuentra la d de Cohen y todas la que explicaremos a
continuación. Es necesario para que podamos determinar la fiabilidad de la
comparación. En el caso de la d, el cálculo de un IC del 95% facilita la com-
paración del tamaño del efecto de diferentes tratamientos.
Es un parámetro que ayuda a caracterizar una variable. Por ejemplo el por-
centaje de individuos que mejora ante un tratamiento con antidepresivos, o
el tiempo medio que tarda el antidepresivo en hacer efecto. Tras realizar un
ensayo, podríamos decir que el 75% de los pacientes tratados experimentó
una mejoría. Seríamos más precisos si dijéramos que en el 75% de los casos
se experimenta una mejoría, siendo el margen de error del 6% y el nivel de
confianza es del 95%.
El Intervalo de Confianza (IC) construido a partir de una muestra, es un rango

de valores mínimo y máximo entre los cuales esperamos que se encuentre el verdadero
valor del parámetro que tratamos de estimar.
La probabilidad de que el verdadero valor del parámetro se encuentre
en el intervalo construido se denomina nivel de confianza, y se simboliza por
1 – α. La probabilidad de equivocarnos se llama nivel de significancia y se
simboliza por α. Generalmente, se construyen intervalos con confianza
1 – α = 95% (o significancia = 5%). Menos frecuentes son los intervalos
con α =10% o α = 1%.
Para construir un intervalo de confianza, se puede comprobar que la
distribución normal estándar cumple la siguiente pauta:
P (–1,96 < z < 1,96) = 0,95
Luego, si una variable X tiene distribución Normal (µ, σ2), entonces el

95% de las veces se cumple:
—
X –µ – — σ — σ
1,96 ≤ ———– √n ≤ 1,96, despejando µ, X – 1,96 · –—– ≤ µ ≤ X + 1,96 · —––
σ √n √n
Esta aproximación es mejor cuando el tamaño muestral es grande.

Un ejemplo ilustrativo sería las puntuaciones obtenidas al pasar la escala
HAM-D a 45 personas y obtuviéramos los siguientes datos:
7 8 8 8 12 12 12 16 16
17 17 17 17 18 18 18 18 18
18 18 19 19 19 19 19 20 20
20 21 21 21 22 22 22 22 23
23 24 24 24 24 24 24 24 24
Mediante un programa que buscamos en Internet:

http://www.disfrutalasmatematicas.com/datos/desviacion-estandar-
calculadora.html
calculamos los parámetros necesarios (suma = 837; media µ = 18,6;–
— σ = 21,6; desviación estándar σ = 4,6) y con una calculadora la √
2
varianza n
= √ 45 = 6,7. Aplicamos la fórmula:
— σ — σ 4,6
X – 1,96 · –—
– ≤ µ ≤ X + 1,96 · –—– = 18,6 – 1,96 · — ≤ µ ≤ 18,6 + 1,96 ·
——
√n √n √45
4,6 4,6 4,6

——
— = —— — = —— = 0,7; 18,6 – 1,96 · 0,7 ≤ µ ≤ 18,6 + 1,96 · 0,7;
√45 √45 6,7
1,96 · 0,7 = 1,33
18,6 – 1,33 = 17,27; 18,6 + 2,66 = 19,93; 17,34 ≤ µ ≤ 19,93
Por tanto, el intervalo de confianza para µ es 17,34 ≤ µ ≤ 21,26, es

decir, el puntaje promedio poblacional se encuentra entre 17,34 y 21,26
con una confianza del 95%.
Los intervalos de confianza también se utilizan para las proporciones o
para verificar hipótesis utilizando las fórmulas adecuadas, pero esto no es
un tratado de estadística y creemos que ha quedado claro el concepto de in-
tervalo de confianza.
¿Qué es el error estándar?

Al calcular el IC aparece frecuentemente el término error típico o error es-
tándar (ET o EE) en lugar de desviación típica o desviación estándar (DT o
DE), valor que nos da la mayoría de programas informáticos, pero normal-
mente no sabemos que significa. El EE tiene mucho que ver con el IC ya
que para muchos parámetros, su IC es habitualmente la estimación obtenida
sobre muestra (proporción, media), y un margen de error que es un múltiplo
del EE.
En las distribuciones normales, los intervalos de confianza se construyen
sumando y restando al estimador del efecto (la media, la razón de riesgos, etc.)
DT multiplicado por el valor de z=1,96 para obtener
su error estándar (EE = ——) –
√n
intervalos de confianza del 95%, o por el valor de z = 2,58 si se pretende obtener un
IC del 99%.
Muchas veces nos encontramos con análisis de proporciones. Pongamos un
ejemplo. Se preguntó a 80 pacientes si habían sufrido náuseas tras la toma
de un antidepresivo, 60 de los cuales dijeron que no. La proporción p (no con-
fundir con la significación), será: p = 60/80 = ¾ = 75%.
La muestra es grande y no esperamos que el porcentaje real en caso de

haber sido extendido a muchos más pacientes sea muy diferente. Si la mues-
tra es suficientemente grande (más de 50 individuos por ejemplo), y el por-
centaje a estimar, no es muy extremo (cercano al 0% o al 100%), la
distribución del estimador de la proporción, p, es aproximadamente normal.
El error estándar puede ser aproximado mediante:
√ p (1 – p) √ 0,75 (1 – 0,75)
EE = ————— – = ——————— — = 0,048 = 4,8%
√n √80
Podemos decir, pues, que el 75% de los individuos no mencionaron

haber sufrido náuseas, con un margen de error de 2EE = 9,6%. La confianza
es del 95%.
Otra caso muy común es el de estimar el valor medio de una variable
numérica. Como sabemos, la media es interesante como medida de centra-
lización cuando la distribución de la misma es más o menos normal. En este
DT
caso el error estándar se puede aproximar con EE = ——.–
√n
¿Podemos interpretar la magnitud del efecto a partir

de los Intervalos de Confianza?
Un IC del 95% quiere decir que si se toman 100 muestras de un mismo
tamaño y se utiliza cada muestra para construir un IC del 95%, se podría
esperar que, en promedio, 95 de los intervalos incluirían el verdadero efecto
del tratamiento y cinco no lo harían. Una de las características del IC es que
existe una relación entre este y la prueba de hipótesis:
• Cuando el IC del 95% no contiene el valor “0” (en el caso de dife-

rencias de medias) o el valor “1” (en el caso de la razón de riesgos) se
presenta una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05),
mientras que si el IC contiene el “0”, o el “1” según el caso, entonces
no existirían efectos significativos estadísticamente (p > 0,05).
El IC además de utilizarse como estimador de la magnitud y precisión, también

es válido como medida de significación estadística.
Los IC nos ofrecen un límite inferior y otro superior entre los cuales se
sitúa el verdadero efecto en la población, es decir, nos ofrece una aproxima-
ción a la estimación del efecto. En el ámbito clínico es preciso conocer si los
resultados obtenidos en nuestra investigación pueden ser extrapolables a la
población con un riesgo mínimo de equívoco (con una probabilidad inferior
a un 5%), pero también nos interesa sobremanera cuál es la magnitud del
efecto logrado o la importancia de un resultado.
¿Cómo calculamos el tamaño del efecto en tablas 2 × 2?

Una forma de considerar la magnitud de un efecto y que puede ayudar
a tomar una decisión al investigador sobre la utilidad práctica de un trata-
miento consiste en transponer la correlación entre las variables en juego a
una tabla 2 x 2 que incluya las proporciones de éxito (y de fracaso) del tra-
tamiento.
Riesgo relativo (RR)

La d de Cohen es útil para el tamaño del efecto de medidas cuantitativas
o dimensionales, pero para medidas categoriales como “mejor” frente a
“peor” o “presente” frente a “ausente” o “si” frente a “no” debemos utilizar
el riesgo relativo (RR) o la Odds Ratio (OR). El RR es muy útil en ensayos prospec-
tivos para evaluar diferencias entre tratamientos.
Cuando intentamos interpretar diferencias entre los efectos producidos
por dos tratamientos, el RR puede ser útil para determinar la magnitud ,
dirección, importancia de los efectos. El RR es la relación entre los pacientes
que mejoran en el grupo tratado dividido por la probabilidad de pacientes que mejo-
rarían en tratados de otra manera o en el grupo placebo:
Probabilidad de que los pacientes respondan al tratamiento
RR = ——————————————————————
Probabilidad de que los pacientes respondan al placebo
Supongamos que estamos en un centro de salud mental y que por la
falta de tiempo que todos sabemos solo podemos aplicar una escala fácil
como la ICG. Queremos saber qué antidepresivo nos va mejor en un grupo
de pacientes parapléjicos con falta de motivación y anhedonia. Los resultados
nos indican que a los tres meses el 76% de los pacientes evaluados responden
mejor al antidepresivo B que los tratados con el antidepresivo A que solo res-
ponden en un 24% de los casos. En este caso, el RR sería de 76/24 = 3,2, lo

que nos indica la clara superioridad del fármaco B sobre el A.
Sin embargo, debemos diferenciar al RR, que nos indica la proporción
o relación entre dos tratamientos o situaciones, del riesgo absoluto, calculado
como la relación o porcentaje de un suceso que se produce dentro de un
mismo grupo independientemente del contexto. Tomando el ejemplo ante-
rior, el riesgo absoluto sería 76-24= 52, lo que indica que un 52% más de
pacientes responden al antidepresivo B.
Supongamos que el efecto es un RR de 2,20, que su IC 95% oscila entre
los valores 0,90 a 4,50, y que el valor de 4,0 es considerado como una pun-
tuación clínicamente relevante. El límite del intervalo inferior se sitúa en
un valor inferior al de significación estadística (0,90 < 1), lo cual lleva a la
decisión de que el efecto logrado (en más de cinco veces de cada 100) pudiera
ser debido al azar, es decir, no alcanza significación estadística. Ahora bien,
el límite superior rebasa la zona de significación clínica, es decir, si el estudio
se realizase 100 veces, en más de cinco veces de cada cien se presentarían ta-
maños del efecto superiores a cuatro, e incluso algunos llegarían hasta valores
de 4,5. Probablemente, este estudio no haya alcanzado la significación esta-
dística por carecer de muestra suficiente (el tamaño de la muestra repercute
en la precisión de medida y contribuye a que la significación estadística
pueda llegar a apreciarse), pero induciría a replicar el estudio con una plani-
ficación y diseño más depurado. Decidir que este estudio no es válido o no
aporta información porque no resulta estadísticamente significativo nos lle-
varía a un gran error, ya que podría tener gran relevancia clínica, pero que
no ha podido ser apreciada por motivos, quizá, de diseño, de algún sesgo.
Odds Ratio (OR)

En el caso de variables dicotómicas (p. ej., éxito frente a fracaso) se uti-
liza la razón de ventaja u “Odds Ratio” (OR), aunque hay otros índices de Ta-
maño del Efecto para tablas 2 × 2 menos frecuentes en medicina (diferencia
estandarizada de proporciones; transformación del coeficiente phi a diferen-
cia de medias estandarizada; transformación del arcoseno; índice basado en
la razón de ventajas, asumiendo distribución logística y varianza homogénea;
índice de Cox; transformación probit y coeficiente biserial-phi).
La odds consiste en dividir, en un grupo dado, el número de individuos que pre-
sentan una característica de interés por el número de individuos que carecen de ella.
Por ejemplo:
Personas que han mejorado con un antidepresivo

——————————————————————————
Personas que no han mejorado al ser tratadas con el mismo antidepresivo
La odds, como tal, ha de ser entendida como una medida de frecuencia, similar
a la proporción; pero cuando se establece el cociente entre dos odds obtendremos una
Odds Ratio (OR) y en este caso estaremos ante una medida comparativa o de asocia-
ción. A diferencia de la probabilidad, que es un cociente entre el número de
casos favorables entre el número de casos posibles, la OR es una razón entre el
número de casos favorables entre el número de casos desfavorables.
Proporción en que mejore un rasgo con tratamiento (o empeore)

—————————————————————————
no mejore con tratamiento (o no empeore)
OR = –—————————————————————————
Proporción que un rasgo mejore sin tratamiento (o empeore)
—————————————————————————
no mejore sin tratamiento (o no empeore)
Tanto el RR como la OR oscilan entre 0 e infinito, siendo el valor nulo

el 1, ya que en ese caso el numerador y el denominador son iguales. Utili-
zando ejemplos muy conocidos: 80 personas que participan en un ensayo
clínico y han sido asignadas de forma aleatoria a dos grupos: 40 son tratadas
con un nuevo antidepresivo y 40 reciben un placebo formando el grupo
control. De las 40 personas que han recibido tratamiento, en 32 casos se han
evaluado como éxito al finalizar el período de estudio, de modo que en este
grupo se ha observado una incidencia del 80% de mejora terapéutica (I1 =
32/40 = 0,8; 0,8 × 100 = 80%). Ahora bien, en el grupo control también
se han observado 10 casos que han mejorado su respuesta de salud, de modo
que la incidencia de mejora terapéutica en este grupo de un 25% (I2 =
10/40= 0,25).
Respuesta Éxito Fracaso Odds/ DR NNT RR IRR OR

Grupo Incidencia o
RAR
Tto 32 8 O1 = 4,00 0,55 1,8 ≈ 2 3,20 220% 12,00

(n1 = 40) I1 = 0,80 IC95% IC95% IC95% IC95% IC95%
Control 10 30 O2 = 0,33 0,36 a 1,3 a 0,21 a … 8,7 a
(n2 = 40) I2 = 0,25 0,74 2,8 6,19 15,4
La primera observación que debemos hacer, especialmente en la depre-

sión, es que se presentan casos con recuperaciones espontáneas, o mejor dicho, que no
se pueden atribuir directamente al efecto de un tratamiento controlado. De este
modo, el éxito del tratamiento experimental no es del 80%, ya que en este
grupo también cabe la posibilidad de que se hayan producido mejorías es-
I 0,8
pontáneas. En este caso, el riesgo relativo sería: RR = —1 = ——– = 3,2.
I2 0,25
También podemos calcular otro valor llamado Riesgo Atribuible (RA)
o Reducción Absoluta del Riesgo (RAR). Expresa qué incidencia de éxito
es debida a la intervención una vez se controla el efecto de los casos que me-
joran de forma espontánea. Restamos a la incidencia de éxito terapéutico en
el grupo de tratamiento la incidencia de éxito en el grupo control y obtene-
mos la diferencia de riesgos (DR): 0,80 – 0,25 = 0,55. De cada 100 personas
que fueran tratadas con este tratamiento mejorarían 55. La DR o RAR, varía
de –1 a +1.
El RR es una medida apropiada para los estudios prospectivos como los
estudios clínicos aleatorios o los estudios de cohorte, mientras que la OR es
más aplicable a los estudios de caso-control cuando los pacientes con una
característica o rasgo determinado se comparan con otros sin dicha caracte-
rística o rasgo.
En algunos trabajos se utiliza el logaritmo de la OR para controlar al-
gunas variables que producen interferencias.
La OR puede ser útil para evaluar la magnitud, dirección y significación clínica
de los efectos.
En un ensayo clínico, la OR indica el aumento de razón (odds) de
mejoría o empeoramiento que puede asociarse con un rasgo secundario.
Las OR también tienen un IC para poder determinar la fiabilidad de
la determinación. Son especialmente útiles en comparaciones retrospec-
tivas de caso-control y se utilizan menos en ensayos clínicos aleatorizados,
pero pueden utilizarse para evaluar tanto la mejoría como los efectos
adversos.
• En comparación con el RR, la OR es útil para evaluar efectos diferenciales

de los tratamientos sobre características secundarias como sexo, edad, grupo
de edad o características comórbidas.
• La OR puede ser útil para inferir el riesgo o probabilidad de una mejoría
(empeoramiento) frente a otra.
Al igual que otras medidas, una OR puede ser estadísticamente signi-

ficativa y no tener importancia clínica cuando hay muchas variables que
moderan la respuesta.
Número necesario a tratar (NNT)

El NNT se define como el número de pacientes que esperaríamos tratar
con el medicamento A para tener un éxito más (o un fracaso menos) que si
hubiera sido tratados con placebo.
Es una medida relacionada a la disminución del riesgo absoluto y puede
ser la más útil para evaluar la importancia de los efectos de los tratamientos.
Se calcula de la siguiente manera:
100
NNT = ——————————————————————
% mejoran con tratamiento – % mejoran con placebo
En el ejemplo de los pacientes con falta de motivación y energía que

respondían de forma distinta al antidepresivo A y B, supongamos que en
lugar de comparar el antidepresivo B con el A lo comparamos con placebo.
El cálculo del NNT sería:
100 100
NNT = —————— = —— = 1,8
78% – 24% 54
lo que sugiere que para casi dos (1,8) pacientes tratados con el antidepresivo
B al menos uno tendrá una mejor respuesta que si fuera tratado placebo. El
NNT es un valor fácil de calcular y de interpretar y nos proporciona una
guía para resultados tanto positivos como negativos en grupos de pacientes
tratados frente a placebo.
PSICOFÁRMACOS: CONCEPTOS BÁSICOS

Y NEUROBIOLOGÍA
DE LOS PRINCIPALES TRASTORNOS
MENTALES Y FÁRMACOS UTILIZADOS
EN SU TRATAMIENTO
Trastornos depresivos: depresión unipolar

y trastorno bipolar
A. Conceptos básicos y neurobiología
¿Qué es la depresión?
Lo que conocemos por trastorno depresivo o depresión unipolar es una alteración del
estado de ánimo el cual se encuentra anormalmente bajo, aunque no siempre sea el síntoma
predominante. En este concepto se incluyen una serie de cuadros clínicos con
sintomatología muy variada. Es una enfermedad cíclica y los síntomas pueden
desaparecer espontáneamente, lo que no significa su curación, ya que pueden
aparecer nuevos episodios. Estos cuadros, clasificados de muy distintas maneras
según su gravedad (grave, moderada o leve), según sus características clínicas
(melancólica o no melancólica) u otras, tienen una elevada capacidad para cro-
nificarse, por lo que se precisan tratamientos prolongados con fármacos eficaces
(más en los cuadros graves que en los moderados y leves) y bien tolerados. Es
una enfermedad con un sustrato biológico, base genética relacionada con el
ambiente, pero que incide en un paciente con características, personalidad y
circunstancias propias que determinarán la patoplastia de la enfermedad.
En resumen, la depresión se debe a una compleja interacción entre vulnerabi-

lidad genética, experiencias en las primeras etapas de la vida y factores del entorno.
Entre los factores ambientales, el estrés ocupa un lugar destacado.
282 Psicofármacos: conceptos básicos y neurobiología de los principales trastornos…
La depresión es una enfermedad, grave, incapacitante, infradiagnosticada, que

no se trata adecuadamente y no se logran las tasas de remisión que serían esperables.
Su etiología se debe a una suma de factores genéticos, biológicos y ambientales.
¿Toda persona que está triste está deprimida?

La tristeza es un sentimiento natural que no debe confundirse con la
depresión. Sin embargo, puede haber circunstancias de la vida que induzcan
a la aparición de síntomas que no son de tristeza normal ya que interfieren
con el funcionamiento de esta persona. Estos síntomas pueden ser de tipo
depresivo, ansioso o somático. En estos casos hablamos de trastornos de adap-
tación que aparecen ante la muerte de un familiar, en la jubilación, etc., y
deben tratarse como si fueran una depresión aunque no siempre necesitan la adminis-
tración de antidepresivos.
¿Es frecuente la depresión?

Es muy frecuente. Su incidencia y prevalencia oscila entre el 12 y el 17%
de la población.
¿Pueden ser graves las depresiones?

La depresión es una enfermedad grave que puede llevar a la muerte (suicidio).
Una idea de la gravedad de la depresión es que constituye la primera causa
de suicidio, alrededor del 85% y este es desde 2010 la primera causa de
muerte externa en España por delante de los accidentes de tráfico (Instituto
Nacional de Estadística). Por otra parte, los pacientes con depresiones cró-
nicas no tratadas tienen una esperanza de vida inferior a la población general.
Pero lo más importante es que la depresión es la cuarta mayor causa de
incapacidad en el mundo y se estima que será la segunda en el 2020, por lo
que si no la tratamos hasta la remisión total de la sintomatología incremen-
tamos el número de pacientes incapacitados.
¿La esperanza de vida es igual en el paciente depresivo que en

la población general?
La depresión es una enfermedad grave y, aunque el mayor peligro de la
depresión es la posibilidad de suicidio, también se ha comprobado que la
Trastornos depresivos. Conceptos básicos y neurobiología 283
esperanza de vida es menor en estos pacientes, especialmente en aquellos no

tratados o tratados incorrectamente.
¿La depresión es una enfermedad crónica?

Aunque hay personas que tienen un único episodio depresivo, la mayo-
ría de las depresiones tienen un curso recurrente. Las depresiones inadecua-
damente tratadas tienen mayor probabilidad de cronificarse. Cada día se
acepta más la idea que la depresión puede ser un trastorno de por vida, por lo
que el tratamiento y cuidado deben ser permanentes.
¿Hay muchas formas clínicas de depresión?

El diagnóstico de la depresión no es siempre fácil, ya que esta enfermedad
puede presentarse bajo distintas caras y sus síntomas pueden manifestarse
puramente en la esfera psíquica o en síntomas claramente somáticos.
Hay varios tipos de depresiones de acuerdo con las clasificaciones ac-
tuales (CIE-10 y DSM-IV-TR) y cuando nos referimos a depresión debemos
precisar que hablamos de depresión unipolar para diferenciarla de otros tipos
de depresión (bipolar, psicótica, etc.).
Algunas de las formas de depresión descritas se pueden prestar a confu-
sión. Así, en el DSM-IV figura la depresión mayor, que se correspondería a lo que
entendemos pura y simplemente por una depresión verdadera. Sin embargo, hay autores
que consideran que para el médico de atención primaria el término depresión
mayor se presta a confusión y que se debe hablar de enfermedad depresiva con
su variante melancólica y diferenciarla de los trastornos de adaptación.
Clasificación de los trastornos del humor según la CIE-10
F30 Episodio maniaco

F30.0 Hipomanía
F30.1 Maniaco sin síntomas psicóticos
F30.2 Manía con síntomas psicóticos
F30.8 Otros episodios maniacos
F30.9 Episodio maniaco sin especificación
F32.8 Otros episodios depresivos
F32.9 Episodio depresivo sin especificación
F31 Trastorno bipolar

F31.0 Trastorno bipolar, episodio actual hipomaníaco
F31.1 Trastorno bipolar, episodio actual maniaco sin síntomas psicó-
ticos
F31.2 Trastorno bipolar, episodio actual maniaco con síntomas psicó-
ticos
F31.3 Trastorno bipolar, episodio actual depresivo leve o moderado
.30 Sin síntomas somáticos
.31 Con síntomas somáticos
F31.4 Trastorno bipolar, episodio actual depresivo grave sin síntomas
psicóticos
F31.5 Trastorno bipolar, episodio actual depresivo grave con síntomas
psicóticos
F31.6 Trastorno bipolar, episodio actual mixto
F31.7 Trastorno bipolar, actualmente en remisión
F31.8 Otros trastornos bipolares
F31.9 Trastorno bipolar sin especificación
F32 Episodios depresivos

F32.0 Episodio depresivo leve
F32.1 Episodio depresivo moderado
F32.2 Episodio depresivo grave sin síntomas psicóticos
F32.3 Episodio depresivo grave con síntomas psicóticos
F32.8 Otros episodios depresivos
F32.9 Episodio depresivo sin especificación
F33 Trastorno depresivo recurrente

F33.0 Trastorno depresivo recurrente, episodio actual leve
F33.1 Trastorno depresivo recurrente, episodio actual moderado
F33.2 Trastorno depresivo recurrente, episodio actual grave sin sínto-

mas psicóticos
F33.3 Trastorno depresivo recurrente, episodio actual grave con sín-
tomas psicóticos
F33.4 Trastorno depresivo recurrente actualmente en remisión
F33.8 Otros trastornos depresivos recurrentes
F33.9 Trastorno depresivo recurrente sin especificación
F34 Trastornos del humor (afectivos) persistentes

F34.0 Ciclotimia
F34.1 Distimia
F34.8 Otros trastornos del humor (afectivos) persistentes
F34.9 Trastorno del humor (afectivo) persistente sin especificación
F38 Otros trastornos del humor (afectivos)

F38.0 Otros trastornos del humor (afectivos) aislados
.00 Episodio de trastorno del humor (afectivo) mixto
F38.1 Otros trastornos del humor (afectivos) recurrentes
.10 Trastorno depresivo breve recurrente
F38.8 Otros trastornos del humor (afectivos)
F39 Trastorno del humor (afectivo) sin especificación
DSM-IV
Trastornos bipolares
F30.x Trastorno bipolar I, episodio maniaco único
.1 Leve, moderado o grave sin síntomas psicóticos
.2 Grave con síntomas psicóticos
.3 En remisión parcial o total
F31.0 Trastorno bipolar I, episodio más reciente hipomaniaco
F31.x Trastorno bipolar I, episodio más reciente maniaco
F31.6 Trastorno bipolar I, episodio más reciente mixto
F31.x Trastorno bipolar I, episodio más reciente depresivo
F31.9 Trastorno bipolar I, episodio más reciente no especificado
F31.8 Trastorno bipolar II
F34.0 Trastorno ciclotímico
F31.9 Trastorno bipolar no especificado
Trastornos depresivos
F32.x Trastorno depresivo mayor, episodio
.0 Leve
.1 Moderado
.2 Grave sin síntomas psicóticos
.3 Grave con síntomas psicóticos
.4 En remisión parcial o total
.9 No especificado
F33.x Trastorno depresivo mayor, recidivante
F34.1 Trastorno distímico
F32.9 Trastorno depresivo no especificado
Otros trastornos del estado de ánimo

F06.xx Trastorno del estado de ánimo debido a...
F39Trastorno del estado de ánimo no especificado
¿Pueden concurrir varios tipos de depresión?

En un mismo paciente se pueden presentar varios tipos de depresión
tal como se ve en la siguiente figura:
¿Cuáles son los síntomas de la depresión?

Muchos clínicos piensan que la depresión es una enfermedad que solo
tiene síntomas psíquicos o, por lo menos, que son los más importantes. El
humor depresivo, la desesperanza, la pérdida de la autoestima, alteraciones
de la memoria, dificultades de concentración, anhedonia y preocupación con
pensamientos negativos son síntomas de la enfermedad y puede que el pa-
ciente no los exprese o no los sepa expresar y que sus quejas sean ansiedad o
cansancio, trastornos del sueño, cefaleas, dolor de espalda y alteraciones fun-
cionales, especialmente digestivas. Esto hace que se realicen muchas pruebas
diagnósticas inútiles. La depresión debe ser un diagnóstico prospectivo y no
de exclusión.
Los síntomas de la depresión podrían agruparse de la siguiente manera:
• Síntomas psíquicos o emocionales entre los que se incluyen estado de
ánimo deprimido, pérdida de interés o incapacidad para sentir placer,
sentimientos de incapacidad o de culpa, síntomas cognoscitivos (dis-
minución de la capacidad de pensar o de concentrarse, indecisión,
ideación de minusvalía o incapacidad, desesperanza, pensamientos
recurrentes de muerte o suicidio) y agitación o enlentecimiento psi-
comotor.
• Síntomas ansiosos (pueden incluirse dentro de los anteriores).
• Síntomas somáticos o físicos entre los que se encuentran pérdida o au-
mento de peso, alteraciones del sueño, fatiga o pérdida de energía,
alteraciones funcionales e intolerancia a las molestias físicas (cefaleas,
dolor de espalda, etc.).
¿Es difícil hacer un diagnóstico diferencial entre ansiedad

y depresión?
Por una parte, existe una elevada comorbilidad entre depresión y tras-
tornos de ansiedad y, por otra, los pacientes depresivos presentan una elevada
frecuencia de síntomas ansiosos Por este motivo, es difícil hacer un diagnós-
tico diferencial entre ambos tipos de patologías. Si esto es así, es comprensible
que también sea difícil establecer unas bases neuroquímicas precisas de estas
patologías. Se ha propuesto que se trata de un continuo o que todas ellas tienen
una base común con unas características diferenciales. Así, no debe de extrañar que
los fármacos que son eficaces en unos también lo son en los otros.
¿Se valoran adecuadamente los síntomas somáticos

en la depresión?
Muchos síntomas de la depresión son inespecíficos y se manifiestan también
en enfermedades somáticas, pero debemos destacar la importancia actual de
los síntomas somáticos de la depresión que, según algunos estudios, pueden
llegar a ser el motivo primario de consulta al médico, hasta llegar a un por-
centaje del 69% de pacientes diagnosticados de depresión mayor.
El DSM-IV-TR no pondera adecuadamente los síntomas somáticos de
la depresión y en la escala de Hamilton para la depresión de 17 ítems
(HAM-D-17), el 67% son ítems psíquicos, 11% relacionados con el sueño
y solo el 22% se dedican a síntomas somáticos.
La depresión es una enfermedad multisintomática, de diagnóstico a veces difícil
y los síntomas somáticos pueden ser el motivo primario de la consulta al médico en un
porcentaje muy elevado de pacientes.
¿Un paciente con una depresión puede acudir a un médico

de atención primaria solo expresando quejas somáticas?
Es muy frecuente y el clínico debe saber hacer el diagnóstico correcto y
diferenciarla de otras patologías.
¿Cómo se puede diagnosticar una depresión?

Se considera que menos de la mitad de los pacientes con una depresión
mayor son diagnosticados correctamente, que la mitad de los pacientes depre-
sivos recibe algún tipo de tratamiento y que de estos, solo el 25% se le prescribe
el antidepresivo adecuado a la dosis correcta y con una duración suficiente.
Para el médico de atención primaria, conociendo la clínica de la depre-
sión o utilizando instrumentos psicométricos específicamente diseñados
como es el MINI test de Sheehan y Lecubrier u otros como el inventario de
Beck, la escala de Zung o el PRIME MD. En caso de duda, siempre debe re-
querir la opinión del psiquiatra.
¿En qué casos es difícil hacer un diagnóstico de depresión?

Es especialmente difícil cuando coexisten ansiedad y depresión o cuando
el paciente solo refiere síntomas ansiosos o somáticos. El clínico puede sentirse des-
orientado ante un paciente que presente una ansiedad excesiva en intensidad,

duración o frecuencia. La ansiedad puede manifestarse a través de síntomas so-
máticos, pero también a través de síntomas cognitivos. En niños y adolescentes la
ansiedad puede afectar el rendimiento escolar y deportivo y manifestarse
como preocupación excesiva por situaciones catastróficas o marcado perfec-
cionismo. Estos cuadros de ansiedad pueden ser puros (ansiedad generalizada
si cumple criterios de larga evolución) o ser parte de un episodio depresivo.
También es muy difícil cuando lo que predominan son los síntomas somáticos
sobre los síntomas psíquicos.
¿Qué es la depresión melancólica?

La depresión melancólica, o “depresión con síntomas melancólicos” es un
subtipo de depresión mayor que se caracteriza por las características siguien-
tes: anhedonia (la incapacidad de encontrar placer en cosas positivas), pér-
dida de peso severa, agitación o retardo psicomotor, insomnio con
despertarse temprano por la mañana, y la culpa. Otra característica es la va-
riación diurna, por lo general con peores síntomas de la mañana y mejora
durante la noche.
¿Cuál es el sustrato neurobiológico de la depresión?

A pesar de su prevalencia, el conocimiento de su fisiopatología es infi-
nitamente menor comparado con otras patologías crónicas como la diabetes
tipo 2, la hipertensión o la ateroesclerosis.
Las dificultades empiezan por el diagnóstico, ya que es subjetivo, y se
basa en la valoración de determinados síntomas que afectan al funcionamiento du-
rante un cierto periodo de tiempo y se solapan con otros procesos como los trastornos de
ansiedad.
Por otra parte, la observación de los cambios patológicos del cerebro es
mucho más difícil que para otros órganos y las técnicas para estudiar el ce-
rebro se basan en estudios posmortem (con sus muchas limitaciones) o de
neuroimagen que utilizan marcadores indirectos de la activación. Además,
aunque también obtengamos información de los modelos experimentales,
el problema es la extrapolación de los resultados a seres humanos.
En realidad, conocemos más los factores de riesgo que la etiología de las depre-
siones: acontecimientos estresantes, alteraciones endocrinas, cánceres y efectos
indeseables de los fármacos. Al contrario de lo que ocurre con el trastorno

bipolar, los estudios genéticos no son concluyentes.
Desde el punto de vista etiológico hasta hace poco se consideraba que, sobre
una base genética y con la influencia de factores ambientales y educacionales, se pro-
duce un trastorno bioquímico a nivel del sistema límbico consistente en la desregulación
de varios sistemas de neurotransmisión. Sin embargo, y tal como veremos en el
trastorno bipolar, hoy en día estas hipótesis no son totalmente aceptadas.
Históricamente, los sistemas cerebrales más estudiados en la neurobiología
de la depresión han sido los monoaminérgicos, es decir, el noradrenérgico,
serotonérgicos y dopaminérgico. A pesar de que hay muchos datos que demuestran
la participación de estos circuitos, no se ha podido demostrar ni que existan procesos
degenerativos o disfunciones completas de cualquiera de ellos. En este sentido, los
fundamentos biológicos de la depresión serían distintos de enfermedades
neurodegenerativas clásicas como la enfermedad de Parkinson o la enferme-
dad de Alzheimer, donde existen alteraciones muy claras de las vías dopa-
minérgicas y colinérgicas, respectivamente.
Es posible que la neurobiología de la depresión tenga sus raíces en alteraciones
de la modulación de la plasticidad sináptica y neuronal en los circuitos fundamentales
que median las funciones afectivas y cognitivos. Por tanto, la depresión sería más un
trastorno de sinapsis y circuitos alterados en lugar de desequilibrios entre neurotrans-
misores en el que el estrés y el ambiente desempeñarían papeles fundamentales. Esto
no quiere decir que las monoaminas no tengan una participación importante en la
depresión, pero, si recordamos lo que hemos dicho en el capítulo correspondiente, los
NT son simples carteros que depositan un mensaje que manda una neurona a otra,
lo depositan en unos buzones (receptores) y lo importante es lo que dice el mensaje y
cómo lo interpreta y responde la neurona siguiente, no los carteros. Esta neurona forma
parte de un circuito que deberá ser lo más eficiente posible, y el funcionamiento de la
neurona lo debemos analizar en relación a la eficiencia del circuito.
Las hipótesis monoaminérgicas, que consideraban a la serotonina, nor-
adrenalina o dopamina como responsables de la misma, son las que han te-
nido y tienen más aceptación, pero no podemos olvidar que estas aminas
están relacionadas con otros sistemas de neurotransmisión y que solo repre-
sentan el inicio de los procesos que se inician en la superficie de la neurona.
En lo que se refiere al primer aspecto, hoy en día sabemos que en la de-
presión, la serotonina (5-HT), la noradrenalina (NA) y dopamina (DA) desem-
peñan un papel muy importante, pero también intervienen otros neurotransmisores
como los opioides, GABA, glutámico, neuroquininas, etc., y muy especialmente las
hormonas relacionadas con el eje del estrés como son el CRF y los glucocorticoides. Se
ha demostrado que en la depresión existe una gran vulnerabilidad al estrés con
aumento del CRF y resistencia de los receptores de los glucorticoides, alteraciones
que son revertidas por los antidepresivos como agomelatina que normaliza
el incremento de cortisol inducido por el estrés. También existen otras
alteraciones endocrinas y del sistema inmunológico. Las hipótesis monoa-
minérgicas las revisaremos posteriormente.
En lo que se refiere a los mecanismos intracelulares, hay datos que su-
gieren que se producen alteraciones de los segundos mensajeros, pero quizá
lo más interesante es lo que se refiere a la alteración de los mecanismos de resis-
tencia y neuroplasticidad. El dato más relevante, y que sirvió de puente para pasar
del exterior al interior de la neurona, fue la observación de que, en grupos de pacientes
depresivos, se había podido observar una disminución del tamaño del hipocampo y
esto se debería a una disminución de la producción del factor neurotrófico BDNF.
Si se produce una disminución de la actividad monoaminérgica, disminuiría la ac-
tividad intracelular y se afectaría la transducción de señales y la expresión génica que
afectaría especialmente a factores neurotróficos como el BDNF. Es posible que, de acuerdo
con la hipótesis genética, esté alterado el gen que codifica la formación de este factor neu-
rotrófico. En situaciones de estrés, se reprime este gen con lo que disminuye la viabilidad
de las neuronas cerebrales dependiente del BDNF, siendo posible la aparición de atrofia
y muerte neuronal (apoptosis) de neuronas vulnerables en el hipocampo. Sin embargo, este
nuevo enfoque tampoco parece ser definitivo como veremos posteriormente.
Queda patente que la depresión es una enfermedad muy compleja y
que es difícil encontrar nuevos fármacos que sean efectivos y que, a la par,
aporten algo nuevo. Como veremos, la depresión tiene muchas manifesta-
ciones clínicas que podrían ser el resultado de varios procesos fisiopatológi-
cos. La dificultad de encontrar tratamientos suficientemente eficaces se debe
a la dificultad para definir subgrupos de pacientes depresivos que posible-
mente responderían de forma distinta a tratamientos concretos.
¿Cuáles son las hipótesis monoaminérgicas de la depresión?

Las hipótesis neuroquímicas de la depresión se basan en el déficit o en el
desequilibrio entre varios de los muchos neurotransmisores encargados de la
comunicación entre las neuronas. Estas hipótesis neuroquímicas han pasado
por muchos fases, ya que en un principio se pensó que la causa de las depresiones ra-
dicaría en una disminución de los niveles de diversos neurotransmisores (5-HT, NA y
DA), posteriormente se atribuyó a posibles alteraciones de los receptores de dichas aminas,

especialmente los betadrenérgicos y serotonérgicos 2, pero tampoco estas hipótesis daban
respuesta correcta a todos los interrogantes. De lo que si que tenemos cada día más
pruebas es de que, aunque exista una normalidad en los niveles de neurotrans-
misores y de sus receptores, estos sistemas tienen una capacidad de respuesta alterada.
Para comprenderlo, hay que recordar algunos aspectos básicos de la neu-
rotransmisión:
• Los neurotransmisores son simples mensajeros (primeros mensajeros)

que transmiten la información de una neurona a otra.
• La información la reciben los receptores, los cuales ponen en marcha
o inhiben una serie de procesos citoplasmáticos (proteínas G, segun-
dos mensajeros).
• Los segundos mensajeros ponen en marcha mecanismos enzimáticos
que, a su vez, activarán los mecanismos del núcleo (pronto-oncoge-
nes) los cuales regulan la formación de productos intracelulares como
son enzimas, neurotransmisores, factores de crecimiento celular, etc.
• El efecto final va a depender de la cantidad de neurotransmisor, de
la sensibilidad de los receptores, de la actividad de los sistemas in-
tracelulares y de la acción conjunta de varios neurotransmisores.
• La actividad de una neurona no es representativa ya que forma parte
de un conjunto que tendrá una función determinada: córtex prefron-
tal, amígdala, hipocampo, etc., los cuales están interrelacionados fun-
cionalmente.
• Las neuronas tienen receptores presinápticos encargados de regular
la síntesis y liberación del neurotransmisor. Estos receptores pueden
ser sensibles al mismo neurotransmisor (autorreceptores) o a los de
las neuronas vecinas (heterorreceptores).
Los neurotransmisores clásicos (5-HT, NA, etc.) una vez liberados, tie-
nen varias posibilidades:
• Actuar sobre receptores postsinápticos de la neurona siguiente.

• Actuar sobre receptores presinápticos de la neurona que los ha libe-
rado para regular su propia síntesis y liberación.
• Ser recaptados por la propia neurona o captada por neuronas vecinas
para ser metabolizados.
Por ejemplo, en el caso de las neuronas serotonérgicas, hay heterorre-

ceptores adrenérgicos que son sensibles a la noradrenalina liberada por neu-
ronas noradrenérgicas vecinas. Tanto la serotonina como la noradrenalina
liberadas, cuando se unen a los receptores postsinápticos, activan o inhiben
mecanismos intracelulares que, a su vez, van a ser los responsables de que
esta neurona, a través de la síntesis proteica, produzca neurotransmisores,
receptores, enzimas, factores de crecimiento celular, etc.
Si nos centramos en los dos neurotransmisores más importantes involucrados en
la depresión, NA y 5-HT, tenemos que comprender las complejas interrelaciones que
existen entre ambos neurotransmisores de manera que los fármacos que actúan sobre
uno de ellos también lo harán indirectamente sobre el otro.
Los cuerpos celulares de las neuronas 5-HT parten de los núcleos del
rafe y se proyectan a todo el cerebro incluyendo el sistema límbico, mientras
que los de las neuronas NA parten locus coeruleus, tienen proyecciones muy
amplias incluyendo el hipocampo y los núcleos del rafe. Existe una interac-
ción entre los cuerpos celulares de ambos sistemas y se proyectan a las mis-
mas neuronas del cerebro anterior. En relación con la depresión, destacan las
proyecciones de ambos sistemas a las células piramidales del hipocampo y todos los
antidepresivos aumentan la transmisión 5-HT y/o NA en esta estructura.
Los cuerpos neuronales NA tienen autorreceptores α2 y los 5-HT tienen

autorreceptores 5-HT1A, ambos de tipo inhibidor. Las neuronas 5-HT tam-
bién están bajo el control excitador tónico de una proyección NA a los nú-
cleos del rafe y está mediada por receptores α1 en los cuerpos celulares. Por
su parte, en los terminales NA tienen autorreceptores α2 los cuales, al ser
estimulados, disminuyen la liberación de NA y, consecuentemente, las des-
cargas de las neuronas 5-HT en el rafe. Las proyecciones del rafe y del locus
coeruleus al hipocampo son fundamentalmente inhibidoras (mediante recep-
tores postsinápticos 5-HT1A y α1 localizados en las neuronas piramidales).
Si aumentamos el tono NA, directa o indirectamente, a través de neuronas
5-HT, inhibimos las células piramidales. Por su parte, las neuronas 5-HT
del rafe dorsal se proyectan al locus coeruleus donde inhiben la actividad neu-
ronal a través de un receptor postsináptico excitador 5-HT2A situado en una
neurona GABAérgica.
Es posible que en las depresiones que antes se denominaban exógenas
o reactivas únicamente se produjeran disfunciones de neurotransmisores,
tanto serotonérgicas como noradrenérgicas de estos mecanismos, con dis-
minución de la liberación de serotonina y disminución de los heterorrecep-
tores alfa 1 e incremento de los alfa 2 en el terminal serotonérgico,
disminución de la liberación de noradrenalina y aumento de los autorrecep-
tores alfa 2 en el terminal noradrenérgico.
A nivel postsináptico se produciría una disminución de la actividad me-

diada por los receptores 5-HT1A. Sin embargo, en las depresiones endógenas
también se producirían cambios de la transducción de señales y de la expre-
sión génica que afectaría especialmente a factores neurotróficos como el
BDNF. En resumen, en la depresión el SNC no puede adaptarse adecuadamente a
los cambios de los estímulos externos (alteración de la expresión génica, alteración de
la homeostasis 5-HT y NA, pérdida de la plasticidad neuronal).
Para mantener un estado de ánimo normal es necesario que el SNC se
pueda adaptar adecuadamente a los cambios de los estímulos externos.
Un posible mecanismo es que esté alterado el gen que codifica la formación del
factor de crecimiento celular BDNF. En situaciones de estrés se reprime este
gen con lo que disminuye la viabilidad de las neuronas cerebrales depen-
diente del BDNF, siendo posible la aparición de atrofia y apoptosis de neu-
ronas vulnerables en el hipocampo. Esto explicaría la progresiva menor respuesta
al tratamiento a medida se que van produciendo más episodios depresivos. Esta hi-
pótesis parece confirmarse por los resultados de estudios de neuroimagen
que muestran una disminución del volumen del hipocampo y estructuras
relacionadas. Por el contrario, los antidepresivos activarían a los genes encargados
de la formación del BDNF.
Cada neurotransmisor está relacionado con una o varias funciones (ener-

gía e interés con noradrenalina; impulsos con serotonina; activación con
dopamina; ansiedad e irritabilidad con noradrenalina y serotonina; moti-
vación con noradrenalina y dopamina; sexo, apetito y agresión con dopa-
mina y serotonina; humor, emoción y cognición con noradrenalina,
serotonina y dopamina). Es posible que inicialmente se produjera un déficit fun-
cional de los sistemas serotonérgicos, centrado preferentemente en los receptores 5-
HT1A, al que se le sumaría la alteración funcional de los sistemas noradrenérgicos.
Estas alteraciones funcionales podrían, en algunos casos como en las depresiones gra-
ves, estar relacionados con alteraciones citoestructurales producidas durante la ges-
tación o la infancia.
Este desequilibrio funcional entre serotonina-noradrenalina (5-HT/NA)
haría que determinados núcleos y áreas cerebrales no funcionaran adecua-
damente y se producirían estos grupos sintomáticos:
• Alteraciones de la regulación de la corteza: alteraciones de la concentra-

ción y memoria así como sentimiento incontrolable de preocupación
o culpa.
• Disfunción hipotalámica: alteración del apetito y libido y síntomas ve-
getativos.
• Tálamo y tronco cerebral: alteraciones del sueño y de la activación.
• Alteración de las vías que conectan a la corteza con el hipocampo y la amíg-
dala: hipersensibilidad crónica al estrés y miedo, lo que determina
las características de ansiedad, anhedonia, agresión y falta de control
afectivo.
¿Pueden estar implicados otros neurotransmisores

o mediadores?
Si bien se acepta que en la depresión existe un mal funcionamiento del
sistema serotonérgico y/o noradrenérgico, se ha implicado a muchos otros
neurotransmisores (DA, histamina, acetilcolina) y a diversos neuropéptidos
como el factor liberador de corticotropina (CRF), péptidos opioides, neuropéptido Y
(NPY), hormona liberadora de tirotropina (TRH), sustancia P (SP), neuroquini-
na A, neuroquinina B, colecistoquinina (CCK), galanina, leptina y 5-HT-mo-
dulina.
¿Todas las depresiones serían “bioquímicamente” iguales?

Es posible que cada persona tenga un desequilibrio propio, de manera
que la sintomatología propia de cada paciente se correspondería a una alteración
específica. Se ha intentado correlacionar a NT implicado con un síntoma o
grupo de síntomas: a la 5-HT con la autoagresión (suicidio) y la disminución
del humor; a la noradrenalina con síntomas neurovegetativos, ansiedad, dis-
minución de la activación y a la dopamina con síntomas relacionados con
actividad motora (enlentecimiento), las sensaciones placenteras y el refuerzo.
El único aspecto común es la evidencia de la disminución de la actividad funcional
de uno o varios neurotransmisores……
…lo que produce un incremento del número y sensibilidad de diversos receptores

tanto pre como postsinápticos...
¿Qué papel desempeña la serotonina (5-HT) en la depresión?

La serotonina es uno de los neurotransmisores más implicados en la depresión.
Tiene importantes funciones fisiológicas que nos sugieren su implica-
ción en la depresión:
• Control eferente de la sensibilidad dolorosa.

• Regulación de la:
– Temperatura.
– Sueño.
– Presión arterial.
– Respiración.
– Liberación de hormonas (ACTH, gonadotrofinas, GH, PRL).
– Actividad de los ganglios basales.
– Posición y tono postural.
• Modulación de los estímulos sensoriales (función protectora).

• Modulación de la actividad motora.
• Aprendizaje.
• Control del apetito (para el dulce).
• Actividad del sistema límbico (defensa frente a la depresión y la an-
siedad).
• Actividad sexual.
¿Qué ocurre cuando falla la serotonina?

¿Qué ocurre si aumenta la serotonina?
¿Cómo intervienen los receptores de la serotonina

en todo esto?
Los receptores 5-HT1 y 5-HT2 parecen ser los más implicados en la
depresión. Hay que partir de unos aspectos generales que podíamos resu-
mir en:
• 5-HT1 actúan como frenos neuroquímicos.

• 5-HT2 median efectos excitadores.
• 5-HT1 y 5-HT2 tienen efectos contrapuestos.
• El antagonismo 5-HT2 facilita la transmisión en 5-HT1.
¿Es la noradrenalina también un neurotransmisor importante

en la depresión?
Su papel en depresión es tan importante como el ejercido por la seroto-
nina.
¿Cuál es el papel de la NA en el cerebro?

Las neuronas noradrenérgicas inervan regiones cerebrales implicadas en:
• Estado de ánimo, particularmente instinto y motivación.
• Aprendizaje y memoria.
• Regulación del ciclo sueño-vigilia.

• Regulación del eje hipotálamo-hipofisario (estado endocrino).
• Regulación del sistema simpático periférico (corazón, vasos sanguí-
neos, tracto gastrointestinal, etc.).
¿Qué ocurre cuando falla la NA?
¿Hay síntomas de la depresión relacionados con la NA?

• Ánimo depresivo durante la mayor parte del día, casi cada día (posi-
blemente, también relacionado con la serotonina).
• Anhedonia en todas, o casi todas, las actividades (posiblemente, re-
lacionadas con la dopamina).
• Pérdida significativa de peso o aumento de peso (posiblemente, re-
lacionada también con la serotonina).
• Insomnio o hipersomnia casi cada día.
• Agitación o inhibición psicomotora casi cada día.
• Fatiga o pérdida de energía.
• Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse.
¿Qué ocurre cuando hay una hiperactividad NA?
¿Es importante la relación entre NA y 5-HT?

Es una relación muy importante y una constante, de manera que están
interregulados por auto y heterorreceptores y cuando actuamos sobre uno
de ellos también se afecta el otro.
¿Qué ocurre con la DA?

La DA ha sido la gran olvidada en la neurobiología de la depresión de-
bido a que, durante la historia de la psicofarmacología moderna solo hemos
tenido, y durante un tiempo limitado, un antidepresivo, la nomifensina,
con acción dopaminérgica hasta la aparición del bupropión. Sin embargo,
la relación de la DA con la depresión es más que evidente y citaremos algu-
nos datos en los que se basa la hipótesis DA de los trastornos afectivos:
• Los niveles bajos de dopamina se asocian con depresión.
• Los niveles de metabolitos de dopamina en el SNC presentan una co-
rrelación inversa con la gravedad de la depresión.
• Los niveles de dopamina en plasma se correlacionan negativamente
con la puntuación de la escala HAM-D en el TDM.
• Se han detectado niveles bajos de dopamina y de metabolitos de la do-
pamina en el suero, LCR y orina de pacientes que cometieron suicidio.
Por otra parte, muchos de los síntomas comunicados más frecuente-
mente en atención primaria tienen un componente DA:
• Estado de ánimo bajo y tristeza (76%).
• Falta de energía, cansancio y desgana (73%).
• Trastornos del sueño (63%).
• Falta de motivación/apatía (39%) y pérdida de interés (37%).
Si nos centramos en los síntomas de fatiga o pérdida de energía y pér-
dida de interés parecen ser:
• Más difíciles de tratar y responden más lentamente a los tratamientos
existentes.
• Predictores importantes de depresión crónica/falta de remisión a
largo plazo.
• Factores de riesgo de un mal resultado clínico al cabo de un año.
Sin embargo, también hay argumentos que irían en contra de la parti-
cipación directa de la DA en los trastornos afectivos unipolares:
1. Las vías DA interaccionan con otros muchos sistemas de neurotrans-

misores.
2. Los estudios para buscar genes candidatos en el sistema DA no son

concluyentes.
3. Los datos sobre el HVA en LCR no deben tomarse como una prueba
directa de una disfunción DA.
4. Los antipsicóticos producen cambios neurotróficos que también con-
tribuyen a su acción antidepresiva.
Hay autores que, muy recientemente, proponen que la neurobiología de la

depresión podría radicar en un déficit DA con una hipersensibilidad de los receptores
D1 en CPF, todo ello relacionado con el estrés. Esta hipótesis se basa, fun-
damentalmente, en las siguientes observaciones:
• El estrés produce liberación de DA en CPF.

• En la rata, el estrés disminuye la concentración de DA en CPF.
• La adrenalectomía induce cuadros depresivos con alteración de la me-

moria de trabajo y un estado de hipodopaminergia con sobrerregulación
de los receptores D1 que puede ser revertido por agonistas DA o ATD.
• Todos los ATD aumentan los niveles de DA: ATC, IRSN, ISRS (fluo-
xetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, sertralina), IMAO,
RIMA, mianserina, mirtazapina, tianeptina, amineptina, agomela-
tina, bupropión, reboxetina.
• La terapia electroconvulsiva, estimulación magnética transcraneal y
deprivación de sueño aumentan los niveles de DA.
• Las sustancias que incrementan la eficacia de los ATD como el litio,
pindolol, idazoxán, buspirona y yohimbina aumentan la DA en CPF.
Los receptores D1 están relacionados con los procesos de neuroplastici-

dad mediados por el glutamato a través de los receptores NMDA, de manera
que en la depresión existiría un déficit de DA en córtex prefrontal, lo que
condicionaría una disminución de la actividad glutamatérgica con altera-
ciones de la plasticidad sináptica. Si aumentamos el tono DA en CPF, esti-
mulamos a los receptores D1, estos activan a los NMDA y se normaliza la
plasticidad.
¿Podríamos correlacionar los síntomas de la depresión con

neurotransmisores y vías?
Serotonina
Vías serotonérgicas que van desde los núcleos del rafe a:
Córtex Cingulado Hipotálamo Centros Estriado Núcleo Médula Córtex Amígdala

órbito- anterior del sueño caudado espinal
frontal
Humor Humor Anhedonia Insomnio o Agitación Enlenteci- Cansancio Cansancio Sentimientos

depresivo depresivo Cambios hipersomnia o enlentecimiento físico mental de culpa e
Sentimientos en el peso miento psicomotor Síntomas y pérdida ideas de
de culpa y apetito psicomotor somáticos de energía suicidio
e ideas de Cansancio de dolor Ansiedad
suicidio físico
Noradrenalina
Vías noradrenérgicas que van desde el locus coeruleus a:
Córtex Cingulado Hipotálamo Cerebelo Médula Córtex Amígdala Córtex

órbito- anterior espinal prefrontal
frontal dorso-lateral
(CPFDL)
Humor Humor Anhedonia Agitación Cansancio Cansancio Sentimientos Función

depresivo depresivo Cambios o enlenteci- físico mental de culpa e ejecutiva
Sentimientos en el peso miento Síntomas y pérdida ideas de
de culpa y apetito psicomotor somáticos de energía suicidio
e ideas de de dolor Ansiedad
suicidio
Dopamina
Vías dopaminérgicas:
Área tegmental Sustancia negra Sustancia Vía Área

ventral a núcleo a núcleo caudado negra a mesocortical tegmental ventral
accumbens estriado a CPFDL
Anhedonia Agitación o enlentecimiento Cansancio Cansancio mental Función ejecutiva

Sentimientos de culpa psicomotor físico y pérdida de energía
e ideas de suicidio Falta de motivación
Histamina
Vías histaminérgicas:
Núcleo tuberomamilar hasta Núcleo tuberomamilar Núcleo tuberomamilar

el área preóptica ventrolateral al córtex al CPFDL
del hipotálamo
Insomnio o hipersomnia Cansancio mental y Función ejecutiva

pérdida de energía
¿Hay “sombras” en las hipótesis monoaminérgicas

de la depresión?
Aunque durante muchos años se ha postulado que la etiología de la de-
presión se debería a un déficit de monoaminas, es posible que estas alteraciones
solo contribuyan marginalmente a la vulnerabilidad genética.
• Los ATD aumentan inmediatamente la transmisión monoaminérgica
pero los efectos sobre el humor requieren semanas.
• La sobrexpresión transgénica específica de la proteína p11 en el ce-
rebro produce un fenotipo antidepresivo, lo que implica que el in-
cremento de p11 mediado por los ISRS es un mecanismo importante
posterior a la activación del receptor.
• La administración crónica de ATD también sobrerregula el factor de
transcripción CREB en el hipocampo (participa en la cascada de se-
ñales consecuente con la estimulación de diversos receptores 5-HT y
otros receptores acoplados a proteínas G estimuladoras).
• Por el contrario, la activación por estrés del CREB en el núcleo ac-
cumbens desencadena respuestas depresivas, lo que destaca las acciones
regionales específicas cruciales de los neurotransmisores y sus efectores
postsinápticos que no se contemplan en los modelos simplistas.
• Los ATD con acción monoaminérgica continúan siendo la base del tra-
tamiento de la depresión, pero su larga latencia de efecto y las bajas tasas
de remisión están propiciando la búsqueda de fármacos más eficaces.
¿Participan el GABA y el glutamato?

La mayoría de los estudios muestran que hay una diminución de las con-
centraciones de GABA en CPF y corteza occipital en la depresión aguda. Esto po-
dría deberse a los efectos del estrés agudo, ya que el estrés psicológico puede
disminuir la neurotransmisión GABAérgica prefrontal o reflejar la reducción
en la densidad y el tamaño de las interneuronas GABAérgicas. Además, el
estrés crónico puede reducir la función del receptor GABA-A, posiblemente
a través de cambios en la síntesis de los esteroides neuroactivos. En contra
de la hipótesis GABAérgica de la depresión están la falta de eficacia de los
fármacos GABAérgicos sobre los síntomas nucleares de esta enfermedad y
que se normalicen las concentraciones de GABA en CPF cuando remitan
los síntomas.
La observación, en 1959, de que la D-cicloserina, un agonista parcial

del receptor NMDA, tenía efectos antidepresivos, sirvió de base a la hipó-
tesis de que el sistema glutamatérgico contribuye a la fisiopatología de la
depresión. Por resonancia magnética espectroscópica se han determinado
niveles anormales de glutamato en pacientes depresivos, así como hay datos
que indican alteraciones de la señalización NMDA en tejidos obtenidos pos-
mortem así como cambios en la expresión de subunidades de los receptores
AMPA o NMDA en la depresión, aunque existen importantes diferencias
entre distintas áreas cerebrales, y no está claro el significado funcional de
estos cambios. Por otra parte, inhibidores de la liberación de glutamato (por
ejemplo, lamotrigina y riluzol) han demostrado tener cierta acción antide-
presiva y, lo más importante, que la ketamina, antagonista NMDA, a dosis
subpsicoticomiméticas, produce un rápido y potente efecto antidepresivo en pacientes
resistentes al tratamiento antidepresivo habitual, disminuyendo, además, la suici-
dabilidad en estos pacientes. Por este motivo se están desarrollando nuevos mo-
duladores alostéricos de los receptores de glutamato.
Los receptores NMDA están formados por la combinación de dos su-
bunidades NR1 que contienen el lugar de unión de la glicina/D-serina, y
dos subunidades NR2, que contienen el lugar de unión del glutamato. De
las cuatro subunidades NR2, las NR2A y NR2B se expresan en el cerebro
anterior. Estas subunidades tienen localización y propiedades farmacológicas
diferentes, desempeñando un importante papel en el ajuste del umbral de
excitabilidad de la célula necesario para la modificación sináptica. El CP-101,
606 (un antagonista selectivo de NR2B) tiene un potente y rápido efecto antidepresivo
en pacientes con depresión refractaria al tratamiento con antidepresivos, con una buena
tolerabilidad y sin producir reacciones disociativas como podrían producirlo antago-
nistas NMDA. El CP-101,606 inhibe los receptores NMDA a través de un meca-
nismo alostérico, lo que explica que tenga menos efectos secundarios. Es posible que
la activación de receptores NMDA sinápticos (o extrasinápticos) pueden tener
efectos aparentemente opuestos sobre la función y supervivencia neuronal,
de manera que la activación de receptores NMDA sinápticos promueve la
supervivencia celular, en parte a través de la activación del CREB y BDNF,
mientras que la de receptores extrasinápticos iniciaría la muerte celular. A
nivel preclínico, los agonistas parciales de los receptores NMDA que actúan a través
del lugar de fijación de la glicina/D-serina muestran un perfil antidepresivo.
Los receptores AMPA median las corrientes postsinápticas excitatorias
rápidas en la mayoría de las neuronas, aunque sus características dependen
del tipo de subunidades que forman los receptores, que son diferentes de-
pendiendo de las regiones cerebrales, neuronas e incluso de las sinapsis, lo
que influye en su papel en la plasticidad sináptica y el comportamiento.
Los moduladores alostéricos no son capaces de desensibilizar rápidamente a
los receptores AMPA como lo hacen los agonistas totales, y diversos modula-
dores alostéricos positivos de estos receptores aumentan los niveles de expresión del
BDNF, lo que puede estimular la neurogénesis y crecimiento dendrítico en neuronas
hipocampales. La potenciación de los receptores AMPA produce efectos anti-
depresivos en roedores. Además, los ratones que carecen de la subunidad
GluR1 en el receptor AMPA muestran una conducta depresiva y es posible
que los efectos antidepresivos de la ketamina sean mediados, por lo menos
en parte, a través de la activación de los receptores AMPA.
Por otra parte, parece que podría haber una relación entre el las subunidades
GluR3 del receptor AMPA, K2 del receptor del kainato e ideación suicida, así como
entre la subunidad K4 del kainato y eficacia del tratamiento antidepresivo.
Los receptores AMPA están regulados en la sinapsis mediante procesos
de fosforilación e interacción directa con muchas proteínas, especialmente
las TARP (proteínas de transmembrana reguladoras de los receptores AMPA)
y la familia de proteínas “cornichon” (codificadas por el gen CNIH), como
GRIP/ABP y PICK1, entre muchas otras. Estas proteínas pueden ser otras dianas
para modificar la función de los receptores AMPA. Las TARP modulan las pro-
piedades electrofisiológicas del receptor al hacer más lenta su desensibiliza-
ción y desactivación, a la par que controlan los efectos farmacológicos de los
potenciadores y antagonistas de los receptores AMPA. Cada isoforma de
TARP muestra un patrón específico de expresión en el cerebro, de manera
que la g3y g8 se expresan casi exclusivamente en la corteza cerebral e hipo-
campo, respectivamente. Es posible que en el trastorno bipolar pudiera haber una
desregulación del ARNm de la TARPg2 en la corteza prefrontal.
Otra proteína que podría tener interés es la NETO2 ya que es un pro-
teína auxiliar que modula al receptor del kainato y el bloqueo de las subuni-
dades K2 este receptor produce efectos ansiolíticos en ratas, lo que esto podría ser de
utilidad en la depresión con altos niveles de ansiedad.
La modulación de receptores metabotrópicos también puede ser otra
aproximación para nuevos fármacos antidepresivos. El mGluR5, aumenta
la excitabilidad neuronal y potencia las corrientes evocadas por NMDA, por
lo que el antagonismo mGluR5 podría amortiguar la función NMDA. Los
antagonistas alostéricos selectivos MPEP y MTEP, inducen efectos antidepresivos en
roedores y el MPEP carece de efectos antidepresivos en ratones knock-out mGluR5.

Sin embargo, los moduladores alostéricos negativos como MPEP, MTEP o fenobam,
actúan como agonistas inversos, y tales acciones podrían ser la causa de déficits cog-
nitivos y efectos psicoticomiméticos observados en algunos pacientes con ansiedad severa
después del tratamiento con fenobam.
Los mGluR2 y mGluR3, al contrario que el mGluR5, modularían ne-
gativamente la neurotransmisión glutamatérgica. A nivel preclínico se ha
observado que los antagonistas de estos receptores muestran efectos antidepresivos
en roedores, efectos que son antagonizados por el bloqueo de los receptores
AMPA con NBQX, lo que sugiere el efecto antidepresivo de estos mGluRs
es AMPA-dependiente. Del mismo modo, los ratones knock-out mGluR7
muestran conductas opuestas a las de un animal “depresivo”.
¿Pueden tener alguna participación los péptidos hipotalámicos

que intervienen en la regulación de la alimentación?
Síntomas como la anhedonia, letargo y cambios importantes del peso, fre-
cuentes en muchos pacientes deprimidos, sugieren la participación de péptidos
hipotálamicos en, por lo menos, algún subtipo de depresiones. La orexina (hi-
pocretina) estimula la conducta alimentaria en respuesta a las deficiencias de energía
y es fundamental para los efectos antidepresivos producido por la restricción calórica en
animales al igual que su administración experimental produce efectos antidepresivos.
La estimulación de neuronas hipotalámicas de orexina parece estar mediada, por lo
menos en parte, por la grelina y la activación del GHSR (receptor de secretagogos de la
hormona de crecimiento o receptor de la grelina) en las neuronas de orexina. El estrés
social aumenta la secreción de grelina, y los ratones que carecen GSHRs muestran mayor
tendencia a presentar conductas depresivas inducidas por estrés.
La MCH (hormona concentradora de melanina) es otro péptido orexí-
geno y su expresión se limita a un subconjunto de neuronas del hipotálamo
lateral. Activa al receptor MCH1, que se expresa especialmente el núcleo
accumbens (los humanos también expresan un receptor MCH2, del que se
conoce muy poco). La administración selectiva de MCH en el hipotálamo,
núcleo accumbens o ventrículos laterales aumenta potentemente la conducta
alimentaria, mientras que los antagonistas del receptor de MCH1 producen
el efecto contrario. El antagonismo produce efectos antidepresivos, a la par que los
ratones que carecen de estos receptores muestran conductas opuestas a las de un animal
“depresivo” y, lógicamente, la sobrexpresión de MCH es prodepresiva.
También podrían participar péptidos anorexígenos como la MHS (me-

lanocortina), CART (proteína transcriptora relacionada con la cocaína y la
anfetamina) y los orexígenos ARP (péptido relacionado con agouti) y NPY
(neuropéptido Y). Hay datos que indican que estos péptidos, no solo parti-
cipan en el control de la conducta alimentaria, sino también regularían las res-
puestas del comportamiento a los estímulos emocionales. El NPY, que se expresa en
los circuitos límbicos y en el hipotálamo, participa en las respuestas al estrés.
Se han observado niveles más bajos de NPY en LCR, plasma y CPF en pacientes
depresivos y víctimas de suicidio. A nivel preclínico, la disminución de niveles de
NPY produce conductas opuestas a las de un animal “depresivo”, mientras que el
aumento de la neurotransmisión NPY en ratones y ratas produce efectos an-
tidepresivos y ansiolíticos. Solo dos de los seis receptores de NPY mediarían
el efecto antidepresivo del NPY. La administración intracraneal del agonista
selectivo Y1 (Leu31; Pro34) PYY activa al receptor Y1 (postsináptico y que se ex-
presa especialmente en el hipocampo y corteza cerebral) y produce efectos antidepresivos.
Además, la administración directa en el hipocampo de los antagonistas no
peptídicos de los receptores Y1, BIBP3226 o BIBO3304, previene los efec-
tos antidepresivos producidos por la administración de NPY. El receptor Y2
es un autorreceptor presináptico inhibidor, y los ratones knock-out o administración
del antagonista selectivo de los receptores Y2, BIIE0246Y2, produce un fenotipo
ansiolítico y antidepresivo.
¿Qué circuitos están implicados en los trastornos depresivos?

El sistema límbico es la parte “emocional” del cerebro por lo que es lógico que esté
implicado en la neurobiología de la depresión. Concretamente, se han observado
reducciones de la materia gris y densidad glial en CPF e hipocampo, zonas
responsables de los aspectos cognitivos de la depresión. Hay estudios que in-
dican que la actividad de la amígdala y córtex cingulado subgenual (Cg25) se
correlacionan con emociones disfóricas, al mismo tiempo que se ha visto que
la estimulación cerebral profunda de tractos de materia blanca alrededor de
Cg25 y en núcleo accumbens es eficaz en pacientes resistentes. Estas vías pro-
sencefálicas, además de controlar la alerta y conciencia, modulan la importan-
cia de los estímulos emocionales, están moduladas, a su vez, por proyecciones
monoaminérgicas procedentes de núcleos mesencefálicos y del tallo cerebral.
Aunque los síntomas de la depresión están probablemente produci-
dos por la disfunción simultánea de diversas áreas y circuitos, se ha in-
tentado simplificar asociando algunas de estas a funciones o síntomas

concretos:
• CPFDL: disminución de la atención y de la concentración.

• CPFOF: ánimo deprimido.
• CC anterior: déficits cognitivos.
• Amígdala:
– Miedo, afectación emocional, ansiedad.

– Regula la activación cortical y respuestas neuroendocrinas a estí-
mulos sorprendentes y ambiguos.
– Participa en el aprendizaje emocional y memoria.
– Su activación se relaciona con la gravedad de la depresión.
– Implicada en la tendencia a rumiar sobre memorias negativas.
• Hipocampo:
– Participa en el aprendizaje episódico, contextual y en la memoria.

– Rico en receptores de corticosteroides.
– Participa en la regulación por retroalimentación del eje hipotá-

lamo-hipófiso-adrenal.
– Su disfunción podría ser responsable de las respuestas emocionales
inapropiadas.
– Núcleo accumbens: recompensa.
Actualmente, se considera que, en la regulación del afecto intervienen

fundamentalmente las siguientes estructuras:
• CPFVM.
• CPFOF.
• CPFDL.
• CCA.
• Estriado ventral junto núcleo accumbens.
• Amígdala.
• Hipocampo.
Hay estudios que indican que, por lo menos en grupos de depresivos, existirían
anomalías en estas estructuras comparadas con controles, anomalías difíciles de de-
terminar a nivel individual y que no deberían considerarse como patognomónicas.
El CPF, cingulado, amígdala e hipocampo forman un circuito integrado
que sirve para la regulación del estado de ánimo, pero también para el apren-
dizaje y procesos de memoria contextual. Dentro del CPF el CPFVM está im-
plicado en los mecanismos del dolor, agresión, función sexual y
comportamiento alimentario, mientras que el CPFOF evalúa los riesgos y mo-
dula los estados y comportamientos maladaptativos y perseverativos. Estas
dos áreas tienen un patrón de actividad con el CPFDL, que es responsable de
las funciones ejecutivas, atención mantenida que necesita un esfuerzo y pro-
cesos de memoria de trabajo. El CCA tiene diversas funciones dependiendo
de cada una de sus zonas, de manera que la zona dorsal forma parte de la red
cognitivo/ejecutiva mientras que la ventral está implicada en la información
emocional y motivacional. El CCA también controla los resultados del com-
portamiento y haces ajustes de acuerdo con los cambios de las contingencias.
La hiperactividad del CPFVM podría ser responsable de un incremento
de la sensibilidad al dolor, ansiedad, rumiaciones depresivas y tensión, mien-
tras que la hipoactividad del CPFDL podría serlo del retardo psicomotor,
apatía y déficits de atención y memoria de trabajo. Si aceptamos que existiera
una “hipotética ruptura” de la conectividad entre las áreas límbicas/para-

límbicas y las formaciones prefrontales rostrales integrativas, se produciría
un problema en la regulación de la actividad límbica por retroalimentación.
En consecuencia, la red dorsal cognitiva/ejecutiva estaría hipoactiva mientras
que las áreas límbicas excesivamente activas continuarían estimulando al
hipotálamo produciendo una desregulación neuroendocrina y una hiperac-
tividad simpática.
¿Es importante el hipocampo en la depresión?

El hipocampo es una estructura clave en la regulación del eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal que se observa en el trastorno depresivo mayor. La afectación
del hipocampo produce una alteración de la regulación neuroendocrina que
da lugar a unos altos niveles de cortisol que pueden actuar como tóxicos para
el organismo y que también pueden afectar a la plasticidad y a la supervi-
vencia neuronal a través de la modulación de un factor neurotrófico, el BDNF.
Una combinación de una aferencia excitadora excesiva del córtex pre-
frontal y un aumento de los niveles de glucocorticoides causados por el estrés
pueden tener un efecto tóxico en el hipocampo. La alteración de la función
del hipocampo puede contribuir a una disfunción cognitiva, emocional y a
la afectación de la regulación neuroendocrina que se observa en el trastorno
depresivo mayor.
¿Hay una disminución del volumen del hipocampo

en la depresión?
Hay una relación inversa significativa entre el volumen total del hipocampo y
la duración de la depresión sin tratamiento, es decir, que al inicio de un primer epi-
sodio depresivo no se observan alteraciones volumétricas del hipocampo. Se precisan
varios episodios depresivos sin tratar o un episodio muy prolongado sin tratar para
que se pueda observar una reducción significativa.
¿Hay dudas sobre la participación del BDNF en la neurobiología

de la depresión?
La hipótesis neurotrófica de la depresión postula que los factores de crecimiento
celular, y en particular el BDNF, juega un papel clave en la regulación del estado
de ánimo. Esta hipótesis surgió de varias observaciones: en primer lugar, que
este factor se encuentra disminuido en el hipocampo de animales con con-

ductas similares a la depresión o ansiedad; en segundo lugar, que la admi-
nistración crónica, pero no aguda, de antidepresivos aumenta los niveles de
BDNF, y tercero, que la aplicación aguda de BDNF en el hipocampo de
animales de experimentación tiene un efecto antidepresivo.
Un efecto de muchos (no todos) los ATD es la inducción de la neuro-
génesis hipocampal en el adulto. Sin embargo, los tratamientos con ATD
aumentan las concentraciones de diversos factores de crecimiento en el hi-
pocampo que influyen sobre la neurogénesis, posiblemente mediante las ac-
ciones sobre el CREB u otros reguladores transcripcionales. Entre ellos están
el BDNF (que promueve la supervivencia neuronal), así como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y VGF, los cuales tienen actividad
antidepresiva y proneurogénica por sí mismos. Los incrementos de la neu-
rogénesis dependientes de la actividad podrían aumentar la propagación de
la actividad en diferentes capas del hipocampo y permitir adaptarse a las
redes hipocampales y aprender nuevas experiencias. Esto aumentaría la po-
sibilidad de que, en presencia de una neurogénesis intacta durante episodios
estresantes, se produzca un aprendizaje maladaptativo y aparezcan secuelas
depresivas. Además, los polimorfismos del BDNF puede alterar su libera-
ción dependiente de la actividad, y pueden estar relacionados con diferentes
grados de vulnerabilidad a la depresión en humanos.
Sin embargo, la hipótesis neurotrófica de la depresión no está tan clara.
Por una parte, hay estudios preclínicos que no han podido mostrar estos cambios pro-
ducidos por el estrés o los ATD o se han obtenido resultados totalmente opuestos. Ejem-
plos de acciones contrarias serían el efecto depresivógeno del aumento de BDNF en los
circuitos de recompensa, efecto que produce la infusión de BDNF en el ATV, que el
estrés social crónico por derrota produzca un aumento en los niveles de BDNF en el
ATV y núcleo accumbens, y que este aumento sea suficiente para producir un fenotipo
depresivo o que la delección selectiva de BDNF en el ATV aumente la resistencia al
estrés. Por tanto, no es de extrañar que las delecciones amplias de BDNF o de su
receptor TrkB a nivel prosencefálico no influyan en gran manera sobre los comporta-
mientos depresivos y que la modulación global de la actividad de BDNF o TrkB
haya demostrado ser clínicamente ineficaz. Por este motivo, las limitaciones aso-
ciadas con la modulación global del BDNF han llevado a revisar la hipótesis
neurotrófica de depresión.
Quizá, la formulación actual de la hipótesis del BDNF es demasiado simple y
las señales mediadas por el BDNF participan en las respuestas neuroplásticas al estrés
y ATD, pero estos efectos son, por un lado, específicos para determinadas re-
giones cerebrales y, por otro, específicos de algunos ATD y se desarrollan en
un trasfondo de otros potentes modificadores genéticos y ambientales.
Mientras que varios tipos de estrés disminuyen la proliferación celular
en la zona subgranular del hipocampo, la disminución de la neurogénesis
no produce depresión por sí misma: la inhibición de la neurogénesis hipo-
campal en roedores (por irradiación o por técnicas genéticas) no produce
conductas ansiosas o depresivas. Tomados en conjunto, estos datos destacan
la debilidad de una teoría unificada de la depresión: mecanismos que promueven
síntomas depresivos en respuesta al estrés difieren marcadamente entre los
diferentes circuitos neuronales y pueden ser también distintos de los cambios
que subyacen en la depresión en ausencia de estrés externo (depresión en-
dógena). Además, los procesos neuroplásticos que se necesitan para la eficacia
antidepresiva no precisan revertir las alteraciones de la plasticidad inducidas
por estrés y podrían funcionar mediante circuitos separados y paralelos.
¿Participan otros factores neurotróficos o vías de señalización

que pudieran ser dianas de futuros antidepresivos?
A pesar de estas dificultades, la hipótesis neurotrófica de la depresión
ha permitido iniciar nuevas estrategias para investigar los mecanismos sub-
yacentes en la depresión y la resistencia celular. Un ejemplo son los estudios
sobre la vías de señalización intracelular reguladas por el BDNF y factores
neurotróficos. La activación del TrkB por el BDNF activa a su vez varias vías
intracelulares como la Ras-Raf-ERK, fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) eAKT,
y PLCγ (fosfolipasa Cγ). Entre muchas otras acciones, estas vías activan al
factor de transcripción CREB, el cual es responsable, a su vez, de la activa-
ción de la transcripción de numerosos genes, incluyendo los de muchas neu-
rotrofinas. Otra posible diana para lograr efectos antidepresivos puede ser a través
de la regulación a alta de la vía AMPc-CREB a través de la inhibición de cual-
quiera de las diversas fosfodiesterasas que catalizan la degradación de AMPc y au-
mentan la expresión de BDNF. Basándose en estos mecanismos intracelulares,
se realizaron ensayos clínicos con rolipram, un inhibidor no-selectivo de la PDE4
(fosfodiesterasa 4), y se observó que era eficaz sobre los síntomas de la depre-
sión, pero los ensayos se suspendieron debido a los insoportables efectos se-
cundarios (náuseas y vómitos), pero se están desarrollando fármacos más seguros
y que se sean selectivos de isoformas de PDE. Las PDEs 2, 5, 6, 10 y 11 contienen
un dominio GAF (es la sección molecular de la enzima que une mensajeros para re-
gular a estas enzimas) y el dominio GAF de las PDE 2, 5 y 6 tienen una mayor
afinidad por el GMP que para el AMPc. Al tener una estructura grande y
bien definida, los dominios GAF proporcionan dianas teóricas reales para
nuevos ligandos que funcionen como agonistas o antagonistas, y con un alto
grado de selectividad, sobre PDE específicas. El sildenafilo (inhibidor de la
PDE5) y la papaverina (inhibidor de la PDE10 entre otros subtipos), parecen
tener efectos ansiogénicos en ratones, lo que indica un posible papel de estas
enzimas en la estabilización del estado de ánimo.
También es posible que participen dos proteínas, Sprouty (SPRY) y
SPRED, que se caracterizan por reprimir la acción del factor de crecimiento
de los fibroblastos (FGF) y de las vías de señalización asociadas al receptor ti-
rosinaquinasa dependiente. Es posible que los antagonistas de estas proteínas
puedan tener acción antidepresiva ya que se ha observado que la admi-
nistración crónica de antidepresivos produce una regulación a la baja de
SPRY2 en CPF, y que el bloqueo de esta proteína en el hipocampo dorsal
tiene efectos duraderos a largo plazo sobre la neurogénesis y conductas
depresivas. Sin embargo, esta proteína, como muchas otras, se encuentra
en diversas áreas del cerebro y su acción puede dar lugar a diferentes re-
sultados conductuales dependiendo de su ubicación. Se están desarro-
llando reguladores de la proteína SPRY3 que podría ser un blanco
prometedor.
La familia de proteínas SPRED inhibe específicamente a la vía Ras-
ERK en respuesta a varios factores de crecimiento como el factor de creci-
miento endotelial vascular (VEGF). Estudios con ratones knock-out SPRED1
han mostrado que esta proteína juega un papel importante en el aprendizaje
hipocampo-dependiente y en la plasticidad sináptica, por lo que es una diana
interesante futuros los antidepresivos.
El precursor de BDNF, el proBDNF, se expresa amplia y abundante-
mente en el cerebro del adulto y se une al receptor inespecífico de neuro-
trofinas p75. Tras su unión, puede producir depresión a largo plazo, reducir
la densidad de las espinas dendríticas de las neuronas del hipocampo, e in-
ducir apopotosis en las neuronas basales del cerebro anterior. El control de
la división del proBDNF puede ser una diana terapéutica potencialmente
importante. De hecho, varios estudios han mostrado que las enzimas res-
ponsables de convertir proBDNF en BDNF (como el activador del plasmi-
nógeno tisular [t-PA], así como varios reguladores de tPA como el inhibidor
del activador del plasminógeno tipo 1 [PAI1], y p11, un activador del tPA)
están implicados en la depresión. Un dato interesante es que parece que las
estatinas, utilizadas en el tratamiento de la hipercolesterolemia parecen aso-
ciadas con una reducción en la incidencia de depresiones. El posible meca-
nismo no se conoce, pero inhiben al PAI1 lo que podría aumentar la
actividad tPA, y, por tanto, aumentar la división de proBDNF en BDNF.
También se ha implicado a otros factores neurotróficos, como VEGF, FGF
y AGV en la etiología y tratamiento de la depresión. Estos factores neuro-
tróficos son inducidos por la administración crónica de antidepresivos en el
hipocampo, mientras que el estrés crónico reduce la expresión de VEGF (así
como su receptor fllk-1) y fgf2 (así como su receptor fgfr1) en esta región
del cerebro.
¿Qué relación hay entre depresión y estrés?

Con todas las dudas y limitaciones señaladas en la pregunta anterior, la relación
entre estrés y depresión es un hecho clínicamente comprobado puesto que ciertas per-
sonas, en determinadas circunstancias, cuando están sometidas a situaciones de estrés
crónico, presentan síntomas depresivos. Además, se asocia la depresión con una baja
tolerancia al estrés; factores estresantes, tanto físicos como psíquicos, están
relacionados con el inicio de los episodios depresivos; en las depresiones re-
currentes no endógenas es frecuente que haya vivencias estresantes y que
circunstancias estresantes estén relacionadas con el primer episodio de las
depresiones endógenas y psicóticas. Todo esto no significa que el estrés sea la
causa de las depresiones, lo que si que es posible que, sobre una vulnerabilidad
genética, el estrés pueda desencadenar un episodio depresivo aunque este puede produ-
cirse sin ninguna causa externa aparente.
En algunas depresiones, y como veremos posteriormente, hay una hipe-
ractividad del eje HPA con aumento de la secreción de cortisol y resistencia
a la retroalimentación, lo que se acompaña de una hipertrofia suprarrenal e
hipofisaria y un aumento de los niveles de CRF en LCR y disminución de
los receptores de los glucorticoides (GR) en los linfocitos en grupos de pa-
cientes deprimidos. Asimismo, se ha observado una disminución de la sen-
sibilidad de los receptores para el CRF, un aumento del ARNm para la
propiomelanocortina, que es el precursor de la ACTH, y una disminución
de los niveles hipocampales del ARNm para los receptores para los mine-
ralcorticoides (MR) y para los GR en el córtex prefrontal.
Se ha propuesto que el aumento de los niveles de cortisol podrían estar impli-

cados por sí mismos en los cambios del estado de ánimo característicos de la depresión,
lo que podría deberse a su interrelación con los mecanismos serotonérgicos. Esta inte-
rrelación se observa a nivel neuroanatómico, ya que tanto el eje HHA como
las vías serotonérgicas están implicados en el hipocampo y el núcleo para-
ventricular del hipotálamo y estas zonas, que forman parte del sistema lím-
bico, intervienen en la regulación del estado de ánimo. Por otra parte, el
hipocampo es un componente del eje HHA y hay muchos receptores para
los glucorticoides, además interviene y le afectan las alteraciones de los me-
canismos de retroalimentación.
A nivel funcional, el estrés aumenta el recambio de serotonina en el cór-
tex prefrontal, núcleo accumbens, amígdala e hipotálamo lateral debido a
que la hipercortisolemia incrementa la síntesis del transportador de seroto-
nina mediante un efecto directo dependiente del complejo cortisol-receptor
GR y, al incrementarse el número de transportadores, disminuye la concen-
tración sináptica de serotonina, con lo que se produce un déficit serotonér-
gico. Asimismo, el estrés disminuye la sensibilidad de los receptores 5-HT1A
en hipocampo y aumenta la de los 5-HT2A en el córtex,
Por otra parte, en algunos pacientes depresivos hay una disminución del
volumen de determinadas áreas cerebrales así como del número o tamaño
de la glía y neuronas en zonas muy específicas. Entre ellas destacan la dis-
minución de la sustancia gris en el CPF medial y orbital, estriado e hipo-
campo y aumento del tamaño del tercer ventrículo, disminución del
volumen del córtex, del número de las células gliales y del tamaño de las
neuronas en el CPF subgenual, córtex orbital, CPF anterolateral dorsal y
amígdala.
¿Las alteraciones neuroanatómicas que se observan

en la depresión se pueden deber a la influencia
de diversos factores del estrés?
Según las hipótesis actuales, y siguiendo las leyes de la epigenética, los
genes predisponen a tener una enfermedad, pero se necesitan circunstancias externas o
ambientales para que esta se desarrolle. La depresión es un ejemplo perfecta-
mente válido donde el estrés continuado, aunque no sea de gran intensidad, repre-
sentaría el factor ambiental que interactuaría con factores genéticos para que
apareciera la enfermedad depresiva.
Hay muchos datos que apoyan esta hipótesis entre los que destacamos
los siguientes:
• El estrés produce atrofia, daño que, si se prolonga, llega a la muerte

de las neuronas piramidales CA3 hipocampales.
• Inhibe la neurogénesis hipocampal.
• Los pacientes con depresión tienen una disminución selectiva del vo-
lumen de determinadas zonas cerebrales demostrable por MRI o CT,
del número de células gliales, del tamaño y número de neuronas en
zonas concretas del cerebro.
Los mecanismos por los que se producen no están totalmente dilucida-

dos, pero parece claro que la hiperactividad del eje HPA juega un papel muy
importante ya que dichas alteraciones pueden prevenirse por la adrenalecto-
mía y multiplicarse por la administración de dosis altas de glucocorticoides.
Además, muchos pacientes con depresión grave muestran hiperactividad de
este eje y los subtipos de depresión relacionados con dicha hiperactividad
son los que se asocian con disminución del volumen del hipocampo. Por
otra parte, el estrés y los glucocorticoides también disminuyen la resistencia
celular haciendo que las neuronas sean más vulnerables a otros agresores
como la isquemia, hipoglucemia o aminoácidos excitadores
El mecanismo por el cual se producen estas alteraciones en el hipocampo
podría deberse a un incremento de la función glutamatérgica junto a una in-
hibición del transporte de glucosa. La disminución de la resistencia de las neu-
ronas hipocampales reflejaría el hecho de que los estresores disminuirían la
expresión del BDNF en esta zona el cual dejaría de activar la cascada de señales
dependiente de la quinasa MAP que es la que determina la expresión del factor
antiapoptópico Bcl-2. Si este factor no se produce, sobreviene la apoptosis.
Todo esto significa que en el estrés disminuiría la plasticidad y la resistencia
neuronal. La plasticidad neuronal consiste en que se produzcan conexiones y
desconexiones continuamente entre neuronas y, para que se produzcan ade-
cuadamente, es necesario que se produzca la poda neuronal que consiste en
que las neuronas recortan fisiológicamente sus dendritas. La poda neuronal
depende de varios factores de crecimiento celular y uno de ellos es el BDNF.
Si disminuye la concentración de este factor, disminuye la calidad de las co-
nexiones neuronales. Si el déficit es muy marcado, puede producirse el sui-
cidio neuronal (apoptosis) que depende, entre otros, de factores como el Bcl-2.
Como hemos dicho, en situaciones de estrés crónico, se produce un ex-

ceso de liberación de ácido glutámico que incrementa la sensibilidad a la
toxicidad de los esteroides y se produciría una disminución de la producción
de BDNF con las consecuentes alteraciones citoestructurales, aunque es po-
sible que este sea solo uno de los mecanismos implicados.
Estas alteraciones podríamos representarlas como una pared que sufre una grieta
(alteración funcional en una depresión exógena) o un boquete (alteración citoestruc-
tural en una depresión endógena).
¿Hay una sensibilización al estrés?

Hay un proceso progresivo de sensibilización “kindling” en el que, al
principio, los episodios depresivos están relacionado con sucesos estresantes,
pero, al producirse la sensibilización, ya aparecen los fenómenos depresivos
sin necesidad de fenómenos estresantes.
¿Existe una relación entre estrés continuo en la infancia,

depresión y ansiedad?
El modelo de la diátesis del estrés se basa en las consecuencias que tiene
el estrés sostenido en la infancia en la vida del adolescente y del adulto. Hay
cinco formas de maltrato en la infancia que producen estrés: maltrato físico, mal-
trato psíquico, abusos sexuales, desapego y sobreprotección.
Se basa en los siguientes argumentos:
• La depresión se produce en contextos familiares, lo que significa que
habría un cierto componente genético en estas familias que haría que
el umbral para la depresión fuera menor.
• Estas características genéticas serían las responsables de las alteracio-
nes monoaminérgicas o de la hiperreactividad del eje HPA al estrés.
• El umbral no sería lo suficientemente bajo para que se produjera un
cuadro depresivo sin que existiera un estrés importante, pero podría
llegar a serlo si existieran experiencias negativas en las primeras eta-
pas de la vida
• El maltrato en la infancia, no solo activa las respuestas al estrés, si no
que produce un aumento persistente de la actividad de las neuronas
que contienen CRF y que están hiperactivadas en los pacientes de-
primidos.
• Si la hiperactividad de estas neuronas de los niños persisten en la edad adulta,
estas neuronas reaccionarán enérgicamente incluso ante estresores de
poca intensidad.
Este efecto, en personas genéticamente susceptibles a la depresión, pro-
duciría respuestas neuroendocrinas y conductuales características de la en-
fermedad.
Dependería de cambios persistentes en la neurotransmisión relacionada con el
CRF y de alteraciones en otros sistemas de neurotransmisión implicados en la regu-
lación de las respuestas al estrés. El desarrollo del cerebro se produce muy rá-
pidamente con un ritmo muy rápido de conexiones y desconexiones en el
periodo perinatal, pero estos procesos de plasticidad cerebral se enlentecen
en la pubertad y se equilibran al principio de la edad adulta.
Las hormonas efectoras del estrés (CRF, MSH, endorfinas y catecolami-
nas) y las sexuales actúan sobre la evolución y maduración cerebral y pueden
modificar las conexiones y desconexiones que tienen lugar durante el des-

arrollo de cerebro e influyen sobre la conducta y funciones fisiológicas en el
adulto. Tanto en la depresión como en algunos trastornos de ansiedad hay alteraciones
morfológicas del hipocampo o, en los depresivos, incluso de la amígdala, que se deberían
a un exceso de neurotransmisores excitadores y corticoides consecuente al estrés sostenido.
El CRF actúa como neurotransmisor y media las respuestas conductuales y ve-
getativas al estrés a través del receptor CRF1 mientras que el CRF2 tendría una
función amortiguadora del estrés y el miedo. Asimismo, el CRF aumenta el tono nor-
adrenérgico dependiente del locus coeruleus (LC), disminuiría el tono 5-HT de las
vías que parten de los núcleos del rafe y la liberación de CRF estaría, a su vez, mo-
dulada por neuronas GABAérgicas.
Por otra parte, el estrés sostenido afectaría el desarrollo de la vermis, área muy
rica en receptores de glucocorticoides y que regula el recambio de dopamina
en el núcleo accumbens. Esta alteración del vermis podría ser la causa de las al-
teraciones antes señaladas.
¿Hay alteraciones neuroendocrinas en la depresión?

El estrés, físico o psicológico, aumenta la concentración sérica de glucocorti-
coides y el exceso de glucocorticoides puede disminuir la proliferación celular en la
zona subgranular del hipocampo (SGZ) y producir atrofia en subregiones del hipo-
campo, lo que puede contribuir a la disminución del volumen del mismo que se observa
en la depresión. Por otra parte, algunas alteraciones de la depresión (resistencia
a la insulina y obesidad abdominal) pueden explicarse, por lo menos en
parte, por el aumento de glucocorticoides.
Sin embargo, la hipercortisolemia solo se produciría en depresiones muy graves
o con síntomas psicóticos, incluso en la depresión atípica (hiperfagia e hipersomnia)
habría una hipocortisolemia, lo que también se observa en la fibromialgia, fatiga
crónica y PTSD.
¿Qué consecuencias tienen estas alteraciones neuroendocrinas?

El hipotálamo estimula a la hipófisis y se produce un exceso de ACTH,
estimulando continuamente las suprarrenales.
1. Las suprarrenales liberan una cantidad excesiva de catecolaminas y

cortisol.
2. El aumento de catecolaminas puede producir isquemia miocárdica,

disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y contribuir
a arritmias ventriculares.
3. El aumento de catecolaminas produce activación de las plaquetas;
el aumento de citoquinas e interleukinas también puede contribuir
a la aterosclerosis y posible hipertensión.
4. El cortisol antagoniza a la insulina y contribuye a la dislipidemia,
diabetes tipo 2 y obesidad; el aumento de cortisol también inhibe
al sistema inmune.
¿Siempre hay alteraciones del eje del estrés?

La respuesta fisiológica al estrés es, en parte, específica de género: las mujeres
muestran, en general, mayores respuestas al estrés que los hombres, lo cual
es consistente con la mayor incidencia de depresión mayor en las mujeres.
Por otra parte, los hombres muestran mayor respuesta de cortisol ante los retos, mien-
tras que las mujeres muestran mayor respuesta del cortisol ante el rechazo social. A
pesar de que el TDM se considera como un trastorno debido al estrés, en la
mayoría de los pacientes depresivos no se pueden demostrar disfunciones del eje hipo-
tálamo-hipófisis-adrenal eje (HPA). Sin embargo, algunos sí que muestran al-
teraciones desde ese eje y del la sistema CRH extrahipotalámico. Las
alteraciones hormonales parecen ser más evidentes en pacientes con historia de trauma
en la infancia. El aumento de los niveles de cortisol puede actuar como un
mediador entre la depresión mayor y su consecuencias físicas a largo plazo,
como la enfermedades coronarias, diabetes tipo II y osteoporosis.
No sabemos exactamente cuál es la importancia de la disfunción del eje
HPA para la eficacia de los antidepresivos. Este eje está regulado a través de
un sistema dual de receptores para mineralocorticoides (MR) y glucocorticoi-
des (GR). La disminución de la función de los receptores para GR límbicos y
el aumento de actividad funcional del sistema MR sugieren un desequilibrio
en la relación MR/GR en situaciones relacionadas con el estrés, como es el
trastorno depresivo mayor. Se ha asociado la regulación epigenética de los re-
ceptores de los glucocorticoides con el maltrato infantil. Este tipo de progra-
mación medioambiental de la expresión génica pueden representar un posible
mecanismo que enlacen el estrés durante los primeros años de vida con alte-
raciones del funcionamiento del eje HPA y aumento del riesgo de trastorno
depresivo mayor en adultos, tal como hemos mencionado anteriormente.
¿Hay procesos inflamatorios y neurodegenerativos

en la depresión?
La inflamación y neurodegeneración desempeñan un papel fundamental en la
depresión, de manera que el incremento de los procesos neurodegenerativos podrían de-
berse, por lo menos en parte, a procesos inflamatorios.
En la depresión se producen múltiples citoquinas proinflamatorias, lesiones
por radicales de oxígeno, catabolitos del triptófano y biomarcadores neuro-
degenerativos. Hay unos factores de vulnerabilidad que predisponen a la
depresión aumentado las reacciones inflamatorias:
• Disminución de la actividad de las peptidasas (dipeptidilpeptidasa

IV, DPP IV).
• Disminución de los niveles de omega-3 polinsaturado.
• Aumento de la permeabilidad intestinal.
La hipótesis de las citoquinas considera que los estresores (psicosociales) externos

e internos (inflamaciones o período posparto) pueden desencadenar la depresión me-
diante procesos inflamatorios.
La inflamación tendría como consecuencias:
• Daño por estrés oxidativo y nitrosativo.

• Disminución de la neurogénesis.
• Aumento de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) de los TRYCATs
neurotóxicos.
• Ácidos polinsaturados omega-3
• Producción de citoquinas proinflamatorias y disminución de las an-
tinflamatorias.
• Aumento de la neurodegeneración.
Tanto en la depresión como en procesos inflamatorios se pueden producir radicales

de oxígeno, y el estrés oxidativo es un factor importante en las enfermedades neurode-
generativas. Es el responsable de muerte celular programada, apoptosis,
muerte celular necrótica, daño en el ADN y en los ácidos grasos de mem-
brana, con lo cual alteraría las señales lipídicas y aumentaría la peroxidación
de los lípidos. Además, afectaría la expresión génica y la proteólisis contri-
buyendo a la neurodegeneración.
También se ha observado la intervención del estrés nitrosativo que tam-

bién participa en procesos neurodegenerativos. Una de las modificaciones
producidas por un desequilibrio en el metabolismo del óxido nítrico es la
S nitrosilación de los residuos de cisteína en las proteínas. La sobreproduc-
ción de NO puede comprometer la energía neuronal y conducir a la neuro-
degeneración. Inhibe la respiración celular y se liberarían aniones superóxido
los cuales interactuarían con aniones NO superóxido producidos por las mi-
tocondrias produciendo peroxinitrito, que es un potente oxidante y produce
neurotoxicidad.
Otra de las características de la inflamación y de la depresión es la ac-
tivación del IDO (indolamina-2,3-dioxigenasa) y el consecuente aumento
de los TRYCAT (metabolitos del triptófano). Algunos TRYCAT, como el
ac. quinolínico y la kinurenina son muy neurotóxicos. El ácido quinolínico
produce una tumefacción aguda y destrucción de elementos postsinápticos,
induce la degeneración de células nerviosas, entre las que está la muerte de
células hipocampales y la necrosis selectiva de células granulares. Asimismo,
El ácido quinolínico produce una disminución dosisdependiente de los cir-
cuitos colinérgicos y puede vaciar los depósitos de dopamina, colina, GABA
y encefalinas. Las áreas más afectadas por los efectos neurotóxicos del ácido
quinolínico son el estriado, formación palidal y el hipocampo. Los efectos
neurotóxicos pueden deberse a:
1. Agonismo a nivel de receptores NMDA.

2. Efecto pro-oxidante a través de la formación de quelatos quinolínicos
ferrosos con inducción de peroxidación lipídica.
3. Exacerbación de los efectos neurotóxicos por corticosterona y cito-
quinas como IL-1.
Los PUFAs ω 3 influyen sobre la neurogénesis mediante sus efectos an-

tiinflamatorios y serotonérgicos y los que ejercen sobre las neurotrofinas
como BDNF disminuyen la producción de citoquinas pro-inflamatorias
como TNFα y IL-1α.
Las citoquinas también son moduladores importantes del humor y sus
receptores en el SNC son activados tanto por las producidas central como
periféricamente. Sin embargo, los estudios encaminados a relacionar la de-
presión con aumentos séricos de citoquinas son inconsistentes, o lo que la
activación inmunológica solo se produciría en subgrupos de depresivos, es-
pecialmente si hay comorbilidad con procesos autoinmunes (artritis reuma-

toide) en los que la inflamación generalizada puede aumentar el riesgo de
crisis coronarias además de producir síntomas depresivos.
¿Podríamos resumir todos los mecanismos en un solo dibujo?

Aunque las generalizaciones y/o simplificaciones nunca son garantía de
exactitud, se puede hacer una aproximación a lo que es la base neuroquímica
de la mayoría de las depresiones:
¿Qué importancia tienen los ritmos circadianos en la depresión?

Los trastornos del sueño y fatiga durante el día, criterios diagnósticos de
trastorno depresivo mayor, sugieren que hay una alteración de la regulación del ciclo
sueño-vigilia en los pacientes deprimidos. Además, algunos de los síntomas de la
depresión pueden mostrar variaciones a lo largo del día (estado de ánimo, ac-
tividad psicomotora, la accesibilidad a los recuerdos de experiencias positivas
y negativas), y es posible que un subgrupo de estos pacientes pueda tener una
alteración de los ritmos circadianos. En los pacientes con depresión, las ma-
nipulaciones de los ritmos circadianos (la terapia lumínica, la deprivación de
sueño, tratamiento de avance de fase) puede tener eficacia antidepresiva.
De acuerdo con todo ello, se ha propuesto que las alteraciones de los ritmos circa-
dianos podrían participar en la etiología de la depresión. Otros hallazgos que apoyan
esta hipótesis es la asociación entre el avance de fase del ciclo sueño-vigilia y
avances en la fase de la secreción nocturna de cortisol, la disminución de la la-
tencia REM en algunos pacientes y el efecto de los antidepresivos sobre los rit-
mos circadianos que afectan a la conducta, fisiología y hormonas. Sin embargo,
todavía desconocemos las bases moleculares y genéticas de esta hipótesis. A pesar
de todo esto, el efecto antidepresivo de agomelatina es equiparable al de los an-
tidepresivos actuales y se debe a su acción sinérgica agonista sobre los receptores
melatoninérgicos MT1/MT2 y antagonista sobre los serotonérgicos 5-HT2C.
¿Podemos resumir las hipótesis actuales sobre la depresión?
Hipótesis Puntos fuertes Puntos débiles
Vulnerabilidad genética Datas muy sólidos a partir No se han encontrado genes

de estudios con gemelos específicos de riesgo o
que indican una interacciones gen-entorno
vulnerabilidad entre el
30 y 40%
Actividad eje HPA Estrés en infancia o Los fármacos que actúan a
reciente como factor de este nivel no tienen
riesgo efectos antidepresivos
Déficit monoaminas Casi todos los fármacos El déficit de monoaminas es
que inhiben la seguramente un efecto
recaptación de secundario de una o varias
monoaminas tienen alteraciones primarias
efectos antidepresivos
Disfunción de áreas La estimulación de Los datos obtenidos en
cerebrales concretas determinadas áreas estudios de neuroimagen
cerebrales produce proporcionan resultados
efectos antidepresivos confusos
Procesos neurotóxicos y/o Explicación plausible del No hay datos en personas de
neurotróficos “kindling” y pérdida del mecanismos
volumen cerebral durante neurobiológicos específicos
el curso de la relacionados con estos
enfermedad depresiva procesos
Hipótesis Puntos fuertes Puntos débiles
Disminución de la actividad Datos de la resonancia Carencia de efectos

GABAérgica magnética antidepresivo de los
espectroscópica y fármacos GABAérgicos
estudios posmortem
Alteración del sistema Efecto antidepresivo rápido Especificidad cuestionable ya
glutamatérgico y potente de fármacos que el glutamato
que actúan sobre este interviene en casi todas
sistema las actividades cerebrales
Alteración de los ritmos La manipulación de los No hay explicación molecular
circadianos ritmos circadianos de la relación entre ritmos
(deprivación del sueño, circadianos y depresión
fármacos
melatoninérgicos) tiene
efectos antidepresivos
Mecanismos epigenéticos La acetilación de las Aunque la inhibición de las
histonas parece esencial acciones de la HDAC5 en
para la acción de los el hipocampo parece tener
ATD ventajas terapéuticas,
ratones globalmente
deficientes en HDAC5 son
más vulnerables al estrés
social por derrota
¿Hay mecanismos epigenéticos específicos en la depresión?

Aunque hay numerosas patologías psiquiátricas en las que hay cambios
epigenéticos, en la depresión se ha centrado en dos modificaciones princi-
pales de la cromatina.
• Metilación del ADN (de la citosina) que parece ser importante en la

influencia de la conducta maternal sobre el procesamiento emocional
en el adulto.
– Ratas adultas, nacidas de madres con conducta maternal baja,

muestran aumento de la ansiedad y disminución de la expresión
de receptores de glucocorticoides en el hipocampo.
– Esta disminución de la expresión estaría mediada por el aumento
de la metilación del gen promotor del receptor.
– Estas moléculas se producen en la primera semana de vida y este

efecto es revertido por la adopción cruzada donde los factores am-
bientales prevalecen sobre los genéticos.
• La acetilación de las histonas, asociada con la activación transcripcional
cromatina descondensada, parece ser un sustrato clave para la acción
de los ATD.
– Parece que el aumento de la acetilación en el promotor del BDNF
en el hipocampo es necesario para que la administración crónica
de imipramina revierta el efecto del estrés social por derrota.
– Los inhibidores de la HDAC (histona deacetilasa) tienen efectos
antidepresivos en diversos paradigmas experimentales, y se están
desarrollando moléculas que actúen sobre HDACs específicas
como la HDAC5, (HDAC de tipo II).
Sin embargo, esta hipótesis tiene puntos débiles:
• Aunque la inhibición de las acciones de la HDAC5 en el hipocampo
parece tener ventajas terapéuticas, ratones globalmente deficientes
en HDAC5 son más vulnerables al estrés social por derrota.
• Del mismo modo, a pesar de que la imipramina aumenta la expresión
de la HDAC5 en el hipocampo, la disminuye significativamente en
el núcleo accumbens, lo que destaca la especificidad regional de la
plasticidad relacionada con el estrés y los ATD.
¿La depresión psicótica tendría el mismo sustrato

neurobiológico?
En la depresión psicótica se han encontrado hallazgos neuroquímicos es-
pecíficos que justifican su perfil sintomatológico y que precise un tratamiento
diferente al de la depresión unipolar. En lo que se refiere al eje del estrés, se
ha observado que los niveles de cortisol plasmático son superiores a los de la
depresión no psicótica así como que hay tasas elevadas de no supresión con el
test de supresión de dexametsona (64% vs. 33% en depresión melancólica).
En lo que se refiere al sistema dopaminérgico, se ha observado una hi-
perdopaminergia que podría ser secundaria a la hipercortisolemia, y esta hi-
perdopaminergia está contrastada por los siguientes hallazgos:
• Elevación de dopamina plasmática y del HVA en LCR (vs. depresión

no psicótica).
• Disminución del MHPG en LCR.
• Niveles de dopamina-beta-hidroxilasa más bajos que en controles.
• Alteración del r.D4 (variante D2*7) que se asocia a síntomas delirantes.
Por su parte, también se han detectado alteraciones del sistema seroto-

nérgico que la diferenciarían de la depresión unipolar:
• Niveles elevados de 5-HIAA en LCR en estrecha correlación con los

de HVA.
• Rango HVA/5-HIAA más elevados en LCR que en depresión no psi-
cótica y en relación con la presencia de alucinaciones.
• La recaptación de 5-HT plaquetaria no se encuentra disminuida (vs.
depresivos no psicóticos).
• Pérdida de la variación circadiana de la fijación plaquetaria de la imi-
pramina [3H] en depresivos delirantes frente a no delirantes.
• El gen del transportador de la serotonina (5-HTTLPR) no está aso-
ciado con los síntomas psicóticos.
A nivel neuroanatómico se ha observado un aumento en la relación ven-

trículo-cerebro y atrofia parietal inferior (no significativos), atrofia fronto-
temporal izquierda y del tallo cerebral así como lesiones del sistema reticular
activador en ancianos.
Otros datos que pueden ser de interés son las alteraciones que se observan
en los registros polisomnográficos como son el incremento del estadio 1,
disminución del estadio 4, marcada disminución de la latencia del REM y
reducción del porcentaje total del sueño REM (por hiperactividad dopami-
nérgica central).
¿La depresión puede influir sobre otras patologías

y estas sobre ella?
La relación más evidente es con mecanismos inmunitarios. Las citoquinas, ade-
más de comunicar las células inmunes entre sí, inducen cambios neuroquí-
micos, neuroendocrinos, neuroinmunes y comportamentales para que
podamos enfrentarnos al estrés y mantener la homeostasis. La importancia
clínica de estos hechos reside en la posible participación de las citoquinas en las fiso-
patología de la depresión, ansiedad, esquizofrenia o Alzheimer.
Según el tipo de proteínas que produce el organismo para combatir tras-
tornos autoinmunes, infecciosos y neurodegenerativos, estas pueden desem-
peñar un papel desencadenante de cambios emocionales, generadores de
ansiedad y de pérdida de memoria. La estimulación, aunque sea moderada, de
los mecanismos de defensa inmunes tiene un efecto negativo sobre el afecto y la memoria.
Por otra parte, existe una estrecha relación entre estrés, depresión y sis-
tema inmunitario. Tanto el estrés como la depresión están relacionadas con
la activación del sistema de respuesta inflamatorio con un incremento de
las citoquinas proinflamatorias como la IL-6, IL-1beta, y gamma-IFN. Los
antidepresivos disminuyen el factor TNF alfa y la IL-8, mientras que au-
mentan la citoquina antinflamatoria IL-10. Asimismo, esta relación se ob-
serva a nivel de linfocitos T que se encuentran muy aumentados en las
depresiones resistentes, disminución de los mecanismos de defensa oxidati-
vos, disminución de la actividad de la dipeptidilpeptidasa IV y adenosina-
deaminasa, disminución de la actividad de las células NK (natural killer),
incremento de leucocitos con aumento de neutrófilos, disminución de lin-
focitos, supresión de la proliferación de linfocitos inducida por mitógenos.
Muchas de estas alteraciones son revertidas por los antidepresivos, y la normalización
está directamente relacionada con la mejoría clínica de estos pacientes.
Es posible que las sustancias que se liberan durante estos procesos in-
flamatorios influyan sobre los factores que controlan la homeostasis y el
comportamiento. Por su parte, el SNC reaccionaría con hipercortisolemia e in-
munosupresión y si la hipercortisolemia se mantiene patológicamente como
ocurre en estrés crónico y en pacientes deprimidos, la inmunosupresión favorece una
mayor incidencia de enfermedades infecciosas, tumorales y autoinmunes. Lograr la remisión
de la sintomatología depresiva puede ser crucial para la evolución de estos procesos.
También hemos mencionado la relación que hay entre depresión e isquemia
miocárdica, arritmias ventriculares, aterosclerosis, hipertensión, dislipidemia, diabetes
tipo 2 y obesidad.
¿Qué enfermedades somáticas producen frecuentemente

síntomas depresivos?
Las más frecuentes son: enfermedades endocrinológicas, déficit o exceso
de vitaminas y minerales, infecciones, enfermedades neurológicas, del colá-
geno, cardiovasculares y neoplasias. Destacan por la dificultad de efectuar

un diagnóstico diferencial, tanto la enfermedad de Cushing como la de
Addison.
¿Hay fármacos que producen reacciones depresivas?

Los que las producen con mayor frecuencia son antihipertensivos (re-
serpina, metildopa, propranolol, clonidina), antiparkinsonianos (levodopa,
carbidopa, amantadina), hormonas (estrógenos, progesterona), corticoides,
clicloserina, antineoplásicos (vincristina, vinblastina).
¿Por qué el dolor es tan frecuente entre los síntomas

somáticos de la depresión y cuál es su relación con la
neurobiología de la depresión?
Como hemos dicho, la depresión es una enfermedad que se puede ma-
nifestar de muchas maneras. Un primer grupo de síntomas son los psíquicos
o emocionales y serían los que definen propiamente la enfermedad y un se-
gundo grupo que se definen como somáticos, que añaden cualidad a la en-
fermedad. De todos los síntomas somáticos posibles en la depresión, el dolor se sitúa
entre los más prevalentes e invalidantes.
En los casos en los que el dolor se asocia a depresión, el tipo de mani-
festación dolorosa más frecuente son los dolores de cabeza o migrañas, el
dolor lumbar y otros tipos de dolor más difusos de localización musculoes-
quelética. Estos síntomas dificultan enormemente el diagnóstico y pueden
complicar la evolución y tratamiento del cuadro de base.
Un estudio sobre la relación dolor-depresión llevado a cabo en 19.000
sujetos de entre 15 y 100 años de cinco países diferentes: Reino Unido,
Alemania, Italia, Portugal y España, señala que el 17% de los sujetos en-
trevistados sufrían algún tipo de dolor crónico y que otro 4% estaban diag-
nosticados de depresión. El 43% de los pacientes con depresión también padecían
dolor crónico. Los dos tipos de dolor con que más se detectaron fueron dolor
de espalda y dolores de cabeza. Los autores sostienen que la percepción del
dolor es mayor en enfermos deprimidos y que el dolor crónico persistente conduce a una
enfermedad depresiva recurrente.
Otros estudios indican que la prevalencia de dolor en pacientes depri-
midos y la prevalencia de depresión en pacientes con dolor son más altas
que las tasas de prevalencia de cada uno de ellos por separado. Un aspecto
destacable es que cuando se da la coexistencia, si la gravedad del dolor o de
la depresión aumenta, el grado de asociación entre ambos es mayor. Asi-
mismo, la presencia de dolor afecta negativamente el diagnóstico de depresión de tal
modo que muchas veces es subdiagnosticada y, en consecuencia, muchas
veces tampoco se trata o se trata de manera insuficiente con los consiguientes
perjuicios en su evolución.
El hecho de que depresión y dolor se presenten frecuentemente como
cuadros asociados conlleva la pregunta de si ambas entidades comparten un sus-
trato neuroanatómico y/o neuroquímico que pudieran coincidir en algún sentido y que
por tanto fuera abordable farmacológicamente con antidepresivos.
Ya se han comentado anteriormente que las principales monoaminas
implicadas en la depresión son la serotonina, la noradrenalina y la dopamina
y se han revisado los orígenes de sus cuerpos celulares y sus proyecciones,
sistemas que, en definitiva, cuando se ven alterados pronostican los signos
y síntomas de esta enfermedad.
Si observamos las proyecciones que parten desde el núcleo rafe dorsal y
el núcleo magno del rafe, dos núcleos eminentemente serotonérgicos, se ve
que emiten proyecciones importantes al asta dorsal de la médula, es decir,
al principal lugar de integración de la sensación dolorosa. Lo mismo ocurre con
las proyecciones noradrenérgicas que parten desde el locus coeruleus, y que
también se dirigen al asta dorsal de la médula donde regulan del mismo
modo el dolor. Además, ambos sistemas emiten proyecciones ascendentes
hacia el sistema límbico regulador de las emociones y la corteza.
Estas cuatro grandes áreas, a saber: sistema límbico, corteza, núcleos
del rafe y núcleos pontinos así como el asta dorsal de la médula se organizan
en un subsistema complejo que, teniendo como agentes transportadores de
información a la serotonina y a la noradrenalina hacen que el dolor pueda ser
un síntoma somático de la depresión y que la depresión aparezca en enfermos que pa-
decen de dolor crónico
El circuito que establece las diferentes conexiones descendentes hacia
el asta dorsal de la médula se conoce como sistema inhibidor descendente
de la regulación nociceptiva. El aumento en las concentraciones de seroto-
nina y noradrenalina en este circuito se acompaña de la producción de una
analgesia considerable.
Los circuitos neuroanatómicos que hemos descrito anteriormente actúan
organizándose en el subsistema anteriormente comentado (sistema límbico,
corteza, núcleos del rafe, núcleos pontinos, asta dorsal de la médula), y esta
organización es válida tanto para el buen funcionamiento como para el malo.
Es decir, actúan en perfecto acoplamiento tanto para mantener un buen
grado de percepción sensitiva y afectivo-emocional y regularlo si es preciso,
como para desacoplarse y enfermar si se produce una agresión, y ese es el
caso del dolor asociado a depresión. Lógicamente, la mejor manera de recom-
poner este subsistema es actuar sobre los dos síntomas y hacerlo de manera simultánea.
Para ello, la actuación farmacológica sobre la recaptación de serotonina y noradre-
nalina es indispensable.
Si en la depresión hay un déficit de noradrenalina y serotonina y, sub-
secuentemente, se producen fenómenos de neuroplasticidad a corto o medio
plazo que desembocan en la expresión de los síntomas psíquicos, se com-
prenderá que este mismo déficit y estos mismos o parecidos fenómenos de
neuroplasticidad repercutirán también en aquellas otras funciones reguladas
por las mismas monoaminas. En otras palabras, cuando se produce un déficit
en noradrenalina y serotonina en los núcleos que componen el subsistema,
se produce un déficit en todas aquellas áreas de proyección y en los procesos
que regulan. Por ello, el déficit serotonérgico y noradrenérgico se acompaña tanto
de depresión como de disminución del umbral sensitivo para la nocicepción y esa es la
clave de la presencia de quejas somáticas sensitivas principalmente dolor en pacientes
con depresión.
¿Qué es un trastorno somatoforme?

Es aquel en el que los síntomas físicos son los que se manifiestan evidentemente,
ocultando, a veces, la verdadera causa que es psíquica.
Pueden ser de distintos tipos:
• Trastorno de somatización: múltiples molestias físicas como dolor en

cuatro localizaciones, dos gastrointestinales, una sexual o reproduc-
tora y una pseudoneurológica.
• Trastorno somatomorfo indiferenciado: una o más molestias físicas.
• Trastorno de conversión: síntomas o déficits que afectan la función mo-
tora voluntaria o sensorial que sugieren un trastorno neurológico u
orgánico.
• Trastorno por dolor.
• Hipocondría.
• Trastorno dismórfico corporal: preocupación (que puede ser delirante)
sobre un defecto imaginario en la apariencia física o preocupación
excesiva sobre una anomalía física mínima.
• Trastorno somatomorfo no especificado con síntomas somatoformes como
pseudociesis, trastornos de duración inferior a los seis meses que pre-
sentan fatiga o debilidad corporal, síntomas hipocondríacos u otras
molestias físicas.
¿Por qué se deprimen más las mujeres?

Existen varias hipótesis que intentan explicar este hecho. Para algunos
autores se trata de un mero artefacto, producto de una mayor búsqueda de
ayuda por parte de la mujer, de un mayor reconocimiento de los síntomas
afectivos que sesgaría el diagnóstico e incluso se ha planteado que en los
hombres el equivalente sería el consumo de alcohol o la personalidad anti-
social, pero no creemos que esta sea la razón.
Partiendo del hecho de que las depresiones resultan más frecuentes en
la mujer que en el hombre, (de 1,5 a 3 veces) y que esta diferencia parece
haberse incrementado en las últimas décadas, de forma mayor que el au-
mento que ha experimentado la prevalencia de la depresión en la población
general, analicemos tres tipos de hipótesis:
• Biológicas: se han polarizado en las diferencias cerebrales, estructurales

y funcionales, incluyendo sistemas neuroendocrinos y neurotransmi-
sión, así como la genética y factores hormonales relacionados con el
ciclo reproductor, que explicarían el aumento de depresiones en de-
terminado momentos, como el puerperio.
• Cognitivas: las mujeres desarrollarían más fácilmente un esquema cog-
nitivo semejante al de “indefensión aprendida” y serían más propen-
sas a un estilo “rumiativo” de respuesta.
• Psicosociales: las mujeres están más expuestas a estrés o viven los acon-
tecimientos vitales como más estresantes, son más vulnerables a la
falta de apoyo social y tienen claras desventajas sociales en algunas
culturas.
En el actual estado de conocimientos debemos aceptar que una combi-

nación de factores biológicos y psicosociales explica mejor la mayor frecuen-
cia de depresiones en las mujeres.
¿Tienen las depresiones mayores consecuencias en las mujeres?

Varios autores han señalado que la incapacidad social era mayor en las
mujeres y perduraba más en el tiempo. El impacto sobre los hijos es nega-
tivo; los hijos de madres depresivas pueden presentar un peor desarrollo
emocional y social y la relación madre-hijo tiene carencias afectivas y de co-
municación.
En seguimientos a largo plazo (10 años) de hijos de madres depresivas,
se ha observado una mayor frecuencia de suicidios, trastornos de ansiedad,
dependencia de drogas y enfermedades físicas.
¿Qué es el trastorno disfórico premenstrual?

Se refiere a la aparición recurrente de síntomas físicos, conductuales y
emocionales que aparecen en la última semana del ciclo menstrual y remiten
uno o dos días después de la menstruación. Los síntomas pueden ser: decai-
miento, irritabilidad, ansiedad o labilidad emocional, aletargamiento, fatiga,
cefaleas y otros síntomas vegetativos de la depresión. Se considera que del 3
al 8% de mujeres sufren este trastorno con una intensidad que interfiere se-
riamente en su vida.
¿Y la depresión pospartum o posnatal?

Es un cuadro depresivo que aparece en las semanas siguientes al parto,
similar a otros cuadros depresivos que se presentan en otro momento de la
vida. Su incidencia se sitúa entre el 12-14% (13% en España). Como factores
de riesgo se han señalado: historia previa de trastornos afectivos personales
o familiares, acontecimientos vitales estresantes, situaciones de adversidad,
discordias matrimoniales, falta de apoyo social y el neuroticismo. No existen
datos concluyentes acerca del papel de los cambios hormonales. Su trata-
miento es similar al de todas las depresiones.
¿Existe una correlación entre los blues y la depresión pospartum?

Existen varios estudios que encuentran que los blues constituyen un fac-
tor de riesgo para la aparición posterior de depresión posnatal.
¿Hay un aumento de trastornos depresivos en la menopausia?

Todos los estudios epidemiológicos han demostrado que no hay un au-
mento de incidencia de depresiones en la menopausia. Sin embargo, algunas
mujeres pueden experimentar síntomas depresivos de intensidad leve, sobre
todo, cuando el período perimenopáusico se prolonga excesivamente. El
riesgo de padecer episodios depresivos mayores es más alto entre aquellas
mujeres con historia previa de depresión en relación con embarazos, o que
han presentado síndrome disfórico premenstrual. Asimismo, se debe tener
en cuenta que la existencia de otras enfermedades médicas aumenta la mor-
bilidad afectiva, 31-54% frente a un 17-29%.
¿Qué es un trastorno bipolar?

Denominamos trastorno bipolar o psicosis maníaco depresiva aquel cua-
dro clínico en el que los episodios depresivos se alternan, o coinciden, con episodios ma-
níacos o hipomaníacos. Se caracteriza por la presencia de uno o más episodios
con niveles anormalmente elevados de energía, cognición y estado de ánimo
con episodios concomitantes o alternantes de depresión, de tal manera que
el afectado suele oscilar entre la alegría y la tristeza. Es una enfermedad episó-
dica y recurrente, disminuyendo el intervalo entre episodios a medida que avanza la
enfermedad. En el DSM-IV-TR se incluyen cuatro tipos de trastornos del es-

tado de ánimo dentro de la categoría bipolar: trastorno bipolar tipo I, tras-
torno bipolar tipo II, ciclotimia y trastorno bipolar no especificado, aunque
hay otras clasificaciones con más subtipos.
La actual clasificación de los trastornos psiquiátricos se basa exclusi-
vamente en los modelos categoriales, que fueron diseñados para aumentar
la fiabilidad de los diagnósticos y está sujeta a muchas críticas. Sin em-
bargo, este sistema tiene algunas limitaciones, y diversos trastornos psi-
quiátricos pueden ser clasificados con un enfoque multidimensional, que
es más apropiado cuando no existen límites claros entre las entidades o al
examinar diversas características en un continuo. Así, parece que en el pró-
ximo DSM-V se va a llevar a cabo una aproximación híbrida mediante la
inclusión de modelos categoriales asociados a dimensiones. Se han realizado
varias de estas aproximaciones revisando los ejemplos de dimensiones o
grupos de síntomas asociados con un enfoque categorial que podría ser útil
refinando la clasificación del trastorno bipolar. En uno de ellos, por ejem-
plo, se ha seleccionado la polaridad predominante, síntomas psicóticos, in-
hibición/nivel de activación del comportamiento y la reactividad emocional
para definir los episodios afectivos, impulsividad/suicidio/abuso de sustan-
cias y deterioro cognitivo. La selección se basó en el hecho de que estas di-
mensiones o grupos de síntomas están actualmente en discusión para ser
aplicados en el DSM-V y/o pueden orientar hacia la elección de tratamien-
tos más específicos y representan subgrupos más homogéneos y, por tanto,
más apropiados, con fines de investigación. En el futuro, habrá una nece-
sidad de identificar biomarcadores que definitivamente se puede validar el
uso de estos criterios.
Los episodios pueden ser de manía o hipomanía seguidos de depresión (mayor,
menor o mixta) que alterna con fases de normalidad. Los ciclos pueden ser de-
presión-manía-eutimia o manía-depresión-eutimia y los pacientes pueden
ser cicladores ultrarrápidos, rápidos o lentos. En el episodio maníaco apare-
cen síntomas como autoestima exagerada o grandiosidad, disminución de
la necesidad de dormir, más hablador de lo habitual, fuga de ideas, distrai-
bilidad, aumento de la actividad intencionada o implicación excesiva en ac-
tividades placenteras, produciendo un deterioro de la actividad laboral o
social.
La prevalencia del trastorno bipolar a lo largo de la vida es aproxima-
damente del 1% de la población en general. El trastorno bipolar consiste
en episodios depresivos y maníacos que se alternan; afecta principalmente a

los más jóvenes, y a menudo se asocia con problemas de adicción al alcohol
y drogas. Hay dos subtipos principales de trastorno bipolar. Según el DSM-
IV-R, el tipo 1 se caracteriza por el diagnóstico al menos de un episodio ma-
níaco (o de un episodio mixto). En el tipo 2 los pacientes presentan episodios
recurrentes de depresión, pero ningún episodio maníaco o mixto y, al menos,
un episodio hipomaníaco. El tipo 2 afecta preferentemente a las mujeres en
comparación con el tipo que afecta a ambos sexos. En el trastorno ciclotímico
los pacientes deben presentar durante al menos dos años numerosos períodos
de síntomas hipomaníacos y numerosos períodos de síntomas depresivos que
no cumplen los criterios para un episodio depresivo mayor, pero en los niños
y adolescentes la duración debe ser de al menos un año. El promedio de edad
de la persona que sufre un primer episodio (a menudo de tipo depresivo) es
de 20 años de edad. Del 10 al 20% de los pacientes con trastorno bipolar se
convertirá en cicladores rápidos, ya sea espontáneamente o como resultado
de ciertos tratamientos.
El tratamiento inicial depende de los subtipos clínicos del trastorno
bipolar. En Europa, el litio ha sido, y es, eficaz y ampliamente utilizado
en pacientes con manía y en su profilaxis. Sin embargo, el litio puede
empeorar los síntomas depresivos cuando se utiliza para una terapia de
mantenimiento a largo plazo. Además, los pacientes con cuadros mixtos,
cicladores rápidos y en el trastorno bipolar asociado con el abuso de sus-
tancias no responden bien al tratamiento con litio. En EE. UU., el lugar
del litio lo ocupa el valproato y, tanto allí como aquí, pero a mucha dis-
tancia, también se utilizan otros estabilizadores del humor como la la-
motrigina.
Desde hace más de cuarenta años que se utilizan los antipsicóticos para
el tratamiento de las fases agudas y de mantenimiento, asociados a litio o
solos. Los antipsicóticos clásicos son eficaces, pero pueden inducir discinesia
tardía, aumento de peso, sedación, disfunción sexual y depresión. Estos efec-
tos secundarios adversos conducen a menudo al incumplimiento, especial-
mente cuando se asocian con litio. Actualmente disponemos de los
antipsicóticos atípicos y disponemos de estudios con clozapina, risperidona,
olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol en el tratamiento del tras-
torno bipolar.
Estudios naturalísticos indican que la clozapina, risperidona y olan-
zapina tienen la misma eficacia y tolerabilidad en el tratamiento del tras-
torno bipolar. Actualmente, los antipsicóticos atípicos (excepto la cloza-

pina) son aceptados como fármacos de primera línea para el tratamiento
coadyuvante de la manía ya que producen menos efectos secundarios ad-
versos y también lo son para el tratamiento combinado de la depresión psi-
cótica y se prefieren claramente cuando un antipsicótico es necesario para
el mantenimiento a largo plazo. Sin embargo, y como veremos posterior-
mente, no todos tienen las mismas indicaciones aceptadas por la FDA. En
general, carecen de los efectos indeseables de los antipsicóticos clásicos
(efectos extrapiramidales, hiperprolactinemia y discinesia tardía), pero
aportan otros nuevos como el aumento de peso, síndrome metabólico o
cuadros de desinhibición.
Trastorno bipolar tipo I

Pacientes con uno o más episodios maníacos con o sin episodios de de-
presión mayor. Para el diagnóstico de esta modalidad de acuerdo con el
DSM-IV-TR son necesarios uno o más episodios maníacos o mixtos. No es
necesario que exista un episodio depresivo como requisito para el diagnós-
tico, aunque frecuentemente aparezca.
Trastorno bipolar tipo II

El trastorno bipolar tipo II se caracteriza por episodios repetidos y pro-
longados de depresión mayor y, por lo menos, uno de hipomanía. El tras-
torno bipolar tipo II es mucho más difícil de diagnosticar, puesto que los
episodios de hipomanía pueden aparecer simplemente como un periodo de
éxito con alta productividad y suele relatarse con menos frecuencia que
cuando se sufre una depresión.
Los episodios maníacos se caracterizan por alteraciones del estado de
ánimo de, por lo menos, una semana de duración, caracterizados por euforia,
irritabilidad o expansión. Deben estar presentes tres o más de los siguientes
síntomas:
• Autoestima exagerada o grandiosidad.

• Disminución de la necesidad de dormir (p. ej., se siente descansado
tras solo tres horas de sueño).
• Más hablador de lo habitual o verborreico.
• Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está ace-
lerado.
• Distraibilidad (p. ej., la atención se desvía demasiado fácilmente

hacia estímulos externos banales o irrelevantes).
• Aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente,
en el trabajo o los estudios, o sexualmente) o agitación psicomo-
tora.
• Implicación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto
potencial para producir consecuencias graves (p. ej., enzarzarse en
compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversiones econó-
micas alocadas).
¿Es diferente la neurobiología del trastorno bipolar

al de la depresión unipolar?
Todavía no conocemos a ciencia cierta ni la etiología ni la fisiopatología del
trastorno bipolar, y ningún marcador biológico se corresponde con el estado de la en-
fermedad. Sin embargo, los estudios con gemelos, familiares y de adopción,
indican que el trastorno bipolar tiene un importante componente genético. De hecho,
los familiares de primer grado de una persona con trastorno bipolar tienen,
aproximadamente, siete veces más probabilidades de desarrollar un tras-
torno bipolar que el resto de la población. El trastorno bipolar es un tras-
torno genético complejo, lo que significa que es probable que sea causado
por múltiples alelos diferentes, y cada uno contribuya con un riesgo relati-
vamente bajo.
Desde el punto de vista neurobiológico, se considera un trastorno produ-
cido por varios factores y que se manifiesta por un desequilibrio entre neurotransmi-
sores, alteración en la transducción de las señales, expresión anormal de genes y daño
neuronal a largo plazo.
En las neuronas debe haber un equilibrio entre los procesos excitatorios (despo-
larización) e inhibitorios (repolarización). Este equilibrio depende de neuro-
transmisores excitadores (glutámico) e inhibidores (GABA, DA, 5-HT) que
modulan canales iónicos (Cl–, Na+, K+ y Ca++) y mecanismos intracelulares.
Si una neurona pierde esta estabilidad se producen alteraciones de la neuroplasticidad.
En los pacientes bipolares habría un desequilibrio entre mecanismos glutamatérgicos
con sus canales iónicos asociados (Na+ y Ca++) y mecanismos GABAérgicos con ca-
nales Cl– que conduciría a una alteración de factores neurotróficos. El predominio
de inhibición o excitación se podría corresponder a fases de depresión o de
manía.
En el trastorno bipolar también se han descrito otras alteraciones del

funcionamiento celular:
• Disminución de la glutámico descarboxilasa (GAD) necesaria, junto

a la anterior, para mantener el equilibrio entre glutámico y GABA.
• Aumento de la proteína Gsα.
• Alteración de las respuestas del AMPc y PI. La alteración de ambos
segundos mensajeros no permite mantener una respuesta neuronal
constante.
• Aumento de la proteinquinasa (PKC).
• Incremento de la proteinquinasa A (PKA).
• Alteraciones del Ca++ intracelular.
Sin embargo, y al igual que en la depresión unipolar, hoy en día estas

hipótesis no son totalmente aceptadas. Los sistemas cerebrales más estu-
diados en la neurobiología del TBP han sido los monoaminérgicos, pero,
y al igual que en otros trastornos afectivos, las bases neurobiológicas del TBP
radicarían en alteraciones de la modulación de la plasticidad sináptica y neuronal
de determinados circuitos fundamentales que median funciones afectivas y cogni-
tivas.
Los conocimientos actuales se basan en datos obtenidos en tres áreas
principales: investigación basada en el paciente (neuroimagen, estudios posmortem
y estudios de asociación genética); análisis de modelos animales (modelos de estrés y /
o depresión, modelos de la manía, y, más recientemente, modelos genéticos que se ase-
mejan a aspectos específicos de la sintomatología TBP); modelos farmacológicos que
intentan identificar los efectos celulares y moleculares de fármacos reguladores del
humor ya validados (FRH).
Alteraciones morfométricas y citoestructurales

Los estudios de neuroimagen funcional han identificado alteraciones
que pueden ser indicativas de disfunciones en los principales circuitos. Estos
circuitos se distribuyen a lo largo de una amplia gama de estructuras neu-
ronales, entre los que incluiremos la amígdala y los núcleos límbicos rela-
cionados, el CPF orbital y medial, corteza cingulada anterior (CCA), tálamo
medial, y las regiones relacionadas de los ganglios basales.
Es plausible que la disfunción o la modulación de estos circuitos puede
predisponer a que se manifiesten los síntomas del TBP. Por ejemplo, se ha
observado una disminución de la actividad en el córtex prefrontal (CPF) de-

recho durante los episodios de manía, y la disfunción del CPF derecho se
cree que contribuye a un perfil desinhibido, con disminución del control
de los impulsos, asunción de riesgos, distracción, falta de atención sostenida,
y delirios, lo que se asemeja a los síntomas de la manía.
En lo que se refiere a cambios estructurales, aunque, en términos gene-
rales, no hay grandes diferencias en el volumen de materia gris, varios estu-
dios han encontrado reducciones en algunas zonas. En concreto, se han
identificado una disminución volumétrica en córtex cingulado anterior
(CCA), CPF dorso-lateral (CPFDL) izquierdo, CPF ventral (CPFV) y orbital
(CPFO).
Se han encontrado hiperintensidades de la materia blanca (HMB) alre-
dedor de los ventrículos y en la sustancia blanca subcortical en cerebros de
las personas mayores deprimidas, pacientes con TBP, accidentes cerebrovas-
culares, pérdida axonal, aumento de espacio perivascular, quistes cerebrales
y necrosis. Una proporción importante de pacientes con TBP, incluyendo
niños, muestran más HMB que la población general. Hay estudios que su-
gieren que el aumento de la incidencia de HMB en los trastornos afectivos
indicaría que estas lesiones podrían manifestar algún tipo de daño del tejido
cerebral, lo que podría tener como consecuencia la interrupción de las co-
nexiones neuronales necesarias para un comportamiento normal.
En el análisis posmortem de tejidos de pacientes con trastornos del es-

tado de ánimo recurrentes, algunos con TBP, se han encontrado reducción
de los volúmenes de los núcleos subcorticales. En otros estudios se han ob-
servado diferencias en la densidad o morfología neuronal y que parecen ser
específicas de capa y célula, tanto en pacientes con TBP como en pacientes
con trastorno depresivo mayor. Por ejemplo, la densidad de las neuronas que
contienen grandes cuerpos celulares, que puedan corresponder a las neuronas
piramidales glutamatérgicas, es menor en las capas III y V del CPFDL de
pacientes con trastornos recurrentes del estado de ánimo. Además, el tamaño
de las neuronas de las capas V y VI también es menor. En los pacientes BP
se ha observado una disminución del tamaño del soma celular de las neuro-
nas piramidales de la CA1 del hipocampo, así como la densidad de las células
en las capas III-VI en diferentes regiones del CCA. Por el contrario, la den-
sidad de las células de las neuronas no piramidales se redujeron en la capa.
También se ha observado una disminución de los niveles de neuronas
que expresan calbindina y parvalbúmina en el CCA, hipocampo y corteza
entorrinal, que son subtipos interneuronas GABAérgicas. Además, hay una
disminución en la expresión de la GAD67 (glutámico descarboxilasa 67) y
somatostatina en el hipocampo de estos pacientes.
La densidad de las células gliales parece estar disminuida en las áreas
corticales frontales, mientras que el tamaño del núcleo sería mayor. Se han
encontrado alteraciones de los niveles de la proteína ácida glial fibrilar
(GFAP), proteína específica que se expresa abundantemente en los astrocitos,
así como una disminución en el número de oligodendrocitos y en la expre-
sión de genes que están relacionados con la diferenciación de oligodendro-
citos y producción de mielina en CPFDL. La disminución de la densidad y
número celular podría significar pérdida celular y atrofia a lo largo de la
progresión de la enfermedad y no se sabe si sería una de las causas de del
TBP o si contribuye a la patología del proceso al interrumpir el funciona-
miento normal de los circuitos cerebrales esenciales para los procesos cog-
nitivos y afectivos.
Disfunción mitocondrial
Los estudios de imagen mediante espectroscopia por resonancia mag-
nética (MRS) llevó a la idea de que el TBP puede estar asociado con la disfunción
mitocondrial. Estudios realizados para evaluar cuantitativamente las concen-
traciones de N-acetil-aspartato (NAA), sustancia predominante en el cerebro
humano que se localiza en las neuronas maduras y sintetizado dentro de las

mitocondrias, mostró una disminución de NAA en hipocampo, CPFDL,
CPFOF y ganglios basales en varios grupos de pacientes, incluyendo pacien-
tes con TBP. Además, los estudios con 31P-MRS, que permite el examen
del metabolismo energético del cerebro, mostró una disminución en los ni-
veles de fosfocreatina y/o ATP en los pacientes con trastornos del estado de
ánimo, incluidos los pacientes con TBP. También se han identificado niveles
bajos de pH cerebral en pacientes con trastornos del estado de ánimo.
Si bien está claro que el TBP no es un trastorno puramente mitocondrial, hay
datos suficientes para asegurar que en el TBP hay alteraciones en la función
mitocondrial. Además de la producción de energía, las mitocondrias neuronales
juegan un papel importante en la regulación de la apoptosis, los niveles intracelulares
de calcio y la plasticidad sináptica. La disfunción mitocondrial también puede
estar involucrada en la señalización anormal del calcio que se ha observado
en el TBP. Los niveles de calcio intracelular están relacionados con la libe-
ración y respuesta a los NT y son cruciales para iniciar los procesos de trans-
cripción en varios genes cuya transcripción se supedita al incremento de la
actividad neuronal. Uno de estos genes dependientes de actividad neuronal,
el que regula la expresión del BDNF, se ha implicado en la etiología de va-
rios trastornos del humor. Además, se sabe que las mitocondrias están im-
plicadas en la iniciación de la apoptosis y una adecuada función mitocondrial
puede ser importante para la regulación de la plasticidad sináptica. Por
ejemplo, el aumento de la actividad neuronal se ha demostrado que induce
la transcripción de los genes codificados por el ADN mitocondrial, lo que
sugiere que los aumentos en la producción de energía pueden desempeñar
un papel en la regulación de la fuerza sináptica.
El análisis posmortem de los niveles de expresión de los principales
genes relacionados con la función mitocondrial en el cerebro humano ha
proporcionado pruebas adicionales de alteraciones de dicha función. En un
estudio comparativo entre hipocampos de pacientes con TBP, esquizofrenia y controles
normales, reveló que la expresión de 43 genes se redujo en pacientes con TBP en com-
paración con aquellos con esquizofrenia y que el 42% de estos genes codificaban pro-
teínas mitocondriales.
Mecanismos sinápticos
Se han observado cambios en la expresión de proteínas implicadas en
la función sináptica, lo que sugiere la existencia de alteraciones en la plas-
ticidad sináptica. El marcador de la plasticidad neuronal GAP-43 está alta-

mente expresado en los conos de crecimiento axonal durante el desarrollo y
está implicado en la regulación de la morfología axonal y la plasticidad si-
náptica en el cerebro maduro. En los pacientes BP, hay una disminución de este
marcador, tanto en CC como en hipocampo. Las sinapsinas son una familia de
proteínas que unen las vesículas sinápticas al citoesqueleto, previniendo su
transporte a la membrana presináptica y la posterior liberación de neuro-
transmisores. El acoplamiento de las vesículas sinápticas y la liberación de
neurotransmisores están regulados por un complejo de proteínas que incluye
SNAP-25, sintaxina, sinaptobrevina y sinaptofisina. En estos pacientes habría
una reducción de los niveles de las sinapsinas en el hipocampo y aumento de los niveles
de SNARE (proteínas complejas responsables de la fusión de las vesículas sinápticas
con la membrana celular), en CPFDL.
GABA
La actividad de los canales iónicos de los receptores GABAA está regu-
lada, por lo menos en parte, por la actividad de la proteinquinasa C (PKC)
y su receptor RACK1. El aumento de la PKC tiene como consecuencia una
disminución de la actividad del canal del RGABAA y la unión directa de
RACK1 a subunidades β potencia la actividad catalítica de la unión
GABAA-PKC.
En estudios posmortem se ha observado que la actividad de PKC es mayor
en la corteza frontal en cerebros de pacientes con trastorno bipolar, siendo posible que
la actividad del canal RGABAA puede ser menor. De acuerdo con esta hipótesis,
también se ha observado que la asociación de RACK1 y PKC es mayor en la
corteza frontal de los cerebros de pacientes con trastorno bipolar, lo que puede
explicar el aumento de la actividad de la PKC en estos pacientes y apoya la
idea de que la fosforilación dependiente de la PKC subunidades β puede ser
mayor en el trastorno bipolar, lo que conlleva a la disminución de la actividad
del canal acoplado al RGABAA en esta región como una característica emergente de
esta patología.
Se ha encontrado una disminución de la expresión cerebral de la isoenzima
de 67kDa de la GAD67 (decarboxilasa del ácido glutámico) en pacientes con
trastorno bipolar y esquizofrenia. En los animales, la estimulación crónica, pero
no aguda, de los receptores D2 y el bloqueo a corto plazo de los receptores NMDA
disminuye la expresión de la GAD67 mientras que el tratamiento crónico con an-
tagonistas D2 aumenta su expresión. Por tanto, el tratamiento con antipsicó-
ticos no puede explicar la reducción de los niveles de GAD67 en pacientes

con trastornos psicóticos. Más bien, los hallazgos fisiopatológicos, tales
como la disminución de la viabilidad de las neuronas corticales glutama-
térgicas (en la esquizofrenia) o el incremento de la sensibilidad a la dopa-
mina (en el trastorno bipolar) podría explicar la disminución de la
GAD67. La reducción de la expresión de la GAD67 tiene como consecuencia la
disminución de los niveles de GABA, disminuyendo el control inhibitorio
GABAérgico sobre las células glutamatérgicas. La psicosis podría deberse a la ac-
tivación de los receptores AMPA consecuente a la hiperactividad del sistema glu-
tamatérgico o la hiperactividad del sistema glutamatérgico podría deberse a la
activación de los receptores AMPA. Los niveles de GAD67 serían un marcador
de riesgo de psicosis.
Estudios genéticos
Todos los datos indican que el TBP tiene un importante componente genético.
De los genes implicados, se ha centrado la atención a los que codifican a las pro-
teínas que interactúan con las vías de señalización implicadas en el TBP. Por
ejemplo, varios de los genes de riesgo que han sido identificados son cono-
cidos por interactuar con las vías de señalización de la PKC y glucógeno sintasa
quinasa 3β (GSK3β) y los genes que codifican las proteínas implicadas en las vías
de señalización glutamatérgica, entre los que están los receptores del gluta-
mato (mGluR3, mGluR4, NR2B), D-aminoácido oxidasa (DAO) y acti-
vador DAO (DAOA, también conocido como G72). Por otra parte, y
debido a que muchos pacientes con esta patología presentan alteraciones
de los ritmos circadianos con trastornos del sueño, hormonales y de la in-
gesta, se han implicado genes que codifican proteínas implicadas en dichos ritmos,
como la proteína ARNT-like1, en cerebro y músculo (BmaL-1), TIMELESS y
PERIOD.
Los estudios genómicos de asociación amplia (GWAS) han aportado nuevos
datos, aunque muy pocos resultados se han replicado y existe la posibilidad
de falsos positivos. Entre ellos destacan la identificación de una SNP en la dia-
cilglicerolquinasa η (DGKH), un gen en una región rica de locus de alto liga-
miento de desequilibrio en el cromosoma 16p12, miosina 5B (MYO5B),
ankirina G (ANK3) y la subunidad α1C de los canales de calcio dependien-
tes de voltaje tipo L (CACNA1C).
Estudios que relacionan mutaciones génicas con la manía sugieren la
participación de gen CLOCK negativo cuya hiperactividad está relacionada con
un comportamiento caracterizado por la necesidad de dormir menos, mayor

propensión a los estimulantes y recompensa, menos conductas depresivas y
ansiosas y la administración crónica de litio reduce muchas de las caracte-
rísticas de esta conducta que recuerda a la manía. Los genes en el reloj mo-
lecular han sido muy estudiados debidos a las alteraciones de los ritmos
circadianos de los pacientes BP.
Otro gen implicado es el que codifica al receptor metabotrópico de
glutamato 6 (mGluR6) localizado en la región 6q21 y los ratones deficien-
tes en mGluR6 tienen una conducta con los síntomas de la manía, menos
ansiosos, con conductas de riesgo, menos manifestaciones de tipo desespe-
ración, y aumento de agresividad. Además, el tratamiento crónico con litio
reduce la hiperactividad, la agresividad y algunas de las conductas de
riesgo.
También se ha identificado una molécula que puede estar asociada con
la capacidad de recuperación afectiva y mayor recuperación de estados rela-
cionados con la depresión y con la manía. El atanogen asociado al Bcl-2 (Bag-
1), interactúa con la Hsp70, receptores de glucocorticoides (recursos génicos), Bcl-2,
y la Raf, regulando la transducción intracelular de señales, receptores nucleares de
hormonas, la transcripción génica y la supervivencia celular. Se ha identificado al
Bag-1 como una diana de los reguladores del humor, y el análisis de las neu-
ronas selectivas Bag-1 en ratones transgénicos indican un papel beneficioso
de la proteína en conductas similares tanto a los depresivos como a los ma-
níacos. En concreto, ratones transgénicos con Bag-1 mostraron un compor-
tamiento menos ansioso, y mayores tasas de recuperación espontánea tras la
indefensión aprendida. En las pruebas relacionadas con la manía, estos ra-
tones transgénicos se recuperaron mucho más rápido tras el test de la hiper-
locomoción inducida por anfetamina y muestran una clara resistencia a la
sensibilización conductual inducida por la cocaína.
Ácido araquidónico
El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso polinsaturado nutricional
que se encuentra predominantemente en los fosfolípidos de membrana y
puede ser hidrolizado por la fosfolipasa citosólica A2 AA-selectiva calcio-
dependiente (cPLA2 IVa) o la PLA2 secretora (sPLA2 IIa). Además, la fos-
folipasa A2 independiente del Ca++-(iPLA2) podría ser selectiva para el ácido
docosahexanoico (DHA, 22:6n-3). Las enzimas PLA2 difieren en sus nece-
sidades de calcio, fosforilación y especificidades de sustrato.
Una parte del AA liberado por la cPLA2 se metaboliza a eicosanoides

bioactivos por cicloxigenasas (COX-1 y COX-2), lipoxigenasa o epoxyge-
nasas del citocromo P-450. De las dos isoenzimas de la COX, la COX-1 se
expresa, en general, constitutivamente, mientras que la COX-2, aunque
también se expresa constitutivamente, es inducible por diversas agresiones
cerebrales. Los genes cPLA2 y COX-2 están regulados por muchos factores
de transcripción como el AP-1 (activador de la proteína-1), AP-2, NF-kB,
PEA3 (activador del potenciador del polioma 3), CREB y GRE (elemento
de respuesta a glucocorticoides). El AA liberado y sus metabolitos son ca-
paces de modular la transducción de señales, transcripción actividad neuro-
nal, apoptosis, y muchos otros procesos en el cerebro.
Varios estudios clínicos han observado alteraciones del metabolismo del AA
en pacientes con TB, con aumento de la hidrólisis de los fosfolípidos séricos y aumento
de los niveles de prostaglandinas, derivadas del AA, en saliva, LCR y suero. Los
estudios genéticos también indican una variante en el gen sPLA2 en pa-
cientes con TBP. Por su parte, los estudios posmortem han mostrado una
mayor expresión de cPLA2, sPLA2, COX-2, y su transcripción así como de

los factores AP-2 y NF-kB en la corteza frontal.
El TBP como enfermedad progresiva

El carácter progresivo del trastorno bipolar ya fue descrito por Kraepelin
y hay muchos datos clínicos que sustentan que el TBP es una enfermedad pro-
gresiva con una reducción paulatina del tiempo entre episodios. El aumento del nú-
mero de episodios está vinculado a una reducción en la probabilidad de la
respuesta a los tratamientos biológicos como el litio o psicológicos como la
TCC. Los pacientes con TBP recurrente tienden a tener mayores tasas de
comorbilidad, especialmente abuso de sustancias, más dificultades con el
ajuste social y mayor riesgo de hospitalización, suicidio y problemas con la
justicia. Estas observaciones clínicas sugieren que el TBP es, por lo menos en
parte, un trastorno neuroprogresivo donde existe la posibilidad de que se produzca un
proceso fisiopatológico potencialmente modificable en el curso longitudinal de la en-
fermedad y que parte de esta fisiopatología neuroprogresiva se asocie con un estrés me-
tabólico mal compensado. El punto final de estos cambios neuroprogresivos serían
daños tisulares, cambios estructurales y secuelas funcionales que son el sustrato neural
de la regulación del humor y que tienen la capacidad de aumentar el riesgo de recu-
rrencias y reducir las posibilidades de respuesta al tratamiento.
Bases estructurales y secuelas funcionales

La progresión de la enfermedad se manifiesta por anomalías estructurales que
no se observan al inicio de la enfermedad, pero sí en pacientes crónicos y las formas
recurrentes de la enfermedad. Ejemplos de estas alteraciones son la dilatación
ventricular observada en casos de TBP recurrente que no se observa en los
primeros episodios, pérdida progresiva del espesor de la materia gris asociada
con la cronicidad o disminución del vermis cerebeloso V3 en pacientes con
múltiples episodios. Las disminución más importante de la materia gris en
el TBP se produce en las regiones límbicas anteriores que estarían relacio-
nadas con las alteraciones del control ejecutivo y procesamiento emocional
observadas en estos pacientes.
Cada vez surgen más datos que sugieren que hay cambios progresivos
en el SNC en pacientes con TBP, cambios que están ya presentes cuando
este trastorno es de aparición temprana. Por ejemplo, los hombres que ex-
perimentan su primer episodio de psicosis, presentan mayor espesor en el
CCA subcallosal límbico derecho, lo que sugiere que la hipertrofia relativa
de determinadas zonas importantes para la regulación de la activación del

eje HHA (es decir, CCA, amígdala e hipófisis) están asociados con un au-
mento de la respuesta al estrés en el momento del inicio de la psicosis, lo
que tiene como consecuencia la contracción volumétrica en las etapas pos-
teriores a la enfermedad. Sin embargo, hay datos que muestran que las per-
sonas de “ultra alto riesgo” que todavía no han sufrido un primer episodio
ya tienen un menor volumen de la amígdala y de la ínsula, pero no hay di-
ferencias en los volúmenes ventriculares. Esto ha llevado a la sugerencia de
que puede haber alteraciones del SNC debidas al neurodesarrollo además de
los cambios neuroprogresivos que se asocian con la fisiopatología del TBP.
Hay datos que sugieren que algunas de las anomalías del desarrollo del
SNC subyacentes al TBP pueden tener una base genética, ya que los sujetos
que tienen un genotipo Val66 / Met en el BDNF tienen el volumen del
CCA significativamente inferior al de los homocigotos que tienen el geno-
tipo Val/Val.
Bases bioquímicas
El modelo del kindling es un modelo de sensibilización en el que induci-
mos convulsiones hasta que se produzcan cambios en el SNC para que se pro-
duzcan convulsiones espontáneas sin necesidad de inducirlas externamente.
Es un paradigma no-homólogo de TBP en el que episodios múltiples

podrían alterar permanente la actividad neuronal en personas con este tras-
torno. Esta alteración lenta de la actividad neuronal podría deberse a cambios
de la expresión génica los cuales serían responsables de las recaídas y menor
respuesta al tratamiento en pacientes con TBP crónico. También se ha pro-
puesto que algunos de los resultados negativos en estos pacientes puedan
ser debidos a un fallo de los mecanismos de compensación endógenos, en-
cargados normalmente de minimizar el impacto de las agresiones endógenas
sobre la función del SNC.
A esta hipótesis se le ha añadido el de la carga alostática, proceso por el

cual los efectos combinados de la carga genética, factores estresantes de vida
y factores agravantes como el consumo de sustancias, se combinan para dar
lugar a una proceso acumulado de “desgaste”.
Mecanismos implicados
Sistema dopaminérgico
Hay pocas dudas sobre la hipótesis hiperdopaminérgica de la manía, apoyada
por el hecho de que sustancias que aumentan el tono DA como las anfetaminas
sean los mejores modelos de manía, mientras que los antagonistas D2 son potentes
antimaníacos. Por otra parte, la DA puede afectar la función del SNC en la
medida que el aumento de la actividad dopaminérgica puede ser una causa im-
portante de estrés oxidativo en el cerebro debido a su potencial redox, mientras que los
antipsicóticos pueden proteger del estrés oxidativo.
La DA, y las aminas en general, son la fuente más importante de radi-

cales libres del organismo. Por cada mol de amina oxidado, se forma un mol
de peróxido de hidrógeno. La autoxidación de la dopamina produce semi-
quinonas tóxicas y genera radicales libres (RL), pero es más importante el
metabolismo enzimático de la dopamina, que no solo produce metabolitos

deaminados como el ácido homovanílico o el 3,4-dihidroxi-fenilacético
(DOPAC), sino también potentes oxidantes celulares como el peróxido de
hidrógeno (H2O2) y el OH–. En condiciones normales, el H2O2 es inactivado
por el glutatión (GSH) en una reacción catalizada por la glutatión peroxi-
dasa. Pero si este sistema del GSH no funciona adecuadamente, el H2O2
puede transformarse en el radical OH–, desencadenándose así la peroxidación
lipídica de la membrana y la muerte celular.
Los RL actúan sobre el ADN mitocondrial, que es muy susceptible al
estrés oxidativo, y se produce la oxidación de las proteínas, con la consi-
guiente desconfiguración estructural de las mismas. A nivel de los lípidos,
inducen peroxidación lipídica que conlleva la alteración de la permeabilidad
de la membrana celular y el correspondiente daño y muerte celular. Los pe-
róxidos lipídicos generados en estas reacciones en cadena representan un ín-
dice del daño celular por RL.
En condiciones fisiológicas existe un equilibrio entre los factores que
promueven la oxidación y los factores protectores que regulan la formación
de RL. La hipótesis del estrés oxidativo en la patogenia de distintas enfermedades se
refiere al desequilibrio entre la formación de radicales libres, como el radical superó-

xido (O2– ), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH–), y los pro-
cesos de defensa antioxidantes. El daño oxidativo está involucrado directamente
en diversas afecciones del sistema nervioso central como la isquemia cerebral,
el traumatismo craneoencefálico y enfermedades neurodegenerativas, entre
ellas la EP, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica.
El aumento de la liberación de dopamina que se produciría en la manía
tendría como consecuencia un aumento de su metabolismo y, tal como hemos
dicho, puede ser metabolizada por MAO o autoxidarse mediante una reacción
con hierro (Fe++). La metabolización por la MAO produce especies reactivas del
oxígeno (ERO) como el peróxido de hidrógeno (H2O2) que puede reaccionar
con Fe++ dando lugar a uno de los radicales libres más reactivos, el hidróxilo
(OH-), que puede inducir la oxidación del ADN, proteínas y lípidos. La auto-
xidación de la dopamina por Fe++ produce 6-hidroxidopamina y p-quinona que
podrían inhibir la cadena mitocondrial de transporte de electrones o activar la
caspasa-8 mitocondrial. La disfunción de la cadena de transporte de electrones
a su vez producen más ERO y la consecuente oxidación de biomoléculas.
Sistema glutamatérgico
Aspectos generales
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el cerebro. Actúa
en tres compartimentos celulares diferentes: neuronas presinápticas, neuronas postsináp-
ticas, y en la glía, que caracterizan la “sinapsis tripartita glutamatérgica”. De forma
integrada, esta sinapsis neuronal-glial es compleja e integra la liberación, re-

captación e inactivación de glutamato, los diferentes receptores de glutamato,
canales iónicos dependientes de voltaje y los transportadores de aminoácidos.
En las sinapsis excitadoras, el glutamato liberado por las neuronas es
captado por las células gliales y se convierte en glutamina, con lo que se
completa el ciclo. Concretamente, la actividad fisiológica del ciclo glial-
neuronal glutamato-glutamina finaliza en la inactivación de glutamato una
vez que su función específica como neurotransmisor ha terminado para pro-
teger las neuronas y células gliales de la toxicidad que producen los niveles
elevados de glutamato. Estos mecanismos incluyen diversos receptores, se-
gundos mensajeros y otros efectores, y los cambios en este circuito podrían
participar en los trastornos afectivos.
Los receptores de ionotrópicos y metabotrópicos regulan la neurotransmisión ex-
citatoria en las sinapsis y modulan diversas funciones fisiológicas del cerebro tales
Clase funcional Familia genética Agonistas Antagonistas
mGluR1
Grupo I mGluR5
Grupo II mGluR2
Metabotrópicos mGluR3
mGluR4
Grupo III mGluR6
mGluR7
mGluR8
GluR1 Glutamato
AMPA GluR2 AMPA
GluR3 Kainato
GluR4
GluR5
GluR6
Kainato GluR7 Glutamato
Ionotrópicos Kainato
KA1
KA2
NR1
NR2A Glutamato MK801
NMDA NR2B Aspartato Ketamina
NR2C NMDA PCP (fenciclidina)
NR2D
como la plasticidad sináptica, aprendizaje y la memoria. Diversos estudios clíni-

cos apoyan la participación del sistema glutamatérgico en la fisiopatología
de los trastornos del estado de ánimo. El sistema glutamatérgico regula los
mecanismos relacionados con el estrés y la neuroplasticidad y estos tienen una impor-
tante relación con el trastorno depresivo mayor. Además, cada día tenemos más
datos de que el glutamato participa en los procesos a corto y a largo plazo que in-
tervienen en el mecanismo de acción de estabilizadores del humor y los antidepresivos.
Se han probado varios fármacos glutamatérgicos o glutamato-moduladores en “prueba
de concepto” en pacientes con graves trastornos del estado de ánimo.
El sistema glutamatérgico participa en la etiología del TBP interviniendo en
varios de los mecanismos que podrían participar en la neurobiología de este trastorno.
Entre las muchas funciones fisiológicas del glutamato en el SNC está su ac-
ción moduladora de la acción de la noradrenalina y la serotonina. La admi-
nistración crónica de casi todos los antidepresivos disminuye los ligandos
de los receptores NMDA en la corteza frontal y se ha observado una dismi-
nución de las células gliales en la corteza frontal de los pacientes deprimidos,
lo cual supone un transporte inadecuado del glutamato, con el consiguiente
incremento de los niveles extracelulares de este neurotransmisor, lo que per-
mite suponer que los antidepresivos, al bloquear la captación de noradrena-
lina o serotonina, recuperan la modulación de los receptores NMDA que han
sido activados por los niveles elevados de glutamato en la corteza frontal.
En estudios en pacientes con trastornos del estado de ánimo, se han en-
contrado alteraciones de los niveles de glutamato en plasma, suero y LCR.
Los estudios de neuroimagen han mostrado niveles elevados de glutamato en corteza
occipital (CO) y niveles reducidos en cingulado anterior (CCA). Estudios de espec-
troscopía de RM en el TBP también han mostrado mayor actividad glutamatérgica
y de metabolitos afines (Glx) en diversas áreas corticales que no están directamente
relacionadas con el estado de ánimo. Del mismo modo, en estudios posmortem
se han encontrado niveles elevados de glutamato en CPF de pacientes con
trastorno DM.
En los episodios maníacos, parece haber una relación entre CPFDL izquierdo,
hiperestimulación glutamatérgica y episodios maníacos. En estudios posmortem
se ha observado una disminución del número de neuronas y células gliales
en la CPFDL izquierdo, mientras que con los estudios de neuroimagen fun-
cional se han encontrado anormalidades en los marcadores de la neurotransmisión
glutamatérgica y zonas de hiperactividad metabólica que reflejan un aumento del
flujo de glutamato. El análisis de los niveles de la relación glutamato/gluta-
mina, creatina/fosfocreatina y NAA en CPFDL izquierdo de ocho pacientes

con manía, comparados con un grupo control de individuos sanos sin ante-
cedentes de enfermedad mental, mostró incremento de la relación glutamato/glu-
tamina estadísticamente significativo, lo que indica la hiperactividad del sistema
glutamatérgico.
GAD
La GAD es responsable de la conversión de glutamato en GABA y se han
identificado dos isoformas: la GAD65, responsable de la mayor parte de la
síntesis de GABA en roedores, y la GAD67, que es la forma predominante
en el cerebro humano. Las interneuronas GABAérgicas producen GAD65
y reelina, una proteína de la matriz extracelular, pero otras, como las células
granulosas del cerebelo, sintetizan solamente reelina, en tanto que las células
de Purkinje producen GAD65 y GAD 67. La producción de las isoenzimas y
de la reelina está alterada en los pacientes con trastornos del humor y esquizofrenia
y la disminución de las concentraciones de la GAD está relacionada con la
psicosis. Se ha observado una disminución de las concentraciones de esta enzima y
de su ARNm en cerebros de pacientes con esquizofrenia y TBP.
El glutamato modula la expresión de la GAD mediante los receptores NMDA.
Los antipsicóticos antagonistas D2 incrementan los niveles de la isoenzima, efecto
del que carecen los antidepresivos que con frecuencia producen virajes de la
depresión a la manía como la fenelcina y la imipramina.
Metabolismo oxidativo
El glutamato desempeña un papel importante en el equilibrio de los
procesos oxidativos. El aumento de los niveles de glutamato puede dar lugar
a fenómenos de excitotoxicidad mediados por la formación de especies re-
activas debido a la entrada de calcio. En el TBP hay un aumento de los niveles
intracelulares de calcio, tanto a nivel basal como tras estimulación dopaminérgica,
serotonérgica o glutamatérgica. La modulación de las vías glutamatérgicas puede re-
gular la entrada de calcio evitando el daño celular. No obstante, también la hi-
pofunción glutamatérgica puede contribuir al estrés oxidativo, y los
antagonistas del receptor NMDA producen un incremento significativo adi-
cional en las especies reactivas de oxígeno (ERO).
Aproximadamente, una tercera parte de la energía gastada por los dis-
paros rápidos neuronales debidos al incremento del glutamato extracelular
se obtiene por glicólisis que produce un aumento de los niveles de lactato.
Los disparos rápidos neuronales, el aumento de las concentraciones de lactato en la

sustancia blanca y la presencia de áreas de hipoperfusión reflejarían la neurotoxicidad
ocasionada por el glutamato observadas en los enfermos bipolares. Las concentra-
ciones elevadas de lactato reflejan alteraciones del metabolismo mitocondrial
y del estrés oxidativo y se observan también en los pacientes afectados por
el síndrome de MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis lác-
tica y accidente cerebrovascular), en quienes, además, hay disminución de
los niveles de N-acetil-aspartato (NAA).
Liberación de glutamato en la neurona presináptica y niveles de glutamato.

En los trastornos del estado de ánimo se han encontrado alteraciones de los
niveles de glutamato en el plasma, suero, LCR, corteza occipital (CO) y corteza cin-
gulada anterior (CCA). La proporción glutamina/glutamato es significativamente

mayor la corteza cingulada anterior (CCA) y la corteza parieto-occipital (CPO) en
el trastorno bipolar, pero no en pacientes esquizofrénicos. Por el contrario, los
niveles de N-acetil aspartato son significativamente menores en el CCA. La
existencia de niveles mayores de glutamina en relación al ácido glutámico es coherente
con una hiperactividad glutamatérgica y / o acoplamiento defectuoso neuronal-glial
en la manía aguda.
En una revisión de la literatura sobre los trabajos realizados con espec-
troscopía con RM (ERM) en los trastornos del estado de ánimo, se encontró
con un patrón muy consistente de reducción de niveles Glx (compuesto prin-
cipalmente de glutamato y la glutamina) en el trastorno depresivo mayor y
aumento en el trastorno bipolar. Además, los estudios en pacientes depresivos,
independientemente del diagnóstico, indican una disminución de la proporción
de glutamina/glutamato y un aumento en la manía. Estos patrones sugieren que
el grupo de metabolitos relacionados con el glutamato (no todos necesaria-
mente relacionados con la neurotransmisión) se estrecha en el trastorno de-
presivo mayor y se amplía en el trastorno bipolar. Los episodios depresivos y
maníacos se pueden caracterizar por la modulación de la relación glutamina/gluta-
mato en direcciones opuestas, posiblemente por una respectiva disminución frente a un
aumento de la conversión de glutamato a glutamina por las células gliales.
Parece claro, pues, que el tratamiento debe estar encaminado a la disminución
de los niveles de glutamato disminuyendo su liberación, aumentando su recaptación
o aumentando su transformación a glutamina.
Transportadores de AA y regulación glial

El papel de las células gliales en el reciclaje del glutamato a través del
ciclo glutamato/glutamina es especialmente importante para los procesos
fisiopatológicos que subyacen a los trastornos del humor. El deterioro de la
actividad de las células gliales puede dar lugar a una mayor activación glutama-
térgica y a la toxicidad neuronal, sobre todo en zonas extrasinápticicas. En los tras-
tornos afectivos, tanto en la depresión mayor (DM) como en el TBP se ha
descrito una disminución del número y el volumen de células gliales. Por otra parte,
el estrés crónico reduce la proliferación glial y se ha asociado con conductas
depresivas en roedores. En las células gliales del hipocampo de pacientes bipolares
se ha encontrado un aumento de los niveles de glutamato carboxipeptidasa II (BPC
II), enzima que hidroliza el N-acetilaspartilglutamato (NAAG) a NAA y glu-
tamato. Además, se ha encontrado, en personas con trastornos del estado de
ánimo, que los niveles elevados de glutamina en LCR se correlacionaron po-

sitivamente con los niveles de magnesio en el LCR, lo que sugiere la desre-
gulación del ciclo glutamato/glutamina en las células gliales asociados con
la actividad de los RNMDA.
En la DM se ha descrito la disminución de la expresión de EAAT1,
EAAT2 y glutamina sintetasa en las áreas frontales y disminución de los ni-
veles de EAAT3, EAAT4 así como de la expresión del ARNm en el estriado
de pacientes con trastornos del humor. En pacientes BP se ha detectado una dis-
minución de la expresión de un transportador de aminoácidos (ASCT-1) en hipocampo
que participa en flujo de salida de glutamato neuronal. El tratamiento crónico con
litio o valproato aumenta la recaptación de glutamato.
Receptores AMPA (RAMPA)

En pacientes con DM se ha descrito una disminución de receptores
GluR2 y GluR3 en CPF y en pacientes con TBP de GluR2 en CPFDL. En es-
tudios posmortem se encontraron aumentos de RAMPA asociado con una dis-
minución de expresión de subunidades de GluR1 en el estriado de pacientes con TBP,
pero no se encontraron diferencias en el hipocampo o en CPF.
El tratamiento crónico con antidepresivos mejoran los niveles de
RAMPA de superficie. En concreto, la imipramina aumenta la actividad
RAMPA al aumentar la expresión superficial y la fosforilación de los
Glur1/2. En cuanto al TBP, la lamotrigina mejora significativamente la ac-
tividad AMPA al regular al alta la expresión superficial y la fosforilación de
Glur1 y GluR2 en cultivos de neuronas del hipocampo.
Si los potenciadores de los RAMPA se asocian con propiedades antide-
presivas, es posible que los antagonistas AMPA puedan tener efectos antimaníacos.
El primer grupo de los antagonistas selectivos que se caracterizaron fueron
derivados quinoxalinedónicos que actúan a través del lugar de reconoci-
miento del receptor. Antagonistas AMPA como el GYKI 52.466 bloquea
el RAMPA en el complejo receptor-canal a través del un locus alostérico.
El talampanel (GYKI 53.773; LY 300164), análogo del GYKI 52466, tiene
efectos neuroprotectores en diversos paradigmas y un importante efecto an-
ticonvulsivante y fue bien tolerado en diversos ensayos clínicos.
Receptores NMDA (RNMDA)

En el TBP se han descrito, además de alteraciones la transmisión sináp-
tica glutamatérgica, alteraciones de la actividad de los RNMDA, lo que sugiere
que estos receptores pueden ser potenciales dianas terapéuticas. En pacientes con DM
se ha observado disminución de la fijación al RNMDA y de la expresión de
subunidad NR1 en la corteza temporal y dos regiones frontales. También
se ha descrito la disminución de la expresión en el hipocampo de NR1/2 y
RNMDA. Hay datos que indican que la regulación al alta y/o la estimula-
ción excesiva del subtipo de receptor NR2A de los RNMDA juega un papel
fundamental en la etiología del trastorno DM: los ratones knock-out sin este
receptor tienen un fenotipo ansiolítico y antidepresivo.
En pacientes BP se han encontrado alteraciones similares de los subtipos NR1

y NR2A sin cambios en la expresión hipocampal de NR2B. Además, la densidad
en las interneuronas GABA que expresan la subunidad NR2A parece ser menor en
CCA de pacientes con TBP. En cuanto a la genética, los polimorfismos en GRIN1,
GRIN2A y GRIN2B confieren susceptibilidad al TBP. En concreto, dos poli-
morfismos del gen GRIN1 que codifica la subunidad NR1 se han asociado
con el TBP y dos polimorfismos en el gen GRIN2B que codifica NR2B se
asociaron con TBP, especialmente si hay síntomas psicóticos, sin modifica-
ción concomitante de la expresión del ARNm del NR2B.
Los antagonistas NMDA producen un efecto antidepresivo muy rápido
y potente. La primera observación data de la década de 1960, en la que se
observó el efecto eutimizante de la D-cicloserina (un agonista parcial
NMDAR). La dizocilpina (MK-801), un bloqueante de los canales, y CGP

37849, antagonista del receptor NMDA, tienen efecto como antidepresivos
solos o en combinación con los antidepresivos clásicos así como un antago-
nista selectivo alostérico de la subunidad NR2B.
Si los antagonistas del RNMDA tienen acción antidepresiva, es posible que los
fármacos que faciliten la trasmisión a nivel de estos receptores, aunque sea de forma
indirecta, puedan tener acción antimaníaca además de mejorar los déficits cognitivos
de la esquizofrenia y el TBP.
Receptores del kainato
Un estudio con ratones knock-out sin receptores GluR6 (subunidad de los RKA)
mostró que este receptor tenía un posible papel funcional en la modulación de los síntomas
conductuales de la manía. Estos ratones asumen más riesgos, tienen comporta-
mientos agresivos y mayor actividad motora en respuesta a la anfetamina,
así como menor respuesta a la desesperación, manifestaciones que se redu-
jeron tras el tratamiento crónico con litio.
Receptores metabotrópicos
Tenemos pocos datos que relacionen a los receptores metabotrópicos con
trastornos afectivos aunque hay estudios que sugieren la posible actividad an-
siolítica, antidepresiva y neuroprotectora de los agonistas mGluR1, mGluR2/3,
y mGluR1/3 en ratas. Los antagonistas de los receptores mGluR1 y mGluR5
tienen efectos similares a los antidepresivos en el paradigma de la natación for-
zada y suspensión de la cola en roedores. En modelos animales de TBP, un mo-
dulador alostérico positivo del mGluR5 revierte la actividad locomotora
inducida por anfetamina y el déficit de la inhibición prepulso en ratas. Debido
a que ambos modelos son sensibles al tratamiento con antipsicóticos, es posible
que este fármaco sea potencialmente útil en el tratamiento de la manía.
En cuanto a los fármacos que actúan sobre el grupo II mGluRs, tanto
los agonistas como los antagonistas parecen ser efectivos en paradigmas ex-
perimentales de depresión. Tampoco hay datos que nos aclaren el papel de
los receptores del grupo III.
En conclusión, si tienen alguna participación, los receptores metabo-
trópicos será en las fases depresivas más que en las maníacas.
Proteínas postsinápticas
En TBP hay una disminución de receptores NMDA, aunque no de kainato o
AMPA, y hay datos que sugieren la participación del complejo de señalización
del receptor NMDA, lo que incluye las subunidades de este receptor así como las pro-
teínas intracelulares asociadas interactivas y que son imprescindibles para la
formación, movilización y activación de este receptor, siendo las mejor ca-
racterizadas las proteínas PSD93, PSD95, SAP102 y NF-L. Ya se habían des-
crito cambios en la transcripción de subunidades de dicho receptor y de la
expresión del lugar de fijación en pacientes esquizofrénicos y cambios en la
expresión del lugar de fijación del receptor NMDA en el trastorno bipolar
en preparaciones de tejido cerebral posmortem. Se ha observado una disminu-
ción significativa en la expresión de las transcripciones de las subunidades NR1 y
NR2A y SAP102 en el hipocampo de pacientes bipolares, pero no en el hipocampo de
pacientes esquizofrénicos. En el hipocampo de pacientes bipolares habría alteraciones
en el complejo de señalización del receptor NMDA, incluyendo la maquinaria in-
tracelular que se acopla a las subunidades del receptor NMDA. Estos datos sugieren
que el trastorno bipolar puede estar asociado con anomalías de señalización y movi-
lización intracelular relacionadas con el glutamato.
Inflamación
La IL-1β y el TNFα son los mediadores primarios de la inflamación
que activan al NFκB, el cual, a su vez, activa la producción de citoquinas
IL-6 e IL-8 y citoquinas derivadas de células T, como el IFNγ. La IL-1β, IL-
6 y TNFα inducen, a su vez, la producción de haptoglobina y proteína
C-reactiva (PCR). A la inflamación se contraponen respuestas para contra-
rrestarla, como el aumento de los niveles del antagonista del receptor de la
IL-1 (IL-1RA). Hay datos que sugieren que, en el TBP, podría haber procesos
inflamatorios crónicos leves en la periferia y el cerebro (neuroinflamación) ya que
hay un aumento moderado de los niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias
IL-6 y TNFα y, en estudios posmortem, se han encontrado incrementos de IL-1β,
NFκB y de los niveles de proteína y ARNm de IL-1RA en corteza frontal de pa-
cientes con trastorno bipolar. Además, también se ha asociado con el TBP un aumento
de los niveles haptoglobina, PCR y factores del complemento (C3C y C4).
Por otra parte, la relación entre trastornos afectivos e inflamación queda
de manifiesto por numerosos datos como que la depresión es frecuente en
pacientes con procesos inflamatorios como son las coronariopatías, lupus y
artritis reumatoide, que la infusión de citoquinas proinflamatorias es quizá
el mejor modelo experimental humano de depresión, y que en pacientes de-
presivos y maníacos se detectan niveles altos de citoquinas. Otro aspecto re-
lacionado con la inflamación es la vía de la quinurenina. Se ha postulado
que el ácido quinurénico podría tener un efecto neuroprotector mientras los

metabolitos del vía triptófano/quinurénico tienen propiedades neurotóxicas.
En el TBP se ha encontrado un aumento quinurenina en CCA que se correspondía
con una mayor densidad e intensidad de células gliales triptófano 2,3-dio-
xigenasa positivas y en la manía bipolar se ha encontrado una disminución de los
niveles de triptófano y del índice de triptófano quinurenina-dependiente.
Algunos de los componentes del proceso inflamatorio pueden ser de-

pendientes del estado ya que, en la manía, el aumento de la IL-6 se normaliza
con la remisión clínica, mientras que el TNFα no se modifica con la remisión. En
la depresión, hay un aumento basal de TNFα que disminuye en los subgru-
pos de pacientes tratados y un aumento de los niveles del TNFα (tm-TNF)
de transmembrana en la corteza. También se ha observado que la infusión
de TNFα recombinante en ratas anula la mejoría del rendimiento causada
por la desipramina en las pruebas de natación forzada.
Es posible que algunos mediadores de la inflamación estén relacionados con la
neuroprogresión del TBP ya que las citoquinas inflamatorias y quimioquinas se ac-
tivan durante la depresión, aún más en la manía aguda, no hay cambios durante la
eutimia y, por lo tanto, los mediadores de la inflamación pueden estar relacionados
con el deterioro cognitivo que se observa en el TBP. Apoyando esta hipótesis está
la observación de que la citoquina antinflamatoria IL-10 solo se incrementa
en las primeras etapas de la enfermedad, mientras que hay un aumento de
las citoquinas proinflamatorias IL-6 y TNFα al inicio y en fases avanzadas

de la enfermedad y los niveles de TNFα son más elevados en fases posterio-
res, lo que sugiere un empeoramiento del estado inflamatorio, ya sea como
consecuencia de la progresión del proceso primario subyacente, o de la falta
de adaptación de los mecanismos homeostáticos que ocurren en el marco de
la neuroprogresión.
Hay pocos datos que nos indiquen qué mecanismos serían los respon-
sables de que los procesos inflamatorios induzcan determinados síntomas
del TBP. Un posible mecanismo está relacionado con las observaciones de
que la inflamación reduzca los niveles de receptores muscarínicos M2 en el
tejido periférico y que el TNFα reduce su expresión. Por tanto, es posible
que el aumento de los niveles de TNFα en la corteza, como ocurre en pa-
cientes con trastorno depresivo mayor, sea el responsable de la disminución
de los niveles de receptores M2 observada a este nivel y en estos pacientes
así como en el TBP. Teniendo en cuenta, por un lado, la relación entre los receptores
M2 y la cognición humana y, por otro, la capacidad de la inflamación para regular
la expresión de este receptor, la disminución de los niveles de este receptor en la corteza
de los pacientes con trastornos del humor nos proporciona un mecanismo por el cual
los procesos inflamatorios podrían provocar el déficit cognoscitivo asociado con estos
trastornos.
La inflamación también afecta otros sistemas de neurotransmisión ya
que activa a la IDO (indolamina-2,3-dioxigenasa) y quinurenina monoxi-
genasa, lo que tiene como consecuencia un mayor consumo y producción
de catabolitos de triptófano. La disminución del metabolismo energético
mitocondrial, generación de radicales libres, peroxidación lipídica y au-
mento de efectos neurotóxicos neuroexcitadores pueden tener como conse-
cuencia efectos neurodegenerativos. El aumento del consumo de serotonina
y de su precursor, el triptófano, a través de la activación de la IDO explica
la menor disponibilidad de la neurotransmisión serotonérgica en el TDM.
El ácido quinolínico, catabolito del triptófano, es un potente agonista de
los receptores NMDA y produce efectos neurotóxicos mediante la sobreac-
tivación de este receptor. Por otra parte, el ácido quinolínico inhibe la cap-
tación de glutamato, lo que causa un aumento de sus concentraciones
extracelulares. En la depresión, la activación de IDO, no solo es la causa de
la producción de catabolitos perjudiciales del triptófano, sino que también
produce el agotamiento de triptófano plasmático, lo que repercute en una
disminución del volumen del recambio de serotonina en el cerebro.
La relación entre monoaminas y citoquinas es bi-direccional, ya que la

liberación de monoaminas, especialmente noradrenalina, ejerce un control
simpático tónico sobre la producción de citoquinas y, por lo tanto, sobre el
equilibrio citoquinas proinflamatorias/antinflamatorias. El sistema colinér-
gico interactúa con el sistema inmunológico de forma similar. Receptores
nicotínicos alfa7 modulan la síntesis de citoquinas proinflamatorias y la vía
colinérgica antinflamatoria inhibe la liberación de citoquinas en modelos
de enfermedad inflamatoria aguda. El sistema glutamatérgico participa en
la excitotoxicidad neuronal y se han observado niveles elevados de glutamato
en los procesos de muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas. El
glutamato es eliminado por los astrocitos, donde se convierte en glutamina.
La eliminación de glutamato puede disminuir por una interacción entre las
citoquinas inflamatorias y los astrocitos.
La leptina es otro biomarcador de interés ya que tiene una papel pri-
mordial en la obesidad; la obesidad es un factor de riesgo para la depresión,
los niveles elevados de leptina son un factor de riesgo para la depresión y la
leptina tiene efectos significativos en la modulación de la inmunidad.
Estrés oxidativo y disfunción mitocondrial

Otros mecanismos implicados estarían relacionados con la producción
de energía oxidativa. En la manía aumenta la producción de energía en el
cerebro mientras que disminuye en la depresión, y se corresponde con un aumento
del metabolismo basal en la manía y VO2 máx (consumo de oxígeno máximo) más
alto, independientemente de la ingesta de calorías.
Como ya hemos mencionado, es posible que en el TBP haya una alteración
de la función mitocondrial ya que en esta enfermedad hay varias circunstancias que
lo sugieren, como son la alteración del metabolismo cerebral de la energía, altas tasas
de comorbilidad con enfermedades mitocondriales, efectos de los estabilizadores del
humor sobre las mitocondrias, aumento de supresión del ADN mitocondrial en el te-
jido nervioso de estos pacientes y la asociación de mutaciones/polimorfismos en el ADN
mitocondrial con TBP. Parece que la expresión de los genes mitocondriales
en la corteza de pacientes bipolares no tratados es diferente de la de los con-
troles y pacientes con esquizofrenia. Aunque no sabemos muy bien cómo
los cambios de la expresión de los genes mitocondriales pueden influir en
el TBP, se ha propuesto que mutaciones o polimorfismos del ADN mito-
condrial producirían alteraciones de la regulación del Ca++ mitocondrial. Se
han detectado niveles intracelulares basales de calcio elevados en pacientes
bipolares que podrían deberse a un mayor tono glutamatérgico y, en última

instancia, alterar la neuroplasticidad y que contribuirían a los procesos ex-
citotóxicos.
En cerebros de pacientes BP, pero no la esquizofrenia o DM, podría
haber una disminución de la actividad del complejo I de la CTE (cadena de
transporte de electrones) mitocondrial en CPF. Esta alteración es importante
ya que las especies reactivas del oxígeno (ERO) generadas a lo largo de la
CTE son desintoxicadas por enzimas antioxidantes. Cuando los sistemas an-
tioxidantes mitocondriales y citoplasmáticos se ven saturados por niveles
elevados de ERO, se pueden producir daños en el ADN, los lípidos (células
y membranas de orgánulos) y proteínas (receptores, factores de transcripción
y las enzimas).
En el TBP hay alteraciones de las enzimas antioxidantes: aumento de la
actividad de la superóxido dismutasa durante la fases maníacas y depresivas,
pero no en la eutimia o aumento de la actividad de la catalasa en pacientes
maníacos que se redujo posteriormente en la fase eutímica. La administración
de N-acetilcisteína (NAC), precursora del glutatión y captadora de radicales
libres, reduce los síntomas depresivos y mejora el funcionamiento y la calidad
de vida. Es posible que los cambios de los parámetros oxidativos dependan
de la etapa de la enfermedad, ya que la actividad de la glutatión reductasa y
GST (glutatión-S-transferasa) es mayor en los pacientes en fases avanzadas
en comparación con pacientes en fases iniciales y los controles.
Por el contrario, la peroxidación de los lípidos que se produce como re-
sultado del estrés oxidativo es independiente de la fase de la enfermedad. El
daño oxidativo a los fosfolípidos de membrana que conduce a la alteración
en la fluidez puede inducir la muerte celular. La acumulación de daño oxi-
dativo se cree que puede llevar a la muerte neuronal por apoptosis o como
consecuencia de la agregación de las proteínas oxidadas, que pueden dar
lugar al deterioro de los mecanismos de estabilización del estado del humor.
Neurotrofinas
El BDNF, BCL-2, y VEGF intervienen de forma determinante en la su-
pervivencia y proliferación neuronal. En el TBP hay alteraciones de neurotrofi-
nas y un ejemplo es la relación entre este trastorno y polimorfismos del gen que codifica
al BDNF. Por otra parte, en los episodios agudos de manía y la depresión
hay una disminución de BDNF y estos cambios que se correlacionan con la
severidad de los episodios. Los episodios agudos del TBP se asocian con una
disminución de los niveles de BDNF, tanto en pacientes tratados como no

tratados, lo que apoya la idea de que el principal factor relacionado con los
niveles bajos de BDNF en la depresión y la manía es la presencia de sínto-
mas, no si está tratado o no. Los pacientes maníacos que responden al tratamiento
son propensos a experimentar un fuerte aumento del BDNF sérico tras la resolución
del episodio agudo.
En relación con la progresión de la enfermedad, al inicio podría haber
unos niveles normales de BDNF que irían disminuyendo progresivamente
a medida que avanzara la enfermedad.
Mecanismos epigenéticos
Aunque sabemos poco de los mecanismos epigenéticos en el TBP, es
posible que nos sirvan para entender los efectos de la sensibilización que
hemos descrito anteriormente y la resistencia al tratamiento. Asimismo, nos
podrían explicar la discordancia entre gemelos monocigóticos con TBP.
Como veremos en el capítulo correspondiente, el valproato y el litio pueden
influir sobre mecanismos epigenéticos del TBP ya que tanto el valproato
como el litio inhiben la actividad de las histona-deacetilasas.
B. Farmacología de los medicamentos utilizados

en el tratamiento de las depresiones unipolares
¿Qué son los antidepresivos (ATD)?
Son fármacos utilizados en un amplio abanico de patologías psiquiátricas, es-
pecialmente en los trastornos afectivos y dentro de ellos las depresiones unipolares.
Por este motivo, se les conoce con el nombre de antidepresivos, aunque también están
indicados para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, además de tener un
abanico terapéutico que incluyen los trastornos de la alimentación y muchas otras
patologías.
¿Cómo es posible que un mismo fármaco pueda ser eficaz

en patologías tan diferentes?
La eficacia de un fármaco en una patología debe justificarse de acuerdo
con las bases neurobiológicas de la misma y de los efectos moleculares del
fármaco. Es difícil entender cómo un antidepresivo puede ser eficaz en un
trastorno de ansiedad, ya que se considera que las bases neurobiológicas de
la ansiedad aparentemente son diferentes a las de la depresión. Sin embargo,
la ansiedad y la depresión comparten el desequilibrio entre noradrenalina y
serotonina (y, posiblemente, otros neurotransmisores) así como algunos de
los núcleos y vías que participan en estos trastornos. En lo que refiere a otras
patologías, los antidepresivos se utilizan para controlar síntomas específicos
o debido a que se considera que la base neurobiológica puede compensarse
con las acciones moleculares de estos fármacos.
¿Cómo y cuál es la clasificación de los antidepresivos?

Hay muchas formas de clasificarlos: por estructura química, por gene-
raciones (1.ª, 2.ª, etc.), como antiguos y nuevos o por su acción bioquímica fun-
damental. Este es el criterio más importante y podemos clasificar a los ANTD
en los siguientes grupos, a los que deberemos añadir la terapéutica electro-
convulsiva (TEC) que es uno de los tratamientos más eficaces en algunos
tipos de depresión:
• Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas:

– Con acción sobre receptores: tricíclicos o imipramínicos, (imipramina,
clomipramina y amitriptilina) y sustancias afines (maprotilina,
etc.).
– Sin acción sobre receptores (solo inhiben a la recaptación): venlafaxina,
desvenlafaxina, duloxetina y bupropión.
• Inhibidores selectivos:
– Serotonina:
■ Puros: citalopram y escitalopram.
■ Preferentemente sobre serotonina, pero también sobre otras aminas: fluo-
xetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina.
– Serotonina con acción sobre receptores: trazodona y vilazodona.

– Noradrenalina: reboxetina.
• Con acciones sobre receptores presinápticos: mianserina y mirtazapina.
• Melatoninérgicos: agomelatina agonista sobre los receptores melatoni-
nérgicos y antagonista sobre los 5-HT2C.
• Inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO): fenelcina, tranilcipromina.
• Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A (RIMA): moclobemida.
• Antidepresivos con otros mecanismos: antagonistas de los glucocorticoides,
antagonistas de las neuroquininas, antagonistas del CRF (no comer-
cializados, por el momento).
• Tratamientos físicos: terapia electroconvulsiva TEC, estimulación eléctrica
transcraneal y otros.
¿Todos los antidepresivos son iguales?

Aunque la mayoría de los ensayos a doble ciego realizados muestran
una eficacia similar para todos los antidepresivos, la clínica diaria indica que
no se pueden prescribir indiscriminadamente. Las diferencias a nivel de meca-
nismo de acción, efectos secundarios e interacciones hacen necesario que cada pa-
ciente reciba un tratamiento personalizado. Asimismo, cuando en los ensayos
se calcula el tamaño del efecto, se observa que hay antidepresivos más po-
tentes o que tienen un tamaño del efecto mayor que otros.
Trastornos depresivos. Farmacología de los medicamentos utilizados… 375
¿Cuándo aparece el efecto terapéutico de los ANTD?

Los efectos neuroquímicos de los antidepresivos (inhibición de la recapta-
ción, efectos sobre los receptores, etc.) se producen de forma inmediata al
igual que los efectos indeseables (náuseas, cefaleas, nerviosismo, etc.), pero el
efecto antidepresivo necesita entre dos y cuatro semanas para manifestarse.
¿Cuál es el motivo?
Para que aparezca el efecto clínico antidepresivo es necesario que se produz-
can una serie de regulaciones homeostáticas a nivel neuronal y estas regulaciones pre-
cisan de este tiempo. El antidepresivo ejerce unas acciones primarias inmediatas
y otras a medio y largo plazo de acuerdo con la neurobiología de la depresión.
¿Cuáles son las acciones biológicas de los ANTD?

De forma inmediata, todos incrementan disponibilidad o funcionalismo de uno
o varios NT a través de cualquiera de los siguientes mecanismos:
• Inhibiendo selectivamente la recaptación de serotonina: ISRS.
• Inhibiendo selectivamente la recaptación de serotonina y actuando sobre re-
ceptores: viloxazona y trazodona.
• Inhibiendo selectivamente la recaptación de noradrenalina: maprotilina, re-
boxetina.
• Inhibiendo la recaptación de serotonina y noradrenalina: tricíclicos, venla-
faxina, desvenlafaxina y duloxetina.
• Inhibiendo selectivamente la recaptación de dopamina y noradrenalina: bu-

propión.
• Aumentando la liberación de serotonina y noradrenalina: mirtazapina.
• Aumentando la liberación de noradrenalina y dopamina en CPF: agomelatina.
• Inhibiendo su metabolismo: IMAO y moclobemida.
Tras esta acción inicial, se ponen en marcha una serie de mecanismos intracelu-
lares que serán los responsables del verdadero efecto del fármaco.
Un caso especial es la agomelatina, agonista de los receptores MT1 y MT2 de
la melatonina y antagonista de los 5-HT2C de la serotonina, que sincroniza los
ritmos circadianos y aumenta la liberación de DA y NA en córtex prefrontal. A di-
ferencia de los serotonérgicos clásicos, la agomelatina, debido a su diferente

mecanismo de acción, no da lugar a los desagradables efectos secundarios
serotonérgicos que tienen los ISRS y lo IRSN, que son especialmente in-
tensos en las primeras semanas de tratamiento y que en muchos casos hacen
que los pacientes abandonen el tratamiento.
Sin embargo, debemos hacer algunas precisiones que ampliaremos pos-
teriormente. Cuando hablamos de selectividad este es un término relativo.
En primer lugar, en referencia a los ISRS, solo el citalopram y el escitalopram
podrían considerarse realmente selectivos de la recaptación de serotonina e
incluso el escitalopram podría tener un doble mecanismo de acción indi-
recto. En segundo lugar, algunos inhibidores de la recaptación de la nor-
adrenalina como la maprotilina, a dosis elevadas, también inhiben la
recaptación de serotonina; algunos ISRS, como la paroxetina y la fluoxetina,
inhiben la recaptación de NA o la sertralina también inhibe la recaptación
de DA. En tercer lugar, en el córtex frontal, la dopamina es recaptada por
el transportador de la noradrenalina, por lo que los inhibidores de la recap-
tación de noradrenalina también aumentan las concentración de DA en esta
zona. En cuarto lugar, muchos antidepresivos que inhiben la recaptación de
noradrenalina, a dosis altas, también inhiben la recaptación de dopamina,
como es el caso de los tricíclicos, venlafaxina y duloxetina.
¿Estas acciones son las verdaderas responsables del efecto

clínico de los ANTD?
Estas acciones no se correlacionan en el tiempo con el efecto antidepresivo ya
que se producen inmediatamente después de la primera toma, mientras que el efecto
clínico aparece posteriormente, entre dos y tres semanas después.
A medio plazo, y coincidiendo con la aparición de la respuesta clínica,
aparecen modificaciones a nivel de distintos receptores como son los sero-
tonérgicos, noradrenérgicos, dopaminérgicos o para los opioides.
Estas modificaciones pueden ser una o varias de las siguientes: dismi-
nución de la actividad y densidad de los receptores betadrenérgicos cortica-
les, aumento de la densidad de los receptores alfa1 corticales, disminución
de la actividad de los autorreceptores alfa2 corticales y de los autorreceptores
dopaminérgicos, disminución de la densidad de los receptores GABAérgicos
corticales, aumento de la densidad y disminución de la actividad de los re-
ceptores 5-HT1A en el sistema límbico, disminución de la densidad y de la
actividad de los receptores 5-HT2 corticales y modificación de los receptores

mu y delta de los opioides en el hipotálamo.
La inhibición de la recaptación aumenta la cantidad de neurotransmisor en la
hendidura sináptica y se normalizan los receptores presinápticos alfa1 (estaban
disminuidos) y los alfa2 (estaban aumentados) y los postsinápticos alfa1 (dis-
minuidos), 5-HT2A-2C (aumentados) y beta (aumentados).
¿Cuál es su acción sobre la supervivencia celular?

Estos cambios en los receptores van a tener importantes consecuencias
sobre los mecanismos intracelulares. No olvidemos que los neurotransmi-
sores son unos carteros y los receptores son los buzones donde se depositan
unas órdenes. Se afectaran las vías de señales que afectan los procesos que
ocurren en el núcleo, especialmente la síntesis proteica.
Por tanto, los antidepresivos hacen que, en el cerebro, la transducción y
amplificación de señales así como la expresión génica pueda adaptarse nuevamente a
los cambios de los estímulos externos.
En lo que se refiere a la depresión, lo que más nos importa, son los me-
canismos relacionados con la supervivencia celular, es decir, la resistencia y
neuroplasticidad.
En la actualidad, hemos pasado de considerar a los antidepresivos como
sustancias que regulan de forma aguda la concentración sináptica de noradre-
nalina y serotonina a considerarlos como fármacos cuya administración crónica
modula la actividad de las vías de señales intraneuronales, especialmente las que par-
ticipan en los mecanismos de resistencia celular y neuroplasticidad. Los antidepresivos
actúan sobre dos de estas vías de señales, las que afectan a la proteína neuro-
protectora Bcl-2 y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que
tienen funciones neuroprotectoras y participan en mecanismos neurotróficos.
Si recordamos la figura de la grieta y el boquete en la pared con la que

representábamos los dos tipos de depresión, el efecto de los antidepresivos po-
dría expresarse de la siguiente manera, en la que podemos lograr una recupe-
ración total en la reactiva pero en la endógena debe haber una rearborización

o quizá formación de nuevas neuronas, lo que puede explicar que tras cada
episodio de una depresión melancólica pueda que quede un cierto grado de
déficit al no ser las neuronas exactamente iguales a las existentes inicialmente:
Como hemos señalado anteriormente, el efecto clínico de los ATD se

manifiesta habitualmente tras una semana o 15 días tras la iniciación del tra-
tamiento, lo que sugiere cambios en cascadas de señalización celular. Dos de
estas vías, MAPK/ERK y la cascada de señalización Wnt/GSK, mejoran los

mecanismos neurotróficos y neuroprotectores, además de la neurogénesis.
Los antidepresivos no químicos como la terapia electroconvulsiva (TEC) y el
ejercicio también deberían su eficacia al actuar mediante estas vías.
La activación de las cascadas de señalización MAPK/ERK y Wnt/GSK por
los antidepresivos mejora la supervivencia neuronal y los mecanismos neuro-
protectores. Por ejemplo, los antidepresivos y la TEC aumentan los niveles de
BDNF. En ratas, la TEC aumenta el BDNF y su receptor (TrkB) en el hipo-
campo. Un efecto similar lo produce la administración crónica (21 días), pero
no aguda de diferentes antidepresivos (tranilcipromina, sertralina y desipramina).
Además, la administración crónica de antidepresivos también aumentó la ex-
presión del ARNm del CREB en el hipocampo de rata, sugiriendo un posible
mecanismo de regulación del BDNF a través de la transcripción génica del CRE.
El ejercicio también regula al alza muchos factores en la vía de señalización
MAPK como el BDNF, TrkB, MEK2 y ERK2. La regulación al alza del ARNm
y de la proteína del BDNF inducida por el ejercicio y la fosforilación del factor
de supervivencia Akt se producen a través de un mecanismo de CREB-depen-
diente. La reboxetina también depende de la activación del CREB (fosforilación)
para que se produzcan cambios similares en el BDNF y Akt.
(La familia de Wtn (wingless) son una familia de factores de transcripción que
se unen a un receptor llamado frizzled que tienen 7 hélices alfa transmembrana (no
acoplados a proteína G). La señalización desde este receptor frizzled provoca una fos-
forilación de una proteína citoplasmática denominada “disshevelled” y la inhibición
de la proteína GSK3 que fosforila y promueve la degradación de la betacatenina, la
cual une cadherinas a la actina en uniones tipo adherens. La β-catenina actúa como
regulador directo de la expresión génica, al formar un complejo con el factor de trans-
cripción LEF-1. Este complejo, β-catenina/LEF-1 codifican genes para moléculas
de señalización y factores de transcripción).
En pacientes deprimidos no medicados hay una disminución de los ni-
veles séricos de BDNF en comparación con los pacientes tratados con anti-
depresivos o controles sanos. Los niveles séricos de BDNF se correlacionan
negativamente con las puntuaciones de depresión de la Escala de Depresión
de Hamilton (HDRS). El BDNF por sí mismo también tiene efecto como
antidepresivo en paradigmas utilizados en roedores para evaluar antidepre-
sivos tras la administración directa en el cerebro medio o hipocampo. Este
aumento del BDNF por los antidepresivos podrían ayudar a promover los
mecanismos de la protección neuronal y ser fundamental para la supervi-
vencia al reducir el daño inducido por el estrés.
Los antidepresivos también tienen efectos neuroprotectores. Por ejemplo,
la fluoxetina previene los efectos neurotóxicos del éxtasis (3,4 metilendioxi-
metanfetamina, MDMA) ya que, además de restaurar los niveles de serotonina,
activaría al p38 MAPK, BDNF y GDNF. En los roedores, los antidepresivos
aumentan neurogénesis adulta en el hipocampo tras su administración crónica
pero no aguda. El tratamiento con fluoxetina, tranilcipromina o reboxetina
produce un 20 a 40% de incremento de las células del hipocampo marcadas
con bromodesoxiuridina BrdU, pero se necesitan por lo menos dos semanas
de tratamiento con fluoxetina para aumentar la neurogénesis. Por otra parte,
mientras que el estrés disminuye la neurogénesis en el hipocampo, el trata-
miento crónico con antidepresivo previene los cambios inducido por el estrés.
El TEC también aumenta la neurogénesis en los roedores, así como el número
de sinapsis en el hipocampo y, de forma similar, la neurogénesis en primates
no humanos, efecto que también tiene el ejercicio que aumenta la neurogénesis
en el hipocampo, además de mejorar el aprendizaje dependiente del hipo-
campo y la potenciación a largo plazo (LTP). Los mecanismos moleculares que
subyacen a este aumento de la neurogénesis inducida por los antidepresivos
puede implicar a las vías MAPK/ERK y/o Wnt/GSK-3.
Sin embargo, hay dudas sobre la hipótesis del BDNF. Muchos estudios
preclínicos no han podido mostrar estos cambios producidos por el estrés o
los ATD o se han obtenido resultados opuestos. Por ejemplo, ratones macho
con supresiones eventuales de BDNF o su receptor en el prosencéfalo no
muestran conductas depresivas. Por otra parte, en ATV y núcleo accumbens,
el BDNF ejerce una potente acción prodepresiva, de manera que el estrés
aumenta su expresión en el núcleo accumbens. Su infusión directa en estas
zonas aumenta las conductas relacionadas con la depresión.
¿Cuál es el efecto de los antidepresivos sobre el eje del estrés?

La hiperactividad del eje HPA puede prevenirse por la administración
crónica de imipramina o desipramina los cuales revierten los efectos del es-
trés sobre los receptores 5-HT1A en el hipocampo y 5-HT2A en el córtex,
mientras que los ISRS no pueden prevenir el incremento de corticosterona
inducido por el estrés ni restaurar la función de los receptores serotonérgicos,
lo que podría explicar la resistencia al tratamiento en algunos pacientes de-
presivos. Esto hablaría a favor de la mayor eficacia de los antidepresivos con
doble mecanismo de acción frente a los ISRS en las depresiones melancólicas,
como parece ser para los tricíclicos o para la venlafaxina, y en la depresión
y ansiedad comórbidas. Esto podría deberse a que la melancolía y la gravedad
de la depresión se correlacionan con una mayor hipercortisolemia y actuar
sobre dos sistemas sea más eficaz que actuar sobre uno solo, el serotonérgico.
Aunque los antidepresivos actúen inicialmente incrementando la con-
centración sináptica de noradrenalina y/o serotonina, su efecto no se mani-
fiesta hasta que han transcurrido varias semanas tras su administración, por
lo que debemos fijar nuestra atención a la cascada de procesos intracelulares que serían
los verdaderos responsables de su acción terapéutica. Los antidepresivos actuarían a
largo plazo sobre las vías de señales que regulan la supervivencia y la muerte
celular como son el CREB, BDNF, Bcl-2 y la quinasa MAP. Estos procesos
son generados por diversos neurotransmisores y neuropéptidos que mandan
sus señales a la misma neurona, la cual los procesa y los integra. Todos estos
mecanismos participan en los procesos cognoscitivos, afectivos, vegetativos,
etc., por lo que es lógico que, si se altera la neuroplasticidad y la resistencia
celular, puedan aparecer patologías como la depresión o la ansiedad.
Si en la depresión y en la ansiedad se produce un fallo de las respuestas
adaptativas al estrés, lo que debemos esperar de los antidepresivos es que nor-
malicen dichas respuestas. Los tricíclicos, los ISRS y la venlafaxina activan los
mecanismos de adaptación al estrés a través de los siguientes mecanismos:
• Disminuyen la actividad del CRF neuronal y del eje HPA.

• Incrementan el ARNm para los receptores mineral y glucocorti-
coides.
• Incrementan el ARNm de la pre-pro-opiomelanocortina.
• Incrementan el ARNm de la pre-pro-encefalina y disminuyen el
ARNm del CRF, c-fos, subunidades de los receptores del N-metil-
D-aspartato y factor de crecimiento nervioso 1A.
• Normalizan la disminución de los receptores GR en los linfocitos
que se observa en los pacientes deprimidos.
Sobre la neurogénesis, las principales acciones de los antidepresivos son

las siguientes:
• Aumentan la neurogénesis en el hipocampo y la atrofia de las neuro-

nas hipocampales inducida por el estrés.
• Aumentan la expresión de factores neurotróficos como el BDNF y la
neurotrofina-3.
¿Hay diferencias entre los “clásicos” y los “nuevos”?

Hay muchas diferencias, pero las más importantes son que los nuevos
tienen muchos menos efectos indeseables, son mejor aceptados por el paciente, en ge-
neral no son letales en sobredosis y son más manejables. Esto se debe a que los
antidepresivos tricíclicos (ATC) tienen unas acciones bioquímicas com-
plejas ya que, además de inhibir la recaptación de NA y 5-HT (de lo que
depende su efecto antidepresivo) son antagonistas de varios receptores de
diferentes neurotransmisores, lo que condiciona su perfil de efectos secun-
darios:
¿Hay diferencias entre los nuevos?

Hay muchas diferencias, tanto en lo que se refiere a su perfil de utiliza-
ción clínica como a sus efectos secundarios. De hecho, dentro del grupo que de-
nominamos “nuevos”, el último que ha aparecido es la agomelatina, un
antidepresivo con un mecanismo de acción distinto, a la vez melatoninérgico
y monoaminérgico sin los efectos secundarios típicos de los inhibidores de
la recaptación de serotonina.
¿Qué son los tricíclicos o imipramínicos?

Son los ANTD más antiguos y se caracterizan por inhibir la recaptación
de noradrenalina, de serotonina y, menor proporción de dopamina, además de ser an-
tagonistas de muchos receptores (histaminérgicos, colinérgicos, alfadrenérgicos, etc.).
Los imipramínicos han sido considerado como los ANTD más eficaces, pero
siempre que se utilicen correctamente, a las dosis adecuadas. Sin embargo,
si se utilizan a dosis adecuadas, son extremadamente eficaces, a pesar de tener
muchos efectos indeseables tanto centrales como periféricos, que se pueden mi-
nimizar administrándolos en una sola dosis por la noche.
¿Qué consecuencias podrían tener estas acciones bioquímicas

indiscriminadas?
Del incremento inespecífico de la función serotonérgica podrían pro-
ducirse los siguientes efectos:
Pero debemos desglosarlo en posibles indicaciones:

y efectos indeseables….
Por el incremento indiscriminado de la función noradrenérgica mejo-

raríamos…
pero podríamos producir efectos indeseables como…
Por su antagonismo H1….

por su antagonismo M1
por su antagonismo alfa1…
¿Cuáles son sus indicaciones?

Su utilización clínica es bastante amplia, superando el marco de las de-
presiones, y las más importantes, aunque no las únicas, son:
• Depresión, especialmente la depresión melancólica.

• Trastornos de la alimentación.
• Trastornos por ansiedad (clomipramina: trastorno obsesivo-compulsivo).
• Dolor crónico, especialmente la amitriptilina.
• Enuresis.
¿Cuáles son los efectos indeseables de los imipramínicos?

SNC
• Confusión.
• Alteraciones de la memoria.
• Paso a manía o hipomanía.
• Sedación.
• Riesgo de suicidio los primeros días.
Periféricos
• Alteraciones cardiovasculares (toxicidad cardiaca de la amitriptilina).
• Alteraciones digestivas.
• Retención urinaria.
• Visión borrosa.
• Sequedad de boca.
• Estreñimiento.
• Aumento de peso.
• Impotencia y disminución de la libido.
• Hiperhidrosis.
• Reacciones alérgicas.
• Temblor.
• Interaccionan con el alcohol.
• Mortales en intoxicación.
¿Hay diferencias entre los tricíclicos?

Amitriptilina
Inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y, a dosis elevadas,
la de dopamina. Se caracteriza por su acción sedativa. Además de su efecto
antidepresivo, es el más utilizado en el tratamiento del dolor crónico. Se
utiliza a dosis entre 75 a 300 mg/día, excepto en el dolor crónico, en cuyo
caso se utilizan dosis más bajas. También está indicado en las cefaleas y en
el insomnio primario. Tiene potente acción anticolinérgica, es proconvulsi-
vante, su cardiotoxidad es bastante elevada (arritmias, taquicardia, prolon-
gación del QTc), es hepatotóxico y puede producir aumento de peso. Es
sustrato de los citocromos 2D6 y 1 A2 y se metaboliza a nortriptilina que es
un inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Su vida media es de 10 a
28 h. Precaución en pacientes renales, hepáticos y no utilizar en pacientes
con alteraciones cardiacas, especialmente tras un infarto de miocardio. Dejar
dos semanas de lavado si se cambia de antidepresivo. Precaución en pacientes
epilépticos, si se asocian fármacos que prolongan el QTc (pimocide, algunos
antiarrítmicos, moxifloxacina, spafloxacina) o que inducen bradicardia (beta-
bloqueantes, antagonistas del calcio, clonidina, digitálicos), en pacientes
con hipopotasemia y/o hipomagnesemia o que toman fármacos que pueden
producirla (diuréticos, algunos laxantes, glucocorticoides entre otros) y con
fármacos con acción anticolinérgica. El tramadol incrementa el riesgo de
convulsiones. Los ancianos son más sensibles a los efectos anticolinérgicos.
Imipramina
Inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y, a dosis elevadas,
la de dopamina. Es menos sedativo que la amitriptilina y este efecto des-
aparece progresivamente. Tiene una indicación específica en el tratamiento
de la enuresis. Aunque es menos cardiotóxico que la amitriptilina, comparte
muchos de los efectos indeseables del anterior y se deben aplicar las mismas
precauciones que hemos descrito anteriormente. La dosis oscila entre 50 y
150 mg/día, pero en depresiones graves se utilizan dosis de hasta 300
mg/día. Se metaboliza por las mismas vías a desipramina que es un potente
inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Precaución en pacientes rena-
les, hepáticos y no utilizar en pacientes con alteraciones cardiacas. Riesgo
de malformaciones fetales (categoría D)
Clomipramina
Aunque inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y, a dosis
elevadas, la de dopamina, se ha considerado el prototipo de fármaco seroto-
nérgico. Durante muchos años, la FDA, solo aceptó su indicación para el tra-
tamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), mientras que en Europa
era ampliamente utilizado como antidepresivo. Se caracteriza por rápido
efecto sobre el insomnio y la ansiedad aunque sea menos sedativo que la ami-
triptilina. Se considera el tratamiento de elección en el TOC y sería el más

eficaz de los tricíclicos para tratar la depresión grave, especialmente la me-
lancólica. Se metaboliza por las mismas vías que los anteriores y su metabolito
activo es la desmetilclomipramina que es inhibidor de la recaptación de
noradrenalina. Su vida media es de 17-28 h. Las dosis oscilan entre 100 y
250 mg/día. Tiene una potente acción anticolinérgica y comparte la mayoría
de los efectos indeseables con los anteriores. Al ser muy serotonérgico, se ha de
tener especial precaución si se asocia con fármacos de características parecidas.
Nortriptilina
Es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, pero a dosis elevadas
puede inhibir la de serotonina. Tiene las mismas acciones sobre receptores
que los tricíclicos por lo que tendrá efectos indeseables similares. Dosis entre
10 y 25 mg por la noche aunque puede llegarse a 300 mg/día. Es metabo-
lizado por el citocromo 2D6. Su vida media es de 36 h. Deben aplicarse las
mismas precauciones descritas para todos los tricíclicos. Riesgo de malfor-
maciones fetales (categoría D).
¿Qué es la maprotilina?
Es un antidepresivo de segunda generación relacionado con los tricíclicos
ya que tiene muchos puntos en común. Es un inhibidor de la recaptación de
noradrenalina aunque, a dosis elevadas, también puede inhibir la recaptación
de serotonina. Tiene acción sobre receptores al igual que los tricíclicos, in-
cluyendo la acción anticolinérgica, por lo que su perfil de efectos indeseables
es muy parecido y deben aplicarse las mismas precauciones mencionadas an-
teriormente. Se metaboliza por el citocromo 2D6 y su vida media es de 51 h.
Las dosis habituales son de 75 a 150 mg/día. Es el más proconvulsivante de
todos los descritos. Se utiliza frecuentemente asociado a los ISRS.
¿Qué son los ISRS?

Los ISRS son ATD cuya acción principal es inhibir a la recaptación de se-
rotonina. Se caracterizan por su eficacia antidepresiva y, a diferencia de los tri-
cíclicos, poseen una baja cardiotoxicidad, carecen de efectos anticolinérgicos, no
incrementan el peso, tienen una baja incidencia de inducción de hipotensión ortostática,
no son letales en sobredosis y no potencian los efectos del alcohol.
¿Hay diferencias entre los distintos ISRS?

Las diferencias son farmacocinéticas y farmacodinámicas. Las farmacociné-
ticas se refieren a la cinética, fijación proteica, vida media de eliminación y exis-
tencia de metabolitos activos o la capacidad de inhibir sistemas enzimáticos.
Cinética
Los fármacos que tienen una farmacocinética lineal permiten esperar
una relación dosis-respuesta, mientras que los que la no la tienen pueden
presentar incluso una ventana terapéutica. Tienen cinética lineal el citalo-
pram, escitalopram y sertralina mientras que la fluoxetina, fluvoxamina y
paroxetina no la tienen.
Fijación proteica
Una baja fijación proteica se traduce en una menor posibilidad de inter-
acción con otros fármacos que se fijan fuertemente a las proteínas plasmáti-
cas. El rango que podemos establecer es el siguiente: escitalopram, 56%;
citalopram, 80%; fluvoxamina, 80%; fluoxetina, 94,5%; paroxetina, 93-
95%, y sertralina, 98%.
Vida media de eliminación

Las vidas medias de los ISRS y de sus metabolitos activos son los si-
guientes: fluvoxamina, 15-19 h; paroxetina, 21-24; escitalopram, 27-32 h;
citalopram, 35 h; sertralina, 25-32 h, y su metabolito activo, 60-75 h; fluo-
xetina, 2-4 días, y su metabolito norfluoxetina, 7-10 días.
Capacidad de inhibir sistemas enzimáticos

Las interacciones farmacocinéticas pueden deberse a desplazamientos de
la fijación proteica o a interferencias en el metabolismo. En este último caso,
puede ser que los antidepresivos interfieran con el metabolismo de otros me-
dicamentos o que otros medicamentos interfieran con el metabolismo de los
antidepresivos. Hay antidepresivos que son potentes inhibidores de diferentes
isoenzimas de los citocromos P-450 como son la paroxetina (potente sobre
2D6 y menos sobre otros), fluoxetina (potente sobre 2D6 y menos sobre 3
A4), fluvoxamina (potente sobre 1 A2 y moderado sobre 3 A4 y 2C19), otros
cuya acción es mínima como la sertralina (acción muy ligera sobre 2D6 2C9,
2C19 y 3 A4) o otros con acción mínima o nula como el citalopram y esci-
talopram. Sin embargo, debemos considerar el caso contrario, y es el de los
medicamentos que interfieren el metabolismo de los antidepresivos afectando
su vía o vías de metabolización: sertralina (2C9 y 3 A4, 2C19, 2D6), paro-
xetina (2D6), fluoxetina (2D6 y 2C, 3 A4), fluvoxamina (1 A2, 2D6), cita-
lopram (3 A4, 2C19), escitalopram (2C19, 3 A4 y, en parte, 2D6).
Actualmente sabemos que existen otras diferencias a nivel farmacodiná-
mico que pueden ser importantes:
• No son clónicos.
• Por lo menos 10 veces más selectivos para la recaptación de 5-HT que para
la de NA. Selectividad serotonérgica: escitalopram>citalopram > sertralina
> paroxetina > fluoxetina > fluvoxamina.
• La acción sobre la recaptación de 5-HT oculta su acción sobre otros mecanis-
mos que contribuyen a sus acciones farmacológicas
• Cada ISRS tiene un perfil propio que justifica su eficacia y tolerabilidad:
– Citalopram y escitalopram: posiblemente los únicos ISRS puros.
– Fluvoxamina:
■ Ag. Sigma.
■ CYP1A2.
■ CYP 2C19.
■ CYP 3A4.
– Paroxetina:
■ Inhibidor de la recaptación de NA.
■ Antag. M1.
■ Inhibe NO sintasa.
■ CYP 2D6.
– Fluoxetina
■ Inhibidor de la recaptación de NA.
■ Ag. 5-HT2C.
■ CYP 2D6.
■ CYP3A4.
– Sertralina
■ Inhibidor de la recaptación de DA.
■ Ag. Sigma.
■ CYP 2D6 dosis altas.
¿Tiene alguna característica especial el escitalopram?

El citalopram es una mezcla racémica de dos enantiómeros, el R-citalopram y el
S-citalopram. Se trata de una molécula quiral, es decir que tiene una imagen es-
pecular como las manos que son iguales pero no son superponibles. Esto se debe
a la presencia de un carbono asimétrico que le confiere propiedades distintas,
como rotar en sentido contrario bajo la luz polarizada. En la naturaleza tenemos
ejemplos como el S y R limoneno que son los que confieren el sabor caracterís-
tico al limón y a la naranja. Hay varios antidepresivos quirales entre los que
están la fluoxetina y el citalopram. Se partió de la idea de que uno de los enan-
tiómeros sería responsable de las acciones terapéuticas y otro sería inactivo o
tendría efectos indeseables, pero esto solo se ha cumplido para el escitalopram.
El escitalopram es el enantiómero S-citalopram y se caracteriza por ser
el inhibidor más selectivo de la recaptación de serotonina ya que se fija tanto
al lugar primario como al alostético del transportador de serotonina con lo
cual impide que esta amina se una a dicho transportador de una forma más
eficaz mientras que los otros inhibidores solo se unen al sitio primario.
Experimentalmente, a la semana de su administración, aumenta el dis-

paro de las neuronas serotonérgicas del rafe, mientras que el citalopram y
los otros ISRS precisan de dos a tres semanas para producir el mismo efecto.
La activación más rápida de los mecanismos serotonérgicos podría deberse

a que las altas concentraciones de 5-HT en el espacio sináptico desensibili-
zaran antes a los receptores presinápticos 5-HT1B con lo cual no se impide
la liberación de serotonina inicial como ocurre con los otros ISRS. Este au-
mento precoz de la actividad serotonérgica podría justificar que su eficacia
clínica fuera superior a la del citalopram y tenga una mayor rapidez de ac-
ción, especialmente sobre los síntomas ansiosos. Tampoco se puede descartar
que la potente y rápida activación de las neuronas serotonérgicas que parten
de los núcleos del rafe produjera, indirectamente, una activación de las neu-
ronas noradrenérgicas del locus coeruleus.
Empleando técnicas de diálisis cerebral se demostró en animales de ex-
perimentación, una acción dosis-dependiente del escitalopram provocando
un incremento de serotonina en córtex cuando es administrado en núcleos
de rafe. Al adicionar el enantiómetro inactivo, el r-citalopram, dicho fenó-
meno disminuye de forma asimismo dosis-dependiente. Es decir, el enan-
tiómero r, no solo es prácticamente inactivo, sino que reduce la eficiencia
del escitalopram bloqueando el transportador de serotonina (SERT).
También posee cierta acción sobre receptores sigma, aunque no se sabe la trascen-
dencia de dicha acción. Tiene una farmacocinética lineal y se administra en una sola
dosis diaria. Su eficacia clínica es superior a la del citalopram y muestra una mayor
rapidez de acción, especialmente sobre los síntomas de ansiedad. Asimismo, sus efectos
indeseables, similares a los de otros ISRS, parecen menos frecuentes que los del citalopram.
¿Qué importancia clínica tienen estas diferencias?

Determinan su perfil clínico particular ya que no sabemos si contribuyen a su
efecto terapéutico o intervienen en los efectos indeseables e interacciones. La inhibición
de los citocromos P-450 modifica el metabolismo de sustancias endógenas y xenobióticos
y, de momento, desconocemos la trascendencia biológica que pueda tener.
¿Qué ventajas e inconvenientes tienen los ISRS de vida media larga?

Ventajas
• El efecto terapéutico se mantiene, aunque el paciente se olvide algu-
nos días de tomar el fármaco (lo que ocurre con mucha frecuencia).
• Al interrumpir el tratamiento no se produce ningún síndrome de supre-
sión, o si se produce, aparece más tardíamente y es de menor intensidad.
Inconvenientes:
• Cambio a un tricíclico (si se inicia con dosis bajas de este último no
hay problema) o un IMAO: debemos esperar de cinco a seis semanas.
¿Para qué están indicados los ISRS?

Hay indicaciones que están aprobadas para todos (depresión) y otras para
cada uno de ellos, (ansiedad generalizada, pánico, ansiedad social, trastorno por estrés
postraumático, TOC), pero se utilizan en muchas otras patologías como son en la obesidad,
disminución ingesta alcohol, trastornos por pérdida del control de los impulsos (ludopatías,
agresividad, etc.), trastornos del sueño y trastornos de la alimentación.
¿Qué dosis se utilizan?

Para la depresión, las dosis recomendadas son:
• Citalopram: 20-40 mg/día.
• Escitalopram: 10-20 mg/día.
• Fluoxetina: 20 mg/día para la depresión y hasta 80 mg/día en otras
indicaciones como trastornos de la alimentación.
• Fluvoxamina: 50- 100 mg/día.
• Paroxetina: 20-50 mg/día.
• Sertralina: 50-200 mg/día.
En otras indicaciones (TOC, anorexia, bulimia, etc.) se utilizan dosis
superiores.
¿Cuáles son los efectos indeseables de los ISRS?

• Gastrointestinales: nausea, diarrea, estreñimiento (6 a 37%)
• SNC: insomnio, somnolencia, nerviosismo, intranquilidad, ansiedad,
temblor, vértigos, cefaleas, disminución de la sexualidad (11 a 26%).
• Vegetativos: sequedad de boca y sudoración (9 a 30%)
• Los ISRS disminuyen la descarga de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra, por lo que pueden producir acatisia o temblor.
• Los ISRS pueden producir un síndrome de indiferencia emocional que
consiste en una alteración de la respuesta emocional que conlleva una
disminución de la intensidad e incluso ausencia de emociones, tanto
negativas como positivas, que produce, en el paciente, una sensación
de apatía e indiferencia afectiva respecto a sí mismo y a su entorno.
Este fenómeno se ha asociado a algunos tratamientos, especialmente
los ISRS. Muchos de los pacientes que presentan estos síntomas lo
hacen tras la remisión del episodio depresivo, circunstancia que apoya
la hipótesis de que se trata de un efecto secundario del tratamiento
antidepresivo más que de un síntoma depresivo residual.
• En un mínimo porcentaje de pacientes pueden aparecen leves efectos
anticolinérgicos tras la administración de paroxetina, pero en ningún
caso obligan a suspender el tratamiento, no debiéndose olvidar que
los otros ISRS, que no son antagonistas muscarínicos, también pue-
den producir sequedad de boca.
Últimamente se ha descrito que el citalopram, a dosis superiores a

40 mg/día, produce alargamiento del espacio QT por lo que puede llegara a in-
ducir torsades de pointes. Sin embargo, la medición correcta hubiera sido el QT
corregido, el QTc, pero la FDA ha puesto una advertencia en su ficha técnica.
Muchos de estos efectos secundarios desaparecen espontáneamente en poco
más de una semana, por lo que una actitud prudente sería dar un procinético,
un analgésico o el tratamiento sintomático pertinente durante la primera se-
mana o diez días si aparecen estos efectos secundarios (procinéticos en las
náuseas y vómitos, ansiolíticos en la ansiedad, hipnóticos en el insomnio,
analgésicos para las cefaleas, etc.)
¿Qué es un síndrome serotonérgico?

Conjunto de síntomas causado por un exceso de serotonina. Se produce por
la toma de fármacos que tienen en común su capacidad de aumentar la liberación
de serotonina en el cerebro y en otros órganos. También puede producirse por
el uso de drogas (LSD, éxtasis y otras) y más raramente de extractos de plantas
(ginseng, hierba de San Juan, etc..) y suplementos nutricionales (triptófano).
Los fármacos más frecuentemente implicados son los antidepresivos y los anal-
gésicos opiáceos (tramadol, meperidina, etc.). También se han descrito casos con
sumatriptán, valproato, litio, selegilina, metoclopramida y otros de uso menos
común. También han sido implicados algunos preparados anticatarrales.
Es un trastorno de gravedad variable. En algunos pacientes los síntomas
son leves y transitorios pero puede ser grave. Se manifiesta principalmente
por alteraciones mentales (intranquilidad, agitación, confusión, desorienta-
ción y coma), hiperactividad autonómica (fiebre, taquicardia, diarrea, vó-
mitos, diaforesis y dilatación pupilar) y trastornos neuromusculares
(temblores, mioclonías, rigidez, hiperreflexia y ataxia).
Mecanismo de inducción Fármacos Uso clínico de los fármacos
Aumento liberación 5-HT Anfetaminas y éxtasis

Alcohol
Cocaína Anestésico local
Agonistas dopaminérgicos Parkinson
L-DOPA
Bromocriptina
Mirtazapina Depresión, ansiedad, estrés post-
traumático…
Mecanismo de inducción Fármacos Uso clínico de los fármacos
Disminución recaptación 5-HT ISRS Depresión, dolor neuropático

Analgésico
ATC Antidepresivo
Hypericum Analgésico
Tramadol Analgésico
Petidina
Disminución del catabolismo 5-HT IMAO y moclobemida Depresión, ansiedad

Selegilina Parkinson
Linelozida Antibiótico para el tratamiento de
infecciones por Staphylococcus aureus
Activación directa receptores 5-HT Hypericum Depresión

Litio Bipolares
Valproato
LSD
Olanzapina Antipsicótico
Triptanos Migraña
¿Producen disfunción sexual los ISRS?

Hay pacientes que se quejan de anorgasmia (especialmente mujeres), retraso
de la eyaculación o disminución de la libido. Estos efectos pueden incidir nega-
tivamente en la calidad de vida del paciente, pero no debe magnificarse.
Debido a que la disminución de la libido es uno de los síntomas de la

depresión; es difícil atribuir la pérdida del deseo sexual directamente a los
ISRS. Sin embargo, los ISRS se asocian con un riesgo de pérdida deseo que
puede ir de moderada a grave. La primera causa podría ser la disminución
de la actividad dopaminérgica mesolímbica como consecuencia de la acción
inhibidora de las proyecciones serotoninérgicas de los núcleos del rafe al ce-
rebro medio. Otra hipótesis propone que se debería a la inhibición de la
neurotransmisión NA mediada por los receptores 5-HT1A, ya que el simpá-
tico participa en la excitación sexual en las mujeres.
Por otra parte, la disminución de las erecciones nocturnas y matutinas
podría estar relacionada, por lo menos parcialmente, con la supresión del
sueño REM que producen los ISRS. Las áreas supraespinales y las neuronas
preganglionares sacras que participan en la excitación sexual también tienen
una importante actividad serotonérgica, lo que sugiere que la serotonina
participa directamente en las disfunciones eréctiles.
El retaso de la eyaculación que se observa con la administración de ISRS
no es un síntoma de la depresión y estaría asociado con un aumento del tono
serotonérgico a nivel hipotalámico, mientras que el aumento del tono NA
a este nivel aumenta la eyaculación.
De todas maneras, hay otros fármacos que también producen disfun-
ción sexual y que es posible que también pueda tomar un paciente con
depresión: anfetaminas, anticonceptivos orales, anticonvulsivantes,
antihistamínicos, antipsicóticos, benzodiacepinas, digoxina, hipolipe-
miantes, hipotensores (antagonistas alfa, betabloqueantes, diuréticos) y
opiáceos.
Por otra parte, el óxido nítrico es el transmisor que liberado en el propio
endotelio vascular mediatiza la consecución de la erección en el varón y la
plataforma orgásmica en la mujer. La mayoría de antidepresivos selectivos
reducen su producción; lo cual implica un riesgo de disfunción eréctil aña-
dido. El escitalopram carece de este efecto aunque al igual que los demás
disminuye el impulso sexual.
¿Qué es la trazodona?
Es un ISRS con acción sobre receptores ya que es un agonista parcial
5-HT1A y antagonista 5-HT2A, 5-HT2C, α1, α2 y H1. Se utiliza fundamen-
talmente como hipnótico a dosis de 25-100 mg.
¿Qué es la vilazodona?
Es un inhibidor de la recaptación de 5-HT y agonista parcial de los re-
ceptores 5-HT1A. De momento sólo está aprobado en EE. UU. Está indicado
en la depresión mayor a dosis de 10, 20 y 40 mg/día por la mañana. Los
principales efectos indeseables son diarrea, náuseas, cefaleas e insomnio o
somnolencia y se caracteriza por producir muy poca disfunción sexual y
aumento de peso. Aunque no interfiere con los citocromos P-450, se reco-
mienda no asociarlo con otros fármacos serotonérgicos, incluidos los tripta-
nos o IMAO, no administrarlo en pacientes con convulsiones, interrumpir
el tratamiento progresivamente y, como todos los ISRS, puede aumentar el
riesgo de sangrado, por lo que debe controlarse la asociación con aspirina,
antiagregantes o anticoagulantes. También debe evaluarse el riesgo de hi-
ponatremia en pacientes ancianos, en pacientes tratados con diuréticos o
cuando disminuye el volumen plasmático.
¿Qué es la venlafaxina?
Es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina y, a dosis más
altas, de dopamina. A diferencia de los tricíclicos, carece de acción sobre los re-
ceptores de diferentes neurotransmisores. Esta acción es “flexible” ya que la
proporción entre la inhibición de la recaptación de los tres neurotransmisores
implicados es variable dependiendo de la dosis administrada. A dosis bajas
(75 mg/d) predomina la acción serotonérgica, pero si incrementamos la dosis
a 150 mg/d se manifiesta ya más claramente la inhibición de la recaptación

de noradrenalina, y a 225 mg/d se le suma la acción dopaminérgica.
Clínicamente se caracteriza por tener un elevado perfil de eficacia incluso
en depresiones resistentes. Aunque la dosis más utilizada es de 150 mg/d,
en atención primaria se acostumbra a iniciar el tratamiento con 75 mg/d.
Si es necesario, permite un incremento rápido de dosis y cuando se admi-
nistra a dosis elevadas (> 250 mg/d) parece que el inicio de la acción se pro-
duce mas rápidamente que con otros antidepresivos, pero estas dosis solo
deben ser prescritas por el psiquiatra.
Tiene una farmacocinética lineal, baja fijación proteica (27-30%), su
vida media de eliminación es de cinco horas y la de su metabolito activo
(O-desmetilvenlafaxina) de 11 horas. Tiene acción mínima o nula sobre las
isoenzimas del citocromo P-450 pero su metabolismo puede verse alterado
por los fármacos que inhiban o induzcan el 2D6 o el 3A4 (O-desmetilven-
lafaxina) ya que son sus vías de metabolización.
El perfil de seguridad de la formulación de liberación prolongada es si-

milar al de los ISRS y sus efectos adversos más frecuentes se presentan a
nivel gastrointestinal. Teóricamente, puede producir un incremento de la
tensión arterial. En primer lugar, debemos diferenciar lo que es aumento de
la tensión arterial de hipertensión, ya que este último término siempre tiene
una connotación patológica, mientras que el primero es un mero hecho ob-
servacional. El incremento de la tensión arterial lo pueden producir muchos
antidepresivos, pero con la venlafaxina hay muchos datos que apoyan su se-
guridad y de todos ellos se puede concluir que el incremento tensional in-
ducido por la venlafaxina era dosis dependiente y solo era significativa en
algunos pacientes tratados con dosis superiores a 300 mg/d.
Por otra parte, la ficha técnica aprobada por la FDA en el 2000 indica
que la venlafaxina de liberación prolongada a dosis de 75-225 mg/d produce
un incremento medio de la sistólica de 1,2 mm de Hg, cifra que es clínica-
mente insignificante. Por este motivo, se puede decir que la administración
de las dosis habituales de 75 a 150 mg/d son seguras en este aspecto.
¿Qué es la desvenlafaxina?
Es la O-desmetilvenlafaxina, metabolito de la venlafaxina y, al igual
que la venlafaxina, es un inhibidor de la recaptación de la 5-HT y NA y
mucho menos de la DA. Su acción sobre la recaptación de la 5-HT es 10
veces mayor que sobre la NA. La relación de inhibición de la recaptación
5-HT/NA es de 9 para la duloxetina, 11 para la desvenlafaxina y 30 para la
venlafaxina. Al contrario que la venlafaxina, la proporción entre la inhibición
de la recaptación de la 5-HT y NA es igual a todas las dosis.
La desvenlafaxina tiene una biodisponibilidad del 80% tras la adminis-
tración oral y su unión a proteínas es del 30%. Se metaboliza inicialmente
por conjugación y luego una pequeña proporción es oxidada por el citocromo
3A4. No es sustrato de la glicoproteína P. Se administra a dosis de 50-100
mg/día. Los principales efectos indeseables son náuseas y mareos y, con
menor frecuencia, insomnio, disminución el apetito, somnolencia, cansancio,
estreñimiento, hiperhidrosis, vómitos y visión borrosa.
¿Qué es la duloxetina?
Es un antidepresivo de acción dual, inhibidor de la recaptación de serotonina y
de noradrenalina sin acción sobre receptores de neurotransmisores. Estudios de mi-
crodiálisis indican que duloxetina produce un aumento dosisdependiente

de las concentraciones extracelulares de 5-HT y NA en el córtex frontal de
la rata. Como también se ha observado que aumenta las concentraciones de
DA y su acción sobre la recaptación de esta amina es mucho menor que
sobre las de 5-HT y NA, es posible que el mecanismo sea indirecto y debido
al incremento de las concentraciones de serotonina en las neuronas meso-
límbicas.
El otro aspecto que diferencia a la duloxetina de la venlafaxina es que
la duloxetina, utilizada en clínica, inhibe la recaptación de serotonina y noradre-
nalina a todas las dosis administradas y la proporción de la inhibición es estable,
mientras que con la venlafaxina es dosis-dependiente, de manera que la inhibición
de la recaptación de noradrenalina se hace de una forma clínicamente ma-
nifiesta a partir de 150 mg/día.
A dosis altas, ambos fármacos inhiben la recaptación de dopamina, lo
que puede ser útil para el tratamiento de depresiones resistentes.
Tiene una farmacocinética lineal con respecto a la dosis, y se metaboliza

preferentemente a metabolitos inactivos siguiendo la vía 2 D6 y 1A2. Es
un inhibidor del CYP 2D6 y del 1A2. Su vida media es de 12 h y su fijación
a las proteínas plasmáticas es del 95%. La dosis es de 60 mg/día, aunque
puede aumentarse hasta 120 mg/día.
Los estudios clínicos realizados indican su eficacia sobre los tres grupos
sintomáticos principales de la depresión: síntomas afectivos, ansiosos y so-
máticos. Es muy importante la eficacia sobre los síntomas somáticos ya que muchas
veces son los responsables de que no se logre la remisión total. Por otra parte,
la duloxetina es eficaz en el tratamiento del dolor neuropático, de la fibro-
mialgia y de la incontinencia urinaria funcional en la mujer. La eficacia sobre
los síntomas somáticos y su importancia así como los mecanismos implica-
dos lo comentaremos posteriormente. Es el único ATD aceptado por la
Agencia Europea del Medicamento para el dolor neuropático.
En cuanto sus efectos indeseables, los más frecuentes, al igual que los
ISRS, son las náuseas y cefaleas que desaparecen progresivamente. También
puede aparecer sequedad de boca debido a su efecto noradrenérgico, pero
no retención urinaria ni sensación de prostatismo al igual que no se han ob-
servado incrementos de la tensión arterial.
Debemos recordar que, a nivel prefrontal, la dopamina es recaptada por
el transportador de noradrenalina, por lo que los ATD de acción dual incre-
mentarán la función dopaminérgica a este nivel incluso a dosis que no in-
hiban directamente la inhibición de la recaptación de dopamina.
¿Qué es el bupropión?
Es un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina y noradrenalina
que carece de acción sobre la serotonina y sobre receptores comercializado
en una formulación galénica modificada (XR) para una sola administración

diaria a dosis de 150-300 mg/día. Sus efectos terapéuticos se caracterizan,
además del efecto antidepresivo global, por:
• Aumento motivación
• Aumento activación
• Recuperación de la anhedonia
• Aumento atención, aprendizaje y memoria
• Efectos indeseables:
– Náuseas y vómitos.
– Cefaleas.
– Insomnio.
– Estreñimiento.
– Vértigo, mareos.
– Agitación.
– Ansiedad.
– Temblor.
– Sudoración localizada.
– Proconvulsivante:
■ La administración de bupropión está relacionada con riesgo de

convulsiones en función de la dosis. A la dosis diaria máxima
recomendada (300 mg al día), la incidencia de convulsiones es
aproximadamente de un 0,1% (1/1.000). Existe un riesgo au-
mentado de aparición de convulsiones en pacientes con factores
de riesgo que predispongan a un umbral de convulsiones más
bajo. En estos casos, se deberá considerar una dosis máxima dia-
ria de 150 mg durante toda la duración del tratamiento.
■ Entre los factores de riesgo que predispongan a la aparición de
convulsiones, cabe citar:
- Administración concomitante de otros medicamentos de los

que se conoce que disminuyen el umbral de convulsiones
(p.ej., antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol,
teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos
con efecto sedante (etilendiaminas, etanolaminas).
- Uso abusivo de alcohol.

- Historia de traumatismo craneal.
- Diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina.
- Uso de estimulantes o anorexígenos.
¿Qué es la mirtazapina?
Es un antidepresivo con un mecanismo de acción diferentes ya que
es un antagonista de los receptores alfa2 noradrenérgicos con lo cual pro-
duce un incremento indirecto de la liberación de serotonina y noradre-
nalina al mismo tiempo que es un antagonista de los receptores 5-HT2 y
5-HT3, siendo eficaz tanto en la depresión como en la ansiedad, pero tiene
una marcada acción sedativa (somnolencia elevada). Tiene una farmaco-
cinética lineal, su vida media es de 20-40 h, la fijación proteica es del
85% y se metaboliza por los isoenzimas LA, 3A4 y 2D6. La dosis es de
15 a 30 mg/día.
Como efectos secundarios, además de la sedación, puede producir ga-
nancia de peso, sequedad de boca y mareos.

Es un estudio aleatorizado, controlado doble ciego, se demostró recien-

temente que los pacientes a los que se asoció mirtazapina a paaroxetina res-
pondieron más rápido y significativamente mejor que los pacientes que
tomaron un solo fármaco.
¿Qué es la mianserina?
Tiene un mecanismo de acción parecido a la mirtazapina, ya que es antago-
nista alfa2 presináptico y antagonista de los mismos receptores serotonérgi-
cos, pero además inhibe la recaptación de la noradrenalina. Es un potente
antagonista H1, por lo que tiene una acción sedativa muy importante.
Se absorbe rápidamente, alcanzando niveles plasmáticos máximos den-
tro de las tres horas. La biodisponibilidad es del 30%. La unión de la mian-
serina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente del 95%. La vida
media de eliminación (21-61 horas) es suficiente para justificar una admi-
nistración única al día. Los niveles plasmáticos estables se alcanzan dentro
de los seis días. La mianserina es extensivamente metabolizada y eliminada
por orina y heces dentro de los 7-9 días. Las principales vías de biotrans-
formación son la desmetilación y la oxidación, seguidos por la conjuga-
ción.
Puede producir depresión de la médula ósea en forma de granulocitopenia
y agranulocitosis que puede aparecer a las 4-6 semanas de tratamiento y son
generalmente reversibles una vez suspendido el tratamiento; se puede producir
a cualquier edad, pero es más común en ancianos. Cuando se presentan sínto-
mas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección,
debe suspenderse el tratamiento y realizar un recuento sanguíneo total.
Al igual que todos los antidepresivos, disminuye el umbral convulsivo.
Por su acción antihistamínica, provoca somnolencia e incremento de peso.
Controlar la glucemia especialmente en pacientes diabéticos. Se conocen
pocas interacciones, pero se debe tener precaución si se administra fenitoína,
carbamacepina o barbitúricos.
¿Qué es la agomelatina?
Es un antidepresivo que se caracteriza por ser agonista de los receptores
melatoninérgicos MT1/MT2 y antagonista de los serotonérgicos 5-HT2C. Pre-
senta una afinidad insignificante por los receptores o transportadores
α-adrenérgicos, β-adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminér-

gicos, y por los receptores de benzodiacepinas.
¿Qué importancia tiene que actúe sobre receptores

melatoninérgicos?
Los receptores melatoninérgicos intervienen en la regulación de los rit-
mos circadianos que son un fenómeno adaptativo de los organismos vivos a
los cambios periódicos de luz/oscuridad que se producen debidos al ciclo
solar y se generan endógenamente.
Están presentes en todos los organismos vivos y están regulados por los
núcleos supraquiasmáticos (NSQ), considerados como el “ reloj central” de
nuestro organismo. Su función es la modulación de parámetros biológicos,
fisiológicos y comportamentales como temperatura corporal central, presión
arterial, secreción hormonal (cortisol, TSH, etc.), respuesta inmune, activi-
dad motora, rendimiento cognitivo y ritmos vigilia-sueño.
¿Qué ocurre cuando se alteran los ritmos circadianos y qué

efecto tiene sobre ellos la agomelatina?
La alteración de los ritmos circadianos o cronodisrupción se ha asociado
a diversas alteraciones y patologías: alteraciones cognitivas, enfermedades
cardiovasculares, cáncer, trastornos del sueño, síndrome metabólico, tras-
tornos afectivos o, incluso, envejecimiento. La agomelatina contrarresta las
alteraciones típicas del ritmo circadiano que se observan en la depresión
consiguiendo un avance de fase del sueño que lo lleva a un lugar más fisio-
lógico y consigue un sueño de más calidad y que la energía de los pacientes
aumente durante el día.
¿Qué relación puede tener con la depresión?

• El 90% de los pacientes con depresión presentan algún tipo de tras-
tornos del sueño (insomnio o hipersomnia).
• El 40% de los pacientes depresivos manifiestan síntomas específicos:
dificultad para dormir, despertares frecuentes e insomnio de despertar
temprano.
• Los trastornos del sueño son síntomas nucleares evaluados en las prin-
cipales escalas (HAMD, MADRS).
• Los trastornos del sueño son el cuarto criterio de los especificados

para el diagnóstico de la DM.
• En los pacientes depresivos con características melancólicas el estado
de ánimo frecuentemente sigue un ritmo, siendo peor en la mañana
y mejorando a lo largo del día.
¿A qué se debe el efecto antidepresivo de la agomelatina?

A la acción conjunta y sinérgica sobre los receptores melatoninérgicos
y serotonérgicos.
¿Qué consecuencias tiene el antagonismo 5-HT2C?

La liberación de DA y NA en CPF está regulada, por lo menos en parte,
por receptores serotonérgicos 5-HT2C postsinápticos en interneuronas
GABAérgicas situadas entre neuronas 5-HT que parten de los núcleo del
rafe y el LC o el ATV. Estos receptores 5-HT2C, al ser estimulados por la se-
rotonina, disminuyen la actividad de las neuronas NA que parten del LC y
DA que parten del ATV y terminan en CPF disminuyendo, respectiva-
mente, la liberación de NA y DA:
Si administramos agomelatina, antagonizamos estos receptores situados
en las interneuronas GABAérgicas, con lo cual se produce un aumento de
la liberación de DA y NA en CPF.
¿Es un antidepresivo o es un hipnótico?

Es un antidepresivo y el tamaño del efecto se sitúa entre 0,3 y 0,4, similar
al de la venlafaxina. Pero debemos dejar muy claro que, aunque mejora los rit-
mos circadianos y hace que los fármacos hipnóticos sean más fáciles de retirar
a medio plazo, en los casos de depresión con insomnio intenso no solucionará
el insomnio de partirda y será necesario añadir inicialmente algún hipnótico.
¿Cuál es su efecto sobre la neurogénesis?

La agomelatina aumenta la proliferación celular en el giro dentado ven-
tral (zona implicada en las respuesta de las emociones). Esta acción concuerda
con las propiedades antidepresivas-ansiolíticas de la agomelatina. Si el tra-
tamiento se prolonga por varias semanas, aumenta la supervivencia de nue-
vas neuronas en todo el giro dentado.
La administración crónica aumenta la proliferación celular y la neuro-

génesis en el hipocampo ventral en ratas adultas. Aumenta la relación entre
neuronas maduras frente a las inmaduras y aumenta el crecimiento neurítico
de las células granulares. Por otra parte, produce un amento selectivo de
BDNF frente a no afectación del VEGF (vascular endothelial factor) e IGF-1
(insulin-like growth factor 1). También activa diversas señales celulares mo-
duladas por los antidepresivos e implicadas en el control de la proliferación/
supervivencia celular (ESRK 1/2, PK B y GSK- 3b).
En lo que se refiere al efecto del estrés crónico, el tratamiento con ago-
melatina normalizó completamente la supervivencia celular afectada por el
estrés e invirtió parcialmente la baja expresión de doblecortina.
Facilita todas las fases de la neurogénesis y diversos estudios sugieren
que se precisa del efecto conjunto del agonismo melatoninérgico y del antagonismo
5-HT2C para la proliferación y supervivencia celular en el hipocampo.
¿Cuáles son sus efectos indeseables?

En los diversos ensayos clínicos realizados, las reacciones adversas fueron
normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las dos primeras semanas
de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y
mareo. Otras reacciones adversas relativamente frecuentes: cefalea, somno-
lencia, insomnio, migraña, ansiedad, diarrea, estreñimiento, dolor abdomi-
nal epigástrico, hiperhidrosis, dolor de espalda, cansancio, aumentos (>3
veces el límite superior del rango normal) en ALAT (alaninoaminotransferasa
o GPT) y/o ASAT (aspartatoaminotransferasa o GOT) es decir 1,1% con
agomelatina 25/50 mg vs. 0,7% con placebo). Poco frecuentes: parestesia,
visión borrosa, eccema. Frecuencia no conocida: pensamientos o comporta-
miento suicida, agitación. Raras: rash eritematoso, hepatitis.
La agomelatina tiene la ventaja de no producir el síndrome de indife-
rencia emocional atribuido a los ISRS y que puede ser causa de abandono
precoz del tratamiento y de recaídas.
¿Produce síndrome de discontinuación?

Al contrario que otros muchos antidepresivos, especialmente la paro-
xetina y la venlafaxina, la agomelatina no produce síndrome de disconti-
nuación, posiblemente al ser un antagonista neutro 5-HT2C y no un agonista
inverso ni un inhibidor de la recaptación. Esto es muy importante dadas las

dificultades que ocasiona el síndrome de discontinuación a la hora de retirar
un fármaco antidepresivo cuando está indicado y la aparición de recaídas
por dicho síndrome.
¿Qué es la reboxetina?
La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina.
Al igual que la desipramina, estará indicada en aquellas patologías en

las que exista una disminución del funcionalismo noradrenérgico; actuará
como antidepresivo pero con especial énfasis sobre la conducta social, ener-
gía, concentración, interés y capacidad de trabajo.
Sus efectos indeseables parecen de tipo anticolinérgico, pero se deben a

la estimulación adrenérgica. Los más frecuentes son la sequedad de boca y
la sensación de retención urinaria y, en menor proporción, insomnio, ansie-
dad, sudoración localizada y taquicardia; pero también pueden aparecer de
forma esporádica, temblor y midriasis.
Hay muchas sustancias que producen “efectos anticolinérgicos” sin ser

antimuscarínicos: cimetidina, prednisolona, teofilina, digoxina, furosemida,
nifedipino, ranitidina, isosorbida, warfarina y codeína.
Estas diferencias tienen importancia por los siguientes motivos:
• La boca seca debida a la acción anticolinérgica impide tragar bien los

alimentos.
• Si es por incremento de NA, los alimentos estimularán la saliva fluida
y se comerá mejor.
• Este tipo de síntomas podrían mejorar con procolinérgicos tipo be-
tanecol o carbacol.
¿Qué son los IMAO?

Son antidepresivos que actúan inhibiendo de forma irreversible a las dos
formas de la MAO (monoaminoxidasa). Los utilizados en España son la fe-
nelcina y la tranilcipromina.
¿Cuáles son las indicaciones de los IMAO?

Son fármacos de una gran eficacia que se utilizan preferentemente para
los trastornos por ansiedad en los que predomine el síntoma depresión, de-
presiones atípicas, trastornos de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
¿ Cuáles son los efectos indeseables de los IMAO?

Son muy numerosos: inquietud, insomnio, constipación, anorexia, náuseas
y vómitos, sequedad de boca, retención urinaria, incremento tensional en
hipertensos, impotencia transitoria, rash cutáneo, vértigos, somnolencia, de-
bilidad hipotensión ortostática y alteraciones del sueño. Estos efectos, junto
a las interacciones medicamentosas o alimentarias hacen que su prescripción
sea muy restringida.
¿Qué contraindicaciones tienen?

• Insuficiencia cerebrovascular.
• Enfermedades cardiovasculares.
• Hipertensión.
• Agitación psicomotora.
¿Qué son los RIMA (moclobemida)?

Se caracteriza por la inhibición selectiva (solo la forma A) y reversible de la
MAO, por lo que carece de los efectos secundarios e interacciones de los
IMAO. Mejora del rendimiento intelectual, no afectan o incluso mejora la
memoria y antagoniza levemente los efectos del alcohol. Los efectos inde-
seables más frecuentes son: sequedad de boca, cefaleas, vértigo, insomnio,
temblor, sudoración y constipación.
¿Hay antidepresivos que actúen por otros mecanismos?

Como veremos posteriormente, no disponemos de ningún antidepresivo
que sea eficaz en todos los pacientes, por lo que continúa la búsqueda de
nuevas moléculas de mayor eficacia y con los mínimos efectos indeseables.
En este momento, si contamos desde las que están en fase I a las que están
en fase III, hay más de 60 moléculas de perfil antidepresivo en fase de in-
vestigación. Posiblemente, la mayoría de ellas no llegarán a ser utilizadas
nunca clínicamente, pero mencionaremos los mecanismos más importantes
de las que se están investigando.
De acuerdo con las teorías monoaminérgicas de la depresión, se están
buscando fármacos que sean inhibidores de la recaptación de NA, 5-HT y
DA o que actúen sobre los tres neurotransmisores, como lo hace la asociación
olanzapina-fluoxetina que, de acuerdo con la política sanitaria española, po-
siblemente nunca veremos comercializada en nuestro país.
Otros nuevos antidepresivos son los metabolitos activos de antidepre-
sivos ya existentes como del bupropión (radafaxina).
Siguiendo los nuevos conocimientos sobre la neurobiología de la depre-
sión, se están investigando fármacos que actúan, entre otros, sobre los si-
guientes mecanismos:
• Levomilnaciprán, enatiómero milnaciprán.
• Lu AA21004, antagonista 5-HT3, agonista parcial 5-HT1A.
• LY2216684, IRNA.
• SEP-227162, IR DA/NA/5-HT.
C. Farmacología de los fármacos utilizados en el tratamiento
del trastorno bipolar
¿Cuáles serían los enfoques terapéuticos del trastorno bipolar?

El tratamiento del TBP depende del subtipo de trastorno y de la fase
en que se encuentre el paciente. El estándar de oro continua siendo el litio
y, en menor medida el valproato. Sin embargo, y de acuerdo con los cono-
cimientos actuales sobre la neurobiología del trastorno bipolar, el objetivo
terapéutico del TBP ha pasado de ser restablecer el equilibrio excitación-
inhibición a la neuroprotección. En este trastorno hay dos tipos de procesos
patológicos susceptibles de intervención. En primer lugar, los procesos fi-
siológicos normales que ocurren en exceso, por ejemplo, la excitotoxicidad,
la poda dendrítica excesiva o la apoptosis. En segundo lugar, también pue-
den ser dianas terapéuticas el fracaso de los procesos tróficos, tales como la
reducción de la neurogénesis, la senescencia de la generación y diferenciación
de células progenitoras. Este enfoque implicaría regulación de los procesos
de crecimiento, la regeneración y rescate de las células del cerebro que pue-
den estar en riesgo de sufrir daños o incluso de muerte.
Hay muchas posibilidades teóricas de acuerdo con las vías que hemos
visto en el capítulo correspondiente, pero no significa que puedan tener uti-
lidad terapéutica ya que el peso de cada una de ellas es diferente y la viabili-
dad clínica de los fármacos que actúan en cada una de ellas es distinta debido
a la falta de eficacia o por los efectos indeseables. Los fármacos que están dis-
ponibles en el mercado podrían actuar a través de las siguientes vías:
Fármaco Vía Utilización clínica
Litio Inducción factores antiapoptóticos como Eficacia comprobada

Bcl-2, BDNF, GDNF, NT-3 y VEGF
Inhibición de la vía de las caspasas
Inhibición del NFκB
Boqueando a la GSK-3
Restablece proporción entre IL1β y IL6
Aumenta NAA
Metabolismo ac. araquidónico
Mecanismos epigenéticos ¿?
Fármaco Vía Utilización clínica
Valproato Estabilización de membranas celulares Eficacia comprobada

mitocondriales
Inhibición del NFκB
Boqueando a la GSK-3
Mecanismos epigenéticos
Lamotrigina Inducción factores antiapoptóticos como Eficacia comprobada
Bcl-2, BDNF, GDNF, NT-3 y VEGF
Carbamacepina Inducción factores antiapoptóticos como Menor eficacia que litio
Bcl-2, BDNF, GDNF, NT-3 y VEGF y valproato
Antipsicóticos Inducción factores antiapoptóticos como Eficacia comprobada
atípicos Bcl-2, BDNF, GDNF, NT-3 y VEGF
Disminución estrés oxidativo por:
• Antagonismo DA
• Efecto directo
Quetiapina: disminuye estrés oxidativo.
Olanzapina: disminuye marcadores
inflamatorios.
Asenapina: mecanismos glutamatérgicos
y dopaminérgicos
Otros atípicos: mecanismos similares a
olanzapina y asenapina
Ácido eicosapen- Inhibición de la vía de las caspasas EPA como coadyuvante
tanoico ¿DHA?
(EPA, DHA)
N-acetilcisteína Aumentando los eliminadores de ¿Eficacia clínica?

radicales libres como el glutatión Ensayos clínicos con
tamaño del efecto
importante
AINE Boqueando a la COX-2 ¿Eficacia del celecoxib y
de la aspirina?
Estatinas Vías inflamatorias y oxidativas ¿Eficacia clínica?
¿Qué son los reguladores o estabilizadores del humor?

Son fármacos que se utilizan preferentemente para el tratamiento del tras-
torno bipolar aunque también tienen utilidad terapéutica en ciertos pacientes
unipolares, en la manía y en la esquizofrenia.
Trastornos depresivos. Farmacología de los fármacos utilizados… 423
¿Cuál debe ser el objetivo de los estabilizadores del humor?

El objetivo fundamental debe ser que el paciente no tenga ni fases de-
presivas ni fases maníacas o hipomaníacas.
¿Qué es el litio?
Las sales de litio se utilizan para el tratamiento y profilaxis de la depresión
bipolar o psicosis maníaco depresiva, en la manía o en la depresión. Es preciso con-
trolar la litemia con regularidad y esta debe ser superior a 0,6 mEq/l y nunca
superar 1,2 mEq/l para que no aparezcan efectos tóxicos.
El litio sigue siendo el estándar de oro para el TBP. Su mecanismo de
acción sigue siendo una incógnita, ya que sus acciones sobre los receptores
de membrana de NT monoaminérgicos son mínimas, pero modulan los me-
canismos intracelulares. El litio ejerce múltiples acciones farmacológicas
que pueden estar relacionadas o no con sus acciones terapéuticas en el TBP.
Efecto estabilizador del humor

Mecanismos iónicos
En los pacientes BP, tanto en las fases maníacas como depresivas, se ha
visto que los linfocitos y los linfoblastos tienen menos capacidad para res-
ponder al estrés iónico con aumento del sodio intracelular, lo que implicaría
una disminución de la actividad de la ATPasa Na-K, especialmente en la
fase depresiva. El litio produce un aumento de la actividad de esta enzima en la
membrana de los eritrocitos con la disminución subsiguiente de la concentración
intracelular de sodio y calcio. Se considera que el calcio actúa como segundo
mensajero y modifica tanto la liberación de neurotransmisores a nivel pre-
sináptico como activa los segundos mensajeros a nivel postsináptico.
Neurotransmisores
Es muy complicado establecer una relación entre el efecto terapéutico
del litio y las acciones sobre los distintos sistemas de neurotransmisión de-
bido a su naturaleza multifuncional, al número de posibles neurotransmi-
sores/neuropéptidos implicados y al equilibrio entre ellos.
Los primeros estudios se centraron en la síntesis, liberación y recapta-
ción de los neurotransmisores para hacerlo, posteriormente, en mecanismos
postsinápticos como la regulación de las señales de transducción.
La dopamina, además de su relación con el estrés oxidativo como ya hemos visto

en la neurobiología del TBP, estaría implicada en la fases depresivas y en la
hiperactividad y psicosis de las fases más graves de manía, mientras que la
noradrenalina lo estaría en la euforia y grandiosidad de la hipomanía. Sobre
los mecanismos DA, el litio disminuiría la actividad presináptica y evitaría la
regulación alza y la hipersensibilidad de los receptores postsinápticos.
Otra hipótesis implica al sistema serotonérgico, aunque de forma menos
clara que en la depresión unipolar. Sin embargo, se ha visto una disminución
de los niveles de 5-HIAA en pacientes BP impulsivos, agresivos y/o propensos a in-
tentos suicidas. El litio produce un aumento de la liberación de 5-HT e interactúa
con diferentes receptores, especialmente con los 5-HT1B que participan en el control de
la liberación de 5-HT. Se ha propuesto que el litio, a corto plazo, podría actuar
como agonista parcial o modular la actividad de los autorreceptores 5-HT1B loca-
lizados en la corteza o, a largo plazo, los situados en el hipocampo. También se ha
propuesto que el efecto anti-maníaco del litio dependería de su acción sobre
los heterorreceptores 5-HT1B postsinápticos en las vías DA.
Adenilciclasa
El litio produce un aumento significativo de AMPc y de las subunidades de PKA
en las fracciones solubles de diferentes áreas del cerebro. Por otra parte, concentra-
ciones terapéuticas de litio pueden inhibir la actividad fosfotransferasa de la PKA
en los microtúbulos del cerebro de rata. La inhibición de la actividad de la pro-

teinquinasa se produciría por la competencia entre el litio y magnesio en la subu-
nidad C de la PKA. En estudios posmortem se han observado cambios en la
unión del AMPc y actividad de la PKA en la fracción citosólica en prepara-
ciones de corteza temporal de cerebros de pacientes con trastorno bipolar.
El litio modula las fluctuaciones de los niveles de AMPc aumentando
los niveles basales cuando están bajos y disminuyéndolos cuando están muy
altos. Aumenta tanto fosforilación basal como la estimulada del AMPc a Rap1,
una pequeña proteína que se une al GTP, y a una fosfoproteína de 38-kDa en las
plaquetas de pacientes bipolares eutímicos. Sin embargo, en las plaquetas de los
controles sujetos, el litio no produce ninguna modificación de la fosforilación
del AMPc. La razón podría estar en los niveles de Rap1, cuyos niveles serían
superiores en pacientes bipolares (eutímicos, deprimidos o maníacos).
Vías de señalización del inositol fosfato y proteinquinasa C

El litio es un inhibidor directo de un reducido número de enzimas, ya que
es como un competidor del magnesio. Las enzimas que inhibe el litio son inositol
monofosfatasa (IMPasa), inositol polifosfato 1-fosfatasa (IPPasa), bisfosfato 3’-nu-
cleotidasa, la fructosa 1,6-bisfosfatasa, GSK3β y fosfoglucomutasa. Las más estu-
diadas han sido las vías de señalización en las que participan la IMPasa y GSK3,
que son las vías de señalización de los fosfoinositoles y la vía de señalización Wnt.
La cascada de señalización del fosfoinositol mediada por la activación

de las proteínas G de la PLC-B es una de las más estudiadas en la neurobio-
logía del TBP. Es posible que el litio pueda disminuir la biodisponibilidad de mioi-
nositol al inhibir directamente la IMPasa e IPPasa. La hipótesis de agotamiento
de inositol postula que el litio interfiere con la regeneración de inositol y, cuando el
inositol limita la síntesis fosfatidilinositol (PI), vacía la célula de PI. Debido a
que el PI es un precursor obligatorio del PI bifosfato (PIP2), esta hipótesis

sugiere que la inhibición de la IMPasa podría interrumpir la señalización mediada
por PIP2/IP3. Aunque la hipótesis de agotamiento de inositol proporciona
un posible mecanismo para explicar las acciones de litio, quedan varias cues-
tiones importantes sin resolver. Una de ellas, y quizá la más importante, es
que los niveles terapéuticos del litio no depleccionan al PIP2 in vivo, lo que
cuestiona, indudablemente, la hipótesis.
Por otra parte, si bien la inhibición in vivo de IMPasa es incompleta, no está
claro si esta ligera disminución de inositoles es suficiente para afectar la síntesis
de PI o PIP2. Se ha demostrado que el litio reduce los niveles de isoenzimas específicas
de la PKC en áreas límbicas y zonas relacionadas. El AVP (ac. valproico) también produce
efectos similares sobre la vía de señalización de la PKC, mientras que las sustancias capaces
de desencadenar cuadros maníacos producen efectos opuestos. En los estudios GWA, se ha
propuesto al DGKH como gen de riesgo para el TBP, ya que codifica una proteína que in-
terviene como reguladora en la señalización de la PKC. Todos los hallazgos sobre la
vía de señalización de la PKC han impulsado a la utilización del tamoxifeno para
el tratamiento de la manía con resultados preliminares prometedores ya que, a
altas concentraciones, inhibe directamente dicha vía de señalización.
Metabolismo del ácido araquidónico

En la parte dedicada a la neurobiología del TB ya hemos mencionado
que una de las hipótesis propuestas era la alteración del metabolismo del
ácido araquidónico. En lo que se refiere al mecanismo de acción del litio de

otros reguladores del humor como valproato, carbamacepina y lamotrigina,
también se ha propuesto que su principal mecanismo de acción sería a este
nivel.
Esta hipótesis se basa en los datos obtenidos en la investigación en ratas
en las que la administración crónica de litio, carbamacepina, valproato de
sodio o lamotrigina reguló a la baja el recambio de ácido araquidónico (AA)
en los fosfolípidos del cerebro, la formación de la prostaglandina E2, y/o ex-
presión de los diversos enzimas que participan en metabolismo del AA como
la fosfolipasa A2 citosólica, la ciclooxigenasa-2 y/o acil-CoA sintetasa. Los
cambios fueron selectivos para el AA, ya que no se afectó el metabolismo
del ácido docosahexaenoico o palmítico cerebral, y el topiramato, ineficaz
en el TBP, no modificó el metabolismo del AA. La regulación a la baja de
la cascada metabólica del AA por los reguladores del humor se corresponde
con la inhibición de la neurotransmisión AA a través de los receptores
NMDA y D2 y glutamatérgica.
A diferencia de los reguladores del humor, los antidepresivos que au-
mentan el cambio de depresión bipolar a manía regulan al alza la cascada
metabólica del AA en el cerebro de la rata.
Efecto neuroprotector
Además del efecto estabilizador del humor, tiene un efecto neuropro-
tector, previniendo la muerte celular dependiente de la apoptosis.
Proteínas neurotróficas
El efecto neuroprotector del litio implica la inactivación de los recep-
tores NMDA a través de diferentes mecanismos entre los que está la induc-
ción de neurotrofinas, familia de factores reguladores que median en la
diferenciación y supervivencia neuronal, así como la modulación de la trans-
misión y plasticidad sináptica, inversión de la muerte neuronal y retraso de
la neurogénesis. El tratamiento crónico con litio aumenta significativamente
los niveles de proteínas neuroprotectoras como la Bcl-2 en la corteza frontal,
hipocampo y estriado in vivo y en cultivos celulares neuronales de roedores
y humanos. El tratamiento crónico con litio de las ratas produjo un marcado
incremento del número de células inmunorreactivas Bcl-2 en el giro dentado
y estriado. Asimismo, se ha observado un aumento de los niveles de Bcl-2
en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, aumento de los niveles de
Bcl-2 en ratones C57BL/6, en las células granulares de cerebelo de rata y en

neuronas del núcleo magnocelular. Por otra parte, disminuye los niveles de
proteínas proapoptóticas 53 tanto en las células granulares de cerebelo y las
células SH-SY5Y. Además, activa la Akt, acción importante porque esta
fosforila a la BAD, un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2 lo que
hace que la BAD se disocie de la Bcl-2/Bcl-x y pierda su función proapop-
tótica.
Hay muchos estudios preclínicos que indican la acción neuroprotec-
tora del litio, desde los que muestran su efecto protector frente a tóxicos
como ouabaína, tapsigargina o MPP, estudios in vivo con radiaciones ex-
ternas, lesiones del cerebro anterior, ácido kaínico o modelos genéticos de
ELA.
Sin embargo, hay que ser muy cautos al extrapolar a la clínica los datos
preclínicos sobre los efectos neuroprotectores del litio. Diferentes estudios
de neuroimagen indican que podría haber una reducción regional del volu-
men del SNC y del número de células (neuronas y células gliales) en pa-
cientes con trastornos del estado de ánimo. Queda por dilucidar si estos
hallazgos representan alteraciones del neurodesarrollo, la progresión de la
enfermedad con pérdida o atrofia de neuronas y células gliales, o los efectos
de cambios bioquímicos. Los pacientes tratados con litio o valproato tenían

volúmenes de la corteza prefrontal subgenual significativamente mayores
que los pacientes no tratados. En un estudio clínico se observó que la ad-
ministración de dosis terapéuticas de litio ejerce efectos regenerativos neu-
roestructurales (aumento del volumen de materia gris en el cerebro) y
neuroquímicos (aumento de los niveles de NAA). En otros estudios se ha
observado, mediante análisis de imágenes tridimensionales, que la densidad
de la materia gris es mayor en los pacientes tratados con litio en relación
con los controles en CC bilaterales y regiones paralímbicas fundamentales
para la modulación de la atención, motivación y emociones. Estos resultados
sugieren que la atrofia cerebral es reversible y que se puede promover far-
macológicamente la neurogénesis.
La administración crónica de litio, a dosis terapéuticas, induce la for-
mación de otras proteínas neuroprotectoras y neurotróficas como BDNF, GDNF,
NT-3 y VEGF, tanto en roedores como en cultivos neuronales. La Bcl-2 no
solo es una importante proteína antiapoptótica, sino que también estimula
la regeneración axonal después de una lesión. Coherentemente con sus efec-
tos sobre la BDNF y Bcl-2, el litio ha demostrado tener un potente efecto neuro-
protector tanto in vitro como in vivo. Ha mostrado este efecto en modelos
animales y celulares de la enfermedad de Alzheimer, Huntington, Parkin-
son, degeneración de la retina, lesión de la médula espinal y la infección
por el VIH.
GSK3
La GSK3 (glicogeno sintasaquinasa 3) es una serina-treonina quinasa
que se desactiva por señales procedentes de muchas vías. Tiene dos isoformas,
α y β, muchas dianas celulares que dependen de las vías de señalización. Su
misión fundamental es la regulación de la síntesis del metabolismo del glu-
cógeno y desempeña un papel muy importante en el SNC regulando en va-
rios procesos del citoesqueleto a través de sus efectos sobre la tau y sinapsina.
Regula la apoptosis y resistencia celular mediante la fosforilación del c-jun,
translocación de la β-catenina y la exportación nuclear del factor nuclear
de células T activadas (NF-Atc). Es un regulador primario de la supervi-
vencia neuronal, y las respuestas celulares a glucocorticoides y estrógenos
podrían depender de vías reguladas por GSK3. En general, cuando la acti-
vidad de la GSK3 es baja se corresponde con poca apoptosis, mientras que
si aumenta, aumenta la apoptosis.
Por otra parte, la GSK3 antagoniza tanto la insulina como las vías de seña-
lización de Wnt. Muchos de los efectos conocidos del litio pueden explicarse teórica-
mente por su inhibición, como el aumento del área de crecimiento del cono neuronal
(necesarios para las conexiones sinápticas), aumento de la sinaptogénesis y esti-
mula la neurogénesis en el hipocampo. Todos estos efectos imitan la señalización
de la vía Wnt. Sin embargo, la inhibición de GSK3 se alcanza en el rango
superior de la dosis terapéutica del litio, planteando algunas preguntas
acerca de si esta inhibición es suficiente para tener una traducción biológica.
Sin embargo, se han propuesto mecanismos secundarios de inhibición, lo
que puede incrementar la inhibición directa de la GSK3 por el litio.
Uno de estos mecanismos podría ser indirecto aumentando la inhibición
mediada por AKT.
Otra posibilidad sería que el litio ejerciera sus efectos interfiriendo con
la β-arrestina 2 (β-Arr2), un complejo de señalización que participa en la
regulación del Akt y GSK3 (las arrestinas participan en la desensibilización
mediada por agonistas de los receptores acoplados a proteínas G).
¿Cómo debe realizarse el tratamiento con litio?

El tratamiento con litio debe ser siempre controlado por el psiquiatra debido
a las consecuencias endocrinas, metabólicas, etc. por lo que cualquier ha-
llazgo anormal, clínico o de pruebas de diagnóstico, debe ser consultado

para no interpretar uno de los efectos tóxicos del litio como una patología
orgánica sobreañadida. Las dosis oscilan entre 900 y 1800 mg/día (en varias
dosis al día) hasta alcanzar la litemia deseada. Su vida media es de 18-30 h.
Aparición precoz Aparición tardía Toxicidad
Sequedad de boca Rigidez en rueda dentada Ataxia

Temblor fino de las manos Acné Temblor fino de las manos
alteraciones GI (náusea Psoriasis (en aumento)
y diarrea) Leucocitosis alteraciones GI (± náusea
Alteraciones de la Alopecia y vómitos)*
concentración Polidipsia Alteraciones de la
Alteraciones de la memoria Poliuria concentración
Leucocitosis Rash Alteraciones de la memoria
Debilidad muscular Aumento de peso Neurotoxicidad
polidipsia Gusto metálico Debilidad muscular*
Poliuria Cambios inespecíficos de la convulsiones
onda T Temblor intenso
Disminución de la libido Contracciones musculares
Hipotiroidismo disartria
Letargo
Confusión
Coma
Hiperreflexia
Nistagmus
*La recurrencia de estos síntomas puede ser indicativo de toxicidad.
Se ha de tener cuidado con los antinflamatorios no esteroideos, diu-

réticos, laxantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
además de las otras interacciones que veremos en el apartado correspon-
diente.
¿Qué es el valproato?
Es un anticonvulsivante que se utiliza como estabilizador del humor.
Además del trastorno bipolar y anticonvulsivante, se utiliza en la manía, en
la profilaxis de la migraña y como tratamiento complementario en la esqui-
zofrenia y otras psicosis. Aunque tiene menor toxicidad que el litio, también
precisa control de niveles plasmáticos. Su mecanismo de acción tiene algunas
diferencias con el del litio:
Además del efecto sobre la cascada metabólica del AA, el AVP tiene claros
efectos sobre el disparo de alta frecuencia de los canales de sodio y la función
del GABA, efectos que pueden contribuir a sus efectos como anticonvulsivante
y, potencialmente, a sus efectos como estabilizador del humor. Su capacidad
de funcionar como una histona deacetilasa (HDAC), ha abierto una nueva vía
en el tratamiento del TBP y otros trastornos del estado de ánimo basada en la
modificación epigenética y la regulación de la transcripción. Los mecanismos epige-
néticos, al ejercer el control a largo plazo sobre la expresión génica, podrían
mediar cambios estables en la función cerebral en individuos con TBP. La ace-
tilación de lisinas de la cola de las histonas es un importante mecanismo epigenético que
generalmente se asocia con la activación de la transcripción. Se ha observado que el
estado epigenómico del gen de los receptores de los glucorticoides se puede
establecer a través de la programación de la conducta en ratas, pero que este
estado se revierte con un inhibidor de HDAC. Así, se ha postulado que estre-
sores medioambientales que contribuyan al desarrollo o a la predisposición al
TBP, podrían ser sensibles a los inhibidores de HDAC.
Las dosis habituales de valproato son de 1200 a 1500 mg/día en la
manía, de 500 a 1000 mg/día en la migraña y de 10 a 60 mg/kg/día en la
epilepsia. Su vida media es de 9-16 horas.
Los efectos indeseables más frecuentes son: alteraciones gastrointestinales,
diplopía, sedación, temblor, edema, aumento peso, alopecia y trombocitopenia.
¿Qué es la carbamacepina?
Es un anticonvulsivante también utilizado con las mismas indicaciones.
Tiene un mecanismo de acción que coincide en algunos aspectos con el litio,
especialmente en la cascada metabólica del AA, pero difiere en otros:
• Bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje tipo 2.

• Disminuye:
– La liberación NA y glutámico por inhibición del flujo de Ca++.

– El recambio de dopamina.
– Recambio de GABA y la actividad del AMPc y el GMPc.
– La tiroxina.
– La respuesta del AMPc a la noradrenalina y dopamina.
– La recaptación de 5-HT.
• Aumenta:
– Los niveles de DA extracelular CPF medial, pero no en accumbens,
a través de la activación de los receptores 5-HT1A.
– La conductancia del potasio.
– Acetilcolina en el estriado.
– Los niveles de sustancia P.
– La respuesta de los receptores GABAb en hipocampo.
• Atenúa la inmunoreactividad Fos-like inducida por metanfetamina
en el núcleo accumbens y en caudado/putamen.
Las dosis habituales son 400 a 1.200 mg/día. Su vida media es de 26-65
horas. Es metabolizado por el 3 A4 pero también es un inductor de esta en-
zima. Al igual que los anteriores, deben controlarse sus niveles plasmáticos
debido a su toxicidad. Entre los efectos indeseables más importantes están:
• Vértigos, somnolencia, pérdida del equilibrio, confusión, cefaleas.
• Náuseas, diarrea.
• Anemia aplástica, agranulocitosis (raro).
• Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
• Síndrome de Stevens-Johnson (raro).
¿Podríamos establecer un cuadro comparativo

entre estos tres reguladores del humor?
Litio Valproato Carbamacepina
Niveles plasmáticos 0,6-1,2 mEq/L 500-100 mg/ml 4-12 mg/ml

Dosis habitual adultos 600-1.800 mg/día 750-4.200 mg/día 400-1.600 mg/día
Inicio de la acción 5-14 días 5-15 días 3-15 días
Efectos indeseables Polidipsia, poliuria, Diplopía, sedación, Vértigos, somnolencia,
más frecuentes trastornos cognitivos, temblor, edema, pérdida del equilibrio,
neurotoxicidad, aumento de anemia aplástica,
náuseas, vómitos, peso, alopecia, agranulocitosis
diarrea, temblor, trombocitopenia,
hipotiroidismo hepatotoxicidad
¿Qué es la oxcarbacepina?
Realmente es un profármaco que necesita convertirse en 10-hidroxicar-
bacepina. Es mucho menos tóxico que la carbamacepina y no precisa de con-
troles plasmáticos. La dosis habitual es de 1.200 a 2.400 mg/día. Sus efectos
indeseables más frecuentes son:
• Sedación, mareos, cefaleas, ataxia, nistagmus, confusión, nerviosismo,

cansancio.
• Náusea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia.
• Diplopía, vértigo (raros).
• Hiponatremia.
¿Hay otros nuevos anticonvulsivantes que puedan

ser utilizados como reguladores del humor o en otras
indicaciones en psiquiatría?
Los nuevos anticonvulsivantes podemos clasificarlos en dos grupos de-
pendiendo de su acción principal:
• Acción preponderante GABAérgica:
– Gabapentina.
– Vigabatrina.
– Pregabalina.
– Baclofen.
– Ácido nipecótico.
– Tiagabina ( inhibidor selectivo recaptación GABA).
• Acción predominante glutamatérgica:
– Felbamato.
– Topiramato (acc. Glut. ≥ GABAérgica).
– Lamotrigina (acc. Glut. > GABAérgica).
– Zonisamida.
Describiremos los más utilizados.

¿Qué es la gabapentina?
Además de su acción anticonvulsivante y reguladora del humor, tiene
utilidad en el tratamiento del dolor crónico y en el tratamiento coadyuvante
de la ansiedad. Su mecanismo de acción es el siguiente:
• Aumenta síntesis de GABA.
• Disminuye la entrada de Ca2+ al actuar sobre subunidades alfa2/delta
de los canales de calcio dependientes del voltaje.
• Produce un aumento de NO y una ligera disminución de la glutá-
mico sintetasa.
• Disminuye la liberación de glutamato.
Se utiliza a dosis de 900 a 1.800 mg/día en tres tomas. Sus principales
efectos indeseables son:
• Sedación, mareos, ataxia, nistagmus, temblor, cansancio.
• Vómitos, dispepsia, diarrea, boca seca, estreñimiento, aumento de peso.
• Edema periférico.
¿Qué es la pregabalina?
Es un análogo de la leucina que está indicado como anticonvulsivante
para el dolor neuropático, ansiedad generalizada, trastorno de pánico, an-
siedad social y fibromialgia. Actuaría de forma similar a la gabapentina al
unirse a las subunidades alfa2/delta de los canales de calcio dependientes
del voltaje con lo cual se cierran los canales de calcio N y P/Q presinápticos,
disminuyendo la actividad neuronal y la liberación de neurotransmisores
excesivas. Aunque estructuralmente es muy parecido al GABA, no actúa
directamente sobre sus receptores. Disminuye la liberación de glutamato.
Se utiliza a dosis de 150 a 600 mg/día repartido en 2-3 tomas al día.
Su vida media es de 5-7 horas y no es metabolizada. Sus efectos indeseables
más importantes son:
• Sedación, mareos.
• Ataxia, cansancio, temblor, disartria, parestesias, alteraciones de la
memoria, de la coordinación, de la atención, confusión, euforia, irri-
tabilidad.
• Vómitos, sequedad de boca, estreñimiento, aumento de peso, au-

mento del apetito, flatulencia.
• Visión borrosa, diplopía.
• Edema periférico.
• Disminución de la libido, disfunción eréctil.
Nos ocuparemos más extensamente de ella en el capítulo dedicado a los
ansiolíticos.
¿Qué es la lamotrigina?
Dentro de los nuevos anticonvulsivantes se considera como el más eficaz
para el tratamiento para el trastorno bipolar tipo I. Además de anticonvul-
sivante, también se utiliza como coadyuvante en la esquizofrenia y otras psi-
cosis y en dolor crónico. Su mecanismo de acción es el siguiente:
• Disminuye la liberación de glutámico al activar canales de Na+ de-
pendientes de voltaje en su fase refractaria, pero no afecta la liberación
basal, lo que explicaría su acción normalizadora del humor.
• Aumenta la liberación de GABA.
• Disminuye la densidad de los receptores 5-HT1A corticales pero no
en hipocampo.
• Antagoniza la hiperexcitabilidad neuronal y modifica la plasticidad
sináptica al inhibir los canales de Na+ y posiblemente los de Ca++ de
tipo N y P. Su acción sobre los canales de Ca++ sería selectiva en áreas
específicas.
• Inhibe la recaptación de 5-HT y menos la de noradrenalina y dopamina.
• Aunque tiene un efecto neuroprotector, no modifica ni a la PKα,
PKε ni a la MARCKS, al contrario del litio y el valproato.
• Al igual que el litio, valproato y carbamacepina, actuaría en la cas-
cada metabólica el AA.
• Inhibe la liberación de glutamato.
Las dosis habituales en trastorno bipolar son de 100-200 mg/día como
monoterapia y de 100 mg/día asociado a otros fármacos como valproato. Su
vida media es de 33 horas, pero si se asocia valproato es de 59 y de 14 si se
asocia carbamacepina. Sus efectos indeseables más importantes son:
• Rash cutáneo benigno
• Sedación, visión borrosa o doble, mareos, ataxia, temblor, insomnio,

falta de coordinación, cansancio.
• Náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, estreñimiento, rinitis.
• Muy raramente puede producir alteraciones cutáneas graves.
¿Qué es el topiramato?
Además de sus indicaciones como anticonvulsivante y como regulador
del humor (eficacia muy discutida), está indicado en la profilaxis de la mi-
graña. Tiene una especial acción sobre el control de los impulsos, por lo que su po-
sible abanico de posibles indicaciones puede ser muy amplio (trastornos de
personalidad, alcoholismo, conductas impulsivas, etc.). También ha demos-
trado su eficacia en la bulimia y en el tratamiento de la obesidad. Actúa a
través de los siguientes mecanismos:
– Inhibe los canales de Na.
– Incremento de la conductancia del potasio.
– Inhibición canales de Ca tipo N y L ¿T?.
• Aumento de mecanismos GABAérgicos:
– Se une a las proteínas de los canales iónicos en los lugares de fos-
forilación y modula alostéricamente la conductancia de los canales
e inhibe secundariamente la fosforilación proteica.
– Modula la corriente evocada por GABA a nivel de los receptores
GABAa mediante un mecanismo no benzodiacepínico, pero no
incrementa niveles de GABA.
• Disminución mecanismos glutamatérgicos. Mecanismos propuestos:
– Inhibe la conductancia excitadora inducida por kainato a nivel de
receptores AMPA/kainato que son permeables al Ca2+.
– Estudios en la rata indican que su acción sobre los receptores
GluR5-kainato se manifiesta especialmente en la amígdala.
– Bloqueo de los receptores AMPA que contienen subunidades GluR5.
• Inhibición isoenzimas II y IV de la anhidrasa carbónica.
• Modula la función dopaminérgica cortico-mesolímbica ya que facilita
la inhibición GABAérgica y antagoniza los aferentes excitatorios glu-
tamatérgicos al núcleo accumbens lo que disminuiría la liberación
de dopamina cortico-mesolímbica.
Las dosis habituales son de 200 a 400 mg/día. Es conveniente escalar

las dosis progresivamente y repartirlas en dos tomas diarias. Los efectos in-
deseables más frecuentes son:
• Sedación, astenia, mareos, ataxia, parestesias, nerviosismo, nistagmus,

temblor.
• Náusea, pérdida del apetito, pérdida de peso.
• Visión borrosa o doble, depresión, problemas de concentración o de
memoria, confusión, retardo psicomotor, problemas al hablar o de
lenguaje, cansancio, cambios en el sentido del gusto.
• Raramente puede producir acidosis metabólica, oligohidrosis e hi-
pertermia (más frecuente en niños).
• Se recomienda beber mucho líquido para prevenir litiasis renales.
¿Podríamos comparar sus principales

efectos indeseables?
Gabapentina Pregabalina Lamotrigina Topiramato Oxcarbacepina
Sedación, mareos, Sedación, mareos Rash cutáneo Sedación, astenia, Sedación, mareos,
ataxia, nistagmus, Ataxia, cansancio, benigno mareos, ataxia, cefaleas, ataxia,
temblor, cansancio temblor, disartria, Sedación, visión parestesias, nistagmus,
Vómitos, dispepsia, parestesias, borrosa o doble, nerviosismo, confusión,
diarrea, boca seca, alteraciones de la mareos, ataxia, nistagmus, nerviosismo,
estreñimiento, memoria, de la temblor, temblor cansancio
aumento de peso coordinación, de la insomnio, falta Náusea, pérdida del Náusea, vómitos,
Visión borrosa atención, de coordinación, apetito, pérdida dolor
Edema periférico confusión, euforia, cansancio de peso abdominal,
irritabilidad Náuseas, vómitos, Visión borrosa o dispepsia
Vómitos, sequedad de dispepsia, dolor doble, depresión, Diplopía, vértigo
boca, abdominal, problemas de (raros)
estreñimiento, estreñimiento, concentración o Hiponatremia
aumento de peso, rinitis de memoria,
aumento del Muy raramente confusión, retardo
apetito, flatulencia puede producir psicomotor,
Visión borrosa, alteraciones problemas al
diplopía cutáneas graves hablar o de
Edema periférico lenguaje,
Disminución de la cansancio,
libido, disfunción cambios en el
eréctil sentido del gusto.
Gabapentina Pregabalina Lamotrigina Topiramato Oxcarbacepina
Raramente puede
producir acidosis
metabólica,
oligohidrosis e
hipertermia (más
frecuente en
niños)
Se recomienda beber
mucho líquido
para prevenir
litiasis renales
¿Podríamos hacer una tabla comparativa de los efectos

centrales de los anticonvulsivantes más utilizados en los
trastornos bipolares y otras patologías psiquiátricas?
Aunque estos efectos no se presentan con la misma prevalencia y la
misma intensidad, se podría hacer el siguiente cuadro comparativo:
CBZ Valproato Lamotrigina Topiramato
Agitación +
Alt. coordinación + + +
Alt. concentración +
Alt. lenguaje + +
Alt. memoria +
Alt. pensamiento +
Alucinaciones + +
Amnesia +
Ansiedad +
Cansancio +
Confusión + + +
Depresión + + + +
Discinesia tardía +
Enlentecimiento psicomotor +
Ideación suicida +
Insomnio + +
Irritabilidad + +
Pesadillas + +
Reacciones catatónicas +
Sedación + +
Somnolencia + +
Trast. humor +
¿Qué efecto tienen los estabilizadores del humor sobre la

supervivencia celular y la neuroplasticidad?
Se sabe que en los trastornos el humor; disminución del volumen de de-
terminadas regiones del SNC con atrofia y muerte celular y disminución de
la glia debido a la disminución de la neuroplasticidad y elasticidad celular.
Los estabilizadores del humor tienen un efecto neurotrófico y neuroprotector.
Ya hemos mencionado las acciones que tienen el litio y el valproato
sobre los mecanismos que regulan la supervivencia y la neuroplasticidad
neuronal:
• Inhiben GSK-3β (litio directamente, valproato indirectamente).

• Aumentan:
– BDNF.
– NT3.
– Bcl-2.
La carbamacepina podría actuar sobre mecanismos parecidos, pero se

conocen menos sus efectos intracelulares. De los nuevos anticonvulsivantes,
el topiramato ha demostrado tener un efecto neuroprotector en región CA1
del hipocampo tras isquemia y, al igual que el valproato, promueve la
formación neurítica y activa la vía de la proteinquinasa activada por el mi-
tógeno ERK que es una vía utilizada por varios factores neurotróficos en-
dógenos. La lamotrigina, aunque tiene un efecto neuroprotector, no modifica
ni a la PKα, PKε ni a la MARCKS, al contrario del litio y el valproato.
¿Qué son los ácidos grasos omega-3?

Los ácidos grasos omega-3 parecen eficaces en diversas patologías (en-
fermedades cardiovasculares, epilepsia, artritis y en bipolares). Inhiben a la
PK dependiente del AMPc, PKC, proteinquinasa II dependiente del Ca(2+)/
calmodulina, y a la MAPK. Previenen la activación del MAPK inducida
por los receptores de la serotonina e hipocampo.
D. Utilización clínica de los antidepresivos
¿Con qué indicaciones se usan los fármacos antidepresivos?

Los antidepresivos, como indica su propia denominación, se emplean
principalmente en las depresiones, donde alcanzan su máxima eficacia. También
son eficaces en otras muchas patologías: trastornos de ansiedad (ansiedad
generalizada, ansiedad social, estrés postraumático, pánico, trastorno obse-
sivo-compulsivo), trastornos de la alimentación, dolor crónico y otras pro-
cesos donde los síntomas afectivos o ansiosos no responden al tratamiento
administrado.
¿Cuál es el objetivo fundamental del tratamiento

de la depresión?
El objetivo fundamental del tratamiento de la depresión es la remisión
total de la sintomatología, lo que incluye tanto los síntomas físicos como psíquicos, es
decir el 100% de mejoría. Es imprescindible para fijar el objetivo terapéutico
un diagnóstico diferencial adecuado y descartar las siguientes situaciones
que suponen otro abordaje terapéutico, otro curso clínico y otros objetivos
al instaurar el tratamiento: 1) Fluctuaciones normales del ánimo. La tristeza es
una emoción completamente normal ante un acontecimiento social que la
provoque. 2) Trastorno adaptativo. Que seguirá un curso clínico dependiendo
de la causa que lo ha provocado y no necesariamente del tratamiento y 3)
Trastorno distímico. No existe un consenso suficiente para considerar la dis-
timia como una enfermedad afectiva específica. Es probable que pueda ser
debida a diferentes causas y básicamente relacionadas con aspectos biográ-
ficos o de personalidad. Es el único trastorno del humor en que las psicote-
rapias focalizadas están especialmente indicadas (terapia interpersonal,
reorganización cognitiva).
¿Qué condiciones debe reunir un antidepresivo ideal?

Podríamos exigirle a un antidepresivo una serie de condiciones utópicas
a sabiendas que es imposible que las cumpla totalmente:
Las condiciones utópicas que estableceríamos para un antidepresivo

ideal podrían ser las siguientes:
• Eficacia clínica:
– Respuesta inmediata.
– Eficaz en el 100% de los pacientes.
– Eficacia en todos los síntomas de la depresión.
– Máximas tasas de remisión.
• Sin diferencias de sexo.
• Sin efectos indeseables.
• Sin toxicidad en sobredosificación.
• Características farmacocinéticas.
– Absorción gradual.
– Farmacocinética lineal.
– Baja fijación proteica.
– Vida media de eliminación entre 12 y 18 horas.
– Metabolitos: que sean inactivos o con la misma acción.
– Sin interacciones medicamentosas.
Es evidente que necesitamos de días a semanas para que aparezca el efecto
clínico, aunque los efectos indeseables puedan aparecer inmediatamente y
que no existe ningún antidepresivo al cual respondan el 100% de los pacien-
tes. Sí que es posible y deseable que un antidepresivo sea eficaz sobre todos
los síntomas de la depresión, siempre teniendo en cuenta que tenemos que
valorar tanto los síntomas emocionales o psicológicos, los ansiosos y los somáticos.
¿Qué es la remisión en la depresión?

Es la desaparición completa de los síntomas en un paciente que ha sufrido un
cuadro depresivo. En general, si se utiliza la escala de Hamilton para la depre-
sión (HAM-D), se debe alcanzar una puntuación igual o inferior a 7, inde-
pendientemente de la puntuación inicial. Es decir, que no podamos
distinguir esta persona de un control sano.
Se debe prestar una atención especial a los síntomas somáticos, ya que,
en atención primaria, muchas veces es de lo único que se queja el enfermo
Trastornos depresivos. Utilización clínica de los antidepresivos 443
y muchos pacientes creen que no necesitan ya tratamiento antidepresivo,

por lo que la educación del paciente se convierte en un aspecto relevante.
¿Por qué es tan importante lograr la remisión total
de los síntomas?
Si el médico de atención primaria decide administrar un antidepresivo, se va a
encontrar con una tasa de abandonos que puede superar el 50% y que se debe, fun-
damentalmente, a respuestas incompletas, efectos secundarios o miedo a la dependencia.
Aunque los síntomas de la depresión puede remitir espontáneamente, no
olvidemos que es una enfermedad recurrente. Muchos pacientes se recuperan
pero algunos pueden recaer, en otros la recuperación puede alargarse y debemos
tener presente que el pronóstico es malo si fracasa el tratamiento inicial.
El objetivo final de cualquier tratamiento antidepresivo debe ser la remisión
total de los síntomas y mantener al paciente libre de síntomas. Si hay síntomas resi-
duales, el riesgo de recaídas se calcula tres veces superior, además de incrementar el
riesgo de que el paciente presente resistencia al tratamiento.
Para lograr la remisión completa en la depresión es muy importante
utilizar fármacos que hayan demostrado ser eficaces sobre todo el amplio
abanico sintomatológico de esta enfermedad, el fracaso en el restableci-
miento de los ritmos cronobiológicos normales, por ejemplo, es altamente
predictivo de la persistencia de los síntomas o la recaída temprana. El res-
tablecimiento de una cronobiología normal constituye un indicador de la
efectividad de los fármacos antidepresivos (The Lancet). En algunos casos,
como puede ser en atención primaria, el paciente acude con síntomas somá-
ticos prevalentes o es de lo único que se queja, por lo que el diagnóstico es
difícil y, por parte del médico también le resulta difícil convencerles de que
tienen una depresión y precisan de un tratamiento antidepresivo.
Para que un paciente en remisión completa no se diferencie de un control sano, deben
mejorar las condiciones emocionales, físicas y el funcionamiento social, siendo entonces
cuando el riesgo de recaídas será mínimo. Entre los factores que influyen en que no se
logre la remisión total están los síntomas físicos, tratamientos poco efectivos o demasiado
cortos. Las intervenciones conductuales o farmacológicas que se centran en el
restablecimiento de la función circadiana normal además de proporcionar me-
joras sustanciales del estado de ánimo también mejoran significativamente de
la función cognitiva y de la fatiga diurna (The Lancet). Además de utilizar an-
tidepresivos que sean eficaces para todos los síntomas que presente el paciente,
muchas veces se debe recurrir a la psicoterapia para lograr un efecto sinérgico.
¿Es lo mismo respuesta que remisión?

Insistimos en que no son conceptos equivalentes, y que si se siguen los criterios
de los ensayos clínicos, podemos decir que hemos obtenido una respuesta po-
sitiva, es decir que un fármaco es eficaz cuando produce una disminución del
50% o más de los síntomas en las escalas como pueden ser la de Hamilton.
Por el contrario, se considera remisión cuando la puntuación del HAMD-17
es menos de siete, independientemente de la puntuación inicial. La remisión
debe coincidir con una mejoría de las condiciones físicas y del funcionamiento
social y el riesgo de recaídas debe ser mínimo. Este último aspecto es muy im-
portante ya que los pacientes que no llegan a la remisión total y continúan con
síntomas residuales tienen tres veces más de probabilidades de recaer en el pri-
mer año. Entre los factores que influyen en que no se logre la remisión total
debemos señalar la presencia de síntomas físicos o somáticos, la utilización de
estrategias terapéuticas poco potentes o tratamientos demasiado cortos.
¿Influye el mecanismo de acción sobre las tasas de remisión?

Si en los tres grandes grupos sintomáticos de la depresión participan,
fundamentalmente, la NA y el 5-HT (sin olvidar a la DA), es lógico que la
remisión esté relacionada con el mecanismo de acción de los ATD. La de-
presión se caracteriza por una disminución de los afectos “positivos” (placer,
felicidad, interés, sorpresa y creatividad) y un aumento de los afectos “ne-
gativos” (miedo, irritabilidad, tristeza, culpa y preocupación). Los fármacos
noradrenérgicos y dopaminérgicos son más eficaces aumentado el afecto “po-
sitivo” mientras que los serotonérgicos lo son disminuyendo el “negativo”.
Teóricamente, un fármaco que actúe sobre los dos sistemas tendrá un efecto antidepre-
sivo más amplio, aunque cuando administramos un fármaco noradrenérgico,
no solo incrementamos la función noradrenérgica, sino que también lo ha-
cemos con la serotonérgica y viceversa, pero es lógico que se logre un mayor
efecto si se actúa directamente sobre los dos sistemas.
Por otra parte, son muy conocidos los estudios que demuestran que los
efectos de los antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos no son total-
mente superponibles, de manera que los pacientes que habían respondido a
fármacos serotonérgicos, cuando se les administraba una dieta que disminuía
la síntesis de serotonina, se producía una recaída y lo mismo ocurría en pa-
cientes que habían respondido a fármacos noradrenérgicos cuando se disminuía
la síntesis de noradrenalina. Sin embargo, si a los que respondían a fármacos
serotonérgicos se les disminuía la síntesis de noradrenalina o a los que habían

respondido a fármacos noradrenérgicos la de serotonina, no se producía nin-
guna modificación de su estado. Otro motivo más para que los antidepresivos
de doble mecanismo de acción puedan lograr mayores tasas de remisión.
Los síntomas psíquicos o emocionales son los que definen propiamente la enfer-
medad, mientras que los somáticos son los que añaden cualidad a la enfermedad.
Estos síntomas somáticos (pérdida o aumento de peso, alteraciones del sueño,
fatiga o pérdida de energía, alteraciones funcionales y síntomas dolorosos)
son una de las causas de que no se logre la remisión total en pacientes
depresivos. Los distintos grupos sintomáticos en la depresión dependen de
estructuras inervadas tanto por vías 5-HT como NA. Así, los síntomas cog-
nitivos y algunos síntomas emocionales dependen del córtex frontal; el
humor, culpa y ansiedad del sistema límbico; los trastornos del sueño y los
síntomas vegetativos del hipotálamo y tronco cerebral. Todas estas estruc-
turas están moduladas de forma distinta por cada uno de estos dos neuro-
transmisores, además de los relacionados con la dopamina.
Entre estos síntomas también se encuentran los síntomas dolorosos y el
dolor se sitúa entre los más prevalentes e invalidantes. El tipo de manifestación
dolorosa más frecuente son los dolores de cabeza o migrañas, el dolor lumbar
y otros tipos de dolor más difusos de localización músculoesquelética.
En los casos en los que se presenta un cuadro clínico depresión-dolor
debemos utilizar un antidepresivo que posea un efecto neto sobre el síntoma
dolor, ya que en caso contrario se puede agravar el proceso y, además, es se-
guro que no lograríamos la remisión. En atención primaria, la instauración de
un tratamiento antidepresivo eficaz y prestar atención al dolor como queja somática
de primer orden en la depresión, mejora los resultados terapéuticos y la percepción de
mejor calidad de vida por los pacientes.
Depresión y dolor comparten sustratos neuroquímicos: serotonina, la nor-
adrenalina y la dopamina. Las proyecciones serotonérgicas que parten desde
el núcleo rafe dorsal y el núcleo magno del rafe, emiten proyecciones impor-
tantes al asta dorsal de la médula que es el principal lugar de integración de
la sensación dolorosa. Las proyecciones noradrenérgicas que parten desde el
locus coeruleus, también se dirigen al asta dorsal de la médula donde regulan
del mismo modo el dolor. Además, ambos sistemas emiten proyecciones as-
cendentes hacia el sistema límbico regulador de las emociones y la corteza.
El sistema límbico, corteza, núcleos del rafe y núcleos pontinos así como el asta dorsal
de la médula se organizan en un subsistema complejo que, teniendo como agentes transpor-
tadores de información a la serotonina y a la noradrenalina hacen que el dolor pueda ser

un síntoma somático de la depresión y que la depresión aparezca en enfermos que padecen de
dolor crónico. Por eso, los antidepresivos duales que actúan sobre serotonina y noradrenalina
son eficaces en dolor y en depresión o en los síntomas somáticos (dolor) de la depresión.
Si recuerdan lo descrito en el capítulo sobre la neurobiología de la de-
presión, el sistema inhibidor descendente de la regulación nociceptiva es el
circuito que establece las diferentes conexiones descendentes hacia el asta
dorsal de la médula y el aumento en las concentraciones de serotonina y nor-
adrenalina en este circuito se acompaña de la producción de una analgesia
considerable. Los antidepresivos con acción dual sobre estas dos monoaminas inducen
analgesia por inducir una facilitación de los mecanismos endógenos inhibidores de la
sensación nociceptiva que se integra a nivel del asta dorsal de la médula.
El subsistema formado por el sistema límbico, corteza, núcleos del rafe,
núcleos pontinos, asta dorsal de la médula) necesita estar organizado tanto
para el buen funcionamiento como para el malo. Es decir, actúan en perfecto
acoplamiento tanto para mantener un buen grado de percepción sensitiva y
afectivo-emocional y regularlo si es preciso, como para desacoplarse y en-
fermar si se produce una agresión, y ese es el caso del dolor asociado a de-
presión. Lógicamente, la mejor manera de recomponer este subsistema es actuar
sobre los dos síntomas y hacerlo de manera simultánea. Para ello, la actuación far-
macológica sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina es indispensable.
Si los síntomas psíquicos en la depresión se deben a un déficit inicial de
noradrenalina y serotonina, alteraciones de la neuroplasticidad y resistencia
celular, es lógico que cuando se produzcan las mismas alteraciones en las vías
que regulan otras funciones se produzcan otro tipo de síntomas. Por este mo-
tivo, cuando se produce un déficit de noradrenalina y serotonina en los núcleos
que componen el subsistema, se produce un déficit en todas aquellas áreas de
proyección y en los procesos que regulan. Por ello, el déficit serotonérgico y nor-
adrenérgico se acompaña tanto de depresión como de disminución del umbral sensitivo
para la nocicepción y esa es la clave de la presencia de quejas somáticas sensitivas, prin-
cipalmente dolor, en pacientes con depresión. Corregir ambas monoaminas con un anti-
depresivo dual recompone el sistema y alivia ambos síntomas a la vez o progresivamente.
Los ISRS no son eficaces en el tratamiento del dolor y podría ser la causa
por la cual no se lograra la remisión total de los síntomas, pero si se cambia
a un tricíclico aumentan las tasas de remisión posiblemente por aumentar el
umbral para las quejas somáticas, y entre ellas el dolor por su acción analgésica. Se
ha discutido si la mayor eficacia de los antidepresivos duales en las tasas de
remisión cuando hay síntomas somáticos se debe a la mayor eficacia sobre

los síntomas emocionales o a que tienen una acción propiamente analgésica.
Diferentes argumentos abogan en pro de que los antidepresivos principalmente duales,
son eficaces por una acción analgésica propia.
Otro aspecto importante es que el efecto analgésico aparece antes que el
efecto antidepresivo, que necesita de dos a tres semanas, mientras que el efecto
sobre el dolor aparece desde los primeros días. Esto puede interpretarlo el
paciente como que el antidepresivo tiene un inicio de acción más rápido.
A pesar de todo lo dicho sobre el dolor, queremos insistir que el dolor
no es el único síntoma somático de la depresión y que un paciente con dolor
no siempre tiene un cuadro depresivo, por lo que no debemos correr el pe-
ligro de sobre-prescribir antidepresivos ante cualquier cuadro doloroso. En
un apartado posterior ya comentaremos su utilización en el dolor crónico.
Por otra parte, hay estudios que indican que con la administración de
escitalopram se logran tasas de remisión similares a las obtenidas con anti-
depresivos duales.
Otros síntomas residuales importantes son los relacionados con las variables
del sueño. Agomelatina constituye una novedad en este aspecto, tiene efectos
cronobióticos produciendo mejorías significativas en diversas variables del
sueño por su acción agonista selectiva de los receptores MT1 y MT2 y antago-
nista de los receptores 5HT2C. Independientemente, es un fármaco con perfil
antidepresivo y ansiolítico, con eficacia similar a la de venlafaxina y mayor que
fluoxetina y sertralina, que no produce síntomas de retirada tras la suspensión
del tratamiento y con perfil de efectos adversos equivalente al de placebo.
¿Quién trata a los pacientes con depresión?

Según estudios realizados en EE. UU., la mayoría de los pacientes (66%)
no acuden al médico y el 65% de los que lo hacen acuden al de atención
primaria, la mitad de los cuales es diagnosticado correctamente y solo uno
de cada 10 recibe un tratamiento adecuado. El coste real de la depresión son
los pacientes no tratados o con tratamientos incorrectos, incluyendo el no
llegar a la remisión completa de los síntomas.
¿Es muy cara la depresión?

En Estados Unidos se ha estimado que los costes totales de la depresión son de
440.000 millones de dólares, que se reparten de la siguiente manera: un 55% debido la
disminución de la productividad, 17% al suicidio, 25% por el tratamiento médico y solo

el 3% a la medicación.
¿Cuál es la eficacia de los antidepresivos?

La eficacia del tratamiento antidepresivo en monoterapia se sitúa alrededor del
75% de respuestas clínicas y el 65% de remisiones completas. La respuesta clínica es
la mejoría en el 50% de la intensidad de los síntomas depresivos y la remisión com-
pleta es la restitución completa es decir, la situación premórbida.
¿Están indicados distintos antidepresivos según el tipo de depresión?

La intuición clínica nos hace afirmar que es así, pero no existen evidencias
al respecto. La única salvedad es la de una mayor eficacia de los IMAO en la de-
presión atípica y el empleo de antidepresivos serotonérgicos en el TOC. Es probable,
por otra parte, que el tratamiento de las depresiones con características melancólicas
requiera una actividad noradrenérgica en el tratamiento asociada o no al efecto sobre
la 5-HT. En estos casos no debe descartarse el uso de antidepresivos tricícli-
cos y de los de doble mecanismo de acción. En el resto, depresiones mayores
sin más (depresión mayor significa corriente o habitual, no más grave) puede
iniciarse el tratamiento con cualquier antidepresivo y no hay evidencias de
superioridad de uno u otro. Se han propuesto muchos árboles de decisión
intentando correlacionar las características clínicas del paciente con el perfil
de los antidepresivos. Nosotros proponemos el siguiente:
¿Puede haber otros criterios para la elección de un

antidepresivo que estén relacionados con el propio
medicamento?
Cada antidepresivo tiene unas características farmacodinámicas y far-
macocinéticas propias al igual que cada paciente es único en sus caracterís-
ticas y sus circunstancias. Por este motivo, debemos de tener en cuenta toda
esta conjunción de factores en el momento de elegir el antidepresivo.
Las características farmacodinámicas son las que van a condicionar el
efecto terapéutico del antidepresivo pero también sus efectos indeseables,
por lo que debemos valorar si el paciente tiene otras patologías orgánicas (glau-
coma, alteraciones prostáticas, cardiopatías, etc.) que contraindiquen la prescripción
de un determinado antidepresivo (tricíclicos tras un infarto, ATD anticolinérgicos
en prostáticos y glaucomatosos, etc.).
Las características farmacocinéticas son las que van a condicionar funda-
mentalmente las interacciones. En este caso, nos debemos centrar en las inter-
acciones de riesgo, tanto en las que se refieren a la fijación proteica (puede ser importante
en pacientes anticoagulados) como a la inhibición o inducción enzimática. En pacientes
polimedicados, puede ser necesario elegir un ATD con pocas interacciones.
¿Cuánto tiempo debe de mantenerse y a qué dosis

el tratamiento antidepresivo?
El tratamiento agudo comprende las primeras ocho semanas de trata-
miento hasta la remisión. Sin embargo, el riesgo de recaída o reaparición de sín-
tomas depresivos del episodio que se está tratando es segura si se suspende el mismo
antes de nueve meses, por lo que esta será la duración mínima del tratamiento en un
primer episodio y se denomina tratamiento de continuación. Si el paciente ha pre-
sentado ya dos episodios, el riesgo de recurrencia, es decir, de sufrir un nuevo
episodio es de un 70%, y del 90% si tiene antecedentes de dos o más epi-
sodios. Esto significa que un segundo o tercer episodio implica un tratamiento pro-
filáctico que en muchas ocasiones es indefinido.
Con frecuencia el médico de familia deberá responsabilizarse de este
prolongado tratamiento profiláctico. Debe tener en cuenta la importancia de un
buen cumplimiento terapéutico ya que cada nuevo episodio depresivo implica un riesgo
autolítico importante. En efecto, hasta un 15 % de los pacientes depresivos mueren a
consecuencia de una tentativa de suicidio.
¿Cuáles son las dosis de ATD?

Las dosis deben estar siempre dentro del rango terapéutico demostrado (no utilizar
dosis pediátricas u homeopáticas) para cada indicación ya que puede ser distinta la
dosis para un cuadro depresivo que para un trastorno obsesivo o para un trastorno de
la alimentación. Las dosis ya las hemos especificado al describir cada antidepresivo.
Utilizar dosis inferiores a las especificadas supone un grave riesgo de no lograr la
remisión de los síntomas.
La dosis de mantenimiento debe ser una dosis eficaz, ya que en caso contrario,
si se trata de una depresión verdadera, las posibilidades de recaer al disminuir la
dosis son muy elevadas.
¿Las dosis son iguales para todos los pacientes?

Hasta ahora no dábamos importancia a las diferencias que puede haber
en la rapidez de metabolización entre las personas, pero hay metabolizadores
normales, rápidos, ultrarrápidos, lentos y ultralentos como describíamos en el capítulo
5 de generalidades. Las dosis pueden ser diferentes en cada uno de los casos y,
de momento, las pruebas para saber qué tipo de metabolizador es cada pa-
ciente son muy costosas, pero ante la falta de eficacia o efectos indeseables
no esperados tenemos que pensar que el paciente sea un metabolizador anor-
mal. Recordar que los pacientes de algunas etnias, como pueden ser algunos
procedentes de Hispanoamérica, pueden necesitar dosis más bajas de algunos
fármacos como veremos en el capítulo de los antipsicóticos.
Hay diferencias muy marcadas entre las diferentes razas debido a los
polimorfismos y algunas etnias necesitan dosis más bajas que otras. De
acuerdo con los distintos citocromos y las razas, los polimorfismos descritos
son los siguientes:
• P-450 1A2: Posible.
• P-450 2C19: Sí en 2-3 % de blancos y 15-25 % de orientales.
• P-450 2D6: Sí en 5-8 % de blancos y menor en orientales y negros.
• P-450 3A3/4: Posible.
Por este motivo, en pacientes orientales es relativamente frecuente en-
contrar niveles altos de antidepresivos tricíclicos y otro fármacos metaboli-
zados por el 2C19. También es frecuente encontrar metabolizadores lentos
de 2D6 entre asiáticos y negros.
¿Cuándo empiezan a actuar los fármacos antidepresivos?

El inicio de la acción terapéutica de los antidepresivos se sitúa entre la
2.a y 5.a semana. Sin embargo, en algunos casos, puede que la ansiedad o algunos
síntomas somáticos mejoren precozmente, pero los síntomas emocionales necesitan más
tiempo para empezar a mejorar. Raramente se presenta la respuesta clínica mas allá
de la 6.a semana. La remisión completa requiere [con frecuencia], esperar
hasta la 8.a semana de tratamiento con dosis terapéuticas. Si un paciente no
mejora después de estos períodos de tiempo es considerado como refractario y requiere
un cambio en la estrategia terapéutica.
¿Qué se puede hacer con un paciente que no presenta

una mejoría suficiente a las seis semanas de tratamiento?
Si bien un primer tratamiento antidepresivo es adecuado que sea mane-
jado por el médico de familia, un paciente refractario requiere casi siempre ser re-
mitido a un especialista. Las estrategias terapéuticas que pueden adoptarse son:
• Sustitución: sustituir el fármaco en curso por otro con distinto mecanismo
de acción. Si se está utilizando un ISRS, lo más lógico es cambiarlo por
uno de doble mecanismo de acción como la venlafaxina o la duloxetina
o bien a uno con un mecanismo de acción totalmente distinto como la
agomelatina que tiene una acción melatoninérgica/ serotonérgica 5-HT2C.
• Combinación: a) potenciación con un antidepresivo con distinta acti-
vidad agonista neurotransmisora como añadir un noradrenérgico
(nortriptilina, maprotilina o reboxetina) al tratamiento en curso con
un ISRS, b) combinación con un fármaco con distinto mecanismo de
acción (un bloqueador de la recaptación de noradrenalina con un an-
tagonista α2 : nortriptilina y mianserina, o con un IMAO).
• Adición: o potenciación con sustancias que no son antidepresivas “de
per se” (litio, antagonistas 5-HT1A, triiodotironina, metilfenidato).
Como paso previo se realizará siempre

• Una reconsideración diagnóstica (enfermedades no psiquiátricas que
mimetizan la depresión o la existencia de un trastorno de personali-
dad severo de base).
• Una optimización de la dosis hasta el máximo recomendado y un alar-
gamiento de al menos dos semanas más del primer intento adecuado
de tratamiento.
¿Cuál es el motivo para que un paciente no responda a la

administración de ATD?
Los motivos son múltiples y entre ellos están la falta de cumplimiento, in-
fradosificación, retraso en la respuesta, disminución de la absorción gas-
trointestinal, otros tratamientos o enfermedades orgánicas, diagnóstico
incorrecto, factores psicosociales o verdadera falta de respuesta.
¿Cumplen los pacientes con la medicación?

Si no se tienen en cuenta determinadas circunstancias y aspectos, la
cumplimentación puede ser muy baja. Para un correcto cumplimiento es
necesario prestar atención a:
• Efectos indeseables, pero especialmente a los fármacos con efectos anti-
colinérgicos.
• Características propias de cada enfermo (patologías asociadas, edad, etc.).
• Explicar al paciente las características de la enfermedad y del trata-
miento (tiempo en que tardan en aparecer los efectos terapéuticos,
efectos indeseables, etc.).
¿Hay motivos para asociar varios antidepresivos?

Aunque es un práctica frecuente, solo está justificado (teóricamente)
cuando no se obtiene el resultado terapéutico deseado. Si decidimos asociar dos an-
tidepresivos en lugar de aumentar la dosis, cambiar de antidepresivo o po-
tenciar, farmacológicamente lo más razonable es asociar dos antidepresivos
que tengan distintos mecanismos de acción para lograr una mayor eficacia
o, más discutiblemente, un efecto más rápido. Estas serían las ventajas, pero
los posibles inconvenientes serían la sumación o potenciación de efectos in-
deseables y las interacciones medicamentosas.
Históricamente, la primera asociación descrita en la década de los se-
senta fue la de los IMAO con los tricíclicos, pero las posibles interacciones
eran muy peligrosas y las otras posibilidades de asociación eran dos tricícli-
cos, con lo cual asociar dos fármacos con mecanismo de acción similar no
era muy atractiva. Sin embargo, al ir introduciéndose en el mercado nuevos
antidepresivos con mecanismos más específicos, las posibilidades de asocia-
ciones más razonables se fueron incrementando.
Los defensores de la asociación de antidepresivos aducen que, además

del posible efecto sinérgico, se evitan los síntomas de supresión del primer
fármaco; podemos utilizar el segundo para tratar los síntomas residuales que
no han respondido al primero, utilizar dosis menores de ambos y minimizar
los efectos secundarios. Es posible que el segundo fármaco disminuya los
efectos secundarios del primero, como puede ser la disfunción sexual, o que
aumente la rapidez de acción, aspecto que no está demostrado.
Un estudio muy reciente ha mostrado que las tasas de remisión fueron
el doble si se utilizaban asociaciones de fluoxetina con mirtazapina, venla-
faxina o bupropión que si se administraba solamente fluoxetina.
Las asociaciones más utilizadas en España son las de fármacos seroto-
nérgicos con noradrenérgicos (96%), siendo las más frecuentes ISRS + mir-
tazapina, ISRS + reboxetina e ISRS + tricíclicos.
¿Cuál sería la teoría de las asociaciones?

Ya sabemos que una cosa es la teoría y otra la práctica clínica, pero tam-
poco deben estar reñidas totalmente. En teoría, deberíamos asociar fármacos
con mecanismos de acción complementarios; es decir, un noradrenérgico con
un serotonérgico o uno que inhiba la recaptación con uno que aumente la li-
beración. Agomelatina como nueva clase terapéutica y fármaco de primera
línea, actúa sobre dopamina y NA así como sobre melatonina, por ello sería
asociable a todos, pudiendo asociarse a venlafaxina e ISRS. Por este motivo,
sería lógico asociar ISRS + mirtazapina, ISRS + reboxetina, pero la asociación
ISRS + tricíclicos lo sería si el tricíclico fuera desipramina o nortriptilina, pero
no tanto si es imipramina, clomipramina o amitriptilina. En estos casos sería
más lógico asociarlos a mirtazapina. También sería lógico asociar ISRS + bu-
propión, venlafaxina o duloxetina + bupropión, mirtazapina + bupropión,
mirtazapina + venlafaxina o duloxetina, mirtazapina + tricíclicos y RIMA +
cualquiera de los otros. En el caso de la agomelatina, al aumentar las concen-
traciones de DA y NA en córtex prefrontal por su acción antagonista 5-HT2C
y por su acción melatoninérgica, se puede asociar teóricamente con todos, es-
pecialmente a duales (venlafaxina, duoloxetina, ISRS, bupropión). No es lógico
asociar dos ISRS o venlafaxina + tricíclicos o agomelatina + tricíclicos. Todo
ello si lo enfocamos desde un punto de vista farmacodinámico, pero todo puede
cambiar si lo enfocamos desde un punto de vista farmacocinético y podemos
encontrar resultados clínicos realmente sorprendentes.
Hay que tener mucha precaución con las asociaciones que se basan en incrementar
los niveles a través de una inhibición de los citocromos P-450 debido a las diferen-
cias interindividuales que existen.
¿Cuándo un médico de atención primaria debe derivar

el paciente al psiquiatra?
Ante una depresión grave, falta de respuesta a los tratamientos habituales, si
hay ideas de suicidio, dudas en el diagnóstico o en pacientes en los que se sospeche que
coexistan otras alteraciones psiquiátricas (trastornos de personalidad, etc.), se debe
derivar necesariamente el paciente al psiquiatra.
¿Cuál es el papel de los tricíclicos en el tratamiento actual

de la depresión?
Son fármacos muy eficaces en los cuadros depresivos mayores con melancolía,
pero si se utilizan tricíclicos debe hacerse a dosis verdaderamente terapéu-
ticas y durante el tiempo adecuado. Sus muchos efectos indeseables, tanto
centrales como periféricos, se pueden minimizar administrándolos en una
sola dosis por la noche.
¿Pueden ser útiles las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos

o similares?
Las dosis bajas de tricíclicos (25-50 mg/d) carecen de acción antidepresiva,
pero sí que producen efectos indeseables. Estas dosis bajas de tricíclicos pro-
ducen cambios (del sueño, urinarios, cognitivos, digestivos, sexuales etc.),
que pueden ser interpretados por el enfermo como terapéuticos, lo que puede
ser de utilidad en depresiones leves (efecto placebo). En general, es mucho
más recomendable utilizar los nuevos antidepresivos. Un caso especial en el
que las dosis bajas son eficaces y recomendables es en el uso de los antidepresivos tri-
cíclicos como coadyuvantes del dolor crónico.
¿Cuál es el papel de los nuevos ATD en el tratamiento

de la depresión?
La introducción de los ISRS fue el primer gran paso en el tratamiento de la
depresión tras la introducción de los tricíclicos y prácticamente los desplaza-
ron en la mayoría de las indicaciones por su eficacia, comodidad, perfil de
EI (efectos indeseables) favorable y por ser seguros en sobredosis. Sin em-

bargo, la aparición de los antidepresivos con doble mecanismo de acción como la
venlafaxina y, más recientemente, la duloxetina, ha abierto nuevas perspectivas
en el tratamiento de los pacientes depresivos.
¿Se pueden utilizar los ATD para el tratamiento

de los trastornos por ansiedad?
Los antidepresivos son el tratamiento de base de los trastornos de
ansiedad. Cada ISRS tiene unas indicaciones aceptadas (pánico, ansiedad so-
cial, ansiedad generalizada, estrés postraumático) al igual que la venlafaxina
y los tendrá la duloxetina. Esto se basa en que los ATD han demostrado ser
eficaces (en estudios controlados) en pacientes con distintos trastornos de an-
siedad o en cuadros de ansiedad-depresión. Ya veremos en el capítulo dedicado
a la ansiedad que la neurobiología de los cuadros ansiosos no se diferencia
mucho de la neurobiología de la depresión. Por otra parte, dejando aparte
los nuevos antidepresivos, la acción ansiolítica de la imipramina en los estados
de ansiedad no depende de la coexistencia de depresión.
El inicio de la acción terapéutica de los ATD en los trastornos de ansiedad
se demora el mismo tiempo que en la depresión.
¿Los ATD tricíclicos (ATC) son efectivos para el tratamiento

de la ansiedad?
Todos los tricíclicos parecen tener una eficacia sobre la ansiedad seme-
jante aunque podrían existir sensibilidades especificas para cada uno. Sobre
la ansiedad asociada a depresión, los tricíclicos sedativos serían, en todo caso, algo
menos efectivos ya que sedación no es ansiólisis y puede considerarse muchas veces un
efecto no deseable.
¿Sedativo y ansiolítico es lo mismo?

Sedativo no es sinónimo de ansiolítico, de manera que sedación sería lo
opuesto a agitación y ansiolítico la acción específica sobre la ansiedad. Incluso
para las BZD, la acción sedativa es diferente de la ansiolítica y se asocia, en todo
caso, a la hipnótica. Los receptores implicados son diferentes: disponemos de
ligandos selectivos de receptores BZD que carecen de acción sedativa.
¿De qué dependen las acciones ansiolítica y sedativa?

La eficacia antidepresiva y sobre los síntomas de la ansiedad de los ATD
parece depender de los mismos mecanismos, mientras que la sedación está rela-
cionada, fundamentalmente, con el bloqueo de los receptores histaminérgi-
cos centrales.
¿Puede considerarse a la sedación como

un efecto indeseable?
La susceptibilidad a los efectos sedativos de los ATD es muy variable, pero debe
tenerse en cuenta, ya que estos efectos pueden ser claramente considerados
como efectos indeseables en aspectos concretos de la vida del paciente: trabajo,
conducción de vehículos, etc., mientras que la desaparición de los síntomas an-
siosos siempre es un efecto beneficioso.
¿Qué efecto tienen los ISRS sobre la ansiedad?

Casi todos los nuevos ATD (excepto la mirtazapina) pueden producir ner-
viosismo, ansiedad o intranquilidad los primeros días del tratamiento, fenó-
menos que se han asociado a una débil manifestación de acatisia por bloqueo
dopaminérgico consecuente a la acción serotonérgica sobre las vías del rafe.
Por otra parte, estos fármacos han demostrado ser eficaces en el tratamiento
de los trastornos de ansiedad (TOC, ansiedad generalizada, pánico, ansiedad
social, estrés postraumático), pero también sobre los síntomas ansiosos in-
herentes a los cuadros depresivos. Estos ATD parecen tener una eficacia,
sobre estos síntomas o enfermedades, similar a los tricíclicos, el inicio de la
acción precisa del mismo tiempo pero su ventaja radica en tener muchos
menos EI.
¿Se utilizan los ISRS en otras circunstancias aparte

de las descritas?
Aunque se les ha atribuido multitud de acciones, solo se han demos-
trado las señaladas anteriormente, pero por su importante efecto antiestrés son
utilizadas muchas veces sin prescripción médica. En otras especialidades médicas
también se utilizan como por los endocrinólogos en las dietas de adelgaza-
miento o por los urólogos en la eyaculación precoz. También se utilizan
como coadyuvantes en otras patologías como son los trastornos de persona-

lidad, las adicciones, en las psicosis, etc.
¿Es útil cambiar de un ISRS a otro?

En algunos casos en los que el ISRS no es eficaz, se tiende a cambiarlo
por otro del mismo grupo. Si aparece el efecto clínico, muchas veces no se
debe al nuevo fármaco, sino a que se ha cumplido el tiempo de latencia ne-
cesario y seguramente habríamos obtenido el mismo resultado esperando unos días
más. Por otra parte, es posible que no aparezcan los mismos efectos indesea-
bles, lo que puede deberse, entre otros motivos, a la desaparición espontánea
de estos efectos, ya que si se deben a la estimulación serotonérgica, estos
aparecen sea cual fuere el ISRS utilizado. Sin embargo, hoy en día sabemos
que hay diferencias farmacodinámicas entre los ISRS y que es posible, en
algunos casos, que el cambio de antidepresivo justifique la mejoría clínica.
¿Son seguros en sobredosis?

Es una de las características más importantes de los nuevos ATD y que
los diferencia claramente de los ATD tricíclicos. Se ha de tener en cuenta
que en los pacientes depresivos, cuando realizan un intento de suicidio, una
de sus opciones es tomar una sobredosis del antidepresivo que están utili-
zando, por lo que la seguridad de estos fármacos cobra un papel relevante.
De los nuevos antidepresivos, solo la moclobemida o la utilización de dosis
altísimas de venlafaxina (30 g) se han descrito como causas de muerte por
sobredosificación.
¿Cuánto deber durar un tratamiento con ATD?

Partiendo de que la respuesta empieza a aparecer a las 2-4 semanas de
tratamiento, la remisión de los síntomas a los 1-2 meses y la recuperación sin-
tomática del paciente a los 2-3 meses, lo que significaría el tratamiento agudo y
de continuación aunque hayan desaparecido los síntomas, debemos continuar
con un tratamiento de mantenimiento que, si es un primer episodio, la duración
debe ser de seis meses más, lo que hace un total de 8 meses a un año. En pa-
cientes que han tenido más de un episodio, el tratamiento de mantenimiento
puede durar varios años.
¿En qué casos se debe plantear un tratamiento

de por vida con ATD?
• Si es un primer episodio y la edad es superior a 50 años.
• Con más de 40 años y dos episodios.
• Tres o más episodios.
¿Producen tolerancia y/o dependencia los ATD?

Los ATD no producen ni tolerancia ni dependencia, pero, al igual que mu-
chos otros fármacos (corticoides, betabloqueantes, etc.), no deben suprimirse
de forma brusca ya que pueden aparecer síndromes de supresión que no
deben confundirse con recidivas o recaídas. Sin embargo, hay pacientes que,
tras un período más o menos largo de tiempo, parecen volverse “resistentes”
al antidepresivo y nos vemos obligados a cambiar de fármaco.
¿Producen síntomas de supresión los ATD?

Los síntomas de supresión pueden aparecer tras la supresión brusca de
cualquier antidepresivo a excepción de la agomelatina, que no lo produce. Se
han publicado muchos estudios sobre este tema y las conclusiones aconsejan
siempre disminuir progresivamente la dosis hasta su total supresión. La fluoxetina, al
tener una vida media más larga, es la que tiene menos posibilidad de produ-
cirlos, aunque también se han descrito para este ISRS. Puede aparecer vértigo,
náuseas, alteraciones del sueño, síntomas gripales, alteraciones sensoriales,
ansiedad/agitación/irritabilidad y disminución del estado de ánimo.
¿Los antidepresivos pueden inducir la aparición de manía

o hipomanía?
Teóricamente todos los pueden inducir, pero debemos diferencias la
manía farmacógena de un paciente bipolar no diagnosticado o que tiene su pri-
mer ciclo maníaco. En el primer caso, con la supresión del antidepresivo y
la administración de un antipsicótico se controla la manía en muy poco
tiempo. En un paciente bipolar, la administración de un antidepresivo puede
acelerar los ciclos y el control de este episodio maníaco se deberá realizar
con los criterio expuestos en una pregunta anterior.
¿Qué se debe hacer cuando aparecen los efectos indeseables

tras la administración de un ATD?
Los efectos indeseables hay que considerarlos siempre bajo dos facetas,
la absoluta y la relativa. La absoluta es la que es peligrosa para el paciente
(cardiotoxicidad de la amitriptilina que se manifieste explícitamente por al-
teraciones en el ECG, alteraciones hepáticas con aumento de las transamina-
sas) y la relativa, es decir lo que no afecta a la seguridad del paciente pero es
o no importante para su calidad de vida. Para algunos puede ser importante
engordar algunos kilos mientras que para otros es intrascendente, al igual
que para otros la disfunción sexual es dramática y a otros ni les interesa o in-
cluso les molesta hablar de este tema. Cuando ocurre, tenemos dos posibili-
dades: cambiar de antidepresivo si estos efectos son muy importantes para la
salud del enfermo o son muy mal aceptados o tratar estos efectos indeseables (pro-
cinéticos, analgésicos, hipnóticos, etc.) lo que acostumbra a ser la mejor op-
ción en la mayoría de los casos excepto si el paciente rechaza el tratamiento.
¿Qué relación hay entre la administración de antidepresivos

y suicidio?
Es el tema más polémico en estos momentos ya que se ha causado una
gran alarma social al sugerirse que los ISRS, especialmente la paroxetina,
podían inducir ideas suicidas a los adolescentes. Sin embargo, es un tema
extremadamente controvertido.
La historia “actual” empieza con la paroxetina a la que se atribuye el
incremento de ideación suicida y empiezan las recomendaciones de la agen-
cia americana (FDA) que luego se extiende a los otros ISRS y luego a todos
los antidepresivos. La FDA, la American Academy of Pediatrics (AAP) y la
American Academy of Child and Adolescent Psychiatry publican guías y reco-
mendaciones para la utilización de ISRS en niños y adolescentes. Curiosa-
mente, de los 20 estudios controlados con placebo de 4.100 pacientes
pediátricos con ocho antidepresivos (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina,
mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina, venlafaxina) revisados por
la FDA, se observó un exceso de ideación suicida y tentativas de suicidio,
pero no hubo suicidios.
La aparición de ideas suicidas nos plantea una serie de problemas que
podemos especificar en el siguiente gráfico:
La depresión no tratada es uno de los mayores sustratos de suicidio y

más de la mitad de los suicidas depresivos entran en contacto con los servi-
cios de salud antes de cometer al acto suicida, por lo que es necesario un
mayor reconocimiento y tratamiento para la prevención del suicidio. Está
demostrado que el tratamiento a corto y largo plazo de los trastornos afec-
tivos disminuye la morbilidad y mortalidad por suicidio incluso en la po-
blación de alto riesgo.
Desde la introducción de los antidepresivos se sabe que, ocasionalmente,
durante los primeros días pueden aparecer ideas suicidas o que el paciente
puede cometer actos suicidas. La situación clínica real de los pacientes en el
momento que entran en condición de suicidabilidad es un estado de activa-
ción, que se conoce desde hace décadas, al incrementarse la energía antes de
mejorar el estado de ánimo y que actualmente se conoce como síndrome de
activación (SA).
Hace más de 15 años se publicó un trabajo en el que se relacionaba a la
fluoxetina con la inducción de ideación suicida, pero estudios posteriores
no encontraron ninguna relación.
La búsqueda de la relación entre ATD y suicidio ha dado lugar a muchas
publicaciones y a muchas opiniones que podemos agrupar de la siguiente
manera:
• Estarían más relacionados con el suicidio los que tienen efecto des-
inhibidor, en todo caso, los noradrenégicos, mientras que los ISRS
protegerían o no incrementarían.
• No ha diferencias entre ellos.
• Los ISRS inducen más.
• Los ATD, incluidos los ISRS, no tienen ninguna relación con las ideas
suicidas.
Se ha de pensar que, cuando administramos un ATD, este tiene un

efecto que se divide en tres componentes: aumento del humor (aparece pro-
gresivamente), puede aparecer agitación que aumenta inicialmente y luego
disminuye, y un tercer componente que es la energía que va aumentando
progresivamente. Si sumamos la agitación inicial y el aumento de energía
iniciales con el hecho de que el humor no se incrementa hasta pasado un
tiempo, es posible que se puedan producir actos suicidas en las primeras se-
manas desde el inicio de la toma del antidepresivo.
Mecanismos propuestos para inducir o exacerbar las tendencias suicidas:
• Incrementar la energía para actuar sobre una ideación suicida ya exis-

tente.
• Empeorando paradójicamente la depresión.
• Induciendo acatisia asociada a impulsos autodestructivos o agresivos.
• Induciendo ataques de pánico.
• Provocando estados maníacos o mixtos.
• Produciendo insomnio grave o interfiriendo con la arquitectura del
sueño.
• Induciendo un estado obsesivo orgánico.
• Produciendo un trastorno de personalidad orgánico de tipo límite.
• Exacerbando o induciendo alteraciones electroencefalográficas o neu-
rológicas.
Puede que la administración de ATD agrave los síntomas por un diag-

nóstico equivocado o por tratarse de una depresión agitada. Se ha demos-
trado que los efectos indeseables y la falta de eficacia de los antidepresivos
en muchos niños y adolescentes con depresión, incluyendo el aumento de
las ideas suicidas, se debería a que tienen un trastorno bipolar. Si se diag-
nostican equivocadamente de depresión unipolar y se tratan con antidepre-

sivos en lugar de reguladores del humor, puede tener como consecuencia
una menor eficacia y un aumento de la suicidabilidad. Se ha de tener en
cuenta que el inicio del trastorno bipolar se produce en la adolescencia y
antes que la depresión unipolar, y que los síntomas de la depresión son más
prevalentes que los de la manía, siendo la relación entre síntomas depresivos
y maníacos de 3/1 en el bipolar I y de 47/1 en el bipolar II. Muchos de los
casos que se presentan son cuadros mixtos cuyo síntoma principal es el es-
tado de ánimo depresivo, pero estos cuadros son un una forma de manía y
deben ser tratados como tales. Si se tratan con antidepresivos, se agrava el
cuadro aumentando la agitación, la inquietud y la impulsividad, síntomas
muy frecuentes en niños.
No hay acuerdo sobre si el riesgo de suicidio es similar para unipolares
que para bipolares, mayor en unipolares o en bipolares, aunque las circuns-
tancias que más se asocian con el suicidio son el abuso de sustancias o la an-
siedad. El abuso de sustancias se da en el 42% de los bipolares hospitalizados
e incrementa el riesgo de suicidio en 2-3 veces y la ansiedad es más frecuente
en los bipolares II. Por otra parte, si hay una manía mixta y depresión mayor,
hay mayor riesgo de conducta suicida.
El tratamiento incorrecto de los pacientes bipolares solo con antidepre-
sivos incrementa el riesgo de suicidio, especialmente si son fármacos que
invierten fácilmente el ciclo, de manera que los bipolares no diagnosticados
tratados solo con antidepresivos tienen cuatro veces más posibilidades de
cometer suicidio y un aumento del 50% en las hospitalizaciones comparado
con los unipolares. Tanto en unipolares como en bipolares, el litio disminuye
el riesgo de suicidio y es posible que el valproato tenga la misma acción,
pero no la carbamacepina.
El otro posible motivo para que se agraven los síntomas es que se trate
de una depresión agitada. Se observa tanto en pacientes unipolares como en
bipolares, pero no está especificada (depresión agitada) en ninguna clasifi-
cación diagnóstica actual, aunque si en la RDC y en los bipolares, es una
forma más grave de depresión.
La ansiedad y la impulsividad se asocian con un mayor riesgo de suicidio
en los adolescentes y se ha de tener en cuenta que la depresión con activación,
la depresión agitada y los estados depresivos mixtos son tres estados clínicos
que se solapan y deben considerarse como períodos de riesgo de suicidio. La
mayoría de los 10 síntomas del síndrome de activación (SA) como la agita-
ción, hostilidad, impulsividad (y, por definición, hipomanía y manía) son

los síntomas (hipo)maníacos típicos de los estados depresivos mixtos. Los
otros síntomas como la ansiedad y los ataques de pánico reflejarían la alta
comorbilidad con trastornos de ansiedad tanto en unipolares como en bipo-
lares. La depresión agitada entraría en el espectro bipolar y la falta de res-
puesta a los antidepresivos la agravaría pudiendo exacerbar la suicidabilidad
en pacientes unipolares con historia familiar de bipolaridad. Por otra parte,
existe una relación entre la presencia de agitación e ideas suicidas y los an-
tidepresivos podrían aumentar esta agitación.
¿Se suelen asociar los antidepresivos a otros psicofármacos?

Es frecuente la asociación con ansiolíticos, hipnóticos y, en algunos casos, an-
tipsicóticos, pero siempre se ha de hacer con una base racional. Los hipnóticos
y ansiolíticos solo se deben asociar durante períodos cortos de tiempo, aun-
que es difícil que el paciente quiera dejar de tomarlos.
¿Cómo se trata la depresión psicótica?

La depresión psicótica debe ser tratada por el psiquiatra. Sin embargo,
podemos dar unas pautas generales para su tratamiento.
En primer lugar, debemos destacar que en los ensayos clínicos la res-
puesta al placebo es nula y que la respuesta a los distintos ATD es variable
dependiendo de los estudios. Hay defensores acérrimos de los tricíclicos
como otros que defienden, basándose en estudios clínicos, la utilización de
los nuevos antidepresivos. En muchos casos, la monoterapia con antidepre-
sivos no es suficiente y hay estudios que demuestran que la asociación de ATD
con antipsicóticos (APS) es más eficaz que la sola administración de ATD. Hay es-
tudios de tricíclicos con haloperidol, ISRS con perfenacina y otros APS clá-
sicos, pero en este momento hay base científica para recomendar la
asociación de un ATD con un nuevo antipsicótico (risperidona, olanzapina,
quetiapina, ziprasidona, aripiprazol o incluso clozapina). La razón de asociar los
nuevos APS es que tendrían por sí mismos una acción directa sobre el estado
de ánimo además de actuar sobre los síntomas psicóticos. El problema de
asociar un ISRS y un APS clásico es que se pueden potenciar los efectos in-
deseables extrapiramidales, aunque sea la asociación más barata, ya que los
ISRS inhiben la transmisión dopaminérgica en la vía nigroestriatal.
Para el futuro, el que parece que podría tener la indicación específica es

la mifepristona o RU486, antiprogestágeno (abortivo) además de ser anta-
gonista de los glucocorticoides, que ha mostrado ser eficaz en diversos estu-
dios clínicos.
¿Podemos utilizar antipsicóticos como único tratamiento

en las depresiones unipolares?
El único que tiene la indicación aceptada para episodios depresivos en
pacientes bipolares y en la depresión mayor es la quetiapina, que también
ha demostrado su eficacia en la ansiedad generalizada.
¿Cómo se trata un paciente bipolar?

Como ya hemos dicho, el tratamiento del TBP depende del subtipo de trastorno
y de la fase en que se encuentre el paciente. Aunque hay muchos enfoques teóricos,
el estándar de oro continua siendo el litio y, en menor medida, el valproato.
De los nuevos anticonvulsivantes, solo la lamotrigina ha demostrado tener
una eficacia real.
Fármaco Maníaco Mixto Mantenimiento Depresión
Valproato X
Carbamacepina liberación
prolongada X X
Lamotrigina X
Litio X X
Aripiprazol X X X
Ziprasidona X X
Risperidona X X
Asenapina X X
Quetiapina X X
Clorpromacina X
Olanzapina X X X
Olanzapina/fluoxetina X
Un paciente que ha presentado al menos un episodio maníaco debe ser considerado

bipolar. El episodio maníaco requiere casi siempre el ingreso en una unidad
para pacientes agudos y como consecuencia siempre debe ser tratado por un
especialista. Si el médico de familia detecta la aparición de sintomatología mani-

forme es aconsejable que remita al paciente a un dispositivo de urgencias psiquiátricas.
El paciente bipolar, dada la tasa de recurrencias superior al 90%, siempre re-
quiere un tratamiento profiláctico que ha de efectuar en un dispositivo asis-
tencial especializado, a poder ser, en una clínica de litio. Esta reúne todas
los requerimientos para asegurar el máximo de eficacia de los tratamientos
disponibles en la actualidad. La primera opción de tratamiento profiláctico es el
litio al que se le puede añadir valproato o carbamacepina en caso de refractariedad
al mismo. La mala tolerancia al litio también implica el empleo de uno de
estos dos fármacos en monoterapia. En la clínica de litio se controlan los
niveles en plasma de estos medicamentos para ajustar la dosis conveniente-
mente, se detectan y tratan los efectos adversos y se efectúa una psicoeduca-
ción adecuada para optimizar al máximo la colaboración del paciente. Al
menos entre un 70 y 80% de pacientes permanecerán asintomáticos a lo
largo de toda su vida. Otras opciones son los nuevos anticonvulsivantes como
la gabapentina, lamotrigina, oxcarbacepina y topiramato.
¿Cómo se trata la manía aguda?

Para el tratamiento de los síntomas maníacos hay una gran variedad de
opciones que van desde las sales de litio y antiepilépticos como el valproato o carba-
macepina a los antipsicóticos clásicos cuyo uso está limitado por la aparición frecuente
de SEP. Tras la aparición de los antipsicóticos atípicos, estos han pasado a ser
la primera opción para tratar la manía aguda y episodios mixtos del trastorno bi-
polar I, asociados o no a reguladores del humor.
El primer paso para el tratamiento de la manía aguda es el diagnóstico
correcto y las medidas elementales de prevención de riesgos para el paciente
y su entorno, siendo, en algunos casos, la hospitalización del paciente. Los fár-
macos más utilizados son el litio, carbamacepina, clorpromacina, haloperidol, risperi-
dona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, asenapina y la terapia
electroconvulsiva o la clozapina en los casos refractarios al tratamiento. La elección del
fármaco depende de la presencia de síntomas psicóticos, agitación, agresión, y trastornos
del sueño. En la práctica clínica, el tratamiento combinado es la regla y no la excepción.
El tratamiento de la manía aguda debe enfocarse a largo plazo, y los datos que
sostienen la eficacia de algunos tratamientos pueden ser más consistentes que para
otros. En el momento de decidir el tratamiento debemos tener en cuenta como
factor importante la tolerancia de los fármacos, ya que las diferencias en materia de
seguridad y tolerancia pueden superar las diferencias en la eficacia para la mayoría

de los fármacos disponibles. La psicoeducación de los pacientes y cuidadores es
una poderosa herramienta que debe utilizarse en combinación con la medi-
cación para los resultados óptimos a largo plazo. Por otra parte, la recuperación
funcional debe ser el objetivo final.
¿Cuál es el papel de los nuevos antipsicóticos

en el trastorno bipolar?
Aunque los antipsicóticos de primera generación como el haloperidol tienen una
eficacia indiscutible en el tratamiento de los episodios agudos de manía, su uso a largo
plazo en trastorno bipolar es limitado debido, en gran parte, a sus efectos in-
deseables, especialmente a la posibilidad de discinesia tardía. En los últimos
años se utilizan preferentemente los antipsicóticos atípicos, fármacos que, en
general, producen menos síntomas extrapiramidales (EPS), pero que pueden
producir otros efectos indeseables a nivel metabólico. En general, son potentes
antagonistas 5-HT2A y, proporcionalmente, menos D2, al contrario de los clásicos en
los que la proporción es inversa. Es importante aclarar que la diferencia entre ambos
grupos es de proporciones y no en términos absolutos, de manera que en los atípicos
la proporción 5-HT2/D2 ≥ 1 y en la mayoría de los clásicos es ≤ 1 (ver clorpromacina).
Con esta idea, y sabiendo la diferencia de costes entre el patrón oro litio o
los antipsicóticos convencionales frente a los nuevos antipsicóticos atípicos, se
justifica que se compare la eficacia de antipsicóticos atípicos en el tratamiento
de la manía bipolar, la depresión bipolar, y como terapia de mantenimiento.
Se han realizado muchos estudios y muchos metanálisis en las distintas
fases de la enfermedad. En un estudio en el que analizaban la eficacia de los
antipsicóticos en la manía del TBP, señalaban que hay datos consistentes
que apoyan la eficacia de haloperidol en el tratamiento de la manía aguda y
que su inicio de acción es más rápido en comparación con litio o los anti-
psicóticos atípicos; sin embargo, y como hemos dicho antes, una limitación
de los antipsicóticos típicos es el riesgo de discinesia tardía, efectos secun-
darios extrapiramidales y un posible aumento del riesgo de incumplimiento.
Hay datos que apoyan la eficacia del aripiprazol, clozapina, olanzapina, que-
tiapina, risperidona y ziprasidona. Sin embargo, su utilización está limitada
por el riesgo de aumento de peso y la dislipidemia. La comparación entre
los diferentes atípicos es difícil ya que no hay estudios comparativo conclu-
yentes entre ellos. También hay muy pocos estudios que comparan los an-
tipsicóticos atípicos con litio. Otra limitación importante de los estudios

publicados es que la mayoría fueron diseñados para obtener la aprobación
reglamentaria de las diferentes agencias, por lo que la extrapolación de los
resultados a la práctica clínica es muy arriesgada.
¿De qué dependería la acción antimaníaca

de los nuevos antipsicóticos?
Posiblemente el mecanismo más importante sería su acción antagonista
D2 sobre la vía mesolímbica, pero está acción también sería importante para
frenar la progresión de la enfermedad. No olvidemos que el TBP es una en-
fermedad progresiva y que el metabolismo de la DA está relacionada con el
estrés oxidativo. Si evitamos la hiperdopaminergia, posiblemente también
disminuyamos el estrés oxidativo que se produce por la combinación de los
metabolitos de la DA con el hierro y que conduce a la apoptosis.
¿Cuál es la razón por la que la quetiapina está indicada

en las fases depresivas y en la depresión unipolar?
El antagonismo 5-HT2A, agonismo parcial 5-HT1A y antagonismo α2
tiene como consecuencia el aumento de la liberación de DA y la mejoría de
la neurotransmisión serotonérgica mediante el aumento de la densidad de
receptores 5-HT1A en el CPF. Por su parte, el principal metabolito activo
de la quetiapina, norquetiapina, es un antagonista 5-HT2C y potente inhi-
bidor del transportador de noradrenalina (NET). La inhibición del NET se
traduce en un aumento de la noradrenalina sináptica que, unido al aumento
de dopamina prefrontal y de serotonina explicaría el efecto antidepresivo
demostrado por la quetiapina en diferentes ensayos clínicos. La acción de la
quetiapina sobre los receptores glutamatérgicos y GABAérgicos constituye
un interesante objeto de estudio, al igual que un posible efecto neuropro-
tector que ya ha empezado a observarse en modelos animales.
¿Son importantes las interacciones medicamentosas

de los antidepresivos?
Debemos recordar algunas consideraciones importantes referentes a las
interacciones medicamentosas:
• Las interacciones con un miembro de un grupo farmacológico no ne-

cesariamente implica que el resto también las produzcan.
• Las interacciones descritas en casos clínicos aislados constituyen una
señal de alerta, pero en modo alguno deben generalizarse.
Solo son importantes en pacientes con un manejo difícil o cuando se aso-

cian fármacos de escaso margen terapéutico como son los tratados con anticoagu-
lantes, antiepilépticos, hipoglucemiantes, cardiotónicos, antiarrítmicos y otros
psicofármacos. En la mayoría de los pacientes carecen de importancia. Sin
embargo, debemos saber qué medicación está tomando el paciente, inclu-
yendo los medicamentos de libre dispensación en la farmacia, para poder
identificar la presencia de una interacción y no atribuirla a la patología
del paciente.
¿Qué interacciones tienen los tricíclicos?
Aumenta Disminuye El ATD El ATD Efectos Precaución

niveles niveles aumenta disminuye opuestos
o efectos o efectos niveles o niveles o
del ATD del ATD efectos de efectos de
Alprazolán Carbamacepina Antidiabéticos Digoxina Clonidina Anticolinérgicos

Anticonceptivos Clonacepán orales Heparina Guanetidina Aspirina y AINE*
ATC Dieta rica Insulina Duloxetina
Cimetidina en fibra Simpatico- IMAO
Diacepán Etanol miméticos ISRS
Eritromicina crónico Tiotixeno Mirtazapina
Fluoxetina Fenitoína Warfarina Morfina
Fluvoxamina Fumar Reboxetina
Haloperidol Sibutramina
Levomepromacina Tramadol
Metilfenidato Venlafaxina
Paracetamol
Paroxetina
Perfenacina
Tioridacina
Tiroxina
Tramadol
Zumo de pomelo
*Solo es aplicable a los ATC que sean inhibidores de la recaptación de serotonina.

¿Qué interacciones se han descrito para los ISRS?

Para cada ISRS se han realizado diversos estudios específicos de inter-
acciones, pero además tenemos los informes consecuentes a las notificaciones
de efectos indeseables y los datos derivados de los ensayos clínicos.
Fluvoxamina
Aumenta Disminuye El ATD aumenta Precaución

niveles niveles niveles o efectos de
o efectos o efectos
del ATD del ATD
Tramadol Fumar ATC ATC

Zumo de pomelo BZD metabolizadas por Aspirina y AINE
oxidación Astemizol
Alprazolán Cafeína
Triazolán Clozapina
Betabloqueantes Duloxetina
Carbamacepina Etanol
Clozapina IMAO
Diacepán Litio
Estatinas (atorvastatina, Pimocide
lovastatina, simvastatina) Sibutramina
Haloperidol Tacrina
Pimocide Terfenadina
Teofilina Tramadol
Warfarina Triptanes (sumatriptán, etc.)
Zopiclona
Fluoxetina
Aumenta El ATD aumenta El ATD Precaución

niveles niveles o efectos de disminuye
o efectos niveles o
del ATD efectos de
Tramadol ATC Codeína ATC

Zumo de pomelo Atomoxetina Antag. calcio
BZD metabolizadas por Aspirina y AINE
oxidación Buspirona
Alprazolán Clozapina
Fluoxetina (cont.)
Aumenta El ATD aumenta El ATD Precaución

niveles niveles o efectos de disminuye
o efectos niveles o
del ATD efectos de
Diacepán Duloxetina
Triazolán Flufenacina
Betabloqueantes Estatinas (atorvastatina,
Bupropión lovastatina, simvastatina)
Carbamacepina IMAO
Clozapina Litio
Donepecilo Perfenacina
Estatinas (atorvastatina, Pimocide
lovastatina, simvastatina) Propranolol
Haloperidol Sibutramina
Fenitoína Sulpiride
Metadona Tioridacina
Morfina Tiotixeno
Perfenacina Tramadol
Pimocide Triptanes (sumatriptán, etc.)
Quetiapina
Risperidona
Setralina
Tioridacina
Trazodona
Valproato
Warfarina
Paroxetina
Aumenta Disminuye El ATD El ATD Precaución

niveles niveles aumenta disminuye
Antiácidos ATC Fenitoína Anticolinérgicos ATC Codeína Anticolinérgicos

Cimetidina Atomoxetina Digoxina Aspirina y AINE*
Fenobarbital Antiarrítmicos 1C Fenitoína Duloxetina
Haloperidol BZD metabolizadas IMAO
Tioridacina por oxidación ISRS
Tramadol Betabloqueantes Mirtazapina
Zumo de pomelo Donezepilo Morfina
Paroxetina (cont.)

Perfenacina Reboxetina
Prociclidina Sibutramina
Quetiapina Tramadol
Risperidona Venlafaxina
Teofilina
Tioridacina
Triptófano
Warfarina
Sertralina

Cimetidina ATC Codeína ATC

Fluoxetina Atomoxetina Aspirina y AINE
Tramadol Betabloqueantes BZD Disulfiram
Warfarina Alprazolán Duloxetina
Zumo de pomelo Triazolán Estatinas
Diacepán (atorvastatina,
Buspirona lovastatina,
Pimocide simvastatina)
Warfarina IMAO
Tioridacina Litio
Tolbutamida Pimocide
Zolpidem Sibutramina
Venlafaxina
Tacrina
Tioridacina
Tramadol
Triptanes
(sumatriptán, etc.)
Citalopram

Cimetidina Carbamacepina ATC Codeína ATC

Fluvoxamina Atomoxetina Ketoconazol Aspirina y AINE
Fluoroquinolonas Antiarrítmicos Astemizol
Tramadol Betabloqueantes Carbamacepina
Zumo de pomelo (metoprolol) Duloxetina
Levomepromacina IMAO
Tioridacina Litio
Warfarina Sibutramina
Venlafaxina
Terfenadina
Tioridacina
Tramadol
Triptanes
(sumatriptán, etc.)
Escitalopram
Aumenta El ATD aumenta El ATD disminuye Precaución

niveles niveles o efectos de niveles o efectos de
o efectos
del ATD
Tramadol Desipramina Codeína ATC

Zumo de pomelo Metoprolol Aspirina y AINE
Duloxetina
IMAO
Omeprazol
Sibutramina
Venlafaxina
Tramadol
Triptanes (sumatriptán, etc.)
¿Cuáles son las interacciones de la venlafaxina?

ATC Carbamacepina Haloperidol Codeína ATC

Cimetidina Fenobarbital Aspirina y AINE
Clozapina Indinavir Duloxetina
Zolpidem IMAO
Tramadol ISRS
Zumo de pomelo Litio
Sibutramina
Tramadol
¿Y de la duloxetina?
Ciprofloxacino y Fumar ATC Codeína ATC

derivados Antiarrítmicos 1C Aspirina y AINE
(enoxacino…) Atomoxetina IMAO
Fluoxetina Betabloqueantes ISRS
Fluvoxamina Clozapina Litio
Paroxetina Fenotiacinas Sibutramina
Quinidina Teofilina Tioridacina
Tramadol Tioridacina Tramadol
Zumo de pomelo Venlafaxina
¿Y de la mirtazapina?
Aumenta niveles o efectos del ATD Disminuye niveles o efectos del ATD Precaución
Alcohol Carbamacepina ATC

BZD Duloxetina
Cimetidina IMAO
Tramadol ISRS
Zumo de pomelo Litio
Sibutramina
Tramadol
Venlafaxina
¿Y el bupropión?
Aumenta Disminuye El ATD Precaución

niveles niveles o aumenta
o efectos efectos del niveles o
del ATD ATD efectos de
Inductores de Inhibidores de CYP2B6 Otros fármacos Fármacos que

CYP2B6 (disminuyen niveles metabolizados potencialmente reducen
(incrementan plasmáticos de por CYP2B6 el umbral convulsivo
niveles bupropión) Antidepresivos Costicosteroides
plasmáticos de Antiagregantes tricíclicos y (betametasona,
bupropión) plaquetarios (clopidogrel, tetracíclicos dexametasona,
Tabaco ticlopidina) Betabloqueantes hidrocortisona,
Alcohol (metropolol) metilprednisolona,
Anticonvulsivantes Antiarrítmicos parametasona, prednisolona,
(fenobarbital, (propafenona, fludocortisona, prednisona,
carbamacepina flecainida) triamcinolona)
Antipsicóticos Antimaláricos (cloroquina,
(risperidona, quinina, mefloquina
tioridacina) halofantrina, primaquina)
Antipsicóticos
(clormoprazina, flufenacina,
levomepromacina,
perfenacina, pipotiacina,
tioproperacina, tioridacina,
trifluoperacina, haloperidol,
zuclopentixol,
sulpirida,
tiaprida,
loxapina,
pimozida)
Quinolonas
Sedantes antihistamínicos
Antiasmáticos (Teofilina)
Tramadol
IMAO
Otros fármacos con los
que se observa mayor
incidencia de efectos
secundarios
Levodopa
Amantadina
¿Y la agomelatina?
La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P-450
1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10%). La fluvoxamina puede
aumentar 60 veces (rango 12-412) los niveles de agomelatina. En conse-
cuencia, está contraindicada la administración de agomelatina junto con in-
hibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacino). Los
estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) también aumentan varias
veces los niveles de agomelatina, aunque no se observó problema específico
de seguridad en los 800 pacientes tratados con agomelatina en asociación
con estrógenos debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con
otros inhibidores moderados del CYP1A2 (p. ej., propranolol, grepofloxa-
cino, enoxacino).

Ciprofloxacino y Fumar Estrógenos

derivados Propanolol
(enoxacino…) Enoxacino,
Fluvoxamina Grepofloxacino, etc.
Zumo de pomelo
¿Es importante la fijación a las proteínas plasmáticas?

Es importante, teóricamente, por las interacciones con otros fármacos
que se fijen fuertemente a ellas como pueden ser los anticoagulantes orales
o en casos de desnutrición como puede ser en pacientes oncológicos:
Cital. Escit. Fluvox. Fluox. Parox. Sert. Mirta. Rebox. Venl. Dulox. Bup. Agomel.
80 56 80 94,5 93-95 98 85 97 25-29 90 84 95
¿Qué interacciones tienen los reguladores del humor?

Las interacciones que más pueden interesar son las que tienen con los
otros psicofármacos u otros anticonvulsivantes (en mayúsculas):
Litio
Aumentan Disminuyen Puede Puede Int. peligrosas

niveles niveles incrementar disminuir o con incremento
o efectos o efectos niveles o niveles o de EI, uso
del LITIO del LITIO efectos de efectos de concomitante
no recomendado
o precaución con
Todos los AINE Anticonceptivos Inhibidores del AINE

Diuréticos Acetazolamida metabolismo folatos Bloqueantes
Inhibidores de la Alcalinizantes canales calcio
enzima Xantinas Bloqueantes
convertidora de neuromusculares
la angiotensina CBZ
Metronidazol Diuréticos
FENITOÍNA
Inhibidores
de la enzima
convertidora
de la angiotensina
HALOPERIDOL
ISRS
Metildopa
Metronidazol
Carbamacepina

o efectos o efectos niveles o niveles o de EI, uso
del CBZ del CBZ efectos de efectos de concomitante
no recomendado
o precaución con
FLUOXETINA FENITOÍNA CLOMIPRAMINA AC. VALPROICO LITIO

FLUVOXAMINA METSUXSIMIDA FENITOÍNA ALPRAZOLÁN LAMOTRIGINA
VALPROATO* PRIMIDONA PRIMIDONA ARIPIPRAZOL CLOZAPINA
Acetazolamida Cisplatino ATD TRICÍCLICOS
Acitromicina Doxorrubicina BZD
Bloqueantes Felbamato CITALOPRAM¿?
Canales Calcio Fenofarbital CLONAZEPÁN
Cimetidina Rifampicina CLOZAPINA
Claritromicina Teofilina ESCITALOPRAM¿?
Carbamacepina (cont.)

o efectos o efectos niveles o niveles o de E.I., uso
del CBZ del CBZ efectos de efectos de concomitante
no recomendado
o precaución con
Danazol ETSUXIMIDA
Diltiazem FENSUXIMIDA
Eritromicina FENITOÍNA
Fluconazol HALOPERIDOL
Isoniazida LAMOTRIGINA
Inhibidores METSUXIMIDA
proteasas MIDAZOLÁN
Itraconazol OLANZAPINA
Ketoconazol RISPERIDONA
Loratadina TIAGABINA
Macrólidos TOPIRAMATO
Niacinamida, VALPROATO
Nicotinamida ZALEPLON
Propoxipfeno ZIPRASIDONA
Terfenadina Acetaminofen
Troleandomicina Anticonceptivos
Verapamilo hormonales
Zumo pomelo Bloqueantes canales
calcio
Corticoides
Dicumarol
Dihidropiridina
Doxiciclina
Inhibidores
proteasas
Itraconazol
Levotiroxina
Metadona
Prazinquantel
Teofilina
Tramadol
Warfarina
Zonisamida
*Incrementa niveles del epóxido.

Valproato

o efectos de o efectos niveles o niveles o de EI, uso
VALPROATO del efectos de efectos de concomitante
VALPROATO no recomendado
o precaución con
FELBAMATO CARBAMACEPINA AMITRIPTILINA APS

RISPERIDONA FENITOÍNA CARBAMACEPINA* ATD
Aspirina FENOBARBITAL DIACEPÁN CLONACEPÁN
PRIMIDONA ETSUXIMIDA Amiodarona
Cloroquina FENITOÍNA Anticonceptivos
Mefloquina FENOBARBITAL Carbenicilina
Meropenem ISRS Cimetidina
Rifampicina LAMOTRIGINA Dantroleno
LORACEPÁN Daunorrubicina
NORTRIPTILINA Dipiridamol
PRIMIDONA Esteroides
QUETIAPINA Heparina
Tolbutamida Mercaptopurina
Warfarina Metrotexato
Zidovudina Metildopa
Naltrexona
Pentoxifilina
Plicamicina
Sales de oro
Sulfinpirazona
Ticarcilina
*Incrementa niveles del epóxido.
¿Podríamos establecer unos parámetros para la monitorización

de estos tres estabilizadores del humor?
Parámetros* Litio Valproato Carbamacepina
Concentraciones Semanalmente durante 2 semanas tras el Semanalmente durante

plasmáticas 1 mes, luego inicio, luego cada 3 2 meses, luego cada
mensualmente meses o cuando 3 meses o cuando
durante 3 meses o esté clínicamente esté clínicamente
cuando esté indicado indicado
clínicamente indicado
Parámetros* Litio Valproato Carbamacepina
Recuento Basal, luego cada año Basal, luego mensual Basal, luego semanal
hemático o cuando esté durante 6 meses, durante 4 semanas,
clínicamente luego cada 6 meses luego cuando esté
indicado o cuando esté clínicamente
clínicamente indicado (incluyendo
indicado (diferencial plaquetas)
y plaquetas)
Bioquímica Basal, luego cada año Basal, luego mensual Basal, luego cada año
o cuando esté cada 6 meses, o esté clínicamente
clínicamente luego cada 6 meses indicado
indicado o cuando esté (especialmente
indicado función renal,
(especialmente hepática y
función renal y electrolitos)
electrolitos)
ECG (en Basal, luego cada año Basal y cuando esté Basal y cuando esté
pacientes ≥ 45 o cuando esté clínicamente clínicamente
años o con clínicamente indicado indicado
cardiopatía indicado
previa
Análisis de orina Basal y cuando esté Basal, luego cada 6 —
clínicamente meses o cuando
indicado esté clínicamente
indicado
PT/PTT — Basal, luego cada 6 —
meses o cuando
esté clínicamente
indicado
Función tiroidea Basal y luego cada — —
(T3, T4, TSH, año
FTI)
*A las mujeres se les debe hacer pruebas de embarazo basalmente y cuando se requiera clínicamente.
Lamotrigina

LAMOTRIGINA del efectos de efectos de concomitante
LAMOTRIGINA no recomendado
o precaución con
VALPROATO CBZ Inhibidores del CBZ

FENITOÍNA metabolismo
FENOBARBITAL folatos
PRIMIDONA
Anticonceptivos
Topiramato

TOPIRAMATO del efectos de efectos de concomitante
TOPIRAMATO no recomendado
o precaución con
FENITOÍNA FENITOÍNA VALPROATO

CBZ Inhibidores Anticonceptivos
VALPROATO anhidrasa Digoxina
carbónica
¿Cuál es su porcentaje de fijación a proteínas plasmáticas?
Carbamacepina Valproato Lamotrigina Topiramato
76% 10-18,5% 55% 13-17%

¿Qué debemos recordar de las interacciones?

• Las interacciones teóricas no significan necesariamente trascendencia clínica.
• Precauciones especiales con:
– Anticoagulantes.
– Antiarrítmicos.
– Antiepilépticos.
– Betabloqueantes.
– Nuevos antihistamínicos.
– Opiáceos.
– Hipoglucemiantes orales.
– Otros psicofármacos.
¿Además de inhibir, se puede inducir el metabolismo

Se puede estimular por muchas sustancias y valgan los siguientes ejemplos:
• P-450 1A2: humo de cigarrillo, comidas a la brasa (con carbón) y

omeprazol.
• P-450 2C19: rifampicina.
• P-450 2D6: carbamacepina.
• P-450 3A4: glucorticoides, rifampicina, fenitoína, carbamacepina,
sulfinpirazona y fenilbutazona.
¿Cómo deben usarse los ATD en poblaciones especiales?

Ancianos
La depresión es una enfermedad relativamente frecuente en el anciano. El
diagnóstico diferencial puede ser difícil si está enmascarada por una demen-
cia o cualquier otro tipo de trastorno no primariamente psiquiátrico que
pudiera darse en este período de la vida.
En los ancianos hay una comorbilidad muy elevada, la polimedicación
es frecuentísima, hay un alto consumo de fármacos de libre dispensación en
farmacia que presentan importantes interacciones por lo que el peligro de
interacciones es muy elevado. Hay que elegir el ATD con menos posibili-
dades teóricas de presentar una interacción.
En el cerebro del anciano tienen lugar importantes cambios morfológicos y

tisulares, existiendo una importante reducción de la población neuronal y
cambios en la bioquímica de la neurotransmisión.
En el anciano hay cambios importantes en la farmacocinética de los antidepre-
sivos que condicionan que los niveles plasmáticos de imipramina, nortriptilina
y amitriptilina sean mayores y además pueden existir diferencias intersexo.
Antidepresivo Precauciones
Amitriptilina Precaución. Utilizar dosis menores (50-100 mg/día)

Clomipramina Precaución. Utilizar dosis menores (50-100 mg/día)
Imipramina Precaución. Utilizar dosis menores (50-100 mg/día)
Fluvoxamina Generalmente no es necesario disminuir dosis o dar la mitad y subir lentamente
Fluoxetina Generalmente no es necesario disminuir dosis o dar la mitad
Paroxetina Mitad de dosis. Cuidado con efectos sedativos
Sertralina Generalmente no es necesario disminuir dosis o dar la mitad y subir lentamente
Citalopram Especialmente bien tolerado. Empezar con mitad de dosis
Escitalopram Especialmente bien tolerado. Empezar con 10 mg/día
Venlafaxina Empezar con 75 mg/día
Duloxetina Generalmente no es necesario disminuir dosis o dar la mitad
Mirtazapina Mitad de dosis
Bupropión Iniciar tratamiento con 150 mg
Agomelatina Iniciar tratamiento con 25 mg
Los ancianos son más sensibles a los efectos indeseables, pueden ser más
frecuentes y revestir un mayor riesgo para la salud. Se debe tener especial
precaución a los ATD que produzcan hipotensión ortostática, sedación, car-
diotoxicidad, efectos anticolinérgicos, agitación, insomnio, ansiedad y efec-
tos gastrointestinales.
Niños y adolescentes
Se ha discutido mucho su eficacia, pero últimamente el tema más im-
portante es si pueden inducir ideas suicidas en niños y adolescentes, tema
que ya hemos comentado anteriormente.
En lo que se refiere a los adolescentes, el suicidio es un problema impor-
tante y de difícil manejo. Se ha de tener en cuenta que la predicción de sui-
cidio mediante escalas da, como mínimo, un 30% de falsos positivos y que
en los últimos años ha disminuido el número de suicidios entre los adoles-

centes y una de las razones es la prescripción de ATD. Sin embargo, el suicidio
es la tercera causa de muerte en jóvenes (15-24 años) en los EE. UU. y ocurre
en el 10% de los jóvenes. Si lo relacionamos con la depresión, la mayor parte
es subdiagnosticada y, si no es tratada, frecuentemente se relaciona a casos
de suicidio. Por otra parte, el 19% de los adolescentes tienen, anualmente,
ideación suicida y el 9% hacen tentativas; el 35 a 50% de los jóvenes en
tratamiento para depresión hicieron o harán tentativas de suicidio, y el 2 a
8% cometerá suicidio dentro de una década.
El 2/3/2005 la FDA incluye a todos los antidepresivos (tricíclicos, IMAO,
ISRS, bupropión, nefazodona, mirtazapina venlafaxina, duloxetina, asocia-
ciones) como peligrosos para niños y adolescentes y publica una guía para la
utilización de antidepresivos en niños y adolescentes con cuatro apartados:
1. Hay riesgos de ideas o actos suicidas.

2. Como intentar prevenir estas ideas o actos suicidas en sus hijos.
3. Debe vigilar la aparición de ciertos signos si su hijo toma antide-
presivos.
4. Hay beneficios y riegos cuando se toman antidepresivos.
En beneficios y riesgos señala que “…en algunos niños y adolescentes,

el tratamiento con antidepresivos puede aumentar las ideas o actos suicidas.
Es importante discutir todos los riesgos tanto de tratar la depresión como
de todos los riesgos de no tratarla…”. También señala que para la depresión
en niños y adolescentes solo la fluoxetina tiene la indicación aprobada; para
el TOC la tienen la fluoxetina, sertralina, fluvoxamina y clomipramina.
Sin embargo, hay muchas voces discordantes ante la alarma social que
se ha creado planteando dudas sobre si los antidepresivos pueden incremen-
tar el riesgo de ideas y actos suicidas en niños y adolescentes olvidando que
estos son un síntoma de la depresión. Algunos autores consideran que se
está sobrevalorando un riesgo que se puede controlar y arriesgando que mu-
chos niños y adolescentes queden sin tratamiento por no valorar que el no
tratamiento de una depresión también puede conducir al suicidio.
Por otra parte, se ha dudado de la fiabilidad de los estudios epidemio-
lógicos y quién eran los profesionales que determinaban que los niños tienen
ideas suicidas. Se ha transmitido a la opinión pública un mensaje confuso,
sin diferenciar correctamente ideas y actos suicidas. Pero la duda más grande
sobre todo este tema es el dato epidemiológico que refiere que disminuyeron
el número de suicidios en adolescentes en proporción con el incremento del
número de prescripciones de antidepresivos en Nueva York desde 1990 al
2000 o los resultados de un estudio sobre prescripción de ATD en atención
primaria en Gran Bretaña de 1993 a 1999, en el que se incluyeron 159.810
pacientes; ninguno de los ATD (amitriptilina, fluoxetina, paroxetina y do-
tiepina) indujo ideas suicidas en adolescentes de 10 a 14 años.
También surgen otras preguntas tales como la razón por la cual la fluo-
xetina es más segura que los otros antidepresivos en el tema de la suicidabi-
lidad en adolescentes teniendo en cuenta que solo se dispone de dos estudios,
y qué razones farmacológicas hay para diferenciarla de los otros ATD.
Un aspecto importante es descartar el diagnóstico de bipolaridad, de-
presión agitada y vigilar si producen activación.
Recientemente, la ACNP ha emitido una serie de conclusiones y reco-
mendaciones que resumimos a continuación:
• Los ISRS son eficaces para el tratamiento de la depresión en jóvenes.

• No existen o no están disponibles actualmente alternativas eficaces.
• Las evidencias que asocian los ISRS al comportamiento suicida en jó-
venes son débiles.
• Ensayos clínicos con jóvenes no demuestran aumento significativo
del comportamiento suicida. Después de revisadas las evidencias, el
ACNP concluye que los beneficios de utilizar los ISRS en el trata-
miento de la depresión en jóvenes se sobreponen a los riesgos de idea-
ción o tentativas de suicidio.
• Continuar el uso de ISRS en el tratamiento de la depresión en jóvenes.
• Solicitar a los clínicos interroguen a sus pacientes sobre suicidio, idea-
ción suicida y planes suicidas.
• Mas atención para:
– Encontrar mejores medidas y procedimientos sistemáticos para la

evaluación del comportamiento suicida en ensayos clínicos.
– Inclusión de pacientes con riesgo de suicidio en ensayos clínicos
de tratamiento y evolución en ensayos específicos para adolescentes
y niños suicidas.
– Evaluación de otros factores de riesgo asociado al comportamiento
suicida (p.ej., tentativas pasadas de suicidio).
En conclusión, para un manejo adecuado de la depresión en el adoles-

cente debemos asegurar el diagnóstico y debe tratarse vigilando signos de
activación o agitación y la posible aparición de ideas suicidas durante las
primeras semanas de tratamiento, al igual que nos explicaban nuestros profesores
de farmacología en la década de los sesenta para cualquier paciente deprimido, inde-
pendientemente de la edad que tuviera.
Insuficiencia renal, insuficiencia hepática y cardiopatías

Siempre hemos de ser cautos en estas circunstancias, especialmente en pa-
cientes con insuficiencia renal o hepática terminales. Los tricíclicos están for-
malmente contraindicados, especialmente la amitriptilina que ha mostrado tener
una cardiotoxicidad directa, incluso a dosis bajas, debiéndose utilizar ISRS u
otros antidepresivos sin toxicidad directa sobre el corazón, aunque se recomienda
iniciar el tratamiento con dosis bajas si existen problemas hemodinámicos.
Antidepresivo Insuf. renal Insuf. hepática Cardiopatías
Amitriptilina Disminuir dosis. Disminuir dosis. Especialmente

Precaución Precaución peligroso
Clomipramina Disminuir dosis. Disminuir dosis. Peligroso
Precaución Precaución
Imipramina Disminuir dosis. Disminuir dosis. Peligroso
Precaución Precaución
Fluvoxamina Misma dosis Mitad de dosis. Seguro
Incrementarla
lentamente
Fluoxetina Misma dosis Mitad de dosis Seguro
Paroxetina Disminuir dosis Disminuir dosis Seguro
Sertralina Misma dosis Mitad de dosis Seguro
Citalopram Disminuir dosis en Disminuir dosis en casos Seguro
casos de de insuficiencia grave
insuficiencia grave
Escitalopram Empezar con 10 mg/día 10 mg/día Parece seguro
Venlafaxina Mitad de dosis Mitad de dosis Precaución relativa
Duloxetina Misma dosis si es leve Contraindicado Precaución relativa
o moderado. No dar
en estadios finales
Mirtazapina Disminuir dosis. Disminuir dosis. Disminuir dosis.
Precaución Precaución Precaución
Bupropión Parece seguro Disminuir dosis en insuf. Parece seguro
grave
Agomelatina Parece seguro Contraindicado Parece seguro
¿Y los reguladores del humor?
Oxcarbacepina Gabapentina Pregabalina Lamotrigina Topiramato
Dosis 1.200- 900- 150- 100- 200-

2.400 mg/día 1.800 mg/día 600 mg/día 200 mg/día 400 mg/día
Vida media 2h 5-7 5-7 h. 33 h. 21
Metab. activos Sí No No No
Vida media 9h — — —
metabolitos
Fijación proteínas 40 3 55 15-41
(%)
Cinética lineal Sí No Sí Sí
Dism. dosis Sí Sí No Sí
ancianos
Dism. dosis insuf. Sí Sí Sí Sí
renal
Dism. dosis insuf. No No Sí Sí
hepática
¿Cómo se tratan los trastornos afectivos

en la mujer?
Es evidente que la casi total ausencia de mujeres en edad fértil que no
tomen anticonceptivos en ensayos clínicos controlados nos priva de una fuente
fundamental de información respecto a la eficacia, efectos secundarios, etc.,
sobre todo si tenemos en cuenta las diferencias farmacocinéticas y farmaco-
dinámicas entre los sexos.
El tratamiento de los trastornos afectivos en la mujer es el habitual en
cualquier trastorno afectivo; existen pocas evidencias acerca de la supremacía
de uno u otro antidepresivo en las mujeres, aunque algunos trabajos encuen-
tran mejor respuesta a imipramina en hombres y mejor respuesta a algunos
ISRS en las mujeres. Los resultados con el litio son contradictorios en cuanto
a su eficacia, pero sí que existe un mayor riesgo de hipotiroidismo en las
mujeres.
Se han descrito efectos indeseables sobre la función sexual (alteraciones
del orgasmo y disminución de la libido) tanto con tricíclicos como con ISRS,
venlafaxina etc. (menores con fluvoxamina).
¿Qué papel desempeñan los estrógenos en la depresión

en la mujer y en su tratamiento?
Los estrógenos intervienen en numerosos mecanismos relacionados con
la neurotransmisión cerebral que afectan a NA, 5-HT, DA, GABA y glutá-
mico, fundamentalmente a través de las consecuencias derivadas de su acción
sobre los receptores hormonales nucleares.
Los receptores para las monoaminas están localizados en las membranas

neuronales y, entre ellos, están los transportadores y los receptores acoplados
a proteínas G que son dianas de muchos psicofármacos. Otros receptores no
están en las membranas, no están relacionados con proteínas G y actúan di-
rectamente en el genoma a nivel del núcleo. Son la diana de numerosas hor-
monas. Ambos tipos de receptores desencadenan procesos a nivel genómico
y la coparticipación de algunos neurotransmisores con determinadas hor-
monas es fundamental para el funcionamiento neuronal. Esto explicaría que
algunas hormonas tuvieran un efecto sinérgico con determinados psicofár-
macos como es el caso de los antidepresivos.
Tanto a nivel clínico como experimental se ha demostrado la interrela-
ción existente entre sistemas monoaminérgicos y estrógenos:
Sin embargo, la relación con el sistema 5-HT es la que parece ser más
evidente:
¿Tienen relación con mecanismos noradrenérgicos?

Aunque la relación fundamental es con la serotonina, también están re-
lacionados con mecanismos NA, de manera que modulan positivamente su
funcionalismo y sus dianas hipotalámicas:
• En hipotálamo, aumentan:
– Aumentan la expresión de ARNm de la TH.

– Aumentan la liberación de NA.
– Aumentan los receptores α1B.
¿Y qué relación tienen con la DA?

La liberación y recaptación de DA en núcleo accumbens fluctúa a lo
largo del ciclo menstrual, siendo máximas en el pico estrogénico. Los estró-
genos facilitarían la liberación de DA y si disminuye la liberación de DA
en núcleo accumbens, se produce la falta de interés o placer como se mani-
fiesta en la depresión. También se ha observado que la densidad de los re-
ceptores D2 es mayor en las mujeres que en los hombres de la misma edad.
Por otra parte, los estrógenos actuarían como inhibidores de la recapta-
ción de DA como lo hacen algunos antidepresivos.
¿Tienen efectos sobre otros neurotransmisores?

Tienen efectos sobre el GABA y el glutámico ya que, a lo largo del ciclo
menstrual, estimula o inhibe formación dendrítica en las interneuronas GA-
BAérgicas piramidales. En la primera parte del ciclo, niveles altos de estró-
genos aumentan la liberación de glutámico por las neuronas piramidales e
inhiben las interneuronas inhibitorias GABAérgicas, mientras que en la se-
gunda parte predomina la progesterona, disminuye la sinaptogénesis y se
eliminan las sinapsis sobrantes.
¿Qué efecto tienen sobre los factores de crecimiento celular?

El tratamiento con 17β estradiol aumenta la expresión de BDNF, Bcl-
2, Bcl-xl y protege a las neuronas de la muerte celular.
¿Es diferente la farmacocinética de los antidepresivos

en la mujer?
• Las concentraciones plasmáticas estables de imipramina son mayores
en las mujeres que en los hombres; sin embargo, cuando se ajustan
las concentraciones por dosis y peso, se eliminan tales diferencias. En
los ensayos clínicos, los niveles plasmáticos de ADT deberían usar
dosis ajustadas por peso corporal, que sería un factor de trascendencia
significativa intersexo. Sin embargo, es más importante la edad como
factor corrector de la dosis que el sexo, ya que, por ejemplo, solo las
mujeres de edad tienen mayores concentraciones plasmáticas ajusta-
das de imipramina, desipramina, amitriptilina y nortriptilina.
• El aclaramiento de la trazodona está disminuido en hombres de edad,
sugiriendo un efecto de la edad y el sexo opuesto al previsto y se ha
relacionado con un mayor volumen de distribución en las mujeres y
ancianos. Por otro lado, no parecen existir diferencias inter-sexo en
la cinética del bupropión. En cuanto a los ISRS, no hay modificacio-
nes importantes de la unión a proteínas ni relaciones convincentes
niveles /eficacia; la concentración plasmática de sertralina es mayor
en mujeres que en varones jóvenes, pero no parece requerirse el ajuste
de dosis por sexo.
¿Pueden influir los anticonceptivos, ciclo menstrual,

menopausia y envejecimiento sobre la farmacocinética
de los antidepresivos?
En algunas mujeres los niveles plasmáticos de antidepresivos (desipra-
mina, trazodona, nortriptilina) son menores durante la fase lútea del ciclo,
cayendo sus niveles de equilibrio hasta un 53%. Tales efectos parecen más
pronunciados en aquellas que padecen síndrome premenstrual disfórico.
La influencia del ciclo menstrual en las concentraciones de antidepre-
sivos pueden ser la causa de la distinta respuesta que se ha observado en di-
versos tipos de pautas con antidepresivos en mujeres. Aunque la mayoría de
las mujeres con síndrome premenstrual responden a la administración de
fluoxetina durante períodos prolongados sin que se alteren cíclicamente las
concentraciones plasmáticas de esta, en otros casos la mejoría se produce con
pautas de dosificación variables de fluoxetina. Esto podría deberse tanto a
cambios farmacocinéticos como a una modificación de la respuesta de re-
ceptores centrales aminérgicos por las hormonas sexuales. Se ha observado

menor densidad de receptores para imipramina en mujeres con síndrome
premenstrual durante la fase lútea inicial y mayor variabilidad interindivi-
dual en fase lútea tardía. Podría existir una vulnerabilidad al desarrollo de
disforia en relación con la modulación que las hormonas sexuales llevan a
cabo sobre el sistema serotonérgico.
Las concentraciones plasmáticas de imipramina y desipramina son ma-
yores en mujeres posmenopáusicas que en hombres. Sin embargo, cuando
se trata de comparar los niveles entre mujeres jóvenes y menopáusicas los
resultados son muy diversos. Las concentraciones plasmáticas de los antide-
presivos tricíclicos son mayores en mujeres de edad, aunque las significa-
ciones se pierden al analizar los antidepresivos de forma individual. Se ha
observado que desipramina aumenta sus niveles con la edad, existiendo dis-
crepancia en torno a imipramina.
¿Deben ser las dosis de antidepresivos distintas en la mujer?

Es necesario considerar la influencia de los factores relacionados con el
sexo para pautar la correcta dosificación y monitorización del tratamiento
en las mujeres con depresión, especialmente con los antidepresivos bajo ín-
dice terapéutico como la nortriptilina, pues las concentraciones bajas pueden
ser ineficaces y poco mayores resultar tóxicas. Parece que el perfil de efectos
adversos de los antidepresivos es más acusado en las mujeres, posiblemente
debido a los mayores niveles plasmáticos. Se recomienda la utilización de
dosis menores de amitriptilina e imipramina, particularmente en caso de
anticoncepción hormonal.
La presentación de los síntomas varía con el ciclo menstrual y también
pueden existir ciertos cambios farmacocinéticos. Así, puede seguirse una
pauta de dosis constante, igual todos los días, dosis variable, diferente según
el momento del ciclo o intermitente, sólo algunos días...
La pauta constante presenta la ventaja de la facilidad, favoreciendo el
cumplimiento y la desventaja de utilizar el tratamiento en momentos en
que no es necesario y podría evitarse. La dosis constante no siempre supone
niveles constantes y hay menores niveles plasmáticos premenstruales de desi-
pramina y trazodona. En las mujeres con síntomas relacionados con el ciclo
menstrual, se puede iniciar el tratamiento antidepresivo con dosis diaria
constante, manteniéndolo al menos dos o tres ciclos hasta alcanzar la dosis
óptima y averiguar si se obtiene suficiente beneficio, pues casi nunca se al-

canza totalmente en el primer ciclo. Si la respuesta no es adecuada, se debe
considerar la posibilidad de una dosificación variable.
Una alternativa a la dosificación variable es añadir medicación suple-
mentaria unos días antes de la fase sintomática del ciclo. Así, podrían tra-
tarse síntomas diferentes que concurran en ese momento, por ejemplo la
irritabilidad con benzodiacepinas.
¿Las interacciones tienen características especiales

en las mujeres?
En las mujeres debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones:
• Los anticonceptivos orales pueden afectar al sistema citocromo P-450.

• Los estrógenos pueden inducir o inhibir a las enzimas hepáticas según
las dosis utilizadas.
• Los anticonceptivos hormonales con altas dosis de estrógenos, en ge-
neral, tienden a reducir el aclaramiento de fármacos que siguen vías
oxidativas (diacepán), a la vez que aumentarían el aclaramiento de
los que se eliminan por conjugación (nitracepán). En este caso, sería
aconsejable aumentar la pauta de dosificación de los fármacos afec-
tados, en contra de lo que pudiera pensarse por los efectos propios
del sexo sobre las vías oxidativas.
• Si se utilizan estrógenos naturales conjugados junto a progestágenos
en la terapia hormonal sustitutiva reducen la metabolización
¿Cuál es la seguridad de los antidepresivos en el embarazo

y en lactancia?
Aunque lo más seguro es no administrar ningún fármaco durante el
primer trimestre del embarazo, se ha de evaluar el riesgo de dejar la paciente
sin tratamiento. Debido al mayor volumen de distribución, puede que se
necesiten dosis más altas del fármaco para obtener efectos terapéuticos du-
rante el embarazo. Sin embargo, conviene analizar los posibles efectos inde-
seables sobre el feto, tener en cuenta aquellos casos de mujeres que aún están
en tratamiento y que hay un alto riesgo de que desarrollen una recurrencia
de la enfermedad durante el embarazo.
En 2003, aproximadamente el 13% de las mujeres tomó un ATD en

algún momento del embarazo, cifras que duplican a las del 1999, por lo que
la American Psychiatric Association y el American College of Obstetricians and
Gynecologists crearon un grupo de estudio para evaluar la seguridad de los
fármacos durante el embarazo.
La primera conclusión fue que se tenía que tener en cuenta los propios
peligros de la depresión sobre el desarrollo del embarazo y los peligros que
puede suponer un aborto en todos los aspectos, incluyendo el empeora-
miento de la propia depresión. La depresión pueden ser causa de recién na-
cidos de bajo peso o de estatura baja, partos prematuros, recién nacidos
irritables, poco activos y atentos, así como con poca expresividad facial. En
algunos estudios se han observado perfiles bioquímicos similares a los de
las madres con niveles altos de cortisol y bajos de dopamina y serotonina
periféricas, mayor activación EEG frontal derecha y menor tono vagal.
Más del 80% de las mujeres toman, por lo menos, una dosis de un me-
dicamento, durante el embarazo, y si es un antidepresivo, lo más probable
es que sea un ISRS. La posibilidad de abortar si se toman ATD al inicio del
embarazo es ligeramente superior a si no se toman, pero no se han observado
diferencias significativas entre ellos.
En lo que se refiere al poco peso al nacer (PPN), menor talla para la
edad de gestación (MTG), parto prematuro (PP), hay mucha confusión sobre
el efecto de los ATD. Hay estudios que indican que provocan disminución
del peso al nacer, pero otros estudios, muy meticulosos, sugieren que acortan
el tiempo de gestación y que el peso es correcto para este tiempo de gesta-
ción. Con muestras suficientemente amplias y tras ajustar todas las variables
necesarias, las diferencias de peso entre niños nacidos de madres tratadas y
no tratadas con ISRS es mínima.
En lo que se refiere al riesgo de malformaciones, los datos de que se dis-
ponen actualmente no permiten asegurar que ninguno de ellos, ni la paro-
xetina, sean causa directa de malformaciones, incluso de malformaciones
cardíacas como se había considerado anteriormente y propugnan algunos
estudios. Sin embargo, si se asocian a BZD o a otros fármacos, el peligro sí
que existe.
Los efectos sobre el recién nacido se conocen desde hace tiempo para los
ATC (nerviosismo, irritabilidad y, raramente, convulsiones). Para los ISRS
se ha descrito el llamado “síndrome de adaptación neonatal pobre” (SANP)
con taquipnea, hipoglucemia, inestabilidad de la temperatura, irritabilidad,
llanto débil o ausente y convulsiones. Estos síntomas aparecen en el 15-30%

los hijos de madres que han tomado ISRS al final del embarazo, son transi-
torios y desaparecen a las dos semanas. Se han propuesto varias hipótesis
para explicarlo entre las que destacan la interacción gen-SSRI, un aumento
transitorio o supresión de neurotransmisores monoaminérgicos o cambios
de la función cerebral.
Un peligro real es la posibilidad de hipertensión pulmonar persistente
en el recién nacido asociada a la utilización de ISRS en la última fase del
embarazo. El riesgo absoluto es del 3-6 por 1.000 y la mortalidad del 10%.
En cuanto a la lactancia, aunque pasen a la leche materna, lo importante
es si son absorbidos en suficiente cantidad por el lactante. Los efectos de los
fármacos que se absorben por leche materna son mayores debido a las carac-
terísticas del recién nacido, que tienen poca grasa corporal, poca fijación a
proteínas plasmáticas y los niveles de excreción son bajos. Más importante
que la cantidad excretada por la leche materna es la cantidad que el lactante
puede absorber, cantidad que solo podemos saber exactamente determinando
sus niveles plasmáticos.
Los fármacos pasan a la leche en forma no ionizada, y como la leche ma-
terna es rica en grasas y ligeramente ácida, esta es la razón por la que los
fármacos que son ácidos, ionizados, están unidos a proteínas o son insolubles
en lípidos, tendrán una baja concentración en leche materna en comparación
con las concentraciones plasmáticas. La mayoría de los psicofármacos pasan
del plasma a la leche materna en cantidades muy pequeñas. La amitriptilina,
nortriptilina, desipramina, clomipramina y sertralina se han encontrado en
cantidades muy bajas y no se han descritos efectos adversos. En un estudio
realizado con recién nacidos a los que se les ha hecho un seguimiento hasta
las 10 semanas, se ha observado que no se produce acumulación después de
un tratamiento con doxepina y fluoxetina, con un bajo riesgo de producirse
efectos adversos. Tampoco se han observado efectos indeseables a corto plazo
en lactantes cuyas madres tomaban paroxetina.
Aunque en la columna de “continuar lactancia” pongamos “SÍ”, siem-
pre se debe observar al lactante ya que se han descrito casos en que los niños
presentan un síndrome caracterizado por distrés respiratorio, cianosis,
apnea, convulsiones, inestabilidad de la temperatura, dificultades para ali-
mentarlos, vómitos, hipoglucemia, hipo o hipertonía, hiperreflexia, tem-
blor, irritabilidad y lloro constante. Los datos de que disponemos son los
siguientes:
ATD Categoría C* Categoría D** Se ha Otros Se Presente Continuar
detectado efectos excreta en sangre lactancia
EI en niños por la leche lactante
Amitriptilina + Raramente en el ¿Hipertensión durante + No Sí

lactante: el embarazo y
(irritabilidad, partos prematuros?
cianosis, taquipnea,
taquicardia,
hipotonía,
disminución del
reflejo de succión
Clomipramina + Raramente en el Hipertensión durante + Mínimo SÍ
(irritabilidad, partos prematuros
taquicardia,
hipotonía,
disminución del
Trastornos depresivos. Utilización clínica de los antidepresivos
reflejo de succión
Imipramina + Raramente en el ¿Hipertensión durante + Mínimo Sí
(irritabilidad, partos prematuros?
taquicardia,
hipotonía,
disminución del
reflejo de succión
Fluvoxamina (1) + SANP + sangrado en el + Mínimo Sí
parto
495
496
ATD Categoría C* Categoría D** Se ha Otros Se Presente Continuar
detectado efectos excreta en sangre lactancia
EI en niños por la leche lactante
Fluoxetina (1) + SANP + sangrado en el + Mínimo Sí

parto Excepto con
dosis elevadas
(controlar al
lactante)
Paroxetina (1) + SANP + sangrado en el + Mínimo Sí
parto
Sertralina (1) + SANP + sangrado en el + Mínimo Sí
parto
Citalopram (1) + SANP + sangrado en el + Mínimo Sí
parto
Escitalopram (1) + SANP + sangrado en el + Mínimo Sí
parto
Venlafaxina + SANP + Mínimo Sí
Duloxetina + +/- ¿+? ¿? ¿Sí?
Mirtazapina + - ¿? Sí
Bupropión + - Sí Sí ¿Sí?
Agomelatina ¿? ¿? ¿? ¿? ¿? ¿? ¿?
*Categoría C: algunos estudios animales muestran efectos adversos, pero no hay estudios controlados en personas. **Categoría D: riesgo evidente de malfor-
maciones fetales. (1) Posible asociación entre hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos y la toma de ISRS en la última fase del embarazo.
SANP: síndrome de adaptación neonatal pobre (or sustained changes in brain function).
Psicofármacos: conceptos básicos y neurobiología de los principales trastornos…
¿Cómo debe ser el manejo de los reguladores

del humor en la mujer?
Hay datos que indican que las mujeres con trastorno bipolar responden
mejor al litio que los hombres. Sin embargo, en las mujeres predominan las
cicladoras rápidas o los tipos mixtos que responderían mejor a los otros an-
ticonvulsivantes o a los antipsicóticos.
El problema que tienen los anticonvulsivantes es que, al ser teratóge-
nicos, hay pocos datos. Sin embargo, debemos valorar que una mujer con
un trastorno bipolar que ha interrumpido el tratamiento antes de quedarse
embarazada tiene por lo menos el triple de posibilidades de recaer en el pri-
mer mes posparto que otra que esté estabilizada.
El litio es muy teratogénico y el riesgo de la malformación de Ebstein
es de 10-20 veces superior tras el primer trimestre. Aunque es infrecuente,
el litio puede producir un gran bocio en el feto que puede hacer necesaria
una cesárea.
En el caso de administrase, deben tomarse las siguientes precauciones:
• Deben evitarse diuréticos que eliminen sodio, dietas bajas en sal y
controlarse la litemia mensualmente.
• Las dosis deben repartirse a lo largo del día y no superar los 300 mg
por toma.
• Debe interrumpirse el tratamiento dos semanas antes del parto para
evitar efectos tóxicos en la madre y en el recién nacido tras el parto.
• Se ha de reiniciar el tratamiento los antes posible tras el parto con-
trolando cuidadosamente los niveles plasmáticos ya que se ha demos-
trado que de esta manera disminuye la probabilidad de la manía
posparto de un 10% a un 50%.
El valproato puede producir defectos en el tubo neural con un riesgo
de espina bífida del 3-8%, y hay datos de alteraciones del comportamiento
a largo plazo en niños cuyas madres habían tomado valproato durante el
embarazo. La carbamacepina se asocia también con un riesgo de espina bí-
fida, así como con un riesgo elevado de anormalidades craneofaciales y mi-
crocefalia. La lamotrigina parece no ser teratogénico, aunque puede producir
ras que se evita incrementando lentamente las dosis.
El topiramato, lamotrigina y gabapentina pasan a la lecha materna y
no se disponen de datos de efectos adversos a corto plazo; se recomienda pre-
caución con lamotrigina y gabapentina. El uso del topiramato no está reco-

mendado durante la lactancia por el posible enlentecimiento psicomotor y
la somnolencia que pueda producir.
La carbamacepina, oxcarbacepina y el topiramato disminuyen el efecto
de los anticonceptivos ya que inducen los isoenzimas del citocromo P-450
y aumentan el metabolismo de los estrógenos y de la progesterona. Mientras
que la gabapentina, lamotrigina y valproato carecen de este efecto.
¿Se utilizan los ATD en el tratamiento del dolor?

Se utilizan en el tratamiento del dolor crónico, especialmente del dolor neuro-
pático y, como coadyuvantes, en otros tipos de dolor crónico, además su uso se ha
generalizado en las unidades de dolor. Es decir, se utilizan como analgésicos
puros, caso de ciertas neuropatías o como coadyuvantes analgésicos asociados
a otros analgésicos.
Los antidepresivos con mayor eficacia analgésica o mayor eficacia como
coadyuvantes analgésicos han sido siempre los antidepresivos tricíclicos,
particularmente la amitriptilina. De los nuevos, los más eficaces son los de doble
mecanismo de acción, venlafaxina y duloxetina.
¿Cuál es el motivo?
Ya hemos explicado anteriormente cuál es el mecanismo de acción de
los antidepresivos de doble mecanismo de acción sobre las vías ascendentes
y descendentes del dolor en relación con los síntomas dolorosos de la depre-
sión. Sin embargo, además de las consideraciones, está la evidencia y expe-
riencia clínica que pone de manifiesto que los antidepresivos de referencia
para el tratamiento del dolor crónico han sido los tricíclicos de acción dual,
especialmente la amitriptilina. La explicación lógica es que tanto la seroto-
nina como la noradrenalina participan tanto en vías de proyección como en
áreas de recepción e integración del dolor.
La acción analgésica debe separarse de la acción antidepresiva. Los ISRS no
han demostrado ser eficaces en el tratamiento del dolor ya que carecen de la
potente acción analgésica pura que tienen los fármacos duales. Estos últimos
son analgésicos en administración aguda y, en este sentido, varios estudios
clínicos y experimentales demuestran que los tricíclicos incrementan el um-
bral nociceptivo en administración aguda, incluso en animales de experi-
mentación, donde el componente afectivo-emocional asociado al dolor es

difícilmente detectable.
Otro aspecto que diferencia la acción antidepresiva de la analgésica es
el inicio de la acción. Para que se manifieste un efecto antidepresivo es ne-
cesario al menos dos o tres semanas de tratamiento, mientras que la acción
analgésica se observa desde los primeros momentos.
Utilizando diversos modelos experimentales de dolor persistente y com-
parando la potencia analgésica de tres inhibidores duales venlafaxina, duloxetina
y milnaciprán (no comercializado en nuestro país), se ha visto que se podrían
ordenar de la siguiente manera: duloxetina > venlafaxina > milnaciprán.
Otros experimentos realizados con duloxetina y su acción analgésica
han demostrado que este antidepresivo también es capaz de evidenciar efecto
analgésico en modelos de dolor también persistente pero de diferente origen
como es el dolor visceral o el dolor de tipo inflamatorio. En estos modelos
la duloxetina resultó más eficaz que el ibuprofeno o la gabapentina.
¿Qué dosis se utilizan para el tratamiento del dolor?

El efecto analgésico se obtiene con dosis más bajas que las necesarias para
la obtención de un efecto antidepresivo.
¿En qué tipo de dolor se utilizan?

Además de la amitriptilina (el antidepresivo más utilizado para el dolor
crónico a dosis de 25 a 50 mg) los ATD duales se utilizan en dolores neuro-
lógicos (dolores por desaferentización: neuropatía dolorosa de los diabéticos,
neuropatía posherpética o dolores del miembro fantasma), cefaleas migra-
ñosas, algias faciales, dolores de origen central, dolores reumatológicos in-
tratables con otros fármacos, fibromialgia, raquialgias crónicas, dolor
oncológico. Sin embargo, la duloxetina es el único que tiene la indicación para el
dolor neuropático y musculoesquelético. Nunca deben utilizarse como analgésicos de
primera elección.
¿Potencian a los analgésicos?

Incrementan la analgesia inducida por los opiáceos e incluso retrasan la apa-
rición de tolerancia y facilitan los efectos de los AINE.
¿Qué papel tiene la psicoterapia en el tratamiento

de los trastornos afectivos?
Puede ser muy importante en algunos tipos de trastornos depresivos
(distimias, depresiones reactivas, trastornos adaptativos, con síntomas de-
presivos, etc.) tanto la psicoterapia cognitiva como la interpersonal.
¿Qué son las depresiones resistentes?

Son aquellas que responden parcialmente o no responden a la adminis-
tración de un antidepresivo de eficacia reconocida administrado a dosis ade-
cuadas durante un tiempo suficiente.
¿Cómo se trata una depresión resistente?

Aunque el criterio de depresión resistente no está muy bien estable-
cido y en caso que consideremos que el paciente que estamos tratando no
responde a los esquemas terapéuticos habituales, el psiquiatra recomendará
la utilización de pautas perfectamente establecidas, pero, ante todo, de-
bemos:
• Eliminar variables externas (alcohol, drogas, otros fármacos, enferme-

dades orgánicas).
Establecer un plan de actuación terapéutica

1. Añadir litio a la combinación anterior durante un breve período de
tiempo (dos semanas)
2. Añadir T3, L-triptófano, estabilizadores del humor o folatos.
3. TEC u otras técnicas físicas, antipsicóticos.
4. Medidas complementarias: terapia cognitiva, cambios entorno, psi-
coterapia, apoyo comunitario.
Uno de los tratamientos más eficaces en la depresión resistente es la terapia

electroconvulsiva. En casos muy graves, en los que no se ha obtenido ninguna
respuesta con los tratamientos farmacológicos o la TEC, se puede recurrir a
la cingulotomía con todos los riesgos que conlleva.
¿Ante un cuadro depresivo resistente en una mujer, debemos

hacer un analítica para determinar el perfil hormonal?
Lo utópico sería realizarlo siempre, pero debido al costo, aunque no sea
muy elevado, no es posible hacerlo en la sanidad pública. Una descompen-
sación hormonal puede producir una trastorno afectivo, influir negativa-
mente en el efecto de los antidepresivos o cronificar una depresión.
¿Debemos tener precauciones especiales en pacientes

epilépticos?
Todos los antidepresivos pueden disminuir el umbral convulsivo, pero
no hay estudios controlados con todos ellos. En la siguiente tabla exponemos
los datos disponibles:
¿Podríamos comparar sus principales efectos indeseables?
Fármaco % en ensayos o acumulado % placebo
Clomipramina 0,7-1,45
Venlafaxina 0,26
Setralina 0,2
Fluvoxamina 0,2
Paroxetina 0,1
Duloxetina 0,1 0
Fluoxetina 0,1-0,2 0,2
Citalopram 0,3 0,5
Escitalopram Casos descritos sin %
Mirtazapina Un caso
Amitriptilina Disminuye umbral
Imipramina Disminuye umbral
Brupropión Disminuye mucho el umbral
Ansiolíticos
Generalidades
¿Qué es la ansiedad?
Es el más frecuente y el peor conocido de los síntomas psiquiátricos y existe
una gran dificultad para distinguir estos síntomas y los de otras enfermedades médicas
y psiquiátricas.
Es un proceso biológico que sirve como aviso en condiciones de alarma frente
a peligros potenciales y ayuda a defendernos. En el transcurso de la vida cotidiana
puede presentarse un cierto nivel de ansiedad que puede ser útil para esti-
mularnos a actuar. Esta ansiedad debe considerarse como normal si es ade-
cuada a las circunstancias, debiéndose aceptar como un acompañante natural
de la activación necesaria para afrontar una situación concreta. Si la intensidad
o la duración son desproporcionadas al estímulo, se produce la ansiedad patológica.
La frontera entre la ansiedad, como elemento necesario para afrontar la vida,
y la ansiedad patológica depende del nivel de funcionamiento del individuo ansioso.
Cuando la ansiedad es tal que ya no se puede responder al estrés de la vida co-
tidiana, del trabajo o de la vida de relación, es necesario ayudar a esta persona, lo
que no implica necesariamente que debamos aplicar una terapéutica medicamentosa.
¿La ansiedad es un síntoma o puede ser una enfermedad?
Para la mayoría de las personas, la ansiedad es un síntoma de algo que
les afecta más profundamente, ya sea una situación de estrés o cualquier en-
fermedad psiquiátrica. Por otra parte, están los trastornos de ansiedad, que in-
cluyen, según la clasificación de la OMS a los siguientes procesos:
• Trastornos neuróticos, estrés y somatoformes.
• Trastornos fóbicos:
– Agorafobia.
– Fobias sociales.
– Fobias específicas.
• Otros trastornos de ansiedad:
– Trastorno por ataques de angustia.
– Trastorno de ansiedad generalizada.

– Trastornos mixtos ansiedad-depresión.
– Trastorno obsesivo-compulsivo.
– Reacciones a estrés severo y trastorno de adaptación.
¿Qué relación tiene la ansiedad con el estrés?

El estrés es una alteración específica en la relación individuo y medio
que determina el inicio de una serie de respuestas psicológicas y fisiológicas
encaminadas a la adaptación. Cuando fallan los mecanismos normales de
adaptación ante la alteración específica del medio, surgen una serie de res-
puestas que se manifiestan como ansiedad.
¿Existen patologías que pueden dar síntomas de ansiedad?

Hay patologías que hacen difícil saber si la ansiedad es un síntoma ais-
lado o se debe a alguna patología psiquiátrica u orgánica:
• Psiquiátricas: todos los trastornos de ansiedad, depresión, esquizofre-
nia, trastornos de despersonalización, trastornos somatomorfos, tras-
tornos de la personalidad.
• Orgánicas: hiper e hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, prolapso de
válvula mitral, insuficiencia coronaria, feocromocitoma, hipogluce-
mia, vértigo auténtico, síndromes de abstinencia a drogas incluyendo
al alcohol, demencias, cáncer, VIH y otras.
¿Existe una frontera clara entre la depresión

y la ansiedad?
Durante muchos años se ha intentado separar la depresión de la ansie-
dad, pero, de acuerdo con los conocimientos actuales, los trastornos de an-
siedad y los afectivos no pueden considerarse como entidades aisladas.
Hay varios puntos que unen a la depresión y a la ansiedad:
• Elevada comorbilidad entre la depresión y los trastornos de ansiedad.
• Elevada frecuencia de síntomas ansiosos que presentan los pacientes
depresivos.
Ansiolíticos 505
• Síntomas comunes en los trastornos de ansiedad y en la depresión.

• Los fármacos que son eficaces en unos también lo son en los otros.
Por este motivo se ha propuesto que se trata de un continuo con una

base común y cada patología tendría unas características diferenciales.
Las diferencias podrían radicar en:
• Distinta predisposición genética (es posible y probable).

• Diferencias neuroquímicas bien establecidas (no se ha podido demostrar).
• Distintos circuitos implicados (posible y probable).
El factor común entre la depresión y la ansiedad sería la disminución

de la tolerancia al estrés, pero con distintas manifestaciones clínicas. Se ha
propuesto que la ansiedad generalizada es un paso en la evolución de la de-
presión puesto que hay datos que sugieren que la ansiedad generalizada sería
un estado prodrómico de la depresión.
¿Qué síntomas son comunes y cuáles son diferentes

en la ansiedad y en la depresión?
Existen unos síntomas específicos de la ansiedad como pueden ser la ac-
tivación psíquica o, en la ansiedad somática como la taquicardia, diaforesis,
taquipnea, etc., y otros de la depresión como la disminución del afecto po-
sitivo con niveles bajos de felicidad, energía, orgullo, optimismo, sociabili-
dad, confianza e interés, hay síntomas que son totalmente inespecíficos como las
emociones negativas (depresión/tristeza, desesperanza, pesimismo, insatisfacción, fra-
caso/auto-inculpación, llanto), cansancio, preocupación, tensión, nerviosismo/inquie-
tud, impaciencia o problemas de concentración.
¿Existen alteraciones neurobiológicas en la ansiedad?

El miedo y la ansiedad son elementos esenciales y adaptativos de la respuesta
global comportamental y vegetativa ante situaciones peligrosas que intentan alterar
la homeostasis. Cuando la ansiedad transitoria es proporcional a la causa que
la produce, desencadena una respuesta apropiada (normalmente evitación o
escape) y es muy importante como estrategia de supervivencia para todos
los animales superiores incluyendo al ser humano.
Ansiolíticos 507
Los estados de ansiedad están controlados por mecanismos muy com-

plejos, tanto inhibidores como facilitadores que están regulados recíproca-
mente de una forma muy dinámica y tienen una elevada redundancia. La
finalidad de estos mecanismos de control es:
• Mantener un grado de emocionalidad adecuado (evitando la ansiedad

invasiva) en condiciones no agresivas.
• Responder eficientemente a agresiones potenciales con un “miedo”
(transitorio) proporcional al peligro encontrado.
• Permitir respuestas comportamentales adaptativas como la evitación
o el escape.
• Restaurar rápidamente un estado emocional “normal” una vez ha pa-
sado la agresión.
El fallo de los mecanismos que controlan el humor y la respuesta al es-

trés debido a factores genéticos, del desarrollo o del entorno pueden alterar
el equilibrio, cambiar, de forma brusca o gradual, a una nueva regulación
basal y, en casos patológicos, en un trastorno de ansiedad específico.
Si la ansiedad experimentada es:
• Excesiva en relación al desencadenante.

• Persiste tras su retirada.
• Se produce en ausencia de posibles peligros.
• Se asocia con comportamientos no adaptativos.
• Está siempre presente sin razón alguna aparente.
Entonces se diagnostica un trastorno de ansiedad y se busca un trata-

miento adecuado.
Los mecanismos subyacentes a la ansiedad patológica serían cualitativa y cuan-
titativamente diferentes a los que participan en la ansiedad transitoria (adapta-
tiva).
La ansiedad podría deberse a un fallo de un mecanismo ansiolítico en-
dógeno que:
• Actúa tónicamente en estado de reposo.

• Que se pone en marcha tras finalizar el estímulo que ha producido
el miedo.
• Un neurotransmisor que normalmente no tiene influencia sobre la con-

ducta ansiosa, o que tiene una acción positiva subliminal, puede con-
vertirse en un potente inductor de un estado de ansiedad.
La experiencia somática y emocional de la ansiedad depende de los efe-

rentes de los núcleos centrales de la amígdala. La ansiedad está relacionada
con la pérdida de capacidades cognitivas que guían la conducta y las situa-
ciones capaces de desencadenar respuestas de ansiedad pueden ser:
• Agresión psicológica.
• Novedad.
• Sociales.
• Competitivas.
• Mecanismos.
• Cognitivos.
• Recuerdos asociativos condicionados.
La primera explicación neuroanatómica de la emoción y el miedo se

debe a Papez y su circuito:
Posteriormente se incluyó a la amígdala, al córtex frontal (CF) y a otros

núcleos subcorticales como el septum y el nucleus accumbens. El septum se in-
corporó a un sistema de inhibición comportamental septo-hipocampal que
dependería de la modulación cortical. Dentro de los núcleos hipotalámicos es
importante el paraventricular por su papel en la integración de las respuestas
Ansiolíticos 509
adrenocorticales al estrés. Los cuerpos mamilares, relacionados con el sistema

septo-hipocampal y la amígdala, estarían implicados en el control de la emo-
ción y cognición.
El colículo inferior, junto con la sustancia gris periacueductal, la amígdala y
el hipotálamo medial participaría en la asimilación de entradas aversivas, coor-
dinaría los comportamientos ansiosos y defensivos, y desencadenaría las res-
puestas (condicionadas o no) a los estímulos auditivos mediante sus
proyecciones a la amígdala.
Otras zonas (insular, orbital, entorrinal, temporal, de asociación, frontal, pre-
frontal, cingulado y parietal) también han demostrado su participación en la
respuesta y control del miedo y del estrés.
De todas las zonas mencionadas, la amígdala es el punto principal en la
modulación de la respuesta al miedo y el principal lugar de acción de los
ansiolíticos. Tiene muchas conexiones recíprocas con estructuras corticales,
límbicas, monoaminérgicas y otras muchas implicadas en las respuestas
emocionales, cognitivas, vegetativas y endocrinas al estrés:
• Los eferentes parten de los núcleos centrales y de los contiguos al

lecho de la estría terminal.
• El complejo amigdaloide basolateral recibe y filtra la mayoría de las
entradas sensoriales corticales y subcorticales (principalmente talá-
micas).
La plasticidad sináptica de la amígdala participaría en la:
• Inducción, procesamiento y extinción del miedo condicionado.

• La generación de la ansiedad anticipatoria.
• Coordinación de la respuesta global a las agresiones.
Por su parte, el hipocampo, que tiene una comunicación bidireccional con

la amígdala y otras estructuras corticolímbicas sería necesario para la repre-
sentación del contexto en el cual se producen las situaciones, es decir, el en-
torno en el cual se juntan el estímulo condicionado y el no condicionado.
La sustancia gris periacueductal (SGP) (muy relacionada con la amígdala)
participa en la coordinación de la respuesta aversiva y defensiva al miedo y al
estrés. A diferencia de la amígdala, participaría en la elaboración de la res-
puesta estereotipada, reflexiva, vegetativa y comportamental al miedo no con-
dicionado muy relacionada con los ataques de pánico. Las diferentes funciones
de la amígdala y de la SGP explicaría los datos que indican que la 5-HT ejerce
unas funciones muy complejas y dependientes de los receptores estimulados,
que son estimuladoras e inhibidoras sobre los estados de ansiedad.
En el miedo y la ansiedad también están implicadas el asta dorsal de la
médula y el hipotálamo mediobasal. Desempeñan importantes papeles en la asi-
milación y procesamiento de la información que controla la nocicepción y
la secreción endocrina.
Ansiolíticos 511
Las diferentes regiones y circuitos participarían de la siguiente manera:
• Alteración de la regulación cortical: alteraciones de la concentración y

la memoria junto con el sentimiento incontrolable de preocupación
o culpa.
• Disfunciones hipotalámicas: alteración del apetito, de la libido y sínto-
mas vegetativos.
• Disfunciones del tálamo y tronco cerebral: alteración del sueño y activa-
ción.
• Modulación anormal de las vías cortico-hipocampo-amigdalares: hipersen-
sibilidad crónica de las respuestas al estrés y al miedo que determi-
narían las características de la ansiedad, anhedonia, agresión y falta
de control afectivo.
Las áreas límbicas (formación hipocampal y amígdala) y paralímbicas

(córtex temporal anterior y giro parahipocampal) del lóbulo temporal anterior
participan en los procesos de evaluación de los estímulos sensoriales extero-
ceptivos, tanto simples como complejos, que tienen significado emocional
y menos en la respuesta emocional a los estímulos cognitivos y, quizá, inte-
roceptivos. Servirían como centros de alarma externos que nos avisarían de
los peligros del entorno.
Por su parte, el área próxima al córtex insular participa en la respuesta
emocional a estímulos cognitivos potencialmente nocivos, a los estímulos
sensoriales interoceptivos y a las sensaciones corporales que tienen un sig-
nificado emocional negativo. Sería el centro de alarma interna frente a los
anteriores que serían los de alarma externa.
El tálamo y el córtex prefrontal medial (CPFM) regularían los aspectos
de las emociones que no están relacionados con el tipo o la naturaleza de la
emoción. El tálamo anterior es el responsable de la expresión integrada de
la emoción mientras que el CPFM regula la experiencia consciente de la
emoción, inhibición de las emociones potencialmente excesivas o en el pro-
ceso por el que controlamos nuestro estado emocional para poder tomar de-
cisiones importantes. En los depresivos, la actividad del CPFM está
inversamente relacionada con la de la amígdala.
El córtex cingulado anterior, junto con el CPFM, son responsables de
la experiencia consciente de circunstancias emocionalmente negativas como
la ansiedad y el dolor o en la respuesta atencional o conductual a las mismas.
Por su parte, el vermis cerebeloso interviene en la respuesta a estas circuns-

tancias (expresión facial de ansiedad, tensión muscular, prontitud de la res-
puesta o incapacidad de evitar la situación) o en los aspectos cognitivos de
la ansiedad.
Para explicar de una forma comprensible cómo funcionan los mecanis-
mos relacionados con el miedo y la ansiedad, lo podemos hacer refiriéndonos
a personajes de la literatura popular analizando el siguiente diagrama:
Los estímulos sensoriales entran por las vías aferentes viscerales donde
son filtrados por el tálamo y llegan a la amígdala. La amígdala es un núcleo
fácilmente “irritable” que incluso podríamos decir un poco “histriónico”. Si
lo comparamos con un cuento, podría ser como Heidi que pasa del “Ji, ji,
ja, ja” al llanto (aunque la verdadera histérica del cuento era Clara). Estas
experiencias sensoriales que indican un hecho concreto o una vivencia se
comparan con experiencias anteriores guardadas en la memoria. La gestión
de la memoria la controla el hipocampo que es como el “bibliotecario” que
buscan donde esta almacenados los recuerdos en distintas partes del cerebro.
Sería el “abuelito de Heidi” o un mayordomo inglés que no opina. Esta “his-
térica” debe ser controlada por alguien, que en el cuento era la Srta. Roten-
Ansiolíticos 513
meyer, que es el córtex prefrontal (CPF) para que no mande señales despro-
porcionadas a la periferia y la respuesta que se produzca sea acorde a la cir-
cunstancia que se está produciendo y a los recuerdo almacenados.
En casos de peligro, la memoria emocional del suceso se graba de forma

permanente en la amígdala, mientras que el hipocampo gestiona el almace-
namiento y las señales asociadas con el sujeto (entorno, ruidos, olores, etc.):
Cuando se produce una situación que recuerda a otra por sus señales
asociadas, aunque la actual no comporte ningún peligro, puede aparecer el
miedo condicionado:
En situaciones de estrés, la Srta. Rotenmeyer (CPF) pierde el control

que pasa a Heidi (amígdala), se desactivan funciones prefrontales como son
la memoria de trabajo y aparecen conductas condicionadas por experiencias
ansiosas o traumáticas previas:
Ansiolíticos 515
Se han propuesto muchas teorías neuroquímicas que implican a diversos

neurotransmisores (serotonina, noradrenalina, dopamina, opioides, etc.),
pero es imposible aceptar que ninguna de estas enfermedades se deba a la
alteración de un único neurotransmisor. Entre los neurotransmisores que se
han involucrado están los siguientes:
GABA Neuropéptido Y
Glutámico Péptido glucagón-like1
5-HT Galanina
NA Neurotensina
Histamina Opioides
ACh Somatostatina
Adenosina Péptido natriurético
Receptores de los cannabinoles Bombesina
Colecistoquinina Melanotonina
CRF Glucorticoides
Vasopresina Estrógenos
Oxitocina Canales iónicos
Sustancia P Óxido nítrico
Otras taquiquininas Neurotrofinas (BDNF)
Los estados de ansiedad están controlados por sistemas muy complejos

de mecanismos inhibitorios y facilitadores que están regulados recíprocamente
de forma dinámica y muestran una considerable redundancia. Existe una je-
rarquía de procesos interactivos que favorecen o contrarrestan los estados de ansiedad y

la finalidad de estos mecanismos homeostáticos es mantener un grado apropiado de emo-
tividad bajo circunstancias que no representen ninguna amenaza, responder de forma
eficiente a potenciales amenazas con un miedo proporcional y transitorio al peligro sur-
gido, permitir respuestas comportamentales adaptativas como el escape o la evitación y
restaurar rápidamente un estado emocional normal una vez ha pasado la amenaza.
En la respuesta y modulación del estrés y del miedo participan circuitos
corticolímbicos en los que tienen un papel destacado la amígdala, el hipo-
campo y la sustancia gris periacueductal. Dentro de los aspectos neuroquí-
micos, siempre se ha prestado atención a los neurotransmisores clásicos como
es el GABA, la serotonina o la noradrenalina.
Si intentamos correlacionar los síntomas de la ansiedad con los distintos
neurotransmisores, observaremos que participan tanto la serotonina como
la noradrenalina, dopamina y GABA:
DSM-IV NA 5-HT DA GABA
Ansiedad excesiva y preocupación por determinadas

situaciones o actividades + + +
Dificultad para el control +
Inquietud/tensión mental + +
Dificultad de concentración +
Irritabilidad + +
Tensión muscular + + +
Trastornos del sueño + +
Cada neurotransmisor está relacionado con una o varias funciones (ener-

gía e interés con noradrenalina, impulsos con serotonina, activación con do-
pamina, ansiedad e irritabilidad con noradrenalina y serotonina, motivación
con noradrenalina y serotonina, sexo, apetito, agresión con dopamina y se-
rotonina, humor, emoción y cognición con noradrenalina, serotonina, do-
pamina) y actualmente se considera que ambas patologías se deberían a un
desequilibrio entre los neurotransmisores mencionados (y otros).
¿Cómo participaría el GABA?

Hay pocas evidencias de alteraciones de la transmisión GABAérgica en
la ansiedad, pero hay estudios neuroquímicos que indican que la disminu-
Ansiolíticos 517
ción de su funcionamiento la desencadenan. Por otra parte, existe la eviden-

cia clínica de que los fármacos que aumentan su función son eficaces en el
tratamiento de la ansiedad.
Las interneuronas GABAérgicas están localizadas en hipocampo, sep-
tum lateral, SGP y amígdala. Ejercen una acción inhibidora sobre la libera-
ción de otros neurotransmisores que tienen acción ansiogénica (NA y 5-HT
especialmente). El miedo condicionado se acompaña de una activación de
interneuronas GABAérgicas en el LC y n. del rafe. Por otra parte, inhiben
la liberación inducida por estrés de DA, glutámico, CCK, CRH y otros fac-
tores ansiogénicos.
El control de los estados de ansiedad por el GABA implica:
1. Modulación de la transmisión monoaminérgica.

2. Interacciones con receptores monoaminérgicos a nivel postsináptico de acuerdo
con sus proyecciones
3. Acciones independientes de las vías monoaminérgicas
¿Cómo participa el glutámico?

En las situaciones de estrés hay un aumento de los niveles extracelulares
de glutámico y se han asociado alteraciones de la transmisión glutamatérgica
con síntomas afectivos y mnésicos de diversos trastornos psiquiátricos y neu-
rológicos incluida la ansiedad.
Los receptores NMDA que contienen subunidades NR1 y NR2 están lo-
calizados en córtex, amígdala e hipocampo, el cual contiene también subuni-
dades NR2B y, en menor proporción, NR2C y NR2D. El hipocampo, córtex
y SGP contienen subunidades NR3A que suprimen la permeabilidad al Ca++
lo que conduce a una disminución de la funcionalidad de los canales.
La participación de los receptores NMDA en la ansiedad estaría rela-
cionada con su elevada densidad en estructuras corticolímbicas y dependería
de su función en la amígdala junto a los receptores metabotrópicos en los
procesos cognitivos subyacentes al condicionamiento por miedo y estaría li-
gada a su acción moduladora sobre las vías monoaminérgicas así como a su
acción facilitadora sobre la liberación límbica del CRH, que tiene acción
ansiógena. Por otra parte, existe una similitud entre efectos comportamen-
tales de los antagonistas NMDA y agonistas GABAérgicos. Asimismo, exis-
ten interacciones funcionales recíprocas a corto y largo plazo de estos
receptores con los receptores BZD en la modulación de los estados de an-

siedad.
En lo que se refiere a los receptores AMPA, el estrés produce alteraciones
inmediatas y prolongadas de la expresión de estos receptores en hipocampo
y córtex y estarían implicados en los cambios ultraestructurales y moleculares
inducidos por el estrés crónico conjuntamente con los corticoides. Asimismo,
participarían en los cambios cognitivos y emocionales inducidos por el miedo
y el estrés así como en la dependencia y síndrome de abstinencia a BZD.
Aunque el papel de los receptores para el kainato en la ansiedad es
menos conocido, hay varios hechos de interés. En primer lugar es su pare-
cido, en muchos aspectos, a los receptores AMPA. En segundo lugar, hay
evidencias de receptores funcionalmente activos en fibras glutamatérgicas,
tanto a nivel pre como postsináptico, en hipocampo y amígdala, aparte de
la influencia compleja que puedan tener sobre la transmisión GABAérgica
y monoaminérgica a nivel corticolímbico.
Tampoco está muy clara la participación de los receptores metabotró-
picos. Sabemos que hay cinco tipos distintos divididos en tres clases. Los de
tipo I están acoplados a los NMDA y los II y III inhiben la liberación de
glutámico inducida por estrés. Los tres tipos se encuentran en el hipocampo
mientras que los de tipo I y II en córtex, núcleo accumbens y amígdala. Los
del tipo II disminuyen la ansiedad inducida por la activación del LC. Sus
acciones sobre la liberación de GABA, 5-HT y otros neurotransmisores son
muy complejas.
¿Cómo participaría la noradrenalina?

La noradrenalina está implicada en una serie de funciones y la alteración
de las vías noradrenérgicas que parten del locus coeruleus podrían afectarlas
produciendo manifestaciones en la esfera de la cognición-emoción:
• Vigilancia externa vs. interna.

• Reacciones al entorno.
• Atención, aprendizaje y memoria.
• Recompensa.
• Estado de ánimo.
• Sueño.
Ansiolíticos 519
¿Cuáles serían los circuitos neuroanatómicos?

Las proyecciones noradrenérgicas ascendentes inervan al hipocampo,
amígdala, sustancia gris periacueductal, córtex, hipotálamo y, fundamen-
talmente, todas las estructuras corticolímbicas que integran las respuestas
a la ansiedad. La mayoría de estas proyecciones proceden del locus coeruleus,
estructura fundamentalmente noradrenérgica. La activación de estas vías
noradrenérgicas por estímulos ansiogénicos o estresantes se acompaña de
manifestaciones emocionales, cognitivas y vegetativas de miedo que pueden
ser muy importantes en la génesis de los ataques de pánico.
¿Qué ocurre cuando hay una hiperactividad NA?

Consecuentemente, como respuesta al miedo y otros estresores, se pro-
duce un aumento de la liberación de NA en diversas zonas corticolímbicas,
incluyendo el córtex frontal, la amígdala y el hipocampo. Es importante
saber la función de los distintos receptores adrenérgicos, ya que los α1A, α1B
y α1D aumentan las concentraciones intracelulares de Ca++ y son de tipo ex-
citador mientras que los α2A, α2B y α2C,serían de tipo inhibidor. El papel de
los receptores β. Se sabe que estos receptores, tanto los β1 como los β2, par-
ticipan en la regulación de las emociones y de la cognición a nivel de la
amígdala, hipocampo y córtex frontal donde facilitan la transmisión a nivel
de los receptores NMDA del glutámico, al mismo tiempo que tienen una
acción facilitadora fásica sobre la liberación y síntesis de NA y, probable-
mente, de 5-HT, en el córtex frontal y estructuras subcorticales. Por otra
parte, sus antagonistas se utilizan en el tratamiento de la ansiedad y la ad-
ministración a largo plazo de antidepresivos, a medida que aparece su efecto
sobre la ansiedad, desensibiliza a estos receptores a nivel corticolímbico.
¿Cómo participa la serotonina?

En el control de la ansiedad participan las neuronas serotonérgicas que
se originan en los núcleos del rafe y que inervan las estructuras corticolím-
bicas. El núcleo dorsal del rafe (NDR) inerva al córtex frontal (CF), hipo-
campo dorsal y amígdala, mientras que el núcleo medial (NMR) se proyecta
principalmente al hipocampo (dorsal y ventral), septum, núcleo accumbens
e hipotálamo. Las vías serotonérgicas que inervan al CF, hipocampo, amíg-
dala e hipotálamo se activan por estímulos ansiogénicos como pueden ser el
estrés psicosocial, el miedo condicionado o las situaciones de conflicto. El
papel de la serotonina en la ansiedad es muy complejo ya que se ha de tener
en cuenta su participación en las conductas motoras, impulsividad y cogni-
ción.
Ansiolíticos 521
¿Están relacionados los mecanismos serotonérgicos,

el estrés y la ansiedad?
Estas conexiones serotonérgicas que parten de los núcleos del rafe e iner-
van el sistema límbico, tálamo e hipotálamo y son muy sensibles a las situaciones
de estrés. Además, hay otros muchos datos que relacionan el estrés con alte-
raciones de los mecanismos serotonérgicos:
• El estrés aumenta el recambio de serotonina en el córtex prefrontal,

núcleo accumbens, amígdala e hipotálamo lateral.
• La liberación de serotonina tiene efectos ansiogénicos o ansiolíticos
dependiendo de la zona del prosencéfalo implicada y del tipo de
receptor implicado. Los receptores 5-HT2A son ansiogénicos y los
5-HT1A ansiolíticos.
• Cuando hay una alteración de los receptores 5-HT1A en las primeras
fases de la vida se producen alteraciones a largo plazo en la regulación
de las conductas frente a la ansiedad.
• Voluntarios sanos con baja densidad de receptores 5-HT1A centrales
tienen mayor nivel de ansiedad
• Hay una disminución de la densidad de los receptores 5-HT1A en los
pacientes deprimidos, tanto cuando están deprimidos como cuando
están en remisión.
En situaciones de estrés en las que se produce un incremento de la liberación de

CRF, como veremos posteriormente, disminuye la actividad de las neuronas
serotonérgicas del rafe. Cuando el estrés es prolongado, se produce una desensibi-
lización preferentemente de los receptores 5-HT1A presinápticos situados en los núcleos
del rafe con lo que se produce un aumento de la transmisión serotonérgica y esta mo-
dificación es importante ya que estos receptores están relacionados con la
secreción de ACTH. Sin embargo, es posible que existan alteraciones gené-
ticas (polimorfismos) del transportador de serotonina que estén relacionadas
con una alteración de la respuesta de la amígdala al miedo.
¿Qué participación tiene el CRF?

El CRF se produce en córtex, amígdala, hipocampo y, especialmente,
en el hipotálamo. Actúa a través de dos tipos de receptores: CRF1 y, con
menos afinidad, sobre los CRF2. Los CRF1 median la influencia facilitadora
del CRF sobre la secreción de ACTH en respuesta de estímulos estresores,
mientras que los CRF2 tienen un papel modulador más complejo y tiempo-
dependiente.
El CRF regula, a través de los receptores CRF1 (y CRF2), las respuestas
endocrinas, cognitivas, emocionales y vegetativas al estrés que se caracterizan
por un aumento importante de los niveles de CRF en amígdala y otras re-
giones límbicas. Los CRF1 están en el hipotálamo paraventricular, córtex,
SGP, hipocampo y amígdala y median la influencia excitadora del CRF sobre
las vías NA que parten del LC, pero su acción sobre las vías y mecanismos
serotonérgicos es menos clara.
El bloqueo de los receptores de los receptores CRF1 produce efecto an-
siolítico en pacientes depresivos y los antagonistas selectivos de este receptor
(CP154,256, DMP695, SSR125543A y antalarmina) tienen un efecto com-
parable al clordiacepóxido, pero sin acciones sedativas.
Los CRF2 se localizan en el septum lateral, amígdala, hipotálamo ven-
tromedial e hipocampo y menos en el NDR y podrían mediar tanto funcio-
nes ansiogénicas como ansiolíticas (retardadas). Aunque pueda parecer
paradójico, la estimulación de los receptores CRF2 amplifica la acción an-
siogénica mediada por los CRF1 y se opone a la de los estos últimos en la
fase de recuperación del estrés.
¿Qué papel juegan los glucocorticoides en la ansiedad?

En condiciones de estrés y miedo, los glucocorticoides tienen una im-
portante influencia sobre las funciones y plasticidad cerebral ya que tienen
acciones genómicas consecuentes a la unión a un receptor citosólico, se tras-
locan al núcleo donde, en conjunción con otras proteínas de transcripción,
se unen al ADN y modifican la expresión génica. También tienen acciones
no-genómicas que dependen de receptores unidos a membranas y caracte-
rísticas similares a los GR modificando la excitabilidad celular. Asimis-
mo, tienen importantes interacciones con mecanismos NA, 5-HT, DA,
GABAérgicos y glutamatérgicos.
Los factores de transcripción tipo I [receptores para los mineral-corti-
coides (MR)] y los tipo II [receptores para los glucocorticoides (GR)] me-
dian estas acciones. Los GR se encuentran en amígdala, hipocampo y otras
zonas corticolímbicas, LC y NDR. Los MR en hipocampo, amígdala y sep-
Ansiolíticos 523
tum. Los MR tienen alta afinidad por los glucocorticoides y están saturados
en condiciones de reposo mientras que los GR se ocupan en situaciones de
estrés.
El estrés crónico produce alteraciones morfológicas y funcionales, a tra-
vés de los corticoides, del hipocampo, amígdala y córtex, produciendo:
• Afectación de la transmisión sináptica.

• Atrofia dendrítrica (posiblemente reversible).
• Suspensión de la proliferación de oligocitos.
• Disminución de la neurogénesis.
Todo ello contribuiría a los déficits emocionales y cognitivos de los es-

tados de ansiedad y depresivos.
Se ha propuesto un modelo neuroendocrino continuo en el que la an-
siedad se manifestaría antes que la depresión, pero en ambos existiría un
incremento de CRF en LCR, pero la liberación de otras hormonas del eje
HHA estaría regulada de diferente manera en cada uno de los procesos.
En la ansiedad habría hipocortisolemia, elevada supresión tras dexameta-
sona y aumento del número de receptores de los glucocorticoides mientras
que en la depresión habría hipercortisolemia, no supresión tras dexame-
tasona y disminución del número de receptores de los glucocorticoides.
Todo ello se debería a una desensibilización general de los receptores del
CRF a nivel hipotalámico, límbico (amígdala) y cortical, mientras que a
nivel de hipocampo la desensibilización sería secundaria a la inhibición
hipocampal debida a las lesiones de esta zona causadas por el estrés soste-
nido.
¿Hay alteraciones de la neuroplasticidad?

Al igual que en la depresión, hay alteraciones de la neuroplasticidad y
resistencia celular que se manifiestan a nivel del BDNF. El BDNF y sus re-
ceptores TrkB están localizados en el NDR, LC, hipotálamo, amígdala, cór-
tex, SGP, septum y, especialmente, en el hipocampo. Tiene una acción
excitadora (despolarizadora) sobre la actividad neuronal y tanto el estrés
agudo como el crónico o los corticoides producen una retracción y remode-
lación dendrítica neuronal, supresión de la expresión del BDNF en hipo-
campo, amígdala y otras áreas cerebrales.
Estas alteraciones son contrarrestadas por la administración de antide-

presivos que amplifican la expresión génica del BDNF en hipocampo y
amígdala. En el hipocampo el BDNF está parcialmente colocalizado en las
neuronas GABAérgicas donde regula su maduración y la formación de sus
sinapsis. En esta zona, hiposensibiliza rápidamente a los receptores GABAA
postsinápticos atenuando la transmisión GABAérgica. Por otra parte, tiene
una influencia facilitadora sobre las neuronas serotonérgicas que parten del
NDR y de las noradrenérgicas que parten del LC. Su acción sobre la libera-
ción de glutámico en el hipocampo y su influencia sobre el estado de ánimo
no esta clara.
¿Están interrelacionadas las vías noradrenérgicas

con las serotonérgicas?
La interrelación es muy importante, de manera que cuando actuamos
directamente sobre una de ellas, también actuamos indirectamente sobre la
otra:
Ansiolíticos 525
¿Está implicada la dopamina?

Ya se ha mencionado anteriormente que están implicados la adenosina,
colecistoquinina y dopamina. De todos ellos, solo la dopamina puede ser
manipulada farmacológicamente, y además están muy relacionada con la se-
rotonina. Ambas tienen una implicación importante en el TOC:
Por otra parte, es necesario un nivel óptimo de función DA en el córtex

frontal para una respuesta adecuada al estrés y al miedo. Otros datos que re-
lacionan la DA con la ansiedad es que los síntomas ansiosos son frecuente-
mente comórbidos con el abuso de drogas, trastornos afectivos y psicóticos
y la ansiedad es importante, precoz y persistente en el Parkinson, enferme-
dad en la que la ansiedad social es frecuente y se ha asociado a una disminu-
ción de la transmisión DA y de la actividad de sus receptores.
Ansiedad generalizada
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) desempeña un papel fun-
damental en la evolución de la depresión. Hay datos que sugieren que el
TAG sería un estado prodrómico de la depresión. Entre estos datos están los
epidemiológicos que indican que el 17% de los pacientes con TAG tienen
una depresión o la historia familiar en la que si unimos ansiedad y depresión,
los familiares de los pacientes que tienen ansiedad y depresión tienen el doble
de posibilidades de tener una depresión que los familiares de los pacientes
que solo tienen depresión. En estudios longitudinales, el TAG aparece en
edades más tempranas que la depresión; el trastorno de ansiedad precede a la
depresión en el 2/3 de los pacientes que tienen ambas patologías.
Las alteraciones neuroquímicas son poco específicas. Se han detectado
alteraciones del sistema GABA/benzodiacepinas, sistema noradrenérgico,
sistema serotonérgico y otros sistemas.
Ansiolíticos 527
Noradrenalina
Hay síntomas vegetativos que hacen presuponer que la noradrenalina
desempeña un papel importante:
• Disminución de:
– Conductancia cutánea.
– Frecuencia respiratoria.
– Presión arterial.
– Tensión sistólica en ortostatismo.
• Variabilidad de la respuesta cardiaca en pruebas de estrés, pero no en

condiciones basales.
• Variabilidad de la frecuencia cardiaca.
La mayoría de los datos implican a la noradrenalina de forma indirecta, pero

es posible que la alteración de estos mecanismos se limite a una disfunción de los re-
ceptores alfa-2.
Teniendo en cuenta que el tono vegetativo depende de la suma algebraica
del tono simpático y parasimpático, las alteraciones vegetativas de la ansiedad
podrían deberse a una disminución del tono vagal que produciría un incre-
mento indirecto del tono noradrenérgico, ya que estas alteraciones también
se observan en el estrés y podrían ser un riesgo de muerte prematura.
Si existe un aumento del tono noradrenérgico, se podría manifestar por:
Serotonina
La participación de los mecanismos serotonérgicos en la ansiedad ge-
neralizada son los que hemos expuesto en los apartados anteriores como con-
ceptos generales de la neurobiología de la ansiedad.
Otros mecanismos
Se ha implicado al complejo GABA/BZD, lo que justifica el efecto tem-
poral de las BZD, especialmente sobre el grupo de síntomas somáticos y ve-
getativos.
Los neuroesteroides, entre los que están los glucocorticoides, regulan la
actividad GABAérgica, especialmente del receptor GABAA. Los antidepre-
sivos aumentan sus efectos y esta podría ser una de las razones de su eficacia
en la ansiedad generalizada.
También se ha implicado a la CCK, pero su participación en la ansiedad
generalizada podría ser indirecta a través de la serotonina o de la noradre-
nalina, y sus antagonistas no han demostrado ser eficaces.
Ansiolíticos 529
Ansiedad social (fobia social)
Hay hallazgos específicos en esta patología que lo diferencian de otros

trastornos de ansiedad:
• Hiperactividad vegetativa: no confirmada (fracaso de los beta blo-

queantes en fobia social generalizada).
• Reactividad vegetativa y neuroendocrina a estímulos sociales:
– > frecuencia cardiaca (>en fobia social específica) y presión arte-

rial.
– Sin variación en catecolaminas plasmáticas y cortisol plasmático
o salival.
– Menor respuesta a sustancias ansiogénicas que en pánico.
• EEG: activación selectiva de ondas alfa en frontal derecho. Indicaría

la liberación de acetilcolina y serotonina a nivel del CPFOM.
• Neuroimagen: disminución de NAA en materia gris cortical an-
terior.
• Disminución del transportador de dopamina en estriado
• Disminución de la fijación a receptores D2 tanto pre como postsi-
nápticos en estriado.
Pánico
En este trastorno habría:
• Hiperactividad de la amígdala, posiblemente por falta de control de

CPF medial y córtex cingular.
• Hipersensibilidad de los receptores CCK-B.
• Aumento del NPY en compensación del incremento de NA.
En los trastornos de pánico podría haber una alteración de los receptores

benzodiacepínicos de manera que su sensibilidad está desplazada hacia la
izquierda.
Trastorno por estrés postraumático (TPET)
Tipo especial de adaptación al trauma que no muestra la respuesta típica

la estrés: sensibilización del eje HPA con niveles basales de cortisol bajos y
aumento de la retroalimentación negativa.
• Aumento del tono vegetativo (hiperlateralización, dificultades para

el aprendizaje, agresividad, trastornos de memoria) con posterior des-
ensibilización.
Ansiolíticos 531
• Aumento del número y sensibilidad de los receptores de los gluco-

corticoides (disminución en depresión).
• Aumento de los opioides endógenos (embotamiento emocional,
alteraciones psicosomáticas, búsqueda de sensaciones, consumo de
drogas).
• Disminución de la serotonina (la serotonina previene la percepción
de estímulos tanto neutrales como traumáticos).
¿Después de todo, en qué se diferenciarían la ansiedad

de la depresión?
Los trastornos de ansiedad y los afectivos no pueden considerarse como
entidades aisladas, y los fármacos que son eficaces en unos también lo son
en los otros, como veremos posteriormente. Tendrían una base común y ca-
racterísticas diferenciales, y muchos autores proponen que se trata de un
“continuum” de manera que la ansiedad generalizada sería un estado prodró-
mico de la depresión.
En cuanto a la neuroquímica de la depresión y la ansiedad, no es cierto
solo intervengan la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA), ni que la
ansiedad y la depresión sean dos modelos neuroquímicos diferentes (hipe-
ractividad 5-HT y NA en la ansiedad un déficit en la depresión). Por otra
parte, sabemos que el mecanismo de acción de los antidepresivos no se limita
a la inhibición de la recaptación de aminas y que la depresión se trata con
antidepresivos y la ansiedad con benzodiacepinas (BZD). Si existieran tantas
diferencias neuroquímicas, no se explicaría cómo pueden ser eficaces los an-
tidepresivos tanto en la ansiedad como en la depresión si al principio incre-
mentan la transmisión serotonérgica y noradrenérgica y luego desensibilizan
a los receptores; cómo es posible que los ATD noradrenérgicos sean eficaces
en la ansiedad cómo es posible que los ATD serotonérgicos mejoren también
los síntomas noradrenérgicos y viceversa.
Por tanto, hay puntos comunes en los aspectos clínicos como son los
síntomas inespecíficos y la diferenciación en los síntomas específicos de los
trastornos de ansiedad y de los trastornos depresivos, el continuum ansiedad-
depresión, la neurobiología con la participación de mecanismos noradrenér-
gicos y serotonérgicos, la correlación de ambas patologías con el eje del estrés
y, en el tratamiento, eficacia de los antidepresivos en ambos tipos de tras-
tornos.
Pero también hay diferencias en su manifestación clínica y podrían de-

berse a las siguientes causas:
• Distinta predisposición genética (posible y probable).

• Diferencias neuroquímicas bien establecidas (no se ha podido demostrar).
• Distintos circuitos implicados (posible y probable).
Farmacología
¿Qué son los ansiolíticos?

Son medicamentos depresores del SNC cuya indicación principal es el tratamiento
sintomático de la ansiedad.
¿Para qué sirven los ansiolíticos?

Los ansiolíticos son eficaces en el síntoma de la ansiedad, pero la mayoría de
los trastornos de ansiedad responden mucho mejor a la administración de antidepre-
sivos, aunque se puedan administrar ansiolíticos simultáneamente para con-
trolar algunos síntomas y, alguno de ellos como el alprazolán, es útil en tras-

tornos concretos como el trastorno de pánico.
Actualmente, muchos especialistas están confundidos sobre “CÓMO”,
“A QUIÉNES” e incluso “SI PRESCRIBIR BZD”. Esta confusión ha sido
alimentada por “historias de horror” resultantes del “descuidado y desinfor-
mado” uso de estos psicofármacos más que por una evidencia empírica.
¿Qué medicamentos son considerados como ansiolíticos?

Aunque hay medicamentos que tienen acción sintomática sobre la an-
siedad, en este momento solo disponemos de las benzodiacepinas y los ago-
nistas 5-HT1A como la buspirona y otros en estudio.
¿Qué son las benzodiacepinas (BZD)?

Son los principales ansiolíticos pero con un amplísimo abanico de ac-
ciones terapéuticas.
¿Cuáles son sus acciones farmacológicas?

• Ansiolítica.
• Sedativa/hipnótica.
• Anticonvulsivante.
• Relajante muscular.
• Anestésica.
¿Todas las BZD tienen las mismas acciones?

Todas tienen las mismas acciones, pero dependiendo de su cinética y, quizá,
de ligeras diferencias farmacodinámicas, unas muestran preferentemente
unas acciones y otras muestran otras. Estas pequeñas diferencias son las que
condicionan su utilización clínica preferente.
¿Las acciones aparecen al mismo tiempo o son progresivas?

A pesar de que el mecanismo responsable de todas las acciones es, funda-
mentalmente, la potenciación de los mecanismos GABAérgicos, estas acciones
aparecen progresivamente y dependen del incremento de las concentraciones de

benzodiacepinas en el SNC:
ansiolítica/sedativa-hipnótica-anticonvulsivante/miorrelajante/anestesia
¿Cuál es el mecanismo de acción de las BZD?

Actúan a nivel de s. límbico: amígdala e hipocampo, incrementando di-
rectamente la función de GABA (principal neurotransmisor inhibidor del
SNC). Indirectamente inhiben la actividad 5-HT de los núcleos del rafe que se
proyectan al hipocampo y amígdala, y afectan a otros sistemas de neuro-
transmisión, noradrenalina, dopamina, etc.).
¿Cómo lo hacen?
En el SNC existen unos receptores para el GABA que son de dos tipos: el
A y el B. El receptor GABAA forma un complejo macromolecular acoplado a
un canal iónico (ionóforo) con varios sitios de unión, entre los que se encuentra
el de las BZD. Cuando el GABA llega a su receptor, se abre el canal iónico y
penetra cloro que repolariza la neurona (inhibición o depresión neuronal).
Ansiolíticos 535
Las BZD aumentan la frecuencia de apertura del canal Cl sin aumentar la

respuesta máxima al GABA. Otros ligandos de este receptor, como los barbi-
túricos, pueden abrir directamente el canal con incremento del efecto má-
ximo: mayor letalidad.
Una característica importante es que las BZD solo incrementan la trans-
misión GABAérgica cuando las concentraciones de GABA en el SNC son bajas,
careciendo de efectividad cuando se alcanzan concentraciones de satura-
ción.
¿Por qué siempre se habla de receptores de las benzodiacepinas?

Correctamente se deberían llamar complejo macromolecular GABA-BZD,
pero para simplificar les llamamos receptores de las BZD.
¿Cómo está formado este complejo?

El complejo receptor GABA-BZD- ionóforo Cl está compuesto por su-
bunidades α, β, y γ formando un pentámero.
• Las BZD se unen a subunidades α.

• El GABA a subunidades β.
• Las subunidades γ son esenciales para que el complejo responda a las
BZD.
• Las diferentes combinaciones de subunidades α y β nos dan dis-
tintas respuestas al ligando. Coexpresión de γ2 con α y β nos dan
la posibilidad de modulación positiva o negativa del flujo de Cl y
el receptor es sensible tanto a los agonistas como a los agonistas
inversos.
¿Hay varios tipos de receptores?

Sí, y cada uno se ha asociado a una acción o acciones específicas:
• BZD 1: Sedativo-hipnótica y ansiolítica.

• BZD 2: Anticonvulsivante, relajante muscular y amnesiante.
• BZD 3: Ansiolítica.
¿Cómo funciona este complejo?
¿El incremento de la efectividad GABAérgica producido por las

BZD que consecuencias tiene?
Al aumentar la actividad GABAérgica estamos potenciando los meca-
nismos inhibidores cerebrales. El GABA contrarresta la acción de AA exci-
tadores como el glutámico y disminuye, por acción presináptica, la acción
de otros neurotransmisores afectando la actividad NA, DA y adrenérgica así
como la disponibilidad de serotonina a nivel de los receptores 5-HT2c del hi-
pocampo. En su acción también participa la adenosina.
Ansiolíticos 537
¿Concretando, cuál es el mecanismo de su acción ansiolítica?

• Incremento de la efectividad GABAérgica.
• Disminución de la actividad NA, DA y adrenérgica.
• Disminución de la disponibilidad de serotonina a nivel de los recep-
tores 5-HT2C del hipocampo.
• Alprazolán: agonista α 2 y 5-HT1A.
• Es posible que también intervenga su acción sobre la adenosina.
¿En qué zonas del cerebro realizan sus acciones?

Actúan a nivel de s. límbico: amígdala e hipocampo, incrementando la
función de GABA directamente. Indirectamente inhiben la actividad 5-HT
de los núcleos del rafe que se proyectan al hipocampo y amígdala:
• Sedación: tronco cerebral y córtex.

• Efectos neuroendocrinos: hipotálamo.
• Efectos cognitivos: cerebro anterior, hipocampo.
• Efecto anticonflicto y ansiolítico: amígdala, hipocampo y otras áreas lím-
bicas.
¿Hay diferencias entre las distintas BZD?

Aunque todas tienen el mismo mecanismo de acción, la clínica demues-
tra que hay diferencias entre ellas. Si tomamos por ejemplo a tres de ellas,
podemos representar gráficamente estas diferencias:
´ ´ ´
Estas diferencias también se manifiestan en otros aspectos, especial-

mente los farmacocinéticos.
¿Se diferencian en la duración de efectos?

La duración de efectos varía en gran manera entre unos fármacos y otros.
La duración dependerá de la vida media, del volumen de distribución y de
la presencia o no de metabolitos activos.
Ansiolíticos 539
¿Cuáles son las vías metabólicas de las BZD?
¿Podemos clasificar a las BZD según su duración de efectos?
Corta Intermedia Prolongada
Triazolán Alprazolán(corta-intermedia) Cloracepato

Oxazolán Bromacepán Clobazán
Midazolán Nitracepán Clordiacepóxido
Loracepán Clonacepán
Flunitracepán Diacepán (intermedia-prolongada)
Oxacepán (intermedia-prolongada) Fluracepán
Ketazolán
¿A qué se debe la distinta duración de efectos?

La duración de efectos depende de la vida media y de la redistribución
(volumen de distribución). Podemos ver su importancia en los siguientes
ejemplos:
• Diacepán: vida media larga y acción intermedia-larga debido a rápida

absorción y elevado volumen de distribución.
• Oxacepán: vida media corta, acción larga por absorción lenta y pe-
queño volumen de distribución.
¿Hay BZD de liberación prolongada?

Existe una formulación de liberación prolongada del alprazolán deno-
minada XR y que puede administrarse en una o dos tomas diarias. Sin em-
bargo, las dosis diarias necesarias pueden ser algo superiores a las del
alprazolán normal.
¿Hay otros aspectos en que se diferencien?

También se diferencian en la velocidad de absorción, pero este aspecto
es importante solo para aquellas que se utilizan como hipnóticos.
¿Cuáles son las causas de las diferencias

entre las benzodiacepinas?
Además de las diferencias en la vida media de eliminación y del vo-
lumen de distribución, hay muchas otras causas entre las que se encuentran
la cinética a nivel del SNC, diferencias en cuanto a la afinidad por los re-
ceptores, al número de receptores ocupados y a la actividad intrínseca, a la
diferente distribución regional de las BZD o a la distinta modificación de
otros sistemas de neurotransmisión cerebral (el alprazolán es un agonista de
los receptores α2, impide el incremento del número de los receptores β
adrenérgicos inducido por reserpina y podría actuar a nivel de los recep-
tores 5-HT1A).
¿Hay BZD potentes y otras menos potentes?

Hay diferencias en la potencia que se deben a una mayor o menor afi-
nidad por los receptores y a su actividad intrínseca.
• Baja potencia: clordiacepóxido y oxacepán

• Media potencia: diacepán, cloracepato y clobazán
• Alta potencia: loracepán, clonacepán, flunitracepán y alprazolán
Por ejemplo, el cloracepato se convierte 100% en desmetildiacepán y a

dosis bajas e intermedias produce menos estimulación de los receptores con
menor efecto sedativo y ataxia ya que desmetildiacepán se comporta como
agonista parcial frente a diacepán.
Ansiolíticos 541
¿Qué es el flumacenil?
Es una imidazobenzodiacepina antagonista de los receptores benzodiacepínicos
a nivel del SNC, pero no lo hace sobre otras sustancias que actúan sobre el receptor
GABA como el etanol, barbitúricos o anestésicos generales.
Su administración intravenosa antagoniza todos los efectos de las ben-
zodiacepinas y la duración de su efecto depende de la dosis y de los niveles
plasmáticos: de 0,1 mg a 0,2 mg (3 a 6 ng/ml) produce antagonismo parcial,
de 0,4 a 1 mg (12 a 28 ng/ml) produce antagonismo completo en pacientes
que han tomado dosis sedativas habituales de BZD. El efecto se inicia uno
o dos minutos después de la inyección y el efecto máximo se observa entre
los 6 y 10 minutos. La duración y grado de antagonismo depende tanto de
la concertación plasmática de la BZD como de la dosis de flumacenil.
Su farmacocinética es dosis dependiente hasta 100 mg. Se une a las pro-
teínas plasmáticas en un 50%. Se metaboliza por el hígado y tiene una vida
media de 54 minutos. Si se administra en perfusión venosa, se ha de tener
en cuenta que los alimentos puede incrementar en un 50% su eliminación.
No debe cambiarse su dosificación ni en ancianos ni en insuficiencia renal,
pero su vida media se puede prolongar hasta las 2,4 horas en pacientes con
insuficiencia hepática grave.
Se administra intravenosamente diluido en suero glucosado al 5%, Rin-
ger con lactato o suero salino. Si se mezcla en una jeringa, no se puede dejar
en ella más de 24 horas.
Para revertir la sedación en pacientes adultos que están conscientes y para
revertir la anestesia general, se recomienda una dosis inicial de 0,2 mg (2 ml)
administrado I.V. en un tiempo de 15 segundos. Si el nivel de consciencia no
se recupera a los 45 segundos, se puede repetir la dosis cada 60 segundos hasta
un máximo de 4 veces (1 mg, es decir, 10 ml). En caso de que el paciente vuelva
a quedarse sedado, se administra una dosis y se pueden repetir las dosis a in-
tervalos de 20 minutos, no más de 1 mg cada vez y a una velocidad de 0,2
mg/min, con un máximo de 3 mg cada hora. En niños mayores de un año, se
ha de calcular una dosis inicial de 0,01 mg/kg (hasta 0,2 mg) cada 15 segundos.
En la sobredosis de BZD la dosis es de 0,2 mg (2 ml) administrado I.V.
en un tiempo de 30 segundos. Si el nivel de consciencia no se recupera a los
30 segundos, se administra una dosis de 0,3 mg (3 ml) y se puede repetir la
dosis cada 60 segundos hasta un máximo de 4 veces (1 mg, es decir, 10 ml).
En caso de que continúe sedado, se pueden administrar dosis de 0,5 mg (5
ml) en un tiempo de 30 segundos a intervalos de 1 minuto con un máximo

de 3 mg. En algunos casos pueden ser necesarias dosis de hasta 5 mg. El pa-
ciente debe tener las vías respiratorias despejadas antes de iniciar el trata-
miento. Si el paciente vuelve a sedarse, pueden repetirse las administraciones
cada 20 minutos con un máximo de 1 mg a una velocidad máxima de 0,5
mg/min, con un máximo de 3 mg/h.
Si el paciente ha tomado una sobredosis de antidepresivos tricíclicos se
puede producir la muerte con la administración de flumacenil. Otros efectos inde-
seables importantes son las convulsiones que pueden aparecer en pacientes con in-
suficiencia hepática, en los que toman BZD como antiepilépticos, en los dependientes
a BZD o los que han tomados otros fármacos (ATC). En el caso de que aparezcan,
se tratan con BZD, fenitoína o barbitúricos.
También se han descrito arritmias cardiacas. Más frecuentes, pero menos
graves, son los mareos, dolor en el lugar de la inyección, sudoración, visión
borrosa, vómitos, labilidad emocional y parestesias. En pacientes con antece-
dentes de ataques de pánico, el flumacenil puede desencadenarlos, así como
síndromes de abstinencia en pacientes que llevan tomando mucho tiempo
BZD, especialmente si son dosis altas o son de alta potencia como el alprazolán.
Se ha de tener precaución en pacientes que han tenido traumatismos
craneales si han tomado BZD ya que pueden presentar convulsiones o mo-
dificar el flujo sanguíneo cerebral. No se debe administrar hasta que ha
desaparecido el efecto de los bloqueantes neuromusculares. En pacientes con
insuficiencia hepática, la eliminación de flumacenil se puede llegar a reducir
hasta un 75% en casos graves, lo que no afecta la primera dosis pero sí las
dosis siguientes o el intervalo entre las mismas. Se debe utilizar con precau-
ción en pacientes alcohólicos o en otras drogodependencias. No se debe uti-
lizar para el tratamiento de la dependencia a BZD.
Aunque es un antagonista de las BZD, el flumacenil también antago-
niza el efecto del zolpidem y zopiclona.
Tratamiento de la ansiedad
¿Cómo se trata la ansiedad?

Debemos diferenciar la ansiedad como síntoma o como enfermedad. Podemos
utilizar medicamentos sintomáticos denominados ansiolíticos o tratar la causa
Ansiolíticos 543
de la ansiedad. Todos los ansiolíticos, independientemente de su estructura

química, son fármacos muy eficaces, pero únicamente como medicación sin-
tomática de la ansiedad.
Los trastornos por ansiedad son, aunque pueda parecer lo contrario, un
grupo heterogéneo de cuadros que tienen abordajes terapéuticos diferentes.
El tratamiento correcto exige, por tanto, un diagnóstico previo del tipo de
cuadro ansioso con el que nos enfrentamos. En líneas generales, hay que dis-
tinguir entre los síntomas de ansiedad aislados, síntomas de ansiedad que aparecen
asociados a otra enfermedad medicoquirúrgica o psiquiátrica, síntomas de ansiedad
en cuadros adaptativos (o reactivos), trastorno de ansiedad generalizada y ataques
de angustia (o de pánico).
¿Qué debemos hacer ante un paciente con ansiedad?

1. Precisar el diagnóstico: ¿existe otra patología física o psíquica?
2. Si se diagnostica una depresión, debe tratarse enérgicamente con an-
tidepresivos a dosis adecuadas (no utilice dosis pediátricas).
3. Gravedad: ¿es una enfermedad o trata únicamente de síntomas poco
graves que se solucionan tranquilizando verbalmente al paciente?
¿Hay que tratar los síntomas de ansiedad que aparecen

aislados y en relación clara con acontecimientos
de la vida cotidiana?
Sí, pero solo cuando se convierten en un factor que afecta de forma sig-
nificativa a la vida y al bienestar del paciente en sus aspectos básicos (afec-
tivos, familiares, sociales o laborales). Esto supone que hay que valorar la relación
riesgo/efectividad del empleo de los ansiolíticos (especialmente las benzodiacepinas)
en estos casos e informar claramente al paciente de que su empleo solo puede
ser una medida transitoria (como lo son los analgésicos).
¿El síntoma ansiedad debe ser tratado específicamente

cuando aparece en el marco de otro trastorno psiquiátrico
identificado?
No siempre. Generalmente hay que tender a tratar el trastorno básico, pero
hay ocasiones en las que la ansiedad se constituye en un síntoma prominente
y entonces el empleo temporal de BZD está indicado en asociación con el

tratamiento del trastorno básico. Esto es válido tanto para la ansiedad aso-
ciada (comórbida) con los trastornos afectivos como a la ansiedad en los tras-
tornos psicóticos.
¿Qué fundamentos neurobiológicos tiene el tratamiento

de la ansiedad?
Podríamos resumir las principales alteraciones neurobiológicas de la an-
siedad en los siguientes puntos:
• La amígdala es fundamental en la experiencia del miedo y sus res-

puestas vegetativas y endocrinas mediante el hipotálamo.
• Sus proyecciones a la sustancia gris periacueductal determinan las
conductas de evitación.
• El hipocampo está implicado en el recuerdo de situaciones que han
provocado miedo.
• La ansiedad se debería a la activación de estos circuitos.
¿Cuáles serían entonces los objetivos en el tratamiento

de la ansiedad?
• Normalizar la actividad de la amígdala disminuyendo su hiperexci-
tabilidad.
• Aumentando el control del córtex prefrontal.
¿Cómo podemos actuar?

• A nivel de serotonina y noradrenalina:
– Antidepresivos.
• Aumentando la actividad del GABA:
– Benzodiacepinas.
Ansiolíticos 545
• Estabilizando la hiperactividad neuronal a nivel de la amígdala:
– Anticonvulsivantes.
■ Bloqueo canales Na+ voltaje dependientes.

■ Aumento del GABA.
■ Potenciación selectiva de receptores GABA-A.
■ Facilitación directa de Cl.
■ Bloqueo de los canales Ca++ voltaje dependientes.
■ Acción antiglutamatérgica.
■ Otras acciones.
¿Cómo hay que tratar la ansiedad asociada a enfermedades

medicoquirúrgicas?
Pueden utilizarse BZD, pero hay que saber elegirlas y utilizar solo una,
evitando las combinaciones injustificadas de varios fármacos. Hay que tener espe-
ciales precauciones con las moléculas de alta potencia y vida media corta o intermedia
si se prevé que el tratamiento se prolongará mas allá de veinte o treinta días.
En ocasiones, el empleo de betabloqueantes inespecíficos (propranolol) es una op-
ción a considerar.
En cualquier caso, en estos pacientes (y no solo en ellos), conviene tener
presente que la información adecuada y el apoyo al paciente en el marco de
una relación médico-enfermo satisfactoria puede contribuir a paliar este tipo
de síntomas y disminuir o hacer innecesario el empleo de ansiolíticos.
¿Cómo se trata el trastorno de ansiedad generalizado?

Cuando, tras un diagnóstico correcto, hay que abordar un caso de an-
siedad generalizada lo primero que hay que establecer es una estrategia com-
pleta que incluye necesariamente tanto el abordaje farmacológico como las medidas
psicoterapéuticas y de modificación de la conducta. Aspectos como las técnicas de
relajación y la reasignación cognitiva son importantes.
Desde el punto de vista farmacológico, el empleo de las BZD ha de ser
cuidadosamente evaluado por el riesgo de “cronificación del tratamiento” con o
sin dependencia asociada. El tratamiento debe basarse en la utilización de anti-
depresivos que tengan aprobada esta indicación. El empleo de BZD puede ser
inicial y transitorio, con el fin de actuar sintomáticamente en las primeras

semanas de tratamiento.
Otra posibilidad terapéutica que analizaremos posteriormente es la uti-
lización de anticonvulsivantes como la gabapentina o la pregabalina.
No debemos olvidar que las benzodiacepinas son medicamentos sinto-
máticos y debemos actuar sobre la base neurobiológica de la enfermedad.
Podemos poner el ejemplo del flemón. Un flemón debe tratarse con anti-
bióticos y analgésicos. Si solo lo tratamos con analgésicos, quitaremos los
síntomas, pero el flemón permanecerá. Debemos administrar el antibiótico
más eficaz.
Si un trastorno de ansiedad solo lo tratamos con ansiolíticos, quitamos

los síntomas, pero no resolvemos el problema; debemos administrar anti-
depresivos, siempre el más eficaz.
¿Cómo es posible que los antidepresivos puedan ser eficaces

en patologías tan diferentes?
La eficacia de un fármaco depende de las bases neurobiológicas de la
enfermedad sobre la que está actuando y ya hemos mencionado las simili-
tudes entre ansiedad y depresión. La ansiedad y la depresión comparten el
desequilibrio entre noradrenalina y serotonina y los núcleos y vías implica-
dos son los mismos. Ejercen su efecto al normalizar la sensibilidad de los
receptores y, consecuentemente, los mecanismos intracelulares como son los
factores de crecimiento celular.
Ansiolíticos 547
¿Cómo es posible que la venlafaxina y la duloxetina sean

eficaces sobre la ansiedad si tienen acción noradrenérgica?
La desipramina, antidepresivo noradrenérgico, ha demostrado una gran
eficacia clínica sobre los síntomas de ansiedad similar a la paroxetina y su
efecto se debe a que desensibiliza progresivamente a los receptores noradre-
nérgicos. Por otra parte, se ha de recordar que todos los antidepresivos pue-
den incrementar los síntomas de ansiedad al inicio del tratamiento por lo
que es habitual asociar benzodiacepinas en las primeras fases del trata-
miento.
Para entender la acción de estos fármacos, hemos de tener en cuenta una

serie de factores:
• En la neuroquímica de la depresión y la ansiedad intervienen la se-

rotonina, noradrenalina y muchos otros neurotransmisores y factores
hormonales.
• Los síntomas de la ansiedad y la depresión dependen de la disfunción
de núcleos, áreas y vías que son regulados por NT y NM.
• La inhibición de la recaptación de aminas es un primer paso para que
los ATD ejerzan su acción sobre los mecanismos intracelulares.
• Los efectos clínicos aparecen mucho después de que se produzcan los
efectos sobre la recaptación de las monoaminas.
• Se corresponde con la disminución de la densidad de los receptores

5-HT2A y NA = hiposensibilidad de los receptores
¿Habría en la depresión un exceso de receptores NA y 5-HT y en la an-

siedad un exceso de NA? En ambos casos, lo que importa es que los meca-
nismos intracelulares están alterados, no lo que ocurre en la superficie de la
neurona
¿Cómo se tratan los trastornos de pánico?

Es bien conocido que las BZD solo son efectivas en la crisis aguda de
ansiedad. Para yugular una crisis puede recurrirse a diacepán (sublingual o
intravenoso según la intensidad y circunstancias) o a una BZD de gran po-
tencia y acción relativamente rápida como puede ser el alprazolán. No hay
pruebas que sostengan, sin embargo que el tratamiento intercrisis con BZD
tenga efectos beneficiosos y sí el riego de uso crónico de estos fármacos.
El tratamiento preventivo de las crisis se basa en el empleo de ATD,
bien tricíclicos (imipramina, clomipramina) bien ISRS. No hay datos con-
trastados sobre diferencias en la eficacia comparativa de ambos grupos, pero
la impresión clínica apunta hacia que los tricíclicos producen mejores re-
sultados, aunque, como es sabido, son peor tolerados.
Cuando al trastorno de pánico se asocia agorafobia es imprescindible
emplear técnicas de desensibilización progresiva. La que mejor resultado ha
dado es la desensibilización in vivo. En cualquier caso, es necesario tener en
cuenta que, una vez conseguida la supresión total de las crisis, el tratamiento
con ATD ha de ser mantenido durante un tiempo largo (al menos un año
de período asintomático) y suprimido lentamente. En caso de recidiva, debe
ser de nuevo instaurado.
Los mecanismos propuestos por los que actuarían los ISRS serían:
• Disminuyendo la actividad NA al incrementar la actividad de las

neuronas 5-HT que se proyectan desde el rafe al locus coeruleus y que
son inhibidoras de las neuronas NA.
• Incrementando la actividad de las neuronas 5-HT que tienen una ac-
ción inhibidora sobre la s. gris periaqueductal que regula las con-
ductas de defensa/evitación
• Inhiben la secreción de CRF
Ansiolíticos 549
¿Cómo se trata el TOC?

El tratamiento básico es farmacológico y exige el empleo de fármacos serotonérgicos
a dosis altas que deben ser adaptadas a cada caso. La clomipramina parece ser el
fármaco de primera elección, aunque el empleo de ISRS ha de ser conside-
rado sobre todo en los casos en los que la intolerancia al tricíclico lo haga
aconsejable. El uso de la asociación con dosis bajas de antipsicóticos es una prác-
tica habitual, pero no existen estudios controlados que la apoyen de forma
inequívoca.
En los casos resistentes, está indicada la potenciación con litio o L-trip-
tófano y, al tratarse de un trastorno de evolución tórpida, se han intentado potencia-
ciones con clonacepán, carbamacepina, buspirona o valproato. Hay datos sobre el
empleo de acetato de ciproterona como medicación asociada pero no son con-
cluyentes.
El empleo de técnicas cognitivo-conductuales es una terapia coadyuvante ne-
cesaria en la mayoría de los casos. La exposición in vivo con prevención de
respuesta es útil para combatir los rituales obsesivos y para evitarlos. La lla-
mada “parada de pensamiento” puede ser empleada en el control de las ideas
obsesivas pero su efectividad depende de factores relacionados con la grave-
dad del cuadro y con la capacidad de colaboración del sujeto. También se
ha descrito el empleo de la intención paradójica en la eliminación mediante
extinción por el refuerzo de ideas y preocupaciones obsesivas. En casos muy
graves y con resistencia a cualquier tipo de combinación terapéutica puede
llegar a ser necesario plantearse la indicación de psicocirugía.
¿Cómo se trata la ansiedad social (fobia social)?

Se utilizan ATC, ISRS, IMAO (fenelcina), BZD, gabapentina y prega-
balina y, aunque no tienen mecanismos de acción comunes, se ha intentado
explicar su eficacia por:
• ¿Mediante el GABA?: BZD (agonistas), fenelcina, gabapentina y pre-

gabalina (aumentan liberación de GABA), fluoxetina y fluvoxamina
(aumentan niveles de alopregnanolona en LCR y aumenta la sensi-
bilidad de receptores GABAérgicos).
• El GABA es inhibidor a nivel de la amígdala, n. hipotalámico para-
ventricular que regula la liberación de CRF, de los n. mesencefálicos
que regulan los mecanismos de acción-reacción (fight and flight), y

de los núcleos colinérgicos, DA y NA.
• La 5-HT inhibe liberación de DA (contradice la hipótesis de déficit
de DA) y a los n. mesencefálicos.
• Los ISRS prevendrían la desactivación de las zonas cerebrales
que median las funciones ejecutivas que se produce por la fobia
social.
¿Cómo resumiríamos el papel de las BZD y de los antidepresivos

en el trastorno de la ansiedad como síntoma y trastorno?
Lo podemos resumir en el siguiente diagrama:
¿Se tratan los trastornos de la alimentación con antidepresivos?

En primer lugar debemos hacer unas breves consideraciones sobre los
trastornos de la alimentación. Hay dos tipos fundamentales, los que son por
defecto, con un rechazo a mantener el peso corporal mínimo y un miedo a
engordar (anorexia) y los que son por exceso, con episodios de ingesta com-
Ansiolíticos 551
pulsiva y toma de purgantes, diuréticos, inducción de vómitos o ejercicio

desmesurado (bulimia).
No hay datos que permitan afirmar que estos trastornos se benefician directa-
mente con el tratamiento farmacológico. Aunque las investigaciones sobre la fi-
siopatología de los mismos podrán, sin duda, alumbrar nuevas posibilidades
terapéuticas, en la actualidad, el empleo de psicofármacos está reducido a
su uso sintomático o al tratamiento de la comorbilidad psiquiátrica asociada
al trastorno alimentario primario.
La experiencia de empleo de los ISRS (fundamentalmente fluoxetina a dosis
de hasta 80 mg/d) en el control de las crisis bulímicas (atracones) debe ser te-
nida en cuenta, aunque los resultados obtenidos en la práctica son muy va-
riables a medio plazo.
¿Cuáles son las indicaciones terapéuticas de las BZD?

De primer orden:
• Ansiedad.
• Insomnio.
• Ataques de pánico.
• Asociadas a neurolépticos para esquizofrenia.
• Asociadas a antidepresivos.
De segundo orden:
• Tratamiento de efectos indeseables de antipsicóticos
En otras áreas de la medicina:
• Anestesia, relajante muscular, anticonvulsivante, agitación.
¿Cuáles se utilizan en cada indicación?

• Ansiolítica: alprazolán, bromacepán, clobazán, clordiacepóxido, clo-
racepato, diacepán, halacepán, loracepán, medacepán, nordacepán,
oxazolán, pracepán.
• Relajante muscular: diacepán, tetracepán.
• Anticonvulsivante: clonacepán, diacepán, loracepán.
• Hipnótica: estazolam, flunitracepán, lormetacepán, midazolán, nitra-

cepán, triazolán.
• Pánico: alprazolán sublingual.
• Anestésica: midazolán.
El alprazolán debería reservarse como último recurso debido a la facili-

dad con la que produce tolerancia y dependencia. No debe ser nunca el fármaco
de primera elección para el tratamiento de la ansiedad y mucho menos en atención
primaria.
¿Cómo debemos utilizar correctamente las BZD

en la ansiedad?
• Utilizarlas únicamente cuando sea necesario.
• Valorar otras alternativas terapéuticas.
• No olvidar que son fármacos únicamente sintomáticos.
• El tratamiento es mejor que sea breve e intermitente.
• Las pautas de dosificación deben ser individuales.
• A ser posible, utilizar monoterapia y monodosis.
• Las BZD no deben prescribirse si hay antecedentes de abuso de drogas o
alcohol.
• Retirar la medicación de forma paulatina.
• Aunque poseen diversos efectos indeseables son los fármacos sintomáticos más
eficaces.
• Cuidado con las interacciones.
• Debe evaluarse al paciente mensualmente antes de renovar la receta.
¿Cómo NO debemos tratar la ansiedad?

• Utilización de las BZD como único tratamiento, intentando eliminar
un síntoma sin averiguar la etiología del proceso.
• No considerar otras alternativas terapéuticas como pueden ser los an-
tidepresivos.
• Incorrecta utilización de las BZD por:
– Dosificación inadecuada.
– Tratamientos prolongados.
Ansiolíticos 553
– Utilización indiscriminada de cualquier BZD.

– Falta de control del tratamiento.
– Utilizar BZD de alta potencia y sin metabolitos activos como pri-
mera opción (alprazolán).
¿Qué efectos indeseables tienen las BZD?

Teniendo en cuenta la inmensa cantidad de enfermos tratados con BZD,
se conocen muy bien sus efectos indeseables. Todos los que se señalan a con-
tinuación son posibles, pero poco probables en la mayoría de los pacientes:
1. Psiquismo y habilidades:
• Disminución del rendimiento psicomotor.
• Dificultad para el aprendizaje y amnesia anterógrada.
• Hostilidad o agresividad
• Confusión, desorientación, letargo.
• Disartria
• Ataxia
• Incrementan síntomas de las demencias
• Incapacidad de reaccionar frente a situaciones adversas con afectación
del humor, iniciativa y conducta.
2. Corazón y respiración:
• Solo por vía intravenosa administradas muy rápidamente y a dosis
elevadas.
• Peligro de depresión respiratoria si se asocian a otros depresores (al-
cohol).
• Pueden ser peligrosas en enfermos con afecciones pulmonares crónicas.
3. Tolerancia (ver más adelante).
4. Dependencia (ver más adelante).
¿Afectan las BZD a la memoria?

Los efectos sobre la memoria solo se manifiestan a dosis altas, en personas
muy sensibles, en los ancianos, en algunas minusvalías psíquicas y, especialmente,
en las demencias seniles. Estos efectos son:
• Disminuyen la adquisición de nuevos conocimientos pero afectan muy

poco lo ya aprendido:
– Disminuyen mucho la atención y el recuerdo inmediato.

– No afectan la memoria semántica (recuerdo de conceptos, palabras
u objetos: recordar que la capital de Francia es París).
– Afectan la memoria de sucesos (cosas que han ocurrido) que re-
quiere un esfuerzo, pero menos lo que se recuerda aromáticamente
– No afectan la sensación de estar seguro de lo que se recuerda o no.
Esta afectación de la memoria depende de la dosis y de la sensibilidad del

paciente. Si existe un elevado grado de ansiedad, las BZD pueden mejorar el
rendimiento y la memoria.
¿Qué contraindicaciones tienen las BZD?

• Absolutas: apneas del sueño, primer trimestre del embarazo, adicción
al alcohol y a fármacos, insuficiencia respiratoria, demencias o tras-
tornos cognitivos graves.
• Relativas: insuficiencia renal o hepática, sujetos con ronquido intenso,
trastornos cognitivos leves, últimos días del embarazo.
¿Las BZD producen tolerancia?

Únicamente en alguno de sus efectos como los sedativos/hipnóticos y psi-
comotores, pero parece que no a los otros efectos como el ansiolítico.
¿Producen dependencia las BZD?

En términos generales debemos decir que sí, pero esto solo se produce
en determinadas circunstancias que no son muy frecuentes. La dependencia a BZD
farmacológicamente es un constructo hipotético basado en los cambios adap-
tativos que se producen tras su administración crónica y se manifiesta por la aparición
de tolerancia a los efectos conductuales de las BZD y a la aparición de síntomas
físicos o cambios del comportamiento tras la supresión del fármaco. Tan difícil es
demostrar que las BZD producen dependencia como que las nuevas molé-
culas no la producen. La dependencia a BZD solo aparece en un número limitado
de pacientes (15%) sometidos a tratamientos prolongados.
Ansiolíticos 555
¿Cuál es el mecanismo por el que se produce la dependencia?

Se han propuesto varios mecanismos:
• Disociación “brusca” de la BZD de sus receptores.

• Incremento en el número de receptores.
• Liberación de otros neurotransmisores como NA o 5-HT debido a la
hiperexcitabilidad neuronal.
¿Por qué algunos pacientes presentan síntomas, a veces

muy importantes, cuando suprimimos la administración de BZD
y no siempre lo consideramos un síndrome de abstinencia?
Debemos diferenciar los síntomas de manera que sepamos el motivo
por el que se producen. Así diferenciaremos si lo que ocurre es un rebote o
una recurrencia de la enfermedad que estamos tratando, en cuyo caso los sín-
tomas serán iguales, o realmente es un fenómeno de retirada o abstinencia ver-
dadera en el que aparecen nuevos síntomas.
¿Todas las BZD tienen el mismo riesgo de producir

síndromes de retirada o supresión?
La supresión brusca de un tratamiento con BZD puede producir sínto-
mas de retirada que se pueden deber a las siguientes causas:
• Fenómenos rebote.
• Recidiva: reaparición de los síntomas.
• Síndrome de abstinencia.
Si la BZD administrada es de acción corta y de alta potencia, los síntomas

de la supresión se producen de forma inmediata y con gran intensidad (lo-
racepán o alprazolán). Si la BZD es de acción intermedia o prolongada, y espe-
cialmente tiene metabolitos activos (diacepán), los efectos de la supresión se
observan al cabo de días o semanas, siendo, en general, de intensidad mo-
derada.
Cuando los síntomas que aparecen con la supresión brusca son los mis-
mos que los de la enfermedad, es posible que estemos ante una recidiva, pero
si son los mismos pero de mayor intensidad, seguramente estaremos ante
un fenómeno de rebote. Si los síntomas son otros (despersonalización, con-
vulsiones, delirios, etc.), se tratará de un verdadero síndrome de abstinencia. En
este caso, su intensidad dependerá de las dosis administradas y de la duración
del tratamiento. Todos estos síntomas aparecen únicamente si se suprime brus-
camente la medicación, pero si se hace correctamente de forma paulatina es
muy poco frecuente.
Síndrome de retirada a BZD
Duración tratamiento Ac. Prolongada Intermedia-corta
< 3 meses Nulo Alguno

6 meses Raro Ocasional
1 año 1-3% 5-10%
> 1 año 10% Probable
¿Hay factores de riesgo?

• Dosis elevadas (no existe una “dosis alta mínima” predictiva, sin aso-
ciación de otras variables).
• Dependencia de dosis terapéuticas.
• Duración del tratamiento.
• Diferencias entre BZD (acción corta sin metabolitos activos).
• Paciente tipo (con otras dependencias o con tendencia a ellas).
Ansiolíticos 557
¿Se exagera cuando se habla del riesgo de dependencia a BZD

comparándolas a las drogas de abuso?
Si no aparece tolerancia la consecuencias de la toma continuada de BZD
y su dependencia psicológica son mínimas, por lo que es exagerado compa-
rarlas con las drogas de abuso, pero tampoco hay que despreciar completa-
mente el riesgo de dependencia. En cuanto a los fenómenos de supresión, los
problemas que se producen con las BZD son comparables a lo que ocurre con
la supresión brusca de la administración de muchos medicamentos que pueden
producir síndromes de supresión y entre ellos están los esteroides, anticoagulantes,
betabloqueantes, antinflamatorios, antidepresivos, neurolépticos, sedativo-hipnóticos y
el litio.
¿Se utilizan como drogas de abuso?

Es muy poco frecuente como únicos fármacos, pero muy frecuente con alcohol
o drogas.
¿Es verdad que los heroinómanos tienen preferencia

por algunas BZD?
Se ha demostrado que los heroinómanos, cuando tienen el síndrome de
abstinencia, prefieren a las BZD más potentes y de acción más rápida. La
preferencia mas clara es por el flunitracepán, pero esto se debe a que este fár-
maco, en el síndrome de abstinencia, actúa mediante unos mecanismos se-
rotonérgicos a diferencia de las otras BZD. Actualmente, al tener menor
acceso a esta BZD, el fármaco de referencia para estos pacientes es el alpra-
zolán tanto por su acción serotonérgica como por pico de niveles máximos
que se produce rápidamente tras su toma por vía oral o sublingual.
¿Cómo se pueden minimizar los inconvenientes de las BZD?

Siempre que se interrumpa un tratamiento debemos hacerlo progresivamente
y nunca bruscamente. La administración intermitente de BZD disminuye los riesgos
de tolerancia y dependencia y hemos de ser conscientes de que hasta que no
tengamos verdaderas moléculas alternativas las BZD son fármacos impres-
cindibles.
¿Son teratógenas las BZD?

La posible teratogenia de las BZD es ampliamente discutida ya que
pueden producir un incremento del riesgo de deformaciones de la línea
media del labio o del paladar, aunque la frecuencia queda por debajo del
riesgo global de defectos del nacimiento (2-5% de la población general. Por
este motivo, la administración de BZD durante los tres primeros meses de embarazo
debe ser considerada con mucha precaución. No todas las BZD tienen el mismo
riesgo ya que la mayoría de las benzodiacepinas se encuentran en la categoría D
(hay evidencias de riesgo fetal y deben administrarse bajo riguroso control
médico), excepto cloracepato dipotásico y bromacepán que tienen menos riesgo y están
en la categoría C y dos que han producido malformaciones fetales y lesiones irrever-
sibles, como son el fluracepán y triazolán, estando en la categoría X, que significa
que el riesgo teratogénico es claramente superior al beneficio.
¿Pueden tener otros efectos durante el embarazo?

Las BZD son depresoras del SNC en el neonato y, especialmente, en el
prematuro. Teniendo en cuenta el paso por la barrera placentaria, las con-
centraciones de BZD en el cordón umbilical pueden ser superiores a las de
la sangre materna, por los que su administración a la madre en las últimas
fases del embarazo o antes del parto puede producir problemas respiratorios
que precisen respiración asistida.
¿Tienen alguna relación con la agresividad?

Se ha demostrado la eficacia de las benzodiacepinas en algunos cuadros de
agresividad en pacientes ansiosos, pero también se han descrito algunos casos
de agresividad tras la administración de estos fármacos. Es posible que algunas
BZD sean responsables de conductas agresivas en sujetos predispuestos en los
que producirían un descenso de una actividad serotonérgica ya disminuida.
¿Qué interacciones debemos tener en cuenta en el uso de las BZD?

Las interacciones más importantes son las siguientes:
• Alcohol y otros depresores del SNC incluyendo anestésicos generales,
antipsicóticos sedativos, otros ansiolíticos e hipnóticos (especialmente
alprazolán y triazolán).
Ansiolíticos 559
• Amiodarona.
• Analgésicos opiáceos.
• Anticonceptivos, estrógenos y progestágenos.
• Anticonvulsivantes.
• Bloqueantes neuromusculares (diacepán).
• Cimetidina.
• Disulfiram.
• Fluvoxamina, nefazodona, eritromicina.
• Griseofulvina, ketoconazol.
• Levodopa.
• Rifampicina.
Estas interacciones significan un aumento o disminución de los efectos,

pero únicamente la interacción con opiáceos es importante ya que incre-
menta la euforia y el riesgo de adicción.
¿Son seguras y manejables las benzodiacepinas?

A pesar de la posible dependencia y de sus efectos indeseables, son uno
de los grupos más manejables y seguros.
¿Se abusa de las BZD?

Aunque no es común el abuso solo de BZD, se puede producir en las
siguientes circunstancias:
• Cuando la administración de BZD no está médicamente supervisada.

• Puede haber autoadministración sin que ello suponga “abuso”, pero
puede ser “mal uso”.
• Antecedentes de abuso a otras drogas o al alcohol.
• Como reforzadores o para combatir la ansiedad normal (no patológica)
¿Cuáles son los mayores problemas derivados del mal uso

y abuso de benzodiacepinas?
Estos problemas se producen cuando se utilizan con indicaciones incorrectas
o falta de indicación, en tratamientos injustificadamente prolongados, dosis muy ele-
vadas o cuando se suprime bruscamente la medicación. Todo ello lleva a riesgo de

síntomas de retirada o, en el peor de los casos, a dependencia, tolerancia y
abstinencia. Pero si está justificado, las BZD deben administrarse tanto
tiempo como sea preciso, a las dosis adecuadas.
¿Se utilizan los anticonvulsivantes en el tratamiento

de la ansiedad?
Ya hemos mencionado que es una de las opciones para el tratamiento
de alguno de los trastornos de ansiedad. Analizaremos los distintos fármacos
pertenecientes a este conjunto agrupados según el mecanismo de acción y
citando los niveles de evidencia de su eficacia (nivel 1: metanálisis y estudios
controlados replicados; nivel 2: por lo menos 1 estudio controlado; nivel 3:
ensayos no controlados con más de 10 pacientes; nivel 4: casos asilados).
Bloqueo canales Na+ voltaje dependientes
Carbamacepina (CBZ)
• Los canales Na+ voltaje dependientes son los responsables del poten-
cial de acción neuronal y controlan la excitabilidad intrínseca. La
CBZ estabiliza la forma inactiva del canal dependientemente del
tiempo, frecuencia y voltaje. Secundariamente, bloquea los canales
L del Ca++. Sin embargo, es poco probable que estas acciones sean
responsables del efecto ansiolítico.
• Este efecto podría deberse a la acción sobre receptores GABA-B y li-
beración de glutámico.
• Estudios clínicos: estrés postraumático (nivel de evidencia: 3), TOC
(n.e. 4).
Oxcarbacepina (OXCBZ)
• Mecanismo de acción similar con la diferencia de la acción sobre ca-
nales N y P del Ca++ que tendría un efecto marginal. Pocos datos de
su eficacia clínica (n. e. 4 en pánico, TOC y PTSD).
Fenitoína (FENIT)
• Su poca eficacia estaría relacionada, en su caso, con el incremento del
tamaño del hipocampo (n. e. 4 en PSTD).
Ansiolíticos 561
Valproato (VPA)
• Tiene varios mecanismos de acción y desconocemos cuál es el respon-
sable primario del efecto anticonvulsivante.
• Además de antagonizar los canales de Na+ voltaje dependientes y los
de Ca++ tipo T, tiene una potente acción GABAérgica al actuar di-
rectamente sobre receptores GABA-B, aumentar los niveles de
GABA cerebrales y disminuir los de aspartato.
• Estudios de eficacia: estrés postraumático (n.e. 3), TOC (n.e. 4), pá-
nico (n. e. 3), ansiedad social (n. e. 3).
Lamotrigina (LTG)
• Aunque el mecanismo primario sea sobre los cales de Na+, los efectos
psicotrópicos dependerían mas de la inhibición de neurotransmisores
excitatorios (glutamato y aspartato), de la modulación de diversos
canales de Ca++ voltaje dependientes y de la transmisión serotonér-
gica.
• Estudios clínicos: n. e. 4 en TOC, n. e. 2 en PSTD.
Topiramato (TPM)
• Mecanismo de acción complejo.
• Bloqueo canales Na+ y canales Ca++ tipo L.
• Inhibición anhidrasa carbónica.
• Antagonismo receptores AMPA/kainato.
• Aumento niveles cerebrales GABA.
• Acción moduladora del complejo GABA-A en zonas diferentes a las
que se unen las BZD.
• Estas dos últimas podrían ser las responsables de los efectos psico-
trópicos del topiramato.
• Estudios clínicos: PTSD (n. e. 3), ansiedad social (n. e. 3), TOC (n. e. 3).
Aumento del GABA
Tiagabina (TGB)
• Es un fármaco puramente GABAérgico que aumenta la permanencia
del GABA en la hendidura sináptica al inhibir su recaptación.
• Estudios clínicos: PTSD (n. e. 3), TAG (n. e. 3).
Vigabatrina (VGB)
• La justificación de su posible eficacia se basa en que aumenta los ni-
veles cerebrales de GABA al inhibir a la GABA transaminasa y la
posibilidad de disminuir el pánico inducido por colecistoquinina te-
trapéptido.
• Estudios clínicos: PSTD (n. e. 4) y pánico (n. e. 4).
Canales Ca++ voltaje dependientes
Leviracetam (LEV)
• Se desconoce su verdadero mecanismo de acción.
• Modularía los canales de Ca++ tipo N voltaje-dependientes y corrien-
tes de potasio.
• Hay dudas sobre la potenciación selectiva de las respuestas mediadas
por receptores GABA-A.
• Datos recientes indican que su acción primaria podría estar relacio-
nada con la modulación de la proteína sináptica SV2A implicada en
los procesos de exocitosis.
• Ensayos clínicos: PSTS (n. e. 3), ansiedad social (n. e. 3)
Gabapentina (GBP)
• Desarrollada como análogo del GABA.
• Modulando los canales del calcio al antagonizar las subunidades α2/δ
de dichos canales voltaje dependientes (CCaVD) N, P/Q.
• Ensayos clínicos: pánico (n. e. 2), TOC (n. e. 4), PSTD, n. e. 4),
ansiedad social (n. e. 2).
Pregabalina (PGB)
• Mismo mecanismo de acción que GBP, pero más selectiva y más po-
tente.
• Ensayos clínicos: ansiedad social (n. e. 2), TAG (n. e. 1).
¿Cuál sería la razón por la qué la pregabalina y la gabapentina

serían las más eficaces?
Podría radicar en la relación existente entre los canales de Ca++ y la neu-
robiología de la ansiedad. Aunque desconocemos qué canales específicos
Ansiolíticos 563
están relacionados con los estados de ansiedad, su interrelación queda de

manifiesto por las siguientes observaciones:
• Los canales CCaVD se encuentran en todo el SNC y sus antagonistas

se fijan especialmente en hipocampo, amígdala y córtex.
• Sus antagonistas modulan la transmisión monoaminérgica, glutama-
térgica y GABAérgica.
• Los de umbral alto desempeñan un papel complementario a los re-
ceptores NMDA en la mediación del condicionamiento al miedo en
la amígdala.
• Desencadenan una entrada sostenida de Ca++ a través de diversos
mensajeros y factores de transcripción.
• Los de umbral alto desempeñan un papel complementario a los re-
ceptores NMDA en la mediación del condicionamiento al miedo en
la amígdala.
• Desencadenan una entrada sostenida de Ca++ a través de diversos
mensajeros y factores de transcripción.
¿Qué es la pregabalina y cuál es su mecanismo

de acción?
La pregabalina es un fármaco con mecanismo de acción muy específico:
modula los canales del calcio al antagonizar las subunidades α2/δ de dichos
canales voltaje dependientes (CCaVD) N, P/Q. Como consecuencia, regula
la liberación de glutámico, noradrenalina y sustancia P cuando están anor-
malmente elevados.
¿Qué diferencias hay entre la pregabalina

y la gabapentina?
En lo que se refiere al mecanismo de acción, ambos disminuyen la ac-
tividad del glutámico. La principal diferencia es la selectividad y la potencia de
la pregabalina sobre las subunidades α2/δ.
¿Tenemos que tener algunas precauciones especiales

con la pregabalina?
La gabapentina es menos potente pero mejor tolerada que la pregaba-
lina. Para que la pregabalina sea bien tolerada, debemos escalar las dosis muy
lentamente, especialmente la primera vez que la administramos a un paciente. Aun-
que en la ficha técnica se indica que se puede iniciar el tratamiento con dosis
de 150 mg/día, se recomienda iniciarlo con dosis de 50 o 75 mg/día para
incrementarlo semanalmente hasta 300-600 mg/día.
Ansiolíticos 565
¿Está indicado en otras patologías?

Ha demostrado su eficacia en la epilepsia y en el dolor neuropático.
¿Qué efectos indeseables tiene?

Según ficha técnica, los más frecuentes son mareos y somnolencia, por
lo que puede afectar la capacidad de conducir o para utilizar máquinas. Otras
reacciones adversas frecuentes fueron: aumento del apetito; euforia, confu-
sión, disminución de la libido, irritabilidad; ataxia, alteraciones en la con-
centración, coordinación anormal, deterioro de la memoria, temblor,
disartria, parestesia; visión borrosa, diplopía; vértigo; rubor, sofocos; seque-
dad de boca, estreñimiento, vómitos, flatulencia; disfunción eréctil; fatiga,
edema periférico, sensación de embriaguez, edema, marcha anormal; au-
mento de peso.
¿Cuáles son sus interacciones?

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina,
experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de la dosis re-
cuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de fár-
macos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas, no es probable que produzca
interacciones farmacocinéticas o sea susceptible a las mismas. En consecuencia,
en los estudios in vivo, no se observaron interacciones farmacocinéticas rele-
vantes desde el punto de vista clínico entre pregabalina y fenitoína, carbama-
cepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, loracepán, oxicodona o
etanol. El análisis farmacocinético de la población indicó que los antidiabéticos
orales, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato, no presen-
taban un efecto clínicamente importante sobre el aclaramiento de pregabalina.
La administración de pregabalina junto con anticonceptivos orales como nor-
etisterona y/o etinilestradiol, no influye en la farmacocinética en el estado
de equilibrio de ninguna de estas sustancias. Dosis múltiples orales de pre-
gabalina administrada junto con oxicodona, loracepán o etanol no produje-
ron efectos clínicamente importantes sobre la respiración. La pregabalina
parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y mo-
tora causada por oxicodona. La pregabalina puede potenciar los efectos del
etanol y loracepán. No se realizaron estudios farmacodinámicos específicos
de interacción en voluntarios ancianos.
¿Y en el embarazo y lactancia?
No existen datos suficientes sobre la utilización de pregabalina en mu-
jeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad repro-
ductiva. Se desconoce el posible riesgo en seres humanos. Por tanto, no
debería utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la
madre supere el riesgo potencial para el feto. Se desconoce si la pregabalina
se excreta en la leche materna humana; sin embargo, está presente en la leche
de las ratas. Por tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tra-
tamiento con pregabalina.
Antipsicóticos
A. Esquizofrenia
¿Qué es la esquizofrenia?
El concepto de esquizofrenia comenzó históricamente con el término
«demencia precoz» de Bénédict Morel a mediados del siglo XIX, pero fue
Emil Kraepelin, en 1898, quien incluyo a la catatonía y a la hebefrenia en
la demencia precoz. El término esquizofrenia, que significa “mente dividida”,
fue utilizado por primera vez en 1911 por el psiquiatra suizo Eugen Bleuler
para definir a los pacientes cuyos procesos de pensamiento y respuestas emo-
cionales parecían disociados y que, acertadamente, utilizó el plural, “schi-
zophrenias”, para referirse a estas patologías.
La esquizofrenia(s) es una enfermedad(es) muy heterogénea(s) en su clí-
nica y, probablemente, en su etiología. Es una enfermedad poligénica, poli-
sintomática y deteriorante. Desconocemos si la fenomenología esquizofrénica
y la neuropatología representan múltiples procesos o por el contrario es un fenómeno
unitario con gradientes de anormalidad a lo largo de una o más dimensiones.
Es una enfermedad (o un grupo de enfermedades) que se inicia, en la mayoría
de los casos, al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta con la
aparición brusca o tras un período prodrómico (de aviso), de un deterioro predomi-
nante del pensamiento, el lenguaje, el afecto y las habilidades sociales, que, gene-
ralmente, aparece asociado a un síndrome psicótico caracterizado por alucinaciones,
delirios y comportamiento extravagante (fase activa), tiene un curso variable, con
un elevado porcentaje de pacientes que presentan un alto nivel de deterioro
que conduce a una elevada incapacidad y hospitalizaciones prolongadas con
bajo porcentaje de recuperación total.
¿Esquizofrenia o esquizofrenias?
Sin embargo, más que de esquizofrenia deberíamos de hablar de esquizo-
frenias o trastornos del espectro esquizofrénico, que son un conjunto de diagnósticos
psiquiátricos que comparten varias características clínicas entre las que destaca
la distorsión de la realidad. Cada uno es considerado como un trastorno diferente,
diagnosticado de acuerdo con unos criterios específicos. Espectro significa que
comparten ciertas características que pueden ser a nivel clínico o etiológico.
El grupo de las esquizofrenias se caracterizan por la heterogeneidad de los

signos y síntomas, evolución de la enfermedad y el pronóstico. Esto da lugar a dife-
rentes subtipos clínicos y variantes definidas por una menor o mayor dura-
ción de la enfermedad. Lo más importante es el pronóstico de las esquizofrenias
que oscila entre la discapacidad a largo plazo hasta remisión completa. Actual-
mente, en el DSM-IV-TR se incluyen cinco subtipos de esquizofrenia: cata-
tónica, desorganizada, paranoide-alucinatoria, indiferenciada y residual, dos
formas de esquizofrenia con una duración más corta (trastorno esquizofreniforme
y trastorno psicótico breve), dos trastornos delirantes (trastorno delirante y trastorno
psicótico compartido), y tres trastornos de la personalidad con características
que se asemejan a la esquizofrenia (esquizotípico, paranoide, y trastorno de la
personalidad esquizoide). Además, tres diagnósticos incluyen a pacientes psi-
cóticos con síntomas afectivos significativos, uno con un énfasis en la psicosis
(trastorno esquizoafectivo) y dos con un énfasis en los síntomas del estado de
ánimo (trastorno psicótico bipolar y depresión psicótica).
No hay ninguna clasificación de la esquizofrenia en subtipos que sea
satisfactoria, ni las categoriales, ni las dimensionales. Quizá las clasificacio-
nes multidimensionales en las que se tienen en cuenta las relaciones entre
los síntomas y las alteraciones funcionales o estructurales del cerebro sean
las que nos aproximan más a la fisiopatología de esta enfermedad. Los sínto-
mas de la esquizofrenia dependen, fundamentalmente, de que determinados centros
neuronales estén alterados mientras que la variación en el tiempo de estos síntomas
dependería de la interacción entre la gravedad de tales alteraciones y las fluctuaciones
de diversos neurotransmisores y neuromoduladores, entre los que está la dopamina,
pero no es ni el único ni el neurotransmisor más importante implicado en esta enfer-
medad o grupo de enfermedades. Sin embargo, y al igual que en los trastornos afectivos,
la neurobiología de la esquizofrenia no se limita a meras alteraciones neuroquímicas
y las alteraciones citoestructurales y de la neuroplasticidad tienen un papel impor-
tantísimo.
¿Son procesos diferentes o son miembros similares

de un mismo grupo?
Lo más importante es si la predicción del curso de la enfermedad y el pronóstico
apoyaría la validez de los diagnósticos. Si bien hay datos de que existe un gradiente
de disfunción (la esquizofrenia produce la mayor discapacidad y los trastornos
de la personalidad la menor), hay mucha variabilidad entre cada grupo. Por
Antipsicóticos. Esquizofrenia 569
ejemplo, algunos pacientes con esquizofrenia no responden bien a los trata-

mientos disponibles y tienen un mal pronóstico, mientras que otros respon-
den bien, algunos de ellos con remisión completa de todos los síntomas y
recuperación total hasta el nivel premórbido de funcionamiento. Esto limita
significativamente la utilidad de etiquetar los diagnósticos y hay una gran preocu-
pación por la estigmatización de personas que, tras un episodio psicótico, han sido
“etiquetadas” equivocadamente de esquizofrénicos, etiqueta que es prácticamente in-
deleble. Esto ha llevado a algunos a abogar por la eliminación total de la palabra
“esquizofrenia“ de los posibles diagnósticos debido a las connotaciones tan negativas
y estigmatizantes que tiene.
Por otra parte, los pacientes de estos grupos, teóricamente, comparten
los mismos mecanismos patológicos y etiológicos. Todos los datos que tenemos
parecen indicar que estas categorías diagnósticas formarían parte de un continuo
dimensional. El punto álgido de este debate es si hay diferencias entre la es-
quizofrenia y el trastorno psicótico bipolar en lo que se refiere al riesgo genético y
mecanismos neurales. Como es sabido, Kraepelin apostó fuertemente a favor
de tales diferencias al afirmar que existe una neuropatología propia de la
esquizofrenia y ningún sustrato neural en la enfermedad maníaco-depre-
siva (trastorno bipolar), lo que, hoy en día, no podemos sostener. En pri-
mer lugar, se han vinculado varios genes de riesgo, identificados
inicialmente en los estudios de cohorte para esquizofrenia, ahora también
se han asociado a un mayor riesgo para el trastorno bipolar, como son la
neuregulina-1 (NRG1) y DISC1. En segundo lugar, se han observado al-
teraciones de la función normal de interneuronas corticales tanto en es-
quizofrénicos como en el TBP. Sin embargo, en un metanálisis reciente
de estudios de neuroimagen estructural parece que los cambios de volu-
men cerebral en el TBP son menos significativos y menos localizados que
en esquizofrénicos.
El diagnóstico del trastorno esquizoafectivo está en la frontera entre la esqui-
zofrenia y los trastornos del estado de ánimo. En la versión actual del DSM se
conceptualiza como una esquizofrenia con síntomas afectivos prominentes,
sin una diferenciación a priori ni en el curso de la enfermedad ni en el pro-
nóstico. A pesar de la poca fiabilidad del diagnóstico, se han comparado la
características genéticas y neurobiológicas de la esquizofrenia y trastorno
esquizoafectivo, poniéndose en duda la validez de este diagnóstico, aunque
se ha seguido recomendando esta separación diagnóstica a lo largo de un
continuo desde las psicosis hasta los trastornos del humor.
En los pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad se ha observado

que tienen alteraciones del lóbulo temporal medial similares a las de los esquizofrénicos
pero menor afectación a nivel del CPF.
¿Cuáles son las manifestaciones de la esquizofrenia?

La esquizofrenia se manifiesta por síntomas positivos o psicóticos, síntomas
negativos, déficit cognoscitivo, síntomas afectivos y alteraciones funcionales:
• Síntomas positivos o psicóticos: alucinaciones, delirios, desorganiza-
ción del pensamiento y agitación.
• Síntomas negativos: alogia, abulia, anhedonia selectiva, indiferencia
afectiva y otros.
• Déficit cognoscitivo: centrado en funciones ejecutivas (capacidad de
abstracción y flexibilidad mental), memoria (verbal, espacial y facial),
intelectual (lenguaje y espacial).
• Síntomas afectivos: depresión (anhedonia depresiva, suicidio).
Las principales alteraciones funcionales son:
• Dejar actividades (deportes, música, etc.).
• Cambios en los temas de interés.
• Retraimiento social.
• Cambios en su apariencia (vestimenta, aseo, etc.).
¿Qué características tienen los síntomas positivos

o psicóticos?
Los síntomas psicóticos, en particular alucinaciones y delirios, son las
manifestaciones conocidas de la esquizofrenia, pero no son exclusivas de esta
enfermedad.
• Alucinaciones: una alucinación es la experiencia de ver, oír, saborear, oler o

sentir algo que realmente no existe. Son alteraciones de la percepción Las
alucinaciones auditivas son falsos sentidos de sonido como oír voces
que no oyen otros. Son los síntomas psicóticos más frecuentes que
afectan a alrededor del 70% de los esquizofrénicos. Pacientes total-
mente sordos desde el nacimiento fueron capaces de explicar convin-
centemente de que oían voces. Los afectados describen las voces como
algo que es imposible filtrar o ignorar. Las voces pueden explicar lo
que hace el paciente, dialogar y dar órdenes.
• Ideas delirantes: un delirio es una creencia falsa persistente a pesar de las
evidencias en contra de ella. Pueden ser raras e incoherentes (alienígenas
que le persiguen con trajes amarillos montados en monopatines) o
coherentes (delirios persecutorios o celotipias injustificadas). En ge-
neral, no tienen explicación y no concuerdan con la formación cul-
tural del paciente.
• Desorganización del pensamiento: la mayoría de los pacientes presentan
un pensamiento desorganizado con ideas que aparecen y desaparecen
rápidamente, no centran su atención ni pueden concentrarse en un
solo pensamiento y se distraen fácilmente. En general, presentan in-
capacidad de tomar decisiones adecuadas en situaciones concretas y
ordenar sus ideas lógicamente al estar estas muy fragmentadas. Este
“trastorno del pensamiento” con ideas fragmentadas, que saltan de
un tema a otro, hace la que comunicación con estos pacientes pueda
ser muy difícil y los aísle socialmente.
• Agitación: es frecuente en estos pacientes.
Por lo general, los síntomas psicóticos aparecen en forma de episodios con períodos
de remisión y pueden estar relacionados con situaciones estresantes. En los hombres
acostumbran a aparecer entre los 17 y 30 años y entre los 20 y 40 en las
mujeres.
¿Se puede hacer el diagnóstico de esquizofrenia en un paciente

solo por los síntomas psicóticos?
NUNCA se debe hacer el diagnóstico de esquizofrenia en un paciente
que presente POR PRIMERA VEZ UN CUADRO PSICÓTICO AGUDO: el
diagnóstico es, simplemente, UN CUADRO PSICÓTICO AGUDO. Antes
de poner la etiqueta de esquizofrenia se debe estar muy seguro, y el paciente
DEBE REUNIR TODOS LOS REQUISITOS Y CRITERIOS DIAGNÓSTI-
COS NECESARIOS.
¿Qué características tienen los síntomas negativos?

Los síntomas negativos representan una de sus características más importantes
y son imprescindibles para hacer el diagnóstico de esquizofrenia. Pueden estar ya
presentes antes del primer episodio psicótico y pueden ser más o menos evi-
dentes. Entre ellos destacaremos:
• Abulia: pérdida de la iniciativa para desarrollar propósitos y finali-
zarlos.
• Anhedonia selectiva (no depresiva): pérdida general de interés en la vida y
la capacidad de experimentar placer por actividades que antes le gusta-
ban. Si se le suma un cuadro depresivo, la anhedonia es total, si no puede
que el paciente sienta interés por determinadas actividades, aunque es
difícil que mantenga la atención o puede que se obsesione con ellas.
• Aislamiento social: como consecuencia de la dificultad de comunica-
ción por la distorsión del pensamiento.
• Indiferencia afectiva: disminución de la intensidad de la expresión y
de la respuesta emocional.
• Inexpresividad: expresión facial inmutable (cara de póker), disminu-
ción de los movimientos espontáneos, pobreza en la gesticulación,
poco contacto visual, empobrecimiento del tono de la voz (voz mo-
nocorde) y de la cantidad de palabras cuando habla.
• Falta de confianza en sí mismo.
• Reacciones inadecuadas a acontecimientos extremos (risas histéricas ante
una muerte).
Muchas veces, la falta de respuesta y la falta de sociabilidad aparecen
en la infancia y son los primeros indicios de esquizofrenia. En muchos pa-
cientes, sin embargo, los síntomas negativos no aparecen hasta después de

desarrollar síntomas positivos. Los síntomas negativos tienden a persistir
más que los positivos en pacientes de edad avanzada y también persisten
después de que se han tratado los síntomas positivos.
Los síntomas negativos se asocian con:
• Menor funcionamiento premórbido social/sexual.
• Menor CI y menor nivel educacional.
• Afectación de la capacidad de trabajo.
• Mayor frecuencia de movimientos anormales voluntarios e involun-
tarios.
¿Todos los síntomas negativos son iguales?

Se diferencian en síntomas negativos primarios, que serían los propios de
la enfermedad y que aparecen inicialmente (deficitarios), de los secundarios,
que son consecuencia de los síntomas positivos, los síntomas afectivos, de
los síntomas extrapiramidales inducidos por los antipsicóticos o propios de
la enfermedad, a factores ambientales (deprivación ambiental). Para algunos
autores, los consecuentes a los síntomas positivos también los consideran
primarios:
¿Los síntomas negativos son independientes en su aparición

y en su neurobiología de los positivos?
Los síntomas negativos están presentes en las diversas fases de la esqui-
zofrenia:
• Período prepsicótico: los síntomas premórbidos pueden considerarse
como síntomas negativos y luego aparecería la fase psicótica.
• Durante la fase productiva.
• En la coexistencia de síntomas positivos y negativos, los negativos pueden
estar enmascarados.
• Fase pospsicótica: residuo o defecto con o sin síntomas positivos, “de-
presión pospsicótica” endógena o reactiva y agotamiento posremi-
sión.
Es muy complejo diferenciar que síntomas negativos se deben a altera-
ciones del neurodesarrollo y cuales se deben a procesos neurodegenerativos
ya que, en estudios posmortem, se han encontrado lesiones compatibles con
ambos tipos de procesos. Es posible que, en algunos pacientes, además de
alteraciones del neurodesarrollo debidas a fallos de la migración celular,
como veremos posteriormente, se sumen lesiones parecidas a las observadas
en pacientes con demencias tipo Alzheimer. La evolución de la enfermedad
y de la sintomatología puede orientarnos sobre el tipo de lesiones subya-
centes.
¿El déficit cognoscitivo es muy importante?

Debemos distinguir el déficit cognoscitivo propio de la esquizofrenia del deterioro
cognoscitivo que se puede sobreañadir en algunos pacientes ya que los mecanismos son
totalmente distintos. El déficit podría deberse a alteraciones de la conectividad, mien-
tras que el deterioro podría ser consecuencia de procesos neurodegenerativos. El déficit
cognoscitivo sería un proceso estable, precede al inicio de la psicosis y es uno de los as-
pectos más importantes y característicos de la esquizofrenia, mientras que el deterioro
es un aspecto circunstancial que solo se da en un subgrupo de pacientes y es represen-
tativo de mala evolución y peor pronóstico con predominio de síntomas negativos a
medida que avanza el tiempo.
Antes de tratar de las alteraciones, recordemos los mecanismos normales
de la memoria ya que, bajo este nombre, se engloban varios conceptos:
• Memoria de trabajo:
– Depende del CPFDL.

– Es flexible, evanescente y de capacidad limitada.
– Almacena solo la información necesaria para las tareas que se van
a realizar.
• Memoria a largo plazo:
– Depende del neocortex y de estructuras subcorticales como los

ganglios basales.
– Incluye a:
■ Memoria semántica: nuestro conocimiento global del mundo y

cómo funciona.
■ Memoria procesal: habilidades (escribir) que se adquieren y prac-
tican hasta el punto de convertirse en automáticas.
– Es amplia, estable, relativamente inflexible.
• Memoria episódica
– Depende del hipocampo y estructuras relacionadas.

– Es la memoria de hechos concretos, acontecimientos y experiencias.
– Tiene una elevada capacidad, medianamente flexible y perdurable.
Los síntomas de deterioro cognoscitivo y trastornos del pensamiento

pueden aparecer antes de otros síntomas de la esquizofrenia. Los principales
síntomas son:
• La falta de atención.
• Deterioro de procesamiento de la información y una asociación aberrante entre
las palabras y las ideas. A veces esta condición es tan extrema que el
discurso se vuelve incoherente y se conoce como “ensalada de pala-
bras”. Los pacientes eligen o repiten las palabras a partir de sonidos
similares, en lugar de su significado semántico, lo que se conoce como
“asociación en clang”.
• Deterioro de la memoria. En consonancia con otros aspectos del pensa-

miento desordenado, el deterioro de la memoria en la esquizofrenia
sería la imposibilidad de conectar una circunstancia con su origen en
una memoria completa y total. Por ejemplo, un paciente puede re-
cordar y sentir familiaridad con una circunstancia concreta, pero ser
incapaz de recordar dónde, cuándo o cómo tuvo lugar.
• Enmascaramiento retroactivo. Una distracción hace que una persona se
olvide de un suceso anterior. Podría ser un síntoma importante y un
marcador de la esquizofrenia, incluso en personas con memorias de
trabajo normales. Una de las pruebas para diagnosticar este rasgo se
basa en cuatro letras en una pantalla de ordenador. La pantalla se
queda en blanco y aparece otra imagen, llamado estímulo que en-
mascara, (como cuatro fragmentos de la letra rota). Después de ver
las imágenes, se le pide al paciente que escriba las letras originales.
Tanto los pacientes sintomáticos como presintomáticos suelen tener
problemas con este ejercicio. En general, las personas con esquizo-
frenia tienen un rendimiento pobre en tareas mentales que requieren
la conservación del estado de alerta como fluidez verbal, memoria a
corto plazo y de trabajo y velocidad de procesamiento. Sin embargo,
no son peores que la población general en el aprendizaje subyacente
(implícito) de conocimientos de gramática, vocabulario y habilidades
espaciales (como la lectura de mapas). Es posible que el deterioro de
la memoria verbal en la esquizofrenia sea una consecuencia de la de-
presión y enlentecimiento, pero no un resultado del proceso de la en-
fermedad.
¿Qué características tienen los síntomas afectivos?

Estudios realizados en España han demostrado que la depresión observada
en las psicosis no afectivas tiene el mismo patrón de distribución por género y de historia
familiar que los trastornos depresivos puros, y más concretamente que los trastornos
depresivos psicóticos. La depresión en las psicosis del espectro esquizofrénico
no es un mero epifenómeno (p. ej., como consecuencia de los síntomas psi-
cóticos o a la medicación neuroléptica), sino más bien es un trastorno primario
y de naturaleza similar a la de los trastornos depresivos propiamente dichos. Estos
síndromes no son considerados como excluyentes, sino que pueden darse
conjuntamente como la expresión concomitante de diferentes mecanismos
de vulnerabilidad y no se puede considerar la presencia de síntomas afectivos

como criterio de exclusión para el diagnóstico de las psicosis del espectro
esquizofrénico.
¿Cómo se clasifican los distintos tipos de esquizofrenia?

Hay distintas formas según se sigan modelos categoriales o dimensio-
nales, aunque no hay ninguna clasificación de la esquizofrenia en subtipos que sea
satisfactoria, aunque las propuestas multidimensionales en las que se tienen
en cuenta las relaciones entre los síntomas y las alteraciones funcionales o
estructurales del cerebro son, quizá, las que nos aproximan más a la fisiopa-
tología de esta enfermedad. Los síntomas de la esquizofrenia dependen, fun-
damentalmente, de qué centros neurales están alterados mientras que la
variación en el tiempo de estos síntomas dependería de la interacción entre
la gravedad de estas alteraciones y las fluctuaciones de diversos neurotrans-
misores y neuromoduladores entre los que está la dopamina.
Los modelos dimensionales se inician con la propuesta de Crow de di-
vidir la esquizofrenia en tipo I y tipo II de acuerdo con la clasificación de los
síntomas en positivos (transitorios) y negativos (permanentes). Posteriormente,
Andreasen y Olsen modificaron esta propuesta que parecía dar a entender
que se trataba de dos enfermedades totalmente diferentes, en dos tipos de
enfermedad de acuerdo con la prevalencia de uno u otro tipo de síntomas.
Esta diferenciación dicotómica de los síntomas estaba apoyada por los datos
que indicaban que los síntomas positivos mejoraban con antagonistas dopaminér-
gicos y se deberían a alteraciones neuroquímicas, mientras que los negativos estarían
relacionados con alteraciones citoestructurales y no respondían a la medicación. Por
otra parte, los estudios de familias parecían indicar que únicamente los ne-
gativos podrían estar relacionados con condicionantes genéticos.
La esquizofrenia con predominio de síntomas negativos se manifiesta a
nivel clínico por la presencia de alogia, abulia-apatía, anhedonia, asociabi-
lidad, indiferencia afectiva y déficit atencional. Este subtipo se caracteriza
por una peor adaptación premórbida, mala respuesta al tratamiento antip-
sicótico convencional, peor evolución de la enfermedad, deterioro neurop-
sicológico y diversas alteraciones anatomopatológicas y neurofisiológicas
como dilatación ventricular e hipofrontalidad en las pruebas funcionales de
imagen cerebral. La esquizofrenia con predominio de síntomas positivos,
por su parte, se manifiesta por la presencia de alucinaciones, delirios, com-
portamiento extravagante y alteraciones formales del pensamiento. Este se-

gundo subtipo parece tener características más favorables en cuanto a adap-
tación premórbida, respuesta al tratamiento convencional y desenlace, y no
muestra, generalmente, alteraciones estructurales en las pruebas de imagen
cerebral.
Esta clasificación categorial es la forma más simple de clasificar los sín-
tomas de la esquizofrenia, pero es una forma imprecisa, no se justa a la rea-
lidad clínica y no sirve para saber si se pueden tratar los síntomas negativos.
Clínicamente se prefiere una clasificación dimensional.
Hay varias clasificaciones dimensionales de la esquizofrenia, pero la más
utilizada es la tridimensional de Liddle
• Síndrome de distorsión de la realidad: delirios y alucinaciones.

• Síndrome de desorganización: trastorno formal de pensamiento, afecti-
vidad inapropiada y conducta extraña o desorganizada.
• Síndrome de pobreza psicomotora: síntomas negativos primarios, pobreza
en la expresión verbal, aplanamiento afectivo y disminución de la
movilidad espontánea.
Estos tres síndromes se correlacionan con alteraciones cognoscitivas es-

pecíficas. La pobreza psicomotora se ha asociado con el enlentecimiento del procesa-
miento mental y la dificultad de realizar tareas que requieran la iniciación de un
plan, el síndrome de desorganización con la dificultad de realizar tareas que precisen
una selección de una actividad mental y la distorsión de la realidad con una alteración
más amplia del déficit cognoscitivo, aunque parece que el mecanismo fundamental sería
la incapacidad de evaluar y controlar el contexto de cualquier actividad mental.
Sin embargo, estas asociaciones son válidas en pacientes estables con
síntomas persistentes, pero no tanto en pacientes en fase de remisión o en
pacientes con sintomatología fluctuante. La alteración de los procesos de
atención en las fases agudas y las diferencias en la intensidad de los síntomas
en esta fase, hace difícil establecer la importancia relativa del déficit cog-
noscitivo.
Teniendo en cuenta que muchos pacientes presentan más de un sín-
drome, esta clasificación debe entenderse como dimensiones de una misma
enfermedad. Sin embargo, esta clasificación tridimensional no abarca todos
los síntomas de la esquizofrenia. Kay incluyó dos dimensiones más: la excitación
y la depresión, mientras que otros autores consideran que tanto en la esquizofrenia
como en las psicosis afectivas deben considerarse cuatro dimensiones de las cuales dos
son bipolares: distorsión de la realidad, desorganización, pobreza/excitación psico-
motora y depresión/elación, pero, en los trastornos afectivos, los síntomas serían mucho
más congruentes que en la esquizofrenia.
Tras estas consideraciones, desde un punto de vista farmacológico, si
queremos saber qué tipos de síntomas de la esquizofrenia son tratables de-
bemos diferenciar a estos síntomas de acuerdo con la realidad clínica.
Síntomas de la esquizofrenia
• Síntomas positivos
• Síntomas negativos primarios
• Síntomas negativos secundarios a los positivos y los efectos extrapiramidales
• Déficits cognoscitivos
• Síntomas afectivos
¿Todos los pacientes los presentan en la misma proporción?

La proporción de los síntomas nos dará los diferentes tipos de esquizo-
frenia que existen.
¿Hay síntomas prodrómicos de la esquizofrenia?

Los pacientes esquizofrénicos suelen presentar alteraciones premórbidas de la
personalidad. Esta se suele describir como suspicaz, introvertida, retraída, ex-
céntrica o impulsiva, y puede aparecer como un trastorno de personalidad com-
pleto.
Los estudios que se han llevado a cabo para identificar los síntomas
premórbidos son retrospectivos, ya que de momento no podemos identi-
ficar síntomas que nos indiquen si un niño va a evolucionar hacia una es-
quizofrenia o hacia otra enfermedad. Sin embargo, hay datos que, quizá,
nos permitan avanzar algo como son los estudios sobre el rendimiento
cognoscitivo en niños de alto riesgo, hijos de padres esquizofrénicos, en
los que se ha observado que presentaban ligeras anormalidades neuromo-
toras.
¿Cuál es el diagnóstico diferencial de la esquizofrenia?

a) Enfermedades orgánicocerebrales.
b) Alteraciones del estado de ánimo: depresión y bipolares.
c) Otros trastornos psicóticos: esquizoafectivo, psicóticos agudos, tran-
sitorios, esquizofreniforme, delirantes, psicosis atípicas.
d) Trastornos de personalidad.
e) Otros trastornos psiquiátricos: TOC muy severo y algunos síndromes
de despersonalización.
f) Trastornos del desarrollo: autismo atípico, síndrome de Asperger o
algunas formas del síndrome del cromosoma X-frágil, Síndrome de
Prader-Willy; enfermedades neurológicas como síndrome de Gilles
de la Tourette que también puede confundirse en sus fases iniciales
con una esquizofrenia infantil.
¿Cuál es la trascendencia de la esquizofrenia?

Produce una gran disfunción ocupacional y social:
¿Cuál es la etiología de la esquizofrenia?

La esquizofrenia es una enfermedad en el sentido más clásico del término, con
una neuropatología identificable que se corresponde a alteraciones de la fisiología
normal del cerebro, lo que tiene como consecuencia la aparición de unos síntomas que
son fácilmente reconocibles. Estas alteraciones han sido identificadas parcial-
mente y se han podido asociar a las características clínicas, y el conocimiento,
aunque sea parcial, de las causas de la esquizofrenia, de las personas que la
padecen y cómo se desarrolla nos llevará a mejores tratamientos.
Hay muchas hipótesis sobre la etiología de la esquizofrenia basadas en
factores biológicos, psicológicos o sociológicos. Hoy en día, muy pocos dudan de
que la esquizofrenia tiene una base genética y neurobiológica, pero con un entorno
que modularía su expresión clínica y su evolución. Sin embargo, es una enferme-
dad en la que no hay alteraciones histológicas ni marcadores biológicos es-
pecíficos y las hipótesis sobre su etiología siempre son sujeto de controversia.
Por una parte, hay quien mantiene que se trata de una enfermedad del neurode-
sarrollo, mientras que otros consideran que se trata de un proceso neurodegenerativo.
Una de la hipótesis que más aceptación ha tenido es la que propone
que, con una base genética y con la influencia de factores medioambientales, se pro-
ducen alteraciones de la migración celular que condicionan alteraciones citoarquitec-
tónicas cerebrales. Esta migración anormal tendría como consecuencia que las
neuronas no estuvieran alineadas correctamente y se produjeran alteraciones

de las conexiones intracorticales. No se conoce completamente la disrupción
neuronal que predispone a la esquizofrenia, pero hay muchos datos que in-
dican que se debería a una anormalidad del neurodesarrollo que afectaría a la
organización de las conexiones entre las neuronas.
Las alteraciones estructurales del cerebro de los esquizofrénicos sugieren
que existen una conexiones anormales entre las áreas prefrontales y las temporolím-
bicas con perdida de la simetría y disminución del volumen de los tractos de sustancia
blanca y, teniendo en cuenta que la simetría y los tractos de sustancia blanca
se establecen durante el periodo fetal, apoya que la esquizofrenia es una al-
teración del neurodesarrollo.
Esta migración celular anormal podría deberse a alteraciones de proteínas
presinápticas, especialmente de la sinapsina, proteína asociada a las vesículas
sinápticas. El hipocampo y la corteza entorrinal son las zonas donde se observa esta
desorientación celular y, teniendo en cuenta que la corteza entorrinal se des-
arrolla en la fase inicial del período ontogénico, sus malformaciones podrían
determinar las de otras estructuras, aparte del hipocampo, a las que esté co-
nectada, como la corteza prefrontal, responsable de los síntomas negativos.
En resumen, los síntomas de la esquizofrenia se deben a la suma de las altera-
ciones neuroanatómicas y funcionales, y podrían deberse a anormalidades del neuro-
desarrollo que producirían conexiones anormales, posiblemente entre áreas
prefrontales y temporolímbicas u otras áreas, todo ello debido a factores ge-
néticos específicos que determinarán los síndromes de pobreza psicomotora
y desorganización. Estas alteraciones podrían, además, ser debidas a factores
como la hipoxia fetal, virus, etc.
¿Cuál es la neurobiología de la esquizofrenia?

A pesar de los años que se lleva investigando la neuropatología de la
esquizofrenia, todavía no ha sido identificada con precisión. Las investiga-
ciones sobre la esquizofrenia se realizan de tres maneras diferentes: a nivel
de las alteraciones comportamentales y cognoscitivas, las celulares y mole-
culares que ocurren en el cerebro y, por técnicas de neuroimagen, determinar
los cambios morfológicos y funcionales que se producen en estos enfermos.
Los estudios de neuroimagen, realizados fundamentalmente por reso-
nancia magnética (RM), han demostrado que hay una serie de anomalías en
la estructura del cerebro asociadas con la esquizofrenia. Estas anomalías pue-
den causar alteraciones citoarquitectónicas y desconexiones en las vías de

neurotransmisión. Estas técnicas de neuroimagen han puesto de manifiesto
la actividad anormal del cerebro y el menor volumen de los cerebros de las
personas con esquizofrenia. Fundamentalmente, se han encontrado alteraciones de
la corteza prefrontal, que contiene la sustancia blanca del cerebro, y los lóbulos tem-
porales, que contienen el sistema límbico. Sabemos que estas alteraciones morfo-
lógicas, citoestructurales y funcionales se producen en fases del desarrollo cerebral
prenatal o perinatal y que tienen una posible etiología genética. Afectan
fundamentalmente a:
• Hipocampo y amígdala.
• C. cingulado.
• C. entorrinal.
• C. prefrontal.
• Tálamo.
• L. temporal.
Aunque luego las analizaremos detalladamente, las alteraciones del CPF

pueden representar fallos en las conexiones que se requieren para la memoria verbal,
atención, toma de decisiones, razonamiento, agresión y lenguaje con significado.
El deterioro del lado izquierdo de la corteza también se asocia con aluci-
naciones auditivas (por ejemplo, escuchar voces). No todos los pacientes
tienen este déficit. La afectación de las áreas límbicas del cerebro está asociada
con problemas para encontrar las palabras y estas áreas límbicas incluyen el hipo-
tálamo (controla las funciones fisiológicas), amígdala (responsable de la activación
y estados emocionales) y el hipocampo (responsable de los recuerdos). En algunos
pacientes esquizofrénicos se ha observado la disminución del tamaño del
hipocampo izquierdo. En general, la actividad límbica se relaciona con emo-
ciones y memoria, y sus alteraciones se asocian con los síntomas positivos, como de-
lirios, alucinaciones y pensamiento desordenado. Debido a que estas anomalías
tienden a aparecer en las imágenes cerebrales de personas con esquizofrenia
crónica en lugar de en los pacientes recién diagnosticados, es posible que
puedan ser consecuencia de la enfermedad y/o de sus tratamientos, más
que una causa.
En los primeros episodios no tratados se han encontrado numerosas
alteraciones, como aumento de la sustancia blanca frente a la sustancia
gris con aumento del tamaño de los ventrículos o disminución del tamaño
del lóbulo frontal paralela a una disminución de la capacidad de abstrac-
ción. Los cambios anatómicos parecerían correlacionarse de alguna ma-
nera con alteraciones de la funciones cognoscitivas. Por otra parte, la
actividad prefrontal bilateral, que está relacionada con la codificación
de la memoria y el reconocimiento, está alterada en pacientes esquizo-
frénicos.
En la neurobiología de la esquizofrenia hay una serie de mitos que sur-
gen de varias hipótesis y que se han generalizado intentando que sean apli-
cables a todos los pacientes, pero no olvidemos que hay muchos tipos de
pacientes esquizofrénicos.
• El primer mito es el de la dopamina: siendo uno de los principales neuro-

transmisores implicados, especialmente en los síntomas positivos, no está
tan claro que la falta de dopamina sea el responsable de los síntomas
negativos.
• El segundo es el de la hipofrontalidad como responsable de los síntomas ne-
gativos, característica que tampoco es aplicable a la totalidad de los pacientes
esquizofrénicos.
• El tercero es que las alteraciones de la conectividad cerebral se produzcan en
áreas bien conocidas. Hay varias hipótesis, pero estas alteraciones podrían
tener una localización variable dependiendo de los pacientes.
¿Cómo se afectan las distintas estructuras en la esquizofrenia?

Ya hemos mencionado que en la esquizofrenia intervienen diversas es-
tructuras:
• S. límbico: es la estructura responsable de las tareas de integración,
asociación y coordinación de funciones emocionales y cognoscitivas,
así como el control de las emociones y los impulsos básicos.
• El hipocampo y la amígdala (que forman parte del s. límbico) están im-
plicados en los procesos de información: en los esquizofrénicos hay una
reducción de su tamaño correlacionada con la intensidad de los sínto-
mas. Aunque el volumen del hipocampo se encuentra reducido, no hay
modificación de la densidad de las células piramidales en el cuerno de
Ammon, sectores CA1, CA2, CA3 y CA4, pero sí que hay una clara
desorganización celular en estas zonas, lo que indicaría que las anorma-
lidades hipocampales no se deben a pérdidas celulares, pero que estos
cambios en la sustancia blanca del hipocampo podrían desempeñar un
papel importante en la patogénesis de la esquizofrenia. Es posible que
exista una alteración de la mielinización de la vía perforata y del haz
cingular, y como la mielinización de estas vías puede tener lugar durante
la segunda década de la vida, influye en el proceso de desarrollo cerebral
de los esquizofrénicos. Todo ello alteraría los eferentes al hipocampo
procedentes de la región entorrinal por la vía perforata que es un sistema
que conecta áreas de asociación corticales y el sistema límbico.
La información sensorial termina en la corteza entorrinal, amígdala e hipocampo
y las estructuras límbicas actúan como filtro para los estímulos sensoriales. Además,
la amígdala y el hipocampo son los encargados de relacionar las actividades
cognoscitivas con emociones e impulsos.
Entre las áreas de asociación y de integración sensoriales supramodales
neocorticales y el complejo septum-hipotálamo se encuentran las estructuras lím-
bicas del lóbulo temporal, terminando toda la información sensorial en la corteza
entorrinal, la amígdala y el hipocampo. Funcionalmente, estas estructuras
son un filtro para los estímulos sensoriales, que comparan las experiencias del presente
con las del pasado. Además, la amígdala y el hipocampo son un eslabón entre las
actividades cognoscitivas neocorticales y las emociones y los impulsos filogenéticamente
antiguos que se generan en redes neuronales del complejo hipotálamo-septum. La pa-
tología límbica explicaría la alteración de los procesos informativos sensoria-
les, la disociación entre las actividades cognoscitivas y las reacciones emo-

cionales así como la falta de control sobre de emociones básicas.
El. s. límbico es el filtro para los procesos informativos sensoriales que van a la corteza
La integridad del hipocampo es muy importante, especialmente por sus rela-

ciones con el núcleo accumbens. Los aferentes procedentes del córtex prefrontal,
la amígdala y el hipocampo, y los aferentes excitatorios procedentes del hipocampo son
necesarios para que las células del núcleo accumbens se despolaricen. Teniendo en
cuenta que la activación de las aferentes procedentes del córtex prefrontal
no se produce si las neuronas del accumbens no están en ese estado activado,
la activación procedente del hipocampo sería imprescindible para la comu-
nicación prefrontal-cortico-accumbens.
Los aferentes excitatorios

procedentes del hipocampo (1)
son necesarios para que las
células del núcleo accumbens
se despolaricen y puedan ser
activadas por aferentes del
córtex prefrontal (2)
El núcleo accumbens también está alterado en la esquizofrenia, habién-

dose observado una disminución del número total de neuronas. Las alteraciones
de este núcleo serían la causa de las modificaciones comportamentales y par-
ticiparían de forma decisiva en los déficits cognoscitivos de la esquizofrenia.
El accumbens recibe proyecciones, además del hipocampo, del córtex pre-
frontal, amígdala, córtex entorrinal y cingulado así como importantes fibras
dopaminérgicas procedentes del área tegmental ventral. De la parte externa
del accumbens surgen proyecciones que van al pálido ventral y, de allí, a los
núcleos talámicos mediodorsales los cuales, a su vez, proyectan al córtex pre-
frontal medial. De la parte central hay proyecciones a la pars reticularis de
la sustancia negra y al pálido ventral que proyecta a varios núcleos talámicos.
La participación del córtex prefrontal parece ser uno de los puntos clave
en la esquizofrenia.
Recordemos cuales son sus funciones y disfunciones para entender cuáles

podrían ser los síntomas de los pacientes que presentaran una hipofrontalidad:
Funciones
• Determina el tamaño de la memoria.
• Perseverancia.
• Planificación y organización.
• Planificación de futuro.
• Criterio.
• Control de los impulsos.
• Autocontrol y supervisión.
• Solución de problemas.
• Pensamiento crítico.
• Aprender de la experiencia y de los errores.
• Capacidad de sentir y expresar emociones.
• Empatía.
• Supervisión interna.
• Pérdida del sentido de responsabilidad social.
• Distraibilidad (poca capacidad de concentración, abstracción y de
atención).
• Falta de perseverancia.
• Problemas en el control de los impulsos.
• Hiperactividad.
• Siempre llega tarde, no sabe organizar su tiempo.
• No sabe organizar ni planificar.
• Indecisión.
• Falta de criterio.
• No aprende de los errores ni de la experiencia.
• Problemas de memoria reciente.
• Miente.
• Ansiedad social y ante situaciones competitivas.
• Percepciones distorsionadas.
• Puede no sentir emociones.
• En algunos casos, aunque se mantengan la consciencia y algunas fun-
ciones cognitivas, el sujeto no pueden solucionar problemas aunque
sean muy elementales.
Está formado por varias estructuras perfectamente diferenciadas:
Córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL):

• Responsable de los aspectos ejecutivos de la cognición y encargado
del discernimiento, la visión de futuro y la resolución de problemas.
Su integridad sería necesaria para mantener un estilo de vida inde-
pendiente y, es posible, que su disfunción sea una de las causas de

discapacidad tanto en la vejez como en la enfermedad de Alzheimer.
Lesiones de esta zona afectan a la memoria de trabajo espacial. Se
considera que las lesiones de esta zona podrían ser una de las bases
neurobiológicas de la esquizofrenia.
• También es responsable de mantener la atención, seguir y finalizar
tareas, organizar y mantener esfuerzos mentales.
Córtex prefrontal ventromedial (CPFVM):
• Implicado en la toma de decisiones emocionales debido a su posible
participación en el aprendizaje emocional, la modulación emocional
de la memoria, el reconocimiento de expresiones emocionales, la pro-
pensión al riesgo y la impulsividad. Puede tener un papel de interfase
entre cognición y emoción, y desempeñar una función fundamental
en la regulación y el control del comportamiento. Es la única área
que tiene conexiones recíprocas con la amígdala. Controla la expre-
sión autonómica de las emociones y la modulación emocional de la
expresión verbal y de la actividad cognitiva.
Córtex prefrontal orbitofrontal paralímbico (CPFOF)
• Encargado de las emociones, olfato y personalidad. Se considera como
una extensión del sistema límbico.
• Desinhibición.
• Impulsividad.
• Conductas inapropiadas.
• Alteración de las relaciones sociales.
• Alteración de la capacidad de discernimiento.
• Hablar excesivamente, ser desconsiderado, no esperar su turno e in-
terrumpir como ocurre en el TDAH.
Giro cingulado o córtex cingulado (CC):
• El córtex cingulado está implicado en la atención selectiva mediante
un circuito que se inicia en la parte dorsal del c. cingulado anterior,
se proyecta a la parte inferior del estriado, luego al tálamo y regresa
al c. cingulado anterior.
Funciones:
• Participa en:
– La reacción emocional al dolor.

– La regulación de la agresividad.
– Atención selectiva.
• Permite cambiar el motivo de la atención.

• Permite la flexibilidad cognitiva.
• Permite adaptarse a las circunstancias.
• Permite ir de una idea a otra.
• Permite considerar varias opciones.
• Permite seguir la corriente.
• Cooperación.
La disfunción produce:
• Poca atención a los detalles.
• Errores por distracción.
• Perder cosas.
• Distraído.
• Olvidadizo.
• Sentimientos de culpa.
• Anclarse en problemas del pasado .
• Aferrarse a ideas (obsesiones) y/o a conductas (compulsiones).
• TOC y trastornos asociados.
• Oponerse a todo y tendencia automática a decir no.
• Tendencia a argumentarlo todo.
• Conductas adictivas.
• Trastornos alimentación.
• Dolor crónico.
• Inflexibilidad cognitiva.
• Frecuente en conductores violentos.
La disminución de la activación del córtex cingulado anterior dorsal

tendría como consecuencia la poca atención a los detalles, cometer errores
por descuido, no escuchar, perder cosas, distraerse y olvidos.
Si hablamos de hipofrontalidad, es un término muy difuso y que va a depender

de la zona afectada e, insistimos, no se presenta en todos los pacientes esquizofrénicos.
Sin embargo, la asociación entre la hipofrontalidad y los síntomas negativos se
basa en múltiples datos que van desde las similitudes existentes entre pa-
cientes esquizofrénicos y aquellos con lesiones en el lóbulo frontal, a los dé-
ficits estructurales detectados mediante resonancia magnética o a los que
muestran la reducción del flujo sanguíneo asociada a síntomas negativos.
incluso en pacientes no medicados, mientras que los síntomas positivos es-
tarían relacionados con un aumento del flujo sanguíneo en el córtex pre-
frontal, el córtex temporal y el cuerpo estriado. A nivel prefrontal se ha
observado una alteración de las neuronas inhibitorias GABAérgicas, que no radi-
caría en una disminución en su número, pero sí en la actividad de sus genes, lo que
tendría como consecuencia un defecto de la conectividad. Si disminuye la producción
de GABA se produce una hiperexcitabilidad de los receptores glutamatatérgicos con
aumento de la permeabilidad al Ca2+ y disminución de la regulación de los receptores D2.
Todas estas alteraciones producirían en déficit funcional de la red tem-
poral-límbica-prefrontal. La pérdida del control comportamental en los esquizo-
frénicos se debería a una alteración del circuito hipocampo-accumbens-subpálido que
reflejaría la pérdida de la influencia de estructuras del cerebro anterior sobre meca-
nismos del tallo cerebral. Por otra parte, los test neuropsicológicos relacionados
con el c. prefrontal indican alteraciones de la memoria de trabajo, dependiente
del c. prefrontal, como posible causa de los pensamientos fragmentados por

empeoramiento de los mecanismos operacionales en los esquizofrénicos.
La corteza cingular está implicada en la esquizofrenia con alteraciones del
número de axones largos verticales que proceden de regiones corticales del
hemisferio ipsilateral así como de regiones contralaterales de la corteza cin-
gular (axones de asociación o comisurales).
En la corteza cingular hay una reducción del número de interneuronas en la
mayoría de los niveles, preferentemente en el nivel II, y también en el nivel II
del área prefrontal, pero no en la densidad de las neuronas piramidales salvo en el
nivel V del área prefrontal donde hay una mayor densidad. Al no haber ninguna
modificación de las células, se puede descartar que la reducción interneuro-
nal sea debida a un proceso degenerativo. Estas modificaciones no se rela-
cionan ni con la edad, ni con la administración de neurolépticos. La
reducción celular se produce en los circuitos corticales intrínsecos y afectaría
a mecanismos inhibitorios. Las neuronas en cesta, pequeñas y grandes, así como
las células candelabro son interneuronas inhibitorias GABAérgicas y se en-
cuentran en todos los niveles corticales. Al ser más pequeñas, se podría es-
perar una menor transmisión inhibitoria GABAérgica en circuitos corticales
que se reflejaría en un aumento de receptores GABA preferentemente en
células piramidales. En el tálamo y el núcleo accumbens también podría
haber un déficit de transmisión inhibitoria GABAérgica.
La c. entorrinal corre superficialmente a la amígdala y a las estructuras
hipocampales. La c. entorrinal se desarrolla de forma temprana en el período
ontogénico: cualquier malformación de ella podría influir también sobre el

posterior desarrollo de otras estructuras como el hipocampo y el c. prefron-
tal. En los esquizofrénicos aparecen diversas anormalidades citoarquitectó-
nicas de la c. entorrinal. Por otra parte, la c. entorrinal recibe aferentes de
múltiples áreas de asociación las cuales reciben información de áreas sensoriales: la
c. entorrinal conecta con el tálamo, hipotálamo, ATV, amígdala, hipocampo,
n. accumbens, ganglios basales, locus coeruleus y el rafe
La pérdida de aferentes no DA procedentes de la c. entorrinal podría producir
un incremento compensatorio de DA en la amígdala y el n. accumbens .
El tálamo también presenta alteraciones importantes tanto en la reducción del
tamaño como en la reducción del número de neuronas lo cual tiene importantes
´
´
implicaciones debido a sus relaciones con el córtex prefrontal, especialmente

el núcleo medial dorsal y con el papel del tálamo para modular las funciones
cerebrales. El tálamo desempeña un papel importante en el filtro y la entrada de la
información sensorial. Recibe aferentes del sistema reticular activante, de es-
tructuras implicadas en la memoria y la emoción tales como la amígdala y
áreas de asociación cortical. Las alteraciones talámicas determinan una disfunción
de sus conexiones con el córtex prefrontal así como de sus proyecciones temporales y pa-
rietales, regiones importantes para la orientación espacial, lo que lleva al individuo
a un estado de confusión y de estar perdido en el espacio. Un tálamo defectuoso
implica un déficit de percepción y se manifestaría por delirios, alucinaciones
o abulia.
¿Se correlacionan estas alteraciones con la clínica?

Se han propuesto varios modelos de correlación y señalaremos los dos
más aceptados:
Modulación de las funciones corticales prefrontales por amígada y tá-

lamo.
Fase 1 2 3
Período Gestación, perinatal Adolescencia, adulto Adulto

de la vida joven
Fase de la Premórbido Prodrómico, inicio Deterioro residual
enfermedad (subclínico) (deterioro inicial)
Proceso Desconocido Sensibilización Neurotoxicidad
fisiopatológico (genético, neuroquímica
infeccioso, inmune, endógena
traumático)
Localización Neuronas corticales Mesolímbico- Córtico-límbico-
anatómica córtico-estriatal estriatal
También podemos correlacionarlo con el modelo tridimensional de

Liddle:
• Síndrome de pobreza psicomotora: disfunción de las proyecciones que

van desde el córtex frontal dorsal hasta el tálamo pasando por el es-
triado y que median la planificación y la iniciación de una actividad
mental. Está relacionada con la hipofunción del lóbulo frontal. Se
discute si esta alteración es reversible o no, pero en todo caso, en los

esquizofrénicos siempre existe una relación aberrante entre la acti-
vidad prefrontal y la de otras áreas. Hay una relación directa entre
la intensidad de los síntomas y el flujo sanguíneo en los ganglios
basales, mientras que la correlación es negativa en las regiones fron-
tales y parietales. Los síntomas que constituyen este síndrome son
relativamente persistentes a lo largo de la enfermedad. Pueden me-
jorar circunstancialmente o en función del tratamiento y, según al-
gunos autores, en los episodios agudos, también se incrementan
estos síntomas negativos y luego disminuyen cuando se resuelve el
episodio agudo, pero es difícil diferenciar, en estos casos, los sínto-
mas negativos primarios de los secundarios y los métodos utilizados,
como el path analysis, son metodologías que, a nuestro entender, son
poco demostrativas.
• Síndrome de desorganización: disfunción de la vía que se proyecta desde
el córtex prefrontal ventral al estriado ventral y de allí al tálamo, y
de la que depende la selección de una actividad y la supresión de las
respuestas aprendidas previamente. Este síndrome se correlaciona ne-
gativamente con el flujo regional cerebral del córtex prefrontal ven-
trolateral, giro angular, córtex parietal de asociación y positivamente
con el cingulado anterior y el tálamo mediodorsal. La hipoactividad
del c. prefrontal medial junto con la hiperactividad del cingulado
anterior sugiere que el síndrome de desorganización depende de la
disfunción de los circuitos encargados de suprimir la actividad men-
tal inadecuada.
• Síndrome de distorsión de la realidad: disfunción del lóbulo temporal
medial ya que el hipocampo y otras estructuras de este lóbulo son
las responsables de evaluar la actividad mental en relación a un con-
texto determinado. La intensidad de este síndrome está directa-
mente relacionada con el flujo regional cerebral en el lóbulo
temporal medial izquierdo incluyendo el giro parahipocampal, el
estriado ventral izquierdo y el córtex prefrontal inferolateral, mien-
tras que hay una correlación negativa con el flujo en el córtex cin-
gulado posterior y el temporoparietal lateral izquierdo. Hay datos
que sugieren que el estriado ventral sería el lugar de acción común
para este síndrome tanto para los antipsicóticos clásicos como los
nuevos.
Síndrome Síndrome de pobreza Síndrome de distorsión

de desorganización psicomotora de la realidad
Síntomas
Afecto inadecuado Pobreza de lenguaje Voces que hablan

Contenido del lenguaje Disminución movimientos Delirios de persecución
pobre espontáneos Delirios de referencia
Tangencialidad Expresión facial fija Alucinaciones
Divagación Expresividad pobre
Presión verbal Falta de respuesta afectiva
Distraibilidad Falta de inflexiones vocales
Incoherencia verbal Aumento de la latencia verbal
Contacto visual pobre
Correlaciones neuroanatómicas
Córtex frontal ventral, C. prefrontal dorsolateral Lóbulo temporal

cingulado anterior, Estriado…
parietal y tálamo
¿Cuál es el sustrato neuroquímico de la esquizofrenia?

Durante muchos años se había considerado que la esquizofrenia se debía
a una hiperactividad dopaminérgica, pero actualmente esta hipótesis DA
solo continua vigente en parte, ya que además se ha visto que intervienen

otros muchos neurotransmisores. En estos pacientes hay las siguientes alte-
raciones:
• Incremento de la función dopaminérgica en la vía mesolímbica que sería

la responsable de la sintomatología positiva.
• Disminución en la vía mesocortical y posible responsable de la sinto-
matología negativa, por lo menos parcialmente.
• Alteraciones serotonérgicas.
• Disminución del glutámico.
• Otras alteraciones.
Dopamina
Para comprender las alteraciones de las vías dopaminérgicas, debemos

saber cuáles son estas vías y cuáles son las funciones de la dopamina:
Vía Cuerpo celular Proyecciones
1. Mesolímbica Área tegmental ventral N. Accumbens

Tubérculo olfatorio
Núcleos de la estría terminal
Amígdala
Núcleos septales laterales
Áreas límbicas del n. estriado
2. Mesocortical Área tegmental ventral Córtex prefrontal
Cingulado anterior
Córtex entorrinal
3. Nigroestriatal Sustancia negra Caudado
Putamen
4. Tuberoinfundibular N. Arcuato y área Infundíbulo
periventricular del Hipófisis anterior
hipotálamo
5. Sin denominación De área gris periaqueductal, Tálamo
mesencéfalo ventral,
n. hipotalámicos
y n. parabraquiales
laterales
Principales funciones de la dopamina:
• Modula las funciones cognoscitivas mediadas por el CPF.

• Procesamiento de la información temporal.
• Aprendizaje contextual.
• Aprendizaje por recompensa.
• Planificación motora.
• Aspectos ejecutivos de la atención (cambio en la dirección de la aten-
ción, memoria de trabajo).
• Actividad motora.
• Inhibición de la secreción de prolactina en la hipófisis anterior.
• Control cardiovascular.
• Peso/metabolismo.
En lo que se refiere a procesos patológicos, la dopamina está involucrada,

además de la esquizofrenia, en:
• Efectos secundarios extrapiramidales.

• Depresión delirante.
• Depresión grave/endógena/ melancólica.
• Parkinson.
• Otras enfermedades neurológicas.
Por otra parte, la liberación de dopamina tiene unas características es-

peciales que podrían estar alteradas en la esquizofrenia:
Fásica
• Características:
– Liberada de la varicosidad axonal durante el potencial de acción.

– Se une a los receptores situados cerca de la sinápsis.
– Alcanza niveles milimolares.
– Los niveles dependen de la actividad celular.
– La señal puede perderse al recaptarse por el terminal presináptico.
– No activa el mecanismo que regula la densidad de los receptores
postsinápticos.
– Se estimula de forma directa o indirecta mediante vías que llegan a
la SN, ATV o directamente desde el córtex, amígdala y n. talámico.
– Se inhibe mediante la activación cortical de proyecciones GABA-
érgicas.
Tónica
• Características:
– Regula el tono DA entre liberaciones fásicas.

– Se mantiene estable en el espacio extrasináptico.
– Alcanza niveles nanomolares.
– Los niveles dependen de la DA procedente de lugares no sinápticos
o remanentes sinápticos.
– Puede desencadenar mecanismos de regulación de los receptores

postsinápticos.
– Se afecta por la actividad celular.
– Está regulada por aferencias del CPF de tipo glutamatérgico que
también regulan a receptores presinápticos (NMDA, AMPA,
mGlu), postsinápticos, acetilcolina, serotonina y péptidos.
El disparo de las neuronas se produce cuando los receptores presinápticos

detectan que no queda neurotransmisor, por lo que es necesario que la libe-
ración tónica entre estímulos sea mayor o menor según las necesidades. Si no
hubiera ningún modulador, tras la liberación fásica disminuye la cantidad
de dopamina en la hendidura sináptica por los mecanismos de recaptación y
se produciría un nuevo disparo. Para regular el tiempo entre disparos y la
cantidad de dopamina liberada, es necesario que la liberación tónica pueda
aumentar o disminuir para actuar sobre los receptores presinápticos. El en-
cargado de esta regulación es el glutámico que incrementa la liberación tónica
y disminuye la liberación fásica controlando el tono dopaminérgico.
La hipótesis dopaminérgica continúa vigente pero con matizaciones. Si nos re-

ferimos solo a la dopamina (en la esquizofrenia participan otros neurotrans-
misores), se considera que los síntomas positivos se deberían a un exceso de
transmisión dopaminérgica mientras que el déficit contribuiría a los negativos, lo

que concuerda con la eficacia de los antipsicóticos clásicos sobre los síntomas
positivos y menos sobre los negativos, pero los conocimientos actuales y la
eficacia de los nuevos antipsicóticos sobre ambos tipos de síntomas apoyan
una hipótesis neuroquímica multifactorial en la que intervienen, entre otros, la sero-
tonina y el glutámico.
Se han establecido muchas hipótesis dopaminérgicas de la esquizofrenia

y algunas están relacionadas con alteraciones de su liberación:
1.a Hipótesis
• Disminución de la liberación tónica de DA en el núcleo accum-
bens por disminución de la actividad de las vías glutamatérgicas
procedentes del hipocampo, que haría que se descontrolaran las
descargas fásicas, aumentándolas, lo que daría lugar a los síntomas
positivos y los antipsicóticos bloquearían las consecuencias de este
incremento.
2.a Hipótesis
• Hiperactividad dopaminérgica fásica: excitación psicomotora.
• Hipoactividad dopaminérgica tónica compensatoria en el circuito
frontoestriatal: síntomas de pobreza psicomotora.
3.a Hipótesis
• Disminución de la liberación tónica de los aferentes procedentes del
CPF y c. temporal al n. accumbens: déficit selectivo de atención, pla-
nificación motora y síntomas negativos.
• Aumento de la liberación fásica a nivel mesolímbico: síntomas positivos.
Como veremos posteriormente, los antipsicóticos clásicos se caracterizan por

ser antagonistas competitivos de los receptores D2 y este bloqueo impide la despolari-
zación de las células postsinápticas. Esta acción sería la responsable de su eficacia
en los síntomas positivos y en los negativos secundarios a estos, a la par que
explicaría la aparición de los efectos indeseables. Este espectro de actividad po-
dría explicarse a través de la hipótesis que propone que, en la esquizofrenia habría
una disregulación de los tractos mesocortical y mesolímbico, de forma que las altera-
ciones prefrontales dorsolaterales inducirían una hipoactividad dopaminérgica me-
socortical que sería responsable, por lo menos parcialmente, de los síntomas negativos
incluyendo los déficits cognoscitivos además de impedir la regulación cortical inhibi-
toria del sistema dopaminérgico mesolímbico, lo que produciría una hiperactividad
del mismo e induciría la aparición de los síntomas positivos. Esta hipoactividad
dopaminérgica del córtex prefrontal también sería responsable de los sínto-
mas prodrómicos antes del primer episodio agudo. El estrés, responsable de
muchas recaídas psicóticas, produce un aumento de dopamina e incluso se ha postulado
que podría tener un efecto neurotóxico en el sistema catecolaminérgico.
La malformación de la corteza entorrinal referida anteriormente podría ser

causante de las alteraciones de la función dopaminérgica. Por un lado, la corteza
entorrinal, el núcleo accumbens y la amígdala reciben aferentes dopami-
nérgicos procedentes del mesencéfalo. Si además tenemos en cuenta las co-
nexiones existentes entre la corteza entorrinal y estas dos estructuras, se
podría pensar en un incremento compensatorio de dopamina en la amígdala y el
núcleo accumbens como consecuencia de la pérdida de aferentes no dopaminérgicos pro-
cedentes de la corteza entorrinal. Por otra parte, el tálamo mediodorsal es una
estación de conexión intermedia para el sistema límbico, por tanto, una re-
ducción del número de neuronas de esta área puede alterar las funciones prefrontales
corticales, que a su vez modificarían la información que llega al sistema límbico por
sus conexiones con el núcleo accumbens. De aquí el que alteraciones no dopami-
nérgicas en el tálamo podrían explicar las disfunciones dopaminérgicas del
sistema límbico, lo que explicaría, también, el efecto beneficioso de los neu-
rolépticos.
La neurobiología de la esquizofrenia se ha relacionado con alteraciones
de los distintos receptores de la dopamina. Estos receptores forman parte de
una familia acoplada a las proteínas G y está formada por dos subgrupos, el
D2 que incluye los D2, D3 y D4, y el D1/D5. Los D2 son antagonizados por
la mayoría de los antipsicóticos (excepto los agonistas parciales) y este anta-
gonismo o disminución de su actividad parece estar directamente relacionada con la
disminución de los síntomas positivos. Este subgrupo está acoplado a las proteínas
Gi/o e inhiben a la adenilciclasa, pero también pueden activar otros efectores
como los canales de potasio Kir3 y las vías que implican receptor del factor
de crecimiento derivado de las plaquetas que modulan la actividad del re-
ceptor extracelular de la quinasa y la del NMDA.
La administración de anfetamina induce la aparición de síntomas positivos
(distorsión de la realidad y desorganización) en esquizofrénicos y la intensidad
de los síntomas se correlaciona con el mayor desplazamiento de ligandos marcadores
del receptor D2. Como hemos mencionado anteriormente, la excitación psico-
motora que se observa en los episodios agudos podría deberse a una hiperactividad
dopaminérgica fásica. Por otra parte, los síntomas de pobreza psicomotora no se in-
crementarían en la misma proporción, quizá debido a que se deben más a alteraciones
citoestructurales que no serían sensibles a un incremento de la actividad do-
paminérgica como ocurre en situaciones de estrés y se deberían a una hipoac-
tividad dopaminérgica tónica que se produciría como compensación en el circuito
frontoestriatal. La depresión, que es frecuente junto a los episodios agudos,
se debería a una disfunción de otros neurotransmisores como respuesta a la

descompensación dopaminérgica.
Podría haber un aumento de los receptores D2, descrita inicialmente por Crow,
y se ha correlacionado con los síntomas positivos y, aunque confirmada por es-
tudios realizados mediante PET, se ha puesto en duda aduciendo que se debe
al efecto del tratamiento con antipsicóticos, aunque podría existir previamente
una hipersensibilidad y posteriormente se produciría el aumento del número
de receptores. Los estudios realizados con pacientes no tratados son contradic-
torios. En algunos no se ha encontrado ningún aumento o no han encontrado
diferencias en su densidad en el estriado, aunque sí que se ha observado una
disminución de la expresión de los D1 en la corteza prefrontal que podría estar
relacionada con los síntomas negativos y los déficits cognoscitivos. Sin embargo,
persiste la duda ya que algunos autores encontraron un aumento de estos re-
ceptores en pacientes no tratados. Sin embargo, cuando se descubrió una nueva
forma del receptor D2, el D2L que lo diferenciaba del D2S, se ha visto que había
un incremento del D2L en la corteza frontal del los esquizofrénicos.
El receptor D3 abunda en el sistema límbico y parece ser también una im-
portante diana para los neurolépticos y podría estar implicado en los síntomas
afectivos y cognoscitivos de la esquizofrenia. Estos receptores producirían efectos
opuestos a los D2 de manera que la estimulación de receptores D3 postsináp-
ticos tienen influencia inhibitoria en los comportamientos motores, un
efecto contrario al que se produce por estimulación de receptores D2 y el
bloqueo de los receptores D2 induce un aumento de la expresión génica para
la neurotensina (mRNA), mientras que la inhibición de los receptores D3
la disminuye. Las características del receptor D3 explicaría el efecto de sus antago-
nistas sobre algunos síntomas negativos, o la de los antagonistas D2/D3A, como
el sulpiride o amisulpride, sobre síntomas positivos y negativos.
El bloqueo selectivo de los D3 se manifestaría solo en algunas aéreas como
el sistema límbico, lo que beneficiaría los componentes emocionales y cognoscitivos,
produciendo pocos efectos extrapiramidales y endocrinos al estar poco re-
presentados estos receptores en el estriado e hipófisis.
El polimorfismo de este receptor podría estar implicado en la vulnerabi-
lidad a la esquizofrenia. Dicho polimorfismo también estaría relacionado con
la acatisia inducida por APS, ya que los pacientes que tienen la variación
(Ser9Gly) del gen que codifica al receptor D3 (DRD3) tendrían una mayor
susceptibilidad a presentar este efecto indeseable. Asimismo, se ha implicado
este polimorfismo en la capacidad de respuesta a clozapina. A diferencia del
D2, la administración crónica de antipsicóticos no produce ni tolerancia del

receptor D3. Su bloqueo produce un efecto desinhibidor y se correspondería a un in-
cremento de la actividad psicomotora.
Los receptores D4 están localizados en las neuronas piramidales de la corteza
prelímbica e intervienen en la regulación de la liberación de dopamina por estas neu-
ronas. Sin embargo, su participación en la esquizofrenia no está muy clara
ya que, por una parte, hay datos que indican que hay un aumento de su den-
sidad que parecen no relacionados con el tratamiento antipsicótico pero que,
posteriormente, se atribuyeron a la fijación del raclopride a receptores D2
no sensibles. Algunos autores consideran que estos receptores serían real-
mente “D2-like” y la pretendida selectividad de la clozapina sobre este re-
ceptor también está cuestionada.
Sin embargo, los receptores D4 o D2-like, que recordemos están locali-
zados en las neuronas piramidales de la corteza prelímbica, intervienen en
la regulación de la liberación de dopamina por estas neuronas, ya que la ad-
ministración de haloperidol, risperidona, quetiapina, clozapina y antago-
nistas selectivos D4 anulan el efecto facilitador producido por la propia
dopamina. Por otra parte, la administración de antagonistas selectivos D2/D3
no produce dicha inhibición y la de antagonistas selectivos D1/D5 produce
un efecto facilitador similar a la de la dopamina, por lo que el bloqueo D4
facilitaría o complementaría el bloqueo D2.
En lo que se refiere a la otra familia de receptores DA, estudios inmuno-
citoquímicos han revelado que la proporción de receptores D1 es mayor que
la de los D2, y esta familia de receptores se encuentra en las espinas de las
células piramidales, que son las dianas de los aferentes dopaminérgicos.
Las funciones de la familia D1/D5 no están claramente establecidas como para
la familia D2, pero sí que sabemos que están íntimamente correlacionados.
El bloqueo prolongado de los receptores D2 hiposensibiliza a los D1 en la corteza pre-
frontal lo que tiene como consecuencia la disminución del rendimiento de diversas ta-
reas cognoscitivas, especialmente las relacionadas con la función motora, memoria de
trabajo y funciones ejecutivas, pero mejora la atención. Este efecto solo se observa
con dosis elevadas, ya que si se administran dosis muy bajas de antagonistas
D1 incrementa el rendimiento cognoscitivo, pero, paradójicamente, la ad-
ministración de agonistas hace lo mismo.
En lo que se refiere al receptor D5 podría modular la liberación de acetilcolina
en el hipocampo, lo que podría explicar el efecto del bloqueo diferencial de
estos receptores sobre los aspectos cognoscitivos.
Esta subfamilia de receptores está relacionada con el glutámico y con el GABA,

de manera que su estimulación disminuye las concentraciones extracelulares,
ambos neurotransmisores en la corteza prefrontal medial, por lo que los an-
tagonistas D1/D5 podrían ser útiles para corregir las alteraciones de ambos
neurotransmisores que existen en la esquizofrenia.
Finalmente, en lo que se refiere a la DA, se ha observado una variante del
gen de la COMT que sería el responsable del incremento del catabolismo de la DA a
nivel prefrontal y podría estar relacionado con la disminución de las funciones cog-
noscitivas a este nivel, y se ha asociado con un discreto aumento de riesgo para la es-
quizofrenia.
Las situaciones de estrés pueden afectar los mecanismos dopaminérgicos ya que
los cambios en las condiciones ambientales activan neuronas DA en CPF
medial y, a su vez, activan al n. accumbens y s. límbico. El equilibrio entre
sistemas DA corticales y subcorticales actuaría como mecanismo de defensa
ante el estrés y en los esquizofrénicos fallaría este mecanismo de defensa.
Serotonina
La hipótesis serotonérgica de la esquizofrenia es más reciente que la do-
paminérgica y sería un complemento que nos ayudaría a entender la neuro-
patología de una enfermedad tan compleja, aunque las evidencias que se
disponen no son de tanto peso como para la dopamina.
Las alteraciones de la función serotonérgica en la esquizofrenia van desde
alteraciones de sus niveles o metabolismo a modificaciones en la densidad
de sus receptores. Se ha encontrado un aumento de sus niveles en putamen, ganglios
basales, globus pallidus y núcleo accumbens, mientras que en hipotálamo, hipocampo
y médula oblonga se ha encontrado una disminución. En lo que se refiere a su
principal metabolito, el 5-HIIAA, se ha observado un aumento en globus pallidus,
núcleo accumbens y la corteza occipital.
Si nos atenemos al mecanismo de acción de los nuevos antipsicóticos,
cabría deducir que los receptores 5-HT2 deben desempeñar un papel im-
portante en la esquizofrenia. El antagonismo de estos receptores y su equi-
librio con el antagonismo con D2 es la base de la hipótesis del mecanismo
de atipicidad propuesto por Meltzer. Están localizados en las dendritas apicales
de las células piramidales de la corteza frontal y, al ser antagonizados o al disminuir
su sensibilidad, mejorarían los aspectos cognoscitivos. El antagonismo de estos receptores
se asocia con la eficacia sobre los síntomas afectivos y cognoscitivos de la esquizofrenia
y aumenta el recambio de histamina. La única alteración que se ha descrito
de estos receptores en la esquizofrenia es una disminución de su densidad a nivel

cortical.
Los receptores 5-HT1A están acoplados negativamente a la adenilciclasa
y su activación produce una hiperpolarización neuronal debido a la apertura
de los canales de potasio. Su máxima densidad se encuentra en la corteza, hipo-
campo y núcleos del rafe, especialmente en las células piramidales y, experimental-
mente, sus agonistas tienen acción anticataléptica, incrementan la liberación
de dopamina en la corteza prefrontal, en el núcleo accumbens y en el es-
triado.
Se han relacionado con la depresión y la ansiedad, pero parece que tam-
bién desempeñan un importante papel en la esquizofrenia, ya que se ha encontrado
un aumento de su densidad en estudios posmortem y de neuroimagen, en la corteza
prefrontal e hipocampo de pacientes esquizofrénicos y, dado que estos receptores se en-
cuentran fundamentalmente en las células piramidales, podría corresponderse con la
alteración de mecanismos glutamatérgicos.
La especial localización en las células piramidales tiene un significado
funcional determinado, ya que estos receptores se encuentran en los frag-
mentos iniciales de los axones de dichas neuronas, fragmentos que desem-
peñarían un papel fundamental en la propagación de los impulsos desde
las neuronas que parten de la corteza, lo que significa que los receptores
5-HT1A forman un mecanismo inhibidor que es inferior al sistema inhibidor for-
mado por los terminales en cesta y candelabro parvoalbúmina-positivo de las inter-
neuronas GABAérgicas. Los receptores 5-HT1A podrían controlar la excitabilidad
y la propagación de la información que se transmite a través de las células pirami-
dales, y los fármacos que actúan a través de estos receptores en la corteza cingulada
podrían controlar la liberación de glutámico a nivel subcortical. No olvidemos
que algunos de los antipsicóticos son agonistas o agonistas parciales de
estos receptores.
El 5-HT6 es uno de los receptores serotonérgicos más recientemente
identificados y está acoplado a la proteína Gs induciendo la producción de
AMPc. La mayor expresión de estos receptores se encuentra en estriado, núcleo ac-
cumbens, tubérculo olfatorio y corteza, siendo menor su densidad en amígdala, hipo-
tálamo, tálamo, cerebelo e hipocampo. Se encuentran fundamentalmente localizados
a nivel dendrítico y ciliar, con poca expresión a nivel de los cuerpos celulares y no ac-
tuarían como receptores presinápticos. El gen que codifica a este receptor es si-
milar a los del grupo 5-HT2, por lo que no es sorprendente que muchos
antipsicóticos se fijen a ambos receptores.
Por otra parte, este receptor interactúa con otros sistemas de neuro-
transmisión que están involucrados en la neurobiología de la esquizofrenia.
En primer lugar, regularía la liberación de acetilcolina, de manera que sus an-
tagonistas la aumentarían y, teniendo en cuenta su participación en los me-
canismos de la memoria como es la adquisición y la consolidación, esta
interacción podría tener especial interés en la esquizofrenia. La segunda
interacción importante es con los mecanismos dopaminérgicos, ya que el receptor
5-HT6 se expresa en áreas muy ricas en dopamina como el estriado y núcleo
accumbens y en las interneuronas GABAérgicas estriatales que reciben afe-
rentes dopaminérgicos. Los estudios realizados con antagonistas de este re-
ceptor sobre la liberación de DA a nivel prefrontal son muy contradictorios
(su bloqueo aumentaría la liberación de DA), pero parece que dicha inter-
acción se realizaría de forma indirecta, posiblemente a través de la acetil-
colina. Por otra parte, la influencia de estos receptores sobre la liberación
de DA a nivel de la vía nigroestriatal sería menor que a nivel mesocortical.
Las interacciones con el glutámico son muy complejas y dependen de la
zona en la que se produzcan y, en lo que se refiere al GABA, ya hemos men-
cionado que estos receptores serotonérgicos se expresan en neuronas GA-
BAégicas en el estriado, por lo que es lógico que también exista una
interrelación funcional.
5-HT2 5-HT1A
´
¿Cuál es el papel del glutamato?

Además de la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia, hay muchos
datos que apoyan la participación del glutamato en la fisiopatología de esta
enfermedad. Recordemos que el glutamato es el neurotransmisor excitador más
importante del SNC y, a su vez, el más abundante. El hipocampo está formado por
una abundante red de neuronas colinérgicas y glutamatérgicas y depende de la acción
glutamatérgica para producir la potenciación a largo plazo, que es una conexión si-
náptica duradera. El hipocampo y la corteza prefrontal son las áreas cerebrales más
directamente involucradas en las funciones cognoscitivas, como puede ser la memoria
de trabajo que precisa que el hipocampo funcione correctamente, funciones que están
alteradas en la esquizofrenia.
¿Cuáles son las principales vías glutamatérgicas?

Aunque todos los receptores del glutámico se expresan en la corteza y
en el tálamo además de otras zonas cerebrales como es el hipocampo, se han
descrito cinco vías principales de NT glutamatérgica .
1. Desde CPF a tronco cerebral (rafe, LC, ATV, SN) donde regula la li-
beración de NT (5-HT, NA y DA).
2. CPF al estriado (vía córtico-estriatal glutamatérgica) y al núcleo accum-

bens (vía córtico-accumbens) que constituyen la parte del bucle cór-
tico-estriado-talámico.
3. Las vías tálamo-corticales ascienden desde el tálamo e inervan las neu-

ronas piramidales de la corteza.
4. Las vías córtico-talámicas descienden desde el CPF hasta el tálamo.

5. Vías glutamatérgicas córtico-corticales.
Hay muchos estudios que hacen pensar que alteraciones de los sistemas gluta-
matérgicos y GABAérgicos a nivel de la corteza y del hipocampo podrían participar
en la neurobiología de la esquizofrenia.
La hipótesis glutamatérgica se basa en las siguientes observaciones:
1. Se han encontrado niveles significativamente más bajos de glutamato en LCR

y tejido posmortem de pacientes esquizofrénicos.
2. Los niveles de glutamato en LCR son inversamente proporcionales a la seve-
ridad de los síntomas positivos en pacientes no medicados.
3. La fenciclidina (PCP) y ketamina, antagonistas no competitivos de los re-
ceptores de NMDA, producen psicosis transitorias, alteraciones afectivas y
deterioro cognoscitivo en voluntarios sanos, similares a los síntomas de la es-
quizofrenia y una gran exacerbación de los síntomas preexistentes en pacientes
esquizofrénicos
4. Los antagonistas del receptor NMDA y la manipulación transgénica de una
subunidad del receptor NMDA (NR1) inducen alteraciones de la conducta
(aumento de la actividad locomotora, reducción de la interacción social y
disfunción cognitiva), que mejoran con antipsicóticos
Por tanto, la disfunción glutamatérgica, y, especialmente la hipofunción

de los receptores NMDA, puede tener un papel importante en la fisiopatología
de la esquizofrenia. Se ha sugerido que, en los aspectos cognoscitivos de la esqui-

zofrenia, también participarían alteraciones de la transmisión de glutamatérgica.
La aplicación de un antagonista de NMDA en el CPFDL (pero no a la corteza
visual primaria) disminuye el rendimiento de la memoria de trabajo en
monos. De acuerdo con esta hipótesis, la D-serina y la sarcosina, sustancias
que incrementan la actividad de los receptores NMDA, mejoran el deterioro
cognoscitivo en modelos de roedores y en pacientes esquizofrénicos mediante
un mecanismo que describiremos posteriormente.
Por otra parte, la observación de alteraciones de la neurotransmisión glutama-
térgica en hipocampo, cortezas entorrinal, cingular, orbital y prefrontal en pacientes
esquizofrénicos junto con el hecho de que el glutámico juega un papel fundamental en
los procesos de aprendizaje y memoria y que este neurotransmisor tiene un efecto neu-
rotóxico apoyan la participación de este neurotransmisor en la esquizofrenia.
Visto de forma simple y muy resumida, en la esquizofrenia habría un dé-
ficit de glutámico de manera que en los síntomas positivos habría un fallo de la vía
inhibidora córtico-estriatal, (los antagonistas NMDA producen síntomas psi-
cóticos y agravan los de la esquizofrenia) y en los negativos un fallo de la vía
excitadora, (eficacia de la D-cicloserina, agonista indirecto NMDA, en los
síntomas negativos y en los procesos cognoscitivos, aspecto que analizaremos
posteriormente).
Sin embargo, estos mecanismos merecen una explicación más detallada.
La vía glutamatérgica que se proyecta desde la corteza al tronco cerebral se
comunica con la vía DA mesolímbica mediante una interneurona GABAér-

gica en el ATV. Cuando se activa esta vía, se produce la liberación de GABA
el cual, a su vez, inhibe la liberación de DA en la vía mesolímbica, por lo
que se considera que la vía descendente glutamatérgica actúa como un freno
de la vía mesolímbica. Si hay una hipoactividad glutamatérgica de la vía des-
cendente o falla el freno GABAérgico, se producirá una hiperactividad DA meso-
límbica que será la causa de los síntomas positivos de las psicosis.
Por otra parte, esta vía glutamatérgica descendente también regula la
actividad DA de la vía mesocortical en el ATV mediante la estimulación
tónica. Si se produce un fallo en esta vía, tendrá como consecuencia una hipoactividad
de la vía mesocortical que podría explicar los síntomas cognoscitivos, negativos y afec-
tivos de la esquizofrenia.
Sin embargo, las cosas no están tan claras, ya que se considera que po-
drían existir mecanismos excitotóxicos glutamatérgicos en las fases de neurodesarrollo,
posiblemente debido a procesos de estrés oxidativo, con una interrupción de la poten-
ciación a largo plazo así como de la plasticidad sináptica regulada por el glutámico.
Estos procesos están muy relacionados con el aprendizaje y memoria, aspec-
tos que están muy afectados en la esquizofrenia. En el cerebro inmaduro hay
un mecanismo de autorregulación llamado apoptosis (muerte celular o sui-
cidio celular) para eliminar las neuronas no necesarias. Es posible que en la es-
quizofrenia, debido a una alteración genética, esta apoptosis se produjera en las células
equivocadas, lo que daría lugar a alteraciones citoarquitéctónicas que podrían ser
responsables del déficit. En este proceso intervendría el glutámico y la actividad

de este neurotransmisor (también para la DA, NA, GABA y serotonina) de-
pende de los genes anteriormente mencionados que a su vez parecen estar
regulados por receptores de los retinoides.
Los estudios realizados sobre la densidad de los receptores, realizados
mediante radioligandos, indican un aumento de la densidad de los diferentes re-
ceptores ionotrópicos glutamatérgicos (NMDA, AMPA y kainato). Sin embargo,
parece de mayor interés lo que ocurre con las diversas subunidades de los
diferentes receptores y con el metabolismo de este neurotransmisor. Hay
datos que indican alteraciones de la expresión del ARNm, los receptores ionotrópicos,
pero no de los metabotrópicos, y de la síntesis del glutámico en el neocórtex y en el tá-
lamo de los esquizofrénicos. Los resultados obtenidos investigando la expresión
de ARNm son contradictorios, ya que en unos se ha encontrado una dismi-
nución de la expresión de algunas subunidades del receptor NMDA como
la NR-1 mientras que en otros se ha encontrado un aumento significativo
(CPFDL y la corteza occipital).
En lo que se refiere a las subunidades NR-2, los resultados son más consis-
tentes, ya que la mayoría de los estudios han encontrado un aumento de su expresión,
especialmente en la corteza occipital.
A nivel de receptores AMPA (GluR1-4) y KA (GluR5-7, KA1-2), tam-
bién se han encontrado algunas alteraciones. La expresión de las subunidades
GluR1 y GluR4 estaría elevada en la corteza occipital, mientras que las subuni-
dades GluR5, GluR7 y KA2 del receptor KA receptor lo estarían en el CPFDL y
corteza occipital a la par que habría una disminución de la subunidad KA1. Otros
autores han encontrado una disminución de las subunidades GluR6 KA2 en el hi-
pocampo.
Sin embargo, hay datos que apoyarían un incremento de la actividad gluta-
matérgica, como la observación de un incremento de la actividad de la enzima
responsable de la síntesis del glutámico, la glutámico sintetasa activada por
fosfato, y de estudios que sugieren que los efectos que producen la ketamina
y la fenciclicina se deben a un incremento de la liberación de glutámico y
no a un antagonismo de los receptores.
Otra posible alteración de los mecanismos glutamatérgicos en la esqui-
zofrenia podría encontrarse a nivel de la proteína PSD-95 que es la responsable
de agrupar y fijar los receptores NMDA. Está más relacionada con las subuni-
dades NR-2A y NR-2B que con las NR-1 y hay datos que indican que su
expresión está alterada regionalmente en la esquizofrenia.
Hay algunos datos que indican un incremento de la recaptación de glutámico

a nivel de la corteza frontal y de la disminución de su liberación a este nivel. Las mo-
dificaciones de la recaptación podrían deberse a alteraciones del transportador,
que es una familia de cinco miembros (EAAT-1–EAAT-5), y que se han im-
plicado en la fisiopatología de varias enfermedades como la esclerosis lateral
amiotrófica, corea de Huntington, Alzheimer y esquizofrenia. En la esquizo-
frenia se ha observado una disminución significativa del ARNm para el EAAT-2 en
la corteza prefrontal, especialmente en la glía de la capa de las células pirami-
dales, mientras que hay un aumento de la transcripción del ARNm para el EAAT-
1 y -2, pero no para el EAAT-3, en núcleos ventrales y reticular del tálamo.
Todas las alteraciones mencionadas podían deberse a múltiples causas, entre las
que pueden estar un efecto excitotóxico en las neuronas hipocampales y corticales, un
podado anormal de las neuronas glutamatérgicas durante el neurodesarrollo o por
las interacciones entre los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico.
El glutámico tienen importantes interacciones con la dopamina y, una de estas
interacciones, se produce en el cuerpo estriado y núcleo accumbens, donde la liberación
de dopamina está regulada por interneuronas colinérgicas que, a su vez, están regu-
ladas por fibras glutamatérgicas. Si el glutámico disminuye, cesan los efectos inhi-
bitorios de las fibras colinérgicas y, por tanto, aumenta la liberación de dopamina.
Ya hemos mencionado que la dopamina se libera de dos formas distin-
tas: una fásica en la que se liberan grandes cantidades de neurotransmisor y otra,
tónica, que sirve para regular el tono. El disparo de la neurona se produce cuando
los receptores presinápticos detectan que no queda neurotransmisor, por lo
que es necesario que la liberación tónica entre estímulos sea mayor o menor
según las necesidades. Si no hubiera ningún modulador, tras la liberación
fásica, disminuye la cantidad de dopamina en la hendidura sináptica por los
mecanismos de recaptación y se produciría un nuevo disparo. Para regular
el tiempo entre disparos y la cantidad de dopamina liberada, es necesario
que la liberación tónica pueda aumentar o disminuir para actuar sobre los
receptores presinápticos. El encargado de esta regulación es el glutámico, que in-
crementa la liberación tónica y, por tanto, disminuye la liberación fásica controlando
el tono dopaminérgico. En la esquizofrenia habría una disminución de la liberación
tónica de dopamina en el accumbens al haber una disminución de la actividad de las
vías glutamatérgicas que proceden del hipocampo. Esta disminución del tono dopa-
minérgico basal haría que se descontrolaran las descargas fásicas, aumentándolas,
lo que daría lugar a los síntomas positivos y explicaría la acción de los antipsicóticos
bloqueando las consecuencias de este incremento.
¿Qué papel desempeñarían los receptores metabotrópicos?

Últimamente se ha prestado mucha atención a los receptores metabotrópicos y a
las posibilidades terapéuticas de sus agonistas. Sin embargo, este interés se inició hace
más de quince años cuando en 1998, Bita Moghaddam y Barbara W. Adams,
observaron que la administración en ratas de un agonista de los receptores meta-
botrópicos del glutamato del grupo II mGluR2/mGluR3 (LY354740) atenuaba
los efectos de la fenciclidina sobre la memoria de trabajo, estereotipias, locomo-
ción, y liberación glutamato cortical a pesar de que se mantenía una hiperactivi-
dad DA. Este hallazgo abrió nuevas posibilidades de futuro para la investigación
sobre posibles tratamientos de los trastornos psiquiátricos y, especialmente, ha
sobrepasado la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia posibilitando nuevas
dianas terapéuticas. Casi diez años después, un ensayo clínico mostró que los ago-
nistas de los receptores del grupo II mejoraban los síntomas positivos en pacientes
esquizofrénicos, con efectos similares en magnitud a la olanzapina.
De todos los receptores metabotrópicos (ver capítulo 3 sobre neuro-
transmisión), los pertenecientes al grupo II, los receptores mGluR 2 y 3 parecen
ser los más implicados en la etiopatogenia de la esquizofrenia. Además de la par-
ticipación de los receptores NMDA sobre los síntomas de la esquizofrenia,
los receptores metabotrópicos de este grupo, con su diferente distribución pre
y postsináptica tienen afectan la función de los receptores NMDA.
Retomando lo dicho anteriormente, los datos de que disponemos actual-
mente, tanto a nivel preclínico como en estudios posmortem, parecen con-
firmar que, en la esquizofrenia, hay una disminución de la señalización
glutamatérgica a nivel de los receptores NMDA. Sin embargo, los agonistas directos
de estos receptores no tienen utilidad clínica por ser inespecíficos y sus muchos efectos
indeseables, pero, como veremos posteriormente, los agonistas indirectos de los receptores
metabotrópicos, al modular los receptores NMDA, podrían tener utilidad en el trata-
miento de esta enfermedad, hipótesis que justificaremos posteriormente.
Adelantando un hecho concreto y sin presuponer que pueda tener uti-
lidad clínica real en el futuro, se ha observado que el agonista de los recep-
tores mGluR 2/3 LY2140023 tiene una potente acción antipsicótica en pacientes
esquizofrénicos, pero surgió la duda de cuál de los dos receptores era el res-
ponsable de su efecto clínico. Los datos son contradictorios, ya que, como
veremos posteriormente, los estudios genéticos, de neuroimagen y compor-
tamentales en humanos sugieren que son los mGluR3, los obtenidos con
ratones knock-out carentes de receptores se inclinan por los mGluR2.
¿Dónde están y qué hacen?

El receptor mGlu2 se expresa ampliamente en los bucles de reentrada
córtico-estriado-talámico y circuitos relacionados con el sistema límbico,
tales como la formación hipocampal y la amígdala ampliada (n. septales, parte
externa de n. acc. y n. amigdalares), zonas que participan en la etiopatogenia
de la esquizofrenia. A nivel celular, este receptor actúa como autorreceptor en
terminales glutamatérgicos, aunque en general se localiza en la periferia de la si-
napsis lejos de la zona activa. El receptor mGlu3, se localiza en toda la corteza
y zonas relacionadas con el sistema límbico. También se encuentra en las células
de la glía, a diferencia de los mGlu2. Tiene función de heterroceptor en los termi-
nales axonales GABAérgicos, en zonas como el núcleo reticular del tálamo. Al
igual que el mGlu2 también se puede localizar postsinápticamente.
Últimamente se ha prestado mucha atención a la hipótesis del neurode-
sarrollo de la esquizofrenia, basada en la disfunción de circuitos en los que
participan interneuronas GABAérgicas o la interrupción de macrocircuitos en
la corteza prefrontal/neocorteza y formación hipocampal como puntos clave.
Un metanálisis de estudios realizados con imágenes con tensor de difusión
(DTI), ha resaltado la importancia de dos regiones atravesadas por múltiples vías
de bucles largos, la materia blanca profunda frontal izquierda y la temporal iz-
quierda. Varios macrocircuitos, considerados como esenciales, mandan vías
a través de estas regiones que unen, por un lado, al lóbulo frontal, tálamo y
giro cingulado y, por otro, el lóbulo frontal, ínsula, hipocampo/amígdala y lóbulo
occipital.
De acuerdo con esta hipótesis, es necesario saber qué ocurre con los re-
ceptores metabotrópicos en estas zonas. A nivel cortical, los receptores mGlu2/3
están distribuidos de forma laminar en CPF de los roedores, especialmente en
las capas I y Va. Esta distribución en CPF se superpone con la de los 5-HT2A
(aunque esta es más clara) y a la de los terminales tálamo-corticales proce-
dentes de la línea media y núcleos talámicos intralaminares. Por tanto, los
receptores mGlu2 podrían modular preferentemente la vía tálamo-cortical desde la
línea media y los núcleos intralaminares del tálamo, vía que es importante para la
atención y la activación. El sistema tálamo cortical relaciona sincrónicamente las
propiedades del mundo externo referidas por los sentidos con las motivaciones y me-
morias generadas internamente. Por el contrario, la densidad de los receptores
mGlu2 es menor en los núcleos talámicos de relevo primarios y el núcleo dorsal medial
del tálamo. El núcleo mediodorsal es la región del tálamo donde la mayoría de los
estudios describen una disminución del tamaño y número de neuronas en pacientes con
esquizofrenia. Los receptores mGlu2 tienen distintas funciones en las vías tá-
lamo-corticales, ya que pueden ser responsables de una hiperpolarización en el
núcleo paraventricular, pero carecen de efectos postsinápticos en otros núcleos del tálamo,
como el geniculado ventrobasal dorsal lateral. Por tanto, los mGlu2 pueden tener
una acción más limitada que los mGlu3 modulando de forma diferente las aferencias
talámicas que son importantes para la activación. Por el contrario, la distribución
de los mGlu3 tiende a ser más homogénea en la corteza. Sin embargo, la inmuno-
rreactividad para los mGlu3 en ratones sin receptores mGlu2 es ligeramente
más intensa en las capas I a III que en las capas IV-VI.
Una de las vías más estudiadas en el hipocampo, en las que se encuen-
tran los receptores mGlu, es la proyección que va desde la corteza entorrinal me-
dial, a través de la vía perforante medial, a las dendritas de las células granulares
de la capa molecular media del giro dentado, lacunosum moleculare y estrato
moleculare del subcampo CA3. Diversos métodos inmunohistoquímicos y au-
torradiográficos parecen indicar la presencia de ARNm para los mGlu2 en las
neuronas de la capa II de la corteza entorrinal. Estudios ultraestructurales en el
hipocampo han sugerido que los receptores mGlu2 podrían tener una localización
extrasináptica en lugar de la localización sináptica de los mGlu7, situados en la
membrana sináptica cerca del lugar de liberación del glutamato. Por tanto, cuando
nos referimos a “autorreceptores” para los mGlu2 debemos pensar en que
su estimulación tiene como consecuencia la disminución de la liberación, aun-
que esto puede que no esté mediado por receptores que estén muy cerca del
lugar de liberación de las vesículas sinápticas.
Si se analizan los estudios electrofisiológicos, la mayoría de ellos concuer-

dan en que existe una estrecha relación entre receptores serotonérgicos y receptores
mGluR. La administración de 5-HT en preparaciones de córtex de CPF o neocórtex
produce liberación de glutamato o aminoácidos excitatorios (a través de la activación
de los receptores 5-HT2A) con la subsiguiente activación de receptores AMPA. Por otra
parte, diversos agonistas mGlu2/3 disminuyen corrientes excitatorias postsi-
nápticas (CEPS) inducidas por 5-HT o alucinógenos serotonérgicos. Estudios
realizados utilizando un modulador alostérico positivo (PAM) del receptor
mGlu2 han confirmado que la activación de estos receptores es suficiente para
mediar la supresión de efectos mediados por receptores 5-HT2A. Estos resul-
tados y los de otros estudios sugieren que la activación de receptores mGlu2 suprime
el aumento de neurotransmisión excitatoria que se produce en respuesta a alucinógenos
serotonérgicos. La importancia de estos resultados radica en que las células piramidales
de la capa V son las células iniciales de salida de la corteza prefrontal y neocórtex.

Estas células piramidales de la capa V envían aferencias al tálamo (núcleos intrala-
minares y de la línea media del tálamo), estriado, amígdala, corteza entorrinal, colículo
superior y tronco cerebral/médula espinal. Además, también puede haber diferencias
en los efectos de estas relaciones entre receptor 5-HT2A y mGlu2 en áreas cor-
ticales relacionadas con el sistema límbico frente a áreas no relacionadas, como
sería que el efecto supresor de los receptores mGlu2 parece más potente en la
corteza prefrontal medial que en la región frontoparietal.
Por otra parte, diversos estudios parecen confirmar que los receptores
mGlu2 se comportarían como autorreceptores a nivel tálamo-cortical, mientras
que otros indican que los mGlu2 y/o mGlu3 suprimirían la actividad de la vía cor-
tico-estriatal y de la vía cortico-talámica que se origina en la capa VI de las células
piramidales que terminan en los núcleos sensoriales relacionados con el núcleo geni-
culado dorsal lateral del tálamo.
La activación de estos receptores parece contribuir a varias formas de
depresión a largo plazo (LTD) en la corteza prefrontal de la rata. Tanto la
LTD como la potenciación a largo plazo (LTP) son mecanismos celulares que
subyacen en el aprendizaje y memoria. La activación de los receptores del grupo II,
junto con la activación de la función sináptica de la capa I-II o la activación de los
receptores NMDA induce la LTD en la capa V de las células piramidales de la cor-
teza prefrontal en la rata. Se ha identificado otra forma de LTD a partir de
una vía entre las capas I/II y la capa V. La activación de cualquiera de los
grupos I o II de receptores mGlu junto con el estímulo de receptores D2 y
D1 también induce LTD.
En resumen, los efectos más consistentes y potentes de los agonistas de los recep-
tores mGlu2/3 y de sus moduladores alostéricos positivos en las vías que terminan o
proceden de la corteza prefrontal y el neocórtex parecen mediadas por autorreceptores
presinápticos. Entre ellas destacan los efectos mediados, por lo menos en parte, por una
vía tálamo-cortical, además de las vías corticoestriatal y corticotalámica. Por otra
parte, los efectos postsinápticos de los agonistas mGlu2/3 sobre las células
piramidales prefrontales o neocorticales no parecen ser tan consistentes o
tan potentes como los presinápticos. Aunque no se ha aclarado completa-
mente la situación de los receptores del grupo II mGlu involucrados en LTD
en la corteza prefrontal, los datos de que disponemos sugieren una localiza-
ción postsináptica en la mediación de la plasticidad sináptica.
Hay muchos datos que indican que los receptores mGlu2 se comportarían
como autorreceptores en la vía perforante medial que va de la capa II de la corteza
entorrinal medial a la capa molecular media del giro dentado. La activación pre-
sináptica de receptores mGlu2/3 también parece suprimir la liberación de
glutamato en otras terminaciones sinápticas de la vía perforante: la vía per-
forante lateral del giro dentado y de la sinapsis desde la vía perforante de la
neurona piramidal CA1.
En lo que se refiere al papel de los receptores mGlu3, la estimulación
de estos receptores a nivel postsináptico parece jugar un papel importante en la
plasticidad, ya que hay datos que sugieren que su activación induce la LTD a
través de la estimulación de la proteína quinasa A (PKA) y las vías PKC.
La activación de los receptores mGlu del grupo II inhibe la inducción de LTP en la
vía perforante medial de células granulares del giro dentado. Tanto los estudios in
vitro como in vivo concuerdan en que la activación de los receptores mGlu3 parece
mediar esta forma de plasticidad.
Otra función importante de estos receptores es la modulación de la trans-
misión sináptica glial desde el giro dentado a la mayor parte del cerebro anterior. La
activación de receptores mGlu3 parecen inducir un aumento de la duración de la ac-
tividad epileptiforme espontánea mientras que si los bloqueamos reducimos dicha fre-
cuencia.
Finalmente, estos receptores también desempeñarían un papel modu-
lando la transmisión glutamatérgica a nivel de las fibras musgosas de la capa CA3
(proyección de células granulares del giro dentado) y en las células colaterales de
Schaffer. En ambos lugares serían mediadores de los procesos de plasticidad neuronal.
Por tanto, los receptores mGlu2 y mGlu3 que se encuentran en la corteza pre-
frontal y el hipocampo modulan la transmisión sináptica de forma aguda, además
de que también pueden desempeñar un importante papel en la plasticidad que subyace
en los procesos de aprendizaje y memoria.
¿Cuál es su papel en la esquizofrenia?

Los resultados obtenidos en estudios posmortem son bastante contra-
dictorios ya que hay estudios que han encontrado aumentos, otros dismi-
nuciones y otros ninguna variación en zonas específicas del CPFDL (área de
Brodmann 46, AB46). Únicamente cabría destacar las diferencias en la dis-
tribución laminar del ARNm de estos receptores en la materia blanca de la zona
BA46 de los esquizofrénicos en los que se observó un aumento ~53% para el ARNm
del receptor mGlu2 en el CPFDL. Otros estudios indican que la densidad de
receptores mGlu3 en el AB10 no difiere de los sujetos normales.
A nivel hipocampal, no hay diferencias en la distribución del ARNm

del receptor mGlu3. Sin embargo, en el hipocampo anterior de los esquizo-
frénicos no existe la relación positiva entre el ARNm de la enzima GCPII
(glutamato carboxipeptidasa II) que metaboliza al NAAG, agonista endó-
geno de los receptores mGlu3, y el ARNm del receptor mGlu3 observados
en los cerebros de los sujetos control.
En estudios posmortem se han observado alteraciones de los niveles de re-

ceptores mGlu2 y mGlu3 en cerebros de esquizofrénicos, aunque la mayoría de los
estudios solo señalan alteraciones de la expresión del receptor mGlu3, espe-
cialmente en la corteza de pacientes no tratados con antipsicóticos. En otros estudios
se ha señalado una disminución significativa en las formas diméricas/ oligo-
méricas del receptor mGlu3 en la corteza prefrontal (área de Brodmann
10) en esquizofrénicos, sin que se modificaran las formas monoméricas.
Otra alteración observada en estos pacientes es una disminución de los ni-
veles de proteína del receptor mGlu3 en CPF, pero no los del receptor
mGlu2.
Además de los cambios en los niveles de expresión, se ha observado una
asociación entre polimorfismos en el locus del gen mGlu3 (GRM3) y esquizofrenia.
Podría haber una variación intrónica del GRM3 asociada con fenotipos compor-
tamentales (menor rendimiento en varias pruebas cognitivas de la función
prefrontal y del hipocampo), fisiológicos (patrones perjudiciales de desacti-
vación en regiones corticales) y moleculares (menor nivel de N-acetil, aspartato
y EAAT2 en la corteza prefrontal) en esquizofrénicos, lo que sugiere que el ge-
notipo GRM3 altera las vías moleculares específicas relacionadas con la fi-
siopatología de esta enfermedad, y, por lo tanto, aumenta el riesgo de padecerla.
Por otra parte, polimorfismo de nucleótido simple en el exón 3 podría pre-
decir un aumento de la expresión de la variante de empalme GRM3 4, que
carece del exón 4 y codifica una forma truncada del receptor.
¿Mejoran los déficits cognitivos de la esquizofrenia?

Extrapolar los datos obtenidos en animales de experimentación a seres
humanos siempre es peligroso y un claro ejemplo lo tenemos con los ago-
nistas de los receptores mGlu2/3. En efecto, en los animales de experimentación,
estos fármacos producen deterioro cognitivo mientras que no parecen afectar la cognición
en pacientes o voluntarios humanos sanos. Aunque la mayoría de los estudios
preclínicos indican que los agonistas de los receptores mGlu2/3 afectan la
cognición, otros indican todo lo contrario, dependiendo de la metodología em-
pleada, de manera que los resultados son diferentes si se utilizan tareas aprendidas
mantenidas por refuerzo o comportamientos no-operantes que no se mantengan por re-
fuerzo. Por tanto, el procedimiento experimental utilizado podría explicar
las diferencias observadas entre algunos estudios preclínicos y clínicos. Otra
posible causa de las diferencias de los efectos de los agonistas del receptor
mGu2/3 entre muchos de los estudios animales y humanos pueden estar re-
lacionadas con la expresión específica de los receptores mGlu2 en las neuronas dopa-
minérgicas. Por ejemplo, la expresión del ARNm del mGlu2 se localiza en todas las
células dopaminérgicas del mesencéfalo ventral de los humanos, lo que no ocurre en
los roedores.
Los agonistas mGlu2 y mGlu3 revierten los efectos del estrés y tienen ac-
ciones ansiolíticas y efectos antipsicóticos en diversos paradigmas experimentales in
vivo en roedores. La administración de diversos agonistas del receptor mGlu3, an-
tagonizan los efectos de la PCP y de la anfetamina, lo que indicaría su potencial
en el tratamiento de la esquizofrenia. El mecanismo propuesto sería el si-
guiente:
• Regulación de la liberación de glutamato: el aumento en la liberación de

glutamato en la corteza prefrontal (hiperfrontalidad) causada por la
disfunción de los receptores NMDA afecta a la memoria de trabajo
y la transmisión deficiente de glutamato a través de estos receptores
en el CPFD afecta la función ejecutiva. Por otra parte, se ha observado
una disminución del nivel de ARNm de GAD67 en neuronas GA-
BAérgicas en cesto parvalbúmina (VP) positivas que inervan neuro-
nas piramidales en CPFDL. Debido a que esta red está implicada en
la sincronización de las neuronas piramidales, que es importante para
la memoria de trabajo, sus alteraciones la afectarían tal como se ma-
nifiesta en la esquizofrenia. Otra explicación sería que la hipofunción
del receptor NMDA en las proyecciones neuronales mesencefálicas
GABAérgicas tenga como consecuencia la desinhibición de las en-
tradas glutamatérgicas tálamo-corticales en las neuronas piramidales
en el CPF, lo que aumentaría la liberación de glutamato en esta zona.
En cualquier caso, la inhibición del aumento de la liberación de glu-
tamato en la corteza frontal es una de las acciones farmacológicas de
los agonistas de los receptores mGlu2/3 y antagonizan las acciones
de la PCP, mientras que no lo hacen ni la clozapina, haloperidol o
M100907, antagonista selectivo del receptor 5-HT2A, aspecto im-
portante ya que el receptor 5-HT2A facilita liberación de glutamato
en la corteza prefrontal.
• Regulación de la liberación de DA: una de las bases de la hipótesis DA
de la esquizofrenia es la hiperactividad dopaminérgica del núcleo accum-
bens. La corteza de este núcleo recibe la mayoría de terminaciones
glutamatérgicas procedentes del CPF, hipocampo y amígdala. La in-

yección local de agonistas de los receptores mGlu2/3, en dicha cor-
teza disminuye la liberación de DA y antagoniza el aumento
inducido por la administración sistémica de PCP, aunque sin afectar
la liberación de DA en la parte central del núcleo. Por tanto, el efecto
selectivo sobre la liberación de DA en esta región podría explicar los efectos
antipsicóticos de los agonistas de los receptores mGlu2/3. Sin embargo, to-
davía no conocemos los mecanismos neuronales exactos por los que
los receptores mGlu2/3 regulan la liberación de DA, aunque una po-
sibilidad es la estimulación directa de los localizados en los terminales
dopaminérgicos. Sin embargo, el ARNm de los receptores mGlu2 y
mGlu3 no se expresa en el ATV, lo que implica que no están locali-
zados presinápticamente en los terminales dopaminérgicos del núcleo
accumbens. En la corteza, los terminales de aferentes glutamatérgicos
se encuentran en estrecha aposición a aferentes dopaminérgicos que
proceden del ATV y forman contactos postsinápticos conneuronas
GABAérgicas espinosas de proyección. Recordemos que el ATV está
compuestas por neuronas DA, GABA y glutamatérgicas y que el nú-
cleo accumbens, se encuentra en el núcleo estriado ventral y se com-
pone de neuronas espinosas medianas. Se subdivide en subregiones
motoras y límbicas conocidas como la corteza y el núcleo. Las neuro-
nas espinosas medianas reciben aferentes tanto de las neuronas do-

paminérgicas de la ATV como las neuronas glutamatérgicas del hi-
pocampo, la amígdala y la CPF medial. Cuando son activadas por
estos estímulos, las proyecciones de las neuronas espinosas medianas
liberan GABA en el núcleo pálido ventral. La liberación de DA en
esta estructura regula al sistema mesolímbico.
Si las proyecciones límbicas a la corteza del núcleo accumbens ejercen

un control facilitador sobre los terminales DA, la estimulación de los receptores
mGlu2/3 podría disminuir tanto la liberación de DA basal como evocada mediante
un efecto autorregulador sobre la transmisión glutamatérgica. Por el contrario, y
en contraste con la hiperactividad dopaminérgica en el núcleo accumbens,
se ha relacionado un déficit de la actividad DA en CPF con el deterioro de la me-
moria de trabajo y los síntomas negativos de la esquizofrenia. Esta hipótesis se
basa en que la deplección de DA o el bloqueo de los receptores D1 en CPF
empeora la memoria de trabajo en los monos rhesus y que ha observado, en
estudios posmortem, una disminución de marcadores de los axones dopa-
minérgicos en CPFDL de pacientes esquizofrénicos.
• Interacción con receptores 5-HT2A: el antagonismo de los receptores

5-HT2A es uno de los posibles mecanismos responsables del efecto
clínico de los nuevos antipsicóticos. Hay datos que sugieren que este re-
ceptor interactúa con el receptor mGlu2 funcional y anatómicamente en la
corteza frontal. Ya hemos mencionado su distribución similar a nivel
del CPF medial, pero funcionalmente los receptores mGlu2/3 regu-
larían negativamente las respuestas mediadas por los receptores
5-HT2A para estimular la liberación de glutamato, presumiblemente
desde las aferencias tálamo-corticales a la corteza prefrontal.
¿Qué posibilidades hay de utilizarlos en clínica?

Desde que se sintetiza una molécula hasta que se comercializa, se necesitan
muchos ensayos y verificar su eficacia y carencia de efectos indeseables. De todos
los agonistas hay varios en perspectiva y uno de ellos, el LY2140023, es un pro-
fármaco que mejora la baja biodisponibilidad oral del LY404039, un agonista
mGlu2/3 de los receptores. Los recientes ensayos clínicos en fase 2 mostraron me-
joría tanto en síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia, lo que
indica que los antipsicóticos pueden tener como diana a los receptores del glutamato y
obviar al sistema DA. Es importante destacar que los pacientes que tomaron
LY2140023 no mostraron los efectos secundarios característicos de los antip-

sicóticos actuales, como síndromes extrapiramidales o niveles elevados de pro-
lactina y, además, a diferencia de olanzapina, que tiene efectos negativos
secundarios metabólicos, como aumento de peso, LY2140023 no aumentó el
peso corporal (más bien, dio lugar a una pérdida de peso). Por tanto, los ago-
nistas de los receptores mGlu2/3 podrían ser superiores a los antipsicóticos
actuales para el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, se necesitan más
estudios para resolver una serie de cuestiones. Por una parte, el LY2140023
no fue tan eficaz como la olanzapina para el tratamiento de los síntomas po-
sitivos y negativos, y en este estudio no se examinaron las funciones cognitivas,
que son fundamentales en el tratamiento de la esquizofrenia.
¿Podrían ser útiles en el tratamiento de otras patologías?

Se han realizado varios ensayos clínicos con agonistas de los receptores
mGlu2/3 o sus profármacos con el fin delimitar su posible perfil clínico en
voluntarios sanos o pacientes. Los resultados más destacados han sido efectos
significativamente superiores al placebo en la disminución de síntomas de ansiedad
en pacientes con ansiedad generalizada con incidencia de la somnolencia similar
al placebo y sin inducir efectos adversos relacionados con el deterioro cog-
nitivo; antagonismo del deterioro de memoria de trabajo inducida por la
ketamina. Sin embargo, presuponer que una molécula concreta vaya a in-
troducirse en el mercado en un futuro inmediato es pura utopía.
Otras posibilidades terapéuticas de agonistas de los receptores mGlu2/3,
como hemos mencionado anteriormente, serían los trastornos de ansiedad,
dolor, epilepsia, el abuso de drogas, Parkinson y los accidentes cerebrovasculares.
¿Cuál es la función de la glicina y, más concretamente,

de su transportador?
La hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia propone que la disminu-
ción de la función NMDAR está asociada con la fisiopatología de la esquizo-
frenia por lo que los potenciadores de la función de estos receptores se han
convertido en una estrategia terapéutica para esta enfermedad. Sin embargo,
su eficacia se limitaría a los síntomas negativos y el deterioro cognitivo, a di-
ferencia de los actualmente disponibles con acción preferentemente DA o
DA/5-HT que prácticamente carecen de eficacia sobre este tipo de síntomas.
Diversos estudios clínicos han mostrado que agonistas completos del receptor
de la glicina, como la propia glicina y D-serina y un inhibidor del transportador de
la glicina-1, sarcosina, asociados a antipsicóticos, son eficaces en el tratamiento de
los síntomas negativos y, posiblemente, de los síntomas cognitivos sin afectar signifi-
cativamente los síntomas positivos de la esquizofrenia, aunque hay estudios en los
que sí se han encontrado efectos beneficiosos sobre los síntomas positivos. Un agonista
parcial de la glicina, D-cicloserina, asociada a antipsicóticos, puede ser eficaz
para los síntomas negativos a dosis terapéuticas. Sin embargo, estos fármacos
no han demostrado eficacia clínica cuando se asocian a clozapina, lo que su-
giere que las interacciones de clozapina y los potenciadores del receptor de
la glicina pueden ser diferentes de los de otros fármacos antipsicóticos y po-
tenciadores.
La apertura del complejo del ionóforo NMDAR requiere que el gluta-
mato o un agonista se unan a su receptor y la glicina o D-serina al suyo. El
receptor de la glicina es una diana más atractiva para aumentar la función del re-
ceptor NMDA que receptor del glutamato, porque el riesgo de neurotoxicidad y con-
vulsiones pueden ser más bajos. La sarcosina y otros inhibidores del transportador
GlyT1 pueden aumentar la concentración de glicina disponible para activar estos
receptores.
Este transportador se encuentra principalmente en las células gliales y

ayuda a modular la amplitud y la cinética de las corrientes postsinápticas
mediada por el receptor así como la potenciación a largo plazo NMDA-de-
pendiente. Los efectos antipsicóticos de la sarcosina pueden deberse tanto de su inhi-
bición de la GlyT1 como de su similitud estructural con la glicina y se plantea la
posibilidad de que la sarcosina en sí sea un coagonista del receptor de NMDA.
Relacionado con la posible eficacia de la sarcosina y apoyando su posible
mecanismo de acción, estaría el papel desempeñado por la DAO (D-aminoácido
oxidasa, una flavoenzima que metaboliza a algunos D-aminoácidos, especialmente
a la D-serina, coagonista endógeno de los receptores NMDA (RNMD) en la esqui-
zofrenia. En varios estudios la DAO ha mostrado asociaciones genéticas con
la esquizofrenia; la expresión y actividad de DAO se incrementan en la es-
quizofrenia, y la inactivación DAO en roedores produce efectos comporta-
mentales y bioquímicos indicativos de posibles beneficios terapéuticos. Sin
embargo, queda por conocer su localización regional, celular y subcelular,
su importancia fisiológica real y cuáles son sus sustratos además de la D-se-
rina, y, finalmente, la causas y consecuencias del aumento de la DAO en la
esquizofrenia.
¿Cómo participa el GABA?

A lo largo de este capítulo ya hemos mencionado ampliamente la par-
ticipación del GABA en la esquizofrenia y su interrelación con otros sistemas
de neurotransmisores. Sin embargo, le dedicaremos un apartado específico.
La idea de la posible participación de los mecanismos GABAérgicos en
la esquizofrenia se basa en los hallazgos iniciales que sugerían que el GABA
podía influir sobre la actividad DA, lo que se demostró finalmente con los
estudios posmortem en los que se encontraron disminuciones de las GABA
en pacientes esquizofrénicos. La hipótesis GABAérgica se fue confirmando
a medida que aparecieron estudios genéticos, moleculares y neuroanatómicos
que clarificaron la participación de los circuitos, señales y receptores en la
fisiopatología de la esquizofrenia.
Las neuronas GABAérgicas corticales participan a la organización de
las neuronas piramidales mediante los siguientes mecanismos:
• Liberando GABA a nivel de los receptores GABAA (RGABAA) y GABAB

(RGABAB).
• Liberando reelina en la proximidad de los receptores de la integrina situados

en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales.
• Contribuyendo a la regulación de la plasticidad de las espinas dendríticas a
través de la reelina modulando la translación del ARNm residente dendrítico.
Se ha observado, en estudios posmortem, que se produce una regulación a

la baja del ARNm cerebral que codifica la descarboxilasa 67 del ácido glutámico
(GAD67) en esquizofrénicos y bipolares y la reelina disminuye las proteínas afines
coexpresadas en las neuronas GABAérgicas en el CPF. Todo esto sugeriría que
la disminución de neuroplasticidad del neuropilo que se observa en estos pacientes se
podría deber a regulación a la baja de la función GABAérgica asociada con una
disminución de la secreción de reelina desde los terminales axónicos de las neuronas
GABAérgicas sobre las dendritas, cuerpos celulares o segmentos axonales iniciales de
las neuronas piramidales.
En estudios posmortem se ha encontrado una disminución de la densidad
neuronal, aumento de los lugares de fijación al transportador y al muscimol, sobrerre-
gulación de los receptores GABAA, alteraciones de los receptores y los lugares de recap-
tación así como disminución de la expresión génica para la glutámico descarboxilasa
y para la hGAT-1.
Los estudios realizados en esquizofrénicos con técnicas utilizando imá-
genes por resonancia magnética funcional (fMRI), indican que los déficits
en la memoria de trabajo y los procesos cognitivos involucrados en el man-
tenimiento y manipulación de la información, se correlacionan con altera-
ciones del CPFDL. Por otra parte, los déficits de memoria de trabajo, así
como alteraciones en la actividad del CPFDL son predictivos de la severidad
de desorganización cognitiva en pacientes con esquizofrenia. Estos déficits
parecen ser específicos para la esquizofrenia, ya que no están presentes en
los pacientes depresivos o en psicosis no esquizofrénicas. Al mismo tiempo,
hay estudios que indican que la actividad de las interneuronas GABAérgicas
es esencial para el ajuste espacial en el CPFDL en tareas de memoria de tra-
bajo y que la administración local de antagonistas de los receptores GABAA
a este nivel altera la memoria de trabajo y rendimiento en macacos. Así, en
el CPFDL, la inhibición GABAérgica controla la sincronización de las ac-
tividades principales de las neuronas y, al hacerlo, controla el flujo temporal
de información durante las tareas de memoria de trabajo.
Numerosos estudios posmortem indican que la expresión del ARNm de la
GAD67), se reduce en un subconjunto de interneuronas GABAérgicas en pacientes
esquizofrénicos. Esta disminución GAD67 se produce, en gran medida, en las inter-

neuronas en candelabro y cesta que expresan parvalbúmina (PV) situadas en las capas
medias de la corteza. Las alteraciones de la función ejecutiva de los pacientes
esquizofrénicos, como la memoria de trabajo, podría deberse a interrupciones
de la actividad de descargas sincronizadas de las redes corticales normalmente
coordinadas por interneuronas que expresan PV, las cuales no liberan sufi-
ciente GABA debido a una pérdida selectiva de la expresión de GAD67.
También se han observado reducciones en estas interneuronas de los niveles de
ARNm para el GAT1 (transportador alta afinidad del GABA) y PV junto
con una disminución de la inmunorreactividad (IR) del transportador GAT1 en
los terminales axónicos de las interneuronas en candelabro, y un aumento de la IR
de las subunidades α2 de los RGABAA en los segmentos iniciales de axones (SIA)
de las neuronas piramidales. Las alteraciones de la GAT1, cambios en la subu-
nidad α2 del receptor y de la expresión de la PV reflejarían cambios com-
pensatorios que se producen como respuesta a la patología primaria a la
pérdida de GAD67 en estas interneuronas. Otros estudios han encontrado
alteraciones de la expresión del ARNm de las subunidades del RGABAA en
otras interneuronas del CPFDL como son la disminución de la expresión de su-
bunidades α1, α4, γ2, y δ en las dendritas distales de las células piramidales que
hacen sinapsis con neuronas que expresan somatostatina/neuropéptido Y en el CPFDL
de esquizofrénicos. La reducción de expresión de la subunidad γ2, especial-
mente de la isoforma γ2S podría conducir a reducciones significativas en la
inhibición GABAérgica en el CPFDL ya que predominarían los receptores
que contienen la subunidad γ2L y estos presentan una disminución de la
respuesta al GABA.
Las alteraciones de las vías de señalización del GABA no se limitan al
CPFDL ya que se han observado reducciones de los niveles de ARNm de
GAD65/67 en la capa de células granulares del cerebelo, con elevaciones de
los niveles de ARNm de las subunidades α6 y δ del RGABAA. En el hipo-
campo, se han observado disminuciones de los niveles de ARNm de GAD65/67 en
todas las capas de CA2/3, así como en la capa polimórfica de CA1. Por otra parte,
zonas corticales no pertenecientes al CPFDL como la corteza visual primaria,
la corteza motora primaria, y la corteza cingulada anterior también muestran
una disminución de los niveles de ARNm de GAD67, GAT1 y subunidades
α1 y δ.
Además de los estudios genéticos preclínicos con paradigmas de inhi-
bición prepulso y otros paradigmas que relacionan al GABA con la esqui-
zofrenia, creemos que los estudios clínicos tienen mayor interés y, de todos
ellos, destacaremos el del clúster del cromosoma 5 q y las subunidades β2 y β1 de
RGABAA en la esquizofrenia y trastorno bipolar, respectivamente.
Los genes que codifican a las subunidades α1 (RGABA1), α6 (RGABA6),
β2 (RGABB2), γ2 (RGABG2), y π (RGABP) forman un clúster en el cro-
mosoma 5q34-q35, una región que, según un metanálisis, parece ser el se-
gundo locus de susceptibilidad, en el genoma de los humanos, con más probabilidades
para la esquizofrenia.
Por otra parte, en un primer estudio realizado en China basado en la
población, se identificaron asociaciones positivas entre SNPs y haplotipos intrónicos
de la subunidad β2 en el RGABAA (RGABB2) y la esquizofrenia. Este hallazgo
inicial se ha confirmado por estudios posteriores y se ha completado por
otros que encontraron que la expresión del ARNm de la isoforma de la subunidad
larga β2 (β2L) era menor que para la isoforma corta (β2S) en el CPFDL de esqui-
zofrénicos. A pesar de que no conocemos las consecuencias funcionales de
estas alteraciones, se ha encontrado un posible lugar de fosforilación quinasa II
calcio-calmodulina dependiente (CaMKII) en el gran bucle intracelular de la iso-
forma 2L pero no de la isoforma 2S, lo que les conferiría distintas características
electrofisiológicas. El gen que codifica la subunidad RGABB2 sería el candidato
más firme para estar asociado con la esquizofrenia. Por otra parte, mientras que
los receptores que tienen en su estructura subunidades β2 son los más abun-
dantes en el cerebro, los RGABAA que tienen subunidades β2 predominan
sobre los que tienen subunidades β1 y β3 en el globo pálido de la rata, diana
principal de las neuronas eferentes GABAérgicas espinosas medianas del
núcleo estriado. Estas neuronas espinosas medianas reciben aferentes dopa-
minérgicos tanto de la sustancia negra y como del área tegmental ventral, y
se cree que son componentes esenciales del circuito subyacente de las psicosis
asociado con el exceso de liberación de dopamina.
Las septinas son una familia de GTPasas que forman filamentos polimé-
ricos y estructuras en forma de anillo, se expresan en varios tejidos, inclu-
yendo el cerebro, y se cree que actúan como barreras de difusión y andamios
en una serie de procesos celulares. La Septina 11 ha sido identificada en un
fracción enriquecida en el cerebro en el complejo GABA postsináptico. Y se
ha observado que en cultivos de neuronas del hipocampo, la precipitación de septina
11 mediada por ARNi da lugar a una disminución de la densidad de los RGABAA
que contienen la subunidad γ2, así como una reducción en el número de contactos si-
nápticos GABAérgicos con las neuronas en las que la expresión de septina 11 está
atenuada. Además, un estudio post mortem reciente concluyó que las prote-
ínas y la expresión del ARNm de septinas 11, además de otros miembros de la familia
de las septinas, estaba significativamente elevado en el CPFDL de esquizofrénicos y
bipolares en comparación con los controles. Teniendo en cuenta que la septina
11 parece regular positivamente la localización de los RGABAA y la forma-
ción de sinapsis GABAérgica, la regulación al alza de la septina 11 podría
reflejar una respuesta compensatoria a la pérdida de señalización GABA-
érgica en la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
Se ha observado que se producen asociaciones directamente entre seg-
mentos de recorrido largo de homocigosis (ROH) con la esquizofrenia en
la región codificante de SNTG1, un gen que codifica a la γ-syntrofina, proteína
de andamiaje que se une a la distrofina y forma parte del complejo proteico distro-
fina. Además de la γ-syntrofina, se ha relacionado a la disbindina
(DTNBP1), otro miembro de complejo distrofina, para desempeñar un
papel en transporte y la inmovilización de receptores postsinápticos, in-
cluyendo a los RGABAA, con la esquizofrenia, tal como ya hemos comen-
tado anteriormente. La distrofina se encuentra colocalizada con grupos de
RGABAA que contienen subunidades α2 y γ2 en las células piramidales,
así como en grupos α1 y γ2 en las células de Purkinje del cerebelo. El gen
de la distrofina juega un papel importante en la distrofia muscular de Du-
chenne (DMD), la segunda enfermedad hereditaria genéticamente más fre-
cuente en los humanos. Los estudios con ratones mdx (distrofina mutantes),
un modelo de distrofia muscular de Duchenne, han mostrado contracción
neuronal, así como una disminución del 50% en el número de neuronas en
regiones de la corteza cerebral y el tronco cerebral. Datos histológicos mues-
tran una reducción en la densidad de grupos de canales GABAA en células
de Purkinje mdx y neuronas CA1del hipocampo, y, especialmente, una
marcada reducción en el número de grupos inmunorreactivos para los
RGABAA con subunidades α1 y α2, lo que indica que la distrofina pueden
desempeñar un papel importante en el agrupamiento o la estabilización de
los RGABAA. La distrofina también ha sido identificada como un componente de
la llamada DISC1-interactoma, una red de interacciones proteína-proteína alre-
dedor del gen de riesgo “llave” para la esquizofrenia DISC1. Hasta la fecha,
DISC1 no se ha asociado con las sinapsis inhibitorias, pero es posible que
lo sea en el futuro. El gen DISC1 se ha asociado genéticamente no solo a la es-
quizofrenia, sino también para el trastorno bipolar, trastorno de Asperger síndrome
de Down y autismo.
¿Cuál es la participación de otros neurotransmisores?

Noradrenalina
Algunos autores consideran que en los síntomas positivos de la esquizofrenia
habría una hiperactividad NA, mientras que en los negativos habría una hipoacti-
vidad. La NA participa en numerosas funciones cerebrales como son los ciclos sueño-
vigilia, activación, atención, conductas orientadas hacia la novedad, ansiedad, miedo,
agresividad, estrés, consolidación de la memoria, aprendizaje, varios aspectos de la
conducta psicomotora y diversas funciones neuroendocrinas y vegetativas. Las fibras
noradrenérgicas parten, fundamentalmente, del locus coeruleus y se difunden
a médula, corteza cerebelar, tallo cerebral y al cerebro anterior, especialmente
al sistema límbico. Exceptuando el núcleo accumbens, la NA es la cateco-
lamina más abundante en la mayor parte del cerebro.
Si modificamos la actividad NA en animales de experimentación químicamente
o por medio de lesiones se producen alteraciones del sueño, atención, sensibilidad al
estrés (miedo y agresión) y evitación social, conductas que podrían relacionarse con
algunos de los síntomas fundamentales de Bleuler como son la indiferencia afectiva,
falta de atención y autismo.
En estudios posmortem se ha encontrado un aumento de las concentraciones
de NA en pacientes esquizofrénicos crónicos de tipo paranoide y se ha correlacionado
el aumento de esta catecolamina en LCR con los síntomas positivos. Cuando se han
determinado niveles plasmáticos, se ha encontrado una correlación positiva
entre los niveles de NA y psicopatología global, síntomas positivos y sintomatología
paranoide, al igual que se ha observado que los esquizofrénicos paranoides
tienen un aumento de los niveles plasmáticos de MHPG.
Acetilcolina
A nivel de estriado y accumbens, la liberación de DA está regulada por inter-
neuronas colinérgicas que a su vez están reguladas por fibras glutamatérgicas.
La disminución de la actividad del glutámico induce un antagonismo de la inhibición
colinérgica y aumenta la liberación de DA. También existen interrelaciones entre
glutámico y serotonina ya que en las dendritas de las células glutamatérgicas pira-
midales hay receptores 5-HT1 que se encuentran aumentados en pacientes esquizofré-
nicos, lo que indicaría un incremento de sinapsis glutamatérgicas.
En la interrelación entre dopamina y glutámico hemos mencionado la
participación de interneuronas colinérgicas. El papel de la acetilcolina en la
esquizofrenia no está muy claro, pero hay datos interesantes. Por ejemplo, se
ha propuesto que la gran apetencia que tienen los esquizofrénicos para fumar sea
un forma de automedicación. Si lo trasladamos al fumador no esquizofrénico,
el tabaco activaría a los receptores nicotínicos de alta afinidad con el fin de
obtener un efecto ansiolítico, pero en los esquizofrénicos necesitarían, además, ac-
tivar receptores nicotínicos de baja afinidad que se caracterizan por el predominio de
subunidades alfa 7.
Muchos antipsicóticos, incluidos los clásicos, son antagonistas de los receptores
muscarínicos y esta acción, especialmente el antagonismo sobre los M2/M4 podría
estar relacionada con su efecto sobre el déficit cognoscitivo. Por otra parte, en estu-
dios posmortem se ha encontrado un aumento de la fijación a los receptores
M2/M4 en la corteza orbital y en el putamen y una disminución en la corteza frontal,
parietal y temporal. Concomitantemente con la disminución de la fijación de
estos receptores en el estriado, se ha encontrado un déficit de interneuronas co-
linérgicas en esta zona. En otros estudios se ha encontrado una disminución de la fi-
jación de los receptores M1M4 en estriado, formación hipocampal y corteza prefrontal
o en las capas profundas y superficiales de la corteza cingular anterior.
Se han propuesto diversas hipótesis para explicar estas alteraciones de
los mecanismos colinérgicos, pero una de las más plausibles es la que pro-
pone que, al haber una disminución de la afinidad por el transportador de
la serotonina y al aumentar los niveles de este neurotransmisor, aumentarían
los niveles de acetilcolina, ya que la serotonina aumenta su liberación, tras
lo cual se produciría una disminución compensatoria de la sensibilidad de
los receptores M1/M4.
¿Qué participación tienen los neuropéptidos?

En la fisiopatología de la esquizofrenia se han implicado otras dos sus-
tancias, la neurotensina (NT) y la colecistoquinina (CCK) que, más que neuro-
transmisores, deben considerarse coneurotransmisores. Un subgrupo de
neuronas DA mesencefálicas pueden liberar otros neurotransmisores como glutámico,
cannabinoides, serotonina y péptidos entre los que destacan la neurotensina y la co-
lecistoquinina.
La CCK, que está colocalizada en algunas neuronas dopaminérgicas, teniendo
capacidad para activarlas, potencia efectos dopaminérgicos comportamentales y elec-
trofisiológicos así como la propia liberación de dopamina. Se une a dos tipos de re-
ceptores (CCK-A y CCK-B) y la estimulación del CCK-A estimula la
liberación de dopamina en el núcleo accumbens. Los antagonistas de la
CCK-B disminuyen la actividad dopaminérgica en el área tegmental ventral

(A10) al actuar sobre receptores CCK-B del núcleo accumbens y el córtex
prefrontal medio así como en la sustancia negra (A9), por receptores del pu-
tamen y el núcleo caudado.
Estudios posmortem han encontrado alteraciones de los sistemas CCK en
pacientes esquizofrénicos, aunque este neurotransmisor se ha implicado espe-
cialmente en la fisiopatología de la ansiedad.
Un aspecto interesante relacionado con la CCK es su posible relación con
las alucinaciones auditivas. Dichas alucinaciones se han asociado a actos violentos
y suicidio, siendo un verdadero problema cuando son persistentes y no responden al
tratamiento. Recientemente se ha propuesto que podría deberse a alteraciones del re-
ceptor CCK-A, especialmente del gen que lo regula.
La neurotensina es un neuropéptido ácido de 13 aminoácidos que se en-
cuentra en el SNC y el aparato digestivo. Modula selectivamente las vías DA
mesolímbicas y mesocorticales. Además de su relación con la DA, la NT está rela-
cionada con las interneuronas GABAérgicas prefrontales cuya función parece estar
alterada en la esquizofrenia. Estas neuronas GABAérgicas están controladas por
varios aferentes entre los que se encontraría la neurotensina que tendría una función
activadora sobre ellas.
Cuando se administra a animales de experimentación, se comporta de forma si-
milar a los antipsicóticos, por lo que sus receptores se consideran una diana de nuevas
moléculas para el tratamiento de la esquizofrenia.
También participan otras proteínas:
• Calcineurina: proteína que regula al receptor NMDA; juega un papel

en la cognición y se reconoce como un marcador de riesgo para la es-
quizofrenia.
• Reelina: se han observado niveles anormalmente bajos de reelina en CPF
en pacientes esquizofrénicos y bipolares. Puede contribuir tanto a la psi-
cosis como a las alteraciones del procesamiento de la información.
¿Participan otros mecanismos?

Fosfolípidos de membrana
Otras hipótesis sobre la etiopatogenia de la esquizofrenia se refieren a la
posible alteración de los fosfolípidos de membrana. Hay varios argumentos a
favor de la participación de los ácidos grasos polinsaturados (PUFA) en la es-

quizofrenia, basados en la disminución de niveles de omega-3 y omega-6,
así como en alteraciones del metabolismo de los fosfolípidos. Si se altera la
composición de los fosfolípidos de membrana (CFM), se modificarían las interacciones
entre los neurotransmisores y sus receptores. Se ha visto que alteraciones de la dieta
en ratas, variando la composición de omega 3, aumenta la densidad de los
receptores D2 en accumbens y disminuye en la corteza frontal, de forma si-
milar a lo que ocurre en los esquizofrénicos. También se han observado alte-
raciones de receptores serotonérgicos y muscarínicos.
La alteración de la composición de los fosfolípidos de membrana afecta a diversos
neurotransmisores como la DA (niveles y la densidad de los receptores D2, especial-
mente en corteza frontal y núcleo accumbens), serotonina (niveles, densidad de recep-
tores 5-HT2 en corteza frontal, hipocampo, caudado-putamen y núcleo mamilar,
transportador de serotonina) y acetilcolina (liberación de acetilcolina, densidad re-
ceptores M1 en hipocampo, M2 en corteza, M4 en estriado). Se ha propuesto que las
alteraciones de los receptores DA, 5-HT y colinérgicos que se observan en la esquizo-
frenia podrían estar relacionadas con estas modificaciones de la composición de las
membranas celulares descritas hasta ahora.
Factores neurotróficos
Los factores neurotróficos se clasifican en dos grupos. En el primero se in-
cluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado del
(BDNF) y las neurotrofinas 3 (NT-3), NT-4, NT-5 y NT-6. En el segundo, el
factor neurotrófico ciliar (CNTF), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), oncos-
tatina M (OSM) e interleukina-6 (IL-6). También hay otras moléculas con propie-
dades neurotróficas como el GDNF y la neurturina. Todos ellos tienen una elevada
afinidad por los receptores de tirosinaquinasa, de manera que el NGF se une al
trkA, BDNF y NT-4/5 al trkB, NT-3 al trkC y, en menor proporción, al trkA.
Ya hemos mencionado que la esquizofrenia podría deberse a alteraciones
de la migración celular, desconexiones y cambios de la plasticidad neuronal.
Los factores neurotróficos son moléculas que intervienen en estos procesos al igual que
en la regeneración nerviosa y la regulación de la actividad sináptica, manteniendo
la plasticidad neural del cerebro. Es lógico que pueda existir un nexo entre alteraciones
de la expresión o funcionamiento de estas neurotrofinas y la neurobiología de la es-
quizofrenia.
Es posible que la alteración de las neurotrofinas debida a diversos fac-
tores (genéticos, infecciosos, traumáticos, etc.) sea la causa de alteraciones
morfológicas responsables de la psicopatología de estos pacientes. Es im-

portante destacar que la hipótesis “neurotrófica” de la esquizofrenia, no solo no
contradice la hipótesis neuroquímica, sino que la potencia y la amplia, ya que la al-
teración funcional de los neurotransmisores de las células afectadas puede contemplarse
como una consecuencia de un neurodesarrollo anormal debido a alteraciones de los
factores neurotróficos y, probablemente, existiría un desequilibrio entre el metabolismo
de los neurotransmisores y el de dichos factores.
Diversos estudios han señalado alteraciones de los niveles de factores
neurotróficos en determinadas áreas cerebrales, en LCR y suero en pacientes
esquizofrénicos y la mayoría de ellos sugiere que existe una expresión anormal
de estos factores en los cerebros de los esquizofrénicos.
Los resultados más concluyentes parecen indicar una disminución de los
niveles de ARNm del trkC en la corteza frontal y aumento del BDNF en el cingulado
anterior con disminución de la expresión del trkB y calbindina-D en el hipocampo y
corteza prefrontal al igual que una disminución NT-3 en la corteza frontal. En
otros estudios, se ha observado una disminución del BDNF en la corteza pre-
frontal dorsolateral y en las neuronas piramidales entre las capas II, III, V y VI de
esta misma zona, lo que sugiere que las neuronas corticales intrínsecas, los aferentes
y las neuronas diana reciben menos soporte trófico en los pacientes esquizofrénicos. En
suero se ha observado una disminución de los niveles de NGF y un aumento
de los autoanticuerpos a este factor relacionado con la fase de la enfermedad.
En lo que se refiere a los niveles séricos de BDNF, hay datos que sugieren
una disminución de dichos niveles.
El NGFI-B (factor de crecimiento neuronal inducible B), pertenece a
la familia de los receptores nucleares y se encuentra localizado en las estruc-
turas diana de las vías dopaminérgicas. Tras administración aguda, tanto el
haloperidol como la clozapina producen incrementos del ARNm del NGFI-
B en el córtex prefrontal y cingulado así como en las neuronas que contienen
neurotensina en la parte externa del núcleo accumbens. Sin embargo, el
haloperidol, pero no la clozapina, incrementa mucho la expresión del NGFI-
B en las neuronas encefalinérgicas del estriado dorsolateral. En administra-
ción crónica, la clozapina disminuye hasta niveles inferiores a los basales la
expresión de NGFI-B en el cerebro anterior de la rata, mientras que la ad-
ministración crónica de haloperidol continúa incrementando los niveles de
ARNm del NGFI-B en el estriado dorsolateral. Por otra parte, entre los factores
de riesgo de la esquizofrenia se han implicado alteraciones de los mecanismo de trans-
cripción que regulan a los retinoides. El receptor del NGFI-B forma heterodí-
mero funcional con el receptor x de los retinoides y está relacionado el Nor1,

otro receptor nuclear. El diferente efecto de los APS clásicos y nuevos sobre
la expresión de estos receptores indicaría una modificación de la sensibilidad
a los retinoides que podría participar en el efecto terapéutico de estos fár-
macos y las diferencias de eficacia y efectos indeseables.
Citoquinas
En la esquizofrenia se han detectado diversas alteraciones del eje hipotá-
lamo-hipófiso-adrenal y del sistema inmunológico relacionado con la inflamación.
Estas alteraciones podrían estar relacionadas con modificaciones del neuro-
desarrollo en zonas como el hipocampo y depender, por lo menos en parte,
de mecanismos glutamatérgicos en los que participarían receptores NDMA.
Las alteraciones de sistema inmunitario radicarían en alteraciones del sistema de ci-
toquinas relacionado con los linfocitos T que se asemejan al de algunas enfermedades
autoinmunes. Se ha determinado una disminución de la producción de interleukina-
2 (IL-2), aumento del receptor soluble IL-2 (sIL-2R), aumento de la IL-6 y de
CC16 (anticitoquina endógena) y una disminución de la producción de interferón-
gamma (IFN-gamma) que podría estar relacionada con las exacerbaciones de la en-
fermedad.
En los pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento con antipsi-
cóticos clásicos se ha observado un aumento del antagonista de los receptores
para la IL-1 (IL-1RA), mientras que los respondedores tendrían un nivel in-
termedio respecto a los controles. A diferencia de los clásicos, la adminis-
tración de antipsicóticos atípicos disminuye las concentraciones de CC16.
¿Tiene alguna participación el estrés oxidativo?

Estrés oxidativo (OxS) se define como una situación en la que existe tanto
un aumento en la velocidad de generación de especies reactivas del oxígeno (ROS, o
EROs) como una disminución de los sistemas de defensa, lo que resulta en una mayor
concentración, en estado estacionario, de ERO. La producción ERO, entre ellos
los radicales libres, es un proceso natural, inevitable y constante; un continuo
biológico. Todas las células, independiente de su tipo, están permanente-
mente produciendo estas moléculas con electrones desapareados. El daño
que los radicales libres provoquen en los diferentes tejidos depende del ba-
lance entre las EROs y las defensas antioxidantes de que dispone el orga-
nismo humano.
El sistema antioxidante provee al organismo de defensas contra la acción

nociva de los radicales libres. Estas defensas son múltiples, variadas y operan
en diferente niveles y momentos. La salud de las personas se relaciona con
el adecuado balance oxidativo. Es decir, que radicales libres y antioxidantes
se equilibren en modo tal que se minimice el daño y se retarde la aparición
de enfermedades.
El estrés oxidativo se produce cuando se pierden el equilibrio entre radicales libres
y antioxidantes por mala nutrición, enfermedad u otras causas.
Es en esta situación de estrés oxidativo en la que se manifiestan las lesiones que

producen los radicales libres. Estos reaccionan químicamente con lípidos, proteínas,
carbohidratos y ADN al interior de las células, y con componentes de la matriz ex-
tracelular, por lo que pueden desencadenar un daño irreversible que, si es muy extenso,
puede llevar a la muerte celular.
Hay muchas enfermedades que se relacionan con el estrés oxidativo,
como son la ateroesclerosis, cáncer, porfirias, cataratas, sobrecarga de hierro
y cobre, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otras de-
mencias, diabetes, malaria, artritis, enfermedades autoinmunes, inflamacio-
nes crónicas, trastorno bipolar y, como veremos, la esquizofrenia. Asimismo,
el proceso biológico del envejecimiento se acelera en relación directa con la
magnitud del estrés oxidativo.
El deterioro de los procesos neuronales inducido por el estrés oxidativo

podría participar tanto en la neurodegeneración como en la fisiopatología
de la esquizofrenia. Hay muchos datos que sugieren que las ROS podrían
estár involucradas en la patología de la membrana en el sistema nervioso
central y puede desempeñar un papel en los trastornos neuropsiquiátricos,
como la esquizofrenia. El cerebro es muy vulnerable al estrés oxidativo ya que, a
pesar de que representa solo el 2% del peso corporal, consume una quinta
parte del total de oxígeno inspirado, es muy rico en ácidos grasos polinsatu-
rados (PUFAs), y estos son especialmente vulnerables al daño oxidativo, tiene
un alto porcentaje de actividad metabólica oxidativa catecolaminérgica y
los neurotransmisores excitatorios, como el glutamato, inducen una cascada
de reacciones que producen ROS en las neuronas postsinápticas y pueden
ser responsables de desequilibrios dopamina-glutamato.
Para entender la posible participación del estrés oxidativo en la esqui-
zofrenia debemos relacionar la hipótesis DA de la esquizofrenia, especialmente la
hiperactividad mesolímbica en el inicio y en la exacerbación aguda de la enfermedad,
con el hecho de que la DA es la principal fuente de ERO en el SNC y que las neu-
ronas dopaminérgicas son especialmente sensibles al estrés oxidativo. Por tanto,
un aumento en el metabolismo de la dopamina genera ERO y daño celular en deter-
minadas regiones cerebrales. La MAO oxida a la DA y ERO en las termina-
ciones dopaminérgicas en la cercanía de las mitocondrias, la principal
fuente intracelular de ERO. Se ha sugerido que una interacción entre DA
y respiración mitocondrial podría participar en la fisiopatología de la es-
quizofrenia.
Los principales mecanismos antioxidantes celulares de defensa son enzi-
máticos, superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa
(cGPx) y se expresan en todos los tejidos. El glutatión (GSH) es el principal antio-
xidante celular no enzimático y desempeña un papel fundamental en la protección ce-
lular frente al daño inducido por ERO y el metabolismo de la dopamina (DA). En
lo que se refiere a la esquizofrenia, hay trabajos que señalan aumentos mien-
tras que otros indican disminuciones o no encuentran variación en la acti-
vidad de la SOD, cGPx o CAT. Sin embargo, algunos resultados sugieren
que podría existir una disfunción mitocondrial con hipoplasia mitocondrial, dis-
función del sistema de fosforilación oxidativa y alteración de la expresión de genes
relacionados. Por otra parte, estudios genéticos indican que muchos de los genes y las
proteínas cuya expresión se modifica en el cerebro de pacientes esquizofrénicos están
relacionados con el glutatión y las vías de estrés oxidativo.
Hay datos relativos a las consecuencias del estrés oxidativo. La peroxida-

ción lipídica se puede analizar mediante la medición de sustancias reactivas al ácido
tiobarbitúrico (TBARS), y se ha encontrado un aumento de sus niveles en plasma,
hematíes, leucocitos y plaquetas de pacientes esquizofrénicos, pero en LCR los niveles
son menores. Se ha observado una correlación positiva entre la peroxidación lipídica
y la severidad de los síntomas en pacientes no medicados, y negativa con los niveles de
ácidos grasos polinsaturados esenciales de la membrana como el ácido araquidónico.
¿Cuál podría ser la neurobiología de los delirios?

La neurobiología de los delirios se basa en dos conceptos muy impor-
tantes:
Asignación de una importancia inapropiada y significado

a las motivaciones para estímulos externos e internos
Entre las muchas funciones de la DA están la predicción de la recompensa
(neuronas DA mesencefálicas), determinación de la importancia de las motivaciones
(motivational salience), de los estímulos ambientales y sus asociaciones (determinan
la conducta dirigida a obtener un objetivo) y sería la responsable del paso de la mo-
tivación a la acción.
Cuando pensamos, “construimos” una representación del mundo. Se predice
lo que va a suceder y se forma un flujo de ideas coherente con lo que perci-
bimos. Cuando se hallan discrepancias (estímulos nuevos, o inesperados), el
cerebro los “marca”, mediante la modulación dopamina-glutamato.
La DA determina la importancia de los sucesos ambientales y de las representa-
ciones internas y no todos los estímulos nuevos que se perciben atraen la aten-
ción consciente ya que solo ocurre con los estímulos nuevos que requieren una
respuesta. La DA determina su importancia, dirige la atención al estímulo, le da
un valor emocional y prepara una respuesta.
En las psicosis, el aumento aleatorio de DA en regiones mesolímbicas
produce una filtración anómala de la información que va al CPF y la información
irrelevante accedería al procesamiento consciente como si fuera importante. Por tanto,
en un contexto psicótico, el disparo de neuronas DA y liberación de DA inde-
pendiente de las señales y del contexto debido a predisposiciones genéticas
y factores ambientales produciría la asignación de una importancia y significado
inadecuadas a las motivaciones para estímulos externos e internos, creación de nove-
dades extrañas (incluso aberrantes) y atribución de una importancia inapropiada.
Un ejemplo de mecanismo paranoide referido al racismo podría ser: “todos

los chinos son iguales…”. Si no podemos distinguir cuales son peligrosos,
ENTONCES desconfiemos de todos. Son mecanismos instintivos básicos.
Se produciría una acumulación de experiencias extrañas con una im-
portancia inapropiada sin tener una explicación clara para ello y un incre-
mento gradual de una sensación de perplejidad con confusión, alteraciones
del humor y de la conducta hasta que se produce el delirio. Los delirios podrían
ser una explicación cognoscitiva que los pacientes imponen sobre estas experiencias con
una importancia inapropiada en un esfuerzo para darles sentido.
El aumento de la atención para estímulos “amenazadores” se debería a la dis-
minución de la actividad del CCA rostro-ventral (media el autocontrol) y aumento
de la actividad del CC posterior que determina una alteración de la autorreflexión.
Por otra parte, en pacientes paranoicos con cuadros delirantes se ha obser-
vado una desconexión funcional en los sistemas autonómicos y centrales que
procesan las señales relacionadas con “amenazas”. El CPFM regula la res-
puesta de la amígdala a los estímulos estresantes agudos a través del núcleo
accumbens y la sobreactivación de la amígdala y la hipoactivación del CPFM
cierra el circuito visceral. Al continuar las reacciones emocionales inapro-
piadas no se puede producir una inhibición. La cognición paranoide refleja
un ciclo generado internamente de atribuciones erróneas de señales de pe-
ligro debido a un fallo de la regulación de estos sistemas. Todo ellos se pro-
duciría en 4 etapas:
1. La liberación fásica de DA y el aumento de la tónica producen una

disminución de la activación del CPF.
2. En la amígdala se producen reacciones inapropiadas persistentes a
estímulos irrelevantes y la incapacidad para una evaluación secun-
daria de los estímulos emocionales.
3. La red hipocampal también se bloquea.
4. No se pueden evaluar las respuestas aprendidas y el paciente perse-
vera en respuestas inadecuadas.
Entre los delirios paranoides se encuentran el miedo a acontecimientos,

ideas persecutorias o a venenos o contaminantes y hay una gran pérdida de
activación en los sistemas neurales que procesan las señales relacionadas con
las amenazas, lo que es especialmente evidente para el miedo. Esta dismi-
nución de la actividad neural está acoplada con un aumento excesivo de la
activación, especialmente para el miedo, con una desconexión de los sistemas
cerebrales y somáticos que procesan y evalúan las señales de posibles ame-
nazas. En la esquizofrenia hay una desconexión entre la amígdala-CPFM y
los sistemas vegetativos activadores para el procesamiento del miedo mien-
tras que, en los controles, las respuestas con “activación” se asocian con ac-
tividad específica para las emociones para el miedo (amígdala), disgusto
(ínsula) y rabia (cingulado anterior) junto con la implicación del CPFM. En
los esquizofrénicos hay un aumento anormal de la activación fásica con una
disminución de las zonas específicas de las emociones y del CPFM.
Alteraciones en el sistema de predicción de errores

La discrepancia entre lo esperado y lo que ocurre realmente da lugar a la pre-
dicción de errores. Estas señales se utilizan para orientar el comportamiento y
orientan el aprendizaje y la asignación de la atención a estímulos importan-
tes. Alteraciones en el sistema de predicción de errores podrían ser responsables de los
delirios ya que estas señales discrepantes están codificadas por la actividad fásica de
la DA y dependen de la regulación por el glutámico en el CPF. Hay varios datos
que apoyan esta hipótesis:
• La predicción de errores es mediada por DA y glutámico.

• La esquizofrenia podría deberse a alteraciones DA, colinérgicas y de
plasticidad sináptica debido a una hipofunción de los receptores
NMDA.
• Se ha observado la existencia de una relación entre la hipofunción

NMDA y aprendizaje causal, aberraciones perceptuales y deli-
rios.
Finalmente, mencionemos que hay estudios que han pretendido asociar

tipos de delirios con alteraciones neurobiológicas concretas. Así, hay estudios
que asocian grandiosidad y delirios de autosignificación (atribución de ex-
periencias de uno mismo) con sobreactivación del CPFM y CCA; delirios
de influencia (delirios centrados en la atribución de experiencias internas a
factores externos) y delirios de persecución (atribución excesiva a otras per-
sonas) con hipoperfusión del CPFM y CCA; delirios religiosos con sobre-
activación temporal izquierda y disminución de la captación occipital de
99mTc HMPAO con SPECT de alta resolución o delirios de parasitosis pri-
marios (sin causa detectable) o secundarios (fármacos, parkinson, corea de
Huntington, atrofias multisistémicas, diabetes, enfermedades cerebrovas-
culares, alcoholismo, traumatismos craneoencefálicos, hiperuricemia, SIDA,
déficit de hierro, esquizofrenia, depresión) con disminución de la actividad
del transportador de DA en estriado.
¿Y la de las alucinaciones?
Las alucinaciones son percepciones que se producen en ausencia de un estímulo
externo y se acompañan de una sensación convincente de realidad. Son una de las
características de la esquizofrenia, se producen en un 60%-70% de los pa-
cientes y las más frecuentes son las alucinaciones auditivas. Sin embargo, también
pueden producirse en individuos sanos, de manera que entre el 7% y el 30%
de los niños y los adolescentes manifiestan haber tenido algún tipo de alu-
cinación. Por ejemplo, de un tercio a la mitad de las viudas presentan alu-
cinaciones referidas al marido fallecido. Por otra parte, las condiciones
transculturales pueden también afectar a la distinción entre la realidad y la
imaginación. En las personas sanas incluso se pueden generar pseudoaluci-
naciones voluntariamente por la deprivación sensorial leve, por ejemplo, en
algunas personas, pueden inducirse imágenes visuales similares a las enso-
ñaciones mediante la colocación de dos mitades de una pelota de ping-pong
en los ojos y reproduciendo durante varios minutos los sonidos de una cas-
cada de agua. Aunque las bases neurobiológicas de las alucinaciones se han
investigado generalmente en pacientes esquizofrénicos, también hay estu-
dios en personas sanas. Sin embargo, no se sabe si los mecanismos son simi-
lares en ambos casos.
Las personas psicológicamente normales con lesiones en la vías senso-
riales pueden presentar alucinaciones relacionadas con la vía dañada (audi-
tiva, visual, somática). Por ejemplo, las alucinaciones visuales complejas del
síndrome de Charles Bonnet son causadas generalmente por daños en el sis-
tema visual como la degeneración macular o lesiones de la vía que hay entre
el ojo y el córtex visual.
Ya hemos dicho que las alucinaciones auditivas son las más frecuentes
en los pacientes con esquizofrenia. Como es de esperar, la base de estas aluci-
naciones auditivas se encuentra en la regiones del cerebro que sirven para la audición
normal, percepción y producción del lenguaje. La corteza auditiva primaria, que
participa en la percepción de tonos puros y el tono, se encuentra en la su-
perficie dorsal de la circunvolución temporal superior. Está rodeada por áreas
de asociación auditiva secundarias que participan en la identificación de se-
cuencias auditivas más complejas, como características fonéticas del habla
(pero no su significado). La circunvolución temporal media también con-
tiene corteza de asociación que responde al lenguaje comprensible. Los dos
epicentros principales del lenguaje son el área de Wernicke, situada en la corteza tem-
poral y parietal posterior, que conecta el significado de palabras con los objetos y con-
ceptos, y el área de Broca situada en el giro frontal inferior, que participa en la
producción de las frases. Además, la corteza cingulada anterior, implicada en el
afecto y atención, podría participar proporcionando el comportamiento necesario para
producir el habla, mientras que el CPFDL puede proporcionar un sentido de natu-
raleza voluntaria o involuntaria la de la conciencia auditiva.
El hallazgo más consistente de los estudios de neuroimagen estructural de los
pacientes con alucinaciones auditivas es la disminución del volumen de la materia
gris en la circunvolución temporal superior, incluyendo la corteza auditiva primaria.
También hay estudios en los que se ha observado una reducción del volumen
de la corteza prefrontal dorsolateral. En los estudios de activación funcional se
ha observado un aumento de la actividad de las áreas del lenguaje y en la corteza
auditiva primaria, implicando especialmente las circunvoluciones temporal superior
y media, aunque también participarían otras áreas no sensoriales, corticales y sub-
corticales. Diversos estudios que analizaron la conectividad neuronal en pa-
cientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas han encontrado
alteraciones de la conectividad entre regiones temporales, prefrontales y el cingulado
anterior.
Un concepto importante en las alucinaciones es que los pacientes pue-

den considerar que las palabras (o estímulos sensoriales) tienen una proce-
dencia externa. Hay estudios muy interesantes que muestran cómo las personas
normales perciben mucho menos los estímulos táctiles autogenerados (hacerse cosqui-
llas a sí mismo) que los estímulos generados externamente (si las cosquillas nos
las hace otra persona) y el motivo sería que, en el primer caso, anticipamos las con-
secuencias sensoriales de un estímulo autogenerado, es decir, las personas sanas sienten
menos o no sienten las cosquillas que se hacen ellos mismos que si que las sientes (o las
sufren) si se las hace otra persona. Por el contrario, las personas con alucinaciones
auditivas o fenómenos de pasividad (es decir, la pérdida del sentido del límite
entre uno mismo y los demás) no discriminan entre los dos tipos de estímulos. Se
ha formulado la hipótesis de que este déficit de autocontrol podría deberse
a la falta de conectividad entre regiones cerebrales responsables de iniciar
un acto y regiones que perciben las consecuencias sensoriales del acto, como
podría ser la disminución de la conectividad funcional frontotemporal en pacientes
esquizofrénicos con alucinaciones auditivas.
Se ha propuesto un modelo de alucinaciones auditivas basado los co-
nocimientos actuales obtenidos por técnicas de neuroimagen, en el que se
propone que habría un exceso de actividad de la corteza auditiva primaria y/o
secundaria en la circunvolución temporal superior y alteraciones de la conectividad
con las áreas de procesamiento del lenguaje en la corteza frontal inferior. Este mo-
delo también incluye una disminución del control de estos sistemas por el
córtex cingulado anterior, prefrontal premotor y cerebeloso. Parece que los
datos obtenidos por técnicas de neuroimagen han confirmado que las alu-
cinaciones implican alteraciones de la actividad sobre los circuitos neuronales invo-
lucrados en la audición normal, lenguaje y su control. Se ha propuesto que la
experiencia perceptiva surge de la sincronización de las oscilaciones gamma en las
redes tálamo-corticales. Esta actividad oscilatoria está normalmente limitada
por la entrada sensorial y también por mecanismos atencionales prefrontales
y límbicos. En los pacientes esquizofrénicos existe una disminución de la modulación
de la actividad gamma tálamo-cortical por estímulos sensoriales externos, permi-
tiendo que los mecanismos de atención desempeñen un papel preponderante en la
ausencia de las entradas sensoriales, lo que podría ser una causa para que se pro-
dujeran alucinaciones. Por otra parte, situaciones de estrés/hiperactivación y las al-
teraciones neuroquímicas características de la esquizofrenia (por ejemplo, alteraciones
del receptor nicotínico, hiperactividad dopaminérgica) pueden ser factores que pre-
dispongan a este desacoplamiento de la entrada sensorial desde la actividad tálamo-
cortical y la activación patológica de los circuitos tálamo-corticales por mecanismos

atencionales. Las interneuronas que contienen parvalbúmina (disminuida en la es-
quizofrenia) podrían desempeñar un papel muy importante en la generación de las
oscilaciones gamma.
¿Cuándo se producen estas alteraciones?

Es posible que las alteraciones morfológicas, citoestructurales y funcio-
nales se produzcan en fases del desarrollo cerebral prenatal o perinatal y que tengan
una predisposición genética. Hay muchos datos que apoyan esta hipótesis.
• Los niños y adolescentes que desarrollan posteriormente esquizofrenia

tienen más alteraciones neuromotoras, afectivas y psicosociales que
los controles.
• Los esquizofrénicos presentan mayor frecuencia de alteraciones físicas
menores y dermatoglifos anormales que indicarían alteraciones del
desarrollo al principio del segundo trimestre del embarazo.
• Las infecciones gripales en el segundo trimestre se asocian con un
mayor riesgo de esquizofrenia
• Las complicaciones obstétricas y el menor peso al nacer son más fre-
cuentes en los esquizofrénicos.
• Estudios de neuroimagen y posmortem muestran aumento del ta-
maño de los ventrículos, disminución del volumen cerebral total y
de las estructuras temporolímbicas. En muchos casos, estas altera-
ciones aparecen al principio de la enfermedad y no se modifican ni
con el paso de tiempo ni con el tratamiento.
• La mayoría de los estudios histopatológicos no han encontrado glio-
sis, lo que indicaría que, tras la maduración del cerebro no se produ-
cirían procesos degenerativos o inflamatorios. Las lesiones previas al
tercer trimestre no acostumbran a producir gliosis.
• Los estudios genéticos indican que hay una asociación entre dos alelos
del gen de la neurotrofina-3 (factor esencial para el crecimiento de
las células embrionarias) y esquizofrenia. La isoforma embrionaria de
la molécula de adhesión celular neural (NCAM) está muy polisiali-
zada (PSA-NCAM) y es necesaria para el crecimiento axonal y la co-
nectividad interneuronal. En los esquizofrénicos hay una menor
expresión de la PSA-NCAM en el hipocampo.
• Estudios in vivo de espectroscopía de RM muestran una disminución

de las concentraciones de N-acetilaspartato (NAA) en el c. prefrontal
dorsal y zonas hipocampales, pero no de neuronas colinérgicas, lo que
sugiere la ausencia de gliosis o procesos neurodegenerativos mientras
que la disminución de NAA es compatible con alteraciones neuro-
nales de estas áreas.
Las alteraciones tempranas de la diferenciación neuronal o fallos en la

migración neuronal (alteración del desarrollo cerebral en el segundo trimes-
tre del embarazo) producirían un menor desarrollo de las capas superficiales
del giro hipocampal, menos neuronas en la capa granular del giro dentado
y c. entorrinal y menor número de interneuronas en la capa II del c. temporal
lateral, c. prefrontal y c. cingulado. Todo ello, junto con una mayor densidad
de las células piramidales de la capa V de las mismas regiones sería respon-
sable de la alteración de la comunicación entre diferentes regiones corticales
lo que conduciría a un déficit de los procesos de información.
Estas alteraciones del neurodesarrollo tendrían como causa inicial, en
personas predispuestas genéticamente, complicaciones obstétricas con is-
quemia/hipoxia, virus, etc., que producirían alteraciones de sustancias necesarias
para la sinaptogénesis y migración neuronal como la SNAP-35, GAP 43, sinap-
tina, sinaptofisina, NCAM (neural cell adhesion molecule) o por un exceso de
glutámico que produciría alteraciones de neurotrofinas como el NGF, BDNF o NT3.
Ya sea por una vía o por otra, se produciría una disminución de MAP2 y MAP5
con disminución de MAP2 no fosforilada con las consiguientes alteraciones del cre-
cimiento y migración neuronal.
Se ha propuesto que las alteraciones temporolímbicas y prefrontales
producirían alteraciones de la conectividad funcional intracortical pre-
frontral-temporolímbica, aunque no se puede asegurar que las alteraciones
de la conectividad residan únicamente en estas zonas. Como consecuencia ha-
bría una hipoactivación CFDL en tareas de memoria de trabajo y recuerdo verbal,
pero no en tareas cognoscitivas y motoras simples que, junto a una alteración del
hipocampo, sería la responsable de los déficits cognoscitivos y de la conducta psicó-
tica.
Aceptando que las alteraciones citoarquitectónicas de la esquizofrenia
se producen en fases del desarrollo cerebral prenatal o perinatal, estos cambios se
mantendrían durante toda la vida sin presentar un proceso degenerativo, diferen-
ciándose por lo tanto de los trastornos neurodegenerativos y podrían ser marcadores
que predisponen al cerebro para descompensarse bajo la influencia de algún factor

adicional como puede ser la pubertad, la ancianidad o simplemente el estrés. En el
estado fetal podría producirse una lesión vírica que afectaría al hipocampo en des-
arrollo y que se manifestaría una como una disfunción al llegar a su madurez total,
es decir en la adolescencia o estado adulto temprano y sería cuando se manifestaría
la enfermedad. Las alteraciones estructurales del cerebro de los esquizofrénicos
sugieren que, en algunos pacientes, existen unas conexiones anormales entre las áreas
prefrontales y las temporolímbicas con pérdida de la simetría y disminución del
volumen de los tractos de sustancia blanca y, teniendo en cuenta que la si-
metría y los tractos de sustancia blanca se establecen durante el período fetal,
apoya que la esquizofrenia es una alteración del neurodesarrollo. Sin em-
bargo, a estas alteraciones del neurodesarrollo se les pueden sumar procesos neu-
rodegenerativos.
Uno de los posibles factores causantes de la disminución de la densidad
neuronal en diversas estructuras cerebrales es la hipoxia perinatal, pero no
una reducción glial. La neuronas más vulnerables serían las neuronas en cesta in-
maduras del córtex lo que explicaría la reducción neuronal del nivel II del cór-
tex. Paralelamente se ha encontrado un aumento de los axones de asociación
en el córtex cingular y como estos las aferentes se proyectan en dirección
caudal desde el nivel V, concordaría con una mayor densidad de neuronas
piramidales en el nivel V prefrontal.
Las anormalidades citoarquitectónicas se deberían a una migración celular
anormal. Una de las posibles causas residiría en alteraciones de proteínas presi-
nápticas, especialmente de la sinapsina, proteína asociada a las vesículas sinápticas.
En los esquizofrénicos, hay una menor concentración de sinapsina en el hi-
pocampo y aunque esta podría ser la primera estructura implicada, las alte-
raciones observadas en otras zonas como la corteza entorrinal se originarían
probablemente también durante el desarrollo y estarían correlacionadas,
desde el punto de vista ontogénico, con la desorientación celular piramidal del
hipocampo ya que las neuronas de este y de la corteza entorrinal proceden de
un mismo primordio embrionario cuyas células migran y maduran citoar-
quitectónicamente al mismo tiempo. En la mayoría de los casos, se observan
modificaciones simultáneas de las dos estructuras. Teniendo en cuenta que
la corteza entorrinal se desarrolla en la fase inicial del período ontogénico,
sus malformaciones podrían determinar las de otras estructuras a las que
esté conectada como el córtex prefrontal, responsable de los síntomas nega-
tivos.
¿Qué factores determinan la evolución de la esquizofrenia?

• Ajuste premórbido.
• Edad y forma de inicio.
• Sexo.
• Duración y número de episodios psicóticos.
• Subtipo de esquizofrenia.
• Síntomas negativos primarios.
• Síntomas extrapiramidales.
• Discinesia tardía.
¿Tiene una base genética la esquizofrenia?

Hay datos que sugieren que en la esquizofrenia podría haber factores ge-
néticos específicos de riesgo que determinarían la expresión de los síndromes de pobreza
psicomotora y de desorganización.
Los estudios familiares sugieren que la esquizofrenia no es una enfer-
medad heredable al estilo clásico mendeliano sino más bien una enfermedad
poligénica o, como mucho, oligogénica. Los productos de varios genes heredados
interaccionan entre ellos y con factores ambientales para inducir la enfer-
medad. Es una de las primeras enfermedades en las que se desarrolló la epi-
génetica. Estudiaremos estos aspectos en tres pasos:
Genes de riesgo
Estos estudios familiares indican que los familiares en primer grado tie-
nen un riesgo de padecer la enfermedad 10 veces superior al de la población
normal y los estudios de adopción han demostrado la mayor prevalencia en
hijos de padres biológicos esquizofrénicos educados por padres adoptivos no
esquizofrénicos. La concordancia entre gemelos dicigotos es del 14% mien-
tras que entre monocigotos alcanza el 40 o 50%. El riesgo de que los des-
cendientes del gemelo monocigoto sano padezcan esquizofrenia es el mismo
que el de los del gemelo afecto. Esto indica que el gemelo sano podría pre-
sentar un genotipo no expresado de la enfermedad.
Se han detectado posibles genes de susceptibilidad ligados con la esquizofrenia
en el brazo corto de los cromosomas 6, 8, 9, 20 y en el brazo largo del cromosoma 22,
pero no está claro qué genes y cómo contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
Se han implicado muchos genes en la esquizofrenia, pero parece que los
que tendrían mayor importancia serían los relacionados con la conectividad neuronal
y sinaptogénesis:
• Disbindina (proteína 1 de fijación a la distrobrevina o DTNBP1).

• Neurregulina (NRG1) y ERBB4 (receptor neurregulina).
• DISC1 (alterado en esquizofrenia tipo 1).
• NOTCH4.
• BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro).
La DISC-1 es una proteína que participa en la neurogénesis, migración neuronal

y organización dendrítica. Por su parte, la neurregulina y su receptor ERBB4 par-
ticipa en la migración neuronal, génesis de las células gliales, mielinización de
las neuronas por la células gliales y regula la conectividad de las interneuronas
GABAérgicas. Pequeñas alteraciones de los genes que regulan a estas prote-
ínas pueden alterar la conectividad entre neuronas y afectar el funcionalismo de los
circuitos neuronales, aumentar el riesgo de esquizofrenia e, incluso, ser causa de los
síntomas de esta enfermedad. Las mutaciones en el gen DISC1 se han asociado
con un aumento del riesgo de padecer la enfermedad y se ha identificado
un segundo gen, PDE4B, que puede compartir un camino genético común
con el DISC1. El PDE4B desempeña un papel en el procesamiento cerebral de los
recuerdos.
La disbindina está localizada en el cromosoma 6p22.3; se expresa en los
terminales presinápticos y participa en la formación y mantenimiento de
las sinapsis y en la transducción de señales. Se sabe que en la esquizofrenia
hay variantes del gen DTNBP1 que codifica a la disbindina y que en estos pacientes
hay una disminución de la expresión de la proteína y ARNm de la disbindina en
CPF e hipocampo. La regulación a la baja de disbindina por ARNsi (ARN de si-
lenciamiento: un tipo de ARN interferente con una longitud de 20 a 25
nucleótidos que es altamente específico para la secuencia de nucleótidos de
su ARNm diana, interfiriendo por ello con la expresión del gen respectivo)
en cultivos de neuronas conduce a una disminución de la expresión de SNAP25 en el
y de los niveles de glutamato extracelular o de dopamina. La disbindina contribuye
a la biogénesis normal de orgánulos relacionados con el lisosoma (LROs)
mediante la unión a proteínas en el complejo BLOC-1. Aunque la disbin-
dina se localiza tanto pre como postsinápticamente, poco se sabe acerca de
su función postsináptica. Recientemente, se ha observado que la regulación
a la baja de disbindina aumenta la expresión de los receptores D2 en la su-
perficie celular, pero no de los D1 en células de neuroblastoma humano SH-
SY5Y y en los cultivos neuronas corticales.
Las alteraciones de la DISC-1 y disbindina pueden producir alteraciones
en el transporte de vesículas sinápticas al terminal sináptico y también cam-
bios en el transporte vesicular del glutamato por su transportador vesicular
(vGluT). Ambos pueden producir cambios en el almacenamiento presináptico
de glutamato y este puede, a su vez, alterar la función de los receptores NMDA

durante la transmisión glutamatérgica. Si a alteraciones de estos dos genes le
sumamos las del gen que expresa a la neurregulina, pueden aparecer modifi-
caciones en la formación, internalización/externalización, endocitosis y activación y
elementos postsinápticos reguladores de los receptores NMDA. Por todo ello, las anor-
malidades de los genes de la disbindina y/o DISC-1 y neurregulina pueden producir
hipofunción de los receptores NMDA y aumentar el riesgo de esquizofrenia.
Se han descrito disminuciones de la disbindina a nivel del CPF e hipocampo en
NOTCH4: La proteína codificada por este gen es un receptor transmem-
brana que regula la diferenciación en todos los tipos de tejidos y organismos.
Se localiza en el cromosoma 6p21.3. Las proteínas probablemente son cor-
tadas antes de que se unan al ligando. Una o más de las formas intracelulares
cortadas migran al núcleo donde regulan la transcripción génica junto a
otras proteína. Las células que reciben una señal de NOTCH4 asumen un
destino y los que no la reciben asumen otro. Se conoce poco acerca de las
funciones de NOTCH4 en humanos, pero los estudios en animales demues-
tran que la familia de proteínas NOTCH tienen la función de determinar
el destino celular. Hibridaciones in situ en ratones mostraron que NOTCH4
se expresa en células endoteliales y su transcripción se detecta en el sistema
nervioso en desarrollo. Algunos autores han encontrado asociación entre este
gen y el riesgo de esquizofrenia; sin embargo, este resultado no ha sido re-
plicado por otros
También podrían participar otros muchos genes y se han encontrado
asociaciones con los siguientes:
• DAO-A (activador de la d-amino acidooxidasa; G72/G30).

• DAO (d-amino acidooxidasa).
• RGS4 (regulador 4 de la señalización de las proteínas G).
• COMT (Catecol-O-metiltransferasa).
• CHRNA7 (receptor colinérgico nicotínico alfa-7).
• GAD1 (decarboxilasa 1 del ácido glutámico).
• GRM3 (mGluR3).
• PPP3CC.
• PRODH2.
• AKT1.
• FEZ1.
• MUTED.
• MRDS1 (OFCC1).
• Nur77.
• MAO-A (monoaminoxidasa A).
• Espinofilina.
• Calcion.
• Tirosinahidroxilasa.
• Receptor D2 (D2R).
• Receptor D3 (D3R).
El DAOA, junto a disbindina, neurregulina, ERBB4 y DISC1 regulan la

actividad de los receptores NMDA, de manera que el activador de la oxidasa de los
D-AA (DAO) es una proteína que convierte a la D-serina en OH-piruvato. Anor-
malidades en el gen del DAO producen alteraciones en el funcionamiento
de este enzima y cambios en el metabolismo de la serina. Si cambia la dispo-
nibilidad de D-serina, se afecta la transmisión glutamatérgica a nivel de los
receptores NMDA. Por otra parte, si aumenta la actividad DAO, disminuye
la D-serina y hay una hipofunción NMDA. Por tanto, alteraciones del gen DAO
aumentarían el riesgo de esquizofrenia al alterar la función de los receptores NMDA.
Alteraciones del gen para la DISC-1 pueden condicionar interrupciones
en la vía de señalización de AMPc y, consecuentemente, en el funciona-
miento de los receptores metabotrópicos glutamatérgicos, efecto que se potencia
si hay alteraciones del gen que codifica al regulador de la señalización de la
proteína G (RSG4). Estos cambios pueden alterar la neurotransmisión gluta-
matérgica al disminuir la liberación presináptica de glutamato lo que tendría como
consecuencia la disminución de la estimulación de los receptores NMDA postsinápticos,
lo que incrementaría el riesgo de esquizofrenia.
Un gen que también parece tener especial importancia parece ser el gen
que codifica a la COMT, ya que puede ser una causa importante de la esqui-
zofrenia infantil. Esta enzima es uno de los responsables de modular los ni-
veles de DA cerebrales. Estudios realizados en España sugieren que existiría
una asociación entre esquizofrenia y un determinado genotipo, el denomi-
nado Val/Val para la variación Val158Met. Se constató, asimismo, que los
pacientes con este genotipo presentaban una mayor severidad de los sínto-
mas psicóticos y una respuesta ligeramente peor tratamiento.
Estudios muy recientes han identificado otros genes que podrían estar
asociados con esta enfermedad como los CACNA1B y DOC2A, genes de se-
ñalización de calcio responsables de la excitación neuronal, así como los RET y

RIT2, relacionados con el desarrollo de la cresta neural.
Otro dato interesante es que la epilepsia y la esquizofrenia pueden estar
genéticamente relacionados. Un estudio de 2005 sugiere que las personas
con antecedentes familiares de epilepsia tienen un mayor riesgo de desarro-
llar esquizofrenia.
La expresión génica en el cerebro es muy heterogénea, siendo muy dife-
rente entre el córtex cerebral y el córtex cerebeloso, pero similar entre el cór-
tex dorsolateral cerebral y el cingulado anterior. Los genes que se expresan
diferentemente en los pacientes esquizofrénicos codifican proteínas presinápticas

como la neuregulina 1 y la DYNBP1 así como otras relacionadas con la mielinización
como la MAG o la DAAO, G72 y PRODH que participan en el metabolismo neu-
ronal. Si hay defectos en la sinaptogénesis pueden deberse a alteraciones en
su formación a un exceso de podado axonal (pruning) durante su maduración.
No se ha podido demostrar que existan alteraciones de los genes que
regulan la expresión de los receptores dopaminérgicos, pero sí que hay datos
que sugieren que el gen que codifica al receptor 5-HT2 está relacionado con la es-
quizofrenia e incluso podría causarla. Utilizando técnicas de asociación de
marcadores, que son mucho más sensibles, se ha encontrado que los homoci-
gotos o heterocigotos que tenían una variante del alelo 2 (sustitución T-C en el codon
102) del gen del receptor 5-HT2A tenían mayor probabilidad de presentar la enfer-
medad. Además de la asociación del polimorfismo del alelo 2 a la vulnerabilidad
a la esquizofrenia, parece que este también podría determinar la respuesta a
la clozapina.
Factores ambientales
Se han propuesto como factores ambientales virus, toxinas, o problemas
perinatales.
Virus
La hipótesis de que los virus sean una de las causas de la esquizofrenia se
basa principalmente en pruebas circunstanciales, como vivir en condiciones de
hacinamiento. El riesgo es mayor para las personas que han nacido en las ciu-
dades que las que lo han hecho en el campo. Apoyando la hipótesis viral están
los siguientes datos:
• Nacimientos en invierno y primavera: el riesgo es 8,5% mayor entre los

nacidos durante el invierno y la primavera, cuando los resfriados y
los virus son más frecuentes.
• Familias numerosas: el riesgo de esquizofrenia es mayor en las familias
en las que los intervalos entre los hermanos son cortos (dos o menos
años).
• Exposición al virus de la madre embarazada: la exposición de la madre
a infecciones virales como rubéola, sarampión, varicela u otras mien-
tras el feto está en el útero se ha asociado con un mayor riesgo de
esquizofrenia.
• Se está intentando identificar virus específicos que puedan ser res-

ponsables de algunos casos concretos, especialmente virus de la fa-
milia de los retrovirus HERV-W encontrados en el 30% de pacientes
con esquizofrenia aguda.
• Algunos estudios han encontrado una asociación entre algunos casos
de esquizofrenia y toxoplasmosis, un parásito transmitido por los
gatos domésticos y otros animales. La toxoplasmosis puede perma-
necer latente en el sistema nervioso y migrar al cerebro durante mu-
chos años. Los pacientes esquizofrénicos expuestos al parásito responden mal
a la clozapina.
Factores obstétricos
Otra hipótesis postula la asociación entre la esquizofrenia y factores obs-
tétricos, especialmente los debidos a la privación de oxígeno, que podrían
afectar el crecimiento neuronal o la estructura en el cerebro en desarrollo.
Las complicaciones específicas que se han asociado con un mayor riesgo son
las siguientes:
• Parto largo y laborioso.

• Sangrado durante el embarazo.
• Gestación corta y bajo peso al nacer.
Toxinas o drogas
En este apartado destacaríamos a los cannabinoides, aunque en un estudio
muy reciente ninguno de los pacientes relacionó el consumo de la droga con
su patología. Los cannabinoides pueden inducir, de forma transitoria, síntomas po-
sitivos, negativos y cognitivos parecidos a los de la esquizofrenia, y exacerbar los sín-
tomas en los pacientes esquizofrénicos. Los pacientes esquizofrénicos y otros
pacientes psicóticos pueden presentar más fácilmente síntomas transitorios
positivos, negativos, cognitivos tras la exposición a los cannabinoides, y
estos efectos pueden ser mayores en magnitud y duración que en los indivi-
duos sanos. El mecanismo podría radicar en la capacidad de los cannabinoides de
aumentar la neurotransmisión DA, disminuir el GABA y el glutamato, aunque
no se conoce el mecanismo exacto.
Hay datos que sugieren que el consumo de cannabis en edades tem-
pranas y en cantidades elevadas puede aumentar el riesgo de desarrollar
un trastorno psicótico. La relación entre consumo de cannabis y esquizofrenia
cumple algunos pero no todos los criterios habituales de causalidad. A pesar de

que hay muchos datos que apoyan la hipótesis de causalidad entre el con-
sumo de cannabis y la producción de psicosis, la mayoría de las personas que
consumen cannabis no desarrollan esquizofrenia, y la mayoría de las personas con
esquizofrenia nunca han consumido cannabis. Esto es similar al papel de la ge-
nética en la esquizofrenia (gemelos idénticos no son concordantes para la
esquizofrenia), y la mayoría de las personas con esquizofrenia no tienen
antecedentes familiares del trastorno. Además, hay una discrepancia signifi-
cativa entre las tasas de consumo de cannabis y los de la esquizofrenia. El aumento
del consumo de cannabis, el uso de formas más potentes de cannabis y el
inicio del consumo en edades más tempranas no se acompaña de un au-
mento proporcional en las tasas de esquizofrenia o una edad más temprana
de inicio de la enfermedad. Es importante señalar que la esquizofrenia es
poco probable que sea una enfermedad homogénea. Por tanto, es poco pro-
bable que un solo factor ambiental como la exposición al cannabis o cual-
quier gen pueda ser el causante de la enfermedad. Lo más probable es que
la esquizofrenia sea un conjunto de trastornos pero con la fisiopatologías
distintas.
Tomados en conjunto, la exposición al cannabis no es ni necesaria ni una

causa suficiente de la esquizofrenia, similar al consumo de cigarrillos donde
tampoco es ni necesario ni suficiente para causar cáncer de pulmón. Lo más
probable es la exposición al cannabis como una causa o componente que interactúa
con otros factores conocidos (genéticos, ambientales) y desconocidos, que culminó en la
esquizofrenia.
Otros factores
Ser zurdo o ambidiestro
La proporción de zurdos o ambidiestros es significativamente mayor
entre los esquizofrénicos que en la población general. Eso sugiere que algún
patrón neurológico pueden ser responsable de cada una de las situaciones.
Sin embargo, una minoría importante de la población no es diestra y muy
pocas de estas personas desarrollan psicosis esquizofrénicas.
Alteraciones de los bulbos olfativos

Muchos pacientes con esquizofrenia tienen el sentido del olfato alterado
y se han encontrado bulbos olfatorios anormalmente pequeños en algunos
pacientes.
Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)

Afecta a bastantes pacientes esquizofrénicos; algunas opiniones apoyan
la idea de que el TOC podría actuar como protección en las fases iniciales
de la esquizofrenia.
Problemas comportamentales y motores en la infancia

Los niños que posteriormente desarrollan esquizofrenia a menudo sufren
antes de problemas en épocas tempranas de la infancia como timidez exce-
siva o problemas físicos menores o de control motor. Estos problemas son
tan comunes que su presencia sin otros factores de riesgo no debe ser motivo
de preocupación.
Desnutrición en la madre embarazada

La desnutrición en la madre durante el primer trimestre del embarazo
(menos de 1.000 calorías al día) se ha asociado con la esquizofrenia. Las de-
ficiencias nutricionales deterioran el crecimiento del cerebro del feto.
Edad del padre

Según algunos estudios, la edad de un padre mayor comporta riesgos
para la esquizofrenia, tal vez debido a una mayor probabilidad de que se
pueden transmitir un mayor número de mutaciones genéticas en los esper-
matozoides. En un estudio, el riesgo de los padres de los niños que tenían
50 años o más era tres veces superior al de los padres de 25 años o menos.
Epilepsia
Una historia familiar de epilepsia aumenta la probabilidad de desarro-
llar esquizofrenia o psicosis similares a la esquizofrenia. Se considera que la
epilepsia y la esquizofrenia comparten factores genéticos y ambientales si-
milares.
Mecanismos epigenéticos en la esquizofrenia

Los dos apartados anteriores podríamos haberlos tratado al estilo clásico,
es decir, de forma independiente, pero hoy en día deben englobarse dentro
de un solo apartado que es el de la epigenética (ver el capítulo correspon-
diente). Podríamos decir que la genética predispone y el ambiente dispone, ya que,
por muchos genes de riesgo, se han de dar las situaciones adecuadas para
que se produzca la enfermedad.
La predicción de la esquizofrenia se hace mediante los path analyses, ya
que se trata de una herencia multifactorial. Este modelo incluye, como
hemos visto, varios factores genéticos y no genéticos que interactúan para que la en-
fermedad se manifieste. Los estudios epidemiológicos han detectado, como
hemos visto, varios factores de riesgo no genéticos para la esquizofrenia,
como el uso de la marihuana y las complicaciones obstétricas, pero estos fac-
tores de riesgo raramente tienen una odds ratio superior a 2 (valor no muy
alto, ver capítulo de estadística). Los intentos de considerar las interacciones
gen-ambiente han llevado a la conclusión de que algunos genes candidatos
interactúan con graves complicaciones obstétricas aumentando el riesgo de
desarrollar esquizofrenia. Recientemente se ha detectado la asociación entre cua-
tro genes candidatos para la esquizofrenia (AKT1, BDNF, GRM3 y DTNBP1)
y la hipoxia neonatal.
Los estudios genéticos demuestran que, incluso cuando se investigan
gemelos idénticos, sujetos con 100% de identidad genética no tienen 100%
de concordancia para la esquizofrenia. Si un gemelo tiene esquizofrenia, el
otro tiene aproximadamente un riesgo del 50% para desarrollar la enferme-
dad a lo largo de su vida. Datos similares se han obtenido en estudios con

gemelos con trastorno bipolar, depresión mayor y trastornos de ansiedad.
La esquizofrenia aparece 2-3 años antes en los hombres que en las mujeres, posible-
mente por el efecto protector de los estrógenos (como veremos posteriormente), aunque
hay otras variables como el estado civil y rasgos de personalidad premórbidos que ac-
túan, probablemente, como factores de confusión entre sexos. Por ejemplo, los pacientes
masculinos que nunca se han casado parecen tener un riesgo 50 veces mayor de des-
arrollar esquizofrenia, en comparación con un riesgo 15 veces mayor si son mujeres.
Otros estudios indican su relación con los entornos urbanos y menor nivel so-
cioeconómico, habiéndose propuesto que la esquizofrenia puede ser una enfermedad que
aumenta su incidencia durante el desarrollo de una sociedad. Se han propuesto
muchas hipótesis para explicar el aumento en la tasa de esquizofrenia en los in-
migrantes de segunda generación procedentes de países del tercer mundo nacidos en
países industrializados. Estas hipótesis se basan en que, es posible que la in-
dustrialización puede causar cambios en la alimentación materna, complicaciones
obstétricas y supervivencia perinatal, exposición materna a nuevas infecciones, factores
de estrés psicosocial en la primera y segunda generación de inmigrantes y las interac-
ciones genético-ambientales que influyen en la desarrollo de la esquizofrenia.
El mayor efecto de factores de riesgo ambientales para la esquizofrenia son las
complicaciones obstétricas como la pre-eclampsia y el daño cerebral perinatal, pero tam-
bién podrían ser perjudiciales factores como incompatibilidad Rh, embarazo no deseado,
desnutrición de la madre (durante el primer trimestre), época de nacimiento y la gripe
materna (durante el segundo trimestre). Por otra parte, se ha detectado que
cuando hay problemas excesivos con el lenguaje y la educación, la presencia
de ansiedad social, preferencia por jugar solos y promedio bajo de habilidades
maternas pueden ser predictivos de la aparición tardía de esquizofrenia.
Es probable que si analizamos cada riesgo ambiental por separado no
podamos considerarlos como predictores para el desarrollo de la esquizofre-
nia. En cambio, puede ser más importante biológicamente considerar cada uno de
ellos como un factor de estrés ambiental y tenerlos en cuenta cuando se combinan un
determinado genotipo. Esta estrategia se ha empleado en un estudio sobre con-
sumo de cannabis en pacientes con esquizofrenia, en el que se observó que
la presencia del alelo valina 158 de la COMT fue un factor predictivo de los
síntomas psicóticos y esquizofreniformes, mientras que el alelo metionina
158 no tenía ninguna influencia negativa. Por tanto, la vulnerabilidad ge-
nética a la psicosis producida por tener el alelo valina158 de la COMT se
vio agravada por un factor ambiental, el consumo de cannabis.
En resumen, la investigación epidemiológica implica la importancia del am-

biente en la esquizofrenia, pero ¿cómo podría el entorno hacer que una persona sea
susceptible a la esquizofrenia? La respuesta puede estar en la influencia de factores
ambientales en los mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN y modifi-
caciones de las histonas, que contribuyen a la regulación de la actividad de los genes
en el SNC.
Para entender bien los mecanismos epigenéticos recomendamos la lec-
tura del capítulo 6 de este libro. Sin embargo, recordaremos algunos con-
ceptos. La epigenética trata de las modificaciones covalentes de la cromatina, que es
el complejo proteico formado por ADN-histona presente en el núcleo celular. Los me-
canismos epigenéticos, no solo perpetúan las variaciones a largo plazo de los
diferentes estados de actividad de los genes en el SNC, sino que también
influyen en la modulación transitoria de la transcripción génica que apoyan
los cambios de la actividad dependientes de la expresión genética necesaria
para la cognición.
La metilación, junto con la acetilación del ADN, es uno de los dos mecanismos
que regulan la expresión génica.
La metilación del ADN es una modificación directa covalente del ADN, donde
por lo menos tres enzimas codificadas, conocidas como ADN metiltransferasas
(DNMTs), catalizan la adición de un grupo CH3 a residuos de citosina en la po-
sición 5 del anillo de pirimidina. La DNMT1 es responsable de perpetuar las
marcas de metilación después de la división celular, regenerando las marcas
de metilcitosina en la cadena de ADN complementaria recién sintetizada
que surge de la replicación del ADN. La DNMT1 suele considerarse como un
DNMT de “mantenimiento”. Por el contrario, la DNMT3a y 3b producen
nuevas marcas de metilación en el ADN, por ejemplo, cuando los genes
están desactivados. Por este motivo, la DNMT3a y 3b se consideran DNMTs
“de novo”.
Las citosinas seguidas por una guanina se pueden metilar, y estas secuencias de
dinucleótido CpG se encuentran en las zonas próximas reguladoras de los genes en
grupos conocidos como islas CpG. La metilación del ADN dentro de las zonas regu-
ladoras se asocia generalmente con la supresión de la transcripción de genes. En resu-
men, las citosinas metiladas incorporan a las proteínas de unión metil-ADN, por
ejemplo MeCP2, y ayudan a incorporar a las desacetilasas de las histonas (HDAC).
Las HDAC son enzimas que eliminan grupos acetilo de las histonas. En con-
junto, estos procesos compactan la estructura de la cromatina, limitan la accesibilidad
de la maquinaria transcripcional, lo que, a su vez, suprime la transcripción génica.
Sin embargo, es importante señalar que, aunque la metilación del ADN

en torno a los genes promotores se asocia generalmente con la supresión de
la transcripción, recientemente se ha descrito que la metilación del ADN
también puede estar asociada con la activación de la transcripción.
La metilación del ADN participa en una serie de procesos del desarrollo asocia-
dos a cambios fenotípicos de larga duración a largo plazo, entre los que están la im-
pronta genómica, diferenciación celular y la inactivación del cromosoma X. Por otra
parte, la desregulación de la metilación del ADN contribuye a una serie de
trastornos del neurodesarrollo como el síndrome de Rett y síndrome X frá-
gil. En estos casos, los resultados fenotípicos se deben a la programación
muy temprana de la metilación del ADN en el desarrollo y estos patrones
de metilación del ADN siguen siendo muy estables a lo largo de la vida.
Estos casos se ajustan desde el punto de vista histórico de la regulación epi-
genética de la expresión génica, ya que es un proceso estático siguiendo el
desarrollo neuronales y la diferenciación celular.
Sin embargo, la aparición de la esquizofrenia, a diferencia de estos trastornos,
se produce generalmente más tarde, durante o después de la adolescencia, y el ambiente
podría ser responsable del momento del inicio. Entonces, si la metilación del ADN
es un mecanismo que puede contribuir a la aparición de la enfermedad, dicha meti-
lación sería un proceso dinámico que puede ser influenciado por factores ambientales.
Por ejemplo, mientras que la actividad DNMT se limita generalmente a di-
vidir las células durante la mitosis con el mayor nivel de expresión durante
las primeras fases del desarrollo, en las neuronas del SNC de los adultos se
observan niveles elevados de actividad de la DNMT. Por otra parte, la me-

tilación de ADN ha mostrado tener una función neuroplástica en el SNC de adultos,
y también parece ser importante para la inducción de plasticidad sináptica y forma-
ción de la memoria asociativa. Por último, el medio ambiente relacionado con el
cuidado posnatal tiene una influencia directa sobre los patrones de metilación del
ADN de varios genes.
Parece que los patrones de metilación del ADN también pueden heredarse ya
que el estado epigenético de determinados genes de la generación anterior
influye en la siguiente generación, como pueden ser la transmisión de los as-
pectos positivos de la conducta maternal en ratas, así como las respuestas al estrés
adultos, atribuibles al estado de metilación del promotor del gen del receptor
de glucocorticoides en el hipocampo de la madre o el estado de metilación
del promotor del gen alfa del receptor de estrógenos en el área preóptica
medial. Además, los cambios en el estado de metilación del gen del BDNF
debido a estrés en la infancia inicial (abuso y el abandono) se puede trans-
mitir a la siguiente generación.
De acuerdo con todo lo expuesto es razonable plantear la hipótesis de
que la metilación del ADN juega un papel importante en la esquizofrenia
hasta el extremo que se ha propuesto que las discordancias observadas en estudios
con gemelos se podrían explicar por las modificaciones epigenéticas del ADN. Se ha
detectado la metilación del ADN en varios genes candidatos como los se-
ñalados en la siguiente tabla, pero de todos ellos parece que los más impor-
tantes serían los que codifican a la reelina (RELN), glutámico decarboxilasa
(GAD1), receptor 5-HT2A (HTR2A), COMT y BDNF.
Gen Locus Asociación
Gad1 2q31 Varios haplotipos y SNP asociados con

esquizofrenia
Reelina (RELN) 7q22 Asociado en blancos
5-HT2A 13q14-21 RHT2A-1428 G/A asociado con
esquizofrenia
MAO Xp11.3 Sin asociación
Tirosinahidroxilasa (TH) 11p15.5 11p14.1 asociado con esquizofrenia en
estudios de GWA
COMT 22q11 val/met158 asociado con esquizofrenia
Gen Locus Asociación
Receptor D2 11q23 rs6277 asociado con esquizofrenia

Receptor D3 3q13.3 Sin asociación
Transportador DA (SLC6A3) 5p15.3 Sin asociación
BDNF 11p13 val/met 66 BDNF asociado con
esquizofrenia
Receptor glucocorticoides 5q31.3 Sin asociación
(NR3C1)
Co-transportador de 15q13-14 Asociado con esquizofrenia y BP
potasio-cloruro
(SLC12A6)
SOX-10 (región determinante 22q13.1 Asociación de rs139887 con
del sexo Y) esquizofrenia en Japón
Sinapsina III (SYN III) 22q13.3 Sin asociación
La metilación del ADN participa en la disfunción de las neuronas GABAér-

gicas observada en la esquizofrenia. Los genes de la RELN y de GAD1 están regu-
lados a la baja en las neuronas GABAérgicas corticales y del hipocampo en muestras
obtenidas posmortem de pacientes esquizofrénicos. La RELN codifica una
matriz proteica extracelular que no solo es importante para el desarrollo neu-
ronal de la integridad de la sinapsis, sino que juega un papel necesario en la
potenciación a largo plazo, fundamental para la plasticidad sináptica y del
comportamiento en el adulto. La RELN se expresa predominantemente en
interneuronas GABAérgicas que regulan a neuronas vecinas glutamatérgicas.
La GAD1 codifica al gen de la enzima GAD67 que sintetiza GABA a partir
del glutamato. La regulación a la baja de cualquiera de estos genes puede afectar
la neurotransmisión GABAérgica, y la alteración de la actividad de GABA parece
responsable de, al menos, algunas de las características clínicas de la esquizofrenia.
Además, hay asociados SNPs de riesgo en la GAD1 que, a su vez, se asocian
con una disminución de su expresión en el hipocampo y CPF dorsal prefron-
tal en estos pacientes. Sin embargo, esto no excluye la posibilidad de que la me-
tilación del ADN también pueda contribuir a la regulación a la baja de RELN y
de la actividad de la GAD67 observada en la esquizofrenia.
Los ARNm de RELN, GAD1 y DNMT1 tienen la misma localización
en las interneuronas GABAérgicas corticales de adultos. Los niveles de ARNm
y proteínas de DNMT1 se incrementan significativamente en la corteza y en los gan-

glios basales de los esquizofrénicos, pero estos aumentos son paralelos a los déficits de
RELN y GAD1.
Utilizando un enfoque epigenético en todo el genoma se han encontrado,
en la esquizofrenia, hasta 100 loci con alteraciones de la metilación de CpG, inclu-
yendo otras familias de genes relacionadas con el sistema GABAérgico: los genes del
receptor de glutamato (NR3B y GRIA2), transportadores de glutamato (VGLUT1
y 2), y una proteína que regula la producción de receptores GABA (MARLIN-1).
La variación del gen que codifica el receptor 5-HT2A (RHT2A) se ha asociado
con la esquizofrenia en estudios de casos-control. El polimorfismo más estudiado
del RHT2A se produce en el exón 1 y es un cambio sinónimo T/C en la posición
102 (102 T/C). Hay varios estudios que han encontrado asociaciones posi-
tivas entre el alelo C102 RHT2A y la esquizofrenia en blancos y japoneses,
pero en chinos es con el alelo T102 RHT2A, lo que puede indicar que otro
SNP de ligamiento diferente pueda participar en la etiología de la enfermedad, o
que la modificación epigenética pueda ser un motivo de confusión en estos estudios.
Se han encontrado diferencias en la metilación del ADN en el RHT2A que
podrían explicar la variación de la actividad de los alelos C-102 y T-102 y
los diferentes resultados de los estudios genéticos de asociación, sobre todo
porque el gen no ha sido analizado en lo que se refiere a loci de metilación.
El gen que codifica a la COMT tiene un interés especial ya que se encuentra en
el locus 22q11, llamado linkage hotspot de la esquizofrenia, locus del que carecen
los pacientes afectos del síndrome velo-cardio-facial VCF (también llamada síndrome
de Di George o síndrome de deleción 22q11) entre cuya sintomatología está la psicosis.
Hay dos isoformas de COMT, una COMT de membrana (MB-COMT) y
otra COMT soluble (S-COMT), cada una con su propio promotor. La COMT
es la única responsable del metabolismo de la DA en la CPFDL, región importante
para el rendimiento de la memoria de trabajo, que está alterada en la esqui-
zofrenia. La mayoría de los estudios genéticos de la COMT se han centrado
en la sustitución de valina por metionina en el codón 158 en la isoforma MB-COMT
y en el codón 108 en la S-COMT. Este polimorfismo altera la actividad y la es-
tabilidad térmica de la enzima, por lo que los sujetos con genotipo homocigoto
metionina tienen hasta un 50% de reducción de la actividad de la COMT. Por
tanto, es probable que las vía de señalización de la DA tengan mayor acti-
vidad en sujetos con el alelo Met 158 que en homocigotos con el alelo Val
158. Los homocigotos con el alelo Val 158 tienen un rendimiento y eficiencia cogni-
tivos prefrontales bajos en comparación con homocigotos Met 158.
El gen promotor de la MB-COMT puede metilarse y esta isoforma de la COMT

es la principal responsable del metabolismo de la DA en el cerebro y hay una dismi-
nución de aproximadamente un 50% de la metilación del gen en la esquizofrenia y
trastorno bipolar, especialmente en lóbulo frontal izquierdo. Además, en ambas pa-
tologías, hay un incremento de la expresión del gen MB-COMT, y los sujetos con
el alelo Val 158 tenían menor nivel de metilación del promotor de la MB-COMT.
La hipometilación de la MB-COMT también se correlaciona con la hipometilación
del promotor del gen del receptor D2 (DRD2) en la esquizofrenia y trastorno bipolar.
El gen que codifica al BDNF es muy complejo y contiene nueve exones
no codificantes 5‘ (I-IX) vinculados con el exón codificante común 3‘ (IX)
que codifica al pre-BDNF. La metilación del ADN podría intervenir como un
mecanismo regulador de la transcripción de BDNF responsable de la plasticidad si-
náptica y la formación de la memoria, ya que esta metilación del ADN juega un
papel en la regulación dependiente de la actividad del gen del BDNF. El condicio-
namiento al miedo contextual produce cambios de la metilación del ADN
del gen del BDNF en el hipocampo, y este mecanismo está implicado en la
formación de la memoria a largo plazo.
La metilación del ADN del BDNF, además de participar en la regulación
de la expresión génica responsable de la plasticidad sináptica y formación de
la memoria, también interviene en las alteraciones de la expresión génica como res-
puesta a influencias ambientales, como experiencias sociales. Las experiencias sociales
estresantes ocurridas en edades tempranas tienen consecuencias a largo plazo sobre el
comportamiento (ver efectos del estrés infantil en el capítulo de depresión), con ansiedad,
consumo de drogas, déficits cognitivos y comportamientos afiliativos alterados. Si no
permitimos que un niño tenga interacciones sociales, se produce una reducción de los
niveles hipocampales y corticales de ARNm y de BDNF que persisten hasta que la
persona es adulta. Experiencias sociales durante la primera semana de vida producen
cambios a largo plazo de la metilación del ADN en el gen del BDNF que se asocia
con una disminución en la expresión génica del BDNF en el CPF del adulto.
Hay pocos datos sobre posibles alteraciones de la metilación del ADN
del BDNF en la esquizofrenia, pero en algunos estudios posmortem se ha
encontrado una disminución de los niveles de ARNm y BDNF en CPF e
hipocampo, pero hay un estudio en el que se ha encontrado una asociación
débil entre la metilación del ADN y el genotipo BDNF en un SNP no si-
nónimo (rs6265 o Val66Met), que afecta a regiones exónicas CpG (son re-
giones donde existe una gran concentración de pares de citosina y guanina. La “p” en
CpG representa que están enlazados por un fosfato. Al contrario de sitios de CpG
en la región codificante de un gen, en la mayoría de los casos, los sitios CpG en las
islas CpG están desmetilados si los genes están expresados. Esta observación conlleva
a la especulación de que la metilación de los sitios CpG en los promotores de los genes
puede inhibir la expresión de un gen).
En general, es posible que la metilación del ADN pueda ser un meca-
nismo epigenético que contribuye a la regulación aberrante de genes aso-
ciados con la esquizofrenia, pero también debemos tener en cuenta otro
mecanismo epigenético como es la modificación postransduccional de las
colas de las histonas (ver capítulo de genética y epigenética).
En el núcleo, el ADN se enrolla alrededor de un octámero de ocho di-
ferentes histonas proteicas (H2A, H2B, H3 y H4), con una histona, la H1,
que actúa como una proteína de enlace. Los residuos aminoacídicos de la cola de
la histona son objeto de modificaciones covalentes, como acetilación, metilación, SU-
MOlización (en este proceso, algunas de las proteínas celulares son modificadas cova-
lentemente con otra pequeña proteína [peso molecular 11 kDa] llamada SUMO
[small ubiquitin-related modifier]. Las consecuencias dependen de la naturaleza
de la proteína que ha sido modificada: transcripción, proliferación, reparación del
ADN, degradación de proteínas y localización nuclear) y ubiquitinilación de la li-
sina; metilación de la arginina, fosforilación de la serina y isomerización de la pro-
lina. Los efectos sobre la transcripción dependen de qué residuos se
modifiquen en el gen afectado. Por ejemplo, la acetilación está relacionada con
la activación génica, mientras que la SUMOlización lo está con la represión. Sin
embargo, algunas modificaciones de las histonas son más complejas, como es la meti-
lación, ya que puede ser asociada con la activación o la represión dependiendo de la
naturaleza de las modificaciones.
Los residuos de lisina de las histonas pueden estar mono-, di-, tri-me-
tilados y desnaturalizado. La trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 se
localiza en las regiones promotoras de los genes, y está vinculada con la
transcripción génica activa. La monometilación se asocia con la transcripción
activa, mientras que di y trimetilación de estos residuos de lisina se asocian
con la represión de la transcripción.
No hay muchos datos referidos a las histonas en pacientes esquizofré-
nicos. En un grupo reducido de muestras CPF se observó un aumento significativo
de la metilación en la arginina 17 de la histona H3 en pacientes esquizofrénicos,
mientras que en otros se encontraron alteraciones de la trimetilación de las lisinas 4
y 27 en la misma histona H3 y un aumento de la expresión HDAC1 en CPF de
Es evidente que existen muchos datos que sugieren que hay muchas
modificaciones epigenéticas asociadas a la esquizofrenia, pero debemos pre-
guntarnos en qué medida estos cambios epigenéticos contribuyen a la dis-
función genética observada en la enfermedad.
¿Qué son los endofenotipos?

Los endofenotipos son déficits cuantitativos, heredables, relacionados
con los rasgos que se determinan más por pruebas de laboratorio que por
observaciones clínicas. Se consideran más próximos a variaciones genéticas
que síntomas de la esquizofrenia y están relacionados a factores de riesgo
heredables.
ENDOFENOTIPO: componente medible que no es visible clínicamente y se en-
cuentra entre el fenotipo clínico y el genotipo. Debe ser específico, heredable, estable y
replicable.
Los endofenotipos en la esquizofrenia pueden ser clínicos (dimensiones sintomá-
ticas), neurofisiológicos (inhibición prepulso, P50, P300, MMN, Eye tracking dis-
function), cognitivo (memoria de trabajo y funciones ejecutivas, atención, memoria,
fluidez verbal) y otros endofenotipos (marcadores neuroquímicos, alteraciones físicas
menores, ser zurdo).
¿Tiene la esquizofrenia unas características diferentes

en las mujeres?
El primer episodio en los varones se produce entre los 15 y 24 años,
una media de tres años antes que en las mujeres y que estas presentan un
segundo incremento de la incidencia entre los 45 y 54 años que está rela-
cionado con la menopausia. Por otra parte, la proporción entre síntomas po-
sitivos y negativos no es la misma ya que los hombres tienen más síntomas
negativos y más graves que las mujeres, mientras que las mujeres tienen es-
quizofrenias de tipo paranoide o desorganizado. Concretamente, en lo que
se refiere a los síntomas negativos, las puntuaciones correspondientes a los
síntomas negativos son menores en las mujeres que en los varones y la inci-
dencia de esquizofrenia negativa es menor en las mujeres premenopáusicas
que en varones de la misma edad.
Esta diferencia en la sintomatología podría estar relacionada con los ni-
veles de estrógenos ya que se ha determinado una correlación inversa entre
anergia y niveles de l7ß estradiol y las mujeres premenopáusicas o con tera-

pia hormonal sustitutiva presentan menos síntomas negativos. Asimismo,
se ha propuesto que las mujeres estarían protegidas de los síntomas negativos
en los que hay atrofia con pérdida neuronal por su estado hormonal. Por
otra parte, las esquizofrénicas tienen concentraciones séricas de 17ß estradiol
inferiores a las mujeres normales y estas concentraciones se correlacionan
con la severidad de los cambios psicopatológicos en la BPRS. Neurobioló-
gicamente se podría relacionar con el hecho de que la regulación del D2 es
diferente en los hombres y en las mujeres, y la densidad de los receptores
D2 es mayor en las mujeres que en los hombres de la misma edad.
¿Responden de manera diferente al tratamiento?

En tratamientos de mantenimiento, las mujeres jóvenes (20 a 39 años)
necesitan dosis inferiores que los hombres, lo que se invierte a partir de los
40 años. Otros estudios indican que se obtienen mejores respuestas al tra-
tamiento en la fase del ciclo en la que los niveles de estrógenos están elevados
así como una mejor respuesta al tratamiento en mujeres en primeros episo-
dios, aunque no se han observado diferencias en pacientes resistentes tratados
con clozapina.
También hay diferencias en cuanto a los efectos indeseables, especial-
mente en lo que se refiere a la discinesia tardía. Las mujeres en edad fértil
tratadas con antipsicóticos presentan menos discinesia tardía que los varones
de la misma edad, pero el riesgo aumenta tras la menopausia y la caída es-
trogénica podría estar implicada en ambos procesos. Por otra parte, se ha
propuesto que los estrógenos podrían mejorar o prevenir los síntomas de la
discinesia tardía.
¿Cuáles son las causas de estas diferencias?

Factores farmacocinéticos:
• El vaciado gástrico es más lento en las mujeres por lo que los APS se
absorben más eficientemente, lo que justificaría los niveles más ele-
vados de clozapina.
• El flujo sanguíneo cerebral es más eficiente en las mujeres y la distribu-
ción cerebral de los APS es mejor en las mujeres que en los hombres.
• Las mujeres tienen una mayor proporción de tejido adiposo y esto

influye en la redistribución de los APS que son muy lipofílicos y se
acumulan en este tejido. Al liberarse lentamente, actuarían como una
forma depot y las protegerían cuando no cumplen la medicación.
¿Qué efectos tienen los estrógenos?

Se pueden sintetizar en los siguientes puntos:
• Organización neuronal durante el neurodesarrollo.

• Afectan el crecimiento neuronal y la formación de sinapsis.
• Modulan diversos neurotransmisores: dopamina, serotonina, noradre-
nalina, acetilcolina y glutámico.
• Interaccionan con factores de crecimiento neuronal y otras neurotro-
finas.
• Efecto antioxidante.
• Efecto activador neuronal en cerebro maduro: modulan la hiperexci-
tabilidad neuronal.
Las hormonas esteroidales, l7β estradiol y testosterona, ejercen su

influencia durante toda la vida. Modifican procesos transcripcionales, trans-
lacionales y postranslacionales. Afectan transportadores de neurotransmiso-
res y receptores y producen modificaciones morfológicas de las neuronas y
sus dendritas.
Aunque los primeros estudios indicaban que, en ausencia de hormonas
sexuales, se produciría un cerebro femenino “por defecto” y uno masculino
en presencia de andrógenos, hoy sabemos que los estrógenos son de gran
importancia para el cerebro masculino durante el proceso de masculiniza-
ción. Esto se debería a que 17β estradiol participaría en la organización de
las áreas que regulan esta conducta.
Se han comprobado que existen diferencias de género en el desarrollo
cerebral. Así, las neuronas de la región de Wernicke, el centro del lenguaje
en giro temporal superior, las mujeres tienen más dendritas y más largas
que los hombres y hay diferencias de género en áreas cerebrales como los
núcleos paraventricular y supraquiasmático así como en el cuerpo calloso,
áreas que pueden ser importantes para la esquizofrenia donde el tamaño del
cuerpo calloso disminuye con la progresión de la enfermedad.
A nivel neuroquímico, los estrógenos van ejercer dos tipos de efectos.

Unos efectos directos, que van a depender de la acción directa sobre sus re-
ceptores, y unos efectos indirectos, dependientes de su interacción sobre
otros sistemas de neurotrasmisión. Los receptores para estrógenos, proges-
terona, andrógenos y prolactina, además del hipotálamo, están localizados
en diversas zonas extrahipotalámicas:
• Amígdala.
• N. laterales del septum.
• N. del lecho de la estría terminal.
• N. de la banda diagonal.
• N. basal de Meynert.
• Sustancia gris periacueductal.
• Islas de Calleja.
Tras la unión a sus receptores, los estrógenos incrementan la expresión

del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y que afecta de distinta
manera a la familia de factores neurotróficos Bcl. Los factores Bcl-2 y Bcl-
xl tienen efecto antiapoptótico y sus genes contienen el elemento receptor
que responde a los estrógenos en su región promotora. El tratamiento con
17β estradiol aumenta la expresión de estas proteínas y protege a la célula
de la muerte y se ha de tener en cuenta que el factor Bcl-2 está disminuido
en el cerebro de esquizofrénicos.
También a nivel intracelular, los estrógenos, tanto in vitro como ex vivo,
aumentan el AMPc en neuronas y este, a su vez, la fosforilación del CREB,
factor de transcripción, que participa en el desarrollo de las células T, es-
permatogénesis, regulación de la tensión arterial, crecimiento de las den-
dritas y expresión de la neurotensina y que un aumento de la fosforilación
del CREB mejora la resistencia a la isquemia cerebral. En lo que se refiere
a la esquizofrenia, la relación la encontramos a través de los receptores D2
ya que estos activan al CREB.
Por otra parte, la fosforilación del CREB es catalizada por las quinasas
MAP y CAM que están reguladas por el 17β estradiol, por lo que el CREB
puede considerarse como un factor crucial en los procesos de transducción
de señales mediados por el 17ß estradiol. Asimismo, el 17β estradiol influye
sobre el crecimiento de las dendritas, la expresión de la neurotensina, la sín-
tesis de neurotransmisores y la despolarización neuronal.
El l7β estradiol también protege a las células de la muerte debido a de-

privación de suero, formación de β-amiloide, excitotoxinas y estrés oxida-
tivo.
Además de las acciones neuroprotectoras directas que hemos mencio-
nado hasta ahora, el 17β estradiol tiene otras acciones intracelulares que
también contribuyen a dicho efecto:
• Modula la ATPasa Na+/K+- dependiente y la fluidez de la membrana

que, a su vez, regula las características de los canales iónicos.
• Activa la transcripción del factor neurotrófico kappaB.
• Afecta la expresión de la apolipoproteína ε.
• Participa en la regulación del calcio intracelular, posiblemente
NMDA y AMPA y en la esquizofrenia hay una disfunción glutama-
térgica y las sustancias que estimulan al receptor NMDA como la
glicina, D-serina y D-cicloserina disminuyen los síntomas negativos
y el déficit cognoscitivo en esquizofrénicos crónicos tratados con
APS.
Por otra parte, el 17β estradiol actúa sobre los sistemas dopaminér-
gicos y serotonérgicos. Sobre el sistema dopaminérgico, hemos de partir
de la base que la densidad de los receptores D2 es mayor en las mujeres
que en los hombres de la misma edad. El 17β estradiol disminuye la sen-
sibilidad de los receptores D2 en ratas recién nacidas, modifica las con-
ductas dependientes de mecanismos dopaminérgicos, modifica el ARNm
y ADNc total del receptor D2 y aumenta y mantiene la expresión de los
receptores D3, aunque no se sabe si su polimorfismo es importante en la
esquizofrenia.
En lo que se refiere al sistema serotonérgico, el 17β estradiol aumenta
la expresión y la capacidad máxima de fijación del receptor 5-HT2A y dis-
minuye la expresión y la fijación al receptor 5-HT1A, desensibiliza al receptor
5-HT1A y disminuye los niveles de las proteínas G(z), G(i1) y G(i3) en el
hipotálamo.
¿Tienen algún efecto sobre la hiperexcitabilidad neuronal?

El inicio de la esquizofrenia se produce, en la mayoría de los casos,
en período fértil y en este período hay una liberación pulsátil, al cerebro
y a la sangre, de gonadotrofinas por el hipotálamo y de LH y FSH por

los ovarios y testículos. Estos cambios se acompañan de cambios somáti-
cos, temperamentales y comportamentales característicos de la pubertad
y del comportamiento sexual y social del adulto así como del inicio de la
esquizofrenia.
Desde el inicio del período fértil, la circulación de hormonas sexuales,
generalmente neuroexcitadoras, precisa de cambios neurofisiológicos com-
pensadores para aumentar la acción de sistemas inhibidores cerebrales que
contrarresten la acción de estos sistemas endocrinos excitadores. El fallo de
este equilibrio favorecería la aparición del primer episodio de la esquizo-
frenia
Para evitar la hiperexcitabilidad y las convulsiones, la acción excitadora
de estas hormonas debe ser compensada por factores inhibidores, pero la in-
hibición excesiva puede producirse por la liberación excesiva o excesivo nú-
mero de receptores de neurotransmisores inhibidores como son la dopamina,
serotonina o GABA. Si hay una inhibición excesiva, se producirá psicosis,
si hay una predominio de la excitación, se producirá epilepsia.
Algunos estudios indican que, en algunos pacientes esquizofrénicos,

hay una actividad eléctrica anormal en estas zonas. Al contrario que en la
epilepsia y otras procesos corticales, la mayoría de los esquizofrénicos no
medicados tienen EEG que están dentro de los límites de la normalidad.
Hay un viejo aforismo que dice que si hay epilepsia no hay esquizofrenia y
que si hay esquizofrenia no hay epilepsia, hipótesis que, hoy en día, no es
aceptada por todos.
Anatómicamente debemos centrarnos en dos estructuras, la amígdala
y el hipocampo. Ambas se proyectan a estructuras prosencefálicas basales y
al hipotálamo y tienen el menor umbral de todo el cerebro para descargas
neuronales rápidas como las de las convulsiones. Para que no se produzcan
convulsiones, se requiere que los circuitos excitadores (terminales de los axo-
nes glutamatérgicos y colinérgicos que se proyectan de las neuronas excita-
doras de la amígdala y del hipocampo al núcleo accumbens, septum, y otros
lugares del prosencéfalo) estén protegidos por redes inhibidoras que preven-
gan la propagación de descargas rápidas episódicas fisiológicas fuera de áreas
sin función fisiológica. La elevada incidencia de esquizofrenia durante el pe-
riodo reproductivo y la variación de respuestas interindividuales sugiere que
este desequilibrio está asociado con una extensión patológica de la inhibición
fisiológica (por uno o más factores inhibidores) más allá del prosencéfalo
basal en respuesta al flujo de hormonas excitadoras durante el período fértil.
Los primeros tratamientos esquizofrenia se basaban en convulsiones por
medios químicos o físicos mientras que los tratamientos actuales lo hacen
mediante fármacos que antagonizan receptores de neurotransmisores inhi-
bidores (DA, 5-HT, NA y GABA). El bloqueo de estos receptores puede
producir convulsiones en animales de experimentación y personas, depen-
diendo de la dosis y susceptibilidad individual. Por otra parte, las sustancias
que incrementan los neurotransmisores inhibidores como los antagonistas
de los aminoácidos excitadores (fenciclidina y MK801), y agonistas de las
monoaminas (anfetaminas y LSD) pueden producir cuadros psicóticos.
En lo que se refiere a los antipsicóticos, la clozapina es el más eficaz en
los pacientes resistentes y se ha discutido si esto se debería a su peculiar
perfil receptorial, pero otros nuevos antipsicóticos tienen un perfil similar
y no son tan eficaces en los pacientes resistentes. Quizá la explicación esté
en que, aunque todos los antipsicóticos pueden producir convulsiones, la
clozapina es el más proconvulsivante .
La mejoría de los síntomas por los antagonistas de los receptores de los
NT inhibidores o por TEC sugiere que en la esquizofrenia habría una pér-
dida del equilibrio entre los sistemas excitadores e inhibidores en esta área
en personas genéticamente susceptibles.
Antipsicóticos
B. Farmacología de los fármacos utilizados

en el tratamiento de la esquizofrenia
y otras psicosis
¿Qué son los antipsicóticos (APS)?

Son los medicamentos utilizados para el tratamiento de las diversas for-
mas de psicosis como la esquizofrenia, aunque también se utilizan en otras
patologías como la manía, depresión psicótica y cuadros de agitación entre
otros.
La clorpromacina fue el primer antipsicótico que se introdujo en terapéu-
tica, aunque ha sido el haloperidol el que ha marcado una época en el trata-
miento de la esquizofrenia y otras psicosis hasta la introducción del
considerado como primer antipsicótico atípico, la clozapina.
A estos fármacos se les denominó neurolépticos o tranquilizantes ma-
yores por la aparición de una rigidez muy marcada mientras el paciente
se mostraba tranquilo y sosegado, indiferente al mundo que le rodeaba
y sin iniciativa, aunque su característica más típica consistía en que el
paciente era capaz de responder o atender a un estímulo suficiente-
mente fuerte, existiendo lo que se ha denominado “desaferentización sen-
sorial”.
Teniendo en cuenta que el bloqueo extrapiramidal que producían no
estaba relacionado con el efecto clínico, se les denominó antipsicóticos por su
eficacia en los cuadros psicóticos, esquizofrénicos o no, en los que predomi-
naban los delirios y las alucinaciones.
¿Cómo se clasifican los APS?

De una forma muy simplista y muy criticable, pero de momento es la
aceptada, se clasifican en dos grandes grupos: los clásicos (haloperidol, etc.) y
los atípicos (clozapina y los nuevos). Los clásicos se acostumbran a clasificar
por sus características químicas, pero los nuevos por su mecanismo de ac-
ción.
CLÁSICOS (comercializados en España):
• Fenotiacinas:
– Derivados alifáticos: clorpromacina, levomepromacina.
– Derivados piperidínicos: tioridacina, palmitato de pipotiacina
(preparado depot).
– Derivados piperacínicos: flufenacina decanoato (preparado depot),
perfenacina, trifluoperacina.
– Tioxantenos: zuclopentixol, zuclopentixol decanoato y acetato
(preparados depot).
– Butirofenonas: haloperidol y haloperidol decanoato (preparado
depot).
– Difenilbutilpiperidinas: pimocida.
– Dibenzotiepina: clotiapina.
NUEVOS o ATÍPICOS:
• Antagonistas 5-HT2/D2:
– Asenapina
– Clozapina.
– Lurasidona
– Olanzapina.
– Paliperidona.
– Quetiapina.
– Risperidona.
– Sertindol.
– Ziprasidona.
• Antagonistas D2/D3:
– Benzamidas: amisulpride, sulpiride y tiapride.
• Agonistas parciales:
– Aripiprazol.
Antipsicóticos. Farmacología de los fármacos utilizados en el tratamiento… 683
¿Cómo se caracterizan los APS clásicos?

Los antipsicóticos clásicos se caracterizan por ser, fundamentalmente, anta-
gonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos D2 de todas las vías. También son
antagonistas de receptores de otros neurotransmisores (adrenérgicos, muscarínicos,
serotonérgicos, etc., pero la relación antagonismo D2/5-HT2A no siempre es clara-
mente favorable a los receptores D2 como se creía hasta ahora y es el caso del haloperidol
ya que en algunos casos está muy igualada (perfenacina) y en otros casos es similar a los
atípicos como es el caso de la clopromacina en el que el antagonismo 5-HT2A supera al D2.
¿Cuál es la acción sobre otros tipos de receptores?

Si tomamos como estándar el haloperidol, podríamos representar su perfil
como un predominio del antagonismo D2, con acción menor sobre otros re-
ceptores dopaminérgicos y serotonérgicos y un tercer grupo de acciones que
determinarán muchos de sus efectos indeseables como son los antagonismos
de los receptores M1, alfa 1 y H1. Sin embargo, y como veremos posterior-
mente, hay grandes diferencias entre los distintos fármacos que componen
el grupo de los antipsicóticos clásicos.
¿Cuáles van a ser las consecuencias del antagonismo

preferencial D2?
1. Mejoría de los síntomas positivos al bloquear la hiperactividad DA
en la vía mesolímbica y, consecuentemente, de los síntomas negati-
vos dependientes de los síntomas positivos.
2. Al bloquear los receptores D2 de la vía nigroestriatal producen síntomas ex-

trapiramidales (Parkinson farmacológico, acatisia, etc.). Al bloquear la
vías mesocortical, empeoran la hipofunción DA de esta vía, lo que junto a
lo anterior, empeora o crea síntomas negativos no secundarios a los positivos.
3. El bloqueo de la vía tuberoinfundibular produce incremento de la prolactina

con galactorrea y alteraciones del ciclo menstrual.
¿Qué consecuencias tienen estas acciones?

El bloqueo de la vía nigroestriatal puede producir:
• Deterioro motor y cognoscitivo.

• Necesidad de fármacos anticolinérgicos.
• Aumento del riesgo de discinesia tardía.
• Aumento de síntomas negativos secundarios (no a los positivos).
• Falta de cumplimiento y recaídas.
• Estigmatización.
La acatisia es muy mal tolerada por los pacientes, pero no debe confun-
dirse con cuadros de ansiedad o intranquilidad.
La hiperprolactinemia puede tener como consecuencia:
• Alteración de la función menstrual:

– Anovulación.
– Acortamiento de la fase luteínica.
– Oligoamenorea o amenorrea.
• Función sexual:
– Disminución de la libido.
– Disminución del orgasmo o anorgasmia.
– Impotencia.
• Mamas:
– Tensión mamaria.
– Galactorrea.
– Ginecomastia
– Cáncer.
• Densidad ósea: disminución.

• Sistema cardiovascular: aterosclerosis
• Comportamiento: hostilidad y ansiedad por acción directa y secun-
darias a hipogonadismo.
¿Cuál es la razón por la que son poco eficaces, o no lo son,

o empeoran la sintomatología negativa?
Si tomamos como referencia los distintos tipos de síntomas negativos,
la administración de dosis terapéuticas de APS clásicos tendría los siguientes
efectos:
1. Al carecer la vía dopaminérgica mesocórtico-prefrontal de autorre-

ceptores dopaminérgicos, estos fármacos no actuarían sobre ella y prác-
ticamente no tendrían eficacia terapéutica sobre los síntomas negativos
primarios debidos a la hipofunción DA.
2. Mejorarán los consecuentes a los síntomas positivos.
3. Producen síntomas extrapiramidales que se interpretan como síntomas nega-

tivos (Parkinson psicológico).
4. Pueden incrementar o producir síndromes afectivos (disforia o depresión pos-

neurolépticos).
5. Empeoran o producen déficits cognoscitivos
Si sumamos los efectos sobre cada tipo de síntoma negativo en cada paciente y en
cada circunstancia, tendremos el efecto global, que generalmente es un incremento de
los síntomas negativos aunque mejore alguno de ellos.
¿En qué pacientes pueden mejorar los síntomas negativos?

Depende del antipsicótico clásico, de la dosis y de que síntomas nega-
tivos predominen. No todos los antipsicóticos clásicos se comportan de la
misma manera ya que hay algunos que estarían, por su perfil receptorial y
clínico, más cerca de los atípicos. El haloperidol es el paradigma de los
clásicos y la perfenacina es el que estaría más cerca de los atípicos. Curiosa-
mente, el perfil de clorpromacina se corresponde a un atípico pero clínica-
mente se comporta como un clásico, posiblemente por exceso de dosis. En
lo que se refiere a las dosis, a mayor dosis, mayor probabilidad de empeorar
los efectos negativos. Tomando como ejemplo el haloperidol, con 20 mg te-
nemos más posibilidades de empeorar que de mejorar dichos síntomas,
mientras que con 10 mg podemos mejorarlos en algunos casos o, por lo
menos, no empeorarlos. Si los síntomas negativos de un paciente dependen funda-
mentalmente de los síntomas positivos, la administración de un antipsicótico clásico
puede mejorar claramente los síntomas negativos.
¿Todos los APS clásicos son iguales?

Hay muchas diferencias entre ellos ya que su perfil receptorial no es el
mismo, aunque la característica común es el predominio del bloqueo D2. Si
consideramos su actividad sedativa o incisiva (acción antipsicótica) podemos
clasificarlos de más sedativo a menos y de menos incisivo a más de la si-
guiente manera:
Sedativos
• Levomepromacina.
• Clorpromacina.
• Perfenacina.
• Flufenacina.
• Haloperidol.
• Tioproperacina.
Incisivos
La acción incisiva se debería a la acción antagonista D2, mientras que la
acción sedativa se debe, especialmente a su acción antihistamínica. Existen
diferencias en su perfil de acción clínica. Los de baja potencia precisan ser ad-
ministrados a altas dosis para lograr el efecto terapéutico deseado, por lo

que predomina su efecto sedante. Los de alta potencia, en cambio, precisan dosis
inferiores y muestran mayores efectos neurológicos.
¿Cuáles son los efectos indeseables

de los APS clásicos?
Depende de cada uno de ellos, pero se han descrito:
Alteraciones neurológicas
• Parkinson farmacológico.
• Acatisia.
• Reacciones discinéticas agudas.
• Síndrome neuroléptico maligno.
Endocrinas y metabólicas
• Disminución de hormonas sexuales femeninas: alteración del ciclo menstrual.
• Aumento de la prolactina: galactorrea y ginecomastia.
• Disminución de la hormona del crecimiento.
• Aumento de peso.
SNC
• Sedación (cuando no se busca).
• Confusión.
• Delirio.
A nivel cardiovascular
• Hipotensión.
• Alteraciones cardíacas (proarrítmicos, prolongación del QT).
Vegetativos
• Sequedad de boca.
• Estreñimiento.
• Retención urinaria.
Otros
• Procoagulantes.
• Reacciones alérgicas.
• Disminución de la densidad ósea.
• Disfunción sexual.
¿Y la discinesia tardía?
Se produce tras el bloqueo prolongado de los receptores D2 de la vía ni-
groestriatal y se debe a una hipersensibilización de receptores, por lo que
disminuye de intensidad si incrementamos las dosis de APS
¿Todos tienen los mismos efectos indeseables?

Hay marcadas diferencias entre ellos:
Fármacos Sedación Anticolinérgicos SEP Ortostasis
Baja potencia
• Clorpromacina +++ ++/+++ +/++ +++
Intermedia
• Loxapina ++/+++ ++ ++/+++ ++
Alta
• Flufenacina
• Haloperidol
• Trifluoperacina
• Perfenacina +/++ 0/+ +++ +
¿Cuáles son las características específicas de cada uno de ellos?

Clorpromacina
Fue el primer antipsicótico introducido (1952), y es antagonista de los
receptores D2, alfa 1, 5-HT2, M1 colinérgicos y H1. Tiene un perfil muy parecido
a los atípicos y es un antagonista más potente de los 5-HT2A que de los D2. También
es antagonista de los M2.
D1 D2 D3 D4 5-HT1A 5-HT1D 5-HT2A 5-HT2C α1 α2 H1 M1
56 19 – 12 – – 1,4 – 9 160 2,75 60
Se caracteriza por sus propiedades sedativas y antieméticas y su potente

acción anticolinérgica. Está indicado en las psicosis, reacciones psicóticas
agudas agresivas, hipo incoercible, episodio maníaco, enfermedad de Hun-
tington, náuseas y vómitos, sedación antes de la cirugía, porfiria aguda in-
termitente, tétanos, comportamiento explosivo en niños, y en algunos niños
hiperactivos con exceso de impulsividad.
Tiene una vida media 8-35 h, una biodisponibilidad del 32%, alcanza
las concentraciones máximas en1-4 h y las dosis son de 150 a 800 mg/día
en tres tomas. La presentación I.V. debe diluirse en S.S. al 0,9% para pasar
a un ritmo de 1 mg/min.
Entre sus efectos indeseables destacan, además de los neurológicos y en-
docrinos comunes para todos los APS clásicos, la sedación y los efectos an-
ticolinérgicos. También puede producir priapismo, incremento de peso,
disfunción sexual, hipotensión, fotosensibilidad, con el uso prolongado
puede producir una pigmentación anormal de la piel (decoloración azul-gris
metálica), prolongación del Q-T y del intervalo P-R, depresión de la onda
S-T y aplanamiento de la onda T. A nivel hemático, se han descrito casos de
agranulocitosis con dosis altas. Todo APS que produzca incremento notable de
peso puede producir hiperlipidemia e incrementar el riego de diabetes tipo II.
Sus principales interacciones son: disminuye los efectos de la levodopa
y agonistas dopaminérgicos, aumenta los efectos de los hipotensores (excepto
el de la guanetidina que lo antagoniza) y anticolinérgicos, el alcohol y los
diuréticos aumentan el riesgo de hipotensión, disminuye el efecto de los an-
ticoagulantes, aumenta los niveles de fenitoína, aumenta los niveles de pro-
pranolol y este los de clorpromacina y se han descritos casos de síndrome
encefalopático similar al síndrome neuroléptico maligno si se asocia APS

clásicos con litio. Tiene interacciones con antiarrítmicos, antihistamínicos,
antiparkinsonianos, betabloqueantes, diazóxido, IMAO, litio, noradrenalina,
simpaticomiméticos, sulfato de Mg++, tramadol y ziprasidona. En pacientes
epilépticos o con síndrome de abstinencia al alcohol puede disminuir el um-
bral convulsivo. Está contraindicada en glaucoma, enfermedades prostáticas,
retención urinaria, procesos respiratorios, Parkinson o demencia por cuerpos
de Lewis.
Riesgo en embarazo: categoría C. No se recomienda en menores de 6
meses.
Levomepromacina
Es el más sedativo de los APS clásicos y el menos incisivo. Antagonista
D2, 5-HT2, alfa 2 y H1, con acción menor sobre los M1. Tiene potente acción
antiemética por ser antagonista H1 y anticolinérgico central y periférico. Se
caracteriza por el más sedativo de todos ellos. Entre sus indicaciones, además
de la esquizofrenia y otras psicosis, náuseas y vómitos, se encuentra el dolor
crónico. Su vida media es de 15-30 h y las dosis son de 200-500 mg/día en
tres tomas. Tiene interacciones con clorgilina, alcohol, ibutilida, levodopa
y agonistas dopaminérgicos, meperidina, moclobemida, da falsos positivos
en la prueba del embarazo (gonadotropina coriónica) y selegilina
Tioridacina
Se utiliza para el tratamiento de los cuadros psicóticos y de la esquizo-
frenia así como para la ansiedad asociada a la depresión, la demencia, y pro-
blemas graves de comportamiento en los niños. De todos los antipsicóticos
fenotiacínicos la tioridacina es la que presenta menos efectos extrapirami-
dales.
La tioridazina posee efectos bloqueantes de los receptores colinérgicos
y α-adrenérgicos lo que produce sedación, relajación muscular y efectos
cardiovasculares tales como hipotensión, taquicardia refleja y alteraciones
en el perfil electrocardiográfico.
Como otras fenotiacinas, la tioridacina puede producir la prolongación
del intervalo QTc o alteraciones de la conducción. Debido a estos efectos
cardiovasculares el tratamiento con tioridacina debe reservarse para aquellos
pacientes que no hayan respondido al tratamiento con otros fármacos an-
tipsicóticos.
Tras su administración oral, es rápidamente absorbida, si bien existe

una considerable variabilidad interindividual en lo que se refiere a las con-
centraciones máximas obtenidas en el plasma debido a que el fármaco ex-
perimenta una metabolización en la mucosa gástrica y un metabolismo de
primer paso en el hígado. Los efectos antipsicóticos son graduales variando
considerablemente entre los pacientes, no produciéndose los efectos máxi-
mos hasta un mínimo de seis semanas después de iniciado el tratamiento.
Las fenotiacinas se distribuyen ampliamente en los tejidos corporales y cru-
zan la barrera hematoencefálica. Se une a las proteínas del plasma en un 91-
99%, sobre todo a la proteína ácida α1. Atraviesa la placenta y es excretada
por la leche materna aunque los datos disponibles son insuficientes. Es me-
tabolizada ampliamente, habiéndose identificado unos 12 metabolitos. Al-
gunos de estos pueden entrar en la circulación enterohepática, y dos de ellos,
la mesoridacina y la sulforidacina son farmacológicamente activos. Los me-
tabolitos como tales o conjugados como glucurónidos se eliminan en su
mayor parte por vía renal. Solo una pequeña cantidad es eliminada como
fármaco sin alterar. También se produce una pequeña eliminación por el
tracto biliar y en las heces.
Las dosis en el adulto son entre 10 y 50 mg/día y en los niños de 0,5 a
3 mg/día repartidas en dos o tres administraciones.
Perfenacina
Es antagonista D2, 5-HT2 y alfa 1. Es el que tendría un perfil que más
se acercaría a los atípicos, aunque el bloqueo D2 es la acción predominante.
Al igual que la clorpromacina, tiene una potente acción antihistamínica
por lo que es eficaz en las náuseas y los vómitos. También es antagonista
de los receptores alfa 1 lo que significa que el perfil de efectos secundarios
también será parecido al de la clorpromacina. Sin embargo, su eficacia
clínica sobre los síntomas negativos indicaría que su acción sobre los re-
ceptores 5-HT2 es superior a la del haloperidol en relación al antagonis-
mo D2.
- 1,4 - - - - 5,6 - 10 500 8 1.500

Las dosis oscilan entre 12 y 24 mg/día en tres tomas. Disminuye los

efectos de la levodopa y agonistas dopaminérgicos, aumenta los efectos
de los hipotensores (excepto el de la guanetidina que lo antagoniza) y an-
ticolinérgicos y el alcohol aumenta el riesgo de hipotensión. Tiene inter-
acciones con esparfloxacino y geprafloxacino, ibutilida, meperidina,
metrizamida, da falsos positivos en la prueba del embarazo (gonadotro-
pina coriónica) y zotepina. En pacientes epilépticos o con síndrome de
abstinencia al alcohol puede disminuir el umbral convulsivo. Produce fo-
tosensibilidad. Está contraindicada en glaucoma, enfermedades prostáti-
cas, retención urinaria, procesos respiratorios, Parkinson, demencia por
cuerpos de Lewis, discrasias hemáticas, depresión de la médula ósea y en-
fermedades hepáticas. Puede producir toxicidad ocular en forma de de-
pósitos corneales.
Riesgo en embarazo: categoría C. No recomendado en niños menores
de 12 años.
Trifluoperacina
Utilizada tanto en la esquizofrenia como en la ansiedad generalizada.
Se utiliza a dosis entre 15 y 20 mg/día. Para la ansiedad no psicótica se uti-
lizan dosis de 1-2 mg 2 veces al día.
Zuclopentixol
El zuclopentixol es un neuroléptico del grupo de los tioxantenos. Su
efecto antipsicótico está relacionado con el bloqueo de los receptores D2,
pero posiblemente interviene también en este efecto el bloqueo del receptor
5-HT2A. In vitro, zuclopentixol presenta una elevada afinidad para los re-
ceptores D1 y D2, α1 y 5-HT2A, sin afinidad por los receptores colinérgicos
muscarínicos. Presenta una débil afinidad por los receptores histaminérgicos
H1, y ninguna por los α2. In vivo, la afinidad por los D2 predomina sobre la
afinidad por los D1.
La biodisponibilidad oral es alrededor del 44%, la fijación a proteínas
plasmáticas es de aproximadamente 98-99% y la vida media de eliminación
(T½β) es de aproximadamente 20 horas.
En mujeres lactantes el zuclopentixol se excreta en pequeñas cantidades
con la leche materna. En mujeres tratadas con zuclopentixol oral o con de-
canoato, y en el estado de equilibrio, antes de administrar una dosis, la re-
lación concentración leche/ concentración suero es de 0,29.
Haloperidol
Es el prototipo de los APS clásicos y su antagonismo D2 predomina
sobre la acción que pueda tener sobre otros receptores (5-HT2, alfa 1 y
M1).
45 4 - 10 682 - 36 1.000 6,2 - 1.800 >20K
Tiene múltiples indicaciones además de la esquizofrenia y otras psicosis:

tics y otras manifestaciones de la enfermedad de Gilles de la Tourette, en-
fermedad de Huntington, tartamudez, hipo incoercible, trastornos de la
conducta en niños, manía, estados de agitación inespecíficos, delirium y psi-
cosis puerperal, y agitación entre otras. Tiene todos los efectos indeseables
característicos de los APS clásicos, incluyendo los anticolinérgicos, aunque
en menor intensidad que la clorpromacina. También produce menos au-
mento de peso y sedación pero más efectos neurológicos y endocrinos. Se
debe usar con precaución en pacientes con patologías respiratorias y en pa-
cientes con tirotoxicosis puede aparecer neurotoxicidad. Las dosis varían
entre 1 y 40 mg/día según indicaciones y circunstancias, teniendo una vida
media de 12-38 h. Se administra por vía oral o inyectable y existe una for-
mulación depot en forma de decanoato con una vida media de 3 semanas. La
vía I. V. produce menor número de efectos adversos de tipo extrapiramidal.
En perfusión continua (3 a 25 mg/hora) puede producir ocasionalmente tem-
blor, arritmia auricular con bloqueo de tercer grado intermitente y prolon-
gación del QT y taquicardia ventricular. Sus interacciones las veremos en
un cuadro específico en el siguiente capítulo.
Reduce el tránsito intestinal y el vaciado gástrico, pudiendo alterar la
absorción de otros medicamentos administrados concomitantemente.
Existe una sustancia, el MTPT cuyo metabolito, el n-metil-4-fenil-
piridium, actúa sobre las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas del
área tegmental ventral y la sustancia negra y es muy neurotóxico. El halo-
peridol tiene una estructura similar al MPTP y se oxida a tetrahidorpiridium
haloperidol y, posteriormente, a haloperidol dihidropiridium para formar
finalmente haloperidol piridium, que también es neurotóxico. La utilización
de haloperidol a largo plazo puede producir un efecto neurotóxico sobre las

neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y la sustancia negra.
Riesgo en embarazo: categoría C. No recomendado en niños menores
de 3 años.
Pimocide
Es un antipsicótico de alta potencia (50-70:1 comparado con la clor-
promacina) y está especialmente indicado en el síndrome de la Tourette y
en los tics resistentes. Produce muchos síntomas extrapiramidales como aca-
tisia, síndrome del conejo y discinesia tardía y, más raramente, síndrome
neuroléptico maligno y prolongación del QTc .
Potente antagonista D2 > D3 > α1 > 5-HT2A > D1, D4, α2 > AChm,
H1 > 5-HT1A
Inhibe moderadamente al transportador de DA lo que explica su efecto
sinérgico cuando se administra con un psicoestimulante en el TDAH.
Contraindicado en pacientes con Parkinson, agitación, ansiedad, depre-
sión. Disminuye el umbral convulsivo.
Tiene importantes interacciones farmacológicas con zumo de pomelo,
antibióticos (azitromicina, claritromicina, eritromicina, diritromicina y tro-
leandomicina), antifúngicos (itraconazol, vetoconazol y ketoconazol), inhi-
bidores de la proteasa (amprenavir, ritonavir, saquinavir, indinavir y
nelfinavir), fenotiacinas (clorpromacina, flufenacina, y trifluoperacina), an-
tidepresivos tricíclicos (amoxapina, amitriptilina, clomipramina, doxepina,
desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina y trimipramina), an-
tiarrítmicos (quinidina, procainamida, disopiramida, propafenona, flecai-
nida, amiodarona, y sotalol), zileuton, citalopram, escitalopram o sertralina.
Las dosis de inicio son de 2 a 12 mg/día por la mañana sin sobrepasar
los 20 mg/día.
Clotiapina
Podríamos incluirlo dentro del grupo de los nuevos antipsicóticos ya
que su perfil receptorial está a caballo entre ambos grupos, pero también
lo está la clorpromacina. Los estudios clínicos no han podido demostrar
que presente ventajas en cuanto a eficacia o efectos secundarios sobre otros
antipsicóticos como perfenacina, zuclopentixol, clorpromacina o trifluope-
racina. Tiene un potente efecto antihistamínico y se utiliza, a dosis bajas,
como hipnótico.
¿Qué son los antipsicóticos depot?

Son esterificaciones de ácidos grasos con el antipsicótico que usan prin-
cipalmente en pacientes no colaboradores en el tratamiento de mantenimiento.
En España se encuentran comercializadas las siguientes formulaciones:
• Flufenacina decanoato.
• Pipotiacina palmitato.
• Haloperidol decanoato.
• Zuclopentixol decanoato.
Las pautas de dosificación son de una dosis cada 15 días o una vez al mes
por vía intramuscular como tratamiento de mantenimiento en pacientes ya
estabilizados. Sin embargo, estudios comparativos no han podido demostrar
que el número de recaídas sea menor y que sean superiores a las formulaciones
orales. Por otra parte, hay un porcentaje elevado de pacientes que tampoco
cumplen con esta medicación, especialmente en aquellos que predominan
los síntomas negativos y, especialmente en estos pacientes, los antipsicóticos
depot producen un marcado deterioro neurocognoscitivo. De todos ellos, pa-
rece que el decanoato de zuclopentixol es el que aporta mayores ventajas.
En el apartado dedicado a los nuevos antipsicóticos nos ocuparemos de
las presentaciones de liberación prolongada de estos fármacos.
¿Cómo son los nuevos medicamentos antipsicóticos?

En el pasado, atribuíamos la fisiopatología de la esquizofrenia única-
mente a un exceso de actividad dopaminérgica, por lo que era lógico que el
perfil farmacológico de los APS se centrara en los antagonistas D2. Poste-
riormente, se incrementó el interés por la 5-HT, apareciendo los antagonistas
5-HT2A/D2 o antagonistas selectivos, pero ya ahora la neurobiología de la
esquizofrenia se centra en alteración de la comunicación cortical y de la in-
tegración córtico-mesencefálica, con la participación de múltiples neuro-
transmisores y los nuevos fármacos serán antagonistas más selectivos,
agonistas parciales y análogos de neuropéptidos.
Sin embargo, como dice un gran investigador, el vino se hace con uvas y, hasta
nueva orden, los síntomas positivos solo responden a antagonistas D2. Sin embargo,
los llamados antispicóticos (APS) clásicos no disminuyen los síntomas psi-
cóticos en todos los pacientes y tienen un efecto limitado sobre los síntomas
negativos, cognoscitivos o afectivos, pudiendo, en algunos casos agravarlos.

Por otra parte, sus efectos indeseables limitan el cumplimiento de la medi-
cación ya que son mal aceptados por los pacientes. La introducción de la
clozapina representó otro hito, e introdujo el término atípico ya que se di-
ferenciaba claramente de los fármacos existentes hasta el momento: mínima
incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP), de discinesia tardía (DT),
mínimo incremento de prolactina (PRL), efecto sobre síntomas negativos y
eficacia en pacientes resistentes, todo ello debido, posiblemente, a su anta-
gonismo preferente de los receptores 5-HT2A sobre los D2. Sin embargo, su
efectividad se ve gravemente limitada por sus efectos hemáticos y el incre-
mento de peso que se produce en un porcentaje relativamente elevado de
pacientes. En los últimos años se han introducido nuevos APS (amisulpride,
aripiprazol, olanzapina, quetiapina, sertindol, risperidona, ziprasidona), pero
continúa la lista con nuevas introducciones (asenapina, iloperidona, lurasi-
dona y otros). Sin embargo, a medida que más sabemos, más sorpresas nos
llevamos. Un ejemplo de ello ha sido descubrir que el perfil receptorial de
la clorpromacina es perfectamente superponible al de los antipsicóticos atí-
picos.
¿Cuáles serían los requisitos para un antipsicótico ideal?

• El requisito utópico sería que fuera eficaz en todos los pacientes en
cualquiera de las indicaciones, es decir, que sea de amplio espectro.
• Mejoría de la calidad de vida y funcionamiento social.
• Si se utilizan en la indicación esquizofrenia, eficacia sobre todo tipo
de síntomas:
– Positivos
– Negativos
– Afectivos
– Mejoría de la función cognoscitiva y prevención de su deterioro

• Eficaz en pacientes resistentes a otros fármacos
• No produzca:
– Síntomas extrapiramidales (SEP)

– Efectos hormonales:
■ Hiperprolactinemia.
■ Alteración:
- Hormonas sexuales.
- GH.
- ACTH.
– Efectos metabólicos.
– Incremento de peso.
– Hiperglucemia.
– Sedación (cuando no se busca).
– Hipotensión.
– Efectos anticolinérgicos periféricos.
– Efectos anticolinérgicos centrales.
– Alteraciones cardíacas.
– Alteraciones hemáticas.
– Reacciones alérgicas.
– Disfunciones sexuales.
– Cataratas.
– Síndrome de Reye.
– No ser proconvulsivante.
– No afectar la función renal ni la hepática.
• Sin interacciones medicamentosas.
• Precio asequible.
El tratamiento antipsicótico debe corregir tanto la hiper como la hipodopami-
nergia y afectar lo menos posible la liberación fisiológica de la DA. Un exceso de
bloqueo DA afectará a mecanismos cognoscitivos, de refuerzo y recompensa, motores y
neuroendocrinos
¿Cuáles son las características de los APS atípicos?

Hay criterios preclínicos y clínicos:
• Criterios preclínicos:
– Eficacia en los paradigmas experimentales de los APS clásicos (res-
puestas de evitación condicionada).
– No producir catalepsia.
– No sobrerregular a los receptores D2.
– No producir tolerancia.
• Criterios clínicos:
– Eficacia antipsicótica.
– Con SEP y discinesia tardía mínimas.
– Sin hiperprolactinemia .
Otra manera de enfocar el tema es preguntarnos si un nuevo APS se pa-
rece mucho a la clozapina y para ello debemos tener en cuenta las siguientes
características:
1. Sin SEP o menos que el haloperidol.
2. Menor riesgo de discinesia tardía.
3. Sin hiperprolactinemia o menos que el haloperidol.
4. Mayor efecto sobre los síntomas extrapiramidales que el haloperidol
o, por lo menos, que el placebo.
5. Eficaz sobre síntomas que no responden a los APS clásicos.
¿Tienen diferente perfil receptorial?

Todos ellos tienen un perfil receptorial propio y, de los comercializados
en España, podemos dividirlos en tres grupos: los antagonistas 5-HT2A/D2,
los antagonistas D2/D3 (amisulpride) y los agonistas parciales. Nos ocupa-

remos inicialmente del primer grupo.
¿Podemos correlacionar este perfil con efectos clínicos

concretos?
Este perfil se ha representado de muchas maneras, aunque la más habi-
tual es en forma de tarta o de quesitos. Pero debemos aclarar que el perfil se
obtiene de estudios in vitro, en animales, con receptores clonados o en pa-
cientes y los resultados se mezclan. Por este motivo, estas representaciones
gráficas solo nos dan una imagen aproximada de la realidad. Lo que debemos
entender es que existen una afinidad y una capacidad de antagonismo o de
agonismo superior sobre unos receptores que sobre otros y lo que importa
es el equilibrio global. Puede ser importante que un fármaco sea antagonista
H1 o que sea agonista 5-HT1A o que sea antagonista alfa1 o alfa 2, además
de la característica general de ser antagonista 5-HT2A/D2.
El efecto clínico dependerá del equilibrio, pero cada acción si que está
relacionada con un efecto, pero hay efectos que pueden ser contrapuestos.
-
¿Podemos establecer una relación entre el perfil receptorial

y el perfil clínico?
Es muy difícil establecer relaciones exactas, pero es evidente que el perfil
clínico dependerá, por lo menos en gran parte, del perfil receptorial del an-
tipsicótico. Se han intentado hacer muchas aproximaciones y nuestra pro-
puesta la expresaremos en la siguiente tabla en la que correlacionamos cada
acción con posibles efectos terapéuticos y efectos indeseables, pero insistimos
que el efecto global dependerá del equilibrio.
Receptor implicado Efectos terapéuticos Efectos secundarios
Antagonismo D2 Efecto antipsicótico SEP

postsináptico Mejoría síntomas negativos Hiperprolactinemia
TODOS secundarios a positivos ¿Empeoramiento síntomas
negativos?
¿Afectación cognitiva?
¿Disforia?
Antagonismo D3/D2 Mejoría síntomas negativos,
presináptico cognitivos y afectivos
AMISULPRIDE
Antagonismo 5-HT2A Aumento liberación
TODOS (Excepto glutámico:
amisulpride) Mejoría síntomas negativos,
cognitivos y afectivos
Inhibición liberación DA:
Mejoría síntomas positivos
Disminución SEP
Disminución
hiperprolactinemia
Regulación sueño
Antagonismo 5-HT2C Mejoría síntomas afectivos Aumento del apetito
CLOZ, OLAN, RISP, ZIPRA, Mejoría síntomas afectivos
ARI, PALI, QUET Mejoría síntomas cognitivos
Agonismo 5-HT1A Mejoría síntomas negativos
ZIPRA>ARI>> CLOZ, Mejoría síntomas afectivos
QUET Mejoría síntomas ansiosos
Mejoría síntomas cognitivos
Antagonismo 5-HT1D Mejoría síntomas afectivos
ZIPRA
Receptor implicado Efectos terapéuticos Efectos secundarios
Antagonismo 5-HT6 Incremento factores

CLOZ, OLAN, QUET neurotróficos (BDNF…)
Memoria a largo plazo
Antagonismo 5-HT7 Regulación sueño
RISP, PALI, QUET, ZIPRA Regulación ritmos
circadianos
Mejoría síntomas afectivos
Inhibición de la Mejoría de los síntomas
recaptación de NA y afectivos
5-HT
ZIPRA
Antagonismo H1 Sedación, incremento de
CLOZ, OLAN, QUET>RIS > peso
PALI
Antagonismo M1 Disminución memoria
CLOZ, OLAN Síntomas periféricos
Antagonismo M2/M4 Mejoría cognitiva
CLOZ, OLAN Disminución SEP
Antagonismo M3 Diabetes tipo 2
CLOZ, OLAN, QUET, RISP,
PALI
Antagonismo alfa 1 Mejoría psicosis Hipotensión ortostática
CLOZ, OLAN. RISP, QUET,
ZIPRA, PALI
Antagonismo alfa 2 Mejoría síntomas negativos Interacciones con
RISP, PALI, QUET>CLOZ, hipotensores
OLAN, ZIPRA
Corrientes glutamatérgicas Antipsicótico
CLOZ, OLAN, QUET, ASEN, Mejoría síntomas cognitivos
RISP, PALI, ZIPRA, ARI y afectivos
¿Qué importancia tiene el antagonismo D2?

El antagonismo D2 es fundamental para la acción antipsicótica (sobre los sín-
tomas positivos) y para la acción antimaníaca. Sin embargo, este bloqueo debe
permitir mantener una función DA basal necesaria para los mecanismos de
recompensa.
El aumento de la actividad dopaminérgica puede ser una causa impor-

tante de estrés oxidativo en el cerebro debido a su potencial redox, mientras
que los antipsicóticos pueden proteger del estrés oxidativo. El aumento de la liberación
de DA que se produciría en la psicosis y en la manía tendría como consecuencia
un aumento de su metabolismo, lo que produce especies reactivas del oxí-
geno (ERO). Además, la autoxidación de la DA produce 6-hidroxidopamina
y p-quinona que podrían inhibir la cadena mitocondrial de transporte de
electrones o activar la caspasa-8 mitocondrial.
Por tanto, el bloqueo DA impediría la progresión de la enfermedad, tanto en la
esquizofrenia como en el TBP, al antagonizar el estrés oxidativo debido al exceso de DA.
¿La afinidad para el receptor D2 es igual para todos los

antipsicóticos?
No solo estos fármacos se unen a diferentes receptores, sino que las ca-
racterísticas de la unión a un mismo receptor pueden ser diferentes. Para el
receptor D2, la afinidad de algunos APS, tanto clásicos como nuevos, es superior a la
de la dopamina e impide que se mantenga una función dopaminérgica fisiológica.
Una consecuencia importante es que se produce la regulación al alza de los
receptores D2 con el consiguiente riesgo de recaídas y discinesia tardía. La
afinidad debe ser menor que la de la dopamina (baja incidencia de SEP y
poca tendencia a la regulación al alza), pero suficientemente alta para evitar
el desplazamiento demasiado rápido del receptor para evitar que aparezcan
rápidamente síntomas de discontinuación o recaídas.
¿Tiene otras características la fijación a los receptores D2?

La participación de la serotonina no es aceptada unánimemente y recien-
temente se ha propuesto que la clozapina y la quetiapina producen menos SEP y menos
efectos neuroendocrinos manteniendo sus efectos terapéuticos al disociarse muy rápi-

damente del receptor D2. Según esta hipótesis, aunque la mayoría de los atípicos
(risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina y ziprasidona) se fijan más a
5-HT2A que a D2, el antagonismo 5-HT2A puede no ser necesario para la ati-
picidad (no disminuye los efectos indeseables) ya que la loxapina y la clor-
promacina también son potentes antagonistas 5-HT2A y sí que producen los
efectos indeseables característicos.
Esta nueva hipótesis introduce el concepto de k-off (velocidad de disociación)
como característica esencial de atipicidad y considera que lo único importante
para la acción antipsicótica es el bloqueo D2 y la atipicidad depende única-
mente de la afinidad por el receptor D2 y de la consiguiente modulación de
la función DA, de manera que cuando se libera DA por impulsos fisiológi-
cos, esta desplaza a fármacos con elevado k-off como la clozapina y quetia-
pina y se preserva la función fisiológica a la par que se impide la
hiperactividad patológica. Considera que los atípicos (incluso la clozapina)
no han demostrado ser superiores sobre los síntomas negativos, por que las
otras acciones moleculares no son ni necesarias ni suficientes.
Siguiendo esta hipótesis, en tratamientos prolongados, además del

k-off, son importantes las variaciones de los niveles cerebrales del fármaco.
El bloqueo constante de los receptores DA inducido por la administración
mantenida de haloperidol produce un incremento del número y sensibilidad
de receptores DA así como tolerancia al bloqueo DA, lo que no se produce
con el bloqueo transitorio. Esto explicaría la menor capacidad de los atípicos
para producir discinesia tardía o resistencia al tratamiento.
¿Es importante el porcentaje de ocupación de receptores D2

para la aparición del efecto antipsicótico y de los SEP?
Además del k-off o de la afinidad por los 5-HT2, la ocupación de receptores D2
in vivo es fundamental para la atipicidad.
Se daba como seguro que era necesario ocupar un mínimo del 60% de
los receptores D2 para producir el efecto terapéutico y que cuando se supe-
raba el 80% de ocupación aparecían los efectos extrapiramidales. Esto es así
para la mayoría de los APS clásicos, pero no ser cierto para algunos de ellos
y no lo es para los nuevos a pesar de haberse propuesto muchas veces la si-
guiente gráfica en la que se pretendía justificar que las dosis eficaces de los
nuevos APS no necesitaban llegar ni al 60% de la ocupación de receptores
D2 por lo que no producían EPS y eran eficaces en los síntomas negativos:
¿Qué importancia tienen los otros receptores dopaminérgicos?

Fisiológicamente, los receptores D4 están localizados en las neuronas
piramidales del córtex prelímbico e intervienen en la regulación de la libe-
ración de dopamina por estas neuronas. El número y la sensibilidad de estos
receptores está incrementada en la esquizofrenia, pero hay autores que con-
sideran que estos receptores serían realmente “D2-like” y la pretendida se-
lectividad de la clozapina sobre este receptor también está cuestionada. Según
algunos autores, el bloqueo D4 facilitaría o complementaría el bloqueo D2 pero en

general se considera que no es relevante para el efecto antipsicótico puesto que la afi-
nidad del haloperidol y clorpromacina por el D4 es superior a la de la clozapina o
olanzapina y la quetiapina y amisulpride prácticamente carecen de afinidad por este
receptor.
Los receptores D4 podrían modular la transmisión glutamatérgica mediada
por receptores NMDA. Los agonistas de este receptor dopaminérgico producen
una disminución reversible de las corrientes mediadas por RNMDA
(NMDAR) en cultivos de neuronas piramidales aisladas de CPF, efecto que
bloqueado por los antagonistas selectivos. La modulación de los RNMDA
por los receptores D4 en el CPF requieren la inhibición de la proteinquinasa
A, la activación de la proteína fosfatasa 1 y la inhibición subsiguiente de la
calmodulina quinasa II dependiente del Ca++ (CaMKII). Todo ello sugiere
que los receptores D4 pueden jugar un papel importante en la modulación
de la plasticidad sináptica y, por tanto, en los procesos cognitivos y emocio-
nales en los circuitos del CPF.
El receptor D3 pertenece a la familia D2 y está localizado en áreas lím-
bicas extraestriatales, especialmente en el núcleo accumbens y en córtex,
zonas relacionadas con los síntomas negativos de la esquizofrenia y el poli-
morfismo de este receptor podría estar implicado en la vulnerabilidad a la
esquizofrenia. Su antagonismo se relaciona con un efecto desinhibidor que corres-
pondería a un incremento de la actividad psicomotora.
El antagonismo D1 tendría una función complementaria al antagonismo D2 y,
posiblemente, otra función directa relacionada con la mejoría de las funciones cognos-
citivas y quizá pueda ser relevante la proporción existente entre el bloqueo D2 y el D1.
El receptor D5 modularía la liberación de acetilcolina en el hipocampo, lo que podría
explicar el efecto del bloqueo de estos receptores sobre los aspectos cognoscitivos. Otro as-
pecto de interés es que la estimulación de estos receptores disminuye las con-
centraciones extracelulares de glutámico y de GABA en el córtex prefrontal
medial, por lo que los antagonistas de este receptor podrían corregir el déficit
de ambos neurotransmisores que existe en la esquizofrenia.
¿Qué importancia tiene el antagonismo 5-HT2A?

Si tomamos a la clozapina como prototipo, veremos que el perfil farmaco-
lógico de este fármaco, así como el de otros antipsicóticos atípicos antago-
nistas 5-HT2A/D2 y su eficacia sobre la psicosis, cognición y síntomas negativos con
un mínimo de efectos secundarios extrapiramidales, parece estar mediado princi-

palmente por el efecto combinado del antagonismo relativamente más potente de los
receptores 5-HT2A situados en las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas
corticales y del hipocampo, así como en los cuerpos celulares de las neuronas
dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales, con el antagonismo más débil
de receptores D2 en estriado ventral y dorsal y neuronas piramidales en zonas
corticales, así como los cuerpos celulares de las neuronas DA. Esta combinación
de efectos es importante por su capacidad de mejorar la liberación de DA cortical y
en el hipocampo, mientras que el efecto es menor en el estriado. Los agonistas
inversos selectivos de los receptores 5-HT2A, ya sea individualmente o aso-
ciados con dosis subliminales de antipsicóticos atípicos, han demostrado
efectos similares a los de los antipsicóticos atípicos, tanto en modelos ani-
males y, en ensayos clínicos, en pacientes con esquizofrenia.
-
¿Y otros receptores serotonérgicos?

En lo que se refiere a los receptores serotonérgicos, según algunos au-
tores, el antagonismo 5-HT2C contrarrestaría algunas de las acciones del an-
tagonismo 5-HT2A ya que los receptores 5-HT2A y 5-HT2C parecen ejercer
un efecto opuesto sobre la liberación de dopamina estriatal (estimulante e
inhibidor respectivamente). Estos receptores desempeñan un importante
papel en las funciones cognitivas, por ejemplo en el aprendizaje espacial que
depende del córtex prefrontal orbitofrontal (CPFOF) y los antagonistas au-
mentan dicho aprendizaje. El antagonismo 5-HT2C aumenta la liberación
de DA y NA en CPF y mejora las funciones cognitivas. Experimentalmente,
la estimulación de estos receptores disminuye la locomoción y produce hi-
pofagia, pero los APS que son antagonistas de estos receptores, incluyendo
la olanzapina, solo disminuyen la hipolocomoción. Otra función de estos
receptores estaría relacionada con el sueño y la olanzapina incrementa el
sueño de ondas lentas posiblemente a través del antagonismo de estos re-
ceptores.
El 5-HT6 se encuentra localizado en los ganglios basales, córtex e hipocampo y
podría regular la liberación de acetilcolina ya que sus antagonistas incrementan la
liberación de este neurotransmisor. Su acción sobre los mecanismos cognitivos
está mediada, al menos parcialmente, por el aumento de la neurotransmisión
colinérgica ya que estos receptores están implicados en los procesos cogni-
tivos, pero este receptor modula mecanismos glutamatérgicos. El trata-
miento crónico con antagonistas de los receptores glutamatérgicos produce
una disminución de los niveles de ARNm de los receptores 5-HT6 en el es-
triado. Por otra parte, los antipsicóticos atípicos con alta afinidad por re-
ceptores 5-HT6, como la clozapina, mejoran los niveles de glutamato en la
corteza frontal, y este efecto podría ser el responsable, al menos en parte, de
la eficacia de estos fármacos en la mejoría de los síntomas negativos y cog-
nitivos de la esquizofrenia
La clozapina y la olanzapina son potentes antagonistas de los receptores
5-HT6, mientras que la ziprasidona tiene una potencia tres veces inferior, y
que la risperidona, quetiapina y haloperidol solo tienen una actividad muy
débil. Así, fármacos teóricamente anticolinérgicos como la clozapina y la
olanzapina al ser antagonistas potentes de estos receptores, incrementarían
la liberación de acetilcolina y contrarrestarían la presunta acción anticoli-
nérgica.
Algunos de los nuevos APS también son agonistas o agonistas parciales

de otros receptores. En estudios posmortem se ha descubierto un incremento
de la densidad de receptores 5-HT1A en córtex prefrontal de pacientes esquizofrénicos
y, dado que estos receptores se encuentran fundamentalmente en las células
piramidales, podría corresponderse con la alteración de mecanismos gluta-
matérgicos. En el animal de experimentación, los agonistas 5-HT1A tienen
acción anticataléptica e incrementan la liberación de dopamina en córtex
prefrontal, lo que puede contribuir al perfil clínico de fármacos como clo-
zapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol. Esta acción podría contribuir
al efecto sobre los síntomas afectivos de la esquizofrenia. El agonismo 5-HT1A
combinado con el antagonismo 5-HT2A podría ser de especial importancia para la
eficacia sobre los síntomas afectivos de la esquizofrenia.
¿Qué participación tienen los receptores alfa adrenérgicos?

Los receptores alfa 1 intervienen en el perfil de efectos secundarios, es-
pecialmente en lo que se refiere a la hipotensión ortostática. Sin embargo, este
antagonismo podría participar en el efecto antipsicótico. El antagonismo alfa 1
produce un incremento de liberación de dopamina en el núcleo accumbens,
especialmente en la parte cortical, posiblemente debido a una inhibición de
las descargas de las neuronas serotonérgicas del rafe. A diferencia del ago-
nismo 5-HT1A (que también inhibe las descargas del rafe), el efecto es indi-
recto, ya que los receptores alfa 1 están localizados en las interneuronas
GABAérgicas, lo que diferenciaría a la ziprasidona de la olanzapina y clo-
zapina. Los tres APS disminuyen las descargas de estas neuronas, pero la zi-
prasidona lo haría por un mecanismo 5-HT1A, la clozapina por un
mecanismo mixto alfa1/5-HT1A, pero con predominancia del primero y la
olanzapina por un mecanismos puramente alfa 1.
El antagonismo conjunto de los receptores alfa 1 y 5-HT1A postsináp-
ticos y alfa 2 presinápticos podría modular la transmisión glutamatérgica inhi-
biendo las corrientes AMPA y potenciado indirectamente las corrientes NMDA.
La activación de receptores α2A-adrenérgicos postsinápticos por niveles
normales de NA estimula la memoria de trabajo, pero en situaciones de es-
trés, cuando se liberan grandes cantidades de NA, se activa directamente la
proteinquinasa C en CPF y se afecta la función cognitiva. El bloqueo de los
receptores α1 adrenérgicos o la inhibición de la proteinquinasa C ayuda al
CPF a proteger la función cognitiva en los animales, y pueden tener simi-
lares acciones terapéuticas en seres humanos. El bloqueo del receptor de α2C

también puede ser útil aumentando la liberación de catecolaminas mientras
que bloquea las acciones perniciosas de la DA en el estriado.
¿Qué participación tienen los receptores histaminérgicos?

La clozapina, olanzapina y quetiapina son antagonistas H1 in vitro e
in vivo. Si solo fuera así de simple, el efecto sedativo sería mantenido y pro-
nunciadísimo ya que la afinidad es bastante elevada, pero clínicamente apa-
rece tolerancia a este efecto. La explicación reside en que la olanzapina, al
igual que la clozapina, son, además de antagonistas H1, antagonistas débiles
del receptor H3, por lo que aumentan las concentraciones cerebrales de tele-
metilhistamina, consecuente a un incremento del turnover de histamina y de
la actividad neuronal histaminérgica. Este efecto es común a todos los antip-
sicóticos que son antagonistas 5-HT2A, como la risperidona, tioridacina, que-
tiapina e iloperidona u otros fármacos como la ketanserina que también lo
producen, pero los antipsicóticos que carecen de acción 5-HT2A disminuyen
los niveles de telemetilhistamina. Este efecto de los nuevos APS estaría rela-
cionado con su acción beneficiosa sobre los aspectos cognoscitivos.
¿Qué importancia tiene que un antipsicótico sea

anticolinérgico?
Además de sus acciones sobre receptores serotonérgicos y dopaminér-
gicos, los nuevos APS son antagonistas de receptores adrenérgicos, histami-
nérgicos y colinérgicos. El antagonismo M1 de clozapina y olanzapina se ha

relacionado con la baja incidencia de SEP pero podría disminuir las funcio-
nes cognoscitivas y producir confusión, pero la actividad anticolinérgica de
la clozapina y olanzapina ha sido sobrestimada, y hay datos que indican que
ambos tienen una baja actividad anticolinérgica plasmática en relación con
la atropina. Además, la olanzapina no muestra acción anticolinérgica central
en clínica o en modelos de conducta en animales en los que se valoran pará-
metros cognoscitivos. La olanzapina, además de ser un agonista parcial de
los receptores M4, es un antagonista muy específico de los receptores M2
in vivo, lo que explicaría el bajo perfil de EPS y la falta de efectos secundarios
anticolinérgicos (tanto centrales como periféricos) ya que antagonismo M2
que modula el turnover de dopamina en el estriado y disminuye la afinidad
de los receptores D2 en esta zona. Recientemente se ha publicado que clo-
zapina, olanzapina, risperidona y ziprasidona aumentan la liberación de ace-
tilcolina en el córtex prefrontal medial mientras que el haloperidol, S(-)-
sulpiride y tioridacina carecen de este efecto.
¿Qué ocurre con los mecanismos glutamatérgicos?

El glutámico es el neurotransmisor excitador más importante del SNC
y, a su vez, el más abundante en el SNC. El hipocampo y la corteza prefrontal
son las áreas cerebrales más directamente involucradas en las funciones cog-
noscitivas, como puede ser la memoria de trabajo que precisa que el hipo-
campo funcione correctamente. El hipocampo está formado por una
abundante red de neuronas colinérgicas y glutamatégicas y depende de la
acción glutamatérgica para producir la potenciación a largo plazo que es
una conexión sináptica duradera.
En la etiopatología de la esquizofrenia es posible que la alteración de la
función glutamatérgica así como la interrelación entre dopamina y glutá-
mico pueda ser uno de los aspectos de mayor importancia, especialmente a
nivel del hipocampo, por los que los efectos de los APS a este nivel serán de
especial relevancia. En efecto, los antagonistas del receptor NMDA como
el PCP MK-801 o ketamina producen efectos neuroquímicos y conductuales
similares a los observados en la esquizofrenia, tanto en lo que se refiere a
síntomas positivos, negativos como cognoscitivos.
La clozapina, al igual que la olanzapina, revierte los efectos de los anta-
gonistas de este receptor, mientras que no lo hacen la ziprasidona y la ris-
peridona. Los atípicos facilitan las respuestas mediadas por receptores

NMDA pero no por AMPA en células piramidales del córtex prefrontal me-
dial. La clozapina, al igual que la olanzapina pero no el haloperidol, revierte
la hiperactividad de los receptores NMDA de las células piramidales en el
CPFM. Sin embargo, hay estudios que indican que la olanzapina no modifica
la sensibilidad de los receptores NMDA.
En lo que se refiere al metabolismo del glutamato, la GAD es respon-
sable de la conversión de glutamato en GABA y se ha observado una disminu-
ción de las concentraciones de la enzima y de su ARNm en cerebros de pacientes con
esquizofrenia y TBP. Por otra parte, el glutamato modula la expresión de la
GAD mediante los receptores NMDA y los antipsicóticos antagonistas D2 in-
crementan los niveles de esta isoenzima.
Por una parte, sabemos que los síntomas psicóticos se deben a un aumento
de la actividad DA en la vía mesolímbica con la consecuente estimulación de
los receptores D2 postsinápticos y, por otra, que la administración de antago-
nistas NMDA como la fenciclidina o la ketamina produce síntomas psicóticos.
Además, la hiperactividad de los circuitos dopaminérgicos se debería a un dé-
ficit en la actividad del GABA, puesto que este neurotransmisor regula el dis-
paro de las neuronas dopaminérgicas. La activación de los receptores GABA-B
disminuye la liberación de DA y la disminución de la GAD67 estimula su li-
beración. Se ha encontrado una disminución de la expresión de la GAD67 en
la CPFDL y el hipocampo de pacientes con esquizofrenia o en la CPF de bipo-
lares pero en depresivos unipolares sin psicosis. La anfetamina, un estimulante
de la liberación de DA, disminuye los niveles de GAD67 y las concentraciones
de GABA dentro de la neurona. Resultados similares se han observado con la
administración crónica de quinpirole, un agonista del receptor D2. Por el con-
trario, los antagonistas de este receptor incrementan los niveles de GAD67
después de la depleción de las concentraciones de DA. La administración cró-
nica a ratas de haloperidol, sertindol u olanzapina incrementa los niveles del
ARNm de la GAD67 en estriado, tálamo y corteza entorrinal.
Por tanto:
• La estimulación de los receptores D2 y el bloqueo de los receptores NMDA

disminuyen la expresión de la GAD67,
• El antagonismo D2 aumenta su expresión.
• Los cuadros psicóticos se producen con una sola dosis de antagonistas NMDA
(fenciclidina o la ketamina).
• Los síntomas inducidos por agonistas D2 (anfetamina) precisan de adminis-

tración crónica.
• Los APS, al aumentar la actividad de la GAD67, podrían facilitar el paso
de glutamato a GABA disminuyendo así la actividad glutamatérgica
AMPA y dopaminérgica, mecanismo por el cual mejorarían los síntomas de
la psicosis y de la manía.
¿Se han realizado estudios de neuroimagen funcional

en pacientes esquizofrénicos?
Se han realizado estudios para analizar las hipótesis neuroquímicas de
la esquizofrenia. El haloperidol, a dosis terapéuticas, ocupa entre el 80% y
el 95% de los receptores D2 cerebrales.
En unos estudios utilizando técnicas de PET en pacientes esquizofrénicos,
se ha visto que el haloperidol aumenta la actividad neuronal en el estriado,
caudado, putamen y tálamo y la disminuye en el córtex cingulado y córtex
prefrontal. Esto indicaría que, aunque los antagonistas D2 actuarían inicial-
mente en el caudado y putamen, su efecto se expandiría a otras zonas cerebrales
y desde el tálamo al córtex frontal y al cingulado. Los síntomas que responden
al haloperidol se generarían en el córtex y su efecto sería indirecto, mientras
que su acción antiserotonérgica (no olvidemos que la tiene aunque menor que
la antidopaminérgica) sería directa sobre el córtex frontal y el cingulado.
Cuando se compara el haloperidol con la clozapina, se observa que el haloperidol
bloquea los receptores D2 de los ganglios basales pero casi no afecta los 5-HT2 del
neocórtex, mientras que la clozapina solo bloquea parcialmente los primeros, pero blo-
quea completamente los segundos. Pero lo importante es lo que ocurre cuando se realizan
determinadas tareas. En un estudio se analizó la actividad del córtex cingulado,
zona cerebral que se utiliza para las tareas que necesitan una decisión. Los esquizo-
frénicos, en estado de reposo, muestran un flujo sanguíneo aumentado en esta zona
que se incrementa cuando realizan una tarea que no precisa tomar ninguna decisión,
pero cuando necesitan realizar una tarea que necesita una decisión, en lugar de in-
crementarlo, disminuye el flujo. Si se administra haloperidol, aumenta muy ligera-
mente, pero si se administra clozapina, el flujo sanguíneo es comparable a los controles
en cualquiera de las fases.
Asimismo, hay un aumento de la liberación de dopamina y noradrena-
lina en el córtex frontal tras la administración de olanzapina y clozapina
pero no tras el haloperidol.
El incremento de flujo sanguíneo que producen el haloperidol y la clo-

zapina a nivel del caudado son diferentes. El primero, como hemos mencio-
nado anteriormente, produce una activación de todas las neuronas del
caudado, mientras que la segunda afecta solo la cabeza del mismo. Por otra
parte, tanto el haloperidol como la clozapina disminuyen el flujo en el cin-
gulado anterior y en hipocampo.
¿Qué acción tienen los APS a nivel intracelular?

Los cambios plásticos neuronales inducidos por fármacos implican las
siguientes consecuencias:
• Forsforilación de proteínas (que cambia el estado funcional de varias

proteínas neuronales como los canales iónicos, receptores, enzimas
que participan en la síntesis de neurotransmisores y enzimas relacio-
nados con su almacenamiento y liberación) pero sin afectar su síntesis
y tiene un inicio de acción relativamente rápido.
• Modificación de la expresión génica (que cambia la composición de
las proteínas de las neuronas, tanto el tipo como los niveles) tiene
como consecuencia una síntesis proteica diferente y la regulación
transináptica de la expresión génica.
Recordemos que, una vez que un neurotransmisor se une a su receptor,

se ponen en marcha una serie de mecanismos intracelulares que pueden ser
activados o inhibidos por los medicamentos:
1. Activación o inhibición de proteínas G con activación o inhibición

de segundos mensajeros (AMPc, GMPc, DAG/fosfoinositoles) o
apertura/cierre de canales iónicos.
2. Puesta en marcha de mecanismos citoplasmáticos (fosfoquinasas, li-
pasas, etc.)
3. Modificación de los mecanismos de transcripción y modificación de
la expresión génica
4. Modificación de las funciones nucleares: formación de proteínas (re-
ceptores, enzimas, factores de crecimiento celular) u otras sustancias.
La modificación de los factores de transcripción o de la expresión génica

en distintas zonas cerebrales nos indicará dónde actuará concretamente el
fármaco que estamos administrando, acción que dependerá de su interacción
sobre los distintos receptores.
Se considera al proto-oncogen c-fos como un marcador de la actividad

celular y el aumento de su expresión en el córtex prefrontal medial (CPF)
podría estar relacionado con los síntomas negativos, el del núcleo accum-
bens, con los síntomas positivos de la esquizofrenia mientras que se ha re-
lacionado el del estriado dorsolateral (EDL) con los efectos extrapiramidales
de los APS.
La APS atípicos aumentan su expresión en el CPF (¿eficacia en síntomas
negativos?) sin modificarla en EDL (pocos efectos extrapiramidales), mien-
tras que el haloperidol lo hace preferentemente en este último (efectos ex-
trapiramidales) y todos los APS lo hacen en el núcleo accumbens (eficacia
de todos sobre los síntomas positivos).
Hay otros estudios en los que se ha estudiado la prevención de la toxi-
cidad neuronal (vacuolización neuronal) y del incremento de la expresión
del c-fos inducido por dizocilpina (antagonista NMDA) por olanzapina, clo-
zapina, risperidona y haloperidol. Solo la olanzapina y la clozapina previ-
nieron de forma dosisdependiente los efectos de la dizocilpina, mientras que
la risperidona y el haloperidol se mostraron ineficaces.
¿Tienen alguna acción sobre los factores de crecimiento celular?

Las modificaciones de los factores de crecimiento celular es otro de los
indicadores del funcionamiento neuronal. Las neurotrofinas son factores de
diferenciación neuronal y diversos estudios indican que los pacientes esqui-
zofrénicos presentan alteraciones específicas de estos factores. Se ha descrito
un aumento de una de estas neurotrofinas, el BDNF (factor de crecimiento
neuronal dependiente del cerebro), en el córtex cingulado anterior y en el
hipocampo, mientras que no se modifican los niveles de factores de creci-
miento neuronal (NGF) ni de neurotrofina 3.
El BDNF induce una serie de procesos de neuromodulación tanto du-
rante el neurodesarrollo como durante la vida del adulto, participando en la
supervivencia y diferenciación celular así como la conectividad neuronal.
Participa en la plasticidad sináptica y su regulación puede representar uno
de los mecanismos por los cuales actúan los psicofármacos.
La clozapina, al igual que la olanzapina, aumenta la expresión del
ARNm del BDNF en las zonas CA1y CA3 sí como en el giro dentado del
hipocampo de la rata, mientras que el haloperidol lo disminuye en la zona
y en el giro dentado.
¿Producen cambios en la expresión génica?

Por otra parte, cada día hay más datos de que los beneficios clínicos de
los nuevos APS se deben a cambios de la expresión génica que producen
cambios moleculares que están alejados en el tiempo y en la distancia del
bloqueo de los receptores. Un ejemplo sería el GABA, que desempeña un
papel importante en el desarrollo y tratamiento de la esquizofrenia. La olan-
zapina y la clozapina producen una hiposensibilidad de los receptores
GABAa en diversas zonas cerebrales lo que indica un incremento de la ac-
tividad GABAérgica que inhibiría los efectos de la dopamina y permitiría
que dosis bajas de estos APS tuvieran actividad antipsicótica.
¿Tienen efecto neuroprotector?

Los antipsicóticos atípicos, a diferencia del haloperidol, son capaces de pro-
teger a las células PC12 de la apoptosis y alteraciones en el ADN inducidas por
N-metil-4-fenilpiridinio al bloquear el incremento de una superóxido dismutasa
del ARNm en estas células. Quizá, este dato tomado de forma aislada pueda
parecer que carece de importancia, pero debe sumarse a otros que indican que
los nuevos antipsicóticos tiene menos efectos tóxicos a nivel celular. Uno de estos
datos es el que se refiere al efecto que tienen sobre la expresión de los enzimas
antioxidantes y la peroxidación de los lípidos de membrana en el cerebro de
rata. Los APS clásicos aumentan los radicales libres y, consecuentemente, la to-
xicidad celular en los animales de experimentación. Teniendo en cuenta que en
la esquizofrenia también hay una alteración de los mecanismos oxidativos, es
importante conocer el efecto de los distintos APS sobre los enzimas antioxidan-
tes. La administración crónica de haloperidol disminuye significativamente la
actividad cerebral de la manganeso-superóxido dismutasa (MnSOD), cobre-cinc
superóxido dismutasa (CuZnSOD) y catalasa (CAT) con un marcado incremento
paralelo de la actividad de los HAEs, marcadores de la peroxidación lipídica del
cerebro de la rata. Por el contrario, los atípicos, no modifican ninguno de estos
parámetros. Es evidente que, en pacientes que precisan de tratamientos tan pro-
longados como es el caso de los esquizofrénicos, no podemos olvidarnos de los
efectos tóxicos a nivel intracelular y continuar defendiendo a los APS clásicos.
También se han implicado alteraciones del metabolismo lipídico en la
etiopatología de las enfermedades mentales. Se pueden producir cambios en
la estructura y funciones de las membranas plasmáticas como consecuencia
de cambios en el contenido y distribución de los lípidos de membrana y de

sus ácidos grasos. La expresión de la apolipoproteína D (apoD), que podría
desempeñar un papel en el transporte extracelular de lípidos en el cerebro,
se encuentra aumentada tras el tratamiento crónico con clozapina y podría
estar relacionada con el efecto neuroprotector de este APS así como en el de
los otros nuevos APS.
¿Tienen selectividad regional los nuevos APS?

Otro aspecto que no está muy claro es la selectividad regional de los
nuevos APS. No se sabe si el bloqueo D2 se compensa por la acción sobre
otros receptores o que los receptores D2 de diferentes zonas no tenían la
misma estructura, pero el hecho es que la clozapina, olanzapina, ziprasidona,
sertindol y quetiapina muestran una marcada selectividad sobre la vía me-
solímbica respecto a la mesocortical, nigroestriatal y tuberoinfundibular,
mientras que la risperidona depende de las dosis utilizadas.
¿Qué efecto tienen sobre los síntomas positivos?

Todos los estudios concuerdan en que los nuevos antipsicóticos son, por lo
menos, tan eficaces como los clásicos sobre los síntomas positivos, aunque puede haber dife-
rencias entre ellos y depende de la dosis de haloperidol con la que hayan sido comparados.
¿Qué efecto tienen sobre los síntomas negativos?

El efecto de los nuevos antipsicóticos sobre los síntomas negativos es
muy controvertido, incluso su superioridad sobre los APS clásicos cuando
estos se administran a dosis bajas (haloperidol a menos de 10 mg/día). Sin
embargo, ¿son suficientemente discriminativas las escalas utilizadas (PANSS
y BPRS) para poder afirmar que los atípicos no son más eficaces sobre los
síntomas negativos?¿qué se entiende por síntomas negativos?
En lo que se refiere a negativos primarios, solo hay estudios que indi-
quen la posible eficacia del amisulpride, pero la mayoría de los estudios no
permiten diferenciar el efecto sobre primarios y secundarios y si mejoran los
positivos, mejoran los secundarios a estos, además de que si no producen
EPS, no inducen síntomas negativos secundarios. Por otra parte, la mayoría
de los estudios indican la superioridad de los atípicos en lo que se refiere al
déficit cognoscitivo y a los síntomas afectivos o, por lo menos, no los inducen
como los clásicos, lo que ya es una gran ventaja.
Volviendo a la misma representación gráfica que para los clásicos, los
efectos de los de los atípicos serían:
1. Sobre los síntomas negativos primarios no hay demostración clara de este

efecto, aunque hay estudios que indican que el amisulpride puede ser eficaz.
2. Mejoran claramente los secundarios a los síntomas positivos.

3. Producen pocos EPS, excepto a dosis elevadas; salvo la clozapina y la que-

tiapina que no los producen nunca.
4. Mejoran los síntomas afectivos y no producen disforia.
5. No producen o mejoran discretamente los déficits cognoscitivos.
¿Cuál es el mecanismo por el que mejoran los síntomas afectivos?

Aproximadamente el 10% de los esquizofrénicos mueren por intentos
de suicidio, lo que indica la importancia de la depresión en la esquizofrenia.
Se considera que casi el 40% tienen síntomas depresivos que se correlacionan
directamente con las ideas suicidas. Además, es un factor extremadamente
importante en la mala calidad de vida de estos pacientes.
Su gravedad se correlaciona con la de los síntomas positivos; no hay re-
lación clara con la edad o con el sexo (algunos estudios indican que es más
frecuente en mujeres), pero sí que hay una mayor incidencia en los primeros
episodios. Por otra parte, tenemos que tener en cuenta la relación que existe
entre la depresión y la función cognoscitiva. Son un indicativo de mayor
riesgo de recaídas o de suicidio.
Los nuevos APS muestran eficacia sobre estos síntomas a diferencia de

los clásicos que incluso los pueden empeorar (depresión posneuroléptica).
Su efecto puede deberse a una acción directa o a una acción indirecta a me-
jorar otros síntomas, aunque es difícil valorar la eficacia real de estos fárma-
cos al carecer de escalas específicas (en la mayoría de los estudios se utiliza
la subescala para la depresión de la PANSS).
Se han propuesto varios mecanismos dependiendo de los fármacos. Habría
unos comunes, como el bloqueo DA de la vía mesolímbica que tiene un efecto
antimaníaco, pero el de la mesocortical y nigroestriatal empeora los síntomas
de la depresión (APS clásicos). Sin embargo, la administración crónica de los
nuevos APS produce una disminución paradójica de los receptores 5-HT2A/2C,
al igual que los ISRS, y aumenta la liberación de DA, lo que mejoraría los sín-
tomas depresivos. En el caso de la clozapina y olanzapina, el antagonismo de
los receptores 5-HT6 potenciaría esta acción. Se ha implicado un tercer meca-
nismo ya que se ha visto que la clozapina y la olanzapina producen una dismi-
nución de los receptores GABAA en áreas corticales y límbicas, por lo que sería
un mecanismo similar al de la carbamacepina, valproato y lamotrigina. Es po-
sible la acción bloqueante de los receptores alfa 2 que tienen algunos de los atí-
picos también contribuya a la acción antidepresiva, ya que este bloqueo tiene
como consecuencia un incremento de la liberación de NA. Los fármacos que
son agonistas o agonistas parciales de los receptores 5-HT1A tendrían un me-
canismo adicional al que se les sumaría el antagonismo del receptor 5-HT2A ya
que ambos receptores tienen funciones contrapuestas. En el caso de la ziprasi-
dona se le sumaría la inhibición de la recaptación de NA y 5-HT.
¿Cuál es el mecanismo por el que posiblemente mejoran

los déficits cognoscitivos?
Constituye uno de los aspectos más relevantes de la esquizofrenia y la
acción de los nuevos APS sobre dicho déficit puede ser uno de los aspectos
clave que los diferencien de los clásicos.
Los déficits cognoscitivos en la esquizofrenia están presentes antes, du-
rante y después de los episodios psicóticos y predice una pobre respuesta al
tratamiento. Aunque debe considerarse como una alteración global, en estos
pacientes hay aspectos en los que el déficit es mayor: aprendizaje seriado,
capacidad de ejecución, vigilancia, velocidad motora y fluidez de palabra.
Por el contrario, otros se afectan moderadamente como la distraibilidad, el
recuerdo diferido, habilidades visuomotoras, memoria inmediata y memoria
operativa o de trabajo. Las habilidades perceptuales, la memoria diferida de
reconocimiento y otros aspectos se afectan en mucha menor proporción.
La administración de haloperidol disminuye el rendimiento en diversas
tareas cognoscitivas, tanto en el animal de experimentación como en volun-
tarios sanos, especialmente las relacionadas con la función motora, memoria
de trabajo y funciones ejecutivas, pero mejora la atención, lo que podría de-
berse al bloqueo de los receptores D1.
Parece claro que los APS clásicos empeoran las funciones cognoscitivas,
lo que se observa claramente cuando se comparan con los nuevos APS.
Cuando se utilizan dosis altas de APS clásicos, el déficit neurocognoscitivo
es mucho mayor que cuando se utilizan dosis bajas, mientras que los nuevos
APS no lo producen ni a dosis bajas ni a dosis altas. Sin embargo, el efecto
de un fármaco sobre el déficit cognoscitivo debe analizarse teniendo en
cuenta si el fármaco se administra solo o con un anticolinérgico. Estos últi-
mos tienen un efecto negativo sobre algunos aspectos de la cognición como
es la memoria verbal secundaria, pero menos sobre la memoria inmediata o
la de trabajo y se desconocen sus efectos sobre otros aspectos. Por otra parte,
si se administran benzodiacepinas o se han administrado recientemente, te-
nemos que tener en cuenta el efecto negativo que tienen sobre los procesos
cognoscitivos. En cuanto a la eficacia de los nuevos APS sobre el déficit cog-
noscitivo, la mayoría de los trabajos indican que los nuevos APS mejoran
las funciones cognoscitivas en comparación con los clásicos, especialmente
la fluidez de palabra, la sustitución dígito-símbolo, funciones motoras finas,
y funciones ejecutivas así como los subprocesos de atención, mientras que
el aprendizaje y la memoria son los que responden menos. Los parámetros

que incluyen un factor tiempo son los que muestran una mejoría más evi-
dente, lo que podría deberse a que los nuevos APS no producen EPS y que
no impiden el aprendizaje como los clásicos, aunque esta hipótesis ha sido
rechazada basándose en la observación de que la risperidona, aun a dosis que
produce SEP, mejora los parámetros cognoscitivos.
Son curiosas las diferencias que hay entre los nuevos antipsicóticos en
lo que se refiere a las funciones cognoscitivas dependiendo de los estudios
realizados:
• Clozapina:
– Atención.
– Fluidez verbal.
– Algún tipo de función ejecutiva.
– Dudosamente la memoria de trabajo, memoria verbal secundaria
y memoria visual.
• Risperidona:
– Memoria de trabajo.
– Funcionamiento ejecutivo y la atención.
– Dudas de que mejore el aprendizaje y memoria verbal.
• Olanzapina:
– Aprendizaje y memoria verbal.

– Fluidez verbal.
– Funciones ejecutivas.
– No la atención, memoria de trabajo, aprendizaje y memoria visual.
• Quetiapina:
– Razonamiento verbal.
– Habilidades relacionadas con fluidez y recuerdo inmediato.
– En menor proporción.
– Funciones ejecutivas.
– Seguimiento visuomotor.
• Amisulpride:
– Fluidez verbal.
• Ziprasidona:
– Función ejecutiva.
– Memoria.
– Atención/concentración.
– Capacidades visual/espacial.
• Aripiprazol:
– Capacidad cognoscitiva general.

– Capacidad ejecutiva.
– Memoria verbal secundaria.
Sin embargo, la crítica a estos estudios es el tipo de test neurocognos-

citivos que se han aplicado y si reflejan las habilidades reales y la capacidad
cognoscitiva real del paciente así como su evolución. Puede que demuestren
menos habilidades o iguales en el test de Wisconsin, que mejoren o empeoren con un
determinado antipsicótico, pero no indican nada sobre sus capacidades cognoscitivas
aplicadas a la vida real.
Para explicar el efecto de los nuevos APS sobre el déficit cognoscitivo
se han propuesto diversas hipótesis y algunos de los mecanismos ya los
hemos expuesto anteriormente. La administración de haloperidol disminuye
el rendimiento en diversas tareas cognoscitivas, tanto en el animal de expe-
rimentación como en voluntarios sanos, especialmente las relacionadas con
la función motora, memoria de trabajo y funciones ejecutivas, pero mejora
la atención. Este efecto se debería al bloqueo de los receptores D1 y menos
al de los D2. La modificación de la sensibilidad de estos receptores que se
produce con la edad contribuiría a la progresiva disminución del rendi-
miento cognoscitivo. Esto indicaría que los receptores dopaminérgicos tie-
nen un rango de actividad específico para facilitar o dificultar los procesos
cognoscitivos.
Si bien los anticolinérgicos producen déficits cognoscitivos y el halo-
peridol también, cabría esperarse que la asociación de ambos potenciara el
efecto negativo sobre los mecanismos cognoscitivos, pero ocurre lo contrario:

el haloperidol mitiga los efectos de la escopolamina y no es descartable que
en el caso de la clozapina y olanzapina el efecto anticolinérgico pudiera ser
anulado por mecanismos dopaminérgicos además de la liberación de acetil-
colina mencionada anteriormente.
En lo que se refiere a la serotonina, el efecto depende también de los
receptores implicados. Sobre los 5-HT1A, la estimulación de los presinápticos
favorece los procesos cognoscitivos mientras que la de los postsinápticos
tiene un efecto negativo. En lo que se refiere a los 5-HT2A, y basándose en
el descubrimiento de estos receptores en las dendritas apicales de las células
piramidales del córtex frontal, se ha propuesto que los nuevos APS mejora-
rían los aspectos cognoscitivos debido a su capacidad de antagonizar y dis-
minuir la sensibilidad de estos receptores. Sin embargo, esto no explicaría
el poco efecto de la clozapina sobre la memoria de trabajo, por lo que debe-
mos tener en cuenta su acción sobre otros sistemas como podría ser el anta-
gonismo de los receptores alfa 2.
Cuando intentamos delimitar el perfil de un fármaco nos encontramos
con una mezcla de datos in vitro e in vivo que nos puede generar confusión.
Un caso evidente es el de la clozapina y olanzapina, fármacos con potente
acción anticolinérgica in vitro pero mucho menos potente in vivo. No solo
hay una diferencia de potencias, si no que se ha demostrado que la clozapina
y olanzapina, in vivo, producen una liberación de acetilcolina en córtex pre-
frontal, núcleo accumbens y estriado (zonas fundamentales en los procesos
cognoscitivos) que superaría su capacidad anticolinérgica por lo que se com-
portarían como un colinomimético. Un posible mecanismo, como hemos
mencionado anteriormente, sería el antagonismo de la clozapina y la olan-
zapina sobre el receptor M2 y 5-HT6 que parecen ser uno de los responsables
de regular la liberación de acetilcolina.
Finalmente, la clozapina, olanzapina, risperidona, tioridacina, quetiapina
e iloperidona y otros fármacos como la ketanserina son, in vitro, antagonistas
débiles del receptor H3, pero, en la rata, aumentan las concentraciones ce-
rebrales de telemetilhistamina al doble, efecto comparable al de antagonistas
potentes. Este efecto corresponde a un incremento del turnover de histamina.
Por el contrario, los antipsicóticos que carecen de acción 5-HT2A como el
haloperidol, sulpiride, raclopride o remoxipride disminuyen los niveles de
telemetilhistamina. De estos resultados se desprende que los nuevos antip-
sicóticos, al contrario que los clásicos, estimulan la actividad neuronal his-
taminérgica bloqueando el receptor 5-HT2A in vivo. Este efecto no tienen

relación con su poca capacidad para producir SEP, pero si con su acción be-
neficiosa sobre los aspectos cognoscitivos.
¿Es tan clara la diferencia en mecanismo de acción

y, consecuentemente, de efectos clínicos entre los clásicos
y los atípicos?
Las diferencias son muy notables en cuanto a los efectos indeseables y a
los síntomas afectivos y déficit cognoscitivo, especialmente si se utilizan
dosis elevadas de APS clásicos. Sin embargo, dentro de los clásicos hay es-
pecialmente tres como son la tioridacina (retirada del mercado), la perfenacina
y la loxapina que sería más racional considerarlos unos APS intermedios ya
que, a pesar de que su acción sobre receptores D2 es predominante, las ac-
ciones que tienen sobre otros receptores hacen que presenten un perfil clínico
que los asemeja, en parte, a los atípicos. Pero una de las paradojas más im-
portantes es el caso de la clorpromacina. Según su perfil receptorial debe-
ríamos considerarla como un APS atípico, pero se comporta clínicamente
como un clásico. Es posible que se trate de un problema de dosis, pero lo
que es seguro es que es un incógnita sin resolver.
¿Qué es el amisulpride?
El amisulpride es una benzamida sustituida, grupo químico al que per-
tenecen el sulpiride, tiapride, metoclopramida o picobenzamida, entre otros.
Su actividad antipsicótica está mediada exclusivamente por mecanismos do-
paminérgicos, lo cual diferencia a esta molécula de los otros antipsicóticos
atípicos.
Se une selectivamente, y con una gran afinidad, a los receptores D3/D2,
carece de afinidad por los receptores D1, D4, o D5. Tampoco muestra afinidad
significativa por otros receptores como los serotonérgicos, adrenérgicos, his-
taminérgicos, muscarínicos o sigma.
Tiene un efecto dual y dosis-dependiente sobre los receptores D3/D2
de la dopamina. Los estudios neuroquímicos con amisulpride demuestran
que la dosis (DE 50) necesaria para bloquear los receptores postsinápticos
es de 6 a 16 veces mayor que la necesaria para bloquear los receptores pre-
sinápticos. Si admitimos la hipótesis de que los síntomas positivos de la es-
quizofrenia son causados por una hipertransmisión dopaminérgica y los ne-

gativos primarios a una hipotransmisión de la misma, el perfil de unión de
amisulpride a los receptores podría predecir una eficacia doble, dependiendo
de la dosis administrada. Por tanto, las dosis bajas serían eficaces en los pa-
cientes con sintomatología negativa predominante, mientras que las dosis
más altas serían activas frente a los síntomas psicóticos agudos.
Está indicado en la esquizofrenia, pero también se utiliza en otras psi-

cosis y en la distimia pero a dosis más bajas.
Su vida media es de 12 h y las dosis son de 50 mg/día en la distimia y
de 400 a 800 mg/día en la esquizofrenia, pero se puede llegar hasta 1.200 mg/
día en pacientes con cuadros psicóticos agudos.
Entre los efectos indeseables destaca la hiperprolactinemia y menos los
SEP, aunque estos dependen de la dosis administrada. Puede producir in-
somnio, agitación, ansiedad y, muy raramente, incremento de peso. Carece
de efectos metabólicos. Produce alargamiento dosis dependiente del QTc.
No debe asociarse con otros fármacos que prolonguen el espacio QTc.
¿Qué características tiene el aripiprazol?

Es un fármaco que entra en un nuevo concepto ya que se trata de un
agonista parcial de los receptores D2 y 5-HT1A a la par que antagonista
5-HT2A/2C y alfa 1.
265 3,4 0,8 44 5 - 3,4 15 57 - 61 >1.000
Para comprender cómo actúa el aripiprazol debemos recordar algunos

conceptos básicos de farmacología:
• Afinidad: es la forma como se une el fármaco al receptor y puede ser

con afinidad alta, media o baja
• Actividad intrínseca: es lo que hace el fármaco una vez se une al re-
ceptor.
• Un agonista interactúa con el receptor e inicia una respuesta completa.
• Un antagonista interactúa con el receptor e inhibe la estimulación del
receptor por un agonista
• Un agonista parcial activa parcialmente al receptor.
El mecanismo propuesto en relación a la hipótesis dopaminérgica sería

que desplazaría a la dopamina en la vía mesolímbica al tener mayor afinidad
y disminuiría la respuesta al tener menor actividad intrínseca y completaría
su acción en la mesocortical en la que faltaría dopamina:
Sin embargo, el aripiprazol también es un agonista parcial 5-HT1A y

potente antagonista 5-HT2A/2C, por lo que su perfil clínico se debería a la
suma de todas sus propiedades farmacológicas.
Está indicado en la esquizofrenia, pero se puede utilizar en otras psicosis,
manía aguda, bipolares, trastornos del comportamiento (demencias, niños
y adolescentes) y patologías con pérdida del control de los impulsos.
Se absorbe por vía oral, tiene una biodisponibilidad del 87% y los ni-
veles máximos se alcanzan a las 3 horas. Las dosis son de 15-30 mg/día.
Puede administrarse antes o después de las comidas.. Metabolizado por dos
enzimas CYP-450 (2D6 y 3A4), se precisa aumentar la dosis con carbama-
cepina y otros inductores 2D6 o 3A4, se precisa disminuir la dosis con fluo-
xetina, paroxetina, y otros inhibidores 2D6 o 3A4. No se precisa ajuste de
dosis en insuficiencia renal o hepática. El metabolito activo del aripiprazol,
dehidroaripiprazol, tiene un perfil farmacológico similar y una T1/2 ligera-
mente mayor (94 horas).
Por su agonismo parcial puede producir, en algunos pacientes, activa-
ción y náuseas y, en raras ocasiones, acatisia y vómitos. No induce ni hiper-
prolactinemia, ni alteraciones metabólicas ni incremento de peso. Por su
antagonismo alfa 1 puede producir sedación, mareos e hipotensión. También
puede producir hipotensión ortostática (ocasionalmente al inicio del trata-
miento), estreñimiento, cefaleas, astenia y sedación.
¿Y la asenapina?
La asenapina es un antipsicótico atípico que pertenece al grupo de los di-
benzo-oxepino pirroles. Se presenta en tabletas para la administración sublin-
gual con 5 o 10 mg de asenapina y, de momento, se ha aceptado su indicación
para las fases maníacas y mixtas del trastorno bipolar, aunque en otros países
también está aceptada la indicación para el tratamiento de la esquizofrenia.
1,4 1,3 0,42 1,1 2,5 – 0,03 1,6 1,2 1,2 1,0 8.128
Se caracteriza por tener una elevada afinidad por muchos receptores do-
paminérgicos, serotonérgicos y alfadrenérgicos y ninguna por los muscarí-
nicos, lo que le da unas características diferenciales muy acusadas respecto
a otros APS atípicos. Parece que podría ser especialmente eficaz sobre los
síntomas cognitivos en el TBP y la esquizofrenia.
Su biodiponibilidad es del 35% sublingual (si no se toman líquidos en
los 10 minutos siguientes) y <2% por vía oral. Produce menos SEP que el
haloperidol pero más que la olanzapina y risperidona.
La dosis en el TBP es de 10 mg dos ves al día y de 5 mg dos veces al
día en la esquizofrenia.
¿Cuáles son las características de la clozapina?

Fue el primer atípico y se considera el fármaco a imitar. Pertenece al
grupo de antagonistas 5-HT2A/D2 y tiene un perfil receptorial muy caracte-
rístico en que destaca el antagonismo 5-HT2C, 5-HT6, H1, alfa 1, produce
facilitación de las corrientes glutamatérgicas y agonismo 5-HT1.
38 1.180 250 9,6 61 - 1,6 8 9 - 2,3 7,5
Su indicación principal se da en pacientes resistentes y en pacientes es-

quizofrénicos o esquizoafectivos con elevado riesgo de suicidio. También se
utiliza en bipolares resistentes a otros tratamientos y en pacientes violentos
/ agresivos que no responden a otros fármacos.
Se absorbe rápidamente por vía oral, con niveles máximos entre 1-6
horas. Se une en un 95% a las proteínas plasmáticas. Es metabolizada por
los isoenzimas 1A2, 2D6 y 3A4 el hígado y uno de sus metabolitos, la des-
metilclozapina, es muy activo. La vida media de eliminación es de 9-17
horas. Las dosis están entre 200 y 900 mg/día. A partir de 550 mg/día pue-
den aparecer convulsiones. Su perfil de efectos indeseables se caracteriza por
no producir SEP ni hiperprolactinemia, pero por su toxicidad hemática con
la posible aparición de agranulocitosis. Junto a la olanzapina es la que pro-
duce mayor incremento de peso, riesgo de diabetes tipo II y dislipidemias.
Produce sedación, mareos, sudoración, cefaleas, taquicardia e hipotensión.
Aunque en muchos pacientes produce sialorrea, en otros puede producir se-
quedad de boca y estreñimiento. Hay datos que indican una posible relación
entre la utilización de la clozapina y miocarditis o cardiomiopatías.
¿Qué es la lurasidona?
Es un nuevo APS todavía no comercializado en España con un perfil recep-
torial que se aparta del conocido hasta ahora para los APS de segunda generación:
D1 D2 D3 D4 5-HT1A 5-HT1D 5-HT2A 5-HT2C α2A α2C H1 M1
- 0,99 – – 6,38 0,47 0,5 40,7 10,8 >1.000 >1.000
De este perfil destaca la alta afinidad para los receptores D2, 5-HT2A y
5-HT7 en los que se comporta como antagonista, una moderada afinidad
para los 5-HT1A (agonista parcial), alfa 2C y 2A (antagonista) y sin afinidad
o muy baja por los histaminérgicos y muscarínicos.
Se metaboliza por la isoenzima 3 A4 y no debe asociarse con inductores
potentes de esta enzima (rifampicina) o inhibidores de la misma (keconazol).
La dosis en la esquizofrenia es de 40 mg/d pudiéndose incrementar hasta
80 mg/día. Debe tomarse con alimentos.
Puede producir SEP, hipotensión ortostática, somnolencia y otros efectos
característicos de los APS.
¿Cuáles son las características de la olanzapina?

Es el segundo antipsicótico atípico que se comercializó en España. Es
antagonista 5-HT2A/2C, D2, 5-HT6, H1, alfa1 y produce facilitación de las
corrientes glutamatérgicas. Al igual que la clozapina se le han atribuido una
potente acción anticolinérgica, pero a nivel central esta acción es sobre re-
ceptores M2 y M4 y no sobre M1, lo que tiene como consecuencia un incre-
mento de la liberación de acetilcolina y sus acciones centrales no son
comparables a los anticolinérgicos convencionales que son antagonistas M1.
31 11 - 9,6 - - 4 11 19 - 7 73
Aunque en España está aprobada su utilización en esquizofrenia, manía

aguda y, por el momento, es el único que tiene la indicación en prevención
de recaídas en el trastorno bipolar, ya que ha demostrado su eficacia como
único tratamiento, o asociado a reguladores del humor en estos pacientes.

La formulación inyectable se utiliza para el tratamiento de los cuadros de
agitación. También ha demostrado su eficacia, aunque no tenga la indica-
ción, en trastornos de personalidad, en trastornos del comportamiento, en
depresiones unipolares resistentes al tratamiento con antidepresivos y en la
depresión psicótica. La formulación inyectable ha demostrado su eficacia en
los pacientes agitados. En el estudio CATIE, publicado recientemente, es el
que logra mayor adherencia de los pacientes (el doble que los otros atípicos
y la perfenacina) con el menor número de hospitalizaciones.
Se absorbe por vía oral y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a las
5 horas. La vida media de eliminación es de 27 horas. Su principal metabolito
es la olanzapina-N-glucurónido y sus otros dos metabolitos son: olanzapina-
N-oxido y N-desmetil-olanzapina. Las dosis iniciales de 5-10 mg/día, pudién-
dose incrementar hasta 20 mg/día. Produce pocos SEP e incremento de
prolactina, pero junto a la clozapina, es la que produce mayor incremento de
peso, incidencia de diabetes tipo II y dislipidemias. Produce sedación al inicio
del tratamiento y también, por el efecto alfa 1, pueden aparecer mareos e hi-
potensión. Por el efecto anticolinérgico periférico, en algunos pacientes puede
producir sequedad de boca y estreñimiento, pero es un efecto poco frecuente.
También puede producir dolor en articulaciones, dolor de espalda, de pecho,
extremidades, alteración de la deambulación, equimosis y edema periférico.
Tiene varias formulaciones galénicas: oral normal, disolución rápida en la
boca, inyectable de acción rápida y de acción prologada de uso hospitalario. Re-
sultados preliminares parecen indicar que la formulación de disolución rápida
produce un menor incremento de peso al producir una sensación de saciedad a
través de una acción directa sobre receptores serotonérgicos del aparato digestivo.
¿Qué es la paliperidona?
Aunque realmente es el metabolito de la risperidona, es un fármaco to-
talmente distinto con un perfil receptorial, cinética, eficacia y efectos ad-
versos también totalmente diferentes. Se disocia mucho más rápidamente
que la risperidona del receptor D2.
- 2,8 - - 400 - 1,2 48 10,1 - 3,4 8.800

Tiene una biodisponibilidad del 28% y una vida media de 23 h. Su for-

mulación galénica permite mantener unos niveles plasmáticos estables du-
rante las 24 h. No es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P-450
pero la carbamacepina disminuye sus niveles en un 37% mientras que el
valproato los aumenta en un 50%. Es tres ves menos potente que la rispe-
ridona inhibiendo a la glicopreína P, por lo que las interacciones a este nivel
son mucho menores
Teóricamente tiene los mismos efectos indeseables que la risperidona,
pero la práctica clínica indica que son menos frecuentes y de menor inten-
sidad. La incidencia de efectos metabólicos es menor.
¿Qué características tiene la quetiapina?

También pertenece al grupo de antagonistas 5-HT2/D2 y es antagonista
5-HT2C, H1, alfa 2 y produce facilitación de las corrientes glutamatérgicas.
De todos los pertenecientes a este grupo, es el que tiene menor potencia en
relación a la dosis administrada.
455 160 - - 37 - 294 - 62 - 11 120
Está indicada en la esquizofrenia, en las fase maníacas y depresivas de

los pacientes bipolares y en la depresión unipolar como único tratamiento,
aunque puede utilizarse en otras psicosis, en la depresión bipolar, en los tras-
tornos del comportamiento (demencias, Parkinson, niños y adolescentes),
patologías con pérdida del control de los impulsos y en trastornos del com-
portamiento con violencia/agresividad.
Su eficacia en las fases depresivas de los pacientes bipolares y en la de-
presión unipolar se explica por los siguientes mecanismos: el antagonismo
5-HT2A, agonismo parcial 5-HT1A y antagonismo α2 tiene como consecuen-
cia el aumento de la liberación de DA y la mejoría de la neurotransmisión
serotonérgica mediante el aumento de la densidad de receptores 5-HT1A en
el CPF. Por su parte, el principal metabolito activo de la quetiapina, nor-
quetiapina, es un antagonista 5-HT2C y potente inhibidor del transportador
de noradrenalina (NET). La inhibición del NET se traduce en un aumento
de la noradrenalina sináptica que, unido al aumento de dopamina prefrontal

y de serotonina explicaría el efecto antidepresivo demostrado por la quetia-
pina en diferentes ensayos clínicos. La acción de la quetiapina sobre los re-
ceptores glutamatérgicos y GABAérgicos constituye un interesante objeto
de estudio, al igual que un posible efecto neuroprotector que ya ha empezado
a observarse en modelos animales.
Se absorbe por vía oral y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan entre
1,2 y 1,8 horas. La vida media oscila entre 2,2 y 3,2 horas por lo que es necesario
administrarla en dos dosis diarias. Las dosis recomendadas oscilan entre 400-
800 mg/día, pero hay estudios con pacientes tratados con dosis superiores (900-
1.200 mg/día). Se caracteriza por producir sedación e hipotensión ortostática
al inicio del tratamiento por lo que se han de incrementar las dosis progresiva-
mente, pero no produce ni SEP ni hiperprolactinemia. Tras la clozapina y olan-
zapina, es el que más incremento de peso produce con el correspondiente riesgo
de diabetes tipo II y dislipidemias. También puede producir mareos, sequedad
de boca, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal y taquicardia.
Actualmente existe una presentación de liberación prolongada que fa-
cilita mucho la cumplimentación del tratamiento
¿Que es la risperidona?
Es el primer APS diseñado específicamente a partir de los nuevos co-
nocimientos neurobiológicos buscando el bloqueo D2 semejante al ejercido
por el haloperidol y el 5-HT2A por la ritanserina. Además del bloqueo
5-HT2A y D2, es antagonista H1, alfa 1 y alfa 2. Su molécula procede de la
unión de una de ritanserina con una de haloperidol.
70 13,3 - 17 - - 0,16 32 2 - 59 >10.000
La característica fundamental de la risperidona es que a dosis bajas hay

un claro predominio del bloqueo 5-HT2A sobre el D2. Al ir incrementando
las dosis, llegamos al máximo posible del bloqueo de los receptores seroto-
nérgicos pero no del dopaminérgico que se va incrementando. A dosis muy
altas, el bloqueo D2 es superior al 5-HT2A.
Tiene muchas indicaciones aprobadas y se utiliza, fundamentalmente,

en la esquizofrenia y otras psicosis, manía, trastornos del comportamiento
en las demencias, trastornos del comportamiento en niños y adolescentes y
en la impulsividad.
Se absorbe por vía oral. Es metabolizada en el hígado por el citocromo
P-4502D6 en un metabolito activo, 9-hidroxi-risperidona. Las dosis oscilan
entre 0,5 y 8 mg/día. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en una
hora. La vida media de la risperidona y su metabolito es de 20 horas. A dosis
superiores de 6 mg/día pueden aparecer SEP e hiperprolactinemia. Por su
acción alfa 1 puede producir hipotensión, mareos y sedación. Puede producir
incremento de peso, pero menos que la clozapina, olanzapina y quetiapina.
Junto a la olanzapina, se la ha atribuido un incremento de riesgo de acci-
dentes cerebrovasculares en pacientes ancianos con demencias, pero estos es-
tudios han sido muy criticados y el tamaño del efecto es muy pequeño. Se
ha de calcular el riesgo-beneficio de utilizar en estos pacientes un APS atí-
pico por este riesgo o uno clásico que tienen un riesgo directo de cardioto-
xicidad en esta misma población. Puede producir mareos, insomnio, cefaleas,
ansiedad, náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, taquicardia y disfunción
sexual. Raramente puede producir hipotensión ortostática.
Entre sus presentaciones están la oral normal, líquido y una formula-
ción inyectable de acción prolongada que se puede considerar como el pri-
mer atípico depot aunque se trate de un artilugio galénico (esferas que
contienen el producto de las que se libera progresivamente) y no de un ver-
dadero depot (asociación con un ácido graso). Esta presentación tiene la ven-
taja de facilitar la cumplimentación de la medicación antipsicótica. A dosis
correspondientes con la risperidona oral, sus efectos indeseables son muy
inferiores, por lo que representa una clara ventaja.
¿Qué características tiene el sertindol?

Aparte de su perfil receptorial, se caracteriza por producir muy pocos
SEP y mínima elevación de prolactina, incluso a dosis elevadas. Sin embargo,
produce un alargamiento del espacio Q-T superior a los otros APS. Se retiró
cautelarmente para la evaluación definitiva de su posible toxicidad cardíaca
ya que el número de muertes por esta causa era superior a los otros atípicos.
Sin embargo, el número de muertes totales era inferior, ya que la tasa de
suicidios es mucho menor que con otros atípicos. Se ha reintroducido nue-
vamente para su utilización con precauciones y control cardiológico cuando

no hay respuesta a la administración de otros fármacos.
¿Qué características tiene la ziprasidona?

Pertenece al grupo de antagonistas 5-HT2/D2 y en su perfil receptorial
destacan dos aspectos muy característicos: es agonista de los receptores
5-HT1A, antagonista 5-HT1D y es inhibidor de la recaptación de la NA y la
5-HT. También es antagonista 5-HT2C y alfa 1.
- 4,8 7,2 - 16 - 0,4 1,3 10 - 47 -
Tiene un perfil desinhibidor al contrario de la clozapina, olanzapina y

quetiapina que son sedativos y la risperidona que sería más neutra. Esto se
debería a que la acción sobre los D2 es muy inferior a la que ejerce sobre los
otros receptores, por lo que, para que se manifieste el bloqueo dopaminér-
gico de forma evidente, hay que utilizar dosis de 160 mg/día o superiores.
Está indicada en la esquizofrenia, pero también es eficaz en la manía
aguda, otras psicosis, trastornos del comportamiento (demencias, niños y
adolescentes), patologías con pérdida del control de los impulsos y, en la
forma intramuscular, en los pacientes agitados. Su acción sobre los receptores
5-HT2, 5-HT1A y 5-HT1D así como la inhibición de la recaptación de NA y
5-HT hacen que sea especialmente eficaz sobre los síntomas afectivos.
Se absorbe bien por vía oral, tiene una farmacocinética lineal y las con-
centraciones máximas se alcanzan a las 6- 8 horas. La biodisponibilidad con
alimentos está próxima al 100% y sin alimentos al 60%, por lo que se re-
comienda administrarla con las comidas. No son necesarios ajustes de dosis
en ancianos, en insuficiencia renal o hepática leve a moderada. Los metabo-
litos son clínicamente inactivos (actividad <1% sobre receptores 5-HT2A,
D2, D3 o D4) . Se recomienda tomar con las comidas ya que así se dobla la
biodisponibilidad.
Metabólicamente, 2/3 partes es reducida por la aldehido oxidasa y 1/3
es oxidada por el CYP 3A4 produciendo metabolitos inactivos. A las con-
centraciones clínicamente eficaces no inhibe las isoenzimas más relevantes
del citocromo P-450 (CYP 1A2, CYP 2C9, CYP C19, CYP 2D6, CYP
3A4). No debe asociarse con otros fármacos que prolonguen el espacio QTc.
Las dosis recomendadas oscilan entre 80 y 160 mg/día, aunque pueden
utilizarse dosis superiores. Exista una formulación inyectable que fue la pri-
mera de un nuevo antipsicótico.
Entre sus efectos indeseables se ha destacado una excesiva prolongación
del espacio QTc, pero en la práctica se ha visto que esta prolongación es in-
ferior a la ejercida por la tioridacina y se considera que su seguridad cardiaca
es adecuada pero debe controlarse el ECG en pacientes de riesgo. En algunos
pacientes se presenta un efecto desinhibidor muy marcado por lo que, como
hemos dicho anteriormente, debe administrarse a dosis de 160 mg/día o su-
periores, debido a que a partir de estas dosis es cuando aparece un bloqueo
D2 eficaz que compensa la acción desinhibidora consecuente con la acción
sobre otros receptores. Entre sus efectos indeseables están la sedación, mareos
e hipotensión, especialmente a dosis elevadas. También puede producir náu-
seas, sequedad de boca, astenia, rash cutáneo e hipotensión ortostática. No
produce incremento de peso.
Antipsicóticos
C. Utilización clínica de los antipsicóticos

¿Cuáles son las principales indicaciones de los antipsicóticos?
La principal indicación son los distintos tipos de esquizofrenia, pero se
utilizan en muchos tipos de psicosis, trastornos delirantes, trastorno esquizo-
afectivo, autismo, enfermedad de Gilles de la Tourette (tics), trastorno bipolar,
en la depresión psicótica, enfermedad de Huntington, trastornos del compor-
tamiento, trastornos de la personalidad, insomnio en ancianos y, con los nuevos
antipsicóticos, se ha abierto un amplio abanico de nuevas posibilidades.
¿Qué problemas nos plantea el tratamiento de la esquizofrenia?

Es evidente que, a pesar de los evidentes beneficios de los antipsicóticos
clásicos, estos no logran que el paciente esquizofrénico tenga una recupera-
ción funcional adecuada. La disfuncionalidad del paciente esquizofrénico es
tan importante como las alucinaciones o los delirios y esta disfuncionalidad
se refiere a los siguientes aspectos:
• Ocupacional.
• Social.
• Habilidad instrumental.
• Cuidarse a sí mismo.
• Capacidad de vivir independientemente.
Hay una discrepancia entre el coeficiente intelectual de estos pacientes
y otras capacidades cognoscitivas que no mejoran con los antipsicóticos clá-
sicos. Este déficit ya está presente en los primeros episodios y tiene una re-
lación directa con la respuesta al tratamiento.
¿Qué tratamientos han demostrado ser eficaces

en la esquizofrenia?
• Antipsicóticos, solo o asociados con otros fármacos.
• Educación y apoyo familiar.
• Programas de tratamiento comunitario asertivo.
¿Cuáles son los problemas en el tratamiento

de la esquizofrenia?
• Eficacia de los APS clásicos sobre los distintos tipos de síntomas.
• Efectos indeseables de los APS.
• Cumplimiento de la medicación.
¿Cuáles son los objetivos del tratamiento antipsicótico?

• Control de los síntomas tanto productivos como defectuales.
• Evitar las recaídas.
• Integración sociolaboral y familiar del paciente esquizofrénico.
¿Cuál sería el momento ideal para iniciar el tratamiento

de la esquizofrenia?
Si se pudiera diagnosticar antes de que apareciera el primer episodio,
sería el momento ideal, pero esto es prácticamente imposible:
Estadio 1 2
Período de la vida Gestación, perinatal Adolescencia, Adulto

adulto joven
Fase de la enfermedad Premórbido Prodrómico, inicio Deterioro residual
(subclínico) (deterioro
inicial)
Proceso fisiopatológico Desconocido (genético, Sensibilización Neurotoxicidad
infeccioso, inmune, neuroquímica
Intervención terapéutica traumático) endógena
Localización anatómica Neuronas corticales Mesolímbico- Córtico-límbico-
corticoestriatal estrial
¿Son eficaces los APS?

Es evidente que los datos sobre la eficacia y efectividad los obtendremos
de los estudios clínicos, pero estos estudios tienen varios y graves inconve-
nientes:
Antipsicóticos. Utilización clínica de los antipsicóticos 747
• El diseño de los estudios clínicos con los nuevos APS se realizan de

acuerdo con protocolos muy distintos (criterios de inclusión y exclu-
sión, duración, dosis del fármaco comparador, etc.).
• Se utilizan diferentes criterios de eficacia.
• Las escalas utilizadas no permiten evaluar el efecto real sobre los sín-
tomas negativos primarios, afectivos y cognitivos.
• Los pacientes incluidos en estos estudios son pacientes en fase aguda,
por lo que prácticamente es imposible determinar si la mejoría se
produce solo sobre los síntomas positivos o también sobre los nega-
tivos, tanto primarios como secundarios.
• Hay pocos estudios a largo plazo.
• La mayoría de los estudios han sido realizados por la industria far-
macéutica (diseño del protocolo, análisis de los datos, etc.) lo que,
con razón o sin ella, ha despertado muchas susceptibilidades.
Hay estudios que indican que, en episodios agudos la respuesta es del

70%-75%, mientras que solo responden un 25% con placebo, pero es du-
doso que un episodio agudo pueda responder a la administración de placebo.
Más fiables son los datos que indican que en el tratamiento de manteni-
miento las recaídas son de un 20%-25% APS y de un 55% con placebo.
¿Cuándo aparece el efecto antipsicótico?

Un APS clásico va a actuar desde el primer momento, pero de forma pro-
gresiva, sobre los síntomas positivos como son los delirios y las alucinaciones,
pero el efecto sobre los trastornos del pensamiento aparecen a medio-largo plazo
al igual que el efecto sobre los síntomas negativos primarios transitorios. Los
efectos indeseables aparecerán desde el primer momento. Si administramos an-
tipsicóticos sedativos (tipo levomepromacina), el efecto sedativo aparece inme-
diatamente controlando la agitación, pero luego se comportará como los otros
sobre el resto de los síntomas. Si administramos un APS atípico, las diferencias
a corto plazo se observan sobre los efectos indeseables neurológicos y endocrinos
y, a medio y largo plazo, sobre los síntomas negativos y los afectivos.
¿Cuándo se sabe si un tratamiento antipsicótico es eficaz?

En 6 u 8 semanas se sabe si un paciente es un verdadero no respondedor. Se
necesitan entre 3 a 6 meses para determinar la eficacia global en un respondedor.
¿Son frecuentes las recidivas en la esquizofrenia?

A pesar de que los APS son fármacos muy eficaces (75% frente a 15%
placebo en tratamientos a un año), hay un 50% de recidivas. Tras el primer
episodio, la mayoría de los pacientes reingresan dos veces los cinco años si-
guientes y solo hay un 16% sin recidivas los cinco primeros años.
¿Cuál es el cumplimiento de la medicación

en la esquizofrenia?
Hay pocos estudios referentes al cumplimiento de la medicación con
los nuevos APS. En uno de ellos se determinó que el cumplimiento con los
nuevos APS solo es ligeramente superior al observado con los clásicos, pero
los que tomaban clásicos lo hacían una media de cuatro días al mes, mientras
que los que tomaban nuevos APS lo hacían una media de siete días, siendo
el cumplimiento del 50,1% para los clásicos y del 54,9% para los nuevos.
¿Cuáles son las causas de las recidivas?

• Falta de cumplimiento (50%).
• Prescripción incorrecta (duración o tratamiento insuficiente).
• Factores de mal pronóstico.
• Falta de información.
• Falta de apoyo y motivación.
• Factores de estrés psicosocial.
• Factores familiares (alta expresividad emocional).
• Factores socioculturales.
• Efectos indeseables.
¿Se pueden prevenir las recidivas?

La duración del tratamiento es muy importante:
• Tras un primer episodio: mínimo 1-2 años

• Tras episodios múltiples: mínimo 5 años
• Antecedentes intento de suicidio o conducta agresiva/violenta:
>5 años o indefinido.
Pero hay otros factores como la forma de administración:
• Hasta controlar la sintomatología: medicación de acción rápida (oral o

i.m.) tener en cuenta a los atípicos como primera elección.
• Estabilización: antipsicóticos depot o atípicos.
• Si se suspende medicación: siempre progresivamente.
• Las dosis profilácticas deben ser las mínimas eficaces.
¿Hay una recuperación total tras cada episodio?

La recuperación tras cada recidiva puede no ser total: empeoramiento pro-
gresivo del estado basal, de ahí la importancia de los programas de prevención
de recaídas.
¿Influyen en el tratamiento de mantenimiento los efectos

indeseables?
Son causa importante de no cumplimiento o de supresión:
• Deben tratarse dentro de lo posible.

• E. I. extrapiramidales: dar correctores.
• Síntomas depresivos: pueden ser propios de la enfermedad, pero a
veces corresponden a síntomas extrapiramidales encubiertos: admi-
nistrar anticolinérgicos y/o ANTD.
• Discinesia: valorar riesgos de la discinesia tardía (infecciones respira-
torias y enfermedades cardiovasculares) y riesgos de recaídas.
¿Qué factores determinan la eficiencia y seguridad

de un tratamiento antipsicótico?
Relacionados con el paciente:
• Historia médica y psiquiátrica.

• Historia familiar.
• Respuesta a tratamientos previos.
• Cumplimiento.
Relacionados con las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la

medicación:
• Efectos secundarios.
• Reacciones adversas medicamentosas.
• Interacciones.
• Metabolismo.
Relacionados con aspectos socioeconómicos:
• Costes directos.
• Costes indirectos.
• Costes intangibles.
¿Existe el APS ideal?

Ya hemos tratado este aspecto en el capítulo anterior, pero debemos in-
sistir que cada paciente precisa de un tratamiento adecuado a los síntomas
que presenta en cada momento ya que la esquizofrenia es una enfermedad
muy compleja.
• El requisito utópico sería que fuera eficaz en todos los pacientes en

cualquiera de las indicaciones, es decir, que sea de amplio espectro.
• Mejoría de la calidad de vida y funcionamiento social
– Si se utilizan en la indicación esquizofrenia, eficacia sobre todo

tipo de síntomas:
■ Positivos.
■ Negativos.
■ Afectivos.
■ Mejoría de la función cognoscitiva y prevención de su deterioro.
– Eficaz en pacientes resistentes a otros fármacos

– No produzca:
■ Síntomas extrapiramidales (SEP).

■ Efectos hormonales.
- Hiperprolactinemia.
- Alteración:
• Hormonas sexuales.
• GH.
• ACTH.
– Efectos metabólicos.
– Incremento de peso.
– Hiperglucemia.
– Sedación (cuando no se busca).
– Hipotensión.
– Efectos anticolinérgicos periféricos.
– Efectos anticolinérgicos centrales.
– Alteraciones cardíacas.
– Alteraciones hemáticas.
– Reacciones alérgicas.
– Disfunciones sexuales.
– Cataratas.
– Síndrome de Reye.
– No ser proconvulsivante.
– No afectar la función renal ni la hepática.
– Sin interacciones medicamentosas.
• Precio asequible.
• Mínimas interacciones.
¿Cuáles son las principales limitaciones

de los APS clásicos?
• Elevado porcentaje de no respondedores (20% a 40%) y el 35% recae
cada año.
• Eficaces especialmente frente a síntomas positivos y mucho menos sobre
negativos, cognoscitivos y afectivos.
• No restauran disfunción ocupacional y social.
• No pueden corregir trastornos primarios del pensamiento ni frenar la pro-

gresión de la enfermedad.
• Elevada incidencia de E. I. neurológicos y endocrinos.
• Efectos cardiovasculares/sexuales/hemáticos.
• Son mal aceptados por el paciente y son objeto de mal cumplimiento.
¿Tienen valor terapéutico en la actualidad los APS clásicos?

Continúan siendo unos fármacos de indudable valor terapéutico en cua-
dros psicóticos agudos o crónicos, en la manía y otras patologías. Tenemos
tendencia en asociar los APS únicamente a la esquizofrenia, lo que es un
grave error.
¿Se puede utilizar el efecto sedativo de los APS clásicos para

otras indicaciones?
En pacientes agitados o de elevado nivel de ansiedad, los APS de alto poder se-
dativo (clorpromacina, levomepromacina, tioridacina, zuclopentixol) son los fármacos
de elección (zuclopentixol inyectable en forma de acufase).
¿Es importante la dosificación correcta de los antipsicóticos

clásicos?
Actualmente se considera que se han estado sobredosificando y que se
pueden obtener los mismos resultados terapéuticos con dosis mucho meno-
res y con menos efectos indeseables. Esta dosificación correcta es importante
para:
• Control de los síntomas sin convertir al paciente en un vegetal que no

pueda tener vida social ni familiar.
• Reducción de efectos adversos.
• Mejora del cumplimiento de la medicación.
• Reducción de los costes del tratamiento.
¿Es útil determinar los niveles plasmáticos de los APS?

Permiten identificar a los no cumplidores o metabolizadores rápidos y tam-
bién son de utilidad para diferenciar a los pacientes con niveles altos y E. I.
de los que tienen síntomas que se deben a la propia enfermedad.
¿Por qué ha evolucionado el tratamiento de la esquizofrenia?

La esquizofrenia tiene múltiples formas clínicas que podrían corresponder a
distintos sustratos biológicos y es evidente que un único APS (o APS que actúen
de la misma manera) no pueden ser igualmente eficaz en todos los enfermos.

Por otra parte, la clínica de la esquizofrenia se modifica a lo largo de la evolución
de la enfermedad. Los avances en el tratamiento de la esquizofrenia se deben a:
• Mejor diferenciación de la sintomatología.

• Mejor conocimiento de la neurobiología.
• Nuevos medicamentos.
• Nuevos objetivos.
¿Son eficaces los nuevos antipsicóticos?

Los nuevos antipsicóticos tienen un espectro de utilización más amplio
que los clásicos, pero hay unos aspectos importantes:
• La clozapina continúa siendo el estándar de oro en los pacientes re-

sistentes.
• Todos los otros tienen algunas de las características de la clozapina:
algunos tienen una eficacia similar en síntomas positivos, negativos,
cognoscitivos y afectivos, pero las diferencias podrían aparecer en tra-
tamientos a largo plazo.
¿Qué ventajas tienen los nuevos antipsicóticos?

A nivel muy clínico y siendo muy cautos en las afirmaciones, las ven-
tajas de los nuevos APS son:
• Menos síntomas extrapiramidales.

• Menos discinesia tardía.
• Menos síntomas negativos.
• Mejor rendimiento cognoscitivo.
• Mejor cumplimiento.
• Menos disforia.
El primer punto, y muy importante, es que no producen SEP y, al no

producirlos, se derivan los otros cinco beneficios mencionados. Si aparecen
SEP y debemos administrar anticolinérgicos, perdemos estas ventajas de los
nuevos APS.
¿Hay diferencias entre los APS clásicos y los atípicos en cuanto

a eficacia sobre síntomas negativos?
Los primeros estudios con APS clásicos indicaban que no tenían efecto
sobre los síntomas negativos, pero estudios posteriores sugieren que sí los
tienen dependiendo de la dosis utilizada y, si analizamos los datos disponi-
bles, es difícil asegurar que los nuevos APS son superiores a los clásicos sobre
la indiferencia afectiva, alogia, abulia, anhedonia y disminución de la aten-
ción. Si aceptamos que hay síntomas negativos secundarios a la psicosis, dis-
foria y efectos secundarios de los APS, es lógico que los nuevos APS mejoren
dichos síntomas negativos y sean superiores a dosis altas de APS clásicos al
no producir E. I. Sobre los negativos primarios, solo con el amisulpride se
han realizado estudios específicamente diseñados para evaluar su eficacia
sobre ellos.
Es un aspecto que continúa estando sujeto a discusión, pero debemos
hacer varias puntualizaciones:
1. Las escalas que se utilizan en los ensayos clínicos comparativos entre

APS clásicos y los nuevos APS (PANSS y BPRS) no son suficiente-
mente discriminativas para poder afirmar que los atípicos no son
más eficaces sobre los síntomas negativos.
2. ¿Qué se entiende por síntomas negativos? Si incluimos en el grupo
los primarios, los secundarios, los afectivos y el déficit cognoscitivo
y no discriminamos, es difícil que lleguemos a conclusiones. Si los
síntomas negativos en un paciente determinado son fundamental-
mente a expensas de los positivos, es lógico que un APS clásico los
mejore. Si son secundarios a los SEP, son de tipo afectivo o por déficit
cognoscitivo, o nos los mejorarán o los empeorarán.
3. Aunque pongamos en duda el efecto de los nuevos APS sobre los
síntomas negativos primarios, estos mejoran los secundarios a los
positivos, no inducen o mejoran los secundarios a los SEP, mejoran
los afectivos y no empeoran o mejoran el déficit cognoscitivo.
4. Los estudios sobre la eficacia de los APS en el déficit cognoscitivo
no nos aclaran si mejoran las capacidades cognoscitivas en la vida
real. Lo que sí que parece claro es que los nuevos APS son superiores
a los clásicos cuando se mide la calidad de vida y la discapacidad de
los pacientes.
¿Entonces, podemos comparar el efecto de los APS clásicos

sobre los síntomas negativos con el de los APS atípicos?
Si un nuevo APS es eficaz sobre los síntomas positivos, no produce EPS, no es muy se-
dativo, no produce disforia o depresión o, incluso, mejora los síntomas afectivos será más
eficaz sobre los síntomas negativos que los APS clásicos, ya que no producirá síntomas ne-
gativos consecuentes a efectos secundarios y mejorará los secundarios a los síntomas positivos.
En resumen, superioridad de los nuevos fármacos sobre los síntomas negativos de
forma global, pero no se puede asegurar que lo sean sobre los primarios. Ningún fár-
maco es eficaz sobre síntomas debidos al deterioro (alteraciones citoestructurales).
Sin tratamiento
Con APS clásicos el tamaño global puede ser el mismo, aumentar o dis-
minuir dependiendo de quiénes sean los efectos negativos dominantes, aunque
en la mayoría de los estudios disminuye aunque menos que con los atípicos.
Con los atípicos el tamaño global disminuye:
¿Cuál es la eficacia en los pacientes resistentes?

Se considera que entre el 20% y el 30% de los pacientes no responde a la
administración a largo plazo de los APS clásicos, pero para considerar que un
paciente es resistente es necesario que no responda a por lo menos dos APS.
El estándar de oro para estos pacientes es la clozapina y su eficacia ha
sido demostrada en estudios a corto plazo y a largo plazo con respuestas que
oscilan entre el 33% y el 51%, pero no solo se ha de valorar su eficacia, sino
también su efectividad. Hay estudios con otros nuevos APS, pero ninguno
supera a la clozapina.
¿Se pueden utilizar en trastornos afectivos?

La utilización de APS en trastornos afectivos, entre los que se incluyen
a pacientes maníacos, bipolares, depresiones psicóticas y esquizoafectivos,
es un hecho conocido, pero los nuevos APS parecen tener un efecto superior
a los clásicos. Sin embargo, debemos separar lo que es la eficacia sobre sín-
tomas afectivos en pacientes esquizofrénicos de la eficacia en los trastornos
afectivos, especialmente en pacientes bipolares. En efecto, hay estudios que
indican la eficacia de la clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona en
pacientes bipolares y la de todos los nuevos APS como tratamiento comple-

mentario o incluso alternativo en los trastornos afectivos resistentes a la me-
dicación habitual. La adición de olanzapina o risperidona al tratamiento
antidepresivo ha mostrado ser eficaz en depresiones con rasgos psicóticos y
todos los nuevos APS (clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina y zi-
prasidona) han mostrado su eficacia en cuadros de manía aguda, especial-
mente cuando se asocian a eutimizantes. Otros estudios indican que tanto
la clozapina como la olanzapina disminuyen los suicidios en pacientes es-
quizofrénicos.
¿Se pueden utilizar en las demencias?

Aunque de momento solo la risperidona tiene la indicación aprobada
en España, hay estudios que demuestran la eficacia de la risperidona, olan-
zapina y quetiapina en pacientes con demencia y psicosis, señalando su su-
perioridad frente al haloperidol, especialmente en lo que se refiere a los
parámetros cognoscitivos. También se ha observado su eficacia sobre la agre-
sividad activa, verbal y pasiva, sobre los delirios y alucinaciones, así como
sobre conducta de manipulación y actitud molesta.
Aunque hay estudios epidemiológicos que indican que hay un incre-
mento de muertes en pacientes con demencias vasculares tratados con olan-
zapina y risperidona y que las autoridades sanitarias recomiendan una
especial precaución en estos pacientes, otros estudios más recientes no con-
firman estos resultados.
¿Cuáles son los efectos indeseables más importantes?

Uno de los principales objetivos de los nuevos APS es producir menos
efectos indeseables que los clásicos. Esto se ha logrado cualitativamente ya
que no cuantitativamente. Los APS clásicos se caracterizan por producir SEP
e incrementos de la prolactina con consecuencias clínicas importantes. De
los nuevos, por lo menos tres de ellos, la clozapina, el sertindol y la quetia-
pina no difieren en la incidencia de SEP del placebo. La clozapina y la olan-
zapina y posiblemente los otros producen menos discinesia tardía y, en lo
que se refiere a la hiperprolactinemia, la risperidona y el amisulpride no
presentan grandes diferencias con los clásicos. Sin embargo, hay otros efectos
indeseables que deben tenerse en cuenta como la hipotensión ortostática in-
ducida por clozapina, risperidona y quetiapina, la acción sedativa de cloza-

pina, olanzapina y quetiapina así como algún efecto anticolinérgico poco
frecuente con clozapina y menos con olanzapina. Actualmente, se presta
mucha atención al incremento de peso y la diabetes tipo II que puede apa-
recer con estos fármacos. Analizaremos todos estos efectos.
Síntomas extrapiramidales
Son muy frecuentes (75%) tras la administración de APS clásicos, aun-
que la incidencia varía según los estudios y los fármacos, siendo más fre-
cuente con los más incisivos como el haloperidol y la flufenacina que con la
clorpromacina y tioridacina que prácticamente no producen SEP. Son muy
importantes la edad, el sexo y el tiempo de administración. Con los nuevos
APS son muy poco frecuentes, excepto cuando se utilizan dosis elevadas, es-
pecialmente de risperidona.
Distonías agudas
La incidencia es mayor en varones jóvenes, especialmente si coexiste un
hipoparatiroidismo o una hipocalcemia.
Acatisia
Puede aparecer con el bloqueo del 60% al 65% de los receptores D2,
incluso por debajo del necesario para obtener el efecto antipsicótico (65% a
75%). Es un efecto muy mal aceptado por el paciente que puede llevarlo a
un intento suicida o actos agresivos.
Parkinsonismo
Es más frecuente en mujeres mayores y muchas veces se confunde con
síntomas negativos o depresión pospsicótica ya que puede manifestarse, ade-
más de los síntomas motores, con disminución de la espontaneidad en las
expresiones faciales, del habla y de los movimientos corporales así como in-
eptitud social, pérdida de interés e indiferencia afectiva.
Sus consecuencias son la no aceptación por parte del paciente (46%),
exacerbación de síntomas psiquiátricos, violencia e incluso riesgo
Si la risperidona puede producir SEP de acuerdo con la dosis adminis-
trada, los estudios realizados con olanzapina indican que su incidencia es mí-
nima, pero puede aparecer en determinados pacientes y a dosis superiores a
los 20 mg/día. Insistimos en que producen menos SEP, ya que solo la cloza-
pina y la quetiapina han mostrado incidencias semejantes a las del placebo.

Se ha propuesto, incluso, una gradación para la incidencia de SEP, de manera
que sería de menor a mayor clozapina < quetiapina < olanzapina = ziprasi-
dona. Los otros, en mayor o menor proporción, depende de la dosis adminis-
trada. Esta gradación tiene importancia en pacientes psicóticos con
Parkinson, de manera que la clozapina y la quetiapina serían los fármacos de
elección, la olanzapina sería de segunda línea en estos pacientes y la risperi-
dona estaría contraindicada. Ninguno tiene una indicación preferente en la
corea de Huntington ni en el síndrome de la Tourette. Las fichas técnicas no
coinciden, muchas veces, con los estudios clínicos ni con la práctica clínica,
al igual que ocurre con el efecto sobre los diferentes tipos de síntomas.
Discinesia tardía
Hay autores que proponen que requiere un tratamiento previo de al
menos tres meses y una persistencia mínima de los movimientos de cuatro
semanas, lo que va en contra de la creencia generalizada de que se precisan
años de tratamiento. Su gravedad depende de la intensidad de los síntomas
que puede ir desde alteraciones ligeras de los movimientos y tics orales hasta
problemas respiratorios graves e incluso suicidio. Hay muchos factores de
riesgo, pero destacaríamos el uso concomitante de antipsicóticos y antipar-
kinsonianos y la existencia de diabetes mellitus, ya que el 54,1% de los dia-
béticos tratados con APS clásicos presentan discinesia tardía frente al 25,6%
de los no diabéticos, aunque el 21% en los diabéticos presentan discinesias
espontáneas (sin tratamiento con APS).
Todos los nuevos APS producen menos discinesia tardía que los clásicos,
incluso la risperidona ya que induce menos SEP.
¿Cuáles son los posibles factores de riesgo

para la aparición de SEP?
Son los siguientes:
• Inherentes al paciente.
– Edad y sexo.
■ Distonía aguda (varones jóvenes).

■ Acatisia (mujeres).
■ Parkinsonismo (adultos mayores).
– Antecedentes de SEP.
• Inherentes al tratamiento.
– Dosis altas de APS y tratamientos prolongados.
• Inherentes al fármaco:
– Alta potencia como antagonista D2.

– Antagonismo D2>5-HT2.
– K-off D2 bajo (permanece en el receptor).
¿Y para la discinesia tardía?

• Edad avanzada.
• SEP al inicio del tratamiento con APS.
• Dosis.
• Duración del tratamiento.
• Presencia de trastornos afectivos.
• Abuso de alcohol.
• Raza (menor riesgo en blancos).
¿Los nuevos APS producen menos síndrome neuroléptico

maligno que los clásicos?
Se ha observado algún caso tras la administración de clozapina a dosis
elevadas, especialmente en pacientes jóvenes, o con la administración con-
comitante de clozapina con litio, flufenacina o haloperidol. El bloqueo ex-
cesivo de los receptores DA del estriado, hipotálamo y médula espinal altera
la termogénesis dependiente de la contracción muscular, la disipación del
calor y el control vegetativo. Asimismo, hay alteraciones de la función mi-
tocondrial del endotelio vascular que produciría alteraciones de la barrera
hematoencefálica. También se han descrito casos aislados para los otros nue-
vos APS.
¿Qué consecuencias tiene el aumento de la secreción

de prolactina?
La hiperprolactinemia ha sido infravalorada en la clínica y sus conse-
cuencias a largo plazo son muy importantes. Los efectos clínicos de la hi-
perprolactinemia, aunque los hemos mencionado en el capítulo anterior, es
importante recordarlos ya que no se limitan a la ginecomastia y galactorrea
y deben valorarse otras implicaciones clínicas:
• Función menstrual:
– Anovulación.
– Acortamiento de la fase luteínica.
– Oligoamenorea o amenorrea.
• Función sexual:
– Disminución de la libido.
– Disminución del orgasmo o anorgasmia.
– Impotencia.
• Mamas:
– Tensión mamaria.
– Galactorrea.
– Ginecomastia.
– Cáncer.
• Densidad ósea
– Disminución.
• Sistema cardiovascular: aterosclerosis.

• Comportamiento: hostilidad y ansiedad por acción directa y secun-
darias a hipogonadismo.
Hay muchos estudios sobre los incrementos de prolactina inducidos por

los nuevos APS. En todos ellos, la risperidona es la que tiene un perfil más
parecido al haloperidol. Cuando se comparan los niveles basales de prolactina

antes y después del tratamiento, parece haber coincidencia de que la rispe-
ridona y el amisulpride incrementan más dichos niveles que el haloperidol,
la olanzapina produce incrementos muy moderados mientras que clozapina,
quetiapina y ziprasidona no los producen.
¿Es importante la prolongación del espacio QTc?

Hay datos que asocian la prolongación del QTc y las Torsade de pointes
a los canales de potasio ya que todos los fármacos que lo producen se unen
a estos canales. La predicción de las Torsade de pointes y muerte súbita se
relaciona con el número de intervalos que superan los 500 mseg y las inter-
acciones medicamentosas. Aunque las muertes súbitas son el doble en las
poblaciones que toman APS, se ha de tener en cuenta que la prevalencia es
de 10 a 15 casos de cada 10.000 persona-año observadas. Los fármacos rela-
cionados con esta alteración cardiológica son el pimocide, sertindol, drope-
ridol y haloperidol, aunque el mayor riesgo corresponde a la tioridacina. No
se ha podido demostrar ninguna relación con la olanzapina, quetiapina o
risperidona. La ziprasidona prolonga el intervalo QTc, pero tampoco se ha
podido asociar a Torsade de pointes o muerte súbita.
¿Qué antipsicóticos son proconvulsivantes?

La capacidad de producir convulsiones de los distintos APS se ha valo-
rado en los siguientes porcentajes, pero depende de la dosis administrada:
• Clozapina: 47,1%.
• Olanzapina: 38,5%.
• Risperidona: 28%.
• APS clásicos: 14,5%.
• Quetiapina: 0%.
¿Pueden producir alteraciones hematológicas?

Es el efecto indeseable limitante para la clozapina. Descrito por primera
vez en Finlandia, parece que existe una predisposición genética y es más fre-
cuente en determinadas poblaciones como son los judíos Ashkenazi. En un
1% puede aparecer eosinofilia.
¿Pueden producir incremento de peso?

El incremento de peso parece asociado a todos los antipsicóticos, pero
empezó a destacar como efecto colateral con la introducción de la clozapina
y se sugirió que la mejoría clínica estaba relacionada directamente con el
incremento de peso. El mayor incremento de peso se produce al principio
para luego estabilizarse en la mayoría de los pacientes. Este efecto se observa
con todos los antipsicóticos durante las diez primeras semanas de trata-
miento y las medias de incremento pueden cifrarse en: clozapina, 4,45 kg;
olanzapina, 4,15 kg; sertindol, 2,92 kg; risperidona, 2,10 kg; quetiapina,
2,18 kg; y ziprasidona, 0,04 kg, aunque en algunos pacientes tratados con
clozapina u olanzapina los incrementos pueden ser muy importantes. La
causa puede deberse, en parte, a la acción antihistamínica y antiserotonér-
gica; no se pueden descartar otros mecanismos como puede ser la inducción
de la secreción de leptina.
En los adolescentes, todos los atípicos pueden producir incrementos de
peso superiores a los descritos para los adultos, aunque la obesidad es algo
común en adolescentes esquizofrénicos. En general, el incremento de peso
se relaciona con la mejoría clínica, bajo IMC (índice de masa corporal) y raza
no blanca.
¿Pueden producir alteraciones metabólicas?

La prevalencia de diabetes tipo II es superior en los esquizofrénicos que
en la población general. Sin embargo, se ha disparado la alarma social por la
posible relación de esta enfermedad con los nuevos antipsicóticos y, aunque
inicialmente se asoció con la clozapina y la olanzapina, la FDA ha establecido
que se deben controlar los pacientes tratados con todos los nuevos APS. Con
todos ellos hay un incremento relativo del riego de diabetes e hiperlipidemia
y está relacionado, en parte, con el incremento de peso o con la modificación
de la secreción o la resistencia a la insulina. En todos los pacientes tratados
con APS deben controlarse los parámetros lipídicos y glucídicos.
¿Qué mecanismos están implicados en las alteraciones

metabólicas?
Por una parte, en antagonismo conjunto H1 y 5-HT2C puede aumentar
el apetito:
Por otra parte, en las células beta de los islotes de Langerhans del pán-
creas llegan terminales colinérgicos y en estas células hay receptores mus-
carínicos M3 que, al ser bloqueados por algunos APS como la clozapina o la
olanzapina, impiden la liberación de insulina, con lo cual se produciría una
hiperglucemia.
También se implicado a otros factores como la leptina en estos procesos.
¿Pueden producir un aumento de las transaminasas?

Se han descrito incrementos transitorios de las transaminasas en pacien-
tes tratados con olanzapina, incrementos que se normalizaron al suspender
el tratamiento e incluso en pacientes en los que mantuvo dicho tratamiento.
¿Pueden producir cataratas?

En estudios con perros Beagle se observó la aparición de cataratas con
la administración de quetiapina, pero no se ha podido establecer ninguna
relación entre esta alteración oftalmológica y la administración de quetiapina
en la clínica diaria.
¿Cómo se elige el fármaco entre tantos APS?

La elección ha de hacerse siguiendo criterios de eficiencia y seguridad.
Relacionados con el paciente
• Historia médica y psiquiátrica.

• Historia familiar.
• Respuesta a tratamientos previos.
• Cumplimiento.
Relacionados con las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

de la medicación
• Efectos secundarios.
• Reacciones adversas medicamentosas.
• Interacciones.
• Metabolismo.
Relacionados con aspectos socioeconómicos

• Costes directos.
• Costes indirectos.
• Costes intangibles.
¿Se pueden asociar varios APS?

Clásicamente, se ha utilizado la asociación de APS incisivos con seda-
tivos (levomepromacina + haloperidol). Con los nuevos APS continúa siendo
válida la asociación con un APS sedativos como la levomepromacina, pero
teniendo en cuenta que con esta asociación anulamos la característica de los
APS atípicos de producir pocos efectos extrapiramidales. Hay estudios que
indican la eficacia de asociar dos nuevos APS (olanzapina + risperidona o
amisulpride, quetiapina + risperidona) en pacientes resistentes.
¿Se pueden asociar APS y BZD?

Según el consenso de la Asociación Americana de Psiquiatría, cuando un
paciente tiene un componente de agitación o ansiedad, deben asociarse BZD y no
neurolépticos sedativos del tipo de la levomepromacina. Esta asociación de BZD y
APS está perfectamente documentada y, en el caso de los nuevos APS, debe pre-
valecer a la asociación con otro APS sedativo, ya que anularíamos las ventajas que
tienen estos nuevos antipsicóticos en cuanto se refiere a los efectos indeseables.
Por otra parte, también han sido utilizadas como único tratamiento y el
primer estudio a doble ciego se realizó en 1961. No se ha llegado a un
acuerdo sobre su eficacia como único tratamiento, posiblemente debido a las
múltiples metodologías utilizadas. Asimismo, se han utilizado en pacientes
resistentes.
Actúan a nivel de s. límbico: amígdala e hipocampo, incrementando la
función del GABA directamente, e indirectamente inhiben la actividad
5-HT de los n. del rafe que se proyectan al hipocampo y amígdala.
¿Cómo se tratan los primeros episodios psicóticos?

Se debe hacer una buena evaluación que contemple aspectos que pu-
dieran ser considerados como precursores de psicosis. Ajuste premórbido,
complicaciones obstétricas, eventuales déficits cognitivos, clínica psicopa-
tológica, etc., son variables que deben determinar la orientación del trata-
miento.
Desde el punto de vista farmacológico debemos saber que en estos casos
el efecto antipsicótico se obtiene con dosis menores de antipsicóticos que
en casos de evolución crónica y varias recidivas. También sabemos que estos
pacientes desarrollan efectos secundarios con mayor facilidad que otros pa-
cientes psicóticos ya tratados previamente. Por todo ello se recomiendan
dosis relativamente bajas de antipsicóticos y se deben considerar como de
primera elección los nuevos antipsicóticos, risperidona (4-7 mg día) y olan-
zapina (10-20 mg/día).
En un primer episodio psicótico, con frecuencia el paciente no presenta
conciencia alguna de enfermedad lo que va a condicionar su colaboración en
el tratamiento. De ahí la importancia esencial que tiene el arbitrar una buena
acogida del enfermo y el ser sumamente respetuoso con él a la hora de pro-
curar un tratamiento farmacológico que afecte en la menor manera posible a
su autonomía personal. Ello influirá en la adherencia posterior al tratamiento
y en aspectos vivenciales y experienciales importantes acerca del dispositivo
sanitario, del cual va a depender el paciente, al menos durante algún tiempo.
¿Cómo se trata un episodio agudo?

En primer lugar habrá que determinar el grado de colaboración del pa-
ciente con el eventual tratamiento y la clínica que se esté manifestando. Si
un paciente es buen colaborador y no presenta trastornos de conducta rele-

vantes, habitualmente es tratado en régimen ambulatorio. En estos casos
hay que prever que el paciente será tratado a largo plazo, tras la resolución
del episodio agudo, de ahí que las pautas farmacológicas deben ser arbitradas
con criterios de eficiencia en cuanto a eficacia y buena tolerancia. En el man-
tenimiento, hay que plantearse la utilización de medicación oral en buenos
cumplidores y medicación depot en individuos con poca conciencia de en-
fermedad y deficiente colaboración en el tratamiento.
¿Cuándo el tratamiento debe ser en régimen de ingreso?

En estos casos se plantea una cuestión clínica muy interesante y cuyo
sustrato es el motivo de ingreso de los pacientes psicóticos con descompen-
saciones agudas. Con mucha frecuencia son los trastornos de conducta y no
tanto la gravedad psicopatológica lo que determina el criterio de ingreso de
un paciente en un hospital y ello coloca al clínico en una disyuntiva compleja
a la hora de administrar correctamente un tratamiento.
Con frecuencia se confunden los objetivos de obtener una mejoría psi-
copatológica a través de la utilización de fármacos antipsicóticos con la ne-
cesidad, en paralelo, de neutralizar los trastornos de conducta. Pautas
farmacológicas clásicas (haloperidol y trifluoperacina) han sido utilizadas
para obtener mejoría en ambos aspectos: control de la psicosis y control de
los trastornos de conducta. Pero ello ha sido al precio de utilizar eventuales
efectos secundarios de uno o varios fármacos (capacidad de producir parkin-
sonismo o sedación) para obtener, paradójicamente, un efecto terapéutico
sobre el paciente (sedación y control de los trastornos de conducta). Con la
introducción de los nuevos APS las pautas de tratamiento han cambiado no-
tablemente. Hay varias posibilidades:
• Nuevo APS desde el inicio asociado o no a una benzodiacepina.

• APS clásico + nuevo APS desde el inicio y retirar el clásico una vez
superada la fase aguda para que, cuando el paciente reciba el alta,
solo esté tomando el nuevo APS.
¿Cómo se trata la agitación?

La agitación es una situación clínica muy común y compleja para el psi-
quiatra que ejerce en el hospital. Cuando es grave, es una emergencia que
requiere actuar urgente e inmediatamente para disminuir el peligro para los

pacientes y el personal sanitario, y recuperar el paciente rápidamente. La
agitación no es patrimonio de ninguna patología concreta, pero su fenome-
nología es relativamente constante:
• Enfermedades psiquiátricas.
• Enfermedades somáticas.
• Estados de abstinencia en drogodependencias.
Se define como una hiperactividad verbal o motora que puede manifes-

tarse, entre otras formas, como:
• Hiperactividad o activación psicomotora.

• Irritabilidad.
• Agresividad.
• Arrebatos verbales o insultos.
• Gestos o lenguaje amenazador.
• Destructividad física.
En casos más graves se manifiesta como:
• Comportamiento violento y destructivo.

• Distress personal extremo.
• Autolesiones.
• Lesiones a cuidadores o a otras personas.
Debemos identificar si hay una etiología médica y luego categorizar la

agitación:
• Delirium: debe tratarse etiológicamente lo más rápidamente posible.

• Intoxicación o síndrome de abstinencia.
• Enfermedad psiquiátrica
Si es una enfermedad médica, un fármaco o un síndrome de abstinencia,

se debe hacer:
• Historia clínica mejor posible.

• Controlar signos vitales.
• Examen cognitivo (Mini Mental Status Exam).
La urgencia en la agitación es compleja y puede ser peligrosa, y no tie-

nen nada que ver con la situación con la que está acostumbrado el psiquiatra.
En estas situaciones se deben tomar decisiones rápidamente y muchas veces
no se sabe el diagnóstico o es provisional. Cualquier decisión puede tener
efectos indeseables importantes y en caso de descartarse el delirio en paciente
potencialmente peligroso y si tenemos la obligación de intervenir, debemos
decidir si damos medicación oral o medicación I. M. Por otra parte, si nos
referimos a la bibliografía internacional, nos podemos encontrar con pautas
de tratamiento un poco sorprendentes debido al diferente concepto de los
que se tiene de paciente agitado. Un agitado en EE. UU. puede ser consi-
derado meramente como “intranquilo” en España, ya que un verdadero agi-
tado en España nunca sería capaz de firmar un consentimiento informado y
no se le puede medicar por vía oral. Es evidente que hay un grupo de pa-
cientes que solo pueden ser tratados con medicación I. M.
Para elegir el fármaco es importante:
• Que exista una formulación I. M.
• Que exista experiencia suficiente en esta indicación.
• Que la respuesta sea rápida.
• Que produzca pocos efecto secundarios.
Fármacos I. M.:
• Loracepán (2 mg): al contrario que el diacepán y clordiacepóxido se
absorbe regular y rápidamente, produce una sedación inespecífica,
tiene un vida media corta (10-20 h) sin metabolitos activos ni inter-
acciones medicamentosas. Debe utilizarse con cuidado en ancianos o
en pacientes con EPOC. Puede producir cuadros de desinhibición o
reacciones paradójicas.
• Levomepromacina: muy sedativo, produce mucha hipotensión ortos-
tática.
• Haloperidol: el más utilizado, menos sedativo que la levomeproma-

cina pero produce más SEP.
• Zuclopentixol: muy utilizado en forma de acufase. De acción muy
rápida, menos sedativo que la levomepromacina y es el antipsicótico
clásico que produce menos SEP por su acción sobre receptores 5-HT2
aunque no llega a superar al bloqueo D2.
Las estrategias más utilizadas en los últimos años ha sido (dependiendo
de los países):
• APS clásico I. M.: haloperidol, levomepromacina o zuclopentixol.
• Combinación de dos APS clásicos.
• 5 mg de haloperidol y 2 mg de loracepán en la misma inyección.
La combinación de haloperidol y loracepán parece más efectiva en rapidez
de acción y en que al utilizar dosis más bajas de haloperidol hay menos SEP.
Equivocadamente se asocia tranquilización con sedación y se han pro-
puesto unas características del fármaco “antiagitación” ideal:
• Que reduzca rápidamente los síntomas de la agitación, pero que el
paciente permanezca alerta, que responda, que esté lúcido.
• Que sea capaz de contarnos lo que ha pasado, así como cualquier in-
formación necesaria para el diagnóstico
Los APS atípicos en formulación I. M. se acercan a este ideal de tran-
quilización sin sedación y tendrían las siguientes ventajas:
• Menor propensión a producir SEP.
• Acatisia.
• Distonía.
De los nuevos APS tenemos dos que presentan formulaciones galénicas
para su administración I. M., la ziprasidona y la olanzapina.
Los niveles plasmáticos máximos tras la administración I. M. de zipra-
sidona se alcanzan entre los 30 y 45 minutos. La dosis es de 10 a 20 mg
hasta un máximo de 80 mg/día. Se pueden administrar 10 mg cada dos
horas o 20 mg cada cuatro horas. En los ensayos clínicos realizados, fue bien
tolerada incluso a dosis que alcanzaron los 80 mg/día. Los efectos adversos
más comunes con las dosis de 10 mg y 20 mg fueron náusea, cefalea y ma-

reos. En la práctica, la dosis de 20 mg es la más eficaz y más rápida (90%
de respondedores) que la de 10 mg (57%).
En el caso de la olanzapina, los niveles plasmáticos máximos tras la ad-
ministración I. M. se alcanzan entre los 15 y 30 minutos. Se ha mostrado
eficaz para controlar la agitación en pacientes con esquizofrenia, manía y
demencia. En todos los ensayos clínicos se ha mostrado muy superior al ha-
loperidol para controlar la agitación. El efecto indeseable más importante
observado ha sido hipotensión y, en un 5% de los pacientes, bradicardia si-
nusal. Su acción sedativa se potencia con la del loracepán, por lo que se re-
comienda un intervalo de una hora entre ambos si se quieren administrar
ambos fármacos. La dosis recomendadas son de 10 mg, pero en ancianos se
recomienda empezar por 2,5 o 5 mg. Se puede dar una segunda dosis a las
dos horas y no deben sobrepasarse tres dosis en 24 horas.
En casos que el paciente agitado pueda tomar medicación oral, existe
una formulación de disolución rápida de olanzapina que puede ser de utili-
dad ya que se disuelve en la boca y debe acompañarse con la ingesta de una
bebida no carbonatada.
¿Se tratan igual los síntomas psicóticos que los trastornos

de conducta en estos casos?
Desde nuestro punto de vista se deben delimitar bien los objetivos y en-
tender que una cosa es la disminución de la sintomatología psicótica y otra el
control de los trastornos de conducta y además aceptar, que al menos en base a
los conocimientos actuales, mayores dosis de fármacos antipsicóticos o incluso
la utilización de la vía parenteral no van a garantizar una mayor rapidez de apa-
rición del efecto antipsicótico en estos pacientes. Lo que sí aparecerán serán los
efectos secundarios, especialmente los de tipo extrapiramidal (si se utilizan APS
clásicos) o la sedación excesiva (si es que no es un efecto buscado).
¿Cuál es el criterio de utilización de fármacos en estos casos?

Plantearse pautas con antipsicóticos, a dosis individualizadas en cada
paciente, en función de experiencias previas de eficacia y tolerancia parece
lo más razonable. En este sentido si hubiera habido una mala experiencia
con antipsicóticos clásicos estaría plenamente justificado el empleo de los
nuevos antipsicóticos y viceversa.
Hipnóticos
A. Generalidades
¿Cuáles son las características del sueño?

El sueño es una parte muy importante de nuestra vida ya que necesita-
mos a este sueño para reparar nuestras fuerzas tanto físicas como psíquicas.
El sueño tiene unas características generales que son:
1. El sueño forma parte de un ciclo de 24 horas que se alterna con fases
de vigilia. Su ritmo depende del reloj biológico propio.
2. Las alteraciones del sueño repercuten sobre la vigilia y viceversa.
3. El sueño es necesario para la recuperación tanto física como psíquica
de las personas.
4. El sueño está dividido en fases perfectamente coordinadas que se co-
nocen como arquitectura del sueño. La conservación de esta arqui-
tectura es imprescindible para un descanso adecuado.
5. Muchas enfermedades psiquiátricas se manifiestan o cursan con al-
teraciones cualitativas o cuantitativas del sueño.
6. El sueño se puede alterar por circunstancias estresantes, por varia-
ciones físicas del medio o por medicamentos o tóxicos.
7. No todos tenemos la necesidad de dormir las mismas horas.
¿Tiene fases el sueño?

El sueño está dividido en fases que se conocen como arquitectura del sueño.
La conservación de esta arquitectura es imprescindible para un descanso adecuado.
1. Hay dos tipos de sueño: sueño REM y sueño no-REM que se van alternando
durante la noche.
2. En el sueño REM hay un cerebro activo en un cuerpo inmóvil. Se producen mo-
vimientos rápidos de los ojos (Rapid Eye Movement) y se sueña de forma co-
herente (todo el mundo sueña). Se producen unas cuatro fases REM cada noche.
3. En el sueño no-REM hay un cerebro en reposo en un cuerpo que se mueve.
Hay sueños incoherentes. Tiene cuatro niveles de profundidad, pero solo se
llega a la fase más profunda al principio de la noche.
4. A lo largo de la noche tenemos al menos unos cuatro despertares fisiológicos

de los que no somos conscientes a menos que cambien las condiciones del lugar
donde dormimos.
¿Cuál es el motivo por el que tenemos sueño?

Nuestro reloj biológico manda señales al hipotálamo y se produce la
sensación de sueño. En determinadas circunstancias (tras las comidas, cuando
tenemos fiebre, etc.) también podemos tener sueño debido a la liberación
de unas sustancias llamadas factores del sueño:
Hipnóticos. Generalidades 775
• Liberados por la ingesta:
– Insulina.
– Bombesina.
• Procedentes de la digestión de alimentos:
– Muramil-péptidos.
• Producidas por el sistema inmunitario:
– Interleukinas.
– Interferón.
– PGD2.
• Producidos por SNC:
– Interleukina 1.
– Interferón α2.
– Factor de necrosis tumoral.
• PGD2.
Estos factores no atraviesan BHE pero llegan al área postrema y emi-

nencia media (no hay BHE) y estas actúan sobre otras zonas cerebrales. Es-
timulan fibras sensoriales periféricas y, a través del vago y de los núcleos del
tracto solitario y sus proyecciones, mandan señales sensoriales que se asocian
con el sueño.
De todos ellos, las prostaglandinas merecen una atención especial:
• PGD2 está localizada en el área preóptica: aumenta el sueño de ondas

lentas y REM parecido a sueño fisiológico.
• PGD-sintetasa sufre fluctuaciones paralelas a ciclo vigilia-sueño.
• PGE2 localizada en hipotálamo posterior: disminuye el sueño.
• Antagonistas PGE2 (AH 6809) aumentan el sueño de ondas lentas
y REM.
• PGD2 y PGE2 son isómeros posicionales.
¿Qué relación tienen los neurotransmisores con el sueño?

• Regulación directa del sueño.
• Modificación del metabolismo de otros factores del sueño: son cap-
tados por la glía, actúan sobre ella y esta produce los factores del
sueño (5-HT regula la producción de interleukina 1).
Su acción puede ser facilitadora o no del sueño:
• Somnogénicos
– 5-HT.
– GABA.
– Adenosina.
• Antisomnogénicos:
– Acetilcolina.
– NA.
– DA.
– Histamina.
– Ac. Glutámico.
De todos ellos, la serotonina sería uno de los que tendría uno de los pa-
peles más relevantes como factor somnogénico y la noradrenalina como esti-
mulante de la vigilia. La adenosina también desempeña un papel importante:
1. Induce sueño de ondas lentas y REM.

2. Los antagonistas de sus receptores (xantinas) tienen efecto estimu-
lante.
3. El fenómeno de rebote de sueño REM tras su supresión podría de-
berse a un aumento de los niveles de adenosina y a un aumento de
los receptores A-1 inducido, a su vez, por un posible factor endógeno
“cafeína-like” que los bloquearía durante la deprivación de sueño.
¿Cuál es la neuroanatomía del sueño?

Las zonas relacionadas con el sueño son el hipotálamo anterior y el área preóp-
tica. Las lesiones de la zona basal del prosencéfalo que afectan al área preóptica in-
ducen sueño. El 5-HTP revierte insomnio inducido por PCPA en el área preóptica
medial y la administración de midazolán, PGD2 y muramil-péptido en esta área
induce sueño. Hay una interrelación entre sueño y control de la ingesta en hipotálamo
anterior y explicaría los episodios de somnolencia en la ingesta abusiva en la bulimia,
así como la aparición de narcolepsia sintomática en pacientes irradiados para trata-
miento de tumores supraselares. Por otra parte, el hipotálamo posterior está relacionado
con la vigilia.
¿Hay otras sustancias relacionadas con el sueño?

Hay varios péptidos que se han relacionado con el sueño:
• Aumentan S. REM:
– VIP.
– Somatostatina.
– PRL.
• Aumentan el sueño de onda lenta:
– GHRF.
• Aumentan la vigilia:
– CRF.
– ACTH.
– TRH.
– MSH.
Los opioides también participan en los mecanismos del sueño, pero su

relación es fundamentalmente indirecta:
• Se encuentran en hipotálamo anterior.

• Disminuyen turnover ACh y NA.
• Disminuyen o aumentan turnover GABA.
• Disminuyen liberación DA.
• Aumentan 5-HT en hipotálamo.
• Relacionados con la ingesta.

• Relacionados con el control de la temperatura.
• La TRH y MSH son antagonistas endógenos.
• Relacionados con sistema inmunitario.
¿Cuáles son las alteraciones del sueño?

Puede haber alteraciones cuantitativas (insomnio o hipersomnia) y cua-
litativas (parasomnias).
¿Qué es el insomnio?
Insomnio es cuando no podemos conciliar o mantener el sueño de manera
que se perciba como insuficiente o que está alterado, ya sea cuantitativa o
cualitativamente y afecte al rendimiento diurno.
El insomnio no solo es un problema de noche, sino que afecta a las actividades
diurnas de los pacientes, que suelen presentar:
• Somnolencia, cansancio, disminución del estado de alerta...

• Dificultades para realizar sus actividades diarias.
• Dificultades para mantener un alto nivel de productividad laboral.
¿A qué se deben?
Puede ser primario o secundario a otras causas. Se pueden deber a estrés,
a cambios ambientales o de horario, variaciones físicas del medio o por me-
dicamentos o tóxicos. Muchas enfermedades se manifiestan por alteraciones
del sueño y entre ellas están las enfermedades psiquiátricas
En el DSM-IV hay unos criterios para diagnosticar el insomnio primario:
• Dificultad para iniciar o mantener el sueño (despertares nocturnos o

precoces) o sueño no reparador de un mes de duración.
• Deterioro significativo del área social, laboral u otras de la actividad
diaria.
• Alteración del sueño que no ocurre exclusivamente durante el trans-
curso de otro trastorno del sueño o psiquiátrico y que no es debido
al efecto fisiológico directo de otra sustancia o condición médica

general.
¿Qué parámetros debemos tener en cuenta en un insomnio?

• Latencia del sueño (tiempo hasta conciliación).
• Mantenimiento del sueño (despertares nocturnos-despertar precoz).
• Calidad/eficiencia del sueño.
• Frecuencia y duración del insomnio.
• Efectos residuales diurnos.
• Repercusión en la vida familiar, social, laboral. Calidad de vida.
• Existencia de otras alteraciones de sueño o patologías concomitantes.
¿Cuáles son los principales tipos de insomnio?

Hay muchas definiciones y clasificaciones del insomnio: DSM-IV, ICD-
10 o la International Classification of Sleep Disorders (ICSD).
Depende de los criterios que utilicemos para clasificarlo:
Por su comorbilidad
• Insomnio primario.
• Insomnios secundarios:
– Relativo a trastornos psiquiátricos (no orgánicos).

– Relativo a trastornos orgánicos (enfermedades médicas...).
– Relativo al uso o abuso de sustancias.
Por su duración
• Transitorio: 2-3 días
• A corto plazo: menor de 3 semanas.
• A largo plazo: mayor de 3 semanas (crónico).
Por su severidad
• Leve: casi cada noche, asociado a mínimo o ningún deterioro social
y laboral.
• Moderado: cada noche, leve o moderado deterioro con síntomas aso-
ciados.
• Severo: cada noche, deterioro severo, ausencia de descanso significa-

tiva, fatiga irritabilidad y ansiedad.
Por el momento de la noche en el que se produce:
• Insomnio de conciliación: es la reacción ante una situación estresante.
• Insomnio de mantenimiento: es típico de sujetos depresivos o ancianos.
• Insomnio de despertar precoz.
¿A qué puede deberse el insomnio?

• Trastornos de origen intrínseco: síndrome de apnea del sueño (grandes ron-
cadores que dejan de respirar durante unos segundos) y los movimientos
periódicos de las extremidades (síndrome de las piernas inquietas).
• Trastornos de origen extrínseco: cambios ambientales, cambio de hora-
rios, alteraciones emocionales, consumo de sustancias psicoactivas
(fármacos, alcohol), enfermedades médicas o psiquiátricas
¿Hay enfermedades en las que hay alteraciones del sueño?

Entre las enfermedades orgánicas hay que destacar a la EPOC ya que
produce insomnio por tos, excesiva producción mucosa, despertares por hi-
percapnia, secundario a medicación, entre otras causas y, además, produce
alteraciones en los parámetros del sueño. También las enfermedades cardio-
vasculares son una importante causa pero, a su vez, el insomnio incrementa
el riesgo de una enfermedad cardiovascular. También aparecen alteraciones
del sueño en enfermedades endocrino-metabólicas, cáncer, etc.
En relación con las enfermedades psiquiátricas, son frecuentes en la de-
presión, ansiedad y esquizofrenia En algunas son específicas como pueden
ser la disminución de la latencia del sueño REM:
Frecuentemente
• Depresión.
• Anorexia.
• TOC.
Irregularmente
• Esquizofrenia.
• Abstinencia alcohol.
• Trastornos ritmo circadiano.

• Narcolepsia.
• Alcoholismo primario con depresión secundaria.
Estas alteraciones de la latencia del sueño REM están relacionadas con
la gravedad del proceso y con el estrés. También hay alteraciones del sueño
de ondas lentas que se relacionan con antecedentes familiares y con la edad.
En la esquizofrenia habría intrusión de componentes fásicos del sueño
REM que condicionan déficits de atención diurnos (igual para alucinaciones
hipnogógicas y cataplexia en la narcolepsia), disminución del sueño total,
despertares frecuentes, disminución muy marcada del sueño de ondas lentas
y falta de rebote de sueño REM tras deprivación (semejante a la deplección
de 5-HT por PCPA). Además:
• El sueño lento y la latencia del REM se correlacionan con síntomas
positivos y negativos.
• Ambos se correlacionan negativamente con la relación ventrículos/ce-
rebro.
• La disminución del sueño de ondas lentas y de la latencia del REM
se correlacionan con una mala recuperación.
• Incremento de REM fásico/tónico en suicidas esquizofrénicos.
Las alteraciones del sueño son síntomas frecuentes en pacientes con de-
presión de manera que el 80% presenta quejas espontáneas y frecuentemente
es el síntoma por el que acuden a la consulta. Las características del insomnio
en la depresión son:
• Insomnio de conciliación.
• Disminución del tiempo total de sueño.
• Disminución del sueño de ondas lentas (estadios 3 y 4).
• Aumento de los despertares.
• Latencia del REM corta.
• Aumento del estadio 1.
• Peor pronóstico y riesgo de recaídas.
• Cansancio y disminución del funcionamiento diurno.
• Aumento del riesgo de suicidio.
• La preocupación por el insomnio puede causar más insomnio y
ansiedad.
Por otra parte, las depresiones estacionales tienen unas características

propias:
• Disforia, hipersomnia, cansancio, aumento apetencia hidratos de car-

bono.
• Disminución del sueño de ondas lentas pero no afectan REM.
• Se debería a un síndrome hipotalámico medial causado por aumento
de actividad alfa 2 o disminución 5-HT en hipotálamo medial que
también regula la saciedad.
Hipnóticos
B. Farmacología
¿Qué son los hipnóticos?

Son medicamentos que nos ayudan a dormir, ya sea facilitando que nos quedemos
dormidos o manteniendo el sueño.
¿Cómo debe ser el sueño tras la toma de un hipnótico?

Debe ser óptimo en duración y calidad, es decir, que resulte reparador para
el sujeto y no interferir con la actividad diurna del mismo.
¿Cómo debería ser el hipnótico ideal?

• Absorción rápida.
• Inducción rápida del sueño.
• Vida media óptima para mantener un sueño fisiológico.
• Mecanismo de acción específico.
• Falta de interferencia con la arquitectura normal del sueño.
• Ausencia de efectos residuales.
• Carencia de efectos cognoscitivos.
• Sin insomnio de rebote.
• Sin desarrollar tolerancia.
• Sin dependencia física.
• Sin depresión respiratoria.
¿A través de qué mecanismos podemos actuar

para favorecer el sueño?
• Disminuir la activación:
– Aumento de los mecanismos GABAérgicos

– Disminución de los mecanismos histaminérgicos (antagonis-
tas H1).
• Regulación de los ritmos circadianos:

– Mecanismos melatoninérgicos (agonistas M1 y M2).
• Regulación de la arquitectura del sueño:
– Mecanismos serotonérgicos (antagonistas 5-HT2A/2C).
¿Qué fármacos podemos utilizar?

Por grupo farmacológico:
• Hipnóticos:
– Benzodiacepinas.
– Agonistas receptor GABA: zolpidem, zopiclona, eszopiclona.
• Fármacos melatoninérgicos: melatonina de acción prolongada, ra-
melteón.
• Antipsicóticos
– Quetiapina, olanzapina, APS clásicos sedativos (clotiapina)
• Antidepresivos:
– Trazodona, mianserina, mirtazapina, doxepina, agomelatina
Por mecanismo de acción:
• GABAérgico: benzodiacepinas, zolpidem, zopiclona, eszopiclona.
• Antagonismo H1: quetiapina, olanzapina, clotiapina, trazodona,
mianserina, mirtazapina, doxepina.
• Mecanismos melatoninérgicos: melatonina de acción prolongada, ra-
melteón, agomelatina.
¿Qué características tienen los fármacos GABAérgicos?

Son los más utilizados. Actúan aumentando la acción inhibidora del
GABA con lo cual inhiben, a su vez, todos los neurotransmisores que faci-
litan la activación.
Hipnóticos. Farmacología 785
Con acción inespecífica sobre varios receptores GABA:

• Benzodiacepinas:
– Brotizolán.
– Flunitracepán.
– Fluracepán.
– Loprazolán.
– Lormetacepán.
– Midazolán.
– Nitracepán.
– Quacepán.
– Temacepán.
– Triazolán.
• Zopiclona, eszopiclona.
• Acción selectiva:
– Zolpidem.
¿Qué características tienen los hipnóticos benzodiacepínicos?

Como todas las BZD son agonistas no selectivos del complejo receptor
GABA-A tienen las mismas acciones farmacológicas: ansiolíticas, miorre-
lajantes y anticonvulsivantes. Disminuyen la latencia del sueño y aumentan
el tiempo total de sueño, pero alteran la arquitectura del sueño. Destacan
por producir efectos residuales: sedación diurna, deterioro cognoscitivo y
psicomotor e insomnio de rebote y síndrome de retirada.
¿Qué características tienen los hipnóticos GABAérgicos

no benzodiacepínicos?
Son el zolpidem, zopiclona y zaleplon. Farmacológicamente son agonistas
selectivos del receptor omega-1 del complejo GABA-A y son hipnóticos
pero no miorrelajantes, ansiolíticos ni anticonvulsivantes. Mejoran los pa-
rámetros del sueño sin alterar la arquitectura del mismo. Tienen menos efec-
tos residuales (sedación diurna, deterioro cognoscitivo y psicomotor), no
producen insomnio de rebote ni síndrome de retirada significativos.
Muchas veces su eficacia es insuficiente en paciente psiquiátricos graves

y en drogodependientes, por lo que nos vemos obligados a aumentar las
dosis y se incrementa notablemente el riesgo de tolerancia y dependencia.
¿Qué características tiene el zolpidem?

Es una imidazopiridina que se une al complejo del receptor GABA-A y
se diferencia de las BZD en que estas se unen de forma inespecífica a los tres
subtipos de receptor omega, mientras que el zolpidem se une selectivamente
el receptor omega 1. Este receptor se encuentra fundamentalmente en la la-
mina IV de la corteza sensorimotora, pars reticulata de la sustancia negra,
capa molecular del cerebelo, bulbo olfatorio, complejo talámico ventral, pons,
colículo inferior y globus pallidus. Esta unión selectiva no es absoluta, pero
explica la ausencia relativa de efectos anticonvulsivantes y miorrelajantes y
la preservación de los estadios 3 y 4 del sueño profundo a dosis hipnóticas.
La vida media de eliminación es de 2,5 horas y su fijación a las proteínas
plasmáticas es del 92,5 %. Los alimentos disminuyen su concentración, por
lo que no debe tomarse con o inmediatamente después de la cena. La dosis
habitual es de 10 mg/día, pero en ancianos puede iniciarse con la mitad de
la dosis. Debe reducirse la dosis en insuficiencia hepática pero no en la in-
suficiencia renal. Sus efectos indeseables más frecuentes son somnolencia,
mareos, náuseas, vómitos, y cefaleas, pero con una incidencia inferior de
todos ellos inferior al 1%. A las dosis recomendadas carece de potencial de
abuso. En caso de intoxicación, sus efectos pueden ser revertidos por el flu-
macenil. Cuidado con la asociación con otros psicofármacos por las reacciones
imprevisibles que puede producir. No se recomienda el uso en menores de
18 años. Para el embarazo, pertenece a la categoría B. Se excreta en mínimas
cantidades por la leche materna, pero se recomienda la lactancia artificial.
¿Qué características tiene la zopiclona?

Es una ciclopirrolona racémica y su enantiómero S (eszopliclona) parece
tener menos efectos secundarios. Su mecanismo de acción es similar al del
zolpidem, pero se diferencia por ser menos selectivo y por su farmacocinética
ya que su vida media es de 3,5 a 6,5 horas. La dosis habitual es de 7,5
mg/día. Es metabolizado por el citocromo 3 A4, por lo que sus inhibidores
como la fluvoxamina o el ketoconazol pueden aumentar sus niveles y los in-
ductores de este citocromo como la rifampicina, carbamacepina, fenitoína y
fenobarbital los reducen. Entre sus efectos indeseables destacan el sabor

amargo-metálico que muchos pacientes no toleran, sedación, mareos, ataxia,
hiper-excitabilidad, sequedad de boca, pérdida del apetito, estreñimiento y
dificultades para la visión. En la insuficiencia renal, hepática y ancianos, se
ha de disminuir la dosis. No se recomienda el uso en menores de 18 años.
Para el embarazo, pertenece a la categoría C. Se excreta en mínimas canti-
dades por la leche materna, pero se recomienda la lactancia artificial.
¿Cómo son los hipnóticos antihistamínicos?

• Las neuronas histaminérgicas están localizadas en el núcleo tubero-
mamilar del hipotálamo y utilizan varios coneutransmisores entre
los que están diversos péptidos.
• Las vías ascendentes inervan al córtex y tálamo y regulan la activación
y el aprendizaje.
• También regulan las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo anterior
con lo cual regulan indirectamente la activación y la memoria.
• Las neuronas histaminérgicas ascendentes inervan estructuras límbi-
cas que regulan diversos comportamientos como el hipocampo, nú-
cleo accumbens y amígdala.
• Las vías descendentes inervan importantes estructuras del tallo cerebral
como son los centros monoaminérgicos que regulan la actividad neu-
ronal y la liberación de neurotransmisores desde estos otros centros.
• Las dosis necesarias son muy bajas, Por ejemplo, para la trazodona,
la dosis hipnótica sería 25-150 mg, mientras que la dosis antidepre-
siva está entre 150 y 600 mg/día. Para la quetiapina la dosis estaría
entre 25 y 50 mg.
¿Y los fármacos melatoninérgicos?

Debemos diferenciar si queremos regular el sueño mejorando su calidad,
acortar la latencia (acción hipnótica) o resincronizar los ritmos circadianos.
Para acortar la latencia, podemos utilizar la melatonina de acción prolongada
o el ramelteón, agonista melatoninérgico. Para resincronizar los ritmos cir-
cadianos, tenemos la agomelatina, antidepresivo melatoninérgico. Se ha de
tener precaución con esta última de tomarla en el mismo momento de acos-
tarse ya que, en caso contrario, puede producir activación a las dos horas de
su ingesta si el paciente no se ha dormido.
¿Se pueden clasificar los hipnóticos GABAérgicos de acuerdo

con la duración de efectos?
Corta Intermedia Prolongada
Midazolán Brotizolán Fluracepán

Triazolán Flunitracepán Nitracepán
Loprazolán Quacepám
Lormetacepán
Temacepán
Zopiclona
Eszoplicona
Zolpidem
Zolpidem liberación prolongada
¿Qué ventajas e inconvenientes tienen los hipnóticos de acción

corta y los de acción larga?
Acción corta
Ventajas:
• Pocos efectos residuales.
• Eficaces si hay poca activación matutina.
• Eficaces en insomnios ocasionales.
Inconvenientes:
• Facilitar despertar temprano.
• Ansiedad matutina.
• Insomnio de rebote.
Acción prolongada
Ventajas:
• Poco insomnio de rebote.

• Útiles si hay ansiedad matutina.
Inconvenientes:
• Efectos residuales diurnos.

• No utilizar si hay poca activación matutina.
¿Qué efectos indeseables pueden producir los hipnóticos?

• Efectos residuales con alteraciones del funcionamiento diurno al
despertar y durante el día posterior a la toma. Se evidencian por la
sensación subjetiva de sedación acompañada por la afectación psico-
motora y cognoscitiva, así como por la disminución de la velocidad
de reacción.
• Insomnio y ansiedad de rebote.
• Modificación de la arquitectura del sueño.
• Memoria y función cognoscitiva.
• Efectos sobre la función respiratoria y cardiaca.
• Tolerancia, dependencia.
El zolpidem, la zopiclona y el zaleplon son los que menos efectos inde-

seables tienen.
¿Cómo se valoran los efectos residuales?

Para valorar los efectos residuales (lo que ocurre al día siguiente) te-
nemos que tener en cuenta una serie de parámetros como son la vida
media del hipnótico, la edad y grado de afectación del paciente, la som-
nolencia, cansancio, estado de alerta, actividad diaria familiar, social y
laboral.
• Somnolencia y cansancio: las BZD de vida media larga los empeoran

mientras que los no benzodiacepínicos (zolpidem, zopliclona y zale-
plon) los disminuyen.
• Estado de alerta: las BZD de vida media larga lo disminuyen, las de
vida media corta pueden disminuirlo, no afectarlo o incluso aumen-
tarlo, y los no BZD lo aumentan.
• Actividad diaria y actividad laboral: las BZD de vida media larga las
disminuyen, mientras que los no BZD no las afectan.
¿Qué ocurre con el insomnio de rebote?

Los parámetros que deben tenerse en cuenta para valorarlo son el tipo
de hipnótico y vida media, afectación de los parámetros del sueño (latencia
del sueño, despertares nocturnos, tiempo total de sueño y comparación con
los parámetros pretratamiento), momento de aparición del insomnio de re-
bote y ansiedad de rebote así como el bienestar diurno. Ni el zolpidem ni
la zopiclona producen insomnio de rebote, pero las BZD y la zopiclona pue-
den producirlo.
¿Qué hacen los hipnóticos sobre la arquitectura

del sueño?
• Aumentan el tiempo total de sueño, disminución del número de desper-
tares y aumento de la eficacia del sueño.
• Sueño no-REM: acelera el paso de vigilia a sueño no REM, pero dismi-
nuye las fases más profundas del mismo.
• Sueño REM: no lo afectan (BZD de acción corta) o lo disminuyen
(BZD de acción prolongada).
¿Qué efectos tiene sobre la función cognoscitiva, memoria

y rendimiento psicomotor?
En el caso de las benzodiacepinas ya lo hemos comentado en el apartado
de los ansiolíticos y va a depender de su vida media. Sin embargo, en general,
van a disminuir estos tres parámetros, especialmente en los ancianos. Los
no BZD no los afectan, aunque la zopiclona puede disminuir, en algunos
pacientes, el rendimiento psicomotor.
¿Qué efectos tienen sobre la función respiratoria

y cardiaca?
Ya hemos mencionado que las enfermedades pulmonares crónicas (es-
pecialmente EPOC) son causa frecuente de insomnio, además de la medica-
ción utilizada (betabloqueantes, teofilina, etc.). Las benzodiacepinas pueden
producir depresión respiratoria por disminución de la actividad de la musculatura
implicada y, los nuevos hipnóticos, parecen más seguros. Sin embargo, esto no quiere
decir que se puedan administrar sin precauciones ya que siempre existe la posibilidad
de que aparezca una depresión respiratoria.
El insomnio, incluso las quejas subjetivas, incrementan el riesgo de una
insuficiencia coronaria e, inversamente, las enfermedades cardiovasculares
pueden favorecer la aparición de insomnio. Teóricamente, ningún hipnótico
afecta a la función cardiaca, pero a estos pacientes se les debe controlar por
si aparece una insuficiencia respiratoria secundaria.
¿Qué potencial de abuso y dependencia tienen los hipnóticos?

Para las benzodiacepinas está perfectamente establecido tal como se ex-
plicó en el capítulo correspondiente. En lo que se refiere a los no BZD, mien-
tras que se utilicen las dosis recomendadas, no existe potencial de abuso. A
dosis superiores, se han descrito algunos casos para el zolpidem y la zopi-
clona, pero su potencial es muy inferior a cualquier benzodiacepina.
Hipnóticos
C. Utilización clínica
¿Qué objetivos debe tener el tratamiento del insomnio?

• Solucionar el insomnio de conciliación (aumento de la latencia del
sueño).
• Solucionar el insomnio de mantenimiento: ya sea por la presencia de:
– Despertares nocturnos.
– Despertar precoz (disminución del tiempo total de sueño).
• Mantener la arquitectura del sueño.

• Aumentar la calidad de vida.
¿Cómo deben utilizarse los hipnóticos?

• Lo primero que debemos hacer es diagnosticar las causas del insom-
nio.
• En el tratamiento global del insomnio deben considerarse, además

del tratamiento farmacológico, otras modalidades terapéuticas.
• Los hipnóticos son especialmente eficaces en los insomnios de corta du-
ración con afectación del funcionamiento diurno y consecuente em-
peoramiento de la calidad de vida.
• Es preciso conocer las características del paciente (saber cómo es el fun-
cionamiento diurno actual, pero es muy importante saber cómo era
antes del insomnio) evaluando la diferente sensibilidad individual.
• Siempre se deben prescribir las dosis más bajas durante el tiempo más
corto, teniendo en cuenta que la administración intermitente evita tole-
rancia y dependencia.
¿Qué criterios debemos seguir?

El criterio más importantes es ¿qué necesita el paciente? Debemos pensar tanto
en la mejoría del sueño como del funcionamiento diurno:
• Establecer dosis individualizadas.

• Instrucciones claras.
• Controlar secuelas.
• Seguimiento regular.
• Vigilancia en uso prolongado.
• Informar de los posibles efectos de supresión.
¿Cuáles son las pautas concretas?

Se ha demostrado que el 10% de los pacientes con insomnio crónico
toman hipnóticos BZD de manera continua durante más de un año, lo cual
carece de todo fundamento científico ya que los hipnóticos BZD de vida
media corta e intermedia desarrollan tolerancia en 1-2 semanas. En pacientes
con insomnio crónico, estos hipnóticos son efectivos cuando se administran
durante cortos períodos de tiempo.
• Insomnio transitorio: BZD de acción corta (triazolán, midazolán), zol-

pidem durante unos días, antihistamínicos o melatoninérgicos.
• Insomnio de corta duración: reeducación en higiene del sueño. Hipnóticos
siguiendo la pauta de “a demanda” tal como se verá a continuación.
Hipnóticos. Utilización clínica 795
• Insomnio de larga duración: diagnóstico y tratamiento de la causa. Uti-

lizar hipnóticos como coadyuvantes siguiendo la pauta “a demanda”
tal como se verá a continuación.
¿Qué es la terapia intermitente o a demanda?

Cada día están surgiendo más estudios que confirman la seguridad y
eficacia de una nueva forma de tomar hipnóticos que se conoce como as needed,
es decir, cuando se necesita. El paciente debe tomarlos solo las noches en
que no puede dormir tras pasar un tiempo prudencial esperando que le entre
el sueño. Se ha observado que disminuye muy notablemente el consumo de
hipnóticos y no aparece tolerancia.
¿Cómo se deben tratar los insomnios secundarios

a otras patologías?
Los hipnóticos son fármacos sintomáticos y si el insomnio es consecuente
a otras patologías como depresión o hipertiroidismo, se debe tratar la causa
primaria y únicamente utilizar a los hipnóticos en una primera fase.
¿Cuál es la dosis eficaz de un hipnótico?

Dosis precisa de fármaco que mejora el insomnio en un paciente concreto per-
mitiendo la máxima inducción y mantenimiento pero que también permita
su reversión rápida. Si no se obtiene la mejoría sintomática, el tratamiento no
es efectivo para este paciente aunque la eficacia global haya sido establecida
científicamente.
¿Se pueden administrar en ancianos?

Siempre se deben administrar con precaución y a dosis menores y
nunca los de acción prolongada. Los ancianos se muestran más sensibles a
los efectos adversos de las BZD (incoordinación, sedación diurna, caídas,
depresión respiratoria, etc.), especialmente la atención y concentración, ya
que las metabolizan más lentamente, requiriendo especial atención. Los
fármacos más indicados serían el zolpidem o el zaleplon como inductor del
sueño.
¿Se pueden utilizar en el embarazo y la lactancia?

Durante el primer trimestre no se puede garantizar la seguridad de nin-
gún fármaco y, en lo que se refiere a los hipnóticos, tampoco se puede hacer
respecto a la lactancia, por lo que su administración en estas situaciones no
está recomendada. Si seguimos las normas de la FDA, no todos los hipnóti-
cos son iguales en estas circunstancias:
• Zolpidem tiene la categoría B de la FDA sobre el riesgo del uso de
medicamentos en mujeres embarazadas (está permitida su utilización
sin apenas riesgo).
• Zopiclona está en la categoría C de la FDA (puede estar justificado
su uso bajo riguroso control terapéutico).
• La posible teratogenia de las BZD ya la hemos comentado en el capítulo de
los ansiolíticos y recordemos que pueden producir un incremento del riesgo de
deformaciones de la línea media del labio o del paladar. Por este motivo,
la administración de BZD durante los tres primeros meses de emba-
razo debe ser considerada con mucha precaución. No todas las BZD
tienen el mismo riesgo ya que la mayoría de las benzodiacepinas se en-
cuentran en la categoría D (hay evidencias de riesgo fetal y deben admi-
nistrarse bajo riguroso control médico), excepto cloracepato dipotásico y
bromacepán que tienen menos riesgo y están en la categoría C y dos
que han producido malformaciones fetales y lesiones irreversibles,
como son el fluracepán y triazolán, estando en la categoría X, que sig-
nifica que el riesgo teratogénico es claramente superior al beneficio.
¿Son seguros y eficaces los hipnóticos que se venden sin receta?

La mayoría son antihistamínicos (doxilamina y difenhidramina) que se
caracterizan por su poder sedativo y se utilizan habitualmente como induc-
tores del sueño, a pesar de que causan sedación diurna, deterioro psicomotor
y efectos adversos anticolinérgicos. Es mejor utilizar antihistamínicos bien
estudiados tal como se ha mencionado en apartados anteriores.
¿Y la valeriana?
Hay muchos estudios sobre la valeriana que demuestran su eficacia en
el tratamiento del insomnio primario, pero depende de la riqueza de los
Hipnóticos. Utilización clínica 797
componentes de cada formulación. Hay estudios realizados en los EE. UU.

con varias marcas comerciales indican que la eficacia de unas frente a la total
ineficacia de otras.
¿Y la melatonina?
Hay dudas sobre su eficacia ya que los estudios existentes son confusos.
Aunque participa en la regulación del ciclo sueño-vigilia, su utilización en
trastornos del ritmo circadiano como el jet-lag y el síndrome de retraso de
fase no está todavía establecida.
¿Qué son las parasomnias?

Son alteraciones relacionadas con el sueño como el sonambulismo o sín-
drome de las piernas inquietas.
¿Qué es el síndrome de las piernas inquietas?

Es un trastorno en el cual el paciente mueve las piernas involuntaria-
mente y se presenta más frecuentemente en personas de mediana edad y en
adultos mayores. Empeora con el estrés y su causa se desconoce en la mayoría
de los pacientes, aunque ocurre con mayor frecuencia en pacientes con neu-
ropatías periféricas, enfermedad renal crónica, Parkinson, embarazo, defi-
ciencia de hierro y uso de ciertos medicamentos. Una forma del SPI puede
transmitirse de padres a hijos y puede ser un factor cuando los síntomas co-
mienzan a temprana edad. El gen anormal aún no ha sido identificado. Pro-
duce una marcada disminución en la calidad del sueño que lleva a
somnolencia diurna, ansiedad o depresión y confusión o lentitud en los pro-
cesos de pensamiento.
Se manifiesta por sensaciones en la parte inferior de las piernas que le
provocan a uno molestias a menos que mueva las piernas. Estas sensaciones
ocurren en la noche cuando uno está acostado o algunas veces durante el día
cuando uno se sienta por períodos prolongados. Se pueden describir como
de arrastre, gateo, dolor, tirón, ardor, hormigueo o borboteo.
La mayoría de los pacientes tienen movimientos rítmicos de las piernas
durante las horas de sueño, llamados trastorno de movimiento periódico de
las extremidades (PLMD, por sus siglas en inglés). Todos estos síntomas a
menudo interrumpen el sueño. Los síntomas algunas veces pueden dificultar

el hecho de sentarse durante los viajes por aire o en automóvil o a lo largo
de las clases o las reuniones. Los síntomas pueden empeorar durante los pe-
ríodos de estrés o con un trastorno emocional. Se pueden realizar exámenes
de sangre para descartar anemia ferropénica que en raras ocasiones puede
ocurrir con este síndrome y estudio polisomnográfico. El tratamiento está
orientado a reducir el estrés y ayudar a la relajación muscular.
Las dosis bajas de ropinirol (agonista DA) o pramipexol pueden ser muy
efectivas para controlar los síntomas en algunas personas. También puede
utilizarse levodopa+carbidopa, gabapentina o pregabalina. Si hay deficiencia
de hierro debe administrarse el correspondiente suplemento.
Al inicio del tratamiento se puede producir una exacerbación de los sín-
tomas, pero luego se produce una rápida mejoría de la calidad del sueño.
Potenciadores cognoscitivos
A. Demencias y déficits cognitivos
¿Se puede aumentar la memoria?

Una de las ambiciones del ser humano ha sido siempre aumentar su
memoria. Desgraciadamente, nunca se ha podido aumentar en personas normales,
pero sí que se puede obtener un beneficio cuando existe una disminución
patológica de la misma, ya sea incrementándola ligeramente o evitando su de-
terioro.
¿En qué circunstancias se produce un deterioro de la memoria?

Esto ocurre en múltiples circunstancias, como puede ser en:
• Vejez.
• Minusvalías psíquicas.
• Demencias.
¿Qué déficits aparecen en estas enfermedades o circunstancias?

Dentro de los déficits que pueden aparecer en algunas patologías o en
el envejecimiento se incluyen los de aprendizaje y memoria, pero no debemos
olvidar otros aspectos como la atención y la motivación.
¿Qué ocurre en el envejecimiento fisiológico?

Es evidente que debemos diferenciar a la persona que envejece normal-
mente de la que tiene un defecto patológico. En el envejecimiento disminuyen
una serie de funciones, pero las más afectadas son:
• Suprarrenal.
• Gonadal.
• Memoria (mnésica).
• Velocidad de reacción.
Se valora la disminución del aprendizaje y memoria, pero igual importancia

tiene la disminución del rendimiento psicológico, que se manifiesta por la
pérdida de atención y motivación. Podríamos definirlo como una disminución
idiopática de la capacidad mental.
¿Qué son las demencias?

Hay que diferenciar la pérdida fisiológica de la memoria relacionada con la
edad de las demencias, en las que hay una grave afectación de diversas fun-
ciones. La importancia radica, fundamentalmente, en el tratamiento y el pro-
nóstico, clasificando a las demencias en dos grupos:
Demencias curables
• Intoxicaciones.
• Depresión.
• Enfermedades sistémicas.
Demencias no curables
• SIDA.
• Disminución senil de la memoria.
• Enfermedad de Alzheimer.
• Demencia degenerativa primaria.
• Síndrome orgánico cerebral crónico.
• Creutzfeld-Jakob.
• Corea de Huntington.
• Kuru.
• Demencia mesolímbico-cortical.
• Demencia multinfarto.
• Demencia parkinsoniana.
• Enfermedad de Pick.
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Epilepsia mioclónica.
• Enfermedad de Wilson.
¿Qué pacientes incluiríamos dentro de un grupo de alteraciones

cognoscitivas ligeras o medias?
Es difícil delimitar los criterios de inclusión, pero sí se conocerían qué
pacientes deben excluirse. Las respuestas nos indicarían que estos pacientes:
Potenciadores cognoscitivos. Demencias y déficits cognitivos 801
• No están demenciados o todavía no.

• No están deprimidos a pesar de que muchos desarrollan una depresión secun-
daria.
• No están tan bien como otros, pero no tienen una enfermedad que consideremos
grave.
• Los trastornos de la memoria pueden ser o no lo más importante, dependiendo
del entorno sociolaboral.
En este grupo de enfermos se encuentran personas de edad media, ha-

biéndose denominado la enfermedad de los cincuentones.
¿Deben incluirse las minusvalías psíquicas?

Estas personas también envejecen y, por tanto, deben incluirse dentro de
este grupo, pero en realidad representan un grupo con entidad propia por
dos motivos fundamentales:
• Los procesos de envejecimiento suelen estar acelerados en muchas minusvalías

(enfermedad de Down).
• Muchas minusvalías cursan con déficits cognoscitivos.
¿Qué es la enfermedad de Alzheimer (EA)?

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1907 por el psiquiatra
bávaro Alois Alzheimer y es una enfermedad cerebral degenerativa que
afecta a millones de personas y cerca de la mitad de la población mayor de
85 años. Clínicamente, los pacientes con EA muestran un deterioro cogni-
tivo progresivo, cambios de la personalidad, pérdida de la capacidad de for-
mar y recuperar nuevos recuerdos y pérdida de la capacidad de moverse hasta
en la mayoría de los entornos familiares. Histológicamente, la EA se carac-
teriza por la destrucción de las neuronas del hipocampo y el neocórtex, en
particular las relacionadas con las proyecciones colinérgicas del cerebro an-
terior basal a la corteza cerebral. La causa de la enfermedad solo se conoce
bien en aproximadamente el 3% de los casos, por lo general los que tienen
un inicio temprano.
Hasta hace poco, a los médicos se les enseñaba que la EA es una enfer-
medad rara que afecta principalmente a personas menores de 65 años. Sin
embargo, la entidad que llamamos EA “común” o “esporádica“ es la enfer-

medad más común, responsable de lo que hemos desde hace mucho tiempo
llamado “senilidad” en los ancianos. Anteriormente, la demencia se creía que
era el resultado de procesos vasculares o degenerativos. Sin embargo, en la
mayoría de los pacientes con demencia se ha encontrado que tienen patologías
vasculares y degenerativas concurrentes. De hecho, los factores de riesgo para
accidentes cerebrovasculares también aumentan el riesgo de Alzheimer.
Clínicamente, el Alzheimer se caracteriza por una serie de alteraciones
que incluyen la afectación de:
• Memoria a corto y largo plazo.

• Pensamiento abstracto.
• Capacidad de juicio.
• Funciones corticales superiores como lenguaje o funciones motoras.
Sin embargo, en estos pacientes es frecuente que aparezcan alteraciones

conductuales como son agitación, agresividad, psicosis y ansiedad.
¿Cómo se establece el diagnóstico de Alzheimer?

Para establecer un diagnóstico de Alzheimer, es necesario que nos aten-
gamos a unos criterios diagnósticos de referencia. Los más utilizados son:
• NINCDS/ARDRA:
– Criterios del National Institute of Neurological and Communicative

Disorders.
– y Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association.
• DSM-IV TR.
¿Cuáles son los métodos diagnósticos utilizados?

Se consideran como necesarios los siguientes métodos:
• Exploración física.
• Historia médica y familiar dirigida:
– Pruebas neuropsicológicas.
– Valoración del delirio y de la depresión.
– Evaluación del estado funcional.
– Evaluación del estado mental.
• Pruebas de laboratorio, técnicas de neuroimagen (TC o RM).
Dentro de los métodos de evaluación, debemos destacar los siguientes:
• Pruebas cognoscitivas:
– Mini-Mental State Examination (MMSE).

– Alzheimer Disease Assesment Scale, subescala cognoscitiva (ADAS-
Cog).
• Escalas de impresión global de cambio:
– Parke Davis CIBIC, NYU CIBIC-Plus.
• Medidas de la actividad de la vida diaria (AVD):
– Progressive Deterioration Scale (PDS).

– Cuestionario de actividades funcionales (FAQ).
– Escala de automantenimiento físico (PSMS).
¿Cuál es el diagnóstico diferencial?

El diagnóstico diferencial es muy importante, especialmente en lo que
se refiere en sus estadios iniciales ya que puede confundirse con las altera-
ciones propias de la vejez. Sin embargo, hay datos que van a permitirnos di-
ferenciar ambos procesos
EA
• Deterioro irreversible de la memoria para hechos recientes.
• Deterioro irreversible en otras capacidades cognoscitivas.
• Alteración funcional.
• Síntomas psiquiátricos.
• Comienzo gradual, progresión inexorable.

• Trastorno vascular subyacente no siempre presente.
• Deterioro de muchas capacidades intelectuales.
Envejecimiento normal
• Deterioro benigno para hechos recientes.
• Comienzo brusco.
• Trastorno vascular subyacente presente.
• Afectación precoz de la capacidad motora.
• Imágenes cerebrales con signos de ictus o de alteraciones relacionadas
con el ictus.
Síntomas premórbidos
• Dificultad para el aprendizaje y retención de información nueva.
• Dificultad para la ejecución de tareas complejas.
• Disminución de la capacidad de razonamiento.
• Problemas de orientación espacial.
• Dificultades en el lenguaje.
• Cambios de personalidad, estado de ánimo o conducta.
Además de las características mencionadas que nos permiten un diag-

nóstico diferencial (aunque muchas veces sea casi imposible), también debe-
mos tener en cuenta los factores de riesgo que diferenciaremos en principales
y secundarios:
Principales
• Edad.
• Factores genéticos.
• Estado de la apolipoproteína ε4.
Secundarios
• Síndrome de Down.
• Traumatismo craneal previo.
• Hipotiroidismo.
• Depresión.
• Déficit Vit. B12.
• Exposición a toxinas.
• Nivel cultural bajo.

• Mujeres.
• Infarto de miocardio.
¿Cuál es la evolución del Alzheimer?

Al ser una enfermedad degenerativa, es importante tener en cuenta las
distintas fases de la enfermedad ya que de este modo podremos valorar la
posible eficacia de los tratamientos:
• Fase inicial: dificultad para realizar tareas ocupacionales y sociales

complejas. Difícil de diagnosticar y puede pasar desapercibido más
de dos años.
• Moderado: dificultades para desenvolverse de forma independiente,
elegir la ropa, incapacidad de conducir un coche, incapacidad para
realizar tareas simples (preparar un café) e incapacidad de recordar el
año. Progresa durante unos cieciocho meses.
• Moderadamente grave: necesitan ayuda para lavarse y vestirse, incapa-
cidad para contar de 10 a 0, hacer deporte y andan con pasos lentos.
La intensidad del déficit funcional se acompaña de alteraciones de la
conducta y hace difícil su cuidado en casa. Dura unos dos años y
medio.
• Muy grave: incontinencia de heces y orina, empiezan a agitarse y chi-
llar, su lenguaje se limita a algunas palabras. Dura un año y medio,
falleciendo frecuentemente por neumonía.
¿Cuál es la neuropatología del Alzheimer?

La neuropatología del Alzheimer es quizá una de las más estudiadas den-
tro de las demencias. Histológicamente encontramos unas estructuras neuro-
degenerativas consistentes en placas neuríticas con depósitos amiloides y
ovillos neurofibrilares. Las placas neuríticas son lesiones extracelulares forma-
das por beta-amiloide mientras que los ovillos neurofibrilares están formados
principalmente por proteínas tau que han sufrido una fosforilación anormal.
Partiendo de estos hallazgos, se ha propuesto una hipótesis para expli-
carlos la cual se ha denominado cascada amiloide. Una alteración del ADN
que codifica una proteína precusora del amiloide (APP) produciría un exceso
de formación de beta-amiloide y sería causa de los depósitos que llegan a

destruir a las neuronas, lo que se ha asimilado a una cascada letal.
Otra posibilidad es que la proteína que elimina el amiloide, apolipo-
proteína E (APO-E), esté alterada. Normalmente, esta lipoproteína se une
al amiloide y lo elimina, pero en el Alzheimer una alteración genética de
esta proteína determinaría que no se uniera de una forma efectiva y se pro-
duciría el depósito.
¿En qué se basa la hipótesis colinérgica?

Es una consecuencia funcional de lo anterior y se basa en el déficit coli-
nérgico debido a la disminución del funcionamiento de las neuronas colinér-
gicas debido a que los depósitos amiloides se producirían en estas neuronas
y las destruirían. Intervienen las colinoesterasas al separar la amiloide de la
PPA con lo que contribuyen a la formación de las placas. La disminución del
funcionamiento de las neuronas colinérgicas produce un déficit de ACh.
¿El sistema colinérgico es importante para la memoria?

El sistema colinérgico es importante para el almacenamiento y recuerdo
de la memoria:
• Las lesiones de estas vías impiden la adquisición de la memoria de

trabajo y la episódica.
• Su antagonismo produce déficits cognoscitivos en animales y perso-
nas.
• La disminución de su función en modelos animales y en la patología
humana se correlaciona con déficits cognoscitivos.
• Su estimulación incrementa las funciones cognoscitivas.
Es interesante recordar que la memoria es una función muy compleja y

hay varios tipos de memoria:
• Memoria de trabajo (c. prefrontal dorsolateral):
– Flexible, evanescente y de capacidad limitada.

– Almacena solo la información necesaria para las tareas que se van
a realizar.
• Memoria a largo plazo (neocórtex y de estructuras subcorticales como

los ganglios basales):
– Memoria semántica: nuestro conocimiento global del mundo y

cómo funciona.
– Memoria procesal: habilidades (escribir) que se adquieren y prac-
tican hasta el punto de convertirse en automáticas.
– Es amplia, estable, relativamente inflexible.
• Memoria episódica (hipocampo y estructuras relacionadas):
– Es la memoria de hechos concretos, acontecimientos y experien-

cias.
– Tiene una elevada capacidad, medianamente flexible y perdurable.
Existen muchos datos que sugieren la hipofunción colinérgica en estos

pacientes:
• La síntesis de ACh y de la enzima CAT están disminuidos en el Alzheimer.

• La escopolamina produce alteraciones similares de la memoria.
• Los procolinérgicos antagonizan los efectos de la escopolamina y mejoran los

déficits de memoria en el Alzheimer.
¿Cuál es la hipótesis excitotóxica?

En esta hipótesis implica al complejo del receptor NMDA del glutámico
que es el que media tanto la neurotransmisión excitadora como la excitación
neurodegenerativa El complejo NMDA-calcio tiene múltiples receptores que
rodean al canal de calcio y que actúan como moduladores alostéricos:
• Glicina.
• Poliaminas.
• Cinc.
• Magnesio (inhibidor).
• CP (inhibidor).
La hiperactividad glutamatérgica haría que entrara demasiado calcio intrace-
lular que produce radicales libres, los cuales tienen acción tóxica sobre la membrana
y demás estructuras intracelulares hasta que se produce la muerte de la célula.
En la enfermedad de Alzheimer habría un incremento de la actividad

de las sinapsis glutamatérgicas:
El aprendizaje y la memoria dependen de la plasticidad neuronal. La po-

tenciación a largo plazo (LTP) indica los cambios sinápticos que subyacen a la
formación de la memoria y la activación de los receptores NMDA por el glutá-
mico es fundamental para la inducción de la LTP y de la plasticidad neuronal.
¿Cuáles son los biomarcadores para el diagnóstico

y la progresión de la enfermedad?
La aparición de biomarcadores en LCR y de neuroimagen está cam-
biando rápidamente el enfoque del diagnóstico de demencia. Entre los des-
arrollos más prometedores están los siguientes:
• Niveles en LCR A-beta 42 y tau:
– Los niveles de amiloide-beta 42 normalmente disminuyen y los

niveles de tau aumentan a medida que progresa la enfermedad.
– Pueden predecir qué pacientes con deterioro cognitivo ligero pro-
gresarán a EA.
– Tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa
(PET con FDG), para distinguir la demencia frontotemporal de
la EA.
– El compuesto B Pittsburgh (PiB) PET, AV-45, y / o radiotraza-
dores PET 18F-FDDNP para diferenciar neuropatológicamente las
placas A-beta y los ovillos neurofibrilares a lo largo la vida.
El genotipado de la apolipoproteína E (APOE) se realiza para los ensayos

clínicos y otros estudios de investigación en la orientación pregenética y
posgenética. Sin embargo, estos estudios no dan una seguridad absoluta ya
que un paciente puede tener un alelo APOE 4 epsilon y no desarrollar de-
mencia, y los que carecen de alelos APOE epsilon 4 pueden tener riesgo de
demencia.
B. Farmacología de los potenciadores cognoscitivos
¿Qué son los potenciadores cognoscitivos?

Son medicamentos que activan las funciones cerebrales más evolucionadas como
la memoria, aprendizaje y sociabilidad.
¿En qué se diferencian de los nootropos?

Se considera a los nootropos como un subgrupo de los potenciado-
res cognoscitivos, pero en muchos textos pueden aparecer como sinó-
nimos.
¿Qué significa la palabra nootropo?

El nombre de nootropo deriva del griego y significa “que actúan sobre la
mente”, y se incluyen en este grupo a fármacos que mejoran algunas funciones
mentales a través de unas acciones más o menos conocidas. Algunos parecen
incrementar el riego sanguíneo, otros favorecen el metabolismo neuronal,
otros potencian o antagonizan algunos neurotransmisores.
¿Qué fármacos podemos incluir dentro de los potenciadores

cognoscitivos?
En el tratamiento de las demencias tenemos varias posibilidades tera-
péuticas, aunque muchas de ellas no han demostrado su eficacia o esta es li-
mitada. Entre los distintos grupos de fármacos tenemos a:
1. Vasodilatadores.
2. Potenciadores del metabolismo neuronal.
3. Vitaminas y hormonas.
4. Potenciación o antagonismo de algunos neurotransmisores.
5. Quelantes.
6. Nootropos.
7. Neuropéptidos.
8. Psicofármacos.
¿Qué sustancias se consideran dentro de este grupo?

• Piracetán y derivados (aniracetán, oxiracetán, pramiracetán, vinpocetina, etc.).
• Co-dergocrina (hidergina).
• Antagonistas del calcio (nimodipino).
• Citicolina.
• Inhibidores de la colinoesterasa (fisostigmina, HP 029, tetrahidroaminoa-
cridina, galantamina, tacrina, donepecilo y rivastagmina).
• Agonistas colinérgicos (RS 86, betanecol, arecolina, oxotremorina, AF 102B,
azaspirodecanos, nicotina).
• Deprenilo.
• Fármacos glutamatérgicos: antagonistas NMDA (memantina).
• Antinflamatorios (dapsona, indometacina).
¿Cuál sería el mecanismo de acción de acuerdo

con las hipótesis de la neuropatología
del Alzheimer?
Hipótesis amiloide
De acuerdo con esta hipótesis se está trabajando en sustancias que
modifiquen la síntesis de APP o APO-E, lo que impediría la progresión
de la enfermedad. Otra posibilidad es inhibir la síntesis de beta-amiloide
de la misma manera que se inhibe la síntesis de colesterol en la ateros-
clerosis.
Hipótesis colinérgica
El enfoque terapéutico adecuado sería el de incrementar la función de
estas vías. Los primeros fármacos utilizados fueron precusores de la síntesis
de ACh: colina y lecitina, pero no se ha demostrado su eficacia, posiblemente
debido a que las dosis necesarias para incrementar la síntesis son demasiado
elevadas para poder administrarse en una forma galénica adecuada. También
el piracetán, la aerocolina y el betanecol actúan por mecanismos colinérgicos,
pero su eficacia clínica es mínima:
Potenciadores cognoscitivos. Farmacología de los potenciadores cognoscitivos 815
Si incrementar la síntesis no es viable, el siguiente paso es intentar dis-

minuir la catabolización de este neurotransmisor disminuyendo la actividad de la
enzima responsable mediante inhibidores de la colinoesterasa. Estos fármacos se
clasifican, de acuerdo con sus características, en tres grupos:
• Reversibles: tacrina, donepecilo.

• Irreversibles: metrifonato.
• Pseudoirreversibles: rivastagmina.
El metrifonato no se utiliza por su toxicidad y la tacrina es de segunda

elección por sus efectos indeseables. Las características diferenciales de estos
fármacos en cuanto a su mecanismo de acción son las siguientes:
• Tacrina: inhibidor reversible no competitivo de la acetilcolinoesterasa y bu-

tirilcolinoesterasa. También afecta los niveles de monoaminas, se fija a los
receptores muscarínicos y nicotínicos y bloquea los canales de Na+ y K+.
• Donepecilo: inhibidor reversible no competitivo de la acetilcolinoesterasa con
mucha menor actividad sobre la butirilcolinoesterasa (localizada preferente-
mente fuera del SNC). Hay un subgrupo de pacientes que responden especial-
mente bien al donepecilo (carencia de ApoE e 4).
• Rivastigmina: inhibidor reversible, pero de acción prolongada (pseudoirre-

versible), de la butirilcolinoesterasa y acetilcolinoesterasa (especialmente la
forma G1)
• Galantamina: inhibidor reversible de la acetilcolinoesterasa que además mo-
dula alostéricamente los receptores nicotínicos.
La PPA es una proteína precusora del amiloide que se encuentra en tres

formas (130, 110 y 107 kDa). En la EA hay una disminución de la forma
de 130 kDa frente a las de menor peso molecular y se ha observado que el
donepecilo restablece esta proporción, especialmente en pacientes sin ε4.
Por otra parte, hay diferencias entre la acetilcolinoesterasa y la butirilcoli-
noesterasa:
Acetilcolinoesterasa (AChE) Butirilcolinoesterasa (BuChE)
Cromosoma 7 (7q22) Cromosoma 3 (3q26)

Cerebro normal: 80% hidrólisis ACh Cerebro normal: 20% hidrólisis ACh
Localizada en neuronas Localizada en cel. gliales
Acetilcolinoesterasa (AChE) Butirilcolinoesterasa (BuChE)
Muy selectiva para ACh (lugar catalítico Poco selectiva (lugar catalítico
dependiente de residuo de serina, dependiente de residuo de serina, anillo
anillo imidazol de histidina y grupo imidazol de histidina y grupo
carboxílico de ac. glutámico y 2 mol carboxílico de ac. glutámico y las 2 mol
de fenilalanina: solo cabe ACh) de fenilalanina sustituidas por valina y
leucina: caben moléculas mayores)
Localizada preferentemente en SNC Localizada preferentemente fuera del SNC
(n. amigdaloides e hipocampo) (En SNC: más que AChE en
n. amigdaloides e igual en hipocampo)
Más eficiente en concentraciones de Más eficiente en concentraciones de
sustrato bajas sustrato altas
Inhibida por concentraciones altas de Actúa cuando las con. altas de sustrato
sustrato inhiben a AChE
Disminuye en edad avanzada Aumenta en edad avanzada
Normal: BuChE/AChE= 0,5; Alzheimer = 11 Normal: BuChE/AChE= 0,5; Alzheimer = 11
Participación en acumulación de β amiloide Participación en acumulación de β amiloide
Acumulación de forma G1 en placas y Acumulación de forma G1 en placas y
ovillos ovillos
Disminución forma G4 extracelular Disminución forma G4 extracelular
Forma K y gen Apo E4: susceptibilidad
para formas tardías de Alzheimer
También es importante la conformación molecular de la las AChES. Hay

dos isoformas en el cerebro: una monomérica (G1) y una tetramérica (G4). La
G1 predomina sobre la G4 en el n. caudado, s. negra, hipocampo y cerebelo
mientras que la G4 es más abundante en la corteza temporal y parietal. Los pa-
cientes con EA muestran una disminución de la forma G4 sin cambios en la G1.
La rivastigmina tiene mayor afinidad por la G1 que por la G4, mientras que el
donepecilo y la galantamina tienen afinidades similares para G1 y G4, aunque
no se sabe la significación clínica de la selectividad sobre una de las isoformas.
El incremento de la disponibilidad de ACh en las sinapsis colinérgicas
tras la administración de inhibidores de la AChES produce:
• Activación de los receptores muscarínicos y nicotínicos.
• Cambios de la excitabilidad neuronal y de la descarga de las células postsi-
nápticas.
• Cambios de la liberación presináptica de ACh.

• Aumento del número de receptores nicotínicos.
• Liberación de otros neurotransmisores como el glutámico.
Se ha propuesto que algunos inhibidores de la AChE potencian las ac-

ciones de la ACh sobre los receptores nicotínicos a la par que inhiben a la
AChES basándose en estudios electrofisiológicos preclínicos realizados in
vitro. Este efecto se debería a que modifican alostéricamente a este receptor
(subunidad α7), pero estos fármacos carecen de efecto en ausencia de ACh.
Estudios preclínicos demuestran que la inhibición de la AChES indu-
cida por donepecilo o galantamina se correlaciona con un aumento del
aprendizaje en los animales. Los estudios clínicos indican que la inhibición
de la AChES está relacionada con un aumento de la función cognoscitiva en
pacientes con la EA.
Sin embargo, y teniendo en cuenta que en el ciclo biológico de la ace-
tilcolina, los receptores M1 serían clave para las funciones de la memoria re-
lacionadas con este neurotransmisor se está investigando la posible eficacia
de agonistas M1. Otros enfoques serían la utilización de agonistas nicotínicos
(el fumar, especialmente puros) parece tener un efecto neuroprotector o in-
crementar la liberación de ACh bloqueando los canales de potasio
¿Qué características tiene la tacrina?

Está indicada en la EA, pero puede utilizarse en otras demencias y tras-
tornos de la memoria en otras circunstancias. Tiene una vida media muy
corta y las dosis oscilan entre 40 y 160 mg/día. Es metabolizada por los iso-
enzimas 1 A2 y es un inhibidor de este enzima. Aumenta los niveles de los
fármacos metabolizados por esta enzima como la teofilina y el efecto de los
anestésicos, por lo que debe interrumpirse su administración antes de un
acto quirúrgico. La fluvoxamina y la cimetidina aumentan los niveles de ta-
crina. Potencia los efectos de los parasimpaticomiméticos como el betanecol
y se antagonizan mutuamente con los anticolinérgicos. Sus niveles son me-
nores en los fumadores, no debe administrarse con betabloqueantes por el
riesgo de bradicardia y disminuye la eficacia de la levodopa. Sus principales
efectos indeseables son náusea, diarrea, vómitos, pérdida de apetito, aumento
secreción ácida del estómago, dispepsia, pérdida de peso, mialgia, rinitis y
rash. Sin embargo, lo más peligroso es la toxicidad hepática con aumento
de las transaminasas. Puede incrementar el asma y la úlcera péptica. Puede

producir bradicardias importantes sin que existan cardiopatías previas. No
necesita ajuste de dosis en la insuficiencia renal y está contraindicada en la
hepática. En el embarazo tiene categoría C y no debe tomarse durante la
lactancia.
¿Qué características tiene el donepecilo?

Está indicado en la EA, pero puede utilizarse en trastornos de la me-
moria y cognoscitivos leves. Tiene una vida media de 70 horas, y las dosis
son de 5-10 mg/día por la noche. Es metabolizado por el citocromo 3 A4.
Sus efectos indeseables más importantes son náusea, diarrea, vómitos, pér-
dida de apetito, aumento secreción ácida del estómago, dispepsia, pérdida
de peso, insomnio, mareos, depresión, pesadillas y calambres musculares.
Aumenta el efecto de los anestésicos, por lo que debe interrumpirse su ad-
ministración antes de un acto quirúrgico. Potencia los efectos de los para-
simpaticomiméticos como el betanecol y se antagonizan mutuamente con
los anticolinérgicos. No debe administrarse con betabloqueantes, por el
riesgo de bradicardia (además disminuye la eficacia de la levodopa) ni con
inhibidores (fluvoxamina) ni con inductores del citocromo 3 A4. Puede in-
crementar el asma y la úlcera péptica. Puede producir bradicardias impor-
tantes sin que existan cardiopatías previas. No precisa ajuste de dosis en la
insuficiencia renal ni hepática, pero estaría contraindicado en cardiopatías
por el riesgo de síncope. En el embarazo tiene categoría C y no debe tomarse
durante la lactancia.
¿Qué características tiene la rivastigmina?

Está indicado en la EA, pero puede utilizarse en trastornos de la memoria
y cognoscitivos leves. Su vida media es 7 horas y las dosis de 16-24 mg/ día.
Es metabolizado por los isoenzimas 2D6 y 3 A4. Sus efectos indeseables más
importantes son náusea, diarrea, vómitos, pérdida de apetito, aumento secre-
ción ácida del estómago, dispepsia, pérdida de peso, cefaleas, mareos, cansan-
cio, cefaleas y depresión. Potencia los efectos de los parasimpaticomiméticos
como el betanecol y se antagonizan mutuamente con los anticolinérgicos. No
debe administrarse con betabloqueantes por el riesgo de bradicardia y dismi-
nuye la eficacia de la levodopa. La cimetidina aumenta la biodisponibilidad
de la galantamina. No debe administrarse con fármacos que interfieran con el

citocromo 2D6 (paroxetina, fluoxetina, sertralina, etc. ) ni con el 3 A4 (flu-
voxamina). Puede incrementar el asma y la úlcera péptica. Puede producir
bradicardias importantes sin que existan cardiopatías previas. Debe utilizarse
con precaución en la insuficiencia renal, hepática y cardiopatías. En el emba-
razo tiene categoría B y no debe tomarse durante la lactancia.
Hipótesis excitotóxica
Tenemos varias posibilidades terapéuticas teóricas, aunque algunas de
ellas están en fase de investigación:
• Antagonistas de los receptores NMDA.

• Antagonistas de la glicina.
• Antagonistas de las poliaminas.
• Antagonistas del cinc.
• Agonistas del magnesio: memantina.
• Agonistas de la PCP (tienen muchos efectos secundarios).
¿Qué es la memantina?
Es un antagonista no competitivo, voltaje-dependiente, con afinidad
moderada del receptor NMDA. Actúa selectivamente a nivel de este receptor
y no tiene afinidad significativa para otros receptores del SNC a concentra-
ciones terapéuticas.
El receptor NMDA está ligado a un canal iónico (ionóforo) activado por
el glutámico y glicina. La liberación presináptica de glutámico y captación
por la glía determina la activación temporal del receptor que tiene una ele-
vada permeabilidad al Ca2+, pero está regulado por un bloqueo voltaje-de-
pendiente por iones Mg.
El antagonismo no competitivo del receptor NMDA precisa de la acti-
vación del receptor y el lugar de unión en el interior del ionóforo se super-
pone con los lugares de unión de los antagonistas no competitivos como
Mg, dizocilpina, fenciclidina. La memantina antagoniza los efectos del aumento
patológico de los niveles tónicos de glutámico que producen la disfunción neuronal.
Sin embargo, permite la activación fisiológica a través del receptor necesaria para el
aprendizaje y memoria.
Transmisión glutamatérgica normal

Transmisión glutamatérgica en la enfermedad de Alzheimer

Efecto de la memantina
La activación simultánea de neuronas a través de mecanismos depen-

dientes de los receptores NMDA produce una red funcional neuronal que
es necesaria para los procesos cognoscitivos. En el cerebro de los enfermos
con Alzheimer, la alteración de los niveles de glutámico produce la des-
polarización parcial de los receptores NMDA lo que produce una entrada
de Ca2+ en el momento de reposo teórico de la neurona, lo que impide el
correcto funcionamiento de estas redes neuronales al no poder distinguirse
las señales del ruido de fondo. En estas condiciones patológicas, la me-
mantina previene la entrada de Ca2+ a través de los canales de los recepto-
res NMDA, protegiendo las neuronas de la excitotoxicidad y permitiendo
la detección de señales sin alterar la activación fisiológica a través del re-
ceptor.
¿Qué otras características farmacológicas tiene?

Está indicada en las fases moderadas y graves de la enfermedad de Alz-
heimer, pero está demostrando su eficacia en trastornos de la memoria y
cognoscitivos en otras patologías y en el dolor crónico. Su vida media es
de 60-80 horas. Sus dosis son 20 mg día en dos tomas, no tiene interaccio-
nes con fármacos metabolizados por los isoenzimas del citocromo P-450.
Los efectos indeseables más frecuentes son mareos, cefaleas y estreñimiento.
Raramente puede producir convulsiones. En la insuficiencia renal debe dis-
minuirse la dosis, pero no en la hepática ni en la cardiaca. En cuanto al em-
barazo, pertenece a la categoría B, pero no hay estudios en humanos y no
se recomienda su uso en la lactancia. No hay estudios ni en niños ni en
adolescentes
¿Hay otras posibilidades terapéuticas a nivel

del glutámico?
Teniendo en cuenta que la hiperactividad glutamatérgica incrementa
los radicales libres, tenemos otras posibilidades terapéuticas:
• Vitamina E y otros antioxidantes que eliminen los radicales libres:

lazaroides, l-deprenilo.
• Antagonistas del los canales del calcio: nimodipino.
• Salebuzol: incrementa el transporte axonal.
¿Cómo calificaríamos a los otros fármacos?

Si los fármacos hasta ahora mencionados tienen el inconveniente de ser
eficaces únicamente en las fases iniciales de la enfermedad y que no frenan
de forma significativa la evolución de la misma, los que citaremos a conti-
nuación tienen una eficacia mucho más limitada y, en muchos casos, no
probada:
• Vasodilatadores cerebrales.
• Potenciadores metabólicos (co-dergocrina).
• Vitaminas y hormonas.
• Quelantes.
• Nootropos (piracetán y derivados).
• Psicoestimulantes, prodopaminérgicos y agonistas alfa-2.
• Neuropéptidos (NPY, Sus. P, somatostatina, arginina-vasopresina,
agonistas ACTH, TRH, etc.).
C. Tratamiento de los déficits cognoscitivos
¿Cuáles son los objetivos de la terapéutica con potenciadores

cognoscitivos (PC)?
Los objetivos de la terapéutica con PC serían mejorar los siguien-
tes:
Síntomas y signos
• Disminución de la memoria y olvidos benignos.
• Bradipsiquia y retraso ideomotor.
• Pérdida de la concentración.
• Disminución de la vigilancia.
• Disminución de la atención.
• Alteraciones de la orientación.
• Dificultad en la resolución de problemas.
• Confusión.
• Disminución de la percepción sensorial
Síndromes y enfermedades
• Envejecimiento normal.
• Envejecimiento acelerado.
• Demencias.
• Demencias subcorticales.
• Enfermedad de Alzheimer.
• Encefalopatías.
• Ictus amnésico.
• Traumatismos craneoencefálicos.
• Trastornos cognoscitivos de origen tóxico.
• Epilepsia.
• Enfermedades hereditarias.
¿Todos estos procesos pueden ser tratados con potenciadores

cognoscitivos?
No existe un acuerdo total acerca de las posibles indicaciones de los PC,
dudando de si son eficaces para retrasar la evolución de determinados procesos, pero
hay acuerdo sobre su falta de eficacia curativa en algunos de ellos.
¿Qué debemos hacer cuando una demencia no es curable?

El hecho de que estas demencias no sean curables, no significa que no de-
bamos administrar PC ya que podemos retrasar la evolución de la enfermedad.
En el caso de la enfermedad de Alzheimer hay fármacos que parecen retrasar
la evolución como la tacrina, donepecilo y rivastagmina, galantamina o meman-
tina.
Las demencias aparecen con cierta frecuencia en algunos tipos de mi-
nusvalías psíquicas, siendo elevado el riesgo de demencias seniles tipo Alzheimer en
personas con el síndrome de Down. En estos pacientes se ha demostrado la rela-
tiva eficacia de productos como la co-dergocrina asociada a piracetán o derivados
o el nimodipino.
¿Que fármacos podemos administrar en los pacientes

con alteraciones ligeras o medias?
Si decidimos que se debe administrar un fármaco que incremente los
procesos cognoscitivos debemos escoger un nootropo, un alcaloide de la
vinca, alcaloides del cornezuelo de centeno, alquilxantinas, o cualquiera de
los mas de 75 fármacos que se puedan utilizar, teniendo en cuenta que cada
uno de ellos actúa por un mecanismo diferente. Ante todo este maremág-
num de moléculas, es necesario que nos planteemos un tema de suma im-
portancia:
¿Cómo se valoran estos fármacos?

• Si decidimos que se debe administrar un fármaco, es necesario valorar
la eficacia clínica real en cada caso.
• Para valorarla debemos utilizar técnicas lo más simples y asequibles
posible, valorando la mejoría de la calidad de vida o si se frena el de-
terioro.
Potenciadores cognoscitivos. Tratamiento de los déficits cognoscitivos 829
• Para la correcta evaluación de la eficacia debemos realizar un di-

seño triádico, pensando siempre que los resultados se ven a largo
plazo.
¿Cómo se valora la eficacia?

Si existen tantas discrepancias para valorar la eficacia real de estos fár-
macos es evidente que los ensayos clínicos encaminados a la introducción
de una nueva molécula en clínica tienen que presentar una elevada dificul-
tad. Para ello es necesario seguir una pautas bien definidas para valorar la
eficacia de nuevas moléculas para el tratamiento de enfermedades o circuns-
tancias asociadas con trastornos cognoscitivos.
¿Qué método se va a utilizar?

Estudios preliminares
Una vez realizados los estudios en fase I en los que se ha valorado si la
nueva molécula es bien tolerada y se han obtenido parámetros farmacociné-
ticos, se debe pasar al estudio del rango de dosis efectivas. Para ello necesi-
tamos definir los parámetros necesarios para obtener datos objetivos. Estos
estudios se pueden realizar de cuatro formas distintas:
• Valoración de la eficacia con determinación de parámetros fisiológicos

con técnicas complejas: PET, NMR, CT, SPEC, QEEG. De todos
ellos, el QEEG, es decir, la cuantificación del EEG es el más asequible
y nos da información bastante exacta.
• Antagonismo de los déficits cognoscitivos producidos por fármacos
como las benzodiacepinas o la escopolamina. El antagonismo de los
efectos de las BZD está ligado a su acción sobre el receptor especí-
fico y es revertido por antagonistas selectivos como el flumacenil,
lo que no significa que este último sea un nootropo. El antagonismo
de los efectos de la escopolamina es mas importante, por la parti-
cipación de los mecanismos colinérgicos en las demencias y por el
desarrollo de fármacos colinérgicos en el tratamiento de las demen-
cias.
• Antagonismo de los efectos producidos por la hipoxia. Una de las
características más importantes de los nootropos es su efecto pro-
tector frente a la hipoxia y un método que se está utilizando es la

reversión de los efectos de episodios breves de hipoxia en voluntarios
sanos.
• Efectos sobre mecanismos cognoscitivos en voluntarios sanos. Estos
estudios cada día cobran mayor interés desde los trabajos publicados
con algunos nuevos fármacos como el sabeluzol, tenilsetam, tacrina,
donepecilo, rivastagmina, galantamina y memantina.
Demostración de la eficacia
El primer problema que nos encontramos es determinar los enfermos
que deben incluirse en el estudio:
1. Los resultados con voluntarios sanos son poco fiables debido a la di-
ficultad de valoración, ya que es muy difícil demostrar la mejoría
de una función normal.
2. Los pacientes con demencias graves están tan deteriorados que ne-
cesitan cuidados especiales de enfermería en casa o estar ingresados,
por lo que sería de ilusos esperar mejoría en estos enfermos.
3. Los pacientes más adecuados son los que sufren de predemencias, ya
que aunque tengan deterioros acusados pueden vivir con cuidados
mínimos:
• En estos casos se puede valorar la mejoría de la calidad de vida o

si se frena el deterioro.
• Son pacientes difícilmente identificables y los estudios prospec-
tivos necesitan muestras muy amplias con largos periodos de ob-
servación.
Todas estas consideraciones nos delimitan un tipo de enfermos de larga

evolución con mejorías a largo plazo, lo que hace que nos sean útiles para
los estudios a largo plazo. Para la valoración de la eficacia en un plazo más
corto de tiempo podemos utilizar otros cuadros clínicos como las demencias
multinfarto, demencias alcohólicas tipo Korsakoff o Wernike. Sin embargo,
los resultados obtenidos pueden ser difícilmente extrapolables a otros tipos
de demencias, por lo que se ha propuesto realizar estudios de seis meses de
duración con un enfoque triádico:
Fuente Instrumento
Paciente Auto-evaluación
Pruebas psicométricas
Habilidades cognoscitivas/motrices
Determinación parámetros fisiológicos
Médico Escalas evaluación
Familiares Escalas evaluación
Hay baterías de test especialmente diseñados para las demencias (de-

biéndose pensar que estos enfermos no toleran pruebas muy prolongadas.
Deben realizarse varios tipos de test:
• Test cognoscitivos: tenemos muchas posibilidades de elección y la

decisión se tomas muchas veces precipitadamente, ya que no existen
baterías estandarizadas aceptadas unánimemente, ya que los objetivos
de los clínicos americanos difieren de los perseguidos por los euro-
peos. Por otra parte, la mejoría a corto plazo no predice necesaria-
mente eficacia a largo plazo.
• Test no cognoscitivos: hay pruebas sensorimotoras, psicomotoras, in-
ventarios sobre distintos aspectos de la conducta.
• Pruebas neurofisiológicas y bioquímicas: deben completar los dos
tipos de test anteriores.
Cuando se realizan estudios en fase III debemos comparar el fármaco

con un producto de referencia o frente placebo. Curiosamente, algunos pa-
cientes mejoran con placebo, lo que se conoce por efecto Hawthorne, tratán-
dose de una respuesta inespecífica debida a la mayor atención que recibe el
enfermo.
El último problema con la valoración del efecto de estos fármacos re-
side en el tipo de análisis estadístico realizado, ya que muchas veces no se
indica si el grado de mejoría es el que se espera en todos los pacientes tra-
tados o simplemente que un número similar de pacientes puede mostrar
una mejoría detectable mientras que la mayoría no muestra variación al-
guna.
¿Hay pacientes que mejoran con sustancias

que no han demostrado tener eficacia?
Algunos pacientes mejoran con sustancias ineficaces, lo que se conoce
por efecto Hawthorne, tratándose de una respuesta inespecífica debida a la
mayor atención que recibe el enfermo.
Si vemos que el paciente mejora, debemos continuar el tratamiento. Si tras
una valoración adecuada y tras un tiempo suficientemente prolongado se
observa que no hay mejoría, deben retirarse.
¿Los deterioros cognoscitivos se pueden deber a que los

pacientes son tratados con determinados medicamentos?
Estas personas son tratadas a veces con otros fármacos que pueden de-
teriorar las funciones cognoscitivas, como ocurre con ansiolíticos o antidepre-
sivos; en este caso podemos utilizar a estos fármacos para antagonizar, por lo
menos parcialmente, estos efectos indeseables.
¿Cuáles son las características específicas de la terapéutica

en ancianos?
Si pretendemos establecer una terapéutica específica en los ancianos,
debemos recordar los problemas que plantea la prescripción de fármacos en
estos pacientes:
• Elevada frecuencia de patología múltiples.

• Polifarmacia frecuente.
• Gran variabilidad interindividual de la respuesta.
• Mayor incidencia de efectos secundarios.
Por otra parte, debemos tener en cuenta las siguientes cuestiones:
• ¿Es necesario el tratamiento farmacológico?

• Si es necesario, ¿cuál es el fármaco adecuado?
• ¿Se está pidiendo al paciente que tome más fármacos de los que puede
tolerar?
• ¿Cuál es la forma galénica adecuada?
• ¿Deben modificarse las dosis e intervalos?

• ¿Cuáles son los efectos indeseables más probables y más importantes
en un paciente concreto?
• ¿Qué fármacos deben ser evitados?
• ¿Se deben envasar y etiquetar expresamente el fármaco?
• El paciente que vive en su casa ¿puede organizarse su automedica-
ción?
• ¿Es necesaria una medicación continuada?
¿Cómo debemos tratar los síntomas asociados a las demencias?

Todos las posibilidades terapéuticas estudiadas hacen referencia al tra-
tamiento de los déficits cognoscitivos, pero al describir la enfermedad tam-
bién hemos hecho mención de otras alteraciones como son las conductuales.
Para tratarlas, dependerá del tipo de patología psiquiátrica que aparezca:
• Depresión: antidepresivos no anti-ACh.

• Psicosis: antipsicóticos, a ser posible atípicos.
• Agitación, hostilidad, agresividad, irritabilidad: APS sedativos, an-
tihistamínicos no anti-ACh o valorar la posible utilización de BZD
(producen alteraciones cognoscitivas). Muchas veces se debe a un es-
tado de ansiedad que responde muy bien a la administración de an-
tidepresivos tipo ISRS.
• Ansiedad: igual que en el caso anterior.
• Deambulación: APS sedativos.
• Comportamiento sexual inadecuado: APS sedativos.
Psicoestimulantes
A. Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
¿Qué es el trastorno por déficit de atención e hiperactividad

(TDAH)?
Es un trastorno que acostumbra a presentarse en la infancia, pero que
puede ir evolucionando a lo largo de la vida hasta que el sujeto es adulto.
Tiene una elevada prevalencia que se estima del 5,3%. Los síntomas también
van evolucionando a lo largo de la vida y, como es lógico, los problemas de
interrelación con la sociedad y la familia también sufren cambios:
Según el DSM-IV-TR pueden presentarse de tres tipos clínicos:
• Déficit de atención.
• Con hiperactividad/impulsividad.
• Combinado.
Cada uno de ellos tiene unos síntomas típicos que nos ayudarán a hacer
el diagnóstico:
• Los síntomas de falta de atención son:
– Cometer errores en tareas por inatención.

– Dificultad para mantener la atención sostenida.
– Se distrae fácilmente.
– Perder objetos.
– No escuchar cuando le hablan directamente.
– Dificultades de organización y planificación.
– Presentar despistes.
– No realizar tareas que requieran un esfuerzo mental.
– Tendencia a dejar las cosas para más adelante.
• Los de hiperactividad e impulsividad:
– Se mueve constantemente cuando está sentado.

– Dificultad para estar sentado durante mucho tiempo.
– Inquietud subjetiva interior.
– Hablar permanentemente.
– Sensación de “motor interior”.
– Dificultad para estar tranquilo como los demás.
– Se precipita en responder cuando le preguntan.
– Dificultad para esperar su turno.
– Entrometerse en las conversaciones de los otros.
Falta de atención Impulsividad Hiperactividad
Niños
Incapaces de acabar Poco autocontrol Excesivamente inquietos
tareas asignadas Dificultad para esperar Siempre están a la que
Se distraen fácilmente quietos salta
No se concentran Verbalmente indiscretos Hablan excesivamente
Adolescentes
Incapaces de cumplir Pobre control de los impulsos Manifiestan sensaciones
con requerimientos Frecuentemente tienen internas y subjetivas de
escolares actividades sexuales de inquietud
Poco comunicativos riesgo Caen fácilmente en
Irritables drogodependencias
Se distraen fácilmente
Psicoestimulantes. Trastorno por déficit de atención e hiperactividad 837
Falta de atención Impulsividad Hiperactividad
Adultos
Dificultad para mantener Problemas con la conducción Excesivamente inquietos
la atención en de vehículos Hablan excesivamente
cualquier tarea Incapacidad para inhibir Manifiestan sensaciones
Se distraen fácilmente reacciones emocionales internas y subjetivas de
No escuchan a los Contestan antes de que se inquietud
demás cuando les les termine de preguntar Caen fácilmente en
hablan drogodependencias
Dificultad para seguir
instrucciones
No prestan atención a
detalles importantes
Dificultad para organizar
Son olvidadizos y
pierden cosas
Ya hemos dicho que es una enfermedad que evoluciona a lo largo de la

vida y que también se puede presentar en el adulto si no ha sido diagnosti-
cada cuando era niño o se ha interrumpido prematuramente el tratamiento.
¿Qué comorbilidad tiene el TDAH?

En el niño la mayor comorbilidad es con el trastorno desafiante oposi-
cional (40%) y ansiedad (34%) y menos con otros trastornos del comporta-
miento (14%), tics (11%) y trastornos del estado de ánimo (4%).
En el adulto hay una elevada comorbilidad con trastorno de la persona-
lidad antisocial, trastornos del aprendizaje, depresión mayor, trastorno bi-
polar, trastornos de ansiedad, trastornos por abuso de sustancias y
enfermedad de Gilles de la Tourette.
Sin embargo, el 30-40% de los adultos con TDAH no presentan co-
morbilidad psiquiátrica y el TDAH sin otros trastornos comórbidos también
se asocia a un deterioro social y laboral significativo con peor adaptación
global, fracaso académico y menor rendimiento cognoscitivo.
¿Cuál es la etiología de la enfermedad?

Es desconocida, pero sería la suma de factores genéticos, alteraciones neu-
roanatómicas y neuroquímicas así como factores ambientales. La teoría biológica
considera que el TDAH es un trastorno del desarrollo y los hallazgos morfofun-

cionales, como veremos posteriormente, indican alteraciones de la zona prefron-
tal, vermis, etc. Los factores genéticos indican una asociación clara en gemelos
monocigóticos, pero hasta ahora no se han podido determinar de forma segura
genes de riesgo a pesar de la multitud de estudios genéticos realizados, aunque
no se descarta la implicación de genes que regulan al transportador de dopamina
cerebral o alguno de sus receptores (DAT, DRD4...) o a la noradrenalina.
¿Cuál es su neurobiología?
Funcionalmente se ha implicado a la NA y DA, pero la función de esta
última es la se conoce mejor. Las alteraciones DA del TDAH afectan a las
siguientes zonas:
• Falta de atención: estriado y corteza cingulada.

• Hiperactividad: estriado.
• Impulsividad: núcleo accumbens.
• Alteración de las funciones ejecutivas: corteza prefrontal dorsolateral.
• También participarían otras regiones no dopaminérgicas con el córtex
parietal y el cerebelo.
El sistema reticular activador está implicado en la consciencia y la aten-

ción dirigida. Recibe impulsos de la médula (1) y, a través del tálamo (2),
los remite a la corteza (3). De allí, vuelven al hipocampo (4)/ tálamo (2)/ hi-
potálamo (5) para que se pueda proceder al aprendizaje y memoria. Sin la

excitación continua de la corteza, estaríamos inconscientes, pero si no es su-
ficiente se puede producir el TDA, pero si está demasiado activado, una per-
sona no se puede relajar y no se puede concentrar (hiperestimulada e
hiperactiva) con lo que se produce el TDAH).
Concretamente, en el TDAH habría una serie de alteraciones anatómi-
cas y funcionales especialmente en regiones frontoestriatales y cerebelosas
ricas en proyecciones dopaminérgicas (vermis inferior) con disminución glo-
bal del volumen cerebral, existiendo una correlación entre disminución del
tamaño y síntomas. La disfunción del núcleo caudado y la hipofunción de
la corteza prefrontal serían los lugares principales de alteración en el TDAH.
A todo ello se le uniría un exceso de la recaptación de catecolaminas.
Entre las diversas alteraciones neuroanatómicas que se han encontrado
destaca la disminución de materia gris cortical y de los volúmenes de las
zonas prefrontales y del córtex cingulado anterior, zonas que están relacio-
nadas con la atención y el control ejecutivo, alteraciones que se han obser-
vado tanto en niños como en adultos. En niños hay un adelgazamiento de
la corteza cerebral, especialmente en las zonas prefrontal (medial y superior)
y la precentral. Los niños con peor pronóstico clínico tienen un córtex pre-
frontral medial más fino que los de mejor pronóstico y que los controles.
En lo que se refiere al volumen cerebral, la mayoría de los estudios indi-
can un menor volumen cerebral total (–3,2%) y cerebelar (–3,5%) indepen-
dientemente de la medicación y que las anormalidades volumétricas
persisten con la edad (excepto en el caudado), sin diferencias de género y que
los hallazgos volumétricos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.
La disminución global del volumen cerebral sería especialmente evi-
dente en regiones frontoestriatales y cerebelosas ricas en proyecciones do-
paminérgicas (vermis inferior) y habría una correlación entre la disminución
del tamaño y síntomas. Finalmente, según muchos autores, la disfunción
del núcleo caudado y la hipofunción de la corteza prefrontal serían los luga-
res principales de alteración en el TDAH.
¿Qué importancia tienen los distintos circuitos

en los síntomas del TDAH?
El bucle córtico-estriado-tálamo-cortical, que se inicia en el CCA dorsal,
modula, hipotéticamente, la atención selectiva. La disminución de la acti-
vación de esta zona tendría como consecuencia síntomas como la poca aten-
ción a los detalles, cometer errores por descuido, no escuchar, perder cosas,
distraerse y olvidos.
La parte del bucle que implica al CPFDL y la parte rostral del caudado,
modula, hipotéticamente, el mantenimiento de la atención. La disminución
de la activación del CPFDL conlleva la dificultad para seguir o finalizar ta-
reas, desorganización y problemas para mantener un esfuerzo mental.
La impulsividad estaría regulada por el mismo circuito pero con la par-

ticipación de la corteza órbito-frontal, la parte terminal del caudado y el tá-
lamo. Los síntomas se manifestarían como hablar excesivamente, ser
desconsiderado, no esperar su turno e interrumpir.
¿Qué función desempeña concretamente la DA

en el mantenimiento de la atención?
La DA determina la importancia de los sucesos ambientales y de las re-
presentaciones internas y no todos los estímulos nuevos que se perciben
atraen la atención consciente. Esto solo ocurre con los estímulos nuevos que
requieren una respuesta y la DA determina su importancia, dirige la aten-
ción al estímulo, le da un valor emocional y prepara una respuesta. En los
delirios paranoides, al haber un exceso de DA, se produce una asignación
de una importancia y significado inapropiado a las motivaciones para estí-
mulos externos e internos.
En el TDAH, al haber un déficit de DA y NA en las neuronas pirami-
dales del CPF se produce el caso contrario: todos los estímulos son de igual
intensidad y no se presta atención a ninguno de ellos.
¿Qué relación tiene la maduración cerebral y la sinaptogénesis

con la aparición progresiva de los síntomas?
El cerebro humano va madurando progresivamente y hasta los 14-16

años no se alcanza una madurez adecuada. Por este motivo, tanto las fun-
ciones cerebrales como los síntomas del TDAH van apareciendo progresi-
vamente y no podemos diagnosticar falta de capacidad para mantener la
atención en la edad preescolar cuando es lo normal.
¿Cuáles serían las alteraciones neuroquímicas más importantes

del TDAH?
Función dopaminérgica
Es la mejor estudiada y es posible que exista una hiperactividad del trans-
portador de dopamina aunque algunos estudios de neuroimagen han mos-
trado incrementos de actividad de este transportador, en otros no se han
podido confirmar estos hallazgos. Se ha observado que en el paciente con
TDAH hay una disminución de este transportador en las partes izquierdas
del caudado y núcleo accumbens.
• La disminución de la actividad DA en la vía meso-cortical estaría re-
lacionada con la disminución de la concentración, dificultad organi-
zación-planificación de actividades complejas y dificultad en el
aprendizaje.
• La disminución de la actividad DA en el estriado ventral estaría re-
lacionada con la disminución de la adherencia a las actividades, re-
fuerzo del mantenimiento de la atención.
• La disminución de la actividad DA en la vía nigroestriatal estaría re-
lacionada con la hiperactividad-impulsividad.
La disminución de la actividad DA en las neuronas DA del córtex pre-
frontal estaría relacionada con la disminución de la memoria de trabajo.
Función noradrenérgica
• La disminución de la noradrenalina en la vía NA locus coeruleus-
córtex prefrontal estaría relacionada con la falta de atención.
¿Hay alteraciones de la neuroplasticidad?

En el TDAH existiría una disminución de los niveles de BDNF me-
sencefálicos que explicaría la comorbilidad entre el TDAH y depresión. Por
otra parte, roedores sin BDNF cerebral muestran conductas hiperactivas en

situaciones de estrés y ratones con déficit de BDNF tienen un córtex más
fino que los controles y similar a los niños con TDAH.
La administración crónica de anfetamina aumenta el ARNm del BDNF
y su inmunorreactividad en la amígdala basolateral, córtex piriforme rostral
y núcleo paraventricular del hipotálamo.
¿Cuáles son los hallazgos genéticos más importantes?

El TDAH es uno de los trastornos psiquiátricos más heredables, con
estimaciones de heredabilidad entre 0,60 y 0,95, lo que indica que el 60%-
95% de la varianza en la presentación de la enfermedad puede ser explicada
por factores genéticos. Los estudios familiares que evalúan el riesgo relativo
para el TDAH si otros miembros de una familia son diagnosticados, han
indicado consistentemente que los padres y hermanos de niños con TDAH
son 4,6 veces más propensos a ser diagnosticados con TDAH que los padres
y hermanos de niños que no tienen TDAH. El riesgo es mucho mayor aún
en los familiares de las personas cuyo TDAH persiste desde la niñez hasta
la adolescencia.
Sin embargo, en revisiones muy recientes y exhaustivas, todavía no se
ha podido establecer cuáles son los genes de riesgo para esta enfermedad ni
genes candidatos de endofenotipos, características farmacogenéticas o inter-
acciones epigenéticas.
Psicoestimulantes
B. Fármacos utilizados en el tratamiento del trastorno

por déficit de atención e hiperactividad
¿Qué fármacos se utilizan en el TDAH?

Se pueden utilizar los siguientes fármacos:
• Psicoestimulantes:
– Metilfenidato.
– Anfetaminas.
– Modafinilo.
– Pemolina.
• No psicoestimulantes:
– Atomoxetina
– Bupropión
– ADT
– Otros
¿Cuál debe ser la acción fundamental de los fármacos utilizados

en esta enfermedad?
Debemos enfocar el tratamiento a incrementar el funcionalismo DA y
NA a nivel del CPF para que el paciente pueda aumentar su atención y fo-
calizarla, disminuir la hiperactividad y la impulsividad. Tenemos que tener
en cuenta que, a nivel del CPF, el transportador de DA y NA es común.
¿Qué es el metilfenidato?
Es un inhibidor de la recaptación de NA y DA que está indicado en el
TDAH, narcolepsia y depresión resistente. El más utilizado es el d, l- me-
tilfenidato.
Bloquea al transportador de DA aumentando las concentraciones de

DA que, teóricamente, estimularían los autorreceptores presinápticos y
disminuirían la liberación fásica de DA. Sin embargo, el bloqueo del trans-
portador supera el efecto inhibidor consecuente a la estimulación de los
autorreceptores produciendo una acumulación de DA en la sinapsis y una
amplificación de las señales dopaminérgicas consecuentes de las descargas
tanto tónicas como fásicas. En el TDAH, el MTF produce una amplificación
de la señales estriatales que mejora la atención y disminuye la facilidad de
distraerse. La DA indica la importancia de los estímulos y dirige la motiva-
ción para lograr conductas dirigidas a un objetivo. Es posible que el aumento
de las señales DA por el MTF pueda producir un aumento de la percepción
de la importancia para las tareas, motivando al sujeto a iniciarlas y mejo-
rando la atención y el rendimiento al mantenerla. Las células DA se disparan
en respuesta a acontecimientos importantes (mecanismo mediante el cual
el cerebro indica que un estímulo es relevante y debemos prestarle atención),
el incremento de DA inducido por MPH contribuiría a su efecto terapéutico.
Su vida media es de 3,5 horas en adultos y de 2,5 horas en niños. Las dosis
oscilan entre 1 y 2 mg/kg/día repartidos en tres dosis para la formulación de li-
beración inmediata. Tiene una presentación de liberación prolongada (OROS)
que mantiene los niveles durante 12 horas por lo que solo precisa una dosis diaria.
Psicoestimulantes. Fármacos utilizados en el tratamiento del trastorno… 847
Los efectos indeseables más frecuentes de la formulación de liberación

inmediata son insomnio, cefaleas, aumento de los tics, nerviosismo, irrita-
bilidad, sobreestimulación, temblor, mareos. En menor proporción puede
producir anorexia, náusea, dolor abdominal, pérdida de peso, visión borrosa
y taquicardia. Raramente puede producir hipertensión, arritmias, episodios
psicóticos, convulsiones y episodios maníacos en bipolares no tratados.
La presentación de liberación prolongada, al mantener unos niveles plas-
máticos sin picos, tiene muchos menos efectos indeseables y no presenta nin-
guna capacidad de abuso. Teóricamente puede inhibir el metabolismo de los
ISRS y de los anticonvulsivantes, no debería administrarse o podría potenciar
el efecto de otros inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina y
podrían antagonizarse mutuamente con los antipsicóticos. No debe adminis-
trarse en hipertensos, en el hipertiroidismo o en pacientes con glaucoma. Puede
empeorar los síntomas psicóticos. La formulación de liberación prolongada ha
demostrado su seguridad en bipolares, pacientes con trastorno límite de la per-
sonalidad, enfermedad de Gilla de la Tourette y en pacientes con abuso de sus-
tancias. No necesita ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepática, pero está
contraindicado en pacientes con infarto reciente. La formulación de liberación
inmediata puede disminuir el crecimiento en niños, pero los estudios realizados
con la formulación OROS parece que no lo afecta. Pertenece a la categoría C
para el riesgo de embarazo y no debe administrarse a madres lactantes.
¿Qué características tienen las anfetaminas?

La más utilizada es la d,l-anfetamina que es una mezcla de d- anfetamina
y l- anfetamina en una proporción de 3 a 1. Inhibe la recaptación de NA y
DA, aumenta su liberación y tiene una cierta acción inhibiendo a la MAO.
Produce una mayor concentración de catecolaminas en el espacio sináptico
que el metilfenidato y su capacidad de adicción es mayor.
Está indicada en el TDAH, narcolepsia y depresión resistente. La vida
media de la d- anfetamina es de10 horas (9 en niños) y 13 horas para la
l-anfetamina (11 en niños). Existe también una formulación de liberación
prolongada. Las dosis oscilan entre 5 y 60 mg/día (narcolepsia) y 5-40
mg/día (TDAH) en varias dosis para la formulación de liberación inmediata
y en una dosis para la de liberación retardada.
Los efectos indeseables más frecuentes de la formulación de liberación
inmediata son insomnio, cefaleas, aumento de los tics, nerviosismo, irrita-
bilidad, sobreestimulación, temblor, mareos. En menor proporción puede

producir anorexia, sequedad de boca, estreñimiento, diarrea, pérdida de
peso, disfunción sexual, taquicardia, hipertensión, arritmias, episodios psi-
cóticos, convulsiones y episodios maníacos en bipolares no tratados. Con la
formulación de liberación retardada disminuyen estos efectos.
Puede tener interacciones con los hipotensores. Las sustancias que incremen-
tan la acidez gástrica (guanetidina, reserpina, ácido glutámico, zumos de frutas,
etc.) y los acidificantes urinarios (cloruro amónico, fosfato sódico, etc.) disminuyen
los niveles plasmáticos de anfetaminas, lo que puede aprovecharse en caso de in-
toxicación, mientras que los alcalinizantes gástricos (bicarbonato sódico) o uri-
narios (acetazolamida, algunas tiacidas) aumentan sus efectos. La desipramina y
la protriptilina aumentan mucho los niveles cerebrales de anfetaminas.
No debería administrarse o podría potenciar el efecto de otros inhibidores
de la recaptación de noradrenalina y dopamina; antagonizan el efecto sedativo
de los antihistamínicos; su efecto es antagonizado por los antipsicóticos y el
litio y las anfetaminas antagonizan el efecto de estos incluyendo su efecto re-
gulador del humor. El fenobarbital, fenitoína y etsuximida retrasan la absor-
ción de las anfetaminas. Inhiben la acción de los bloqueantes adrenérgicos,
potencian la de la noradrenalina, antagonizan la de los hipotensores, potencian
el efecto estimulante del propoxifeno sobre el SNC, disminuyen los niveles
plasmáticos de corticoides y no deben administrarse con IMAO. No deben
administrarse en hipertensos, en el hipertiroidismo o en pacientes con glau-
coma. Pueden incrementar los tics y disminuir el crecimiento. No necesitan
ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepática, pero están contraindicadas
en pacientes con infarto reciente. La formulación de liberación inmediata
puede disminuir el crecimiento en niños. Pertenecen a la categoría C para el
riesgo de embarazo y no deben administrarse a madres lactantes.
¿Qué características tiene el modafinilo?

No se conoce exactamente su mecanismo de acción, pero parece que, al
igual que otros estimulantes, aumente la liberación de noradrenalina. Sin
embargo, también aumenta los niveles hipotalámicos de histamina, por lo
que se le considera un fármaco “promotor de la vigilia” en lugar de un esti-
mulante clásico de tipo anfetamínico. A pesar de su acción prohistaminér-
gica, tiene algunas de las acciones características de los psicoestimulantes
debido a sus efectos sobre la noradrenalina y dopamina.
Tiene efecto sobre los mecanismos de recompensa, pero las acciones si-
nérgicas del modafinilo sobre las vías catecolaminérgicas e histaminérgicas
reduce el potencial de abuso en comparación con los estimulantes tradicio-
nales, manteniendo la eficacia del fármaco como promotor de la vigilia y
con una muy limitada potencia de abuso.
La estimulación inducida por modafinilo parece localizarse en las subre-
giones del hipocampo, núcleo centrolateral del tálamo y el núcleo central de
la amígdala, aumentando la transmisión glutamatérgica en el tálamo y el hi-
pocampo. A diferencia de otros estimulantes del SNC no actúa sobre los re-
ceptores adrenérgicos, dopaminérgicos, serotonérgicos, GABAérgicos,
adenosinérgicos. Tampoco altera las hormonas implicadas en la regulación del
sueño (melatonina, cortisol y hormona del crecimiento) pero sí que aumenta
la liberación de histamina por el núcleo tuberomamilar del hipotálamo.
Está indicado fundamentalmente en la narcolepsia y en sueño excesivo
de la apnea de sueño obstructiva, cansancio y somnolencia en la depresión,
cansancio en la esclerosis múltiple y en el TDAH.
Su vida media es de 10-12 horas y las dosis son de 200 mg/día por la
mañana. Sus efectos indeseables más importantes son cefaleas, ansiedad, ner-
viosismo, insomnio, sequedad de boca, diarrea, náusea, anorexia, faringitis,
rinitis, infecciones de las vías respiratorias altas, hipertensión y palpitaciones.
Es un inhibidor del 2C19 y un inductor del 3 A4. Puede incrementar los ni-
veles de los fármacos metabolizados por el 2C19 (diacepán, fenitoína, pro-
pranolol), y por su acción sobre el 3 A4, disminuir la de los anticonceptivos
orales y otros fármacos metabolizados por esta isoenzima. Interfiere con la
warfarina y debe controlarse el tiempo de coagulación. Debe reducirse la dosis
en la insuficiencia renal y hepática y evitarse el uso en pacientes con hipertrofia
ventricular, isquemia coronaria, dolor torácico o arritmias. No se ha estable-
cido su eficacia y seguridad en menores de 16 años. Pertenece a la categoría
C para el riesgo de embarazo y no debe administrarse a madres lactantes.
¿Qué características tiene la pemolina?

Teóricamente aumenta la transmisión DA por un mecanismo descono-
cido. Está indicada en TDAH cuando fracasan los otros tratamientos. Su vida
media es de 12 horas y las dosis son de 56,25-75 mg/día. El mayor problema
de este fármaco es su toxicidad hepática que es bastante elevada. Además,
puede producir insomnio, cefaleas, aumento de los tics, irritabilidad, seda-
ción, mareos, anorexia, pérdida de peso, rash, episodios psicóticos, convul-

siones. Se han descrito casos aislados de anemia aplástica. No se han estudiado
sus posibles interacciones. Está contraindicado en bipolares II con manía
mixta por el riesgo de suicidio. Usar con cuidado en insuficiencia renal y car-
diopatías, contraindicado en insuficiencia hepática. Pertenece a la categoría
B para el riesgo de embarazo y no debe administrarse a madres lactantes.
¿Qué es la atomoxetina?
Es un fármaco inhibidor de la recaptación de noradrenalina con especial
eficacia en el TDAH. Sin embargo, a nivel de la corteza prefrontal, la dopa-
mina es inactivada por el transportador de la noradrenalina, por lo cual la
atomoxetina también incrementa la transmisión DA a este nivel. Está indi-
cada en el TDAH, pero también puede utilizarse en la depresión resistente.
Su acción sobre los síntomas del TDAH se manifiestan desde el primer día de su ad-
ministración. Al ser un fármaco fundamentalmente noradrenérgico y la nor-
adrenalina está implicada en la atención, es lógico que sean los síntomas
ligados al déficit de atención los que mejoren en primer lugar.
• Aumenta tres veces los niveles extracelulares de NA y DA en el CPF
pero no los de serotonina.
• No aumenta los de DA en el estriado o en el núcleo accumbens,
mientras que el metilfenidato aumenta los niveles de NA y DA en
el CPF, pero también en el estriado y accumbens.
• Aumenta 3,7 veces la expresión del marcador de actividad neuronal
Fos en el CPF, pero no en el estriado ni en accumbens.
• El incremento de catecolaminas en el CPF, zona implicada en la aten-
ción y la memoria, mediaría los efectos terapéuticos de la atomoxe-
tina en el TDAH.
• Al no actuar en el estriado ni en accumbens, no tendría acciones mo-
toras ni capacidad de abuso Aumenta las concentraciones extracelulares
de NA, además del CPF, en el córtex occipital, hipotálamo lateral y
cerebelo, zonas donde no incrementa las concentraciones de dopamina.
• Incrementa las concentraciones de acetilcolina en zonas corticales,
pero no en las subcorticales.
• Este incremento depende de la activación de receptores alfa 1 o D1.
Aumentos similares a nivel de hipocampo se observan con el metil-
fenidato y con la reboxetina.
Tiene una vida media de 5 horas y sus dosis son de 90 mg/día, pero se
debe calcular 1,2 mg/kg/día. Las dosis deben de incrementarse progresiva-
mente partiendo de 0,5 mg/kg/día y a los tres días pasar a la dosis recomen-
dada. Los efectos indeseables más frecuentes son sedación, cansancio y dismi-
nución del apetito, pero también puede producir aumento de la frecuencia
cardiaca y la tensión arterial, insomnio, mareos, agitación, agresividad, irrita-
bilidad, sequedad de boca, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal,
dispepsia, sensación de prostatismo, dismenorrea, sudoración, disfunción se-
xual, hipotensión ortostática, hipomanía. El tramadol incrementa el riesgo de
convulsiones y los inhibidores del 2D6 (paroxetina, fluoxetina, etc.) aumentan
las concentraciones de atomoxetina. Su asociación con el albuterol aumenta
el efecto sobre la frecuencia cardiaca y la tensión arterial. Utilizar con cuidado
en pacientes hipertensos, cardiópatas, enfermedades cerebrovasculares, bipo-
lares no tratados, prostáticos y no utilizar en pacientes con glaucoma de ángulo
cerrado. No hace falta ajuste de dosis en la insuficiencia renal, pero sí en la
hepática. Manejar con cuidado en cardiópatas. Pertenece a la categoría C para
el riesgo de embarazo y no debe administrarse a madres lactantes.
¿En qué se diferencian las anfetaminas del metilfenidato?

Difieren en:
• Su mecanismo de acción neuroquímica.
• Excreción urinaria de catecolaminas.
• En la respuesta clínica en un mismo paciente.
• En los efectos subjetivos sobre el paciente.
• Diferente capacidad de refuerzo.
• Muy diferente potencial de abuso.
La diferencia estaría en la cantidad de catecolaminas que llegan a la neu-
rona postsináptica, muy superior en el caso de las anfetaminas, lo cual sería
responsable de las diferencias entre ambas. Para el metilfenidato se ha pro-
puesto el siguiente mecanismo:
1. Bloqueo del transportador de DA con aumento de las concentracio-
nes de DA que estimularían los autorreceptores presinápticos y dis-
minuirían la liberación fásica de DA.
2. El bloqueo del transportador supera el efecto inhibidor consecuente
con la estimulación de los autorreceptores produciendo una acumu-
lación de DA en la sinapsis y una amplificación de las señales dopa-
minérgicas consecuentes de las descargas tanto tónicas como fásicas.
¿Cuáles serían las consecuencias del incremento

de la concentración de catecolaminas?
La amplificación de la señales estriatales en el TDAH producida por
estos fármacos (metilfenidato, anfetaminas, atomoxetina) mejora la atención
y disminuye la facilidad de distraerse. La DA indica la importancia de los
estímulos y dirige la motivación para lograr conductas dirigidas a un obje-
tivo. Es posible que el aumento de las señales DA pueda producir un au-
mento de la percepción de la importancia para las tareas, motivando al sujeto
a iniciarlas y mejorando la atención y el rendimiento al mantenerla. Las cé-
lulas DA se disparan en respuesta a acontecimientos importantes (meca-
nismo mediante el cual el cerebro indica que un estímulo es relevante y
debemos prestarle atención), el incremento de DA inducido por estos fár-
macos contribuiría a su efecto terapéutico.
Atomoxetina Metilfenidato Anfetaminas
Inhibe recaptación NA Inhibe recaptación DA y NA Inhibe recaptación DA y

NA y produce liberación
de ambas
Incremento niveles NA y Incremento niveles NA y DA Incremento mucho mayor
DA en CPF en CPF de NA y DA
Incremento solo niveles Incremento niveles NA y DA
NA en otras zonas del en otras zonas del cerebro
cerebro
Inhibe potentemente la Inhibe potentemente la Inhiben potentemente la
acumulación de DA en acumulación de NA y de acumulación de NA y
vesículas y DA en sinaptosomas, pero menos de DA en sinap-
sinaptosomas, pero no no en vesículas tosomas y vesículas
la de NA en vesículas
Mínima acción sobre la Mínima acción sobre la Potente acción sobre la
liberación de liberación de catecolaminas liberación de
catecolaminas catecolaminas
Sin capacidad de abuso Con cierta capacidad de Con capacidad de abuso
abuso el de liberación
inmediata, mínima el OROS
Índice analítico
ácidos grasos omega-3, 440 área bajo la curva, 194
acetilación, 198 aripiprazol, 733
actividad intrínseca, 189 arquitectura del sueño, 790
agitación, 768 asenapina, 735
agomelatina, 411, 413, 475 atomoxetina, 850
agonista parcial, 189 autorreceptores presinápticos, 134
agresividad, 558
alteraciones, 325, 763, 764 BDNF, 315
– hematológicas, 763 benzodiacepinas, 533
– metabólicas, 764 biodisponibilidad, 192
– neuroendocrinas, 325 blues, 340
alucinaciones, 648 bupropión, 407, 474
Alzheimer, 239
enfermedad, 801
amisulpride, 731 carbamacepina, 432
analgésicos, 499 cataratas, 765
ancianos, 795 catecolaminas, 853
anfetaminas, 847, 852 centros nerviosos, 74
ansiedad, 503, 526, 529, 542 cerebro, 74, 221, 222
– social (fobia social), 529, 549 – de la mujer, 221
ansiolítico, 454 – del hombre, 221
ansiolíticos, 532 – derecho, 222
antagonismo, 704, 711 – izquierdo, 222
– 5-HT2, 711 ciclo menstrual, 233, 490
– D2, 704 circuitos, 177, 519
antagonista, 189 – cerebrales, 177
anticonvulsivantes, 560 – neuroanatómicos, 519
antidepresivo ideal, 441 citocromos P-450, 196
antidepresivos, 373, 441 clozapina, 736
clasificación, 373 cognición, 245
utilización clínica, 441 comunicación celular, 115
antipsicótico ideal, 699 concentración de equilibrio, 201
antipsicóticos, 567, 681, 698, 745, consentimiento informado, 254
753 crecimiento celular, 117
dosificación correcta, 753
indicaciones, 745 déficit cognoscitivo, 574, 799, 827
– depot, 698 demencia, 828
apoptosis, 118, 119 demencias, 758, 799
856 Índice analítico
depresión, 281, 283, 286, 287, 288, episodios psicóticos, 767

332, 340, 441, 463 error estándar, 270
diagnosticar, 288 errores, 261
tratamiento, 441 – Tipo I, 261
síntomas, 287 – Tipo II, 261
– melancólica, 289 esquizofrenia, 239, 567, 577, 580,
– pospartum, 340 581, 582, 745, 748
– psicótica, 332, 463 diagnóstico diferencial, 580
– unipolar, 281 etiología, 581
depresiones, 464, 500 neurobiología, 582
– resistentes, 500 problemas, 745
– unipolares, 464 tipos, 577
desvenlafaxina, 405 tratamientos eficaces, 745
deterioros cognoscitivos, 832 – recidivas, 748
17β estradiol, 244 estadística, 255
discinesia tardía, 691, 761 esteroides sexuales, 223
donopezilo, 819 estrés, 319, 504, 642
dosis de antidepresivos, 485 – oxidativo, 642
mujer, 485 estrógenos, 489, 675
drogas de abuso, 557 expresión génica, 178, 722
duloxetina, 473, 547
duoloxetina, 405 factores de crecimiento celular, 489
farmacocinética, 190, 202
efectividad, 255 farmacodinamia, 187, 202
efecto, 722, 747 farmacogenética, 184
– antipsicótico, 747 farmacogenómica, 184
– neuroprotector, 722 fármacos, 441, 784, 787
efectos residuales, 790 – antidepresivos, 441
eficacia, 255 – GABAérgicos, 784
embarazo, 234, 492 – melatoninérgicos, 787
endofenotipos, 673 función, 791
enfermedades, 53, 177, 334 – cognoscitiva, 791
– mentales, 53, 177 – respitatoria, 791
– somáticas, 334
envejecimiento, 490 GABA, 308, 516
escitalopram, 396 gabapentina, 435, 563
ensayos clínicos, 250 genes, 177
envejecimiento fisiológico, 799 glía, 121
epigenética, 177 glicina, 630
episodio agudo, 767 glicoproteína P, 198
Índice analítico 857
glucocorticoides, 522 intervalo de confianza, 270

glucurono-conjugación, 198 ISRS, 392, 398, 401
glutamano, 611
glutámico, 517 lactancia, 234, 492
lamotrigina, 436
litio, 423
heterorreceptores presinápticos, 134
lurasidona, 737
hiperactividad NA, 519
hipnótico ideal, 783
maduración cerebral, 842
hipnóticos, 773, 783, 785, 787, 788,
malformaciones, 235
789, 792, 793
manía, 458, 465
dependencia, 792
– aguda, 465
efectos indeseables, 789
maprotilina, 392
– antihistamínicos, 787
mecanismos, 181, 184, 716
– benzodiacepínicos, 785
– epigenéticos, 181, 184
– de acción corta, 788
– glutamatérgicos, 716
– – larga, 788
– noradrenérgicos, 489
– no benzodiacepínicos, 785
medicamentos, 247, 698
hipocampo, 173, 315
– antipsicóticos, 698
hipomanía, 458
– “naturales”, 247
hipótesis, 261, 291
medicina basada en la evidencia, 249
– monoaminérgicas, 291
melatonina, 797
– nula, 261
memantina, 820
histonas, 182
memoria, 553, 791, 799
hombre, 221
menopausia, 238, 490
mensajeros intracelulares, 160
IMAO, 418 metilfenidato, 845, 852
imipramínicos, 385, 390 mianserina, 411
incremento de peso, 764 migración neuronal, 122
indicadores terapéuticas de las benzo- minusvalías psíquicas, 801
dracepinas, 551 mirtazapina, 409, 473
inductores de los diferentes isoenzi- modafinilo, 848
mas, 213 mujer, 221
infancia, 323
inhibidores, 213 NA, 301, 302
insomnio, 778, 779, 790, 793 necrosis, 118
tipos, 779 neuroanatomía funcional, 71
tratamiento, 793 neurobiología de los delirios, 645
– de rebote, 790 neuromoduladores, 158
interacciones medicamentosas, 203 neuronas, 115, 116, 128
858 Índice analítico
neuroplasticidad, 523 sensibilidad, 166

neurotransmisión, 115 – alfadrenérgicos, 714
neurotransmisor, 129 – extracelulares, 134
– gaseoso, 163 – histaminérgicos, 715
neurotransmisores, 135, 166, 296 – metabotrópicos, 618
nootropos, 813 – serotonérgicos, 713
noradrenalina, 301, 518 reguladores del humor, 475, 497
nuevos antipsicóticos, 467, 754 RIMA (moclobemida), 419
ventajas, 754 rendimiento psicomotor, 791
risperidona, 740
olanzapina, 737 ritmos circadianos, 329, 412
oxcarbaceina, 434 rivastigmina, 819
paciente bipolar, 464 secreción de prolactina, 762

pacientes resistentes, 757 sedativo, 455
paliperidona, 738 segundos mensajeros, 160
pánico, 529 serotonina, 298, 520
parasomnias, 797 – (5-HT), 298
pemolina, 848 sertindol, 741
péptidos, 159 sinapsis, 125
– hipotalámicos, 401 sinaptogénesis, 842
perfil receptorial, 701 síndrome de las piernas inquietas, 797
plasticidad neuronal, 172 síntomas negativos, 572
potenciadores cognoscitivos, 799, sistema nervioso, 71, 72, 73, 115
813, 827 células, 115
potencial de abuso, 792 función, 72
pregabalina, 435, 563 partes, 73
proteínas plasmáticas, 475, 480 SNC, 71, 115
psicoestimulantes, 835 función, 115
psicofarmacología, 57 sobredosis, 457
historia, 57 sueño, 773, 776, 778
psicofármacos, 56, 187 alteraciones, 778
utilidad, 56 fases, 773
puerperio, 237 neuroanatomía, 776
suicidio, 459
quetiapina, 467, 739 sustrato, 213, 289
– neurobiológico de la depresión, 289
reboxetina, 416, 618, 714, 715
receptores, 132, 165, 713 tabaco, 212
internalización, 165 tacrina, 818
Índice analítico 859
TOC, 549 – de la alimentación, 550

topiramato, 437 – depresivos, 340
traducción, 180 – mentales, 53
transaminasas, 765 grupos, 53
transcripción, 179, 180 tratamiento, 498, 560, 746
translación, 180 – antipsicótico, 746
transportadores, 168 objetivos, 746
– de los neurotransmisores, 168 – de la ansiedad, 560
– de los NT, 168 – del dolor, 498
– vesiculares, 169 trazodona, 402
trastorno, 281, 338, 339, 340, 421, tricíclicos, 390, 454, 468
530, 545, 835
– bipolar, 281, 340, 421 valeriana, 796
– de ansiedad generalizado, 545 valproato, 431
– disfórico premenstrual, 339 variables biológicas, 202
– por déficit de atención e hiperacti- velocidad de eliminación, 199
vidad (TDAH), 835 venlafaxina, 403, 547
– por estrés postraumático (TPET), vías glutamatérgicas, 611
530 vilazodona, 403
– somatoforme, 338
trastornos, 53, 239, 340, 488, 757 ziprasidona, 742
– afectivos, 239, 488, 757 zolpidem, 786
– – en la mujer, 488 zopiclona, 786

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Psicofarmacos 1.

qxd:aula medica 26/10/11 8:06 Página 1

LO QUE SIEMPRE QUISO SABER

LO QUE SIEMPRE QUISO SABER

En este libro se exponen pautas de manejo, dosis y efectos adversos de diversos

© de los textos, gráficos e ilustraciones, de los autores, 2011

Reservados todos los derechos.

Paseo del Pintor Rosales, 26 - 28008 Madrid

Prólogo (J. J. López-Ibor) ................................................................. 35

NEUROANATOMÍA FUNCIONAL, NEUROFISIOLOGÍA

CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA NERVIOSO

¿Cuál es la función del sistema nervioso? .......................................... 72

CÓMO FUNCIONA EL SISTEMA NERVIOSO

¿Cómo se agrupan las neuronas? ....................................................... 128

¿Cuál es el proceso de inactivación más importante? ......................... 167

¿Cuáles son los principales sustratos de la glicoproteína P? ............... 199

¿Qué diferencias funcionales se observan entre el cerebro del hombre

¿Tienen los estrógenos efectos sobre la cognición? ............................. 245

¿Qué significa que una diferencia entre medias sea estadísticamente

PSICOFÁRMACOS: CONCEPTOS BÁSICOS Y NEUROBIOLOGÍA

TRASTORNOS DEPRESIVOS: DEPRESIÓN UNIPOLAR Y TRASTORNO BIPOLAR

¿En qué casos es difícil hacer un diagnóstico de depresión? ............... 288

¿Hay alteraciones neuroendocrinas en la depresión? .......................... 325

¿Cuándo aparece el efecto terapéutico de los ANTD? ........................ 375

¿Qué ocurre cuando se alteran los ritmos circadianos y qué efecto

¿Podríamos comparar sus principales efectos indeseables? ................. 438

¿Cuándo un médico de atención primaria debe derivar el paciente al

¿De qué dependería la acción antimaníaca de los nuevos

¿Están interrelacionadas las vías noradrenérgicas con las serotonérgicas? 524

¿Hay BZD potentes y otras menos potentes? .................................... 540

¿Cuál es el mecanismo por el que se produce la dependencia? ........... 555

¿Son procesos diferentes o son miembros similares

¿Cuál podría ser la neurobiología de los delirios? .............................. 645

¿Podemos establecer una relación entre el perfil receptorial y el perfil

¿Qué características tiene el sertindol? .............................................. 741

¿Entonces, podemos comparar el efecto de los APS clásicos sobre

¿Cuál es la neuroanatomía del sueño? ................................................ 776

¿El sistema colinérgico es importante para la memoria? .................... 806

¿Hay pacientes que mejoran con sustancias que no han demostrado

¿Qué características tiene la pemolina? ............................................. 848

quizofrénicos?; ansiolíticos al precio de una dependencia creciente; estabili-

La industria farmacéutica dio un gran salto cuando pasó de la serendipity

Es un hecho que a través de los años ha estado aumentando constantemente

Por otra parte, la repercusión en la salud pública de los tratamientos

gunta es ¿La desinstitucionalización psiquiátrica no ha conseguido otra cosa

Figura 1. Institucionalización en los Estados Unidos (por 100.000 adultos)

Tasa total Tasa en prisión Tasa en hospitales mentales

A todo ello se suman presiones no siempre ingenuas. Por un lado está

que casi siempre las asociaciones de enfermos y de familiares, se rebelan con-

llamarla simplemente depresión?”. “ Sí, no sé”. Habrá que esperar a la pró-

Introducción a la primera edición

42 Introducción a la primera edición

sión óptica, ya que hemos recurrido a publicaciones anteriores de los mismos

Introducción a la segunda edición

44 Introducción a la segunda edición

bilidad innata o caos y su disminución o pérdida conduce a un estado menos

Introducción a la tercera edición

46 Introducción a la tercera edición

del sistema. Esto es un ejemplo de lo que no es la psicofarmacología ni la psi-

Introducción a la cuarta edición

48 Introducción a la cuarta edición

Introducción a la cuarta edición 49

Castanedo, Cid, Del Porto, Heerlein, Heinze, Serfaty, Pacheco y muchos