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Traitement antiagrégant

Oser ou non ?

Pr P Jourdain
CHU Bicêtre
Pourquoi ce DPC ?
• Parce que les anti agrégants ont changé le pronostic de l’infarctus
• Parce que les antiagrégants ca bouge
• Parce que l’aspirine n’apparaît plus pour certains patients comme un
médicament et pour certains médecins comme un surrisque
Définitions
• Les traitements antithrombotiques sont par définition des
médicaments qui ont pour but de prévenir ou de limiter la
formation ou l’extension d’un thrombus.
• Certains d’entre eux agissent au niveau de l’hémostase primaire
et empêchent l’activation et l’agrégation plaquettaire : ce sont les
anti-agrégants plaquettaires
• D’autres agissent au niveau de la coagulation en particulier au
niveau de la thrombine et du facteur Xa : ce sont les
anticoagulants
• Les thrombolytiques ou fibrinolytiques agissent également au
niveau de la coagulation mais plus spécifiquement au niveau de
la fibrine. Ce sont des molécules capables de détruire rapidement
un thrombus déjà formé et utilisées dans des situations cliniques
d’urgence.
Classification
• Il existe trois grandes classes d’anti-agrégants
plaquettaires :
- les inhibiteurs de la synthèse de thromboxane A2
(essentiellement l’aspirine) ;
- les inhibiteurs du récepteur P2Y12 à l’ADP (le
clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel et le ticagrelor) ;
- les inhibiteurs du récepteur GpIIb-IIIa au fibrinogène
(l’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban).
acide acétylsalicylique
• L’aspirine ou acide acétylsalicylique est un inhibiteur irréversible (donc
pour toute la durée de vie de la plaquette, 10 jours) de la cyclo-
oxygénase 1 (Cox1).
• La Cox1 est responsable de l’activation et de l’agrégation plaquettaire via
la formation de thromboxane A2.
• Attention car l’activité antiagrégante de l’aspirine évolue avec une
courbe en U
• Une fois ingérée, l’aspirine est disponible en environ 10 minutes avec un
pic de concentration en 30 à 40 minutes.
AAS
• Bloqueur définitif de la plaquette
• Les indications reconnues sont :
• athérosclérose significative ou symptomatique quelle
que soit la localisation de l’atteinte artérielle. La
posologie recommandée est de 75 à 160 mg/j ;
• traitement du syndrome coronaire aigu ou d’un
accident vasculaire cérébral transitoire ou constitué, ou
de thrombose artérielle d’une autre localisation. La
posologie est de 250 à 500 mg
AAS Contre indications / effets secondaires
• CI (toujours réfléchir en terme de rapport bénéfice risque)
• Allergie et syndrome de Widal
• Patients ayant un risque hémorragique accru : trouble de la coagulation
congénital ou acquis, thrombopathie sévère, thrombopénie sévère ( <
50 000 plaquettes)
• Situation à risque hémorragique accru : chirurgie cérébrale ou oculaire,
traumatisme grave, ulcère gastroduodénal non contrôlé...
• Insuffisance hépatique sévère
• Phénylcétonurie.
• Grossesse (dernier trimestre).
• Effets secondaires:
• gastro-intestinaux.Hémorragies digestives patentes.Gastrites, ulcères
gastriques et perforations.
• Effets sur le système nerveux central.
• Céphalées, vertiges, sensation de baisse de l’acuité auditive
• Effets hématologiques / Syndromes hémorragiques.
• Réaction d’hypersensibilité.
Clopidogrel
• Le clopidogrel est une thienopyridine.
• C’est un inhibiteur irréversible, donc pour toute la durée
de vie de la plaquette, du récepteur P2Y12 à l’ADP.
• Son action passe par une metabolisation par le
cyctochrome P450 qui peut moduler son activité
bioclinique
• Son action est retardée et l’initiation du traitement se
fait souvent par une dose de charge de 300 à 600 mg.
Après une dose de charge de 600 mg, le traitement est
efficace en 2 heures environ.
Clopidogrel: Indications reconnues

• après angioplastie coronaire avec implantation d’une


endoprothèse en association à l’aspirine, dose de
charge entre 300 et 600 mg, puis dose d’entretien de 75
mg/j pendant 1 à 12 mois en fonction des cas
• syndrome coronaire aigu avec ou sans sus-décalage du
segment ST, en association à l’aspirine, dose de charge
de 300 ou 600 mg, puis dose d’entretien de 75 mg/j
pendant 12 mois
• en remplacement de l’aspirine : en cas d’allergie ou de
mauvaise tolérance gastrique. La posologie est alors de
75 mg/j.
Clopidogrel:
Contre indications / effets secondaires

• CI (toujours penser en terme de rapport bénéfice


risque)
• Allergie au clopidogrel.
• Allaitement.
• Autres contre-indications : identiques à celles de
l’aspirine (y compris grossesse au 3e trimestre).
• Effets secondaires et contre indications
• Identiques à ceux de l’AAS
En cas d’impossibilité d’utiliser le Clopidogrel on
pouvait penser à la Ticlopidine (Ticlid)
• La ticlopidine est, comme le clopidogrel, un inhibiteur
irréversible du récepteur P2Y12 à l’ADP, mais sa demi-vie
nécessite une prise biquotidienne.
Les indications sont les mêmes que celles du clopidogrel.
Les contre-indications et les effets secondaires sont les
mêmes que ceux du clopidogrel. La ticlopidine est
associée à un risque d’aplasie médullaire, de
pancytopénie ou de leucopénie sévère.
• La ticlopidine n’est plus utilisée sauf en remplacement du
clopidogrel en cas d’allergie.
Mais actuellement de nouveaux anti-
aggrégants permettent de faire face
• Prasugrel (Efient)
• Thienopyridine comme le clopidogrel.
C’est une prodrogue qui necessite d’etre métabolisée avant d’agir.
Elle bénéficie d’une métabolisation par l’intermédiaire du
cytochrome P450 mais possiblement avec moins de sensibilité
que le clopidogrel.
• Son activité n’est pas modifiée par l’insuffisance rénale
• Contre indications:
• Saignement actif
• Antécédent d’AIT ou AVC
• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C)
• Ses effets secondaires sont surtout des saignements ce qui
necessite un ajustement de dose chez les sujets agés de plus de
75 ans, les sujets de moins de 60 kg et les patients ayant présenté
un AVC.
Ticagrelor (brilique)
• cyclopentyl-triazolo- pyrimidine
• Se fixe sur le recepteur P2Y12 des plaquettes.
• La molécule est directement active et donc les delais d’action plus
courts
• tandis que les thiénopyridines se fixent de manière irréversible au
récepteur, le ticagrelor se fixe de manière réversible.
• Un effet positif: En cas de saignement la situation revient vite à la
normale
• Un effet négatif: deux prises par jour et une surveillance particulière
de la compliance
• CI: Saignement actif
• Antécédent d’hémorragie intracrânienne
• Insuffisance hépatique modérée à sévère
• Coadministration d’inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4
• Ses effets secondaires sont les saignements mais aussi dyspnée et
pauses
Quels antiagrégants ?
Quels antiagrégants ?
Comment gérer les risques ?

L’insuffisance rénale:
Quelle stratégie pour
évaluer le bénéfice
risque du traitement
antiagrégant?
Utiliser des scores peut aider à préciser la stratégie
entre traitement court ou long
Protection gastrique

• Non systématiquement (HAS)


• Favorisant pantoprazole plus que omeprazole ou
esomeprazole pour limiter les interactions
• Facteurs favorisant les risques digestifs:
• Tabagisme
• Helicobacter pylori
• AINS
• Anticoagulants
• Age > 75 ans
• Ulcère dans les ATCD
Cas particulier du patient sous anticoagulants
Toujours….
Plus / Plus

Plus / moins moins


Quelles doses ?
Quelle stratégie ?
La compliance c’est important…
• Le taux de « mauvais adhérents »à 30 mois est de 32% pour les
béta bloquants, 24% pour les statines, 18% pour les antiagrégants
et 50% pour la combinaison
• Une observance supérieure à 80% est associé à la réduction de
mortalité toutes causes et réhospitalisations de 38% (statines) à
16% avec les antiagrégants.
• Les études pivot en prévention primaire en 2019 … retrouvaient
une observance moyenne a 60% dans les groupes aspirine…

Tuppin P, Neumann A, Danchin N, et al. Evidence-based pharmacotherapy after


myocardial infarction in France: Arch Cardio- vasc Dis 2010 ;103 (6-7) : 363-75
Antiaggrégation… un traitement à risque
chez des patients à risque ??

Pr P Jourdain
Hop Universitaires Paris Sud
Connaissez vous votre SCORE ?
• Mr Asp. 76 ans: HTA traitée, tabagisme cessé il ya 10 ans (40 p.a.),
Hypercholesterolémie traitée par R.H.D.

• Pas d'antécédent d'insuffisance coronaire ni d'AVC/AIT ni d'AOMI


symptomatique

• Hb 13 g/dL, plaquettes 150 G/L

Prévention primaire: que doit comporter son traitement ?


Aspirine ? Rien ?

PAS d'ASPIRINE
ESC 2016 – prévention primaire :
les antiagrégants ne sont pas recommandés en
l’absence de maladie CV

Car risque hémorragique présent alors que le risque d'évènements


ischémiques est modeste

• Quid populations à fort risque d'évènement ischémique:


diabète, âgé, très haut RCV global?
ESC: 2016 CV disease prevention. Eur Heart J. 2016;37;2315-81
Recommandation confortée en 2018 par 3 études de
prévention primaire, y compris diabétiques ou âgés

• ARRIVE: 12.546 sujets à RCV modéré


Aspirine 100 mg/j
• [mort CV, SCA, AVC ou AIT] NS

• ASCEND (NEJM 2018): 15.480 diabètes suivis 7 ans


évènement vasculaires: - 12%
hémorragies sévères : + 29%

• ASPREE: 19.114 sujets âgés >70 ans (74a) suivis 4,7 ans
[mort , démence] NS
hémorragies sévères  : 3.8% vs 2. 8%
Bénéfices et complications de l'aspirine en
prévention primaire: Méta-analyse 2019

• 11 etudes (dont les 3 dernières 2018): 157.000 pts


suivi moyen 7 ans

Mahmoud A.N. Eur Heart J 2019;40:607–17


• Mr Asp, 75 ans, n’a aucun antécédent connu de maladie
CV. Il est asymptomatique. Tabac 40 p.a. cessé il y a 10
ans.
• « Bilan cardiologique »: plaque d’athérome d’un bulbe
carotide 50% sans retentissement hémodynamique (pas
de sténose significative)

• Faut-il dépister l’existence de plaques d’athérome


asymptomatiques?
• Faut-il un traitement préventif dans ce cas ?
Prévention "primaire": population hétérogène
comment identifier patients bénéficiaires éventuels ?

• Enjeu: identifier les sujets qui tirent éventuellement bénéfice d'une


prévention par statine, aspirine
• Marqueurs de risque spécifiques identifiés chez patients
asymptomatiques:
‐ Plaques d'athérome carotides asymptomatiques
‐ Score calcique coronaire (scanner: calcifications)

Aspirine ?
Recommandations aspirine ESC 2017
athérome périphérique asymptomatique
Statine : oui
Antiagrégant : pas systématique

Carotides: si sténose > 50%

AOMI : non si isolée

Fréquence des lésions polyartérielles dans l'AOMI:


echodoppler des TSA, de l’aorte abdominale et test d'ischémie myocardique !
athérome cervical : risque augmenté d’AVC
et d'évènement coronaire

Etude des 3 Cités


sujets sans antécédent d'accident vasculaire
d'âge moyen 74 ans :

• 41% ont des plaques d’athérome

• événements coronaires: si plaque 25 %


si pas de plaque 12 %

Plichart et al. Atherosclerosis 2011


Stratification du risque en prévention primaire
Bio Image Study: 5805 sujets sans pathologie CV clinique (69 ans)
Suivi 3 ans: coronaropathies et évènements CV

Score calcique coronaire Plaque carotide écho


(surface des plaques)
Incidence cumulée (%)

Incidence cumulée (%)

Score calcique coronaire et plaque carotide écho


prédisent un risque élevé d'évènements ischémiques
Mortensen MB. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 881
Score calcique: aide à la prescription
d'aspirine ?
MESA Study: score Ca chez 6817 sujets sans pathologie vasculaire ni
diabète 45-84 ans, suivi 7 ans
4229 sans aspirine
978 avec aspirine
- score calcique >100 : aspirine bénéfique
- score calcique 0 : aspirine délétère

Nombre de patients à traiter


pour éviter un évènement CV :

Hausleiter et al. JACC 2006 Gottlieb et al. JACC 2010 Miedema MD., Circ Cardiovasc Qual outcomes 2014
Prévention primaire chez le diabétique
• Très haut risque vasculaire → statine

• Dépistage d’athérome périphérique


score calcique coronaire ?
• Prévention primaire: pas d'aspirine systématique
décisions individuelles si athérome, score Ca >100

ESC 2016, études 2018, AHA 2019


Diminuer le risque hémorragique de
l'aspirine
• Dose minimale efficace: 75 mg/j
• Pas de double antiagrégation plaquettaire prolongée
• Pas d'AINS, prudence IRS
• Si indication d'un anticoagulant oral: arrêt de l'aspirine
• Discussion d'un IPP au long cours: pas systématique
oui si ATCD d'ulcère, RGO, anémie ?
• Réévaluation régulière du bénéfice
Prévention primaire:
dépister systématiquement une pathologie artérielle asymptomatique ?

• Danemark: dépistage systématique triple d' HTA, AOMI, anévrisme


de l'aorte abdominale
Et prise en charge organisée si découverte d'une pathologie
• 50.000 hommes de 65 à 74 ans et suivi  mortalité : – 7%

Le dépistage systématique de pathologies artérielles


périphériques et de l’HTA est souhaitable chez les
hommes d’âge 65-74 ans

ESC 2017 - Lindholt J et al.


Aspirine et prévention primaire chez patients ≥ 60 ans avec
plusieurs FDR
14.500 patients, âge moyen 70 ans
Évènements CV fatals et non fatals: Infarctus, AVC, hémorragies IC, autres
Evènements CV ischémiques
%
Evènements CV

ans

 L’aspirine 100 mg/j ne réduit pas le risque d’événements CV ischémiques


chez des patients ≥ 60 ans avec facteurs de risques CV
(HTA, dyslipidémie, diabète)
Ikeda et al. JAMA 2014; 312: 2510-20.
risque hémorragique de l’aspirine: il augmente avec la
dose

 Sujet âgé: 75 mg/j


Prudence si
• Insuffisance rénale chronique
• Anémie
• Antécédents digestifs, hémorragiques
• Association médicamenteuse à risque (AINS, IRS…) Garcia Rodriguez L.A. PLoS One 2016
Prévention primaire: recommandations
américaines AHA 2019

Grandes études 2018 négatives non prises en compte


Aspirine et prévention primaire
Recommandations
• Prévention primaire

Aspirin or clopidogrel cannot be recommended in individuals without cardiovascular or cerebrovascular III B


disease due to the increased risk of major bleeding

• Prévention primaire chez les diabétiques

Antiplatelet therapy in patients with diabetes


Recommendations Classa Levelb
Antiplatelet therapy with aspirin in DM-patients at low CVD risk is not recommended III A
Antiplatelet therapy for primary prevention may be considered in high risk patients with DM on an IIb C
individual basis
Aspirin at a dose of 75 – 160 mg/day is recommended as secondary prevention in DM I A

ESC Guidelines 2013/2016.


Rydén et al. Eur Heart J 2013; 34: 3035-87.
Piepoli et al. Eur Heart J 2016; 37: 2315-81.
Diabète : Prévention du risque CV

ESC: 2016 CV disease prévention. Eur Heart J. 2016;37;2315-81


ESC 2016 – prévention primaire :
les antiagrégants ne sont pas recommandés en
l’absence de maladie CV

• Y compris chez le diabétique indemne de maladie CV


risque hémorragique présent , alors que le risque d'évènements
ischémiques est plus modeste
ESC: 2016 CV disease prevention. Eur Heart J. 2016;37;2315-81
Arrêt de l'aspirine en prévention I et II :
risque de complication CV
cohorte nationale suédoise
601.000 patients sous aspirine en prévention I ou II

Risque d'évènement CV
dès les 1ers jours
RR = 1.37

Sundstrom J. Circulation 2017;136:1183


Arrêt de l'aspirine en prévention
primaire et secondaire: risque de
complication CV

Effet délétère
- avant et apres 70 ans
- avec et sans diabète
- en prévention II et primaire

Pas de risque si patient


sous anticoagulant oral

Sundstrom J. Circulation 2017


Aspirine: Usage inapproprié en prévention primaire
(USA)
• 68.800 patients
• Recos AHA en 2014:
aspirine si risque d'évènement
CV > 6% à 10 ans
• Prescription inappropriée: 10%
decroissante

Hira RS. J Am Coll Cardiol 2015;65:111


Recommandations ESC 2016:
plaque d'athérome carotide significative = très haut
risque vasculaire

 Statine
 Aspirine ?

Eur Heart J. 2016;37;2315-81


La prévention secondaire…
◄ Index

Quelle que soit la coronaropathie … elle


est associée à un risque
Incidence of MACE according to history of ischaemic events in the REACH registry
Cumulative incidence of CV death, MI or stroke (%)

18 Total population
Ischaemic event at baseline
Stable atherosclerosis without ischaemic event at baseline
Risk factors only

12

4-year incidence of MACE in patients


with a prior ischaemic event: 18.3%

0
0 1 2 3 4

Years
MA-XAR-FR-0014-1
Bhatt DL et al. JAMA 2010;304:1350–1357.
Risque ischémique et risque hémorragique
sont majorés chez les sujets âgés coronariens
Etude TRILOGY-ACS
9326 syndromes coronaires aigus ST- traités médicalement (2083 >75ans)

Mort CV-Infarctus-AVC Saignements majeurs

Âge Âge

 Beaucoup plus de complications ischémiques


 Plus de saignements majeurs liés au traitement
Roe et al. Circulation 2013; 128: 823
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C’est particulierement vrai…. Dans les


groupes à risques
Incidence in stable post- Increase in risk of MACE
MI population according to comorbidity* HR=1.85
25 2
4-year cumulative incidence (%)

HR=1.55
20 HR=1.51 HR=1.51
HR=1.41
1,5
HR=1.28
15

10
Risk of
1
MACE
5

0 0,5
Overall Diabetes Renal Heart PAD 2-VD† 3-VD†
impairment failure CAD severity

Although there is ongoing risk in all patients,


key comorbidities further increase the risk of MACE
*vs absence of comorbidity (without adjustment for CAD severity); †vs no significant stenosis (without adjustment for co-morbidities)
Özcan C et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2018;4:25–35.
MA-XAR-FR-0014-1
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La cible est simple a determiner

HF
LVEF >30% PAD

Chronic
CAD
eGFR <60
mL/min* plus Diabetes

>1 MI
Recurrent
ischaemia

Rivaroxaban vascular dose 2.5 mg BID + aspirin reduces vascular


events† and mortality in patients with CAD1,2

*Avoid in patients with eGFR <15 mL/min and/or high bleeding risk; †MACE, MALE and amputations.
1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218; 2. Anand SS et al. Lancet 2018;391:219–229. MA-XAR-FR-0014-1
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Clinical Case:
exemple patiente avec CAD et MAP
Clinical presentation*
 Female, 70 years old
 Diagnosed 4 years ago with CAD: NSTEMI, 2-VD, PCI of LCX
(culprit lesion) 05/2014, RCA proximal 50% stenosis
 Taking aspirin and statin
 Newly referred by GP with symptoms of leg pain on exercise
 ABI 0.83 confirms PAD: intermittent claudication, Fontaine IIA

Riva
Subgroup of patients 2.5 mg BID + Aspirin ARR/ HR p-value
with PAD1 aspirin n (%) ARI (95% CI) (intx.)
n (%)
MACE 94 (5.7) 138 (8.4) 2.7 0.37
Major bleeding 52 (3.1) 36 (2.2) 0.9 0.46
Net clinical benefit 101 (6.1) 145 (8.8) 2.7 0.24
0,1 Favours 1 Favours 10
rivaroxaban aspirin
2.5 mg BID alone
+ aspirin
*The patient presented in this case is fictional.
1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218. MA-XAR-FR-0014-1
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Penser globalement….

Vascular protection1
Healthy lifestyle1
Healthy diet, physical activity/exercise, smoke cessation, weight control,
psychosocial support, etc.

Antithrombotic Lipid lowering agents Antihypertensives8 Antidiabetic agents9

Standard pharmacological secondary prevention

Aspirin2 Statins5 ACEi, ARB, Insulin, metformin, SU,


DAPT3 Ezetimibe6 BB, CCB, diuretics TZD, DPP-4 inhibitors

Innovative pharmacological secondary prevention

Rivaroxaban vascular SGLT2 inhibitors10


PCSK9 inhibitors7
dose + aspirin4 GLP-1 agonists11

1. Figure adapted from Cortés-Beringola A et al. Eur J Prevent Cardiol 2017;24:22–28; 2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ
2002;324:71–86; 3. Valgimigli M et al. European Heart Journal 2018;39:213–254; 4. Eikelboom J et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330;
5. CTT Collaboration. Lancet 2015;385:1397–1405; 6. Cannon CP et al. N Engl J Med 2015;372:2387–2397; 7. Sabatine MS et al. N Engl J Med
2017;376:1713–1722; 8. Ettehad D et al. Lancet 2016;387:957–967; 9. Leon BM et al. World J Diabetes 2015;6:1246–1258; 10. Zinman B et al.
N Engl J Med 2015;373:2117–2128; 11. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322. MA-XAR-FR-0014-1
◄ Index

Inclusion and Exclusion Criteria Ensured that Patients had Chronic CAD
and Moderate Cardiovascular Risk


Key inclusion criteria* Key exclusion criteria
 CAD (prior MI, multivessel coronary disease  Stroke within the past month or any
or multivessel revascularisation) haemorrhagic or lacunar stroke
 Plus ≥1 of:  Severe HF with known ejection fraction
 Age ≥65 years <30% or NYHA class III or IV symptoms
 Age <65 years plus atherosclerosis in  Need for dual antiplatelet therapy, other
≥2 vascular beds or ≥2 additional risk factors non-aspirin antiplatelet therapy or oral
– Current smoker anticoagulant therapy
– Diabetes mellitus  eGFR <15 mL/min
– Renal dysfunction (eGFR<60 mL/min)
– Heart failure
– Non-lacunar ischaemic stroke
≥1 month ago

Patients had multiple risk factors


Patients with acute CAD or deemed to be at very high cardiovascular risk
were excluded because of need for DAPT
*Including but not limited to; †Any other exclusion criteria in conjunction with the local Product Information and any other contraindication listed in the
local labelling for rivaroxaban or the comparator have to be considered.
Bosch J et al. Can J Cardiol 2017;33:1027–1035. MA-XAR-FR-0014-1
◄ Index

COMPASS Study Design


Rivaroxaban 2.5 mg BID + aspirin 100 mg OD

N=27,395
Rivaroxaban 5 mg BID
R
30-day run-in
period
Aspirin 100 mg OD

Final follow-up visit


Average follow-up: 23 months
at early termination of study

Short design:
Primary Efficacy: Composite of cardiovascular
• Randomised
death, stroke, or myocardial infarction
• Double-blind, double-dummy
• Placebo-controlled, parallel-group
Primary Safety: Modification of ISTH criteria
• Multicentre
for major bleeding
• Event-driven superiority study

MA-XAR-FR-0014-1

1. Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330; 2. Bosch J et al. Can J Cardiol 2017;33:1027–1035.
◄ Index

Baseline Characteristics and Use of Guideline-recommended Therapies


Were Consistent Across Arms

Rivaroxaban Rivaroxaban
Aspirin
Characteristic 2.5 mg BID + aspirin 5 mg BID
N=8261
N=8313 N=8250
Age, years, median (IQR) 69 (65–73) 69 (65–73) 69 (65–73)
Cardiovascular risk factors
Current smoker, n (%) 1679 (20) 1680 (20) 1687 (20)
Former smoker, n (%) 3944 (47) 3889 (47) 3908 (47)
Diabetes, n (%) 3043 (37) 3015 (37) 3040 (37)
Hypertension, n (%) 6280 (76) 6214 (75) 6218 (75)
PAD, n (%) 1656 (20) 1609 (20) 1641 (20)
Heart failure, n (%) 1909 (23) 1893 (23) 1912 (23)
Prior stroke, n (%) 279 (3) 250 (3) 268 (3)
Previous treatment
Lipid lowering therapy, n (%) 7667 (92) 7604 (92) 7573 (92)
ACE inhibitor/ARB, n (%) 5970 (72) 6059 (73) 5939 (72)
Calcium channel blocker, n (%) 2177 (26) 2136 (26) 2224 (27)
Beta blocker, n (%) 6124 (74) 6143 (75) 6154 (75)

Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218. MA-XAR-FR-0014-1


Dual Pathway Inhibition with
Rivaroxaban Vascular Dose 2.5 mg BID +
Aspirin Shows Positive Net Benefit
HR: 0.74
p<0.0001

5,6
HR: 0.77
Proportion of patients (%)

p=0.0012

4,2 HR: 1.66 4,1


p<0.0001
HR: 0.75 HR: 0.86
3,2 3,2
p=0.010 p=0.15
HR: 0.56
2,4
2,2 p<0.0001
2,0 1,9
1,7 1,6
HR: 1.55 HR: 0.99
0,9 p=0.30 p=0.98

0,1 0,2 0,2 0,2

MACE CV death MI Stroke Major Fatal ICH* All-cause


bleeding bleeding death

Aspirin 100 mg OD Rivaroxaban 2.5 mg BID + aspirin 100 mg OD

*Non-fatal symptomatic.
Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218. MA-XAR-FR-0014-1
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Consistent MACE Results for High-risk


Subgroups
Rivaroxaban
Aspirin alone p-value
Subgroup 2.5 mg BID + aspirin HR (95% CI)
n/N (%) n/N (%) (intx)

PAD1 0.37
Yes 94/1656 (5.7) 138/1641 (8.4) 0.67(0.52–0.87)
No 253/6657 (3.8) 322/6620 (4.9) 0.77 (0.66–0.91)
Heart failure2 0.28
Yes 108/1963 (5.5) 157/1979 (7.9) 0.68 (0.53–0.86)
No 271/7189 (3.8) 339/7147 (4.7) 0.79 (0.68–0.93)
Diabetes1 0.62
Yes 155/3043 (5.1) 212/3040 (7.0) 0.72 (0.58–0.88)
No 192/5270 (3.6) 248/5221 (4.5) 0.77 (0.64–0.93)
eGFR3 0.95
<60 mL/min 132/2054 (6.4) 177/2114 (8.4) 0.75 (0.60–0.94)
≥60 mL/min 247/7094 (3.5) 319/7012 (4.5) 0.76 (0.64–0.90)

1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218; 2. Branch K, presented at Heart Failure 2018, abstract 1591, MA-XAR-FR-0014-1
available at www.clinicaltrialresults.org; 3. Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330.
Artériopathies périphériques :
COMPASS - PAD
Artériopathie MI ou carotide documentée :

• claudication et sténose >50% ou IPS<0.9


• sténose carotide >50%
• antécédent de revascularisation
• Coronarien et IPS<0.9

ESC

Hémorragies majeures: 3.1 vs 1.9%


Bénéfice clinique net: 6.8% vs 9.3%
Amputations : -70% Anand S. ESC 2017
Prévention secondaire du coronarien ou AOMI:
aspirine et /ou AOD à faible dose ?

COMPASS
• 27.400 coronariens ou AOMI
age moyen 68 ans Aspirine + rivaroxaban vs aspirine :
HR=0.76
• Aspirine 100 mg/j Rivaroxaban vs aspirine: HR=0.90 NS aspirine
rivaroxaban 5mgx2/j rivaroxaban

Mort, IDM, AVC


asp + rivaroxaban 2.5 mgx2/j Aspirine + rivaroxaban

• Asp + Rivaroxaban supérieur:


- Critère principal: 4.1% vs 5.4%
(-24%)
Mort globale -18%
Hémorragies 3.1% vs 1.9%
(+70%)
H. digestives
pas d' de mortalité

Attention sujet âgé


Eikelboom JW. N Engl J Med 2017;377:1319-30
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Consistent Major Bleeding Results for


High-risk Subgroups
Rivaroxaban
Aspirin alone p-value
Subgroup 2.5 mg BID + aspirin HR (95% CI)
n/N (%) (intx)
n/N (%)
PAD1 0.46
Yes 52/1656 (3.1) 36/1641 (2.2) 1.43(0.93–2.19)
No 211/6657 (3.2) 122/6620 (1.8) 1.73 (1.38–2.16)
Heart failure2 0.26
Yes 49/1963 (2.5) 36/1979 (1.8) 1.36 (0.88–2.09)
No 239/7189 (3.3) 134/7147 (1.9) 1.79 (1.45–2.21)
Diabetes1 0.95
Yes 99/3043 (3.3) 60/3040 (2.0) 1.65 (1.20–2.27)
No 164/5270 (3.1) 98/5221 (1.9) 1.67 (1.30–2.15)
eGFR3 0.30
<60 mL/min 81/2054 (3.9) 57/2114 (2.7) 1.47 (1.05–2.07)
≥60 mL/min 206/7094 (2.9) 113/7012 (1.6) 1.81 (1.44–2.28)

MA-XAR-FR-0014-1
1. Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218; 2. Branch K, presented at Heart Failure 2018, abstract 1591,
available at www.clinicaltrialresults.org; 3. Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017;377:1319–1330.
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Rivaroxaban Vascular Dose + Aspirin Provides Additional


Benefits to High-risk CAD Patients

Risk Reduction MACE All-cause Death

Lipid lowering
(1 mmol/L)1
21% 9%

BP lowering 20% 13%


(10 mmHg)2

ACEi 22% 16%


(HOPE)3

+
Rivaroxaban 2.5 mg BID +
aspirin 100 mg OD 26% 23%
(COMPASS)4

1. CTT Collaboration. Lancet 2015;385:1397–1405; 2. Ettehad D et al. Lancet 2016;387:957–967;


3. HOPE Investigators. N Engl J Med 2000;342:145–153; 4.Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218. MA-XAR-FR-0014-1
Prévention secondaire des AVC
cryptogéniques: Aspirine meilleure que AOD

NAVIGATE ESUS
• Recommandations post-AVC ou AIT cryptogénique:
aspirine ou clopidogrel
• Etude: rivaroxaban 15 mg/j vs aspirine 100 mg/j
• Résultat (7200 pts)
• pas d'efficacité supérieure (tous AVC et embolies)
• Plus d'hémorragies

→ arrêt de l’étude (octobre 2017)

Essais de monothérapie antiagrégante par inhibiteur P2Y12


Les recommandations US sur les patients
avec atteinte AOMI
ESC
Double antiagrégation prolongée: Bénéfice
net (thrombose/hémorragie)

HIGH thrombotic risk

HIGH bleeding risk


Baber U. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2224–34.
Risque hémorragique de l'aspirine en
• prévention secondaire
Oxford Vascular Study: Cohorte prospective selon l'âge
3166 AVC/AIT/Infarctus sous antiagrégant (aspirine)
50% ≥75 ans et 18% ≥85 ans
Pas d'IPP systématique
• Saignements mineurs: Sgts non majeurs
pas d'effet-âge

• Saignements majeurs:
risque X 3.1 après 75 ans
2% vs 0,6% par an
Sgts majeurs

mais bénéfice >> risque


prescription adaptée

Li L. Lancet 2017;390:490-9
Risque majoré d'infarctus du myocarde ou décès
après arrêt d'aspirine faible dose chez les >75ans
GB: étude cas-contrôles
Interruption récente d'aspirine
Risque d’infarctus du myocarde non-fatal ou de décès par maladie coronarienne
IdM non-fatal / décès Ratio (IC à 95 %)
Contrôle (%)
par maladie coronarienne (%)
(n = 5 000) Non-ajusté Ajusté
(n = 1 222)
Utilisateurs actuels 3 784 (75,7) 877 (71,8) 1,00 1,00
Interruption récente 357 (7,1) 108 (8,8) 1,30 (1,04 – 1,63) 1,43 (1,12 – 1,84)

Risque d’infarctus du myocarde non-fatal


Contrôle (%) IdM non-fatal (%) Ratio (IC à 95 %)
(n = 5 000) (n = 1 222) Non-ajusté Ajusté
Utilisateurs actuels 3 784 (75,7) 622 (71,0) 1,00 1,00
Interruption récente 357 (7,1) 82 (9,4) 1,40 (1,08 – 1,80) 1,63 (1,23 – 2,14)

Stratifié sur l’âge (années)


Âge < 65 ans, n 1 242 227 - -
Interruption récente 91 (7,3) 21 (9,3) 1,33 (0,80 – 2,20) 1,56 (0,89 – 2,76)
Âge 65 – 74, n 1 751 310 - -
Interruption récente 127 (7,3) 26 (8,4) 1,23 (0,79 – 1,92) 1,34 (0,82 – 2,19)
Âge ≥ 75 ans, n 2 007 339 - -
Interruption récente 139 (6,9) 35 (10,3) 1,60 (1,08 – 2,38) 1,96 (1,27 – 3,02)

Rodríguez et al. BMJ 2011; 343: d4094.


Conclusion
• Toujours associer antiagrégants à une prise en charge
globale
• Prévention primaire:
• Vérifier que l’on soit VRAIMENT en prévention primaire
• En systématique NON
• Chez les patients a haut risque et a faible risque de
saignement PEUT ETRE mais discuté
• Prévention secondaire:
• CAD TOUJOURS/ association post stent
• AOMI a symptomatique NON / symptomatique OUI
• Carotides OUI
Conclusion (2)
• Aspirine antiagrégant de référence en prévention secondaire y compris chez
les sujets âgés
• Pas d’indication de l’aspirine en prévention primaire en l’absence de
maladie CV documentée
• Athérome cervical > 50% : aspirine (si risque hémorragique modéré)
‐ Plaque < 50% ? Probablement
• Athérome membres inférieurs asymptomatique
‐ Isolé : non
‐ Polyartériel : oui (dépistage coronaires et TSA)
• Diabète: pas systématique mais….
dépistage athérome; score calcique ?
• Si aspirine:
‐ Minimiser risque hémorragique
‐ Pas d'arrêt intempestif de l'aspirine