UNIVERSIDAD

NACIONAL PEDRO
RUIZ GALLO
FACULTAD DE
MEDICINA HUMANA

REVISÓN
BIBLIOGRÁFICA CURSO: Farmacología

INOTRÓPICOS DOCTOR: Luis Felipe Pérez

Medina

NUEVOS ALUMNA: Cubas Pérez

Denis Yaqueli

CICLO: V Ciclo

Lambayeque 01 de julio del 2019

 OMECAMTIV MECARBIL: UN NUEVO FÁRMACO PROMETEDOR
EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA SISTÓLICA

LAS ESTRATEGIAS ACTUALES EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA SISTÓLICA

Más de 20 millones de personas en los Estados Unidos y Europa tienen insuficiencia
cardiaca crónica, lo que lleva a 4 millones de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca
al año. La insuficiencia cardíaca representa el 34% de toda la mortalidad cardiovascular.
Con una tasa de mortalidad por insuficiencia cardíaca a 5 años tan sombría como 50%
bajo terapia óptima actual, las estrategias médicas adicionales están claramente
justificadas.
El tratamiento médico actual de los centros de insuficiencia cardíaca crónica alrededor
de la restricción de líquidos y de sodio y el bloqueo de las vías neurohormonales por el
bloqueo beta, la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (receptor),
y antagonismo de la aldosterona.
El tratamiento agudo de la insuficiencia cardíaca descompensada incluye Diuréticos
intravenosos, morfina, nitroglicerina y oxígeno. Además, fármacos inotrópicos positivos
como simpaticomiméticos y los inhibidores de la fosfodiesterasa elevan el cAMP con el
fin de mejorar la contractilidad miocárdica. Estos fármacos aumentan la velocidad de
desarrollo de la contracción (dPAG / re t). Sin embargo, también aumentan el ritmo
cardiaco y el consumo de oxígeno en el miocardio, y pueden inducir arritmias
ventriculares y auriculares. Además, se produce una desensibilización a los inótropos,
que requiere dosis crecientes.
En ensayos clínicos, inótropos no se pudo demostrar el beneficio de supervivencia en la
exacerbación de la insuficiencia cardíaca crónica. Más recientemente, se desarrolló
levosimendan, un sensibilizador de calcio con propiedades inodilatadoras.
Desafortunadamente, levosimendan tampoco pudo demostrar el beneficio de
supervivencia en la fase III de los estudios debido a un mayor número de eventos
adversos, la mayoría en particular hipotensión y arritmias ventriculares y auriculares.

OMECAMTIV MECARBIL
El activador de miosina omecamtiv mecarbil fue desarrollado para eludir algunos de los
principales inconvenientes de los inotrópicos anteriores.
En lugar de sensibilizar las proteínas reguladoras del calcio, como lo hace el
levosimendan, activa directamente la miosina cardíaca.
Omecamtiv mecarbil se desarrolló a partir de una molécula que fue identificada por un
cribado de alto rendimiento de la miosina adenosina trifosfatasa cardíaca (ATPasa). No
afecta a la miosina del músculo no cardíaco.
En el ciclo de la ATPasa de miosina cardíaca, la miosina hidroliza el ATP a ADP y fosfato
(Pi). Después de la liberación de Pi, la miosina-ADP se une fuertemente a la actina
acompañada de un golpe de potencia que produce fuerza. La miosina permanece en
este estado fuertemente enlazado y generando fuerza, siempre y cuando el ADP
permanezca unido a la miosina. Al acelerar el paso de limitación de la velocidad en el
ciclo de la ATPasa de la miosina cardíaca, que es la liberación de Pi de la miosina,
omecamtiv mecarbil acelera la tasa de transición del estado débil al estado fuertemente
unido.
Omecamtiv mecarbil no afecta la velocidad de liberación de ADP. Como resultado,
aumenta el número de cabezas de miosina que ejercen fuerza sobre la actina ("más
manos sobre la cuerda") y aumenta el tiempo de eyección sistólica. Así, la salida de
fuerza del miocardio y la eficiencia energética incrementada. A medida que aumenta el
tiempo de eyección sistólica, el período diastólico se acorta. Potencialmente, esto puede
comprometer la perfusión coronaria y la perfusión miocárdica.

DATOS PRECLÍNICOS

In vitro, se encontró que omecamtiv mecarbil aumenta la contractilidad de los miocitos

sin afectar el transitorio de calcio. El tratamiento de los miocitos con el bloqueador beta
carvedilol no alteró el efecto de omecamtiv mecarbil.
Posteriormente, se probó omecamtiv mecarbil en dos modelos diferentes de perros con
insuficiencia cardíaca sistólica. En el primer modelo, se indujo insuficiencia cardíaca
sistólica mediante estimulación ventricular rápida crónica después de la creación de un
infarto de miocardio por ligadura de la arteria descendente anterior izquierda. En el
segundo modelo, la insuficiencia cardíaca sistólica se indujo por estimulación ventricular
rápida crónica después de la inducción de hipertrofia ventricular izquierda por banda
transaórtica. Omecamtiv mecarbil se infundió durante 24 h, durante el cual se realizaron
mediciones de presión invasivas de tiempo y ecocardiografía, y se recogieron muestras
de sangre para calcular el consumo de oxígeno en el miocardio. Los hallazgos fueron
comparados con las de dobutamina, que fue estudiada en un modelo similar
anteriormente. Omecamtiv mecarbil aumentó el volumen sistólico en un 44% y
aumentó el gasto cardíaco en un 22%. Presumiblemente, en respuesta al aumento del
volumen sistólico, la frecuencia cardíaca disminuyó en un 15%. A diferencia de la
dobutamina, omecamtiv mecarbil no afectó a d PAG /re t, pero aumentó el tiempo de
eyección sistólica en un 26%. El consumo de oxígeno en el miocardio, que aumentó con
dobutamina, no se vio afectado. Además, a diferencia de la dobutamina, no se observó
desensibilización.
ESTUDIOS DE FASE I Y II.

Dado que los datos preclínicos demostraron que omecamtiv mecarbil aumenta la
función ventricular izquierda sin algunas de las principales limitaciones de las
catecolaminas, se realizó un estudio de fase I para establecer la dosis máxima tolerada
y la concentración plasmática del fármaco. Además, se realizó una ecocardiografía. En
cuatro cohortes sucesivas, cada una compuesta de 8 a 10 sujetos de un grupo total de
34 voluntarios varones sanos, se administró omecamtiv mecarbil por vía intravenosa en
tres dosis ascendentes, con un tratamiento con placebo aleatorizado en la secuencia. A
dosis de 0,5 mg / kg / h (concentración plasmática _ 900 ng / ml) se observaron efectos
secundarios relacionados con la isquemia en tres (de ocho) sujetos: Depresión del
segmento ST, dolor de pecho y, en un sujeto, un aumento menor de troponina (sin un
aumento de la creatina quinasa). La ecocardiografía demostró un aumento dependiente
de la dosis en el volumen sistólico, relacionado con un aumento marcado en el tiempo
de eyección sistólica. Además, se encontró que la función contráctil auricular estaba
mejorada. La función diastólica y la frecuencia cardíaca no se vieron afectadas. Por lo
tanto, los efectos isquémicos de doselimitación parecen estar causados por un
acortamiento del período diastólico relacionado con la dosis, que es esencial para la
perfusión miocárdica.

Posteriormente, se realizó un estudio de fase II en pacientes con insuficiencia cardíaca

sistólica clase I o II de la New York Heart Association (NYHA), con disfunción ventricular
izquierda (la fracción basal de eyección ventricular izquierda fue del 32%). Los pacientes
debían estar en ritmo sinusal y los betabloqueantes (98%) o los inhibidores de la ECA
(98%). Cuarenta y cinco pacientes recibieron un total de 151 infusiones de omecamtiv
mecarbil (y placebo) en dosis ascendentes. Los hallazgos fueron similares a los de
voluntarios sanos. Se observó un aumento dependiente de la dosis en el tiempo de
eyección sistólica. A una concentración plasmática omecamtiv mecarbil de 500 ng / ml,
se observó un aumento de la fracción de eyección ventricular izquierda de 10 unidades
y un gasto cardíaco de 330 ml / min. La frecuencia cardíaca disminuyó ligeramente. En
dos pacientes, que alcanzaron involuntariamente una concentración plasmática muy
alta de omecamtiv mecarbil, se produjo isquemia miocárdica. El primer paciente recibió
involuntariamente una sobredosis debido a un error de cálculo. A una concentración
plasmática de 1750 ng / ml, se produjo dolor en el pecho, depresión del ST y un aumento
menor de troponina. En el segundo paciente, ocurrió un evento similar a una
concentración plasmática de 1350 ng / ml, lo que probablemente se debió a un lento
aclaramiento del fármaco debido a la obesidad y la insuficiencia renal. No se
encontraron efectos negativos a largo plazo en el seguimiento.
FUTUROS DESARROLLOS
Como omecamtiv mecarbil fue bien tolerado en concentraciones plasmáticas más bajas
en los otros pacientes, los efectos positivos en el gasto cardíaco parecen ser muy
prometedores. Se está realizando un estudio de fase II en pacientes con disfunción
ventricular izquierda hospitalizados por insuficiencia cardíaca aguda está en marcha
[Tratamiento agudo con omecamtivMecarbil para aumentar la contractilidad en la
insuficiencia cardíaca aguda (ATOMIC-AHF) ClinicalTrials.gov NCT01300013].
Dependiendo de los resultados de este estudio, los ensayos de fase III con mecarbilo
omecamtiv intravenoso y oral deberán determinar el lugar de este nuevo fármaco
prometedor en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica.

BIBLIOGRAFÍA
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22210833
 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1093/eurjhf/hfr178