enfermedad crónica, inflamatoria que

INMUNOSENESCENCIA afecta a las articulaciones , se trata de una

; CAMBIOS enfermedad autoinmune caracterizada por
la presencia de anticuerpos contra la
CELULARES Y inmunoglobulina G ( el factor reumatoide)
MOLECULARES EN y por anticuerpos contra proteínas
citrulinadas. De no tratarse, la artritis
LOS LINFOCITOS QUE reumatoide puede conducir a la
cumulación de daño articular y
FAVORECEN EL discapacidad irreversible. Es una
DESARROLLO DE enfermedad muy heterogénea, con una
presentación clínica variable y con un
ARTRITIS proceso patogénico complejo. (Smolen
REUMATOIDE EN EL JS et al, 2018)

ADULTO MAYOR. De acuerdo a la CDC la artritis reumatoide

ZOTELO GÓMEZ JUAN ROMÁN
RESUMEN:
En este artículo de revisión se analiza la
evidencia que demuestra que el
incremento en la prevalencia de artritis
reumatoide está asociada con la
inmunosenescencia en el adulto mayor. Se
encontró que los linfocitos en el adulto
mayor sufren alteraciones funcionales y
moleculares que conducen a un estado pro
inflamatorio y promotor de enfermedades
autoinmunes. Incluso, se propone el
fenotipo SA-T como un nuevo linaje
asociado a la edad, del mismo modo,
promotor de estados inflamatorios
crónicos. Por otro lado, el balance entre los
linfocitos Th17 y Treg también es un eje
central, quizás no para la aparición de la
enfermedad, pero sí para su evolución y
pronóstico. Entender mejor las
implicaciones de éste desbalance podría
ofrecer nuevos caminos para el desarrollo
de fármacos novedosos como el
Tocilizumab.
INTRODUCCIÓN
afecta en EUA a casi más de 60 millones
de personas mayores de 19 años.
La AR parece tener una prevalencia que se
incrementa conforme se aumentan los
años de vida, de tal forma que en el grupo
de edad que va de los 18 a los 44 años, la
AR afecta al 7.1% , mientras que para el
grupo de edad de los 45 a los 65 años , la
AR afecta a más del 29.3% , y para el
grupo de los adultos mayores de más de
65 años, la AR se incrementa hasta más
del 49.6% de la población. Además ,
también muestra predilección por las
mujeres. (CDC,
https://www.cdc.gov/arthritis/data_statistic
s/arthritis-related-stats.htm).
La mayoría de las afectadas fueron
mujeres (57.2%), de raza blanca no
hispánica (84.4%). (Rasch EK et
al ,2003)
Esto podría sugerir que el envejecimiento
ofrece una mayor vulnerabilidad para
padecer artritis reumatoide.
En esta revisión analizamos los cambios
asociados a la inmunosenescencia y el
favorecimiento para el desarrollo de artritis
reumatoide en el adulto mayor.

La artritis reumatoide (AR) es una

***********************************************
El envejecimiento es un proceso complejo,
que hasta ahora , no está completamente
entendido (Chalan P, Berg et al, 2015).
Y que parece ser un factor que vulnera y
aumenta la posibilidad de enfermar.
Al parecer la edad es el factor de riesgo
más importante para el desarrollo de
enfermedad inflamatoria crónica
incluyendo AR.
Para entender cómo el envejecimiento
afecta la Artritis Reumatoide y viceversa ,
primero debemos entender la contribución
de los mecanismos celulares
subyacentes.(Chalan P, Berg et al,
2015).
La senescencia es un proceso biológico
normal que ocurre en todos los
organismos , involucrando la declinación
funcional relacionada con la edad. En el
contexto del envejecimiento del sistema
inmunológico, este proceso es conocido
como inmunosenescencia.
El mecanismo detrás de este proceso es
multidimensional, pero las características
clave incluyen cambios relacionados con el
envejecimiento tanto del sistema inmune
innato y adaptativo. (Onna MV et al ,
2016)
La inmunosenescencia de el sistema
inmune adaptativo es caracterizada por la
pérdida de la capacidad regenerativa y
defectos en la producción, maduración y
función de las células T y B. (Onna MV et
al , 2016)
La inmunosenescencia es caracterizada
por a) la atrofia del timo lo que conduce a
un estado de producción de células T naive
declinada, b) contracción del repertorio de
células T y c)inflamación de bajo grado
crónica.( (Chalan P, Berg et al, 2015)
La inmunosenescencia también es
identificada por estado promotor de
procesos autoinmunes ( Chalan P, Berg
et al, 2015)
En la inmunosenescencia hay una
conversión celular hacia un fenotipo de
células T de memoria (MP) (CD44 high), lo
que compensa el decremento de la
producción de las células T por la
involución del timo.
Las células T de memoria se convierten el
fenotipo predominante del envejecimiento,
además de que tienden a exhibir una
proliferación inapropiada mediada por el
TCR y una producción de IL-2 también
inadecuada. (Fukushima et al)
Una característica sobresaliente del
envejecimiento de las células T , es la
expansión oligoclonal de las CD4+ y
especialmente de las células CD8+
carentes de la expresión de la molécula
coestimuladora CD28. CD28 es una
molécula coestimuladora, indispensable
para la activación eficiente de las células T
y también para su proliferación, la cual se
pierde progresivamente con la edad.
La pérdida de CD28 en las células T CD4+
está asociado con un incremento en la
producción de citocinas pro-inflamatorias,
citotoxicidad incrementada, y la promoción
de la migración leucocitos la periferia hacia
los tejidos. De maner interesante, las
células TCD4+CD28- se han encontrado
incrementadas en pacientes en con
enfermedades crónicas autoinmunes.
La expansión de estas células se ha
encontrado tanto en pacientes con AR
temprana como en pacientes con AR de
presentación tardía.
Aquellos individuos con HLA-DRB1*04
muestran mayor susceptibilidad.
Hasta ahora no hay evidencia que
demuestre la relación entre el número de
células T CD4+CD28- y algunos
parámetros clínicos como los niveles de
proteína C-reactiva o los niveles de
anticuerpos contra péptidos citrulinados,
edema o dolor de las articulaciones.
Pero algunos estudios han demostrado
una correlación con el número de células T
CD4+CD28- y la erosión en RA, pero no ha
sido confirmado por otros estudios. La
expansión de éstas células también está
correlacionada con el desarrollo de
enfermedad aterosclerótica y CCL3,CC4 y quimiocinas como la
manifestaciones extraarticulares. (Chalan
P, Berg et al, 2015).
Además se sugiere que la
inmunosenescencia ofrece la posibilidad
para el surgimiento de linfocitos exclusivos
del envejecimiento. Recientemente se ha
identificado una subpoblación de linfocitos
que constitutivamente expresan PD-1
Se cree que ésta subpoblación PD-
1+/CD153+ (fenotipo de memoria) CD4+
representa realmente una población
dependiente de la edad con características
clásicas de la senescencia celular, algunos
se refieren a esta como población como
SA-T cells. (Fukushima et al)
La efectividad de la señalización mediada
por TCR de las poblaciones de células
CD4, en términos de proliferación y
regulación de producción de citocinas,
disminuye gradualmente con la edad.
Los estudio revelan que este defecto
puede ser atribuido, primariamente al
incremento de las proporciones de las
células SA-T con la edad. Este fenotipo
celular tiende a resistir a la apoptosis, lo
cual contribuye a la acumulación
progresiva de este linaje. (Fukushima et
al)
Reportes recientes demuestran que el
micro-RNA, miR-181a es un indicador
senescente específico de células T que
incrementa la fuerza de la señalización
mediada por TCR.
Las células SA-T exhiben una marcada
reducción de la expresión de mIR-
181a.Por lo tanto , esta carencia de micro-
RNA podría también ser un marcador que
distingue a este linaje patológico. Las
células SA-T también muestran defectos
para producir citocinas reguladoras como
la IL-2 y la IL-4, sin embargo, muestran una
predilección para la producción de
citocinas pro inflamatorias como el INF-γ,
osteopontina (Fukushima et al).
Algunos estudios hechos en ratones
muestran que las células SA-T se
acumulan principalmente en órganos
hematopoyéticos, incluyendo el bazo,
nódulos linfáticos y médula ósea. Éstas
células se localizan preferentemente en la
región folicular de la pulpa blanca en el
bazo, cercanas a las células B residentes,
muy a menudo asociados con el centro
germinal. Entre las células B, las células
SA-T interactúan eficientemente con
células B CD95+ tales como las GC-B
denominadas también células B asociadas
con la edad (ABCs).
De hecho en ratones con deficiencia de
células B del centro germinal muestran
deficiencia en el número de células SA-T.
Lo cual indica que las células SA-T son un
fenotipo dependiente de las células B.
(Fukushima et al)
Las SA-T están involucradas en la
inflamación crónica que aparece conforme
avanza el envejecimiento, su acumulación
incrementa el estrés tisular, el deṕosito de
inmuno complejos y otros metabolitos que
causan daño vascular y alteraciones
metabólicas como resistencia a la insulina
y promoción de enfermedades
autoinmunes. (Fukushima et al)
Aparte de estos cambios asociados a la
edad, el ambiente y ciertos
microorganismos patógenos parecen tener
importancia en la evolución de la
inmunosenescencia. La infección por CMV
ha sido demostrado como un factor que
conduce a la inmunosenescencia
directamente, debido al estrés replicativo
crónico que implica e indirectamente por la
inducción de la expresión de células
dendríticas productoras de IFN-ɑ. El IFN-ɑ
se ha identificado como una molécula que
acelera la diferenciación y el acortamiento
de los telómeros a través de la inhibición
de la actividad de las telomerasas. La
infección latente por CMV ha mostrado
tener una relación con un estado pro
inflamatorio crónico, la evidencia sugiere
que se incrementan los niveles sistémicos
de IL-6 y TNF-ɑ. El TNF-alfa se conoce ser
como una molécula que regula
negativamente la expresión de CD28. Es
conocido que la infección latente con CMV
agrava clínicamente el curso de AR.
(Chalan P, Berg et al, 2015)
Aparte de las modificaciones celulares que
ya se han mencionado, otro factor de
riesgo que se está evaluando es el
desbalance entre las poblaciones celulares
proinflamatorias y las células reguladoras
como los linfocitos Treg.
Por ejemplo Bazzazi et al hace un estudio
que compara 14 casos nuevos de AR y 41
casos establecidos en comparación con 22
personas sanas de control, se determinó el
porcentaje de linfocitos T helper 17, Th1, y
la relación Th17/Th1 mediante citometría
de flujo. También midieron los niveles
séricos de IL-6 y IL-17, los niveles de
anticuerpos anti proteínas citrulinadas y el
factor reumatoide.
Los resultados mostraron que el
porcentaje de células Th17 en AR estaban
incrementados en comparación con los
controles sanos (p<0.01). En correlación
con estos hallazgos, la IL-17 y la IL-6
estaban incrementadas en relación con la
actividad de la enfermedad. Se encontró
que los linfocitos Th1 muestran un
porcentaje menor en AR en comparación
con los pacientes sanos. Una posible
explicación para ésto es el efecto negativo
de las células Th17 en la expansión de los
linfocitos Th1. El estudio demuestra
también que el conteo de Th1 y la razón
Th1/Th17 tiene un correlación con el grado
de de actividad de la enfermedad (DAS28)
en pacientes con RA. Las concentraciones
de IL-17A están más altas en comparación
que en el pacientes del grupo de control
sanos.
En este estudio se concluye que el
balance entre los diferentes tipos de
células T juego un rol importante en el
desarrollo de la AR. Y los cambios en el
balance TH1/TH17 afectan la evolución de
la enfermedad.
En otras enfermedades autoinmunes como
el LUPUS también se ha reunido evidencia
que demuestra la importancia entre el
desbalance Th17/Treg.Yuliasih Yuliasih
et al, en su estudio, donde todos los
sujetos fueron mujeres jóvenes
productivas quienes presentaron alta
actividad en SLE, sus resultados
mostraron que hay un incremento de la
cantidad e Th17 y una disminución de los
niveles de Treg, y una razón de Th17/Treg
alta. Sus estudios también demuestran
que los niveles de Treg tiene una relación
inversa con la actividad de la enfermedad.
Este estudio confirma que la razón
Th17/Treg podría usarse para diferenciar
la severidad y la actividad o inactividad de
los pacientes con SLE.Los valores altos de
esta razón representan una enfermedad
más severa y activa.
De tal manera que un nivel incrementado
de Linfocitos Th17 parece ser un
parámetro promotor de enfermedades
autoinmunes. Además en los adultos
mayores, los cambios del envejecimiento
parecen favorecer una médula ósea
productora de linfocitos Th17. En un
estudio hecho por Kuca-Warnawin et al
fueron obtenidas muestras de la médula
ósea de pacientes con RA y OA durante la
cirugía de reemplazo total de cadera,
midieron los niveles de IL-17 AF, il-17aa,
IL-17FF,IL-1B,IL-6,IL-23, TGF-B y
CCL20.Sus resultados demostraron una
producción incrementada de células
productoras de IL-17. EL porcentaje de
CD3+CD4+IL-17+ fue significativamente
más frecuente en comparación con los
pacientes con OA. Los resultados
muestran que en la médula ósea , hay una
importante producción de IL-17 AF y IL-
17FF, y que la sobreproducción IL-17AF
es característica de la médula ósea de un
paciente con AR. También reportan que las
concentraciones de RANKL fueron
elevadas en la médula ósea de RA en
comparación con el plasma de la ḿedula
ósea de la OA. Así, el incremento de la
producción de IL-17 en la médula ósea de
RA puede estar asociada con la
destrucción de cartílago y hueso.
Para entender la importancia del balance
de los linfocitos Th17 y los linfocitos Treg,
es importante reconocer su efecto en la
regulación inflamatoria/antiinflamatoria.
Así pues Yasuda K et al meciona que la
diferenciación de Th17 desde una célula T
naive es iniciada por estímulos dados por
las células presentadoras de antígenos
profesionales y por citocinas particulares,
incluyendo IL-6,IL-21 y TGF-ß. Estos
primeros estímulos, llevan a la
sobreactivación de los factores de
transcripción RORγT y RORɑ mediante el
eje IL-6-JAK-STAT3.Los linfocitos Th17
producen citocinas como IL-17 A, IL-17F e
IL-22, las cuales son esenciales para la
inmunidad de las mucosas contra
bacterias extracelulares y hongos, también
participan en el reclutamiento de
neutrófilos inducido por citocinas pro
inflamatorias.Entre los reguladores
negativos de los Th17 están las señales
inducidas por las citocinas producidas por
los fenotipos Th1 y Th2, específicamente
las señales promovidas por la IL-2 ,la cual
es un represor clave de los Th17,al activar
STAT5, el cual suprime la producción de
IL-17.
En los modelos murinos SKG se ha
reportado que la artritis es altamente
dependiente de las células Th17, a razón
que aquellos modelos en los que se hacen
modificaciones genéticas para causar una
deficiencia de linfocitos Th17 hay una falla
en la inducción de Artritis.
Además las pruebas también muestran
que los modelos murinos deficientes de IL-
6 tiene una alta resistencia para la
inducción de artritis debido a la falla de los
linfocitos T naive para diferenciarse en
linaje Th17.
Por otro lado , aunque tanto linfocitos Th1
como Th17 se pueden encontrar en el
sinovium inflamado , los modelos SKG
deficientes de IFN-γ muestran más
exacerbaciones de artritis, debido a que la
diferenciación de los linfocitos Th17 es
inhibida por las citocinas producidas por
los linajes Th1 o Th2, como el IFN-γ o la IL-
4, por lo tanto la deficiencia del Interferón
gamma ofrece un ambiente favorable para
génesis de la artritis. (Yasuda K et et al)
Sobre el mecanismo de cómo los linfocitos
Th17 entran a las articulaciones, las
experimentaciones en murinos SKG ,
muestra que durante la génesis de la
artritis, cuando se completa la
diferenciación de los linfocitos Th17, éstos
expresan predominantemente CCR7 un
receptor cuyo ligando es CCL20, el cual es
expresado por fibroblastos sinoviales, de
ésta manera el linfocito Th17 migra a hacia
las articulaciones en pro del ligando
mencionado. De hecho, el tratamiento con
anticuerpos monoclonales contra el CCR6
inhiben la filtración de TH17 hacia el
interior de las articulaciones, lo cual reduce
la severidad de la artritis en los modelos
murinos SKG. (Yasuda K et et al)
La expresión de CCL20 en los sinoviocitos
es promovida por la IL-17, IL-1β , o el TNF-
ɑ, mientras que el INF-γ o la IL-4 inhibe su
expresión.
De eśte modo, en la génesis de la artritis,
una vez que los linfocitos Th17 son
activados y reclutados al interior de la
articulación, se inicia la inflamación, lo que
actúa como un mecanismo de
retroalimentación positiva para atraer más
linfocitos TH17.
En pacientes humanos, la expresión de
CCR6 en Th17 y CCL20 en sinoviocitos
también ha sido observado en pacientes
con AR, con una correlación muy
significativa con las cantidades de IL-17 y
CCL20 en las articulaciones. De hecho los
estudios del Genome-wide association
studies (GWAS) ha identificado al gen del
CCR6 como un factor de susceptibilidad
para AR en humanos. (Yasuda K et al)
Hoe, Edwin describe que el control de la
respuestas Th17 por los linfocitos
reguladores Treg es bien conocida, cuyo
factor de transcripción específico de linaje
es FOXP3.
Treg es una célula antiinflamatoria que
suprime la proliferación de las células
efectoras como Th1, Th2 y Th17.
La mantenimiento de un balance fino del
eje TH17/Treg es un factor protector crítico
contra la autoinmunidad y las
enfermedades inflamatorias. De hecho
Shao et al menciona que la ausencia o
defectos funcionales de Treg se asocia con
un fuerte incremento de las enfermedades
autoinmunes, sobre todo las de la tiroides.
El rol de las citocinas en la modulación de
las vías Th17/Treg ha sido reforzado por
muchos estudios. ALgunos estudios han
mostrado que la inhibición de IL-6 y las
señalización TNF-ɑ incrementa la razón de
Tregs a Th17 durante el tratamiento de
pacientes con RA. Los linfocitos Treg
previenen las enfermedades autoinmunes
mediante la supresión de los linajes Th17,
un proceso mediado por la liberación de IL-
25.
En pacientes con RA que han sido
sometidos a tratamientos anti TNF-alfa se
ha observado un incremento en el número
de Treg, lo que después conduce a una
supresión de las respuestas Th17.
Sobre esta aseveración hay un poco de
controversia pues Morita T et al hace un
metanálisis en el que concluye que la
proporción de linfocitos T reguladores
CD25 o FOXP3 por sí solos, no difería
entre los pacientes con RA, de aquellos
sujetos de control sanos.Mientras que la
proporción de linfocitos T reguladores
definidos por expresar tanto FOXP3 y
CD25 fueron más bajos en pacientes con
AR que en pacientes de control sanos. La
población de linfocitos T reguladores
definidos como CD25+, y CD127 negativos
no mostraron alguna diferencia entre las
cantidades de los pacientes con AR y en
los sujetos. Un meta análisis hecho por
Zhang et al , y aunque en pacientes con
LUPUS, no encontraron diferencias
significativas entre las cantidades de
linfocitos T reguladores entre los pacientes
con LUPUS y los pacientes de control
sanos, sin embargo se sugiere que las
variaciones entre diversos estudios se
debe a las inconsistencias relacionadas
con la identificación de los linfocitos T
reguladores; existen diferentes
marcadores que pueden señalar hacia
diferentes poblaciones de linfocitos T
reguladores, los estudios subsecuentes
deberán afinar la definición de un linfocito
T regulador en término de marcadores
precisos.
Este paradigma también parece resolverse
con algunos pruebas terapéuticas. Lee et
al menciona que abordajes terapéuticos
diseñados para corregir el balance de
Th17/Treg han demostrado ser efectivos, y
han sido propuestos para el tratamiento de
RA, psoriasis, espondilitis anquilosante,
lupus eritematoso sistémico y esclerosis
múltiple.
Estos blancos terapéuticos dirigidos a
neutralizar las citocinas liberadas por Th17
(incluyendo IL-6, TNF-alfa, IL-17,IL-23)
usando anticuerpos anti monoclonales han
mostrado tener éxito. Anticuerpos
monoclonales contra el receptor humano
de IL-6, el tocilizumab y sarilumab, afecta
la razón Th17/Treg mediante la reducción
de Th17 pero incrementando los niveles de
Treg en pacientes con RA. En adición a
estas terapias, otras terapias dirigidas a
modificar la expresión de los factores de
transcripción RORγT, STAT3, FOXP3 y
FOXO1 mediante pequeñas moléculas ya
se están desarrollando. En modelos
animales con RA, por otro lado la digoxina
parece actuar como un inhibidor de
RORγT, lo cual mejora el balance
Th17/Treg. (Lee et al)
El Tocilizumab, es un anticuerpo
monoclonal que bloquea el receptor de
interleucina 6 , ha demostrado ser eficaz
en el tratamiento de la RA, y ha sido
aprobado en EUROPA para esta esta
indicación. La IL-6 es una citocina
proinflamatoria producida por varias
células hematopoyéticas, incluidas las
células dendríticas. La IL-6 bloquea la
actividad inmunosupresora de los linfocitos
T reguladores en los ratones, en contraste,
al bloquear los receptores de la IL-6
mediante anticuerpos monoclonales en los
ratones se atenúa la severidad las
enfermedades de los tejidos contra el
injerto y se incrementa el número de
linfocitos T reguladores en el bazo.
La IL-6 previene la expresión de FOXP3 en
humanos. Así , al bloquear el receptor de
la IL-6 , se podría beneficiar a los pacientes
con RA, al menos en parte, debido al
incremento de los linfocitos T reguladores,
lo que a su vez regula negativamente la
diferenciación los linfocitos Th17.
(Esensten et al)
CONCLUSIÓN
Con la evidencia analizada, se encontró
que los estudios realizados hasta ahora
enfrentan un problema para definir los
marcadores específicos para los linajes
celulares que participan en en el balance
de los linfocitos Th17/Treg. Las
modificaciones celulares y molećulares
propias de la inmunosenescencia si
parecen afectar el riesgo para desarrollar
AR en los adultos mayores. Y los
resultados de las pruebas terapéuticas,
aunque con poca evidencia, sugieren que
los fármacos dirigidos a disminuir los
linfocitos Th17 y/o a neutralizar sus
citocinas así como también a aquellas
medidas farmacológicas dirigidas a
aumentar los linfocitos T reguladores
podrían ofrecer una nueva opción de
tratamientos para los adultos mayores con
Artritis Reumatoide.
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