d e

u a
Aspectos moleculares . C del SIDA
l
r A
e s o
ro f
P
Dr. Alejandro Claude
Instituto de Bioquímica
UACH
Población actualmente infectada con HIV y/o síntomas
de SIDA:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
HIV Cases Expected to Rise Sharply in UK:
LONDON, February 2002 (Reuters) - The number of HIV-positive people
in Britain is likely to rise sharply over the next few years. More people were
diagnosed with HIV infection in the UK last year than ever before, Britain's
Public Health Laboratory Service (PHLS) said. The PHLS expects the total
number of cases to reach 34,000 by 2005, a 47% jump from 2000.
e
u d
C la
.
Tanto HIV-1 como HIV-2 son virus de origen zoonotico. Los
A
r
parientes virales más cercanos a HIV-1 y HIV-2 en simios
o
es
ocurren en el chimpancé común (Pan troglodytes) y en el
f
ro
“sootty magabey” (Cercocebus atys), respectivamente. La
P
evidencia filogenética indica que otros lentiviruses habrían
sido comunicados desde estas especies a seres humanos en al
menos ocho ocasiones anteriores.
 Estructura del virus HIV
El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-1) será discutido en detalle como un
ejemplo de estructura viral. En algunos casos se comparará su estructura con la de otros
virus, por ser estos últimos mejor entendidos, o para ilustrar variaciones importantes.

Representación esquemática de la estructura de HIV: d e

la u
. C
r A
es o
ro f
P
 HIV es un virus relativamente complejo, pero no el más
complicado conocido. Se cree que el virus contiene 2 copias
idénticas de RNA de hebra simple y polaridad positiva (i.e. idéntico
a mRNA) de aproximadamente 9500 bases de largo. Estas copias
pueden estar interconectadas para formar un dímero genómico.
e
Este dímero de RNA está a su vez asociado con una proteína
d
la u
básica ó nucleocápside (NC ó p9/6). Por analogía con otros virus
de RNA este filamento de nucleoproteína puede estar organizado en
C
.
forma helicoidal, pero esto no ha sido determinado con certeza.
A
r
Este complejo de ribonucleoproteína está encapsulado por
o
es
una cápside hecha de proteína cápside (CA ó p24). Esta cápsula
f
ro
contiene otras proteínas virales como la integrasa y la
P
transcriptasa reversa. También existen otras macromoléculas de
origen celular, incluyendo el tRNA-lys3, que sirve como partidor
para la trascripción reversa. La cápside tiene una estructura
icosaedral.
La cápside está envuelta a su vez por una capa de proteína de
matriz (MA ó p17). Esta proteína de matriz esta asociada con una
membrana de bicapa lipídica.
La proteína de matriz puede:

caso de HIV. d e
•Formar una capa continua asociada a la membrana, como es el
la u
•Formar una capa discontinua, pero asociada a la membrana.
C
A
•Estar separada de la membrana.
.
o r
f es
La membrana lipídica de HIV o manto proviene de la membrana
P ro
plasmática de la célula infectada y es adquirida por el virus
durante el proceso de extrusión de la partícula viral a al atravesar
la membrana celular. Un manto es una característica común en
virus animales pero poco frecuente en virus vegetales.
En el caso de virus Herpes, el manto proviene de la membrana
nuclear. Para el virus Vaccinia, el manto proviene del Golgi.
El manto viral contiene los lípidos y proteínas características de la
membrana de la cual deriva originalmente. También posee
e
proteínas virales que frecuentemente forma púas o peplómeros.
d
a u
La principal proteína de HIV asociada con el manto es gp120/41.
l
C
Esta funciona com el antireceptor viral ó proteína de unión a
.
A
receptor. La subunidad gp41 es de transmembrana, mientras que
r
o
gp120 está presente en la superficie externa y esta unida de forma
es
f
no-covalente a gp41.
ro
P
El precursor de gp120/41 (gp160) es sintetizado en el retículo
endoplásmico de la célula infectada y transportado a través del
Golgi a la superficie celular donde son recogidas por la partícula
viral emergente.
Otros tipos de estructuras virales conocidas:

1. Nucleocápsides helicoidales desnudas: virus del mosaico

del tabaco (TMV). e
u d
2. Nucleocápsides icosaedrales
C la
desnudas: familia de
picornavirus. .
r A
3. Nucleocápsides encapsuladas, dos capas concéntricas de
es o
proteína rodeando el filamento de nucleoproteína: orbivirus
ro f
de la lengua azul (sin manto).
P
4. Los rhabdoviruses poseen una estructura similar a la de
HIV, incluyendo un manto y matriz proteica. Sin embargo
su nucleocápside es helicoidal.
Nucleocápsides helicoidales:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
TMV, un virus de RNA, ha sido particularmente bien
estudiado desde el punto de vista estructural. Si las
subunidades proteicas se distribuyen en forma de
circunferencia, se forma un disco. Si estos discos se
apilan, se forma un cilindro o tubo hueco, con espacio en
d e
el medio para el material genético. Un estudio más
la u
refinado revela que las proteínas de nucleocápside no
. C
están organizadas en forma cilíndrica, sino que
r A
helicoidal. Esto ocurre debido a la propensidad de los
o
f es
ácidos nucleicos para adoptar estructuras de hélice.
P ro
Al disponer las nucleocápsides en forma helicoidal, las
interacciones entre DNA (ó RNA) y proteína pueden
simplificarse y hacerse modulares – excepto para las
subunidades en las puntas.
Todos los virus filamentosos poseen nucleocápsides
helicoidales. El ancho típico es de 15-19 nm. El largo
varía con tamaño del genoma, pero el promedio es de
300-500 nm. La estructura de TMV puede ser descrita
en términos del número de subunidades por vuelta (16.3)
e
u d
y el avance por vuelta de la hélice o paso (2.28 nm). El
C la
avance axial por subunidad es por lo tanto 2.28/16.6 =
0.14 nm. A .
o r
es
Es posible que el filamento de nucleoproteína de HIV
f
ro
posea una estructura similar.
P
Las proteínas de nucleocápside son generalmente básicas
(+ a pH fisiológico) lo que neutraliza y facilita el
empaquetamiento de los ácidos (-) nucleicos.
Cápsides icosaedrales:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
Estudios por microscopía electrónica (ME) sugieren que
muchos virus son aproximadamente esféricos.
Un examen más detallado demuestra que en realidad son
d e
icosaedrales. Los virus icosaedrales son extremadamente
la u
comunes entre los virus animales y vegetales.
C
A .
Se supone que la cápside o r del virus de HIV tiene una
f e
estructura icosaedral.
s
En la actualidad no se conocen los
P ro
detalles precisos de esta cápsula, pero existe información
general que se presenta a continuación.
Las subunidades de la cápside están dispuestas alrededor
de los vértices y caras de un icosaedro. Un icosaedro es
una estructura con 20 triángulos equilaterales dispuestos
de manera regular y esférica. Se define por poseer ejes de
simetría doble, triple y quíntuple. e
u d
C la
A .
o r
f es
P ro
Existen varias razones por las cuales los virus adoptan
una simetría icosahedral:

La principal es que dividir una esfera en 20 triángulos

d e
produce una estructura espacial con partes idénticas e
la u
interacciones similares entre estas partes, i.e. una
. C
estructura completamente modular y con la mínima
r A
energía libre. o
f es
ro
En realidad la situación es un poco más complicada ya
P
que todos los virus conocidos poseen más de 20
subunidades en su cápside.
60 subunidades también pueden distribuirse
simétricamente sobre un icosaedro. Solo unos pocos
virus muy pequeños poseen un número tan bajo de
e
subunidades (e.g. ØX174). Generalmente los virus
d
la u
comunes poseen 60 x N subunidades en sus cápsides.
. C
r A
N es conocido como el número de triangulación, y
o
es
valores de 1,3,4,7,9,12 y más están permitidos.
f
ro
Desgraciadamente, resulta imposible disponer más de 60
P
subunidades de manera equivalente sobre un icosaedro.
Ejemplo de virus T=4:
Las subunidades de la cápside claramente
no se espacian de forma independiente,
pero se agrupan para aumentar sus
interacciones intermoleculares y así
estabilizar la partícula. d e
La solución con la mínima energía libre es
la u
.
subdividir cada triangulo original en 4
C
r
nuevos triángulos, y colocar cada
A
es o
subunidad en una esquina. Hay 12 x 20
ro f
subunidades = 240, divididas en 12
P
pentágonos y 30 hexágonos. Estas
obviamente no son equivalentes, pero 180
subunidades lo son y las 60 restantes están
haciendo contactos similares ó cuasi-
equivalentes.
En una cápside de 180 subunidades, 3 tipos
de ordenamiento son posibles:

•En el virus turnip crinkle se

agrupan en el centro de las e
intersecciones, produciendo 90 u d
capsómeros diméricos. C la
•En poliovirus se agrupan al A .
centro de los r
triángulos,
o
es
produciendo 60 capsómeros
f
triméricos.
P ro
•En el virus turnip yellow mosaic
se agrupan en los vértice de los
triángulos, produciendo 20
capsómeros hexaméricos y 12
pentaméricos.
Una consecuencia de estos ordenamientos, es que
las interacciones entre las subunidades de un
e
capsómero son mas fuertes que las interacciones
d
entre capsómeros. la u
. C
r A
Esto permite que los capsómeros puedan ser
es o
aislados y purificados par estudios funcionales y
ro f
estructurales.
P
Porqué construir en subunidades ?

Necesidad: Un codón (triplete, una hebra) pesa aproximadamente

1000 Da, y codifica para un aminoácido con un peso promedio de
150 Da. Por lo tanto un ácido nucleico en el mejor de los casos
e
codifica solo el 15% de su peso como proteína. Es entonces
d
la u
imposible recubrir el material genético de un virus con solo una
C
molécula de proteína. Los virus están compuestos de 50-90%
.
A
proteína por peso, y por lo tanto de múltiples subunidades idénticas.
r
es o
f
Auto ensamblaje: Experimentos pioneros en 1955 por Conrat y
ro
Williams, demostraron que el virión de TMV se reformaba
P
espontáneamente in vitro a partir de RNA y proteína purificada de
nucleocápside. Esto indica que la información para la estructura de
TMV está contenida en sus moléculas componentes y corresponde a
un estado de mínima energía libre.
Fidelidad: La síntesis de DNA, RNA y proteína están sujetas a
errores ocasionales. Al emplear genes y proteínas más pequeñas,
se disminuye la probabilidad de acumular y propagar errores
serios.
Economía: La estructura final puede obtenerse con un mínimo
d e
de pérdida, ya que que subunidades mal sintetizadas o plegadas
a u
pueden ser descartadas sin un gasto metabólico importante.
l
. C
Complejidad: Existen limitaciones físicas que impiden el
r A
empacamiento estable de un octaedro o un tetraedro. Los
o
es
espacios entre las subunidades serían demasiado grandes y la
f
ro
partícula poco hermética. El pequeño número de contactos
P
resultantes serían insuficientes para crear un partícula estable..
Mientras mayor es el número de subunidades, más estable resulta
el virus. Una partícula viral grande permite mantener un genoma
mayor y más complejo.
Resumen:

La estructura de HIV es extremadamente compleja. Su

forma general es aproximadamente icosaedral. Las púas
de glicoproteína muestran una simetría icosaedral
d e
deformada, que se supone refleja la estructura interna
la u
de la matriz. El número de triangulación aparente de la
matriz es 71! . C
r A
es o
f
La cápside también es icosaedral y contiene
ro
aproximadamente 1890 subunidades con un número de
P
triangulación de 63.

La nucleocápside puede adoptar una estructura

helicoidal ó icosaedral (desconocido por el momento).
Porqué es importante estudiar la estructura viral ?

El conocimiento de la estructura e interacciones que ocurren

en estas partículas es de fundamental importancia.
e
u d
En la actualidad resulta posible
la
C diseñar compuestos
pequeños o drogas que se runan
.
A de manera específica a la
superficie del virus ye o su entrada a la célula.
bloqueen
s
r o f
La mayoría P de los virus animales inician su infección y
entrada al unirse a receptores en la membrana plasmática de
la célula.
Obviamente el sitio de unión viral al receptor celular
debe permanecer conservado.
En algunos casos el sistema inmune reacciona contra la
la superficie del virus y produce anticuerpos
e
neutralizantes. Esto puede resultar en el cambio continuo
d
a u
de los antígenos de superficie en un virus que infecta un
l
mesonero en forma crónica. . C
r A
e s o
En este caso, los anti-receptores virales se ubican en
profundos surcos
ro fen las proteínas de superficie del virus.
Esto evita suPreconocimiento por anticuerpos y permite al
virus conservar estas secuencias en forma estable. Los
residuos en el fondo de estos surcos no sufren presión
antigénica para cambiar.
Existe evidencia que apoya esta teoría:

e
•Los anti-receptores de influenza y polio virus se
d
ubican en surcos. la u
. C
•Los virus de insectos
r Ano están sujetos a una
respuesta inmunesyopor ende no poseen surcos.
El ligando o f e
para el receptor celular ocurre en
r
P de la superficie viral.
protuberancias
 Replicación de HIV-1

e
El virus de la inmuno deficiencia humana (HIV-1)
d
la u
será discutido en detalle como un modelo de
replicación viral. . C
r A
En algunos casos e s o
se comparará su replicación con
otros virus,ro
f
P por ser estos mejor estudiados o para
ilustrar diferencias en este proceso.
Consideraciones generales:

La razón infectividad/partícula en picornavirus puede ser tan baja

como 0.1% (i.e. solo 1 virión en 1000 es infectivo). En rotavirus
la razón es 0.2%. Las partículas virales pueden ser defectivas por
innumerables razones. e
d
Después de la infección sincronizada de células y por varias
u
la
horas, solo muy pequeñas cantidades del material infeccioso
C
.
inicial es detectable. Esto se conoce como la fase de eclipse.
A
r
La replicación del genoma viral ya se ha iniciado, pero la
o
es
progenie aún no ha sido liberada.
f
P ro
Luego ocurre una fase de maduración donde el material viral se
acumula de manera exponencial dentro de la célula y el medio
circundante al liberarse la nuevas partículas virales. Después de
unas horas las células infectadas con virus líticos se desorganizan
y mueren. La producción se detiene y los títulos virales
disminuyen gradualmente.
Las células infectadas con virus no líticos continúan
produciendo partículas virales en forma indefinida. El ciclo
reproductivo puede variar de 6-8 horas en picornavirus hasta
más de 40 horas para virus herpes. La producción viral puede
ser de más de 100,000 copias por célula con virus de polio.
La infección de una célula puede ser: d e
u
la
C para la replicación
• productiva, las células son permisivas
.
r A
viral y una progenie es producida y liberada.
s
• abortiva, las células
e ono son permisivas par una función
viral y no hay
r o f
producción de progenie.
P
• restrictiva, las células son transientemente permisivas y
unas pocas partículas virales son producidas. La producción
viral cesa, pero el genoma persiste (e.g. Epstein Barr y
herpes simplex). Las consecuencias para el mesonero
pueden ser serias.
El ciclo de replicación de HIV:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
La replicación viral puede ser dividida en tres fases
arbitrarias:

Iniciación:
d e
• unión la u
• penetración . C
• desnudamiento r A
es o
ro f
El material genético viral entra en contacto con el
P
citoplasma celular, en algunos casos acompañado por
cofactores proteicos esenciales.
Replicación:

zsíntesis del genoma

z producción del RNA

z síntesis de proteínas e
u d
la
C del genoma
El tamaño, composición y organización
.
A
viral presenta una enormerdiversidad. No existe un
s o
patrón único de replicación.
e Sin embargo todos
o f
producen proteínas
r con 3 tipos de funciones básicas:
P
1.-que aseguran la replicación del genoma.
2.-que empacan el genoma en partículas virales.
3.-que alteran el metabolismo celular para optimizar
la producción viral.
En algunos casos, como el de los parvovirus, las enzimas
celulares replican el genoma viral, asistido por proteínas
virales. Pero en la mayoría de los casos son proteínas
e
virales las encargadas de replicar el genoma.
u d
C la
A .
•Liberación: o r
f es
z P ro
ensamblaje
z maduración

z salida de la célula
Fase de Iniciación:

Unión, penetración y desnudamiento.

d e
El antireceptor se une al receptor ade u la superficie
celular. El ejemplo clásico C l
es el antireceptor
A .
hemaglutinina del virus derinfluenza.
e s o
ro f
Virus más complejos como el de viruela o herpes
P más de un antireceptor. Incluso el
pueden tener
antireceptor puede tener múltiples dominios que
reaccionan con más de un receptor.
Los receptores celulares son comúnmente
glicoproteínas de superficie. La interacción entre
receptores y antireceptores requiere de contra-iones que
reduzcan las repulsiones electrostáticas, y son
independientes de temperatura y energía. d e
la u
En algunos casos, la unión causa. Ccambios irreversibles
en la estructura del virión.r A
e s o
o
La hemaglutinina
r f del virus de influenza une
P
glicoproteínas con ácido neuramínico (siálico). Este
virus también posee una neuraminidasa en su superficie
que le permite hidrolizar el ácido siálico de la
glicoproteína.
El antireceptor de HIV es la glicoproteína del manto gp120:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
El antireceptor es inicialmente sintetizado como un
precursor, gp160. Este es cortado por proteasas celulares
en gp120 y gp41. Este evento proteolítico es esencial para
la infectividad de HIV.
d e
Gp41 y gp120 permanecen asociadas a u como un
heterodímero. Es esta unión la. que
l
C mantiene a gp120
r A
asociada al virión ya que solo gp41 posee un dominio de
transmembrana. e s o
r o f
P HIV es el antígeno CD4, que une gp120
El receptor para
con una afinidad constante en el rango nanomolar. Esta
unión fue demostrada por estudios de co-precipitación
utilizando anticuerpos contra ambas proteínas.
La prueba definitiva que CD4 es el receptor de HIV
fue obtenida por Maddon y Weiss. Ellos demostraron
que células humanas negativas para CD4 (e.g. HeLa)
no pueden ser infectadas por HIV. La expresión
artificial de CD4 en estas células mediante e
d
transfección del gen clonado las vuelve permisivas
u
para HIV. C la
A .
r
Sin embargo, proteínas adicionales son necesarias, ya
o
es
que la expresión de CD4 en células de ratón no las
f
ro
vuelve permisivas para infección con HIV. Estos
P
componentes adicionales han sido identificados como
miembros de la familia de los receptores para las
beta-quemoquinas (chemokines), en particular
CXCR-4 y CCR-5.
 d e
la u
. C
r A
CD4 es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas y
es o
posee 4 regiones análogas a las regiones variables de las moléculas
ro f
de anticuerpos. El sitio de unión para gp120 ha sido mapeado por
P
anticuerpos neutralizantes y mutagénesis sitio-específica. Esta sitio
existe en la primera región variable de CD4 entre loa aminoácidos
16-84. Aminoácidos adicionales del segundo dominio variable
también contribuyen a la unión. La estructura cristalina de la
molécula ha sido resuelta.
La región responsable en gp120 para unir CD4 también
ha sido identificada. Un segmento en la región C-
e
terminal entre los aminoácidos 397-439 es crítica.
d
la u
Deleciones de más de 12 aa o sustituciones eliminan la
unión a CD4. . C
r A
Una comprensión más
e s o detallada de esta interacción
ro f
depende de la resolución de la estructura cristalina de
P
gp120. Este estudio tiene particular importancia por su
potencial uso terapéutico.
Después de la unión, la penetración ocurre rápidamente en un
proceso dependiente de energía. Esto puede ocurrir por dos
mecanismos principales:

1.- Endocitosis de la partícula completa. Esto d e

resulta en la
u
la de una vesícula
acumulación de partículas virales C dentro
citoplásmica. Este es un procesoA . dependiente de pH,
obligatorio para virus ssino rmanto (e.g. polio) y también
utilizado por algunosfe
virus recubiertos.
ro
2.- Fusión deP la membrana plasmática con el manto del virión
y liberación directa de la cápside en el citoplasma. Este
mecanismo es independiente de pH y es utilizado por HIV,
herpes y paramixovirus.
Ortomixovirus, como
influenza, penetran la
célula por la vía
endocítica. El receptor
unido a hemaglutinina
es internalizado por la d e
célula por endocitosis.
la u
Estas vesículas,
. C
denominadas
r A
endosomas, acidifican
es o
su pH interno. Esto f
induce un cambio
P ro
conformacional en el
antireceptor, resultando en la exposición de un dominio hidrofóbico
de fusión, previamente oculto al interior de la molécula. Esto causa la
fusión del manto viral con la membrana endosomal y la liberación de
la cápside al interior de la célula.
 Existen drogas que bloquean la entrada viral por vía
endocítica:

• Agentes lisosomotrópicos como cloruro de amonio y

cloroquina (bases débiles) permiten distinguir entre ambas
e
d
vías de penetración al bloquear la vía endocítica (dependiente
u
la
de pH) y no la de fusión directa. Se presume que actúan como
C
.
tampones de pH y evitan la acidificación endosomal.
A
o r
es
• Ionoforos carboxilicos como monensina y nigericina
f
ro
permiten la salida de protones y equilibran el pH endosomal
P
con el citoplasma, evitando la acidificación del primero.

•DCCD (diciclohexilcarbodiimida) inhibe la ATPasa que

bombea protones al interior de los endosomas.
Los detalles precisos del proceso de fusión permanecen
desconocidos. Algunos virus penetran la célula en más
de una manera. En otros casos, la evidencia sobre el
mecanismo de entrada es inconclusiva. d e
la u
. C
El mecanismo de fusión, independiente de pH, utilizado
r A
por HIV involucra la fusión directa de su manto con la
es o
membrana plasmática y la liberación de la cápside
f
ro
desnuda al citoplasma.
P
Curiosamente, otros retrovirus parecen utilizar el
mecanismo vía endocitosis.
Ambas subunidades de la glicoproteína heterodimérica
de superficie son necesarias para la entrada de HIV a la
célula.
gp120 interactúa con el receptor CD4 y la subunidad
de transmembrana (gp41) induce la fusión con la
d e
membrana plasmática. la u
. C
r A
La subunidad gp41 contiene una región de
es o
aminoácidos hidrofóbicos en su extremo N-terminal
ro f
que son indispensables para la fusión.
P
Mutaciones en esta región bloquean la infectividad del
virus. Mutaciones que aumentan la hidrofobicidad
potencian la capacidad fusogénica de estos virus.
Cual es la evidencia que HIV utiliza este
mecanismo?
•ME demuestra la fusión directa entre el manto viral
y la membrana plasmática. d e
la u
. C
•Las partículas virales permanecen infecciosas en
r A
medio alcalino y en presencia de drogas que
es o
bloquean la vía endocítica.
f
P ro
• Un CD4 con una truncación citoplásmica (no puede
ser internalizado) sigue funcionando como receptor
para HIV.
Desnudamiento:

Es un término general par una serie de eventos pobremente

entendidos que ocurren después de la penetración y que
permiten al virus expresar su genoma.
En reovirus, la cápside solo se desintegra parcialmente y la
replicación ocurre dentro dela partícula. d e
la u
En poxvirus, el virión es parcialmente desintegrado por
. C
factores celulares. La liberación del DNA de la nucleocápside
r A
depende de factores virales sintetizados después de la
penetración. es o
ro f
Ortomixovirus, paramixovirus y picornavirus son
P
completamente desmantelados luego de su entrada al
citoplasma, posiblemente por la acción del pH acídico del
endosoma.
En herpesvirus, adenovirus and poliomavirus, la cápside es
enviada vía citoesqueleto hacia la membrana nuclear.
 Replicación de HIV

En el caso de los retrovirus, incluyendo HIV, la proteína

de matriz probablemente permanece asociada con el
e
manto y la membrana plasmática después de la entrada.
d
la u
Se postula que la transcripción reversa (copiado del
C
RNA genómico a DNA de doble hebra) ocurre en el
.
A
citoplasma, al interior de la cápside parcialmente
r
desmantelada. es o
ro f
P
La principal enzima involucrada es la transcriptasa
reversa. Es una DNA polimerasa tanto RNA como
DNA dependiente. También tiene una actividad RNAsa
asociada.
Esquema simplificado de la
producción del DNA proviral.

Este resulta en la producción

de un DNA de doble hebra que
es más largo que el RNA viral
d e
por una copia de las regiones
la u
U3 y U5. Probablemente hay C
más que los dos cambios de A .
r
hebra aquí indicados, ya que el
o
es
RNA viral está frecuentemente
f
ro
cortado o dañado. Frente a
P
cada corte el complejo de TR
debe cambiarse a otra hebra sin
daño (existen dos por cada
virión).
 d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
El DNA proviral es transportado al núcleo e integrado al DNA
celular. Aparentemente, HIV no demuestra ninguna preferencia
por el sitio de integración. La enzima viral que cataliza este
proceso el la integrasa.
Como es el caso en todos los retrovirus, una forma
lineal del DNA proviral es integrada en el DNA
cromosomal del mesonero.
Dos bases son eliminadas del DNA proviral en los
e
extremos 3´ para generar extremos cohesivos. Luego
d
a u
se efectúa un corte escalonado de 6 nucleótidos en el
l
C
DNA cromosomal y los fosfatos 5´resultantes son
.
r A
ligados a los grupos 3´OH del DNA viral. El “gap”
es o
resultante es reparado por enzimas celulares.
ro f
El corte en el DNA proviral siempre ocurre en el
P
mismo sitio del LTR. La reacción de ligación no
requiere de ATP, pero solo ocurre en células T en
estado proliferativo.
Organización del genoma de HIV:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
El DNA proviral tiene 9.5 kb de largo y 3 marcos
principales de lectura abierta, gag , pol y env , comunes
en todos los retrovirus. También hay varios marcos de
lectura menores. Cuatro son no esenciales, ya que son
e
u d
dispensables para infectar células en cultivo:
C la
•vif - infectividad ? A .
o r
es
•vpr - transcripción ?
f
ro
•vpu – chaperona para env ?
P
•nef – efecto indirecto sobre transcripción ?
Las proteínas gag, pro y pol son producidas a partir
de un mensajero sin procesamiento por splicing. El
gen de pol (pro+pol) se sobrepone al de gag por 241
nucleótidos. El marco de lectura de pol es –1 relativo
al de gag. e
u d
En aproximadamente 10% de los casos se expresa
la
C
una proteína de fusión gag-pol debido a un
.
r A
corrimiento –1 del ribosoma. Este fenómeno siempre
es o
ocurre dentro de una secuencia de 6 U´s, U UUU
ro f
UUA e implica que una de estas bases es leída 2
veces.
P
Este proceso es conocido como corrimiento de
marco de lectura ribosomal y también ocurre en
otros genomas virales.
La proteína pol posee una actividad aspartato proteasa.
Esta cataliza la conversión proteolítica de para liberar la
integrasa, transcriptasa reversa y la proteasa libre.
e
gp160 (env) es producido a partir de unumensajero con
d
un evento de splicing. C l a
.
A involucradas el el
Tat y rev son proteínas resenciales,
s
control de la expresión
e ode los genes virales. Los genes
de tat y rev r o f
poseen 2 exones ambos y se sobreponen
P
parcialmente en distintos marcos de lectura. Ambos
provienen de mensajeros con dos eventos de splicing.
La región LTR funciona como un promotor sumamente
compacto. Luego de la integración, el DNA proviral se
comporta como un gen celular:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
La transcripción de esta unidad proviral es un fenómeno
complicado. Esta involucra la coordinación de múltiples
secuencias virales en el LTR actuando en cis y de
proteínas celulares y virales actuando en trans.
Algunas secuencias en el LTR actúan como sitios de
unión para factores generales de transcripción como
TFIID (TATA BP), mientras que otras unen factores
tejido-específicos como NFkB. d e
la u
. C
NFkB es un activador particularmente importante en
células T. r A
es o
ro f
La presencia de tantos sitios de unión para FT en el LTR
P
explica porqué es activado en tantos tipos distintos de
células. Estos factores celulares de transcripción
incluyen EBP-1, NFkB, SP1, CTF/NF1 y LBP-1.
El LTR solo genera un nivel de transcripción basal. Una
expresión elevada de los genes de HIV requiere la
presencia de la proteína tat. e
u d
Tat aumenta la producción de RNA
la
Cen 100X. La proteína
tat a su vez requiere de r
una
.
Asecuencia conocida como
TAR, que está presente
e s oen el extremo 5´de los mRNAs
de HIV. r o f
P
Se cree que TAR forma una estructura de asa-
vuelta (stem-loop). Se ha demostrado que una
molécula de tat se une directamente al RNA
TAR con una Kd de 1nM.
Estudios de mutagénesis indican que la unión e
es dependiente de una secuencia desapareada u d
la
de U´s dentro del elemento TAR. La secuencia
C
A .
TAR solamente es funcional en forma de
o r
RNA (no DNA) y únicamente en una posición
es
f
inmediatamente 3´ del sitio de inicio de la
ro
P
transcripción.
Esta actividad de enhancer (aumentador)
RNA-dependiente de tat es única en la
maquinaria eucariótica de expresión de genes.
Inicialmente, solo una pequeña
cantidad de mRNAs de tat y rev se
acumulan debido a la baja actividad
del promotor en ausencia de tat.
Eventualmente la acumulación
creciente de tat permite una mayor d e
transcripción en un ciclo de retro- la u
alimentación positivo. . C
La proteína rev regula este r A
reforzamiento positivo.
es o
f
Luego de varias horas los niveles de
ro
P
transcripción permanecen elevados y
la producción de mRNA cambia de mensajeros pequeños con doble
splicing, a mensajeros con splicing simple que codifican para env.
Finalmente se producen mensajeros sin splicing que codifican para
gag y pol.
Rev es responsable por este cambio en el patrón de transcripción.

La proteína rev reprime la expresión de los mRNAs de tat y rev

por retroalimentación negativa. Este mecanismo involucra una
secuencia de 250 bases presente en el gen de env, conocido como
e
elemento de respuesta a rev (RRE) y que solamente es activa en
d
forma de RNA. la u
. C
•Rev se une directamente a RRE r A
con un Kd de 1nM.

e o
•Rev inhibe el splicing desmRNAs que contienen esta secuencia y
o f
favorece su exportación del núcleo.
r recientemente que rev se asocia con
•Se ha demostrado
P
nucleoporinas presentes el el complejo del poro nuclear.

Los mRNAs de tat y rev no son favorecidos por este proceso, ya

que la secuencia RRE ha sido previamente removida por splicing.
La síntesis de proteínas es otro punto de control el la
replicación de HIV. Múltiples virus incluyendo HIV
producen RNA de doble hebra (dsRNA) que activa
diversas respuestas celulares:

e
ƒ La producción de interferón en respuesta a la infección
d
a u
viral. Este a su vez activa más de 30 otros genes celulares.
l
. C
A
ƒ Activación de la 2´5´poliadenilato sintetasa que produce
r
es o
2´-5´poli-A a partir de ATP. Esta molécula activa la
ro f
RNAsa L que degrada RNAs celulares y virales.
P
ƒ Activación de la proteína quinasa PKR, que fosforila la
subunidad α del factor de iniciación de la síntesis de
proteínas eIF2.
Este evento secuestra al factor de
intercambio de GTP para eIF2. Esto
detiene la maquinaria celular de síntesis
de proteínas y bloquea la replicación
viral.
Muchos virus, incluyendo HIV han d e
desarrollado estrategias para evitar el
la u
bloqueo por PKR. C
A .
HIV al igual que EBV, HHV-4 yo r
es
adenovirus, producen dsRNAs que se unen a PKR y la secuestran,
f
ro
pero no la activan. La secuencia TAR cumple admirablemente esta
P
función ya que está ubicada al comienzo de todos los mRNAs
virales e inhibe la función de PKR asociado a los ribosomas. De este
modo los mensajeros de HIV pueden ser traducidos de manera
preferencial en células donde la síntesis de proteínas endógenas ha
sido bloqueada
 Ensamblaje, maduración y liberación

Algunos virus requieren la acción de chaperonas

celulares y factores morfogenéticos (proteínas virales
requeridas para el ensamblaje pero que no son parte del
e
virión) para su correcto ensamblaje. u d
la
Otros virus como TMV se ensamblan de manera
C
A .
espontánea, reflejando una estructura normal de
mínima energía libre. o r
f es
P ro
En el ensamblado de TMV, la proteína de
nucleocápside forma un disco con 17 subunidades por
anillo. A esta estructura inicial de une el material
genético viral.
El disco une una región de
alta afinidad en el RNA de
TMV. Esto convierte al
disco en una estructura
análoga a un “golilla de
presión”. Más discos se
adicionan a esta estructura d e
y adoptan la nueva la u
conformación. . C
r A
El RNA va siendo unido y atrapado entre los discos. La unión
es o
comienza por la mitad del RNA y crece en ambos sentidos pero a
ro f
velocidades muy diferentes. La dirección favorecida es 3->5´ya que la
P
punta 5´está directamente disponible. El crecimiento hacia el extremo
3´es mucho más lento ya que depende del enhebramiento de una “asa
viajera”.
Es probable que el ensamblaje de múltiples nucleocápsides
helicoidales, incluyendo la de HIV, ocurran de modo similar.
Gemación ó liberación de las partículas virales
Algunos virus como
herpes, son ensamblados
en el núcleo y adquieren
su manto al ser extruídos
a través de la membrana d e
nuclear interna. la u
Aquí se acumulan y . C
pasan al lumen del r A
retículo es
endoplásmico.
o
f
De aquí son secretados
ro
P
vía Golgi a la membrana
plasmática a través de
vesículas secretorias.
De esta manera el virus nunca está en contacto con el citosol. Este
mecanismo de liberación es invariablemente citotóxico.
Otros virus como HIV adquieren su
manto lipídico de la membrana
plasmática.
El ensamblaje de la cápside ocurre en la
cara citoplasmática de la membrana d e
plasmática. La proteína de fusión gag p55
la u
C
está insertada en la membrana gracias a
.
A
un grupo miristato presente en el extremo
r
N-terminal. es o
ro f
P
El RNA viral se asocia íntimamente con la región de
nucleocápside de p55, mientras que el virón naciente
emerge a través de la membrana.
Es preciso recordar que aproximadamente 5-10% de gag
existe como una fusión de gag-pol, que contiene la
transcriptasa reversa, integrasa y proteasa.
Esto asegura que estas proteínas necesarias para la
infección estén presentes en la partícula viral.e
d
La proteasa es responsable de la activación proteolítica y
u
la
generación de las proteínas presentes en los precursores
C
A .
gag y pol, eventualmente generando un virión infectivo
y maduro. o r
f es
P ro
Se cree que las glicoproteínas de la superficie (gp120 y
gp41), derivadas del precursor env, son reclutadas
activamente por interacción con gag a través de la
membrana durante el proceso de extrusión.
El partidor de la transcriptasa reversa (tRNA Lys)
puede estar específicamente asociado con el RNA viral
ó la proteína gag. e
u d
Otros componentes la
citoplasmáticos
C pueden ser
.
incorporados en el virión de modo no específico.
A
o r
f es
ro
Este proceso de gemación no resulta necesariamente en
P
muerte celular.
 Patología del SIDA

d e
la u
No está claro cuantas de las reacciones patológicas del
C
.
SIDA son causadas directamente por el virus HIV, y
A
o r
cuantas son causadas por el desbalance inducido en el
sistema inmune. f es
P ro
Algunas de las anormalidades inmunológicas asociadas
con la infección por HIV incluyen :

•Expresión alterada de citokinas.

•Función disminuida de linfocitos CTL y NK. e
•Respuestas humorales y proliferativas u d
la
defectuosas para antígenos y mitógenos.
C
.
•Expresión disminuida de MHC-II.
A
o r
•Quemotaxis disminuida en monocitos.
f es
•Depleción de células CD4 positivas.
P ro
•Comunicación alterada entre linfocitos T y
macrófagos.
•Linfopenia
•Activación policlonal de linfocitos B.
 Se han propuesto numerosos modelos para explicar
como el virus HIV causa deficiencia inmunológica:
1.- Muerta celular directa:

Este fué el primer mecanismo propuesto, basado en el comportamiento

e
de HIV in vitro, donde causa fusión y formación de sincicios, resultando
d
la u
en muerte celular masiva. Sin embargo, distintas cepas de HIV varían
C
considerablemente en su capacidad de inducir la fusión de células
.
A
infectadas. Tampoco existe suficiente virus en pacientes de SIDA para
r
o
que este fenómeno tenga un efecto importante.
es
ro f
Se ha demostrado que en pacientes de SIDA, la mitad de las células
P
CD4+ están infectadas y la muerte directa causada por HIV es
significativa, pero causada por apoptosis en lugar de fusión.

Efectos indirectos, como alteración del metabolismo celular y la

producción de linfokinas también afectan el balance del sistema inmune.
 d e
la u
. C
r A
es o
r o
Además, la expresión
f
de antígenos virales en la superficie de células
P
infectadas causa su muerte indirecta por el sistema inmune,
causando un tipo de autoinmunidad. Recientemente, gracias a
mediciones precisas de la carga viral y la cinética de replicación
del virus en individuos infectados, este proceso ha sido invocado
como un agente causativo importante del SIDA.
2.- Diversidad antigénica.

Esta teoría propone que la generación continua de

variantes antigénicas causadas por errores de la
e
d
transcriptasa reversa en gag y env, sobrepasa y “ahoga”
u
la
el sistema inmune, causando su eventual colapso.
C
A .
o
Esto ocurre probablemente
r porque la variabilidad de
f e s
antígenos presentados
ro a células CTL diluye la respuesta
P y esta es más importante que la
inmune celular
respuesta humoral mediada por linfocitos B.
Se han construido modelos matemáticos que simulan la
variabilidad antigénica durante el desarrollo de la
infección.

Cuando se proveen datos sobre el estado del sistema e

inmune de cada paciente, se obtiene una predicción u d
la
precisa del curso de la enfermedad dejada sin tratar.
C
(Nowak A .
MA, et al. Antigenic diversity thresholds and the development of AIDS.
Science 254: 963-969, 1991) o r
f es
ro
Recientemente se ha demostrado que existe una
P
relación simple entre la carga viral y el tiempo de
sobrevida, ya que el paciente solo puede soportar
~1,300 “años virales" (i.e. copias del genoma viral/ml
de suero x tiempo de sobrevida en años).
3.- Teoría del superantígeno:

Superantígenos son moléculas que cortocircuitan el sistema inmune,

resultando en una activación masiva de células T, en lugar de la
respuesta controlada y específica a antígenos corrientes. Esto ocurre
cuando se unen simultáneamente a la región variable de la cadena β
e
d
del receptor de célula T (V-β) y a moléculas MHCII, conectándolas
u
de manera inespecífica.
C la
A .
o r
f es
P ro
Esto produce una activación policlonal de células T en lugar de
la respuesta oligoclonal normal donde solo unos pocos clones de
células T son activadas por presentación de antígenos por la
proteína MHC II.
Esta sobre respuesta resulta en autoinmunidad, ya que los
e
escasos clones que reconocen antígenos endógenos también son
d
activados. Eventualmente este u
proceso
la termina en
inmunosupresión, ya que los clones activados mueren o son
C
.
destruidos por otras células T activadas. Es posible que los
A
r
superantígenos también generen apoptosis.
o
f es
Sin embargo, alro
contrario de lo observado en el virus de tumor
P
mamario de ratón (MMTV) y el virus de leucemia murina (MLV)
que causa SIDA en ratón (MAIDS), no se han encontrado
superantígenos de HIV, lo que pone en duda esta teoría como
agente causativo del SIDA.
4.- Anergia de células T:

Anergia es un estado de apatía inmunológica donde los linfocitos

están presentes pero no funcionalmente activos. Esto es causado
por señales de activación incompletas y puede ser un mecanismo
regulatorio importante del sistema inmune, por ejemplo para
e
d
suprimir la respuesta a antígenos propios del organismo.
u
C la
.
Muchos pacientes de SIDA son anérgicos y fallan en pruebas
A
r
estándar de DTH. En este caso la anergia puede ser causada por la
o
es
caída de los niveles de linfocitos CD4+ y porque la infección de
f
ro
HIV interfiere con la expresión normal de citoquinas.
P
Sin embargo no existe evidencia alguna que este fenómeno esté
relacionado directamente con algún aspecto de la infección de
HIV in vivo, en lugar de la depresión generalizada del sistema
inmune.
5.- Apoptosis:

Se cree que la apoptosis o muerte celular programada,

es un proceso normal en la maduración de los
linfocitos T, al eliminar clones que responden contra
antígenos propios del organismo. d e
a u
Al igual que la anergia, apoptosis puede teóricamente
l
. C
ser inducida en la población celular normal por unos
r A
pocos linfocitos infectados con HIV.
es o
ro f
Además del proceso de selección clonal, como parte
P
de la maduración del sistema inmune, la apoptosis
puede ocurrir luego de la activación de células T como
un mecanismo para regular la intensidad y duración de
una respuesta inmune.
Este punto es crítico, ya que la infección por HIV
induce la expresión de un fenotipo activado en
linfocitos T, como expresión de los marcadores de
superficie CD45 y HLA-DR.
e
Esto sugiere que estas células están condenadas a ser
d
a u
destruidas eventualmente por un proceso de regulación
l
apoptótico. . C
r A
es o
Ya que HIV establece una infección permanente, es
f
ro
posible que la destrucción apoptótica de células
P
infectadas también tenga efectos beneficiosos. Este
proceso puede ser indispensable para limitar la
producción viral y frenar el progreso de la infección.
Actualmente la evidencia es contradictoria, ya que
varias proteínas de HIV han sido identificadas como
promotores y supresores de apoptosis, según las
circunstancias. d e
la u
C
En todo caso, individuos infectados con HIV
.
r A
presentan el doble de linfocitos T-CD4+ en
es o
proceso de apoptosis comparado con la población
normal. ro f
P
6.- El switch TH1-TH2:

La regulación del sistema

inmune depende de un
complejo sistema de
comunicación celular en el e
cual los linfocitos T CD4+ u d
(células TH) son C la
esenciales. Existen dos A .
tipos de células TH. Las o r
TH1 median la respuesta
f es
P ro
celular y los TH2 que
permiten la respuesta humoral.
Se postula que durante la infección temprana por HIV, la respuesta
inmune ocurre por células TH1 que son efectivas en controlar pero
no en erradicar el virus.
En algún punto, ocurre una pérdida relativa de la respuesta por
TH1 , y las células TH2 predominan, con un control menos
efectivo de la infección. En este momento la carga viral
aumenta, desarrollándose el SIDA.
Aunque altamente atractiva, no existe evidencia e
d
experimental que apoye esta teoría como mecanismo causal
u
de la enfermedad del SIDA.
C la
A .
o r
f es
P ro
Carga viral y cinética de replicación:

Avances en la cuantificación de la titulación de virus en

pacientes infectados han revelado que esta cantidad es mucho
mayor que lo que se pensaba originalmente.Utilizando PCR
cuantitativo se ha determinado que: d e
lau
C de HIV ocurre en
• Una replicación continua y elevada
.
r A
todos los individuos infectados, aunque la tasa de

e s o
producción puede variar en 70x entre distintos individuos.
• La vida mediaf de un virión en el plasma es de 28-110
minutosP
o
enrvez de los 2 días que se creía anteriormente.
•Hasta 109-1010 partículas de HIV son producidas
diariamente.
•En promedio, 2x109 nuevas células CD4+ son producidas
diariamente.
Por lo tanto existe una situación extremadamente dinámica en
pacientes infectados con HIV, que involucra la infección,
destrucción y reemplazo de miles de millones de linfocitos
CD4+ cada día.
d e
Estos resultados favorecen la teoría de la destrucción directa
la u
de linfocitos como mecanismo causal del
C SIDA.
A .
Sin embargo esta destrucción
o rparece ser mediada por apoptosis
y destrucción inmune
f e s
más que por fusión.
P r o
 Quien desarrolla SIDA?
Nuevas técnicas terapéuticas seguramente utilizaran un doble
ataque contra la enfermedad, un ataque contra el virus propiamente
tal y una terapia inmuno-moduladora para evitar la degradación
gradual del sistema inmune. e
Chemokinas: u d
C la
A .
o r
f es
P ro
El trafico de las células inmunes esta controlado por:
1.Moléculas de adhesión.
2.Citokinas quemo-atractoras (chemokinas) y sus
receptores.
 d e
la u
. C
r A
es o
Receptores: ro f
P
•3 clases: C (1), C-C (beta), C-X-C (alfa)
•Cisteínas características: (C-C) puente o C-X-C repetición
•Proteína G de 68-120 aminoácidos con glicoproteínas asociadas
•7 dominios de transmembrana
•Por lo menos 50 miembros
Estudios sobre la naturaleza e identidad del receptor para HIV ha
revelado:

•Se sabe desde 1984 que CD4 es un componente esencial del

receptor para HIV, pero no es suficiente por si solo para
permitir la infección. d e
la u
•Las chemokinas RANTES, MIP1-a y MIP-1b bloquean la
C
infección de linfocitos por HIV al interactuar con el receptor
.
CCR5. r A
o
•Ligandos para CXCR4 bloquean la infección por HIV.
es
f
•Algunas cepas de HIV utilizan el receptor CCR-3; otros
ro
cepas utilizan mas de un CCR, por el momento no existe un
P
patrón definido.

El numero de co-receptores continua creciendo (e.g. BOB,

BONZO, etc).
Se cree que los receptores secundarios juegan el
siguiente rol:

d e
la u
. C
r A
es o
ro f
P
Sobrevivientes a largo plazo:

Dean M. et al (Science 273: 1857, 1996) realizó un

estudio con 1995 hombres infectados con HIV o con alto
riesgo de contraerlo:
d e
•La mayoría posee dos alelos normales para el gen de
CCR5. la u
. C
•1:7 tiene un alelo mutante (deleción de 32 bp
r A
"Delta32") y un alelo normal (heterocigotos).
o
f es
•1:100 tiene dos alelos mutantes.
ro
•Los alelos mutantes aparecen con una frecuencia de
P
11% entre caucásicos, 1.7% en negros y menos de 1%
en asiáticos.
•17/612 (menos del 3%) de la población de alto riesgo
posee dos copias del alelo mutante para CCR5.
 •Ninguno de los 1,343 pacientes infectados con
HIV posee la doble mutación.
•El genotipo heterocigoto ocurre en 15% de los
d e
sujetos infectados y en 14% de los controles de
la u
alto riesgo. Por lo tanto una copia mutante del gen
C
.
NO protege contra la infección.
A
o r
f e s
Pero el tiempo promedio para desarrollar SIDA es de
10 años en la o
P población general y de 13 años para los
r
pacientes heterocigotos.
La observación que las mutaciones de CCR5 protegen
contra la infección por HIV sugiere fuertemente que
CCR5 juega un papel crítico en la infección temprana
por HIV, ya que esta puede ser bloqueada si el
receptor no está presente. d e
lu
a
Cotros co-receptores
En estados tardíos de la infección,
.
como CXCR4 pueden reemplazar
r A a CCR5, a medida
que las propiedades
e s o de la población viral en el
o f
paciente cambian.
r
P
Por el momento es solo una teoría, y se requiere más
trabajo para confirmar este modelo.
Se ha sugerido que la utilización de co-receptores debe ser
utilizada como la base de la clasificación de nuevas cepas
aisladas de HIV:

•Virus que utilizan CCR5 pero no CXCR4 debend e

clasificarse como R5. la u
C
•Virus que utilizan CXCR4 pero no CCR5 deben
.
clasificarse como X4. r A
es o
•Virus que utilizan CCR5 y CXCR4 deben clasificarse
como R5X4. ro f
P
Bajo este esquema, los virus R5 son las cepas más
comunes de transmisión sexual. En el individuo infectado,
estas eventualmente evolucionan a R5X4 y/o X4.
Nuevas drogas y quemokinas como agonistas de
receptores:

•La concentración de quemokinas utilizadas para

bloquear la infección de HIV in vitro es 10-100 veces
e
d
mayor que los niveles producidos normalmente en el
u
organismo. C la
A .
•Las chemokinas s o r
inducen fuertes inflamaciones, por
f e
lo que será rnecesario
o producir derivados.
P
•La depleción funcional del receptor CCR5 por
inmunización intracelular, produce células refractarias
in vitro a la infección por HIV dependiente de CCR5.
 Terapia de la infección por HIV
Múltiples clases de drogas son utilizadas en combinación para
tratar la infección por HIV, comúnmente referida como HAART
o "Highly Active Antiretroviral Therapy”
1. e
Análogos de nucleósidos como inhibidores de la
d
transcriptasa reversa (NRTI): la u
. C
Estas drogas inhiben la DNA polimerasa viral RNA dependiente
r A
(transcriptasa reversa) y son incorporadas en el DNA viral
es o
(cortan la elongación de la cadena)
o ro f
Zidovudina (AZT=ZDV, Retrovir) aprobado en 1987
o
P
Didanosina (ddI, Videx)
o Zalcitabina (ddC, Hivid)
o Stavudina (d4T, Zerit)
o Lamivudina (3TC, Eivir)
2. Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa reversa
(NNRTIs). Al contrario del los NRTIs, los NNRTIs no son
incorporados en el DNA viral; inhiben la replicación de HIV
directamente por inhibición no competitiva de la transcriptasa
reversa.
o Nevirapina (Viramune) d e
o Delavirdina (Rescriptor) la u
. C
3. r A
Inhibidores de la proteasa. Estas drogas son inhibidores
es o
competitivos y específicos para la proteasa de HIV y bloquean la
ro f
maduración de los viriones y su capacidad de infectar nuevas células.
o
P
Saquinavir (Invirase) aprobada en 1995
o Ritonavir (Norvir)
o Indinavir (Crixivan)
o Nelfinavir (Viracept)
4. Inhibidores de fusión, como "T-20", que
interfieren con la unión de gp120/41 con el receptor
CD4 están siendo evaluados clínicamente.
Desgraciadamente aun no revelan ningún beneficio
clínico significativo. e
u d
5. C la
Bajas dosis orales de α-interferón, utilizadas
.
frecuentemente en pacientes infectados con HIV, no
A
parecen presentar o r
ningún beneficio clínico
significativo. f es
P ro
Múltiples terapias experimentales para la infección
por HIV están siendo evaluadas permanentemente, e.g:
terapia autóloga de células troncales y desarrollo de
vacunas experimentales.
 Conclusiones:

Estas nuevas ideas son esenciales para crear nuevos

tratamientos terapéuticos en pacientes infectados con
HIV. d e
la u
C
.
Está claro que la presenciaA de HIV es necesaria para
el desarrollo del SIDA o ry que es vital bloquear y
f
revertir el avance e s
del SIDA en la población mundial.
Pr o
La investigación continua en el desarrollo de vacunas
contra HIV, pero dada la compleja biología del virus,
esto representa un desafío formidable.
Una mejor comprensión de la patogénesis del SIDA y en
particular del rol que juega el sistema inmune en las
etapas primarias de la enfermedad, es esencial para el
desarrollo de nuevas terapias para el SIDA.
e
La terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) tiene
d
la u
un efecto dramático en frenar la producción viral y
C
restaurar temporalmente los niveles de linfocitos CD4+.
.
r A
Desgraciadamente, debido
e s o a la elevada vida media de las
células infectadas
ro fen forma latente, el tiempo estimado
P
para erradicar completamente el virus HIV del cuerpo es
aproximadamente 12 a 60 años. La terapia no es
sostenible por un tiempo tan largo, debido a su toxicidad y
a la aparición de variantes resistentes en la población
viral.