Capítulo 7. 2.

Nefropatía tóxica
1. INTRODUCCIÓN
1. 1. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
La insuficiencia renal aguda (FRA) es una situación o síndrome clínico motivado por una brusca
reducción del funcionamiento de unos riñones previamente sanos, o por lo menos con una
función previa estable. Este deterioro funcional orgánico se instaura en un periodo de horas o
pocos días, suele ser reversible, y complica a menudo, el proceso de enfermedades ya de por
sí graves, alterando su evolución, incrementando su morbilidad y disminuyendo en muchos
casos, la supervivencia. De un 5% a un 25% de los pacientes críticos llegan a sufrir una FRA,
lo que puede elevar la mortalidad global de estos casos, por encima del 60%.
Los tres componentes principales de la función renal son la filtración, la reabsorción y la
secreción, siendo la reducción de la tasa de filtración glomerular (GFR), la mayor pérdida
funcional que ocurre tras la destrucción de nefronas que determina una FRA. La insuficiente
filtración glomerular determina una retención corporal de residuos nitrogenados que
característicamente eleva las cifras de creatinina y urea (hiperazoemia y uremia) en la sangre
circulante. Se considera que fracasa la filtración, con la consiguiente insuficiencia renal, cuando
disminuye considerablemente el aclaramiento de la creatinina (Ccr <10 mL/min/m2), durante al
menos 2 días.
En la FRA, la insuficiente filtración y escasa GFR, casi siempre se acompaña de alteraciones
tubulares, ya sean funcionales o lesivas. Cuando hay disfunción tubular, se altera la
reabsorción y la secreción de agua y solutos, siendo incapaz el riñón de concentrar o diluir
adecuadamente la orina, de concentrar en ésta, la creatinina o la urea, alterándose la
reabsorción de sodio, bicarbonato, glucosa y aminoácidos. Por otro lado, si llega a producirse
una lesión tubular, el sedimento urinario será anormal (tabla 1), y aparecerán en la orina,
enzimas celulares anormales o antígenos de la membrana basal.
Tabla 1
Anomalías del sedimento urinario en nefropatías
Necrosis
Glomerulo- Nefritis Pielone-
Hallazgo tubular
nefritis intersticial fritis
aguda
Hematíes 0 +++ 0
Leucocitos 0 0 + ++++
Eosinófilos 0 0 + 0
Células epiteliales + +
Cilindros hemáticos 0 +++ 0 0
Cilindros leucocitarios 0 + + ++++
Cilindros celulares ++ 0 ++
Cilindros pigmentarios ++ + 0 0
Cilindros granulosos +++ 0 0 +
Proteínas + +++ + ++
Lípidos 0 ++ + 0
Cristales 0 0 0 0
0: Hallazgo ausente; +/++++: menor o mayor grado de anormalidad

La importante reducción de la GFR que se da en la FRA puede acompañarse de un importante

disminución en la excreción de orina, con una diuresis escasa o nula -oliguria o anuria- . La
oliguria se define como un débito urinario (DO) <400 mL/día, o también como un DO <0,5-0,7
mL/kg/hora. Se considera que hay anuria cuando el DO es de <50-100 mL/día. Sin embargo,
en la actualidad, muchos de los casos de FRA son no oligúricos, cursando con una cantidad de
diuresis normal o incluso abundante, implicando este hecho un mejor pronóstico que el de los
casos oligúricos.
Cuando se diagnostica una insuficiencia renal, es importante diferenciar entre que sea de
aparición aguda o de evolución crónica, (tabla 2), o incluso en este último caso puede que sea
un brusco e importante deterioro evolutivo con agudización -insuficiencia renal crónica
agudizada- . Hay también que considerar de entrada, que pueden elevarse los niveles
plasmáticos tanto de la urea como de la creatinina, por motivos distintos a los que causan una
FRA (tabla 3). Una biosíntesis excesiva, o un aclaramiento renal interferido de estos catabolitos
nitrogenados, pueden explicar el hallazgo de altas cifras de urea o creatinina circulantes, en
presencia de unos valores normales de la GFR. Es orientativo en este sentido, el encontrar
elevado sólo uno de estos valores analíticos, por lo que incrementos de la urea sin un aumento
asociado de la creatininemia, o viceversa, suelen darse en casos que cursan con una función
renal suficiente.
Tabla 2
Diferencias entre la insuficiencia renal aguda y la crónica
Característica Aguda Crónica
Tamaño renal normal/grande pequeño*
Hematocrito normal reducido
Albuminemia normal disminuida
Incremento de creatinina (mg/dL/d) 0.5-2 <0.5
Nefropatía previa no sí
* Excepto en la nefropatía diabética y la amiloidosis

Tabla 3
CAUSAS EXTRARRENALES QUE ALTERAN LA UREA O LA CREATININA
Sustancia circulante Elevada ( ) Reducida ( )
Uremia prerrenal
Hemorragia digestiva Insuficiencia hepatocelular
UREA Hipercatabolismo  aporte proteico
Hiperalimentación Exceso de agua
Corticoesteroides
Rabdomiolisis
Secreción tubular inhibida:
Cimetidina
Trimetroprim
CREATININA  masa muscular
Interferencia química:
Insuficiencia hepatocelular
Cetoácidos
Cefalosporinas
Vitamina C
 -metil-DOPA

La FRA suele deberse a tres motivos principales (tabla 4): 1) una inadecuada perfusión renal
-prerrenal- ; 2) una lesión del parénquima renal -renal- ; o, 3) una obstrucción de las vías
urinarias -postrenal-. Aunque ante una FRA hay que considerar todas las posibles causas, la
mayoría (2/3) de los casos de FRA son debidos, o a una necrosis tubular aguda, o a causas
prerrenales. La anamnesis, el examen físico y ciertas exploraciones complementarias ayudan a
llegar a un diagnóstico etiológico de la FRA (tabla 5). No hay que olvidar que cuando se
diagnostica una FRA, se debe inicialmente descartar que haya una obstrucción de vías
urinarias -practicando un sondaje vesical y una ecografía renal- , y excluir seguidamente la
posibilidad de que sea una uremia prerrenal, ya que ambas causas, pre y postrenales, pueden
ser de entrada, más fácilmente reversibles.
Tabla 4
CAUSAS PRINCIPALES DE INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
HIPERAZOTEMIA PRERRENAL
 Hipoperfusión renal
 Hipotensión (absoluta o relativa)
 Hipovolemia (real o eficaz)
 Autorregulación vasculorrenal inadecuada
NEFROPATÍA INTRÍNSECA
  Enfermedades glomerulares
 Enfermedades vasculorrenales
 Enfermedad tubulointersticial
 Necrosis tubular aguda
 Necrosis cortical aguda
HIPERAZOTEMIA POSTRENAL
 Obstrucción de vías urinarias superiores (uréteres)
 Obstrucción de vías urinarias inferiores (vejiga o uretra)

Tabla 5
ÍNDICES DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES DE UNA INSUFICIENCIA
RENAL AGUDA
Característica PRERRENAL INTRARRENAL POSTRENAL
Densidad o >1020 <1015 <1015
Osm o (mOsm/L) >400-500 300 20 300 40
Osm o/Osm p >1,2-1,5 <1,2 <1,2
Sodio o (mEq/L) <20 >30-40 <30*
FENa (%) <1 >1** <1*
RFI <1 >1-2 <1
Urea p/Cr p >20 10 10-20*
Cr o/Cr p >40 <20 <20
Urea o/Urea p >8 <3
Cloro o (mEq/L) <20 >20
CH20 (mL/h) <-15, >+15 -15 a +15
o: urinario. p: plasmático.
Osm: osmolalidad. Cr: creatinina. V: débito urinario.
*durante las 24 horas (h) iniciales.
**en la necrosis tubular aguda.
FENa: Excreción fraccionada de sodio = 100 x (Na o/Na p)/(Cr o/Cr p)
RFI: Índice de fracaso renal= Na o/(Cr o/Cr p)
CH2O: Aclaramiento de agua libre= V - (V x Osm o/Osm p)

La FRA que complica la evolución de un paciente crítico suele deberse con más frecuencia a
ciertas circunstancias patológicas. La causas más comunes de FRA en una unidad de cuidados
intensivos, son las que inducen una hipoperfusión orgánica con isquemia renal, generalmente
en el contexto de una hipotensión, una situación de hipovolemia, o durante una reacción
inflamatoria sistémica infecciosa o no (tabla 4). Algunas enfermedades no muy frecuentes,
como son las complicaciones obstétricas graves y los estados de coagulación intravascular
diseminada, son capaces de llegar incluso a provocar una necrosis cortical aguda de ambos
riñones. Enfermedades vasculorrenales, ya sean arteriales o venosas, macroangiopáticas o
microvasculares, pueden llegar a motivar una FRA, mediante embolias, trombosis, o vasculitis.
Muchas enfermedades neoplásicas y las hepatopatías avanzadas, pueden inducir también, a
través de varios mecanismos, la aparición de una FRA. Ya que los riñones concentran y
excretan no sólo los residuos metabólicos, sino también muchos elementos químicos y
fármacos, estos órganos sufren a menudo las consecuencias de la exposición a unas
concentraciones tóxicas de estas sustancias, las cuales pueden ocasionar, a través de un
mecanismo de nefrotoxicidad, una nefropatía tóxica que lleve a una FRA.
1. 2. NEFROTOXICIDAD Y NEFROPATÍA TÓXICA
El actual desarrollo de la medicina ha conllevado una creciente utilización de procedimientos
diagnósticos y terapéuticos, que ha acarreado un cada vez mayor uso clínico de fármacos con
su consiguiente carga de efectos secundarios. Los pacientes hospitalizados, y sobre todo
aquellos en estado crítico, son expuestos a muchos agentes con finalidad tanto diagnóstica
como terapéutica. Por todo ello, entre otras razones, cada vez se observan más casos de
toxicidad orgánica en general, y nefrotoxicidad en particular. Muchos de los casos de FRA que
complican la evolución de pacientes hospitalizados, son causados por nefrotoxinas.
Se conocen muchos agentes que son tóxicos para el riñón. Estos agentes nefrotóxicos,
llamados nefrotoxinas, son de naturaleza y estructura química muy variada, medicinales o no, y
pueden, o ser adquiridos por el organismo desde el exterior -exógenas- , o incluso producirse
dentro del propio cuerpo -endógenas-. Estas nefrotoxinas ejercen su efecto mediante diferentes
mecanismos y lesionan las nefronas a diversos niveles, con distinta expresión clínica. Causas
tóxico-metabólicas de FRA son las que a continuación se citan.
Diversos antibióticos, algunos anestésicos inhalatorios, los antiinflamatorios no esteroideos,
fármacos citotóxicos e inmunosupresores, medios de radiocontraste, disolventes orgánicos,
metales pesados, insecticidas, herbicidas, raticidas, colorantes, y muchas más sustancias,
actúan como nefrotoxinas exógenas.
Ciertos elementos metabólicos como algunos pigmentos -la mioglobina producida durante una
rabdomiolisis, la hemoglobina liberada durante una hemólisis, la elevación de la bilirrubina que
se da en la colostasis-, el exceso de calcio de la hipercalcemia, el ácido úrico de la
hiperuricemia, los cristales de oxalato, y las paraproteínas, entre otros, al pasar por el riñón
ejercen como nefrotoxinas endógenas, lesionándolo.
2. MECANISMOS DE LESION RENAL TÓXICA
Se pueden distinguir cinco mecanismos fundamentales de daño o lesión renal inducidos por
nefrotoxinas. Estos mecanismos son: una lesión o una disfunción tubular aguda; una lesión de
la médula renal; una obstrucción intratubular; una nefritis intersticial aguda; o una insuficiente
autorregulación circulatoria renal.
2. 1. LESIÓN TUBULAR
Es producida por fármacos que poseen un efecto tóxico directo sobre las células del epitelio
tubular renal, afectando principalmente al túbulo proximal. Las lesiones pueden ser muy
variadas, desde alteraciones funcionales por lesión mitocondrial o de retículo endoplásmico,
hasta una desestructuración de la membrana plasmática o, incluso, necrosis celular.
A este grupo de nefrotoxinas pertenecen los aminoglucósidos, los metales pesados, algunas
cefalosporinas, la anfotericina B y el foscarnet. Factores predisponentes conocidos son un
estado de hipovolemia, una insuficiencia renal previa y una disfunción hepática.
Generalmente el proceso es reversible tras la retirada del agente, recuperándose totalmente
en pocos días o semanas, aunque algunas funciones específicas del túbulo renal pueden
quedar alteradas permanentemente, como el transporte de sodio y potasio, o la capacidad de
acidificación y concentración renal de solutos.
2. 2. LESIÓN DE LA MÉDULA RENAL
La médula renal es una región no muy bien perfundida por lo que se daña fácilmente en
situaciones de escaso gasto cardíaco o de hipoxia. También se han descrito efectos tóxicos
directos a nivel de la rama ascendente del asa de Henle con antibióticos poliénicos,
ciclosporina y contrastes radiológicos.
Se ha observado, en estudios experimentales, que agentes que bloquean la reabsorción de
sodio a este nivel, como la furosemida, pueden disminuir la toxicidad directa o por isquemia,
posiblemente relacionado con una disminución en la demanda metabólica.
2. 3. OBSTRUCCIÓN INTRATUBULAR
Es producida por la acción de sustancias que poseen escasa solubilidad en la orina ácida, y
que son administradas a altas dosis en pacientes deplecionados de volumen, produciéndose la
precipitación principalmente a nivel de túbulo distal. Se ha descrito en pacientes que han
recibido altas dosis intravenosas de metotrexate, aciclovir, dextrano de bajo peso molecular y
sulfametoxazol.
Generalmente, esta lesión es reversible y se puede prevenir con una correcta hidratación del
paciente, forzando una elevada diuresis y alcalinizando la orina.
2. 4. NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA
Una, cada vez más extensa, lista de fármacos se han relacionado con este tipo de lesión renal
(tabla 6), la cual se produce por distintos mecanismos de hipersensibilidad. Se han descrito
dos posibles mecanismos: a) el fármaco y el hapteno (Antígeno [Ag] incompleto Nefrogénico)
formarían un complejo Ag-Anticuerpo (Ac) en el intersticio o, b) un complejo Ag-Ac circulante se
depositaría en el intersticio renal, desencadenando una respuesta inmunitaria mediada por los
linfocitos T.
Tabla 6
NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA
FÁRMACOS MÁS FRECUENTEMENTE RELACIONADOS
Antibióticos Diuréticos Miscelánea
Penicilinas Furosemida Captopril
Cefalosporinas Tiazidas Cimetidina
Ampicilina AINEs Difenilhidantoina
Amoxicilina Ibuprofeno Fenindiona
Meticilina Indometacina Alfa-metildopa
Sulfonamidas Fenoprofen Alopurinol
Rifampicina Naproxeno Interferón
Etambutol Fenilbutazona Interleucina-2
Eritromicina Tolmetín Fenobarbital

La clínica puede ser florida: fiebre, exantema, dolor lumbar, eosinofilia, disfunción hepática o
hipertensión arterial. La presencia de eosinófilos en orina es muy sugestiva, pudiendo apare-
cer hasta en el 80 % de los casos. El diagnóstico se realiza mediante biopsia renal, observán-
dose edema e infiltrados celulares focales en el intersticio renal, sobre todo en la unión cortico-
medular, en la corteza subcapsular y alrededor de los glomérulos.
En la mayoría de los casos, el cuadro remite tras la retirada del fármaco. Si no ocurre esto
pasada una semana, podría estar indicado el tratamiento con corticoides a dosis de 1
mg/Kg/día durante dos semanas, aunque ningún estudio controlado ha demostrado reducir la
morbilidad. La persistencia de la insuficiencia renal, la oliguria y la edad avanzada son algunos
de los factores de mal pronóstico.
2. 5. ALTERACIONES DE LA REGULACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO RENAL
El flujo sanguíneo renal se mantiene constante dentro de un intervalo de valores de presiones
de perfusión renal y de modificaciones de las resistencias vasculares renales. La
autorregulación vascular renal mantiene un flujo sanguíneo renal constante
independientemente de las variaciones que se den en la presión de perfusión renal. La
autorregulación vasculorrenal puede alterarse por el efecto de agentes que interfieren los
mecanismos de regulación del flujo sanguíneo glomerular. Estos agentes podemos clasificarlos
en dos grupos, según actúen a nivel de la arteriola aferente o la eferente (figura 1).
En el primer grupo se incluyen los fármacos que inducen vasoconstricción a nivel de la arteriola
aferente, como son los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), los cuales inhiben la síntesis
de prostaglandinas vasodilatadoras; también se incluyen otros agentes que poseen una acción
vasoconstrictora directa, como son las aminas vasoactivas y los contrastes radiológicos.
A nivel de la arteriola eferente actúan los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(IECAs) que inhiben la transformación de angiotensina I en angiotensina II, induciendo
vasodilatación. En situaciones que cursen con un flujo sanguíneo renal fijo, aunque disminuido,
como ocurre en la estenosis arterial renal bilateral o en los monorrenos con estenosis de la
arteria renal, los IECAs pueden provocar una drástica disminución del filtrado glomerular.
Figura 1: Autorregulación vasculorenal
3. CAUSAS DE NEFROPATÍA TÓXICA
3. 1. ENDÓGENAS / METABÓLICAS
3. 1. 1. Mioglobinuria
La mioglobina es un pigmento intracelular de los miocitos con un peso molecular de 17.000,
que es filtrada libremente por el glomérulo. La mioglobina puede participar en la formación de
acúmulos proteináceos dentro de la luz tubular, obstruyendo el flujo intraluminal, o bien, puede
causar un efecto tóxico directo sobre el epitelio tubular.
La FRA mioglobinúrica es una consecuencia de una rabdomiolisis masiva, que cursa con
niveles circulantes muy elevados de la enzima muscular creatinfosfoquinasa (CPK). Esto puede
deberse a circunstancias:
 a) Traumáticas: aplastamientos, grandes quemados, politraumatizados, etc.
 b) No traumáticas: status epiléptico, hipertermia, miopatías tóxicas, metabólicas o
inflamatorias, intoxicaciones por algunas drogas como cocaína, anfetaminas, heroína,
algunos agentes hipolipemiantes como la lovastatina 20, etc.
Como tratamiento, debemos mantener al paciente correctamente hidratado y forzar una
diuresis amplia (>150 ml/h), mediante el uso de diuréticos si fuera necesario, alcalinizando a la
vez la orina con bicarbonato. En el caso de FRA puede llegar a necesitarse hemodiálisis.
El pronóstico depende de las condiciones renales previas y de la etiología de la rabdomiolisis,
siendo el cuadro más prolongado en las de origen traumático 1. Normalmente la función renal
se recupera totalmente (Ccr normal).
3. 1. 2. Hemoglobinuria
La insuficiencia renal inducida por hemoglobinuria es una entidad rara, siendo los mecanismos
lesivos similares a los descritos para la mioglobina. La hemoglobina es una proteína con un
peso molecular cuatro veces mayor que la mioglobina por lo que es más difícil su filtración
glomerular. En el plasma se une a la haptoglobina formando un complejo no filtrable a nivel
glomerular. Por tanto, sólo cuando la capacidad de unión a la haptoglobina está saturada
(concentraciones >= 100 mg/dL de plasma), puede llegar a ser filtrada por los glomérulos. Esto
ocurre en situaciones de hemólisis intravascular masiva, como son las reacciones fulminantes
de incompatibilidad a transfusiones sanguíneas, las crisis hemolíticas autoinmunes y las
hemólisis mecánicas motivadas sobre todo por una disfunción cardiovalvular protésica.
3. 1. 3. Mieloma Múltiple
La FRA y la insuficiencia renal crónica se dan frecuentemente en los pacientes afectos de
mieloma múltiple, siendo atribuida estas a la interacción de varios mecanismos como son la
nefropatía por acúmulos intraluminales de proteínas -paraproteínas- (“riñón de mieloma”),
fundamentalmente cadenas ligeras, gammaglobulinas, etc., y la coexistencia de hipovolemia,
hipercalcemia, nefrocalcinosis y nefropatía úrica.
Clásicamente, se ha descrito el “riñón de mieloma”, como la presencia de acúmulos
proteináceos en segmentos dilatados y atróficos de la nefrona distal, rodeados de células
gigantes de probable origen monocítico. Los acúmulos contienen la proteína de Tamm-Horsfall
y cadenas ligeras patológicas. Las cadenas ligeras son reabsorbidas a nivel del túbulo proximal
por un mecanismo saturable. Cuando hay un exceso de filtración de cadenas ligeras, éstas
aparecen excretadas en orina lo que se conoce con el nombre de proteinuria de Bence Jones.
Actualmente, se acepta que el acumulo y depósito renal de cadenas ligeras puede producir una
lesión de estos órganos mediante dos mecanismos: por una obstrucción del flujo motivada por
acúmulos intraluminales o, por una toxicidad directa sobre las células tubulares epiteliales. Los
factores que pueden favorecer la precipitación de las cadenas ligeras son: la concentración de
cadenas ligeras, la carga eléctrica, el pH ácido intraluminal de la nefrona distal, la velocidad de
flujo intratubular y la presencia de proteína de Tamm-Horsfall.
Para la prevención y el tratamiento de la nefropatía inducida por el mieloma múltiple se han
utilizado diversas medidas como son, la disminución en la producción de cadenas ligeras, la
corrección de la hipercalcemia, el evitar el uso de contrastes radiológicos, la alcalinización de la
orina, y la inducción de una diuresis copiosa administrando soluciones hipotónicas. La
furosemida puede incrementar los niveles de Na+ y Ca++ en túbulo distal, por lo que debe
usarse con precaución, sobre todo en situaciones de hipovolemia. Se ha comprobado en
trabajos experimentales, que la colchicina puede prevenir la formación de acúmulos
intraluminales actuando a nivel de la proteína de Tamm-Horsfall.
3. 2. EXÓGENAS
3. 2. 1. Antibióticos y Otros Agentes Antiinfecciosos
3. 2. 1. 1. Beta-Lactámicos
Clásicamente éste es el grupo de fármacos que representa la causa más frecuente de nefritis
túbulo-intersticial aguda (NTIA) por hipersensibilidad. Entre los agentes responsables destaca
la meticilina, que produce insuficiencia renal hasta en un 17 % de los casos que reciben
tratamiento. Se han descritos casos de NTIA con la mayoría de las penicilinas y las cefalospo-
rinas, aunque su frecuencia es sensiblemente menor que con la meticilina.
Aparece más frecuentemente en adultos jóvenes afectando más a hombres que a mujeres, con
una relación 2-3:1. La mayoría de los casos mejoran al suspender el antibiótico, aunque en
algunas ocasiones puede quedar como secuela una lesión renal permanente. Los contactos
posteriores con estos fármacos pueden producir un empeoramiento o incluso recidivas del
proceso. La utilidad de los cortico-esteroides es dudosa.
3. 2. 1. 2. Aminoglucósidos
La incidencia de nefrotoxicidad por aminoglucósidos ha aumentado de forma progresiva desde
su introducción en 1969, en que se estableció en un 2-3 % de los casos, hasta la actualidad,
cifrándose en 1993 hasta en un 20 %.
Los aminoglucósidos se acumulan a nivel de la corteza renal, concretamente en las células
tubulares proximales, eliminándose lentamente durante un período de unos 10-20 días.
Penetran en el interior celular, activando a las fosfolipasas lisosomales, produciendo acumulo
intracelular de fosfolípidos llamados cuerpos mieloides. La vacuolización citoplasmática y el
edema mitocondrial preceden a la muerte celular. Otros mecanismos de lesión renal se han
descrito con la gentamicina, que induce una disminución del GFR y un aumento de las
resistencias vasculares sin muchas alteraciones histopatológicas.
Se han descrito una serie de factores que favorecen o predisponen a la nefrotoxicidad por
aminoglucósidos (tabla 7), entre los que podemos destacar: la hipovolemia, la sepsis, una edad
avanzada, una insuficiencia renal previa, la duración del tratamiento y un determinado método
de administración. Numerosos estudios han demostrado la eficacia y seguridad de la
administración de los aminoglucósidos en una sola dosis diaria, debido a que la captación a
nivel cortical es saturable, por lo que la acumulación renal total es menor. Otro factor de riesgo
frecuente es la administración conjunta con otros agentes nefrotóxicos. La combinación con
penicilinas y cefalosporinas no parece aumentar la nefrotoxicidad. La vancomicina aislada es
asociada con mínimos efectos nefrotóxicos, pero en combinación con aminoglucósidos
aumenta la incidencia hasta un 35 % de pacientes.
Tabla 7
FACTORES PREDISPONENTES DE NEFROTOXICIDAD POR AMINOGLUCÓSIDOS
Relacionados con el paciente: Dependientes del fármaco: Combinación con otros
nefrotóxicos:
Hipoperfusión renal: Elevados niveles sanguíneos AINEs
Hipovolemia Dosis total elevada Contrastes radiológicos
Sepsis/shock Larga duración del tratamiento Anfotericina B
Procesos edematosos Nº de dosis diarias Cisplatino
Insuficiencia renal previa Tipo de agente administrado Ciclosporina
Edad avanzada Vancomicina

Numerosos estudios han demostrado que la tobramicina y la amikacina son menos nefrotóxicas
que la gentamicina, posiblemente en relación con su menor acumulación. Además, la
amikacina produce menos alteraciones histopatológicas y fosfolipidosis por lo que teóricamente
es menos nefrotóxica.
Como hallazgos clínicos de nefrotoxicidad por aminoglucósidos podemos encontrar discreta
elevación de creatinina sérica (1-3 mg/dl) a los 5-10 días de iniciar el tratamiento, una FRA no
oligúrica, la aparición en orina de proteínas de bajo peso molecular y las pérdidas renales de
Mg++ y K+. Generalmente la recuperación se produce a los pocos días de retirar el fármaco.
Para la prevención de su nefrotoxicidad es importante recalcar que ésta está directamente
relacionada con la dosis y la duración del tratamiento; por tanto, se debe evitar en lo posible la
utilización prolongada de estos agentes. Si su administración es necesaria, se debe mantener
una adecuada hidratación del paciente, evitar la administración conjunta con otros agentes
nefrotóxicos, vigilar los niveles de creatinina sérica y, si es posible, medir las concentraciones
máximas y mínimas de estos antibióticos en sangre, ajustando su dosis.
3. 2. 1. 3. Rifampicina
La rifampicina produce un cuadro de NTIA, que fue descrito inicialmente con su uso para la
tuberculosis. Aunque ha sido relacionado con su uso intermitente en el tratamiento, también ha
sido descrito en tratamientos continuos.
Las manifestaciones clínicas que aparecen, difieren según el modo de administración; así en
los tratamientos discontinuos la clínica suele ser florida con escalofríos, fiebre, mialgias, coluria,
cefaleas y erupción cutánea. En la administración continua aparecen alteraciones tubulares
como la diabetes insípida y otras. En los casos de clínica florida la oliguria es frecuente y casi
dos terceras partes de los pacientes requieren diálisis. La recuperación de la función renal tras
la retirada de la droga, suele ser lo habitual.
En los pacientes que reciben tratamiento con éste antibiótico, se deben evitar por tanto, las
interrupciones de su administración y realizar controles periódicos de creatinina sérica, sobre
todo en los tres primeros meses de tratamiento que es cuando más frecuentemente se
producen las alteraciones.
3. 2. 1. 4. Vancomicina
La vancomicina es un antibiótico muy efectivo para el tratamiento de las infecciones por
gérmenes gram-positivos, fundamentalmente para las producidas por estafilococos meticillin-
resistentes, estafilococos coagulasa negativos y las enterocolitis por Clostridium dificille.
El mecanismo de lesión no es bien conocido, pero pudiera deberse a que la vancomicina
alterara el transporte de cationes orgánicos a través de la membrana basolateral renal.
Cuando es administrada como único fármaco, se han descrito efectos nefrotóxicos hasta en un
5 % de casos. Cuando se asocia a otros agentes nefrotóxicos se eleva la incidencia de
nefrotoxicidad, llegando hasta un 35 %, cuando se administra junto a los aminoglucósidos.
3. 2. 1. 5. Sulfamidas
En los últimos años, el uso de altas dosis de este grupo de antibióticos para el tratamiento de
infecciones oportunistas relacionadas con la infección por el virus de inmunodeficiencia
humana y el SIDA (VIH / SIDA), ha producido un aumento en la frecuencia de aparición de
efectos tóxicos renales.
El mecanismo principal de nefrotoxicidad es la NTIA, aunque cuando la orina es ácida (pH <
5.5), muchos de estos agentes pueden precipitar produciendo nefropatía por obstrucción
intratubular. Para prevenirlo, debemos hidratar adecuadamente al paciente y alcalinizar su
orina.
3. 2. 1. 6. Anfotericina
La anfotericina B (A-B) es un antibiótico poliénico muy eficaz para el tratamiento de las
micosis. En los últimos años se ha producido un aumento importante en las infecciones
causadas por hongos en los pacientes con VIH / SIDA, trasplantados y en aquellos que han
recibido tratamiento prolongado con antibióticos de amplio espectro.
La nefrotoxicidad de la A-B se produce por un incremento de la permeabilidad celular a nivel de
la membrana plasmática y por una hipoperfusión asociada a una vasoconstricción renal. Las
manifestaciones clínicas iniciales se producen a nivel del túbulo distal con alteración de la
capacidad de concentración de la orina, una acidosis tubular distal y la pérdida de Mg++ y K+.
En estudios experimentales, se ha comprobado que la administración prolongada de A-B
produce lesión a nivel medular renal que parece estar relacionada con un estado de hipoxia.
Habitualmente, en casi todos los pacientes que reciben este fármaco, se observa una elevación
de los niveles de creatinina sérica, que se suele normalizar al disminuir la dosis o al suprimir el
fármaco.
El principal factor predisponente a su nefrotoxicidad es la hipovolemia, por lo que se precisa
una correcta hidratación del paciente durante su administración.
3. 2. 1. 7. Pentamidina
La pentamidina es un agente activo frente al Pneumocystis carinii. Habitualmente este
medicamento requiere administración intravenosa para el tratamiento de la neumonía
producida por este germen, produciendo efectos nefrotóxicos en un 25 - 65 % de los casos.
Cuando se administra en forma de nebulizador la nefrotoxicidad se da pocas veces.
Al igual que los aminoglucósidos, la pentamidina se acumula a nivel renal tras varias dosis.
Aunque el mecanismo de toxicidad no es totalmente conocido, sí se ha comprobado su efecto
tóxico a nivel tubular. Produce elevación de los niveles de creatinina y pérdidas renales de Ca+
+, K+ y Mg++.
El uso simultáneo con anfotericina potencia sus efectos nefrotóxicos.
3. 2. 1. 8. Antivirales
3.2.1.8.1. Aciclovir
Agente antiviral utilizado en el tratamiento de las infecciones por Herpes viridae. Se excreta
por la filtración glomerular y la secreción tubular. Debido a su escasa solubilidad en orina,
puede producir precipitados intraluminales que obstruyen el flujo urinario. Se han observado
áreas de inflamación intersticial adyacentes a las zonas de obstrucción.
Generalmente produce FRA no oligúrica acompañada de náuseas, dolor lumbar y hematuria.
Tras la retirada del fármaco, suele normalizarse la función renal. La hipovolemia es un
importante factor predisponente.
El ganciclovir es un agente antiviral, relacionado estructuralmente con el aciclovir, que se utiliza
para el tratamiento de la coriorretinitis producida por el citomegalovirus. No se han descrito
efectos nefrotóxicos con este fármaco.
3.2.1.8.2. Foscarnet
Es un fármaco inhibidor de las enzimas DNA-polimerasa, RNA-polimerasa y transcriptasa
inversa, se utiliza para el tratamiento de las infecciones causadas por citomegalovirus. Se han
descrito efectos nefrotóxicos hasta en un 66 % de pacientes.
El mecanismo de lesión a nivel renal no está claro, pero parece estar relacionado con necrosis
a nivel del túbulo proximal. Produce elevación de hormona paratiroidea, hipocalcemia e
hipofosfatemia.
Se ha comprobado que la administración de suero salino (2.5 L / 24 h) antes y durante la
administración del fármaco disminuye los efectos nefrotóxicos.
3. 2. 2. Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)
Como grupo farmacológico, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), son probablemente
los medicamentos más ampliamente utilizados. Actualmente se conocen más de 20 clases.
Todos ejercen su efecto antiinflamatorio principalmente reduciendo la producción de
prostaglandinas, tras inhibir la ciclooxigenasa. Las prostaglandinas actúan en la regulación del
filtrado glomerular y en la reabsorción de sal en la rama ascendente del asa de Henle. Los
AINEs pueden producir efectos nefrotóxicos a través de varios mecanismos, relacionándose la
mayoría de ellos con una hipoperfusión motivada por una vasoconstricción renal y mediada por
la inhibición de las prostaglandinas. Podemos agrupar estos mecanismos lesivos en 5 grupos
(tabla 8):
Tabla 8
MECANISMOS DE LESIÓN RENAL RELACIONADOS CON EL USO DE AINES.
A.- Funcionales  Retención de cloro y sodio (ClNa).
 Retención de agua. Hiponatremia.
 Hiporreninismo. Hiperpotasemia.
  Flujo plasmático renal y filtrado glomerular.
B.- Insuficiencia renal aguda por necrosis tubular.
C.- Nefritis túbulo-intersticial aguda.
D.- Síndrome nefrótico, lesiones glomerulares mínimas.
E.- Insuficiencia renal crónica. Necrosis papilar.

A.- Funcionales: Se produce por una reducción del flujo sanguíneo renal y una activación de
los mecanismos de compensación como son la secreción de la hormona antidiurética, la
retención de agua y ClNa y la hiperpotasemia debido a un hipoaldosteronismo
hiporreninémico.
B.- Necrosis tubular aguda isquémica: En individuos sanos, los AINEs no producen
alteraciones hemodinámicas renales significativas, pero sí pueden agravar la situación en
determinados estados patológicos que producen hipoperfusión renal como son la insuficiencia
cardiaca congestiva, la cirrosis con ascitis, la deshidratación, la sepsis o la anestesia general.
C.- Nefritis túbulo-intersticial aguda: Este mecanismo es mucho menos frecuente que los
producidos por una hipoperfusión renal. Los dos fármacos que desencadenan con mayor
frecuencia este proceso son el fenoprofeno y el meclofenamato. En muchas ocasiones se
asocia a un síndrome nefrótico.
D.- Síndrome Nefrótico: Generalmente aparece relacionado con la administración de dos
grupos de fármacos: el ácido propiónico y el ácido indolacético, a los cuales pertenecen:
ibuprofeno, naproxeno e indometacina. Se asocia frecuentemente a NTIA, aunque se han
descrito casos de síndrome nefrótico aislado con sulindac, tolmetín e ibuprofeno.
E.- Insuficiencia renal crónica: Se produce generalmente por un uso prolongado de estos
fármacos e implica la existencia de una necrosis papilar.
Como factores predisponentes a la nefrotoxicidad, encontramos situaciones similares a las
descritas para otros agentes (tabla 9).
Tabla 9
FACTORES PREDISPONENTES A INSUFICIENCIA RENAL AGUDA POR AINES
Relacionados con el paciente Relacionados con el fármaco Utilización con otros
nefrotóxicos
Shock/sepsis Dosis elevadas Contrastes radiológicos
 Hipovolemia Agente utilizado Aminoglucósidos
Cirugía y postoperatorio Anfotericina B
Estados edematosos Diuréticos selectivos
Edad avanzada
Insuficiencia renal previa

El tipo de AINE utilizado tiene escasa importancia porque, como hemos visto, se han descrito
efectos nefrotóxicos con prácticamente todos los grupos. Teóricamente, el efecto renal debería
estar en función de la potencia del fármaco y su capacidad de inhibición de las
prostaglandinas. En este sentido, los salicilatos son los menos potentes.
El ketorolaco, un nuevo AINE muy utilizado en situaciones de urgencia y en postoperatorios por
sus potentes efectos analgésicos, similares a los de los opiáceos, sin llegar a inducir una
depresión cerebral. También han sido descritos en numerosos trabajos casos de insuficiencia
renal aguda e hiperpotasemia con su uso. En un reciente estudio controlado a doble ciego en
67 pacientes postoperatorios, se ha comprobado que bajas dosis de ketorolaco (10 mg/4 h)
tiene efectos analgésicos terapéuticos sin producir efectos renales adversos.
El pronóstico de la toxicidad renal por estos agentes suele ser favorable, requiriendo en
escasas ocasiones depuración extrarrenal y recuperándose la función renal tras la retirada del
fármaco. Para la prevención de los efectos nefrotóxicos con el uso de AINEs podemos
establecer los siguientes puntos (tabla 10):
Tabla X
MEDIDAS PREVENTIVAS DE NEFROTOXICIDAD POR AINES
1.- Buscar alternativas analgésicas con opióides o paracetamol.
2.- Iniciar tratamiento con AINEs de baja potencia.
3.- Monitorizar niveles de creatinina sérica e iones.
4.- Evitar asociar otros fármacos vasoactivos renales.
5.- Retirar el fármaco y corregir los trastornos hidroelectrolíticos si se produce insuficiencia renal.

1.- Cuando un paciente de moderado o alto riesgo requiere analgesia, se debe iniciar el
tratamiento con paracetamol u opióides en un lugar controlado.
2.- Si el tratamiento con AINEs es necesario en situaciones de hipoperfusión renal, se debe
empezar con bajas dosis de fármacos de vida media corta que producen menos inhibición de
las prostaglandinas como los salicilatos: ácido acetilsalicílico, diflunisal, etc.
3.- Independientemente del AINE utilizado, se debe realizar un estudio basal de creatinina
sérica e iones y, en pacientes de riesgo, vigilar estos parámetros durante, al menos, los
primeros 5-7 días.
4.- Se debe evitar la administración conjunta con otros agentes con efectos sobre la perfusión
renal como los diuréticos o inhibidores de la angiotensina II.
5.- Interrumpir el tratamiento si se detectan signos de FRA y corregir, si hay hipovolemia o
trastornos metabólicos.
3. 2. 3.- Contrastes Radiológicos
Aunque desde que se inició su uso se han descrito efectos tóxicos renales con estos agentes,
debido a lo variado en cuanto a definición, población y tratamiento realizado, no se pueden
precisar datos concretos en cuanto a la frecuencia real. Lo que sí está ampliamente
demostrado, es que en pacientes sanos, estas sustancias no producen o tienen mínimos
efectos tóxicos sobre el riñón, mientras que la incidencia de nefrotoxicidad aumenta de forma
proporcional al número de factores de riesgo predisponentes. En pacientes que tienen uno o
más factores de riesgo, se producen alteraciones renales en un 2-20 % de casos.
Como factores favorecedores descritos de nefrotoxicidad por contrastes radiológicos los
encontramos resumidos en la tabla 11.
 Tabla 11
FACTORES PREDISPONENTES DE
NEFROTOXICIDAD POR RADIOCONTRASTES
Insuficiencia renal previa
Nefropatía diabética con insuficiencia renal
Hipovolemia.
Altas dosis de contraste: > 2 ml / kg
Edad > 60 años
Hiperuricemia
Insuficiencia hepática
Mieloma múltiple

En cuanto a la dosis de contraste total utilizada, hay estudios que recomiendan administrar
dosis bajas, menores que 5 ml / kg de peso dividido por la creatinina sérica en mg / dl.
Recientemente, se ha propuesto la utilización de agentes no iónicos o de baja osmolalidad,
pero en estudios posteriores se ha demostrado que no existen claros beneficios con estos
productos.
Varios mecanismos lesivos parecen estar implicados en la acción de estas nefrotoxinas, pero
ninguno está claramente establecido. Una teoría indica que estos agentes determinan una
vasoconstricción renal prolongada, mediada por factores locales, las endotoxinas… Otros
mecanismos descritos establecen un efecto tóxico directo sobre las células tubulares, algunos
mecanismos inmunológicos o la acción de precipitados de proteínas intraluminales.
El curso clínico es muy variable, la mayoría presenta una discreta elevación de la creatinina
sérica aproximadamente al 4º día, sin determinar oliguria, y normalizándose estas cifras, en los
días siguientes. En los pacientes con nefropatía severa subyacente, el curso evolutivo suele
ser desfavorable, apareciendo FRA oligúrica que llega a requerir diálisis.
Aunque ningún estudio ha demostrado medidas de prevención eficaces, se deben tomar una
serie de medidas para disminuir la toxicidad renal que se recogen en la tabla 12.
Tabla 12
MEDIDAS DE PREVENCIÓN PARA LA NEFROPATÍA POR
RADIOCONTRASTES
1.- Expansión de volumen con suero salino 0.45 %: 0.5-1 ml/kg/h durante 8-12 h.
2.- Usar dosis bajas en pacientes de riesgo:  1 ml / kg de peso.
3.- Suspender fármacos nefrotóxicos.
4.- Uso de calcio-antagonistas (nifedipino).
5.- Vasodilatación renal con dopamina (a dosis D1 +).

Estudios recientes han demostrado la ineficacia e incluso perjuicio con el uso de manitol en
pacientes de alto riesgo.
3. 2. 4. Inmunosupresores
3. 2. 4. 1. Ciclosporina
Es un fármaco inmunosupresor que se utiliza principalmente para prevenir el rechazo
inmunitario en los trasplantes de órganos. Tiene efectos tóxicos sobre los riñones, mediante
dos mecanismos: una alteración de la perfusión renal, o por una acción tóxica directa sobre
túbulos y glomérulos. Produce, por tanto, unas alteraciones funcionales y estructurales que
pueden ser o reversibles o bien irreversibles.
La ciclosporina tiene una acción vasoconstrictora a nivel de la arteriola aferente y eferente, tras
activar la secreción de endotelina e inhibir las prostaglandinas vasodilatadoras, produciendo
una reducción del GFR. Algunos estudios atribuyen a los antagonistas del calcio un efecto
protector frente a la nefrotoxicidad de la ciclosporina; pero en otros estudios no se demuestran
estos efectos. El misoprostol, un análogo de la prostaglandina E, se ha utilizado en numerosos
estudios para contrarrestar la vasoconstricción renal inducida por la ciclosporina, con
resultados contradictorios.
El otro mecanismo de lesión renal, es por toxicidad celular directa, produciendo una elevación
del K+ sérico, hiperfosfaturia, alterando la capacidad de concentración de la orina e induciendo
una acidosis metabólica. El uso prolongado puede producir arteriopatía obliterativa con nefritis
intersticial progresiva e irreversible, aunque actualmente se piensa que esta complicación es
extremadamente rara.
Podemos tomar diversas medidas para intentar amortiguar los efectos nefrotóxicos de la
ciclosporina, como son: el no administrarla en situaciones de necrosis tubular, el intentar
sustituir la droga después de 3-6 meses (cuando la mayoría de las lesiones renales suelen ser
reversibles), o bien el usar dosis más bajas.
3. 2. 4. 2. Tacrolimus (Fk 506)
Es un potente agente inmunosupresor (antibiótico macrólido que inhibe la acción de la
interleucina-2) utilizado inicialmente en los receptores de trasplante hepático, aunque también
se está usando en trasplantes renales y cardíacos. Ya desde el inicio de su utilización, se
observaron importantes efectos nefrotóxicos, llegando en algunos estudios a producir una
disminución del GFR, más importante que con la ciclosporina.
Al igual que con la ciclosporina, el uso prolongado de este fármaco produce fibrosis intersticial
en la corteza renal, lo que sugiere que los mecanismos lesionales son similares en ambos
agentes.

3. 2. 5. Antineoplásicos: Interleucina - 2
Agente antineoplásico muy eficaz en el tratamiento del melanoma y del cáncer renal,
produciendo una regresión de los tumores y de las metástasis. Su uso está limitado por sus
importantes efectos indeseables, fundamentalmente el aumento de la permeabilidad vascular
con extravasación de proteínas y líquido al espacio intersticial con disminución del volumen
intravascular. Esto, se produce por un efecto directo sobre el endotelio vascular, y por la
liberación de citocinas tras la activación inflamatoria de los linfocitos. La reducción del volumen
intravascular induce una activación de los mecanismos compensadores renales -sistema
renina-angiotensina, retención de agua y sal, vasoconstricción renal- y un desarrollo de una
FRA.
En estudios recientes se ha comprobado que la administración continua de dopamina a bajas
dosis (2-2.5 mcg/kg/m) puede disminuir la toxicidad renal.
3. 2. 6. Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs).
Desde que se inició el uso de estos agentes, se observaron casos de FRA reversible, sobre
todo en estados de hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca congestiva. El efecto tóxico
renal se relaciona con el papel de la Angiotensina de mantener la circulación renal en
situaciones que cursen con una escasa volemia o una reducida presión arterial. Cuando
disminuye la perfusión renal, se produce una vasodilatación de las arteriolas aferentes y una
vasoconstricción de las arteriolas eferentes para mantener un adecuado GFR. El aumento de
las resistencias de las arteriolas eferentes se debe en gran medida a la acción de la
angiotensina II. Con el uso de IECAs se inhibe este efecto induciéndose una vasodilatación
selectiva de las arteriolas eferentes y reduciéndose el GFR. Las situaciones clínicas en las que
estos efectos son muy importantes y, por tanto, el tratamiento con IECAs está contraindicado
se reflejan en la tabla 13.
Tabla 13
CONTRAINDICACIONES DEL TRATAMIENTO CON IECAS
1.- Estenosis severa (> 70 % de la luz) de ambas arterias renales
2.- Obstrucción unilateral de un único riñón funcionante
3.- Situaciones de gasto cardíaco reducido
4.- Enfermedades severas de los pequeños vasos renales (nefroangioesclerosis).
Cuando observamos un deterioro de la función renal tras el tratamiento con IECAs en el seno
de una insuficiencia cardiaca congestiva, la reducción en las dosis administradas, la restricción
de la sal en la dieta y la disminución del tratamiento con diuréticos pueden mejorar el cuadro.
Otros mecanismos de toxicidad renal descritos con el uso de IECAs, pero mucho menos
frecuentes son: nefropatía membranosa, nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda.
3. 2. 7. Diuréticos
A pesar de su frecuente uso, son pocos los casos de nefropatía por diuréticos. El tipo de lesión
que producen es la NTIA, habiendo sido descrita principalmente con las tiacidas y la
furosemida. El cuadro clínico es similar a otras NTIA, normalizándose la función renal al
suprimir el fármaco.
Cuando se produce esta lesión renal, asociada al tratamiento con estos diuréticos, se ha
recomendado como alternativa la bumetanida.
3. 2. 8. Metales Pesados
Se han descrito diferentes cuadros de afectación renal motivada por la acción de los metales
pesados, destacando los producidos por el plomo. Este agente puede causar diferentes
procesos según la intoxicación sea aguda o crónica:
1.-Aguda: produce una lesión renal que puede variar desde un síndrome de Fanconi hasta una
FRA con necrosis tubular.
2.- Crónica: se produce por una disminución en el GFR, observándose alteraciones
histopatológicas sugestivas de nefritis túbulo-intersticial crónica con fibrosis y atrofia tubular.