ANTIBIÓTICOS AB1

Eduardo Oliveira • 2019

INIBIDORES DO METABOLISMO:
• Sulfonamidas VANCOMICINA: glicopeptídeo tricíclico usado em bactérias gram-positivas
resistentes à beta-lactâmicos por ligação no ponto D-LA-D-LA, impedindo a
INIBIDORES DA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: formação das ligações cruzadas de peptideoglicano.
• Beta-lactâmicos • Administrada por via IV.
• Vancomicina
• Daptomicina TEICOPLANINA: semelhante à vancomicina, mas mais lipossolúvel.

INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA: INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA: Agem nos ribossomos bacterianos.
• Tetraciclinas (30s)
• Glicilciclina (30s) TETRACICLINAS: bacteriostáticos que apresentam amplo espectro G+ e G-.
• Aminoglicosídeos (30s) • Representantes: tetraciclina, doxiciclina e minociclina.
• Macrolídeos (50s) • Ação: penetram na bactéria por difusão passiva, atingindo a
• Estreptograminas (50s) subunidade 30s dos ribossomos, onde bloqueia a ação do RNAt de
se ligar ao RNAm, impedindo a síntese proteica.
INIBIDORES DA SÍNTESE OU FUNÇÃO DE ÁCIDOS NUCLEICOS: • Resistência: bomba de efluxo que expele a tetraciclina para fora
• Fluroquinolonas da célula, inativação enzimática e proteínas de inativação.
• Rifampicina • Farmacocinética: Ingestão oral, metabolismo hepática e renal e
eliminação na urina.
INIBIDORES DA FUNÇÃO DA MEMBRANA PLASMÁTICA: • Efeitos adversos: desconforto TGI, depósito em tecidos,
• Isoniazida hepatotoxicidade, efeitos teratogênicos.
• Não devem ser administradas em gestantes e lactantes.

INIBIDORES DA PAREDE CELULAR: beta-lactâmicos, vancomicina e
daptomicina.
BETA-LACTÂMICOS:
Penincilinas:
• Ação: bactericidas que inativam as proteínas ligadoras de
penicilina, envolvida na síntese da parede celular e formação das
pontes cruzadas e ativam as autolisinas.
• Espectro: gram-positivos (preferencialmente), acessando as gram-
negativas através de porinas.
• Classificação:
▪ Penicilinas naturais: penicilina G (Benzilpenicilina) e
V, sendo suscetíveis à resistência por beta-lactamase.
▪ Penicilinas antiestafilocócicas: meticilina, nafcilina,
oxacilina e dicloxacilina são resistentes à beta-
lactamase, sendo usadas para tratar Staphylococcus
aureus sensíveis à meticilina. Tem atividade nula contra
gram-negativos.
▪ Penicilina de espectro estendido: ampicilina e
amoxilina são eficazes contra gram-positivo e negativo.
Para driblar as beta-lactamases, é associada a ácido
clavulânico ou sulbactam.
▪ Penicilina antipseudomonas: piperacilina e ticarcilina
combatem bacilos gram-negativos Pseudomonas
aeruginosa.
• Resistência: beta-lactâmicos, PLPs alteradas e alteração de
permeabilidade.
• Farmacocinética:
▪ Administração de associações IV ou IM, sendo
amoxicilina disponível oral em jejum, com exceção da
amoxicilina.
▪ Distribuição: passam a placenta, mas não há atividade
teratogênica.
• Reações adversas: hipersensibilidade, diarreia, nefrite e
neurotoxicidade.
Cefalosporinas: beta-lactâmicos estruturalmente semelhantes às penicilinas,
tendo o mesmo mecanismo de ação, mas é mais resistente aos beta-
lactâmicos.
• Espectro: primeira à quinta geração com base no espectro e
resistência à beta-lactamase.
▪ Primeira: (cefazolina)semelhante à benzilpenicilina e
resistente à penicilase do S. aureus (gram-positivo).
▪ Segunda: (cefuroxima) atividade em gram-negativos
mais forte.
▪ Terceira: (cefixima) atividade em gram-negativos ainda
mais forte.
▪ Quarta: cefepina, que atua contra gram-positivos
(estreptococcus e staphylococcus).
▪ Quinta: ceftarolina indicada para tratamento de S.
areus multirresistente.
• Resistência: Beta-LEE (beta-lactamase de espectro estendido).
GLICILCICLINAS:
• Representantes: Tigeciclina.
• Ação: liga-se à subunidade 30s do ribossomo bacteriano, inibindo
a síntese proteica.
• Resistência: resistência à bomba de efluxo, mas não à
superexpressão da bomba de efluxo.
• Farmacocinética: ingestão oral e eliminação renal/fecal.
• Efeitos adversos: náusea e êmese.
AMINOGLICOSÍDEOS: Usados para tratamento de infecções graves por
bacilos gram-negativos aeróbicos QUE ATUAM COMO BACTERECIDA.
• Representante: estreptomicina
• Ação: penetram na bactéria por canais de porina, fixam na
subunidade 30s dos ribossomos e impedem a síntese proteica.
• Resistência: bomba de efluxo, diminuição da captação e inativação
enzimática.
• Farmacocinética: Todos (exceção neomicina) são absorvidos por
via parenteral.
MACROLÍDEOS:
• São bacteriostáticos, mas podem ser bactericidas em dosagens
elevadas.
• Representante: eritromicina, claritromicina e azitromicina.
• Ação: se ligam irreversivelmente à subunidade 50s dos ribossomos
bacterianos, inibindo a síntese proteica.
• Resistência: incapacidade de captação, bomba de efluxo e
diminuição da afinidade pela subunidade 50s.
• Farmacocinética: a eritromicina é destruída pelo suco gástrico,
sendo administrada por comprimidos entéricos. As demais são
estáveis.
• Efeitos: irritação gástrica, icterícia, ototoxicdade, contra-indicado
para pacientes hepáticos.
CLINDAMICINA:
• Mesmo mecanismo de ação dos macrolídeos, atuando na
subunidade 50s.
• Usado para infecções graves por anaeróbios, ginecológicas,
abcessos pulmonares e gangrena gasosa.
• Podem selecionar o Clostridium difficile, levando à colite
pseudomembranosa.
CLORANFENICOL:
• Antibiótico de amplo espectro, restrito a infecções de alto risco,
quando não há outra alternativa.
• Ação: se liga à subunidade 50s e inibe a síntese proteica. Tem ação
bacteriostático, mas dependendo da dose pode ser bactericida.
• Farmacocinética: administrado na forma IV.
• Efeitos: anemias, síndrome do bebê cinzento (acúmulo do fármaco
nos neonatos).

Carbapenemos: Imipenem, meropenem, doripenem e ertapenem.

• Fármacos de amplo espectro devido à resistência a beta-lactamase
(não a B-LEE).
• Espectro estendido.

Monobactamos: aztreonam
• Não é resistente à B-LEE.
• É usado em pacientes alérgicos à penicilina, cefalosporinas e
carbapenemos.
FARMACOLOGIA DE TRATAMENTO DA TUBERCULOSE:
Após 40 anos de uso do tradicional esquema tríplice de tratamento, as
recomendações de tratamento de TB propostas pelo Programa Nacional de
Controle da Tuberculose/ Ministério da Saúde, sofreram modificações recentes,
conforme nota técnica publicada em agosto de 2009. Tais mudanças são
aplicáveis a adolescentes e adultos, isto é, indivíduos com diagnóstico de TB
com idade maior ou igual a 10 anos. Para crianças até 10 anos, continuará
sendo preconizado o tratamento antigo com 3 drogas.
• Os fármacos de primeira linha – isoniazida, rifampicina, etambutol e
pirazinamida – são os preferidos, por sua eficácia alta e incidência
de toxicidade aceitável.
• Os fármacos de segunda linha são, normalmente, menos eficazes,
mais tóxicos e menos estudados. Eles são usados em pacientes
que não toleram os fármacos de primeira linha ou que estão
infectados por micobactérias resistentes.
O tratamento contra a TB suscetível aos fármacos dura no mínimo 6
meses, ao passo que o tratamento da TB multiresistente (TBMR)
geralmente dura 2 anos.
• A 1ª mudança consiste na introdução do etambutol como 4º fármaco
na fase intensiva de tratamento (2 primeiros meses) do esquema
básico e tem como justificativa a constatação do aumento da
resistência primária à isoniazida (de 4,4 para 6%) e a resistência
primária à isoniazida associada à rifampicina (de 1,1 para 1,4%).
• A 2ª mudança consiste em introduzir a apresentação em
comprimidos com dose fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1)
para a fase intensiva do tratamento, o que aumenta a adesão ao
tratamento que, quando não é adequada, representa a principal
causa de falha no tratamento.
• Os comprimidos são formulados com doses reduzidas de
isoniazida, pirazinamida e etambutol em relação às utilizadas
anteriormente. A dose reduzida destes fármacos diminui os efeitos
colaterais (principalmente hepatotóxicos) dos medicamentos e ao
mesmo tempo não aumenta o risco de resistência, dada a
associação de 4 e não 3 medicamentos.
• A aderência do paciente ao tratamento pode ser baixa se o regime
de multifármacos durar 6 meses ou mais. Uma estratégia de
sucesso para obter melhores taxas de tratamentos completos é o
tratamento observado diretamente, também conhecido como TOD:
os pacientes tomam o medicamento enquanto são observados por
um membro da equipe de saúde. O TOD revelou redução da
resistência aos fármacos, bem como aumentou as taxas de cura.
Nos EUA, a maioria dos departamentos de saúde públicos oferece
o TOD.
TERAPIRA: R (rifampicina) – H (isoniazida) – Z (pirazinamida) – E
(etambutol)
• Fase intensiva: A quimioterapia padrão de curta duração contra a
TB inclui isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida por 2
meses.
• Fase de continuação: seguida de isoniazida e rifampicina por 4
meses.
O tratamento de segunda linha contra a TBMR (TB resistente pelo menos a
isoniazida e rifampicina) inclui, normalmente, um aminoglicosídeo
(estreptomicina, canamicina ou amicacina) ou capreomicina (todos fármacos
injetáveis), uma fluoroquinolona (geralmente levofloxacino ou moxifloxacino),
qualquer fármaco de primeira linha que permaneça ativo e um ou mais dentre
ciclosserina, etionamida ou ácido paraminossalicílico.
Contra a TB ainda mais resistente (XTBMR) podem ser empregados,
empiricamente, clofazimina, linezolida e outros fármacos.
1. ISONIAZIDA:
• Mecanismo de ação: A isoniazida é um pró-fármaco ativado pela
catalase-peroxidase micobacteriana (KatG). A isoniazida atinge as
enzimas proteína transportadora acilredutase (InhA) e β-cetoacil-
ACP sintetase (KasA), essenciais para a síntese do ácido micólico.
A inibição do ácido micólico resulta em ruptura da parede celular
bacteriana.
• Espectro bacteriano: A isoniazida é específica para o tratamento
de M. tuberculosis, embora o M. kansasii possa ser suscetível em
concentrações mais elevadas. A maioria das MNTs são resistentes
à isoniazida. O fármaco é particularmente eficaz contra os bacilos
em crescimento rápido e também é ativa contra organismos
intracelulares.
• Resistência: A resistência resulta de mutações cromossomais,
incluindo 1) mutação ou eliminação do KatG (produzindo mutantes
incapazes de ativar o pró-fármaco); 2) mutações variadas das
proteínas acil transportadoras; ou 3) expressão aumentada da
enzima-alvo InhA. Pode ocorrer resistência cruzada entre isoniazida
e etionamida.
• Farmacocinética:
▪ Rapidamente absorvida oralmente.
▪ Absorção comprometida em caso de ingestão com
alimento, principalmente os ricos em gorduras.
▪ Excreção renal.
• Efeitos adversos:
▪ Hepatite.
▪ Neuropatia periférica devido à deficiência de piridoxina,
o que pode ser evitado pela suplementação de 25-50
mg por dia de piridoxina (vitamina B6).
▪ Podem ocorrer efeitos adversos no sistema nervoso
central (SNC), incluindo convulsões em pacientes
propensos.
▪ Reações de hipersensibilidade incluem urticária e febre.
Como a isoniazida inibe a biotransformação de
carbamazepina e da fenitoína, ela pode potencializar os
efeitos adversos desses dois fármacos (p. ex., nistagmo
e ataxia).
2. RIFAMICINAS: RIFAMPICINA, RIFABUTINA E RIFAPENTINA:
Rifampicina, rifabutina e rifapentina são todas consideradas rifamicinas – um
grupo de antimicrobianos macrocíclicos estruturalmente similares e que são
fármacos de primeira escolha contra a TB.
Rifampicina: Rifampicina tem atividade antimicrobiana mais ampla do que a
da isoniazida e pode ser usada como parte do tratamento contra diferentes
infecções bacterianas. Como rapidamente surgem cepas resistentes no
monotratamento, ela nunca é usada como único fármaco para tratar a TB ativa.
• Mecanismo de ação: A rifampicina bloqueia a transcrição do RNA,
interagindo com a subunidade β da RNA-polimerase DNA-
dependente da micobactéria.
• Espectro bacteriano: A rifampicina é bactericida para
micobactérias intra e extracelulares, incluindo M. tuberculosis, e
MNTs, como M. kansasii, e para o complexo M. avium (MAC, do
inglês M. avium complex). Ela é eficaz contra vários microrganismos
Gram-positivos e Gram-negativos e é usada profilaticamente por
indivíduos expostos a meningite causada por meningococos ou
Haemophilus influenzae. A rifampicina também é altamente ativa
contra a M. leprae.
• Resistência: A resistência à rifampicina é causada por mutações
na afinidade do gene da RNA-polimerase DNA-dependente pelo
fármaco.
• Farmacocinética:
▪ Administração oral.
▪ A distribuição da rifampicina ocorre para todos os
órgãos e líquidos do organismo.
▪ O fármaco é captado pelo fígado e sofre circulação
êntero-hepática. A rifampicina pode induzir as enzimas
CYP450 e os transportadores hepáticos, levando a
numerosas interações medicamentosas. Sem relação
com os efeitos nas enzimas CYP450, a rifampicina sofre
autoindução, resultando em diminuição da meia-vida na
primeira ou segunda semanas de administração.
▪ A eliminação da rifampicina e de seus metabólitos é
primariamente feita por meio da bile nas fezes; pequena
fração é excretada pela urina.
▪ (Nota: os pacientes devem ser avisados de que
urina, fezes e outras secreções coram-se de
vermelho-alaranjado. A secreção lacrimal pode até
manchar dessa cor as lentes de contato flexíveis.)
• Efeitos adversos: reações adversas mais comuns incluem
náuseas, êmese e urticária. Hepatite e morte por insuficiência
hepática são raras. Contudo, o fármaco deve ser usado
cautelosamente em pacientes idosos, alcoolistas ou que sofrem de
doença hepática crônica. Há aumento modesto na incidência de
disfunções hepáticas quando a rifampicina é coadministrada com a
isoniazida. Quando a rifampicina é dosificada de modo intermitente,
especialmente com doses de 1,2 g ou mais, pode ocorrer síndrome
tipo gripe, com febre, calafrios e mialgia, às vezes estendendo-se a
insuficiência renal aguda, anemia hemolítica e choque.
Rifabutina: A rifabutina, um derivado da rifampicina, é usada,
preferencialmente em pacientes com TB coinfectados com o vírus da
imunodeficiência humana (HIV) e que estão recebendo inibidores de proteases
ou vários dos inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos
(ITRNNs). A rifabutina é um indutor menos potente (cerca de 40% a menos)
das enzimas CYP450, o que diminui certas interações de fármacos. Os efeitos
adversos da rifabutina são similares aos da rifamicina, mas também podem
ocorrer uveíte, hiperpigmentação cutânea e neutropenia.
Rifapentina: A rifapentina tem maior atividade do que a rifampicina nos estudos
em animais e in vitro, e também tem meia-vida mais longa. Em combinação
com a isoniazida, a rifapentina pode ser usada uma vez por semana em
pacientes com ITBL e em pacientes HIV-negativos selecionados com TB
pulmonar mínima.
3. PIRAZINAMIDA:
• A pirazinamida é um fármaco sintético, ativo por via oral, de curso
curto, usado em associação à isoniazida, à rifampicina e ao
etambutol.
• Seu metabolito, ácido propiônico reduz o pH para um nível que
impede o crescimento de M. tuberculosis. A pirazinamida apresenta
concentrações bacteriostáticas ou bactericidas de acordo com a
dose e susceptibilidade do microorganismo. Os seus efeitos mais
significativos ocorrem quando a bactéria cresce lentamente no
interior de macrófagos, nas fases iniciais da doença, provavelmente
devido ao menor número de macrófagos existentes no momento.
M.tuberculosis é o único microorganismo susceptível a
pirazinamida.
• A pirazinamida precisa ser hidrolisada pela pirazinamidase a ácido
pirazinoico, que é a sua forma ativa.
• Algumas cepas resistentes não têm a enzima pirazinamidase.
• A pirazinamida é ativa contra o bacilo da TB em lesões acídicas e
em macrófagos. Ela é distribuída por todo o organismo e entra no
LCS.
• A pirazinamida pode contribuir para a toxicidade hepática.
 • A retenção de ácido úrico é comum, mas raramente ocorre ataque
de gota.
• A maior parte do benefício clínico da pirazinamida ocorre no
princípio do tratamento. Por isso, seu uso é interrompido, em geral,
após 2 meses de um tratamento de 6 meses.
• Também atravessa a placenta e passa para o leite materno.

4. ETAMBUTOL:
• O etambutol é um bacteriostático específico contra micobactérias.
• Ele inibe a arabinosiltransferase, enzima importante para a síntese
da parede celular das micobactérias.
• É usado em combinação com pirazinamida, isoniazida e rifampicina,
dependendo de dados de cultura e suscetibilidade. (Nota: o
etambutol pode ser suspenso ao se determinar que o isolado é
suscetível a isoniazida, rifampicina e pirazinamida.)
• O etambutol é bem distribuído pelo organismo.
• A penetração no SNC é mínima, e é questionável sua adequação à
meningite tuberculosa. O etambutol e seus metabólitos são
excretados principalmente na urina.
• O efeito adverso mais importante é a neurite óptica, resultando em
diminuição da acuidade visual e perda da capacidade de diferenciar
o verde e o vermelho.
• O risco de neurite óptica aumenta com a dosagem e em pacientes
com insuficiência renal.
• A acuidade visual e a discriminação de cores devem ser testadas
antes de iniciar o tratamento e periodicamente daí por diante.
• O etambutol diminui a excreção de ácido úrico, por isso é preciso
ter cautela com pacientes com gota.

FÁRMACOS ALTERNATIVOS DE SEGUNDA LINHA:

• Aminoglicosídeos: estreptomicina.
• Ácido paraminossalicílico.
• Capreomicina: É um peptídeo que inibe a síntese proteica, de
administração parenteral. A capreomicina é reservada
primariamente para o tratamento da TBMR. É necessária
monitoração cuidadosa para evitar a nefro e a ototoxicidade.
• Ciclosserina: É um tuberculostático eficaz por via oral que
interrompe a incorporação de d-alanina na parede celular
bacteriana. Ela é bem distribuída pelos líquidos orgânicos, incluindo
o LCS. A ciclosserina é primariamente eliminada, inalterada, na
urina. Ocorre acúmulo na insuficiência renal. Os efeitos adversos
incluem distúrbios do SNC (p. ex., letargia, dificuldade de
concentração, ansiedade e tendência suicida) e convulsões.
• Etionamida: É um análogo estrutural da isoniazida, que também
interrompe a síntese do ácido micólico. O mecanismo de ação não
é idêntico ao da isoniazida, mas há certa sobreposição nos padrões
de resistência. A etionamida é distribuída amplamente pelo
organismo, incluindo o LCS. A biotransformação é extensa, mais
provável no fígado, a metabólitos ativos e inativos.
• Fluoroquinolonas: entram na bactéria através de canais de porina
e exibem efeitos antimicrobianos na DNA-girase (topoisomerase
bacteriana II) e topoisomerase bacteriana IV. A inibição da DNA-
girase resulta em relaxamento do DNA superespiralado,
promovendo quebra da fita de DNA. A inibição da topoisomerase IV
impacta a estabilização cromossomal durante a divisão celular,
interferindo com a separação do DNA recém-replicado. Em
microrganismos gram-negativos (p. ex., Pseudomonas aeruginosa),
a inibição da DNA-girase é mais significativa do que a da
topoisomerase IV, ao passo que, nos gram-positivos (p. ex.,
Streptococcus pneumoniae), é o contrário. Fármacos com maior
atividade na topoisomerase IV (p. ex., ciprofloxacino) não devem
ser usados contra infecções por S. pneumoniae, e aqueles com
maior atividade na topoisomerase II (p. ex., moxifloxacino) não
devem ser usados contra infecções por P. aeruginosa.
• Macrolídeos