Visão geral e conceitos
Haplótipo: se refere ao conjunto de alelos em dois ou mais
loci próximos em um cromossomo do par de homólogos.
Genótipo: se refere a todos os pares de alelos que compõem
de forma coletiva a constituição genética de um indivíduo ao
longo de todo o genoma.
Fenótipo: é a expressão do genótipo como um traço
morfológico, clínico, celular ou bioquímico, podendo ser
observado clinicamente ou apenas através de exames
sanguíneos ou histológicos.
- Quando uma pessoa tem um par de alelos idênticos em um
locus do DNA nuclear, ela é dita em homozigose, ou
homozigota; quando os alelos são diferentes e um deles é do
tipo selvagem, ela é dita em heterozigose, ou heterozigota.
- Na situação peculiar, na qual um homem apresenta um
alelo anormal para um gene localizado no cromossomo X e
não há outra cópia do gene, ele não é nem homozigoto nem
heterozigoto, sendo referido como hemizigoto.
- Diferentemente das duas cópias de cada gene em uma
célula diploide, as moléculas do DNA mitocondrial e os genes
codificados pelo genoma mitocondrial apresentam dezenas
de milhares de cópias em cada célula. Por isso, os termos
homozigoto, heterozigoto e hemizigoto não são utilizados
para descrever genótipos nos loci mitocondriais.
- Um distúrbio monogênico é aquele determinado
principalmente pelos alelos de um único locus. Essas doenças
seguem um padrão clássico de herança nas famílias
(autossômica recessiva, autossômica dominante, ligada ao X)
e são referidas como mendelianas porque ocorrem em uma
proporção aproximadamente fixa e previsível na prole de
tipos específicos de cruzamentos, como as ervilhas de jardim
estudadas por Mendel.
- Pleiotropia ou expressão pleiotrópica: ocorre
frequentemente, consiste em um único gene ou par de genes
produzindo múltiplos efeitos fenotípicos diferentes em vários
sistemas, com uma diversidade de sinais e sintomas que se
manifesta em diferentes momentos da vida.
Exemplo: mutação no gene VHL produz efeitos como cistos
renais, cistos pancreáticos, carcinoma de células renais,
tumores de epidídimo nos homens e ligamento largo do
útero nas mulheres.
- Há aproximadamente 200 distúrbios mendelianos, cujos
fenótipos incluem doenças comuns nos adultos como
cardiopatias, derrame, câncer e diabetes. Embora os
distúrbios mendelianos não sejam o principal fator de
contribuição no desenvolvimento dessas doenças comuns
(maior componente ambiental do que genético) na
população geral, eles são individualmente importantes em
pacientes devido ao seu significado na saúde de outros
membros familiares (maior propensão ou não de desenvolver
doenças comuns) e por causa da disponibilidade de testes
genéticos, que podem evitar doenças futuras se houver um
diagnóstico prévio.
- Para algumas condições genéticas, o genótipo deletério é
sempre expresso de forma plena ao nascimento como um
fenótipo anormal. A experiência clínica, entretanto, ensina
que outras condições não são totalmente expressas ou
podem variar significativamente em seus sinais e sintomas,
gravidade clínica ou idade de início, inclusive entre membros
de uma família que compartilham o mesmo genótipo
deletério. São utilizados diferentes termos para descrever
essas diferenças na expressão clínica.
- Penetrância é a probabilidade de um ou mais alelos
mutantes apresentarem qualquer expressão fenotípica.
Quando a frequência da expressão do fenótipo é menor do
que 100% - isto é, quando alguns dos que têm um genótipo
mutante simplesmente não expressa a doença - o distúrbio é
dito como tendo penetrância incompleta ou reduzida. A
penetrância é um conceito “tudo ou nada”. É o percentual de
pessoas em uma determinada idade, com um genótipo de
predisposição, que se mostram afetadas, independente da
gravidade. Em alguns distúrbios, pode haver dois indivíduos
que portam o mesmo genótipo deletério desenvolvendo a
doença em idades bem distintas.
- Expressividade não se refere à presença ou à ausência de
um fenótipo, mas à gravidade da expressão do fenótipo entre
os indivíduos que têm o mesmo genótipo deletério. Quando
a gravidade da doença difere em pessoas que possuem
exatamente o mesmo genótipo, o fenótipo é dito como
tendo expressividade variável. Ainda que dentro da mesma
família, dois indivíduos portadores dos mesmos genes
mutantes podem ter alguns sinais e sintomas em comum,
enquanto outras manifestações da doença podem ser bem
diferentes, dependendo do tecido ou do órgão afetado.
Fatores evolutivos (mecanismos evolutivos)
- Mutação: as mutações gênicas possibilitam o surgimento de
novos genes alelos numa determinada população. Seguindo
os mecanismos de seleção natural, se as características
determinadas por esses novos alelos forem favoráveis à
sobrevivência e à reprodução dos indivíduos num
determinado ambiente, essas mutações se estabilizam na
população. Por exemplo, uma coloração de pele diferente,
gerada por mutação gênica em alguns indivíduos de uma
população qualquer, pode se tornar vantajosa se ocorrerem
mudanças ambientais. Se isso ocorrer, esses indivíduos terão
vantagem na sobrevivência e na reprodução, o que levará a
um aumento de indivíduos portadores da mutação na
população. Ao longo do tempo, o acúmulo de mutações
vantajosas selecionadas pode levar à origem de novas
espécies.
- Seleção natural: mecanismo cunhado por Darwin, os mais
adaptados às condições do meio ambiente sobrevivem e se
reproduzem e a cada geração os que se reproduzem são,
preferencialmente, aqueles que possuem melhores
condições de adaptação ao meio ambiente. Um exemplo de
seleção natural ocorre em algumas regiões africanas, onde se
observa a presença de um alelo recessivo (s) que determina a
anemia falciforme, uma doença relativamente grave. Apesar
de grave, muitas pessoas apresentam o gene, entretanto, em
heterozigose (Ss). A permanência desse gene é importante
porque confere proteção contra a malária, uma doença
comum em certas regiões africanas. Nesse caso, portanto, a
seleção natural privilegiou a permanência do gene em
heterozigose, diminuindo a frequência do gene em
homozigose.
- Heterose: também chamada de vigor híbrido ou aumento
de endogamia, consiste na função melhorada ou aumentada
de qualquer qualidade biológica em uma prole híbrida. Uma
prole é heterótica se suas características forem aprimoradas
como resultado da mistura das contribuições genéticas de
seus pais, os filhos apresentam melhor desempenho (mais
vigor ou maior produção) do que a média dos pais. Um
exemplo é o acasalamento entre bois de raças diferentes no
agronegócio, que permite reunir nos produtos (filhos ou
filhas) as boas características de duas ou mais raças, ou seja,
garantir filhotes com aspectos físicos propícios para o abate
de uma carne de qualidade.
- Valor adaptativo: também denominado aptidão ou fitness,
esse é um conceito central na teoria da evolução. O valor
adaptativo de um fenótipo é uma medida simples de sucesso
reprodutivo, onde aqueles que sobrevivem e produzem
maior número de prole capaz de se reproduzir, garantem a
manutenção do fundo genético da sua população. Um
exemplo clássico é a mudança ocorrida com as mariposas de
espécies Biston betularia, na Inglaterra, durante a Revolução
Industrial. Antes da industrialização predominava naquela
cidade uma população de mariposas brancas com algumas
manchas negras. Após a Revolução Industrial, uma forma
escura de mariposa passou a ser encontrada em número
cada vez maior e passou a ser a forma dominante. Estudos
mostraram que as diferenças entre as duas formas se deviam
a apenas um único gene. Isso devia-se ao fato de que, com a
industrialização, a fuligem expelida pelas chaminés deixava
os troncos das árvores escuros, o que, de certa forma,
camuflava as mariposas negras e as protegiam dos pássaros
predadores. Portanto, essas mariposas obtiveram maior
probabilidade de sobrevivência, deixando descendentes
negros. As mariposas brancas, ao contrário, eram mais
visíveis sobre o tronco escuro e começaram a serem caçadas,
passando a viver menos tempo e deixando prole menor. Com
o suceder das gerações, foi aumentando gradativamente a
frequência de mariposas negras, até que, em 1898, elas
passaram a representar cerca de 98% de toda a população.
Valor adaptativo = 0(gene letal)/ = 1(não afeta a reprodução).
- Deriva genética: é um mecanismo de evolução no qual as
frequências dos alelos de uma população se alteram ao longo
das gerações, devido ao acaso (erro de amostragem). A
deriva genética ocorre em todas as populações de tamanho
não infinito, mas seus efeitos são mais fortes em populações
pequenas. A deriva genética pode resultar na perda de alguns
alelos (incluindo os benéficos) e na fixação, ou aumento para
100% de frequência de outros alelos. Exemplos mais comuns
são a ocorrência de desastre natural ou início de colonização,
que desregulam toda a frequência gênica normal.
- Migração: para a evolução, os processos migratórios são
eventos que colaboram com a variabilidade gênica, visto que
a entrada de um indivíduo em um grupo populacional
possibilita a introdução de novos genes e,
consequentemente, características diferenciadas das
existentes. Exemplo é a migração de novos pássaros para um
ilha, modificando a frequência gênica normal.
- Efeito fundador: o efeito fundador é um exemplo extremo
de deriva, que ocorre quando um pequeno grupo de
indivíduos de uma população maior se separa para
estabelecer uma colônia. A nova colônia é isolada da
população original, e os indivíduos fundadores não
representam a diversidade genética completa da população
original. Ou seja, os alelos na população fundadora podem
estar presentes em frequências diferentes da população
original, e alguns alelos podem não estar presentes. O início
de colonização de uma ilha, por plantas ou animais, é um
exemplo.
- Panmixia: cruzamento aleatório. Uma população panmítica
é aquela em que todos os indivíduos são potenciais parceiros.
Para que a frequência dos genótipos se mantenha, é
necessário que a reprodução seja panmítica, isto é, que haja
cruzamentos ao acaso, sem restrições.
- Casamento preferencial: baseia-se na tendência a escolher
parceiros com problemas médicos semelhantes, tais como
surdez congênita ou cegueira ou, excepcionalmente, baixa
estatura. É similar à endogamia ou consanguinidade, em que
o método de acasalamento consiste na união entre
indivíduos aparentados, geneticamente semelhantes. A
consanguinidade ocorre naturalmente de forma a garantir a
propagação da espécie. Em evolução, este tipo de
acasalamento preferencial tem o efeito de reduzir a gama de
variação hereditária, o que acarreta, por exemplo, o aumento
da hemozigose. O impacto principal disso pode ser a
depressão endogâmica, que é um quadro caracterizado pela
diminuição no sucesso reprodutivo das espécies que
praticam a endogamia, já que essa não é a forma mais
vantajosa de garantir uma prole evolutivamente apta. Ao
longo das gerações, o próprio processo de seleção natural fez
com que os organismos encontrassem maneiras que
excluíssem os alelos deletérios das linhagens, pois esses não
expressam características benéficas aos indivíduos. Ao
entrarem em um panorama reprodutivo baseado na
endogamia, esses indivíduos estão aumentando as chances
de os alelos deletérios, que são recessivos, passarem a
predominar na população ou meta-população, o que
inviabiliza a espécie em curto, médio ou longo prazo. A
depressão endogâmica tende a se agravar conforme a
endogamia persiste, o que aumenta o risco de extinção
completa de uma espécie ou simplesmente a coloca em via
de se extinguir, como pode ser observado em espécies como
a do peixe-boi marinho, que apresentam muitas relações
endogâmicas. O casamento entre pessoas consanguíneas
também aumentam o risco de perpetuação de doenças - Nas mitocôndrias, o DNA não é organizado em
genéticas nessas famílias, observa-se a ocorrência de mais cromossomos, ele é circular. A herança mitocondrial é
doenças genéticas justamente pela redução da variabilidade. passada somente pela mãe.
- Estrutura genética de populações: é a análise das Heredogramas
frequências gênicas, genotípicas e fenotípicas nas - Os distúrbios monogênicos são caracterizados por seus
populações, levando-se em conta as forças capazes de alterá- padrões de transmissão nas famílias. Para definir o tipo de
las ao longo das gerações. Por exemplo, tanto a frequência transmissão, o primeiro passo comumente utilizado é obter
gênica (proporção ou porcentagem na população dos informações sobre a história familiar do paciente e resumir
diferentes alelos de um gene) alterada, quanto a frequência os detalhes na forma de um heredograma, uma
genotípica modificada (proporção ou porcentagem na representação gráfica da árvore familiar, usando símbolos
população dos diferentes genótipos para o gene padronizados. A extensão familiar retratada em tal
considerado), podem determinar a ocorrência de doenças heredograma é uma genealogia.
genéticas em certa população.
- É essencial se conhecer a frequência da doença na
população para que a análise genética e genealógica da
hereditariedade da doença seja corretamente realizada, a fim
de se reconhecer os possíveis alelos da doença e permitir
diagnósticos e tratamentos mais rápidos em caso de doença
comum ou promover o início ou o aprofundamento de
pesquisar acerca de determinadas doenças raras.
Fatores modificadores do mecanismo de herança genética
* Heteroplasmia: expressão do genótipo mitocondrial
mutado devido à acumulação de erros durante a replicação
(perda da eficiência do reparo pelo elevado nível de
proliferação de mitocôndrias nas células) e à danos
ocasionados pelos radicais livres do ambiente oxidativo da
A fim de facilitar a compreensão da linguagem normalmente
organela. Oposto à homoplasmia (mitocôndrias com o
utilizada neste tipo de estudo, segue abaixo alguns termos
mesmo genoma, apenas o normal).
frequentemente utilizados na elaboração e interpretação de
* Mutação nova: germinativa (pode afetar gametas e é
heredogramas:
hereditário) ou somática (pode afetar somente as células do
- Herança autossômica: determinada por genes situados nos
corpo do indivíduo, como câncer ou processos de
cromossomos autossômicos, ou seja, aqueles que são
envelhecimento).
igualmente compartilhados por machos e fêmeas.
* Idade de início tardia (após ou final da vida reprodutiva).
- Herança ligada ao X: determinada pelos genes situados na
* Heterogeneidade: se refere à existência de diferentes
porção do cromossomo X que não apresenta nenhuma
“casos genéticos” que causam a mesma doença – podendo
homologia com o cromossomo Y, o que provoca uma
ser alélica ou de locus. A heterogeneidade alélica é resultado
diferença significativa na forma como esta se distribui entre
de diferentes mutações em um mesmo locus (ex: fibrose
machos e fêmeas.
cística, com quase 1400 diferentes mutações no gene CFTR).
- Hemizigoto: um indivíduo diplóide que possui apenas uma
Já a de locus é resultado de mutações em loci diferentes (ex:
cópia do gene de um determinado loco. Isso ocorre
hiperfenilalaninemia, na qual mutações que afetem qualquer
naturalmente em machos de mamíferos para os genes
um dos 5 genes importantes da via podem levar à doença,
localizados no cromossomo X (na região de não homologia
mas com níveis de comprometimento distintos). Essa
com o cromossomo Y).
heterogeneidade explica a diversidade de gravidade dos
- Caráter congênito: é o caráter apresentado pelo indivíduo
casos clínicos para uma mesma doença.
ao nascer. Este não precisa ter, necessariamente, uma
* Expressividade.
origem genética, pois sua causa pode ser ambiental, como é
* Penetrância incompleta (casos de níveis de expressividade
o caso de uma doença que tenha afetado o animal durante a
nulos resultam em penetrância incompleta).
gestação.
* Antecipação (doenças estão ficando gradativamente mais
- Caráter hereditário: é uma característica genética
precoces).
transmissível, que pode ou não ser congênita – ou seja, pode
 Taxa de mutação no homem é alta a partir dos 50 anos.
se manifestar antes ou depois do nascimento.
Cromossomopatias
- Penetrância (completa ou incompleta): esta se refere à
- Fenótipo = ambiente + genético (composição variável).
fração de indivíduos de uma população que apresentam um
* Monogênico: mutação em um único gene  menor
determinado fenótipo entre todos aqueles que são capazes
componente ambiental e maior componente genético 
de exibi-lo – quer dizer, entre todos os que portam o(s)
caso menos complexo.
alelo(s) responsável (is) por tal característica.
* Intermediários: Diagênicas e Oligogênicas.
* Multifatorial: maior componente ambiental e menor
componente genético  caso mais complexo.
- No núcleo, o DNA pode ser encontrado em cromossomos:
autossômicos, X ou Y. Observe no esquema à esquerda que todos os indivíduos de genótipo AA
apresentam um mesmo padrão fenotípico para as manchas vermelhas. Por outro
lado, no esquema à direita, nem todos os indivíduos com um mesmo genótipo
Herança autossômica recessiva:
expressarão o caráter, no caso, as manchas verdes.
- Os dois sexos são igualmente afetados.
- Expressividade: esta se refere ao grau com que uma
- Os indivíduos afetados resultam de cruzamentos
característica hereditária pode se manifestar nos indivíduos.
consanguíneos em geral.
Isso ocorre porque certos genes podem apresentar diferentes
- O caráter aparece tipicamente apenas entre irmãos, mas
níveis de expressão entre indivíduos diferentes.
não em seus pais, descendentes ou parentes.
- Em média, ¼ dos irmãos do propósito são afetados.

Neste caso, podemos perceber que embora todos os indivíduos com um mesmo
genótipo (CC) expressem o caráter (manchas azuis), alguns irão manifestá-lo mais e
outros menos intensamente (mas, observe neste caso que todos irão manifestá-la).
Os padrões de herança monogênica
Para compreendermos corretamente as informações que
podem ser disponibilizadas em um heredograma, é
importante conhecer como os principais padrões de herança
monogênica se comportam nas famílias. Em princípio, estes
dependem da interação de dois componentes principais:
- Da localização cromossômica do gene: neste caso, este
pode se localizar nos cromossomos autossômicos, nos
cromossomos sexuais, ou então nos cromossomos de
organelas, como as mitocôndrias e cloroplastos.
- Da forma de interação gênica: as duas principais maneiras
de um gene manifestar um caráter são na forma de
dominância e de recessividade.
MACETE: analisar sempre na sequência mitocondrial 
ligada ao Y (depois se é dominante ou recessiva)  ligada ao
X (depois se é dominante ou recessiva)  autossômica
(depois se é dominante ou recessiva).
Sequência: M  Y  X  A
- Através do estudo das genealogias é possível identificar
várias formas de herança e, para isto, usamos o heredograma
(carta genealógica ou “pedigree”), que é a representação
gráfica dos indivíduos relacionados por parentesco. As
convenções mais utilizadas são:
Herança recessiva ligada ao sexo (ao X):
- A incidência é mais alta nos homens (sexo heterogamético-
precisa só de um X afetado) do que nas mulheres (sexo
homogamético- tem que ter os dois X afetados).
- O caráter é passado de um homem afetado, através de
todas as suas filhas para metade dos filhos delas.
- O caráter nunca é transmitido diretamente de pai para filho.
Herança dominante ligada ao sexo (ao X):
- Os homens afetados transmitem o caráter para todas as
suas filhas e nenhum de seus filhos.
- As mulheres afetadas que são heterozigotas transmitem o
caráter para a metade de seus filhos de ambos os sexos.
- As mulheres afetadas que são homozigotas transmitem o
caráter pra toda a sua prole.
 A herança dominante ligada ao X não pode ser distinguida
da herança autossômica dominante pela prole das mulheres
afetadas, mas apenas pela prole dos homens afetados. Se
alguma de suas filhas não for afetada ou algum de seus filhos
for afetado, a doença deverá ser de herança autossômica e
não ligada ao X.

- Abaixo, citamos alguns critérios que não são rígidos, mas

que facilitam a identificação de determinado padrão de
herança, quando analisamos um heredograma.
Herança autossômica dominante:
- A característica ocorre igualmente em homens e mulheres.
- Indivíduos afetados são frequentemente filhos de casais
onde pelo menos um dos cônjuges é afetado, dessa forma,
um casal normal não tem filhos afetados (a não ser que haja
mutação ou penetrância incompleta).
- A característica ocorre em todas as gerações.
Herança ligada ao Y (holândrica):
- Uma particularidade da transmissão dos genes presentes no
cromossomo Y é o fato deste cromossomo ocorrer
exclusivamente em indivíduos do sexo masculino. Desta
forma, caracteres holândricos são exclusivamente
masculinos, sendo transmitidos do pai apenas para os filhos
(sexo masculino) e nunca para as filhas.
Herança mitocondrial
- As mitocôndrias são importantes elementos celulares
responsáveis pela produção de energia. Nas células animais,
são as únicas organelas que apresentam DNA. Na
fecundação, o gameta responsável pelo fornecimento de
mitocôndrias para o zigoto é o óvulo e, desta forma, somente
as mulheres transmitem aos filhos, tanto do sexo masculino
quanto do feminino, as mitocôndrias. Isto faz com que as
características mitocondriais sejam transmitidas
exclusivamente pelas mulheres, apesar de poderem ocorrer
tanto em homens quanto em mulheres. Lembramos, ainda,
que o material genético da mitocôndria é haploide e, desta
forma, somente um alelo para a determinação do caractere
estará presente na organela. Eventualmente, através de
mutação, populações de mitocôndrias com diferenças
genéticas podem ocorrer em um mesmo indivíduo. Este
fenômeno, quando expresso e perceptível, é denominado
heteroplasmia.
 Obs.: Regiões pseudoautossômicas
- As regiões pseudoautossômicas são sequências homólogas
e repetitivas de nucleotídeos nos cromossomos X e Y. É
conhecido que a recombinação genética nesses
cromossomos (processamento) é limitada somente para as
regiões pseudoautossômicas.
- Estas duas regiões, presentes no X e no Y, se pareiam com
frequência durante a meiose masculina (que possui os
cromossomos X e Y) e sofrem recombinação. A região
pseudoautossômica 1 (PAR1) está localizada na ponta dos
braços curtos e a região pseudoautossômica 2 (PAR2) está
localizada na ponta dos braços longos.
- No braço curto do cromossomo Y, está o SRY, que é um
primeiro sinal para a gônada primitiva se diferenciar nos
testículos (fatores de transcrição no cérebro).
- O gene DAZ no braço longo do cromossomo Y é deletado na
azoospermia (ausência de espermatozóides no sêmen). Já a
oligospermia (menos espermatozóides) é a diminuição da
capacidade de reprodução, afetada pela idade.
- Loci autossômico: seguindo uma definição clássica, um
fenótipo é recessivo se expresso apenas em homozigotos
recessivos ou hemizigotos e nunca em heterozigotos. Por
outro lado, um padrão de herança dominante ocorre quando
o fenótipo é expresso em heterozigotos, bem como em
homozigotos dominantes. Para a grande maioria dos
distúrbios herdados de forma dominante, os homozigotos e
os heterozigotos compostos por alelos mutantes em loci
autossômicos são acometidos de forma mais grave que os
heterozigotos, em um padrão de herança conhecido como
dominante incompleto (ou semidominante). São conhecidos
poucos distúrbios nos quais os homozigotos (ou
heterozigotos compostos) apresentam o mesmo fenótipo
que os heterozigotos; nesses casos, o distúrbio é dito
dominante puro. Por fim, se ocorrer a expressão fenotípica
de ambos os alelos de um locus em um heterozigoto, a
herança é denominada codominante.
Sistema ABO
Uma característica que mostra expressão codominante é o
sistema sanguíneo ABO, que tem importância médica em
casos de transfusão sanguínea e de transplante de órgãos. Os
alelos A, B ou O no locus ABO formam um sistema trialélico,
no qual dois deles (A e B) determinam a expressão tanto de A
quanto de B do antígeno de superfície eritrocitária, seguindo
uma forma codominante; um terceiro alelo (O) resulta da
ausência de expressão dos antígenos A ou B e é recessivo. A
diferença entre os antígenos A e B resulta de dois tipos
distintos de açúcar terminal na glicoproteína de superfície
celular chamada H. A maneira como se determinam as
formas A ou B dessa glicoproteína é conferida por uma
enzima codificada pelo gene ABO que adiciona uma ou outra
molécula de açúcar ao antígeno H, dependendo de qual
variação da enzima foi codificada pelos alelos no locus ABO.
Existem, portanto, quatro fenótipos possíveis: O, A, B e AB.
Os indivíduos com o tipo A têm antígeno A em suas
hemácias, os indivíduos com o tipo B têm o antígeno B, os do
tipo AB têm ambos os antígenos, e os do tipo O não têm
nenhum.

Distúrbios Autossômicos Recessivos Influenciados pelo Sexo

Uma vez que homens e mulheres possuem a mesma
composição de autossomos, os distúrbios autossômicos
recessivos geralmente apresentam frequência e gravidade
iguais entre homens e mulheres. Há, entretanto, exceções.
Algumas doenças autossômicas recessivas apresentam um
fenótipo influenciado pelo sexo, ou seja, o distúrbio se
expressa em ambos os gêneros, porém com frequência ou
gravidade diferentes. Por exemplo, a hemocromatose
hereditária é um fenótipo autossômico recessivo cinco a 10
vezes mais comum em homens do que em mulheres. Os
indivíduos afetados apresentam aumento da absorção do
ferro proveniente da alimentação, o que pode causar
sobrecarga e danos sérios no coração, no fígado e no
pâncreas. Acredita‑se que a menor incidência de doença
clínica nas mulheres homozigotas se deva à menor ingestão
de ferro na dieta, menos uso de álcool e maior perda desse
íon pela menstruação.
 (mas não uma prova) de que o distúrbio foi herdado de
maneira autossômica recessiva. Por exemplo, o distúrbio
mostrado no heredograma da figura abaixo é mais
provavelmente uma condição autossômica recessiva, mesmo
que as demais informações nessa genealogia sejam
insuficientes para definir tal padrão de herança.

A consanguinidade é encontrada mais frequentemente em

pacientes com doenças muito raras do que nos casos de
doenças recessivas mais comuns. Isso ocorre porque é menos
provável que dois indivíduos que se casem ao acaso na
população sejam portadores do mesmo alelo mutante do que
se tivessem herdado de um ancestral em comum. Por
exemplo, no xeroderma pigmentoso, um defeito de reparo
de DNA bastante raro com herança autossômica recessiva,
mais de 20% dos casos ocorrem na prole de casais de primos
em primeiro grau. Por outro lado, em condições recessivas
mais comuns, a maioria dos casos ocorre em casais que não
são aparentados, tendo cada um maior chance de ser
portador. Assim, a maioria dos afetados por doenças
relativamente comuns, tais como a FC, não resulta de
casamentos consanguíneos, tendo em vista o alelo mutado
ser comum na população geral.

Frequência Gênica e Frequência de Portadores

Geralmente os alelos mutantes responsáveis por um
distúrbio recessivo são raros, de modo que a maioria das
pessoas não terá nem mesmo uma cópia do alelo mutado.
Considerando que os distúrbios autossômicos recessivos
precisam ser herdados de ambos os genitores, o risco para
qualquer portador ter uma criança afetada depende, em
parte, da possibilidade de o parceiro também ser portador do
alelo mutado para essa condição. Assim, conhecer a
frequência de portadores de uma doença tem importância
clínica para fins de aconselhamento genético. O distúrbio
autossômico recessivo mais comum em crianças de origem
caucasiana é a fibrose cística (FC), determinada por mutações
no gene CFTR. Os alelos mutados podem ser transmitidos de
portador para portador ao longo de várias gerações sem
aparecer em estado homozigoto ou causar doença evidente.
A presença de tais genes recessivos escondidos não é
revelada até que um portador case com outra pessoa que
também seja portadora do alelo mutado no mesmo locus e
os dois alelos deletérios sejam herdados por um dos filhos.
Consanguinidade
Ocorre quando um indivíduo afetado herda exatamente o
mesmo alelo mutante de ambos os pais quando estes são
consanguíneos (i.e., quando são parentes e portam um alelo
mutante idêntico herdado de um ancestral comum). A
presença de consanguinidade entre os genitores de um
paciente com um distúrbio genético é uma forte evidência
Herança Dominante Pura porque a evidência principal, ausência de transmissão
Poucas doenças humanas apresentam um padrão de herança homem a homem, não pode ser demonstrada. Nesse caso,
dominante puro. Mesmo na doença de Huntington, que é devem ser usadas outras linhas de evidência, em especial o
frequentemente considerada como dominante pura, pelo mapeamento gênico para descobrir se o gene responsável se
fato de se manifestar de forma semelhante na sua natureza e localiza no cromossomo X ou em um autossomo.
gravidade de sintomas em heterozigotos e homozigotos,
parece haver um tempo de curso mais acelerado desde a
manifestação da doença até o óbito em indivíduos
homozigotos, quando comparados aos heterozigotos.
Herança Dominante Incompleta
A acondroplasia é uma displasia esquelética dominante
incompleta com nanismo de membros curtos e macrocefalia
causada por mutações específicas no gene do receptor 3 do
fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3). A maioria dos
pacientes com acondroplasia apresenta inteligência
preservada e tem uma vida normal dentro de suas
capacidades físicas. Os casamentos entre duas pessoas com
acondroplasia não são infrequentes. A Figura 7‑6B (página
anterior) mostra um heredograma ilustrando a união entre
dois indivíduos heterozigotos para a mutação mais comum
que causa a acondroplasia. A criança falecida, indivíduo III‑3,
era homozigoto para essa condição e apresentava uma Inativação do X, Compensação de Dose e a Expressão de
doença muito mais grave que seus pais, causando sua morte Genes Ligados ao X
logo após o nascimento. A inativação do X é um processo fisiológico normal que
Fenótipo Limitado ao Sexo em Distúrbio Autossômico inativa, nas células somáticas, a maioria dos genes de um dos
Dominante dois cromossomos X nas mulheres normais, mas não os
Os fenótipos com herança autossômica dominante também genes do único cromossomo X nos homens, de modo a
podem apresentar uma proporção sexual significativamente igualar a expressão da maioria dos genes ligados ao X em
diferente de 1:1, conforme discutido anteriormente na ambos os gêneros. Essa inativação em doenças ligadas ao X
hemocromatose de herança autossômica recessiva. Uma tem uma profunda importância clínica. Ela faz com que as
divergência extrema na proporção sexual pode ser vista em mulheres tenham duas populações celulares que expressam
fenótipos limitados ao sexo, nos quais o defeito é transmitido os genes de um ou de outro cromossomo X. Dependendo do
de forma autossômica, mas expresso apenas em um gênero. padrão de inativação aleatória do X nos dois cromossomos X,
Um exemplo é a puberdade precoce limitada aos homens, duas mulheres heterozigotas para uma doença ligada ao X
um distúrbio autossômico dominante no qual os meninos podem ter apresentações clínicas bastante distintas, devido à
afetados desenvolvem características sexuais secundárias e diferença da proporção de células que têm o alelo mutante
sofrem o estirão de crescimento puberal por volta dos 4 anos no X ativo em um tecido relevante.
de idade. Em algumas famílias o defeito foi associado a
mutações no gene LCGR, que codifica o receptor para o
hormônio luteinizante; essas mutações constitutivas ativam a
sinalização do receptor, mesmo na ausência do hormônio.
Essa mesma falha não surte efeito nas mulheres
heterozigotas. O heredograma na Figura 7‑8 mostra que,
apesar de a doença ser transmitida por mulheres não
afetadas (portadoras não penetrantes), ocorre transmissão
direta de pai para filho, evidenciando que se trata de uma
forma autossômica e não ligada ao X.

Nem sempre é possível fazer a distinção entre herança

autossômica limitada ao sexo e herança ligada ao X em
distúrbios nos quais os homens afetados não se reproduzem
 geralmente letal em homens hemizigotos. A síndrome é
caracterizada pelo desenvolvimento e crescimento normais
nos períodos pré‑natal e neonatal, seguidos de sintomas
neurológicos de surgimento rápido nas mulheres afetadas.
Distúrbios dominantes ligados ao X que poupam os homens
Outros distúrbios se manifestam apenas nas mulheres
portadoras porque os homens hemizigotos são amplamente
poupados das consequências da mutação que carregam. A
epilepsia com comprometimento cognitivo, ligada ao X,
limitada às mulheres, é um desses distúrbios.

normais
Distúrbios dominantes ligados ao X com letalidade em
homens
Embora a maioria das condições ligadas ao X ocorra
tipicamente apenas nos homens, poucos defeitos ligados ao
X são expressos exclusivamente ou quase unicamente nas
mulheres. Essas condições dominantes ligadas ao X são letais
nos homens antes do nascimento (Fig. 7‑14). Os
heredogramas típicos dessas condições mostram transmissão
a partir de mulheres afetadas, que geram filhas afetadas,
filhas normais e filhos homens normais em proporções iguais
(1:1:1); não se vê homens afetados.
Herança pseudoautossômica
Existe um pequeno número de loci contíguos localizados nas
extremidades dos braços p e q dos cromossomos sexuais que
são homólogos entre X e Y e sofrem recombinação durante a
meiose masculina. Como consequência, durante a
espermatogênese um alelo mutante em um desses loci
localizados no X pode ser transferido para o Y e passar para
os descendentes do sexo masculino, passando a apresentar a
característica de transmissão homem a homem da herança
autossômica. Pelo fato de esses loci atípicos nos
cromossomos X e Y demonstrarem herança autossômica, mas
não estarem localizados nos autossomos, eles são conhecidos
como loci pseudoautossômicos, e os segmentos dos
cromossomos X e Y onde se localizam são referidos como as
regiões pseudoautossômicas. Um exemplo de uma doença
causada por uma mutação em um locus pseudoautossômico
é a discondrosteose, uma displasia esquelética herdada de
forma dominante que apresenta baixa estatura
desproporcional e deformidade dos antebraços. Embora uma
maior prevalência da doença em mulheres, quando
comparadas aos homens, tenha sugerido inicialmente que o
distúrbio teria herança dominante ligada ao X, a presença de
transmissão homem a homem claramente excluiu herança
ligada ao X. Mutações no gene SHOX, localizado na região
pseudoautossômica de Xp e de Yp, foram identificadas como
responsáveis por essa condição.

Mosaicismo
Embora seja habitual pensar que somos compostos por
A síndrome de Rett é um distúrbio notável que ocorre quase células que contêm exatamente a mesma composição de
que exclusivamente nas mulheres, preenche todos os genes e cromossomos, na realidade essa é uma visão
critérios para ser uma doença dominante ligada ao X e é simplista. O mosaicismo é a presença em um indivíduo ou em
um tecido de ao menos duas linhagens celulares
geneticamente diferentes, porém derivadas de um único
zigoto. As mutações que acontecem em uma única célula
após a concepção, tanto na vida pré‑natal quanto na vida pós
‑natal, podem originar clones celulares geneticamente
diferentes do zigoto original porque, devido à natureza da
replicação do DNA, a mutação irá permanecer em todos os
descendentes clonais dessa célula. O mosaicismo para
alterações numéricas ou estruturais nos cromossomos é um
fenômeno de importância clínica e a mutação somática é
reconhecida como um dos principais fatores que contribuem
para a maioria dos tipos de câncer.
Imprinting genômico
Em alguns distúrbios genéticos como na síndrome de Prader‑
Willi e na síndrome de Angelman, a expressão do fenótipo
anormal depende de se o alelo mutante foi herdado do pai
ou da mãe, um fenômeno conhecido como imprinting
genômico. A peculiaridade do imprinting genômico consiste
no fato de que o gênero do genitor que transmite a alteração
determina a forma como o distúrbio será expresso na
criança. Isso é bem diferente da herança limitada ao sexo, na
qual a expressão da doença depende do gênero da criança
que herdou a alteração.
Mutações dinâmicas: expansão de repetições instáveis
Em todos os tipos de herança apresentados até agora neste
capítulo, a mutação responsável, quando presente, é
transmitida de forma estável de uma geração para a
seguinte, ou seja, todos os membros afetados em uma
família compartilham a mesma mutação de forma idêntica.
Por outro lado, foi identificada uma classe totalmente
diferente de distúrbios genéticos decorrentes de mutações
dinâmicas que mudam de geração em geração. Essas
condições são caracterizadas por uma expansão instável
dentro de um gene afetado ou de um segmento de DNA
consistindo em unidades repetidas de três ou mais
nucleotídeos, tais como CAG ou CCG, de modo que a
repetição será CAGCAGCAGCAG ou CCGCCGCCGCCG. Em
geral, os genes associados a essas doenças apresentam alelos
selvagens polimórficos, ou seja, existe uma variação no
número de repetições que é normal na população. Quando o
gene é transmitido de geração a geração, porém, o número
de repetições pode aumentar e resultar em uma expansão,
muito além do limite polimórfico normal, resultando em
anormalidades na função e na expressão gênica.
Distúrbios de Poliglutamina
Várias doenças neurológicas diferentes compartilham uma
propriedade conferida por um cordão variável de resíduos
consecutivos de glutamina, para a qual o códon é o
trinucleotídeo CAG, conforme a proteína codificada pelo
gene mutado em cada uma dessas condições. Tais condições
são chamadas de distúrbios de poliglutamina e ocorrem
quando a expansão da repetição CAG resulta em uma
proteína com mais glutaminas do que o compatível com uma
função normal. A doença de Huntington (DH) é uma condição
bem conhecida que apresenta vários aspectos comuns a
esses distúrbios de poliglutamina causados por expansão de
uma repetição instável. Sua neuropatologia é regida pela
degeneração do corpo estriado e do córtex. Os pacientes
começam a apresentar clínica na meia‑idade, manifestada
por um fenótipo de alterações motoras (coreia, distonia),
mudanças de personalidade, perda gradual das funções
cognitivas e, por fim, óbito.
Durante muito tempo pensou‑se que a DH seria uma
condição autossômica dominante típica com penetrância
dependente da idade. A doença é transmitida de geração a
geração com um risco de 50% para cada descendente, e os
pacientes heterozigotos e homozigotos para a mutação têm
um fenótipo muito semelhante, embora os homozigotos
possam ter um curso mais rápido da doença. Há, entretanto,
peculiaridades óbvias na sua herança que não podem ser
explicadas pela herança autossômica dominante simples. Em
primeiro lugar, a doença parece se desenvolver de forma
cada vez mais precoce ao longo de sua transmissão em um
heredograma, fenômeno citado como antecipação. Depois, a
antecipação parece ocorrer apenas quando o alelo mutante é
transmitido a partir de um pai afetado, e não da mãe,
situação conhecida como viés de transmissão parental. As
peculiaridades da herança na DH são agora prontamente
explicadas pela descoberta de que a mutação é composta por
uma expansão de CAG anormalmente longa na região
codificante do gene HD. Indivíduos normais carregam alelos
entre nove e 35 repetições de CAG no gene HD. Os indivíduos
com DH, contudo, têm 40 repetições ou mais. O número de
repetições na faixa de 40 a 50 determina uma doença de
início mais tardio, o que explica a penetrância dependente da
idade, que é a marca dessa condição. Um número limítrofe
de 36 a 39 repetições, embora geralmente associado à DH,
pode ser encontrado em poucos indivíduos que não
apresentam sinais da doença, mesmo em idade avançada. A
idade de início varia conforme a quantidade de repetições
CAG presente. De que modo, então, um indivíduo passa a ter
uma expansão da repetição CAG em seu gene HD?
Inicialmente, a pessoa precisa ter herdado a repetição de um
genitor que já apresente uma expansão de repetições além
do limite normal, mas que ainda não desenvolveu a doença. expansões nessa faixa são instáveis quando transmitidas das
Além disso, é possível que essa pessoa tenha herdado uma mães para os filhos e têm uma tendência a aumentar para a
repetição expandida de um dos genitores que apresente o mutação completa com mais de 200 repetições durante a
tamanho da repetição entre 35 e 40, o que pode ou não gametogênese nas mulheres (mas quase nunca nos homens),
determinar a doença durante o período de vida desse sendo que o risco para expansão completa aumenta
genitor, mas que pode se expandir quando transmitido, dramaticamente conforme o tamanho da pré‑mutação.
resultando em uma doença de início mais precoce nas Estima‑se que a frequência da pré‑mutação seja da ordem
gerações seguintes (explicando, desse modo, a antecipação). de uma a cada 200 mulheres na população.
Os alelos com repetição de CAG no limite superior da
normalidade e que não causam doença, mas são capazes de
expandir‑se para valores causadores do distúrbio, são
conhecidos como pré‑mutações. As expansões na DH
apresentam um viés na transmissão paterna e ocorrem mais
frequentemente durante a gametogênese masculina, de
modo que a doença mais grave e de início precoce, a forma
juvenil, vista nas expansões maiores (70 a 121 repetições), é
sempre herdada por via paterna.

 Uma comparação entre a DH e a síndrome do X frágil

revela muitas semelhanças, mas também várias diferenças, o
que ilustra várias características dos distúrbios causados por
mutações dinâmicas:
 • As duas condições apresentam como regra a expansão da
pré‑mutação para mutação completa, e a antecipação é
frequentemente vista em ambas.
• Contudo, o número de repetições que ocorre nos alelos pre
‑mutados na DH varia de 29 a 35, muito inferior as 55 a 200
repetições da pré‑mutação na síndrome do X frágil.
• Portadores da pré‑mutação na síndrome do X frágil estão
sob risco de desenvolver ataxia e tremor de manifestação na
idade adulta (nos homens) e falência ovariana (nas
mulheres). Portadores da pré‑mutação na DH, porém, são,
por definição, isentos de doença.
• A expansão dos alelos de pré‑mutação ocorre
essencialmente na linhagem germinativa das mulheres na
síndrome do X frágil, enquanto a grande maioria das
expansões causadoras de doença de DH de início juvenil
acontece na linhagem germinativa dos homens.
Herança mitocondrial
Síndrome do X frágil (Síndrome do tremor/ataxia associada) - Herança Materna do mtDNA
A síndrome do X frágil é a forma hereditária mais comum de
deficiência intelectual de grau moderado, sendo uma das
várias condições atualmente consideradas nos transtornos do
espectro autista. Como na DH, a síndrome do X frágil é
causada por uma expansão instável de repetições. Nesse
caso, porém, ocorre a expansão massiva de repetição de uma
trinca diferente, a CGG, que está na região 5’ não traduzida
do gene denominado FMR1. O número de repetições normais - Segregação replicativa: na divisão celular, as cópias
é de até 55, enquanto mais de 200 repetições (podendo múltiplas do mtDNA de cada mitocôndria em cada célula se
chegar a até alguns milhares) são vistas em pacientes com a replicam de forma aleatória em mitocôndrias recém‑
mutação “completa” da síndrome do X frágil. As repetições
sintetizadas, de maneira muito distinta em relação à
de trincas entre 56 e 200 vezes constituem um estado
segregação altamente previsível e programada dos 46
intermediário de pré‑mutação na síndrome do X frágil. As cromossomos nucleares. Essas mitocôndrias, por sua vez, se
distribuem de forma aleatória entre as duas células‑filhas.
Esse processo é conhecido como segregação replicativa e
pode resultar numa variabilidade significativa de
manifestações de distúrbios mitocondriais entre diferentes
tecidos e/ou entre diferentes pacientes.
- Células-filhas com mitocôndrias normais e mitocôndrias
mutantes após segregação replicativa: heteroplasmia,
mutação que pode ser expressa e alterar os mecanismos de
herança.
- Células-filhas com mitocôndrias normais apenas após
segregação replicativa: homoplasmia.
Correlacionando fenótipo e genótipo - Heterogeneidade
- Heterogeneidade alélica, na qual mutações diferentes em
um gene podem resultar em um mesmo fenótipo.
- Heterogeneidade de locus, na qual mutações em genes
diferentes podem causar o mesmo fenótipo.
- Heterogeneidade clínica ou fenotípica, na qual diferentes
mutações em um gene podem resultar em fenótipos
distintos.
Importância da história familiar na prática médica
Entre as especialidades médicas, a genética médica é peculiar
no que se refere ao foco não apenas no paciente, mas
também em toda a família. Uma história familiar abrangente
representa o primeiro passo em importância para a análise
de qualquer distúrbio, seja ele ou não sabidamente genético.
Apesar dos testes citogenéticos, moleculares e genômicos
sofisticados, agora disponíveis aos geneticistas, uma história
familiar bem‑feita (incluindo o heredograma) permanece
uma ferramenta fundamental para todos os médicos e
profissionais de aconselhamento genético a ser usada para
determinar o padrão de herança de um distúrbio em uma
família, elaborar diagnósticos diferenciais e instituir manejo e
um plano de tratamento individualizado para seus pacientes.
Além disso, identificar o componente familiar de um
distúrbio médico permite estimar o risco para outros
familiares de modo a oferecer manejo, prevenção e
aconselhamento adequados ao paciente e à família.
Variação genética nas populações
- Genética de populações é o estudo quantitativo da
distribuição da variação genética nas populações e como as
frequências de genes e de genótipos são mantidas ou mudam
ao longo do tempo.
- A genética de populações está associada tanto com fatores
genéticos, tais como mutação e reprodução, quanto com
fatores ambientais e sociais, tais como a seleção e migração,
que juntos determinam a frequência e a distribuição dos
alelos e genótipos nas famílias e nas comunidades.
Exemplo: Frequências Alélicas e Genotípicas nas Populações
- A partir da frequência genotípica conhecida, achar as
frequências alélicas.
Considere o gene CCR5, que codifica um receptor de citocina
de superfície celular que serve como um ponto de entrada
para determinadas cepas do vírus da imunodeficiência
humana (HIV), que provoca a AIDS. Uma deleção de 32 pb
nesse gene resulta em um alelo (∆CCR5) que codifica uma
proteína não funcional devido a uma mudança de fase de
leitura e término prematuro. Indivíduos homozigotos para o
alelo ∆CCR5 não expressam o receptor na superfície de suas
células imunes e, como consequência, são resistentes à
infecção pelo HIV. A perda da função do CCR5 parece ser um
traço benigno, e sua única consequência fenotípica conhecida
é a resistência à infecção pelo HIV. Uma amostra de 788
indivíduos da Europa ilustra a distribuição dos indivíduos que
eram homozigotos para o alelo CCR5 selvagem, homozigotos
para o alelo ∆CCR5, ou heterozigotos.
Com base nas frequências genotípicas observadas, podemos
determinar diretamente as frequências alélicas,
simplesmente contando os alelos. Nesse contexto, quando
nos referimos à frequência de um alelo na população,
estamos considerando um pool genético hipotético como
uma coleção de todos os alelos em um locus específico para
toda a população. Para loci autossômicos, o tamanho do pool
genético em um locus é duas vezes o número de indivíduos
na população, porque cada genótipo autossômico consiste
em dois alelos; ou seja, um indivíduo ΔCCR5/ΔCCR5 possui
dois alelos de ΔCCR5 e um indivíduo CCR5/ ΔCCR5 tem um
alelo de cada tipo. Neste exemplo, então, a frequência
observada do alelo CCR5 é: (2×647)+(1×134)/788×2=0,906
Da mesma forma, podemos calcular a frequência do alelo
ΔCCR5 como 0,094, somando quantos alelos de ΔCCR5 estão
presentes (2×7) + (1×134) = 148, de um total de 1.576 alelos
nessa amostra, o que resulta em uma frequência de alelo
∆CCR5 de 148/1.576 = 0,094. Alternativamente, (e de forma
mais simples), podemos subtrair a frequência do alelo normal
CCR5, 0,906, de 1, porque as frequências dos dois alelos
devem dar um total de 1, resultando em uma frequência do
alelo ∆CCR5 de 0,094.
Lei de Hardy-Weinberg
- A partir das frequências alélicas, achar a frequência
genotípica (mais difícil, pois não se sabe a distribuição de
alelos entre homozigotos e heterozigotos).
- Por isso, usa o artificio da lei de Hardy-Weinberg, baseada
em duas equações primordiais: p+q=1 e p2+2pq+q2=1, com
AA=p2, Aa=2pq e aa=q2.
- O equilíbrio de Hardy-Weinberg é a base da genética de
populações. Afirma que, em uma população mendeliana,
dentro de determinadas condições, as frequências alélicas
permanecerão constantes ao passar das gerações.
Independentemente de um gene ser raro ou frequente, sua
frequência permanecerá a mesma com relação aos outros
desde que essas condições sejam mantidas. As condições
principais são:
* A população em estudo ser grande e existir casamentos/
reprodução aleatórios em relação ao locus em questão.
* As frequências alélicas devem permanecer constantes ao
longo do tempo devido à ausência, ou devido a taxas
insignificantes, de mutação nova, de seleção natural (são
igualmente capazes de se reproduzir) e de imigração;
resumindo, deve estar isento de qualquer processo evolutivo.
 Uma população que parece razoavelmente preencher
esses pressupostos é considerada em equilíbrio de Hardy‑
Weinberg.
- Aplicando a fórmula de Hardy‑Weinberg ao exemplo do
CCR5 dado anteriormente, com frequências relativas dos dois
alelos na população de 0,906 (para o alelo selvagem CCR5) e
0,094 (para o ΔCCR5), então, a lei de Hardy‑Weinberg afirma
que as proporções relativas das três combinações de alelos
(genótipos) são p2=0,906×0,906=0,821 (para um indivíduo
que tem dois alelos selvagens CCR5), q2=0,094×0,094=0, 009
(para dois alelos ΔCCR5) e 2pq=(0,906×0,094)+(0,094×0,906)
=0,170 (para um alelo CCR5 e um alelo ΔCCR5). Quando essas
frequências genotípicas, que foram calculadas com base na
lei de Hardy‑Weinberg, são aplicadas a uma população de
788 indivíduos, os números derivados de pessoas com os três
genótipos diferentes (647: 134 : 7) são, de fato, idênticos aos
números reais observados na Tabela 9‑1. Desde que os
pressupostos da lei de Hardy‑Weinberg sejam cumpridos em
uma população, esperamos que essas frequências
genotípicas (0,821: 0,170: 0,009) permaneçam constantes,
geração após geração, nessa população.
Fatores que alteram o equilíbrio de Hardy-Weinberg
Subjacente à lei de Hardy‑Weinberg e ao seu uso, temos uma
série de suposições, das quais nem todas podem ser
conhecidas (ou razoavelmente inferidas) por todas as
populações. A primeira é que a população em estudo é
grande e que o casamento é aleatório. Entretanto, uma
população muito pequena, na qual eventos aleatórios podem
alterar radicalmente uma frequência alélica, poderá não
satisfazer essa primeira suposição. Essa primeira suposição
também é rompida quando a população contém subgrupos
cujos membros optam por se casar dentro de seu próprio
subgrupo, em vez de se casar com a população em geral. A
segunda suposição é que as frequências alélicas não mudam
significativamente ao longo do tempo. Isso requer que não
haja qualquer migração dentro ou fora da população por
grupos, cujas frequências alélicas em um locus de interesse
sejam radicalmente diferentes das frequências alélicas na
população como um todo. Da mesma forma, a seleção a
favor ou contra alelos específicos, ou a adição de novos alelos
ao pool genético devido a mutações, irá romper os
pressupostos da lei de Hardy‑Weinberg.
Na prática, algumas dessas violações são mais prejudiciais do
que outras para a aplicação da lei em populações humanas.
Violar o pressuposto de casamento aleatório pode causar
grandes desvios da frequência de indivíduos homozigotos
para uma condição autossômica recessiva, que podemos
esperar de frequências alélicas da população. Por outro lado,
as alterações na frequência alélica devido à mutação, seleção
ou migração geralmente causam desvios mais sutis e
menores no equilíbrio de Hardy‑Weinberg. Por fim, quando o
equilíbrio de Hardy‑Weinberg não se sustenta para um alelo
de determinada doença em um locus específico, pode ser
instrutivo investigar por que o alelo e seus genótipos
associados não estão em equilíbrio, porque isso pode
fornecer pistas sobre a patogênese da condição ou apontar
para eventos históricos que afetaram a frequência dos alelos
em diferentes grupos da população ao longo do tempo.
Exceções de populações grandes com casamentos aleatórios
- Estratificação.
- Casamento preferencial.
- Consanguinidade e endogamia.
A consanguinidade, como a estratificação e o casamento
preferencial, ocasiona um aumento na frequência de doenças
autossômicas recessivas, ao aumentar a frequência com que
os portadores de uma doença autossômica recessiva se
casam, ou seja, há maiores chances de terem filhos afetados.
Exceções às frequências alélicas constantes
- Efeitos de mutações novas: por estar omitida em um único
heterozigoto qualquer assintomático, geralmente, a mutação
não é selecionada.
- Seleção e valor adaptativo: determina se uma mutação é
eliminada imediatamente, torna‑se estável na população ou
até mesmo torna‑se, ao longo do tempo, o alelo
predominante para o locus em questão. Valor adaptativo
igual à zero (de zero a um) significa que a reprodução é
gravemente limitada, sendo denominado letal genético, a
espécie não sobrevive. Já igual a um significa que a
reprodução é máxima, a espécie está muito bem adaptada.
- Deriva genética: baseia-se em efeitos aleatórios do
ambiente ou outras ocorrências ao acaso que são
independentes do genótipo, podendo produzir mudanças
significativas na frequência do alelo para a doença, quando a
população é pequena, isto é, a deriva genética pode explicar
como as frequências alélicas podem mudar como resultado
do acaso. Uma forma especial de deriva genética é conhecida
como efeito fundador. Quando uma subpopulação pequena
separa‑se de uma população maior, as frequências gênicas
na população pequena podem ser diferentes das da
população a partir da qual se originou, porque o novo grupo
contém uma amostra pequena e aleatória do grupo de
origem e, aleatoriamente, pode não ter as mesmas
frequências gênicas do grupo de origem. Se um dos
fundadores originais de um novo grupo por acaso for
portador de um alelo relativamente raro, esse alelo terá uma
frequência muito mais alta do que tinha no grupo maior do
qual o novo grupo foi derivado.
- Migração e fluxo gênico: a migração pode alterar a
frequência alélica pelo processo de fluxo gênico, definido
como a difusão lenta de genes através de uma barreira. Os
genes de populações migrantes com suas próprias
frequências alélicas características são mesclados
gradualmente ao pool genético da população para a qual eles
migraram, um processo conhecido como mistura genética.
- Vantagem do heterozigoto: Embora certos alelos mutantes
possam ser deletérios em homozigotos, pode haver
condições ambientais em que os heterozigotos para algumas
doenças têm valor adaptativo aumentado não só em relação
aos homozigotos para o alelo mutante, mas até mesmo em
relação aos homozigotos para o alelo normal. Essa situação é
denominada vantagem do heterozigoto. Uma situação em
que as forças seletivas operam tanto para manter um alelo
deletério como para removê‑lo do pool genético é descrita
como um polimorfismo balanceado. O exemplo mais bem
conhecido de vantagem do heterozigoto é a resistência à
malária em heterozigotos para a mutação na anemia
falciforme, na África Ocidental.
Síndrome de Marfan
A Síndrome de Marfan é uma doença do tecido conjuntivo, se
trata de uma doença genética com transmissão autossômica
dominante, com expressividade variável intra e inter familial,
sem predileção por raça ou sexo, que mostra uma
prevalência de 1/10.000 indivíduos. A Síndrome de Marfan
tem um quadro clínico muito variado observado em uma
mesma família e em famílias diferentes. A este fato
chamamos de expressividade variável e ele é importante
porque nem sempre um indivíduo afetado tem todas as
características clínicas. As principais manifestações clínicas da
doença concentram-se em três sistemas principais: o
esquelético, caracterizado por estatura elevada, escoliose,
braços e mãos alongadas e deformidade torácica; o cardíaco,
caracterizado por prolapso de válvula mitral e dilatação da
aorta; e o ocular, caracterizado por miopia e luxação do
cristalino. A essa possibilidade de atingir órgãos tão
diferentes denomina-se pleiotropia (propriedade de um gene
determinar mais de uma característica fenotípica).
Lista de doenças mais prováveis de cair na prova
- Acondroplasia (autossômica dominante).
- Doença de Alzheimer (multifatorial ou autossômica
dominante).
- Autismo (autossômica dominante).
- Doença de Charcot‑Marie‑Tooth (autossômico dominante).
- Fibrose Cística (autossômica recessiva).
- Surdez Não Sindrômica (maioria autossômica recessiva).
- Distrofia Muscular de Duchenne (ligada ao X).
- Hipercolesterolemia Familiar (autossômica dominante).
- Síndrome do X Frágil (ligada ao X).
- Hemocromatose Hereditária (autossômica recessiva).
- Hemofilia (ligada ao X).
- Doença de Huntington (autossômica dominante).
- Síndrome de Marfan (autossômico dominante).
- Anemia Falciforme (autossômica recessiva).
- Doença de Tay‑Sachs (autossômica recessiva).
- Talassemia (autossômica recessiva).
- Xeroderma Pigmentoso (autossômica recessiva).