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MECANISMOS DE AÇÃO

DE FÁRMACOS

Profa. Carlota Rangel Yagui


corangel@usp.br
ALVOS TERAPÊUTICOS

• ação em receptores
• ação em transportadores
• ação em enzimas
• ação na parede/membrana celular
• supressão da função gênica
FÁRMACOS QUE ATUAM POR
LIGAÇÃO A RECEPTORES
Subfamílias de Receptores:

 Receptores que abrem canais iônicos

 Receptores que apresentam atividade enzimática

 Receptores acoplados à proteína


- G

 Receptores citoplasmáticos

 Vários receptores ativam a mesma cascata de eventos


 Ligantes fisiológicos podem ligar-se a receptores não-
relacionados

 Um receptor pode interagir com ligantes não-


relacionados (estrutura e função)
RECEPTORES QUE ABREM
CANAIS IÔNICOS
Receptores do tipo Canal Iônico

 Proteínas formam canais íon-seletivos na membrana

 Difundem o sinal alterando o potencial da membrana ou a


composição iônica do citoplasma

 Controlam eventos sinápticos rápidos através do aumento


temporário da permeabilidade a certos íons.

 Ex: receptores nicotínicos de Ach


receptores de SNC (+ asp, glu / - gly, - GABA)
receptor serotoninérgico 5HT3

 Excitatórios (Na+, K+, Ca++), inibitórios (Cl-)


Receptores do tipo Canal Iônico
Receptores do tipo Canal Iônico
Receptor nicotínico
da acetilcolina
Receptores do tipo Canal Iônico

Receptor Gabaérgico tipo A


Localizado na sinapse inibitória na célula piramidal
RECEPTORES ACOPLADOS
A PROTEÍNA-G
Receptores acoplados a Proteína-G

 Transdução do sinal via ativação de proteína intracelular


ligada ao nucleotídeo guanina (proteína G)

Ativação de enzimas que produzem 2o mensageiro → cascata


de reações

 Ativação: aminas biogênicas (acetilcolina, norepinefrina,


serotonina; aa neurotransmissores (glutamato, glicina);
hormônios peptídicos (somatostatina, angiotensina II).

 Produção associada à conversão de ATP/GTP a AMPc/GMPc


(adenilil ciclase)

 Produção a partir de fosfolipídios de membrana (fosfolipase c)


Receptores acoplados a Proteína-G
Receptores acoplados a Proteína-G
EXEMPLO

 briostatina

 Extraída de um musgo
marinho

 Atividade anti-câncer

 Atua inibindo a proteína


quinase C
PROTEÍNAS QUINASES FOSFORILAM
ENZIMAS
 Receptores ligados àq proteína G acarretam ativação de proteínas
quinases que fosforilam enzimas

 Fosforilação ocorre no grupo fenólico de resíduos de tirosina

 Mudança conformacional da enzima  exposição/fechamento do sítio ativo


RECEPTORES COM ATIVIDADE
ENZIMÁTICA INTRÍNSECA
Receptores Catalíticos
 Monômero com sítio de ligação externa e sítio interno com
atividade enzimática (proteína quinase)

 Ativados principalmente por hormônios peptídicos (insulina)

 Tirosina quinase – autofosforila resíduo de tirosina –


fosforilação outras proteínas - abertura de canais iônicos,
expressão gênica

 Receptores ligados a guanilil ciclase → região interna conté


contém
domí
domínio tipo ciclase (GTP → cGMP)
cGMP) e domí
domínio tipo proteí
proteína-
na-quinase
Receptores Catalíticos – tirosina quinase
Receptores acoplados a enzimas
 Ligados a proteínas enzimáticas

 Ativados principalmente por citocinas


(GH, eritropoietina, interferon)

 Proteína quinase – Janus-quinase → fosforila resíduo de


tirosina no receptor

liga nos STATS (tradutores do sinal e ativadores de


transcrição) que são fosforilados e translocam para o núcleo

transcrição gênica
Receptores acoplados a enzimas
RECEPTORES
CITOPLASMÁTICOS
Receptores Citoplasmáticos

 Não associados à membrana

 Compostos por um único polipeptídeo com 3 domínios

 Ativados por compostos lipídicos: vit D, hormônios, NO

 Resposta tardia (síntese protéica)


Receptores Citoplasmáticos

Ex: tamoxifeno
antagonista de estrógeno
(câncer de mama)
Exemplos de fármacos que atuam em receptores
FÁRMACOS QUE ATUAM EM
TRANSPORTADORES
Fármacos que atuam em transportadores
 Proteínas integrais de membrana

 Sítios de ação de antidepressivos, psicoestimulantes


FÁRMACOS QUE ATUAM
EM ENZIMAS
SULFAS (1935-1940)

Diidropteroato Sintase O

O O O
O O OH
N P P
HN O O OH + N
OH OH OH HN N
H
H2N N N
H H2N H2N N N
Diidropteroato difosfato Ácido p-aminobenzóico H
Ácido diidropteróico
O
O
NH2
H+ S
O

H2N
Sulfonamida
O

O Ácido fólico NH
N O
DNA Timidina HN N
H
HO OH
H2N N N
H
O
Fármacos que atuam por Inibição Reversível
 A maior parte é do tipo
inibidor competitivo

planejamento racional

 Não-competitivo – busca
aleatória por novas moléculas

 Exemplos:
• finasteride - inibidor competitivo
da 5α
α-redutase (redução da
testosterona)

• azidotimidina (AZT) – inibidor


competitivo da HIV-RT
Competitiva

Não-competitiva
Fármacos que atuam por Inibição Irreversível

No sítio ativo

(diisopropilfosfofluoridato)

Ser
Fármacos que atuam por Inibição Irreversível

Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes)


- Mais seletivos que agentes alquilantes não-latentes
Fármacos que atuam por Inibição Irreversível

Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes)


Análogos de intermediários de reação

Aspartato
transcarbamilase

N-fosfonoacetil-L-aspartato
(anti-câncer)
Exemplos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA
PAREDE OU MEMBRANA
CELULAR
PAREDE CELULAR BACTERIANA

Gram-positivo Gram-negativo

lipid bilayer peptidoglycan LPS porins


Mecanismo de ação dos β-lactâmicos

H
R N S

O N
O
COOH
H
R N S

O N X
O
COOH

 Etapa final da rede de peptideoglicano é a ligação cruzada


catalizada por uma transpeptidase.

 Antibióticos inibidores de parede impedem esta etapa


Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos

ERGOSTEROL Ions, aa ANFOTERICINA B

OH HO
OHO OHO

O OH HO O

OH HO
Combinam-se
HO OH com esteróis
OH HO da membrana
OH HO

HO OH Alteração de
OH HO
H H
permeabilidade
COOH COOH
O O
O OH HO O
NH2 H2N
HO OH

PORO FORMADO PELO ANTIBIÓTICO


FÁRMACOS QUE ATUAM
NO DNA/RNA
FÁRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA

 citostáticos – prejudicam replicação e transcrição


FÁRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA

 Planaridade – para intercalar no DNA (anéis aromáticos ou


heteroaromáticos)
AGENTES
ALQUILANTES
DE DNA
Ex: mecloretamina
(mostarda Nitrogenada)

 altamente reativos –
toxicidade

 alquilam proteínas e
outras macromoléculas
FÁRMACOS QUE ATUAM NO RNA
FÁRMACOS QUE ATUAM NO RNA

 Diversos antibióticos

 tetraciclinas – ligam na subunidade 30S do ribossomo –


previnem a ligação do aminoacil t-RNA

 cloranfenicol – liga na subunidade 50S e inibe o movimento do


ribossomo ao longo do m-RNA

Bactéria Ribossomo 70S → 30S + 50S

Mamíferos Ribossomo 80S → 40S + 60S


Fármacos relacionados aos blocos construtivos de
ácidos nucléicos
 Ex: zidovudina (AZT)

 Análogo da timidina → azidotimidina

 Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo


3’-OH
O
CH3
HN

O N
O
HO
CH3 O
HN

O
zidovudina
HO N N3
O zidovudina (AZT)

timidina
OH
timidina

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