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Clases de proteínas funcionales en el sistema de complemento

Union a antígenos : Complejo de acs

La vía clásica puede ser activada por complejos antigeno-cuerpo o inmunoglobulinas agregadas. Las inmunoglobulinas
humanas pertenecientes a las subclases IgG1, IgG2 e IgG3 y a la clase IgM son capaces de iniciar la vía clásica, mientras
que la subclase IgG4 y las clases IgA, IgD e IgE son inactivas al respecto. Entre las subclases de IgG, la IgG3 es la mas
activa, seguida por la IgG1 e IgG2 (en este orden). La activación inmunológica ocurre a través de la combinación del primer
componente del complemento (C1) con un sitio localizado en la región Fc. de la molécula de IgG o de IgM. (2)
La vía clásica puede tener activación no inmunológica por un numero de substancias químicamente diversas, incluyendo
el DNA, la proteína reactiva C y ciertas membranas celulares y enzimas semejantes a la tripsina. La activación ocurre por
combinación directa de C1 con estas substancias o en el caso de las enzimas como la enzima fibrinolitica plasmita, por
ataque proteolitico directo sobre la molécula de C1. (2)
La vía clásica comprende los pasos de reacción de los componentes primero (C1), segundo (C2), tercero (C3) y cuarto
(C4) del complemento. La vía puede subdividirse en 2 unidades funcionales: la primera es la activación del primer
componente C1 y la segunda la generación de 2 enzimas relacionadas con el complejo del complemento, C4b, 2a y C4b,
2ª,3b. (2)
C1: Las etapas que intervienen en la activación del C1 después de la unión al agente actívante o después del ataque
proteolitico constituyen la primera unidad funcional de la vía clásica del complemento. El C1 se compone de 3 moléculas
proteicas distintas denominadas C1q, C1r y C1s, que son mantenidas unidas por un enlace dependiente del calcio. Este se
encuentra en la circulación con una firme macromolécula C1q-C1r-C1s y las subunidades individuales solo se encuentran
en situaciones patológicas. No obstante, C1 puede ser disociado y reasociado con facilidad por eliminación y reposición de
los iones de calcio. El C1q tiene un peso molecular de 400,000: electroforeticamente es una de las proteínas mas cationicas
del suero humano. Es una proteína singular, ya que su estructura es químicamente muy semejante a la de la colágena o
de la membrana basal. A semejanza de la colágena, contiene grandes cantidades de glicina y de los aminoácidos
hidroxilazos hidorxiprolina e hidroxilisina y un contenido importante de carbohidratos constituidos en gran parte por residuos
de glucosa y galactosa pegados en forma de unidades de disacáridos, al radical hidroxilo de la hidroxilisina.(2)
La molécula de C1q porta los sitios que permiten que la molécula C1 se fije a la región Fc. de la moléculas de IgG e IgM y
es capaz de combinarse aproximadamente con 6 moléculas de IgG. Los sitios de combinación de IgG e IgM parecen estar
asociados con las subunidades globulares periféricas de la molécula de C1q. (2)
El C1r es una Beta-globulina con un peso molecular de 190,000. Después de la fijación de C1 a los activadores a través de
C1q, se forma [Ac] C1 y C1r adquiere la capacidad para activar enzimaticamente a C1s. Se requieren la integridad de la
macromolécula de C1 y los iones de calcio para este proceso. (2)
El C1s es una alfa-globulina con un peso molecular de 87,000. Después de la ruptura de un solo enlace peptídico en la
molécula de C1s por C1r, C1s adquiere actividad enzimática proteolitica. La enzima generada de novo es del tipo de la
serinesterasa y, por lo tanto, es inhibida por análogos del diisopropilfluorofosfato. El sitio enzimático esta localizado en la
cadena mas pequeña de las 2 cadenas producidas por la activación proteolitica de las moléculas; estas cadenas están
ligadas entre si mediante puentes disulfuro. Al generarse la enzima C1s, la fase inicial de la vía clásica del complemento
queda completa y los reactivos iniciales incluyendo el antigeno, el anticuerpo, C1q y C1r ya no son necesarios para el
progreso de la reacción del complemento.(2)
El C1s activado en C1 media a la fase siguiente de la reacción del complemento: la formación de la enzima clave del
complemento {Ac} C4b, 2a en la superficie del activador. El [Ac] C4b, 2a se forma de los fragmentos mas grandes de C4 y
C2. (2)
C4 y C2: El C4 es una B1-globulina con un peso molecular de 206,000 y C2 es una B1-globulina con un peso molecular de
117,000. La formación de este complejo bimolecular de C2 y C4 ocurre después de que ambas moléculas han sido
desdobladas por C1s o C1. En el caso de C4, C1 rompe un solo enlace peptídico localizado en la cadena mas grande de
las 3 cadenas polipeptídicas de esta molécula, la cadena. Esta reacción conduce a la formación o generacion de un sitio
lábil de fijación en el fragmento mayor de C4, C4b, el cual lo capacita para unirse a los activadores por un periodo breve
después de su generacion. Recientemente, se ha demostrado que la cadena de C4, al igual que la de C3 que contiene un
probable, en analogía a C3, que la ruptura de la cadena mediada por C1 sea seguida de la hidrólisis inducida por la tensión
del enlace tioester. Esto podría permitir al grupo reactivo acilo del residuo glutámico formar un enlace covalente con un
hidroxilo reactivo o un grupo amino sobre la superficie del activador. El C4a, pequeño péptido producido porque C1 rompe
a C4, tiene actividad biológica. La ruptura de C2 por C1 también genera de C2, C2a, cuya composición química es
desconocida, el cual le permite fijarse a C4b. también se requieren iones de magnesio para la formación del complejo C4b,
2a. El peso molecular de C4b, 2a es de 280,000. La formación de C4b, 2a no es un proceso eficiente; la mayoría de la
moléculas de C2 y de C4 en esta reacción pierden sus sitios lábiles de fijación, antes de logar la unión con las membranas
o entre si y de difunden como productos inactivos de reacción. (2)
El C4b, 2a es una enzima proteolitica que asume el papel de continuar una reacción progresiva del complemento y los
componentes que reaccionan al principio ya no son requeridos después de que ha sido formado. También llamado
convertasa de c3, desdobla y por ello activa el siguiente componente reaccionante de la serie, C3. El sitio enzimático reside
en la fracción C2 del complejo. (2)
C3: Este substrato de C4b, 2a, es una B1-globulina con un peso molecular de 185,000. Es desdoblado en un solo sitio
localizado cerca del amino terminal de la cadena mayor () de la molécula. El más pequeño de los 2 fragmentos resultantes,
C3a, es un péptido biológicamente potente. Un sitio de enlace lábil es generado en el fragmento mayor, C3b, lo cual permite
a esta molécula insertarse en las membranas en sitios cercanos, pero distintos, de aquellos utilizados por el anticuerpo y
C4b, 2a. La naturaleza química del sitio lábil de fijación se ha fijado recientemente. (2)
La vía clásica del complemento consiste, por lo tanto, en una serie de acciones reciprocas enzima-substrato y proteína-
proteína que conducen a la formación sucesiva de diversas enzimas del complemento. Se debe hincapié en que las
reacciones involucradas son altamente específicas y que no han sido halladas otras moléculas que puedan sustituir a los
componentes requeridos del complemento. Además, como las reacciones están enzimaticamente mediadas, hay un
recambio considerable de moléculas de C2, C3, C4 y C5 en las etapas respectivas de reacción y una acumulación de
productos libres de la reacción en el plasma. Debido a que algunos de estos productos de reacción tienen actividad
biológica, resulta evidente que un estimulo relativamente pequeño para la activación del complemento puede conducir a la
generacion considerable de estos productos biológicamente activos. (2)
Abril Mayo Junio Julio