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Aprende las Cascadas de Señalización

A continuación te presentamos Tres Cascadas de Señalización Importantísimas, que sin duda te


servirán para entender el mecanismo de acción de las hormonas mencionadas con anterioridad en
nuestros temas, como lo son la Insulina y el Glucagón/Adrenalina. Esperamos que te sean de
utilidad:

CASCADA DEL AMPC

Cuando el ligando (Adrenalina/Glucagón) se une a su receptor especifico de membrana, este sufre


un cambio conformacional. Como consecuencia de esta unión y del cambio conformacional
resultante, el receptor interacciona con una proteína Gs Heterotrimerica cercana que está
compuesta por 3 sub unidades α β ɣ e intercambia nucleótidos de guanina (GDP-GTP). Al unirse
Gs al receptor, la subunidad α que en estado inactivo enlaza GDP, al momento de su cambio
conformacional, este GDP se disocia y se sustituye por GTP (provocando una unión covalente, α-
GTP) ocasionando así que la subunidad α se active y se separe del dímero β ɣ. Al separarse, la
subunidad αs activada (α-GTP) difunde en el plano de la membrana, y al interaccionar con la
adenilato ciclasa, ejerce una modulación de tipo alostérica positiva la cual la estimula. La Adenilato
Ciclasa entonces, cataliza la síntesis del AMPc y PPi a partir de Mg +2-ATP. Las moléculas de
AMPc formadas difunden al citoplasma, donde se unen a una proteína quinasa dependiente de
AMPc (Proteína quinasa A) que es un tetrámero constituido por 2 subunidades reguladores y 2
subunidades catalíticas. Al unirse el AMPc a las subunidades reguladoras estas sufren un cambio
conformacional, se separan de las subunidades catalíticas, dejando expuesto el sitio activo de las
mismas. La proteína quinasa A activa, fosforila proteínas en residuos de serina y treonina, y de esa
forma, altera la actividad catalítica de enzimas reguladoras clave.
La adenilato ciclasa, permanece activa mientras que interacciona con α-GTP, pero una vez
hidrolizado el GTP a GDP + Pi, por medio de la actividad GTPasa intrínseca de la subunidad α,
α-GDP se separa de la adenilato ciclasa y se vuelve a asociar con el dímero β ɣ. Por su parte el
AMPc es rápidamente hidrolizado a AMP lineal (5’AMP) por la fosfodiesterasa de AMPc (PDE),
cumpliéndose asi un requerimiento critico de un segundo mensajero, es decir, una vez generada,
la señal debe terminarse rápidamente. Ademas de esto, las proteínas fosforiladas por la actividad
quinasa de la proteína quinasa A, son desfosforiladas por acción de las proteínas fosfatasas.
Te invitamos a revisar ¿Como las hormonas tiroideas mimetizan el efecto de la adrenalina sobre
el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas?

CASCADA DE LA INSULINA

El receptor de insulina es una glicoproteína


heterotetramerica que está constituido por 2
subunidades α (extracelulares) presentando el
sitio de unión para la insulina y 2 subunidades β
(transmenbranas) ancladas en el interior de la
célula, atravesando la membrana plasmática con
actividad intrínseca tirosina quinasa., ambas
subunidades unidas entre sí por puentes
disulfuros.
Cuando la insulina se une a su receptor, las subunidades α se acercan y este cambio
conformacional, permite que se enlace ATP a los dominios intracelulares de la subunidades β. La
unión de ATP facilita la autofosforilacion del receptor, lo cual estimula la actividad tirosina quinasa
del receptor y promueve la fosforilacion de sustratos proteicos en residuos de tirosina. Estos
residuos de fosfotirosina son reconocidos por dominios específicos (dominios de reconocimiento de
fosfotirosina PTB o SH2) y actúan como puntos de anclaje para otros sustratos proteicos que a su
vez, poseen residuos de tirosina susceptibles de ser fosforilados. Entre las proteínas intracelulares
fosforiladas por la actividad Tirosina Quinasa del receptor de insulina, se encuentra IRSs (sustratos
del receptor de insulina).

El IRSs fosforilado (el cual sufrió un cambio conformacional) interactúa con PI3Q (complejo
proteico) específicamente en la subunidad SH2 como dominio de reconocimiento de fosfotirosina,
el cual actúa como puntos de anclaje para otros sustratos proteicos que a su vez, poseen residuos
de tirosina susceptibles de ser fosforilados, provocando un cambio conformacional, activando al
PI3Q.
El PI3Q, una vez activado se dirige a la membrana donde fosforila 4,5 fosfaionositol (PIP2) que se
encuentra en la membrana convirtiéndolo en 3,4,5 fosfoionositol (PIP3). El PIP3 es reconocido por
los dominios PH de la proteína quinasa dependiente de fosfoinositol (PDK) y proteína quinasa B
(PKB). La PDK se activa al unirse al PIP3 y entonces fosforila y activa a la PKB, la cual una vez
activa, se separa de la membrana plasmática y difunde al citosol donde fosforila residuos de serina
o treonina en sus proteínas diana, mediando los efectos de la insulina sobre el transporte de
glucosa, la síntesis de glucógeno, la síntesis proteica, entre otras. Cabe destacar que en el
musculo y el tejido adiposo la PKB desencadena el desplazamiento de los transportadores de
glucosa GLUT 4 desde vesículas internas a la membrana citoplasmática, estimulando la captación
de glucosa desde la sangre. Ademas, es importante resaltar que esta cascada es antagonista de la
cascada del AMPc, debido a que la PKB participa en la estimulación de las fosfodiesterasas del
AMPc, lo cual interrumple la casacada del AMPc.
Te invitamos a revisar el efecto de las hormonas tiroideas sobre la actividad de la insulina
CASCADA DE LOS FOSFOINOSITOLES

Cuando el ligando se une a su receptor especifico de membrana, este sufre un cambio


conformacional. Como consecuencia de esta unión y del cambio conformacional resultante, el
receptor interacciona con una proteína Gq Heterotrimerica cercana que está compuesta por 3 sub
unidades αq β ɣ e intercambia nucleótidos de guanina (GDP-GTP). Al unirse Gq al receptor, la
subunidad αq que en estado inactivo enlaza GDP, al momento de su cambio conformacional, este
GDP se disocia y se sustituye por GTP (provocando una unión covalente, αq-GTP) ocasionando
así que la subunidad αq se active y se separe del dímero β ɣ. Al separarse, la subunidad αq
activada (αq-GTP) difunde en el plano de la membrana, y al interaccionar con la fosfolipasa c,
ejerce una modulación de tipo alostérica positiva la cual la estimula. La fosfolipasa c, cataliza
entonces la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) generando asi inositol 1,4,5-trifosfato
(IP3) y Diacilglicerol (DAG)

Una vez generado el IP3, este difunde hacia el retículo endoplasmatico donde se une a un receptor
especifico que es un canal de calcio, induciendo la apertura del canal de calcio. El incremento de
calcio, participa en la regulación de un gran numero de procesos celulares, entre los cuales se
encuentra la contribución a la activación de la proteína quinasa C, que se asocia a la membrana y
la activación de la quinasa dependiente de calcio y calmodulina (Ca+2-CaMK).

Por su parte, el otro producto de la reacción catalizada por la fosfolipasa C, el DAG, activa a la
proteína quinasa C (PKC), dependiente de Ca+2. El incremento inicial de la concentración de
calcio intracelular, inducido por el IP3, estimula la translocación de la PKC desde el citosol hasta la
cara interna de la membrana citoplasmática, donde es entonces activada por la combinación del
Ca+2, el DAG y el fosfolípido de membrana fosfatidilserina (PS). Dependiendo del tipo celular, la
PKC activada, fosforila en residuos de serina y treonina, enzimas reguladoras especificas,
activándolas o inactivándolas de esta manera.

Seguidamente se ponen en funcionamiento los mecanismos encargados de hacer que esta


respuesta sea transitoria: la acción de bombas que recapturan el calcio hacia el RE, o lo expulsan
hacia el exterior celular y la inactivación del IP3 mediante desfosforilacion catalizada por una
fosfatasa especifica. Ademas de esto el DAG puede ser fosforilado o hidrolizado, lo cual interrumpe
la activación de la PKC.

Elaborado Por:
Br. Leomar Alexandra Palacios