AGENTES QUE MEJORAN SENSIBILIDAD INSULIINA EN TEJIDOS PERISFÉRICOS

BIGUANIDAS
- Metformina (Otras retiradas del mercado por toxicidad ! ACIDOSIS LÁCTICA)
- Acción extrapancreáticas
- Activación enzima protein-quinasa activada por AMP
1. Facilita expresión porción externa receptor insulina y su unión
2. "expresión de GLUT4
Mecanismo 3. Favorece translocación GLUT4 hacia membrana
acción (No 4. Estimula IP3K (fosfatoinositol 3 quinasa)
completamente -# neoglucogénesis hepática
comprendido) -Acción anlipolítica con menor liberacion de AG libres
- " la oxidación de AG
- " sensibilidad hepatica a la insulina
- " la captación de glucosa a nivel muscular
-# VLDL( disminuye TG y CT)
• DM2 estable desde dx
• Asociado a otro HGO cuando monoterapia no alcanza objetivo
Indicación
• Pre-diabetes
• SOP
- Inicio c/ dosis bajas (500mg) 1 o 2 x día c/ comidas (desayuno/cena)
- Si luego de 5-7 días no RAM, " a 800mg o 2 de 500mg 2xdía c/ comidas
Dosificación - Dosis efectiva máx = 2000mg, sobre esto efecto " mínima% y "RAM
*Si aparecen RAM retroceder a dosis previa e " dosis + adelante
*Preparados de liberación prolongada 1x día
1. IR (Cl <30) ! # dosis con Cl 30-50
2. Enf. Hepática
3. Abuso OH
Contraindicación 4. Falla cardiaca
5. Historia previa de acidosis láctica
6. Estados de hipoxia tisular (inestabilidad hemodinámica)
7. Embarazo*! nunca comenzar terapia en embarazo
Interacción Posible c/ cimetidina (competencia secreción tisular)
1. GI (10-40%, + frecuentes)
· Diarrea, dispepsia, distension abdominal, nauseas, anorexia, sabor metálico
· 5 -10% de los px no tolera el fármaco ! $
2. # biodisponibilidad vit b12 y acido fólico
RAM · Alteración absorción intestinal (íleon) pudiendo generar compromiso
neurológico y disfunción cognitiva
! indicacion de neurobionta o vit B 1 vez al año
3. Acidosis láctica
· Baja posibilidad, " en px c/ FACT PREDISPONENTES( = contraindicaciones)
Eficacia Disminuye HbA1C 1 - 2 %, expensas de la disminucion de la glicemia en ayuno
- Bajo costo
- Estabiliza peso (leve descenso)
Ventajas - < riesgo hipoglicemia
- Posible # efectos cv








 AGENTES QUE MEJORAN SENSIBILIDAD INSULIINA EN TEJIDOS PERISFÉRICOS
TIAZOLIDINEDIONAS O GLITAZONAS
- Rosiglitazona R - R à PPARs gamma
- P à PPARs gamma y alfa
- Pioglitazona P (CHILE)
Mejora acción de insulina en tejidos periféricos

Mecanismo Unión R nucleares proteicos PPARs gamma:
acción • " captación glucosa ! facilita oxidación y síntesis glucógeno músc.
(No completamente • SNC ! " apetito ! " ingesta (" peso)
conocido) • En T. Graso ! # los reactantes de inflamación
• Redistribución de grasas desde visceras a tejido adiposos (engorda)
Uso como monoterapia o asociado a otros HGO
Indicación *Asociado a insulina ! " incidencia IC
- Mujeres con densidad ósea disminuida o c/aumento del riesgo de fractura
Contraindicación - Ca de vejiga activo
- IC
1. " de peso
· Dosis dependiente
· Parcial asociación a retención de líquido y al " del apetito a nv SNC
2. Retención hídrica
· Edema periférico frecuente ! riesgo de descompensación de IC.
(PPARs en túbulos colectores, favorecen abs de Na y agua en canales epiteliales de Na)
3. Falla cardíaca, precipitada por retención hídrica.
RAM " de la insidencia de IC en asociacion c/ insulina
4. # de densidad ósea !"riesgo de fracturas
· Mujeres más afectadas
· Alteración de proliferación y diferenciacion de osteoblastos y acción sobre cel
estromales de MO ( > adipogenesis que sintesis ósea)
5. Hipoglicemia: Poco probable, más frecuente en asociación con SU o insulina
6. Cáncer vesical (P)
7. Hepatotoxicidad: Monitoreo de f(x) hepática
#HbA1C 0,5 – 1 % como monoterapia (# de glicemia en ayunas)
Eficacia Pacientes con sobrepeso u obesidad logran mayores beneficios.

FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA SECRECIÓN INSULIINA
SULLFONILUREAS
Dosis
Dosis máx Duración total
usual Potencia Vía eliminación Tm (H)
(mg) efecto (H)
(mg)
1°GENERACION
Tolbbutamida 1000 2000 14-16 ++ 6-12
RENAL
Clorpropamida 250-500 500 24-72 ++++ 36
2°GENERACION (efecto selectivo páncreas)
Glibenclamida 5-15 20 20-24 ++++ Renal50% - biliar50% 10
Gliclazida 160 240 6-12
24 ++
Gliclazida XR 30 120 Renal70% - biliar30% 20
Glipizida 5-15 20 14-16 +++ 2-4

Glimepirida 2-4 8 +24 ++++ Renal60% - biliar 40% 9
Secretagogos
Unión a R en la cél beta (canal de potasio dependiente de ATP) ! cierra el canal
! "K+ intracelular
Mecanismo
! alteración potencial de membrana
acción ! apertura e influjo calcio por canal dependiente de voltaje
! Secreción de insulina INDEPENDIENTE de concentración plasmática de glucosa

 1. DM 2 normopeso que no se controlan con medidas no fármaco
Indicación 2. Asociado a metformina.
* Gliclazina y glimepiride indicado AM y ERC leve y moderada
• IR(Cl <30) o IH
• DM 1
Contraindicación • Diabetes 2º a enf pancreática
• DM 2 sometidos a Cx mayor o enfermedad grave
• Embarazo y lactancia
1. Hipoglicemia: SU más potentes y con mayor vida media, mayor riesgo
· # riesgo:
$ Usar glimepiride, gliclazida, glipizida
$ Empezar con dosis bajas c/ " paulatino
$ Educación terapéutica
$ Autocontrol de glicemias
$ Considerar: edad (evitar en AM), f(x) renal, interacciones, consumo de OH.
2. "peso: Variable, más evidente en los 1°s 2 años de tto
RAM · No se recomienda en obesidad
3. Intolerancia GI: nauseas Glibenclamida:
4. Reacciones cutáneas - R en corazón y frena resp ante isquemia
5. Alteración de pruebas hepáticas - Muy potente y larga duración
6. Secreción inadecuada de ADH - Está disponible en consultorio
7. Riesgo CV (En contexto de SCA)
Bloqueo de canales de K+ a nivel cardiaco (SU no selectivas) ! mayor isquemia y riesgo
de arritmias.
#HbA1c en 1 – 1,5 % variacion individual en cada farmaco
(Ingesta de alimentos altera absorción, excepto gliclazida, glimeperide)
Exacerba la disfunción de células beta
Eficacia Menor efectividad:
· < 40 años
· enfermedad por > 5 años
· glicemia > 200 mg/dl.
-Bajo costo
Ventajas
-Amplia experiencia en su uso
-mayor riesgo de hipoglicemia y aumento de peso
Desventajas -posible "riesgo CV.
-post agotamiento (no preserva cel B)

FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA SECRECIÓN INSULIINA
MEGLITINIDAS
- Nateglinida N (excreción renal) y Replaglinida R (mín excreción renal) ! no necesario ajuste de dosis)
Mecanismo acción Unión R cél. Beta, distintos a SU, pero con efecto = sobre canales de K sensibles ATP
Uso como reguladores prandiales de glicemia por efecto breve
Indicación Adm inmediatamente antes de las comidas
- Pacientes con DM-1
Contraindicación - DM 2º a enf pancreaticas
- Cetoacidosis diabéticas
4. Hipoglicemia: Más frecuente (menor que SU)
· N se asocia a contexto de falla renal.
RAM 5. "peso
6. Riesgo cv : No claro, Mayor riesgo de isquemia y arritmias post IAM (acción = SU)
Eficacia Como monoterapia #HbA1C 0,5 - 1 %
Ventajas Se puede omitir dosis si px se saltó una comida ! evitando hipoglicemia
Desventajas - Costo elevado

EFECTO INCRETINA
• Secreción de insulina es mayor luego de la adm oral de glucosa que luego de una dosis plm equivalente
(En px sano responsable de 50-70% secreción de insulina. Px DM respuesta menor)
Otros efectos incretinicos:
• Enlentecimiento vaciamiento gástrico
• Regulación de secreción de glucagón postprandial
• # apetito
• No produce hipoglicemia (efecto incretina es glucosadependiente)
Incretinas: - GIP (péptido inhibidor gástrico)
- GLP-1 (péptido semejante al glucagón tipo 1): o Mayor rol
o Corta Tm (1-2min) por enzima DPP-4
DPP4:Enzima aminopeptidasa, ampliamente distribuida en org
FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA SECRECIÓN INSULIINA
ANÁLOGOS DEL R DE GLP-1
1. "actividad de GLP-1
- # producción de glucagón
- "síntesis y secreción de insulina
2. Control glicémico
Efectos fisiológicos - # HbA1C, glicemia en ayuna, glicemia postprandial.
3. Efecto en el peso
- # vaciamiento gástrico, ingesta calórica, peso(4-8kg), grasa corporal, visceral y CC.
4. Efecto en aterogénesis
5. # PA (antes que pérdida de peso)
Acción en … Cel beta–TGI – SNC – corazón – Cel músc lisas vasculares – cel endoteliales– macrófagos.
CHILE Exenatide Exenatide LAR Liraglutide
Indicación Monoterapia o en asociacion a otro antihiperglicemiante
Sc ! jeringas 5-10 ug 2x día semanal Sc 1 al día
Administración
(desayuno/cena)
Unión R GLP1 !Aumenta secreción Tm: 2 semanas adición de cadena lateral
I dependiendo de: permite unión a albúmina
- dosis del F ! degradación + lenta
Mecanismo acción
- cocnetración de glucosa plm!Fact
seguridad contra Hipoglicemia
Resistentes a la acción de la DPP4
- Falla renal (TFG<30) Posible estimulacion de Cel C del tiroides: No en
Contraindicación - Gastroparesia px con historia de Ca medular o NEM 2a, 2b
- Náuseas y vómitos (+f) Nauseas, menos - Nauseas y vomitos
- Pancreatitis aguda frecuentes. - Diarrea
RAM - Falla renal - ¿Pancreatitis aguda?
- Hipoglicemia (c/ otros - Hipoglicemia infrec.
antihiperglicemicos)
- Dismin HbA1c 0,5 – 1% - Dismin HbA1C 0,5-1,5%
Eficacia
- Pérdida de peso 2-5Kg - Pérdida peso 1,5- 3,5 Kg
Desventaja Elevado costo
No necesita ajuste de dosis
Ventaja
en falla renal.
ACCION CORTA ACCION PROLONGADA
- Exanatide -Lixisenatide • Exanatide LAR

- Albiglutinide -Dulaglutide • Liraglutide
Tm 2 -5 H 12-24 H
Glicemia ayunas + ++
Glicemia postprandial ++ +
Efecto vaciamiento gástrico si No
Reducción HbA1c 0,5-1,2% 0,8-1,9%
Reducción peso 1,4 kg
Reducción PAS 3-4 mmHg >6 mmHg
 Pulsos - >2-4 x’
Lípidos Leve mejoría
Leve a moderada 20-50% Cese en sem-
Nauseas Leve a moderada 20-40% Cese en 4-8 sem
meses
INHIBIDORES DPP4

En chile Nombre
Metabolismo Excreción
Presentación
Dosis
Dosis máx Duración
inicial
comercial (mg) (mg/d) (H)
(mg/d)
Sitagliptina Januvia 100 100 24
100
Vildagliptina Glavus Vía hepática Renal 50 50 12
Saxagliptina Onglyza
5 5 5 24
Linagliptina Trayenta Min hepático no renal
Saxa *Interacciones farmacológicas Lina *no necesita ajuste de dosis de IR o IH
Mecanismo acción: Inhiben DPP-4 ! mayor biodisponibilidad GLP-1 y GIP, potenciando efecto incretina
RAM - Cefalea
- Infecciones Tracto respiratorio sup.
- ¿PA?
* uso de saxagliptina en px con IC grado IV, se obs. Mayor riesgo de hospitalización.
Eficacia Disminución HbA1C 0,5 – 1 % ( = SU)
Ventajas - Buena tolerancia y escasos efectos adversos
- Sin influencia en peso corporal
- Practicamente no producen hipoglicemia
- Seguridad CV con saxagliptina, sitagliptina y alogliptina
- Admin Oral
Desventajas Elevado costo
Inhibidores de DPP-4 Agonistas del R-GLP-1
Vía de administración Oral Subcutáneo
Reduccion de HbA1C Menos potente Más potente
Reduccion de peso Neutral Disminuye
Riesgo de hipoglicemia Bajo bajo
Buena tolerancia Nauseas, vomitos
Efectos adversos
Monitorizar signos y sintomas de pancreatitis

OTROS
INHIBIDORES ALFA GLUCOSIDASA
(Alfa glucosidasa: enzima que cataliza conversión de HdeC - Acarbosa (Ya no se encuentra en el mercado)
complejos en monosacáridos en intestino) - Miglitol
Inhibición alfa glucosidasa! enlentecimiento absorción de glucosa ! aumento más lento
Mecanismo acción
de glicemia postprandial
Indicación Monoterapia o en combinación
RAM flatulencia y diarrea ! limitan su uso
Eficacia Disminución HbA1c modesto
Ventajas NO PRODUCEN HIPOGLICEMIA
SECUESTRADORES DE ÁC.BILIARES ! Colesevelam
Mecanismo acción # niveles de Col-LDL y además podría disminuir la absorción intestinal de glucosa(¿?)
Indicación No se recomiendo su uso de rutina
- GI: constipación, náuseas y dispepsia
RAM
- leve incremento de TG 20%
Eficacia Se asocia a tto con insulina y otro HGO ! disminución de HbA1c 0,5%
Ventajas NO PRODUCEN HIPOGLICEMIA
Desventajas Evelado costo, efecto modesto en el control metabólico
 ANÁLOGOS DE LA AMILINA
Amilina es un peptido de acciones complementarias a
insulina ! secreción sincrónica en cel Beta. -Pramlintida
Secrecion deficiente de amilasa en DM
Unión R amilina:
- Enlentece vaciamiento Gástrico
Mecanismo - Aumenta saciedad! disminución ingesta optimiza tto en paralelo a Insulinas
acción prandiales
- Suprime " anormal de glucagon postprandial
*Efecto biologico dependiente de niveles de glucosa pl
Adm sc junto a las comidas
Indicacion Sólo en pacientes usuarios de esquemas de insulina prandial.
*disminuir 25% dosis de Insulina previo al inicio y adm comidas con 30 g de CH
- GI: nausea (disminuyen 1° mes de tto)
RAM
- Hipoglicemias por tto asociado con insulinas prandiales especialmente en DM1
Eficacia con disminución de Hb < 1%
Eficacia
No aumenta el peso, produce minima disminucion ! mayor en obesos.
Ventajas NO PRODUCEN HIPOGLICEMIA
Desventajas Elevado costo
BROMOCRIPTINA NO RECOMENDADO
(Agonista dopaminérgico)
Mecanismo Desconocido
acción Modulación sobre regulación hipotalámica del metab y "sensibilidad a la insulina.
RAM nauseas, vomitos, mareos, lipotimia, fatiga, rinitis, cefalea
Eficacia Eficacia modesta, #0,5% de HbA1c
Ventajas NO PRODUCEN HIPOGLICEMIA
Desventajas Elevado costo
INHIBIDORES SGLT2
(SGLT-2: cotransportador Na-glucosa en TP que reabs 90% de glucosa filtrada) ! *px DM "expresión, n° y actividad)
Dosis (mg) Tiempo Max. Tm Eliminación
Dapaglifozina 5 – 10 mg Renal
1-2 hrs.
Canaglifozina 100 – 300 mg 12 hrs.
Renal y heces
Empaglifozina 10 – 25 mg 1 hr.
Mecanismo acción Inhibición promueve excreción renal de glucosa de apróx 80 gr/día.
− Baja glicemia
− No produce cetoacidosis
Efectos
− Baja 1% HbA1c
− Se puede asociar a otros farmacos
Cualquier momento evolutivo de la DM 2
Indicación En combinación c/ cualquier tto
Como genera poliuria se recomienda tomar al menos 2L de agua/día
- Incremento infecciones genitales: candidiasis vulvovaginal y balantits (11% M, 4%H)
RAM - Incremento ITU (leve)
*Por el efecto diurético ! pueden producir depleción de volumen ! precaución AM
- Disminución HbA1c 0,5 – 1 %
- Disminución significativa del peso (2-3kg)
Eficacia - Disminuye PA (1-7%)
*disminución mortalidad total y CV en pacientes diabeticos con alto riesgo CV
*podrían ser nefroprotectores por disminución de proteinuira
Baja incidencia de hipoglicemia.
Se puede indicar en cualquier nomento de la evolución de DM2 por su accion
Ventajas
independiente de la insulina.
No está contraindicado en ERC, pero #su eficacia. ! No usar c/Cl < 30ml/min, S/f(x)
 ESTATINAS - Atorvastatina (máx 80mg/dia)
Disminución LDL 30-60%, (mayor parte en la 1° dosis y se " + segura en ERC IIIB a IV, V no se recomienda uso
6% x c/ 2xdosis, se evidencia 1-2° sem tto) - Rosuvastatina (máx 40 mg/d)
Aumenta HDL 2-16% - Lovastatina (máx 80mg/dia)
Disminuye TG 7-37% - Pitavastatina (máx 4mg/dia)
Inhibición Hidroximetilglutiril coenzima A reductasa (HMGCoaA)
! " R LDL en superficie hepatocito
!#LDL sangre (por mayor cleaence)
! # síntesis colesterol intrahepatico

Mecanismo EFECTOS PLEIOTROPICOS:

acción 1. Mejora función endotelial
2. Mejora vasodilatación
3. Aumenta biodisponibilidad de NO
4. Disminuye estrés oxidativo (antioxidante)
5. Antiinflamatorio
6. Estabiliza la placa ateroma
- Embarazo, lactancia
CI (bien
- Disfunción hepática significativa
justificado)
- No esta demostrado un beneficio en ERC V o en HD
- MIOPATIA (+f 10%)
• Mialgias, debilidad muscular ! descartar otras causas
• Generalmente en los 3 perimeros meses tto
• Aumenta c/ fármacos que interfieran c/ CYP450 (azoles, macrolidos, TRAV, amlodipino)
• Elevación CK total s/ síntomas. Si aumento + 10 veces lim ! $
RAM
• Rabdomiolisis rara (px de riesgo: ER, AM, polifarmacia, enf intercurrente)
- TOXICIDAD HEPATICA
• Leve aumento transaminasas, si es +3 veces lo normal ! $
• Generalmente dosis dependiente
*Considerar al inicio tener perfil hepático y Ck para tener control

EZETIMIBE Disminución LDL 14-25% Monoterapia (10mg/dia)
Inhibidor selectivo abs colesterol a nivel instestinal o + estatina (simvastatina)
- Disminuye col hepático (vía portal) Contraindicaciones: Embarazo, lactancia, disfunción
- Aumenta Cl hepático LDL
hepatica severa
- Gemfibrozilo (600-1200mg/dia)
FIBRATO CI c/ estatinas
Disminución TG 20-50% - Fenofibrato (200mg/d)
(uso elección disminución TG >500mg) Único que no aumenta estatinas. No indicado en ERC o IR
Aumenta HDL 5-20% - Ác fenofíbrico (135mg/dia)
Disminuye LDL 5-15% - Ciprofibrato (100mg/dia)
- Bezafibrato (400mg(dia)
Ligando y activador PPAP alfa (R nuclear activadores de proliferación peroxisomal alfa)
Mecanismo - Induce expresión LPL y estimulan su actividad
acción - Disminuye síntesis hepática TG
- Disminuye secreción VLDL
- Elevacion transaminasas
- Coleitiasis
RAM
- Rash cutáneo
- Miopatía rara (ocurre c/ estatinas)




 Tratamiento para osteoporosis
1)Antierosivos
TTO 1°LINEA BIFOSFONATOS (análogos pirfosfato)
Se unen al hueso siendo captados por osteoclastos durante resoción osea
- Reducen actividad osteoclastos
Mecanismo - Inhiben enzimas lisosomales y producción de lactato
acción - Reducen frecuencia de activación
- Inhibe reclutamiento y diferenciación de precursor osteoclásticos
- Aumentan apoptosis osteoclástica
Orales:
- Alendronato (70mg) / Risendronato (35mg) ! semanal
- Ibandronato (150mg) ! mensual
En ayunas c/ vaso de agua.
Esperar 30´ sentado o de pie post adm (1h ibandronato) Para evitar
ESOFAGITIS.
Parenteral:
Adm
- Zolendronato (5mg) ! anual
- Ibandronato (3mg) ! c/3meses
Infusión en 15’ + Paracetamol 500 mg/c8h vo x 48H
$ en5 años en general, mantener + en DMO + baja, fractura por fragilidad
previa, presencia de fractura vertebral
Efecto continua por mas tiempo al $
*mantener higiene dental y evitar Cx dentales mayores
• Hipocalcemia no corregida
• Enf. periodontal no tratada o en tto
• Crea <35 ml/min
CI Orales:
• RGE sintomático
• Esofagitis- Esofágo de Barret
• Cx TD alto (gastrectomía)
- Osteonecrosis mandibular (dosis dependiente)
RAM
- ¿Fractura atípica subtrocanterea y diafisiaria de femur?
ESTROGENOS
Mecanismo - Disminuyen actividad osteoclastica
acción - Aumentan masa osea, disminuyendo riesgo fractura vertebral y cadera
Indicación Mujeres c/ TRH x sd. climatérico
Desventaja No se recomienda por riesgo asociado a TRH (en mujeres sin idicación)
− Raloxifeno (#riesgo vertebral pero no de cadera)
SERM
− Bloqueador de receptores de estrogenos
Mecanismo acción Efecto agonista: Hueso y Cv Efecto antagonista: Mama y endometrio
CALCITONINA ! no se ocupa
DENOSUMAB (AC monoclonal)
Mecanismo acción Acción sobre RANK-L inhibiendo unión c/ su R
Dosis 60mg/ 6 meses SC
Seguro en px c/ falla renal.
Ventaja/desventaja
Pierde su efecto en 6 meses al $ (rápido)
- Estimula resorción (niveles continuos)
- Estimula formación( niveles intermitentes)
2)ANABÓLICOS: PTH Disminuye 60% F. Vertebral 50% f. No vertebral
Indicación: px alto riesgo fractura osteoporotica