Vous êtes sur la page 1sur 34

Chapitre 10

STRUCTURE ET FONCTIONS DES


IMMUNOGLOBULINES
Les anticorps sont produits par les cellules B. Leur production est la contribution
majeure des cellules B à la réponse immunitaire adaptative. Les anticorps ont été les
premières molécules de la réponse immune spécifique à être caractérisées et sont encore
aujourd'hui les mieux connues. Les anticorps forment dans leur ensemble une famille de
protéines plasmatiques connues sous le nom d'immunoglobulines.

Figure 1 : Migration électrophorétique des immunoglobulines

La molécule d'immunoglobuline a deux fonctions distinctes : la première est de se fixer


spécifiquement sur des molécules du pathogène qui a induit la réponse immunitaire ; la
seconde est de recruter des cellules ou des molécules capables de détruire le pathogène
contre lequel elle est dirigée. Ces fonctions sont structurellement séparées sur la molécule
d'immunoglobuline. La partie responsable de la fixation sur l'antigène, dont la structure est
extrêmement variable d'une molécule d'immunoglobuline à l'autre, est appelée région
variable. Cette variabilité permet à chaque immunoglobuline de reconnaître un antigène
particulier. L'ensemble du répertoire d'anticorps d'un individu est assez divers pour permettre
la reconnaissance de n'importe quel antigène. La région de la molécule responsable des
fonctions effectrices ne varie pas de façon aussi considérable. Cette région est appelée région
constante bien qu'en fait elle puisse exister sous cinq formes différentes. Ces cinq formes
caractérisent l'isotype de la molécule d'immunoglobuline. Ce sont les isotypes qui sont
spécialisés dans l'activation de tel ou tel mécanisme effecteur.

La remarquable diversité des molécules d'anticorps est la conséquence des


recombinaisons génétiques des gènes codant les immunoglobulines. Une cellule B ne produit
pas d'anticorps tant qu'elle n'a pas été stimulée par un antigène spécifique. L'antigène est
reconnu par les immunoglobulines de surface du lymphocyte B. La fixation d'un antigène sur
ces récepteurs de surface est une étape indispensable à l'activation des cellules B et à leur
différenciation en cellules productrices d'anticorps.

I - Structure générale d'une molécule d'immunoglobuline

A - Rappel historique
Le premier modèle de structure de la molécule d'immunoglobuline a été celui de
Pauling en 1940. Il présentait une molécule d'immunoglobuline composée de deux sites de
reconnaissance reliés par un pont rigide. Dans les années 60, Porter et Nisonoff montrèrent
que le traitement d'une molécule d'immunoglobuline G par des enzymes générait des
fragments aux propriétés fonctionnelles distinctes. Ils définirent ainsi les fragments Fab et Fc
de la molécule d'immunoglobuline. Enfin, des expériences de réduction et de dissociation en
milieu acide montrèrent que la molécule d'immunoglobuline était constituée de chaînes
lourdes et légères reliées par des ponts disulfure. L'ensemble de ces données permit à
Fleischman de proposer en 1964 le premier modèle d'une molécule d'immunoglobuline : deux
chaînes lourdes identiques, liées chacune à une chaîne légère identique par des ponts
disulfure.

L'étude des myélomes et des plasmocytomes a beaucoup contribué à la


compréhension de la structure de la molécule d'immunoglobuline. On savait depuis
longtemps que les anticorps constituaient un pool hétérogène de protéines sériques. Des
tests biochimiques montrèrent au contraire que les patients atteints de myélome produisaient
de fortes quantités d'une molécule d'immunoglobuline unique aisément purifiable du sérum.
La possibilité d'obtenir de grandes quantités d'immunoglobulines purifiées permit d'une part
d'obtenir des antisérums et ainsi de classer les immunoglobulines en groupes isotypiques,
allotypiques et idiotypiques et d'autre part de réaliser des études cristallographiques qui
permirent d'obtenir une représentation tridimensionnelle de la molécule d'immunoglobuline.
Finalement, l'ensemble de ces données servirent de base au modèle structurel actuel de la
molécule d'immunoglobuline.

B – Structure générale des molécules d’Ig


La molécule d'immunoglobuline a une forme en Y. Elle est constituée de trois
segments de taille égale reliés par une zone de jonction flexible. Toutes les immunoglobulines
ont une structure de base identique. Elles sont formées de deux paires de chaînes lourdes et
légères reliées par des ponts disulfures. A l'intérieur de cette famille, on distingue cinq
classes d'immunoglobulines : IgM, IgD, IgG, IgA et IgE qui peuvent être distinguées
biochimiquement et fonctionnellement.

Figure 2 : Structure générale des molécules d’immunoglobulines.

B – 1 Structure de base d'une IgG1


La structure générale de tous les anticorps est suffisamment stéréotypée pour que l'on
puisse considérer la molécule d'immunoglobuline G comme l'exemple type de la structure de
base d'un anticorps.

Les immunoglobulines G sont des molécules multicatenaires symétriques. Leur masse


moléculaire est d'environ 150 KD. Elles sont formées de quatre chaînes polypeptidiques
homologues 2 à 2. La première, d'environ 50 KD, est appelée chaîne lourde (H). La seconde,
de 25 KD, chaîne légère (L). Dans une molécule d'immunoglobuline G, les deux types de
chaînes sont représentés dans un rapport équimolaire, ce qui implique que la molécule
d'immunoglobuline est constituée de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères.

B – 1 – 1 Chaînes lourdes
Il existe cinq types de chaînes lourdes, désignées par les lettres grecques g,a,m,d,e
qui définissent les cinq classes d'immunoglobulines, respectivement IgG, IgA, IgM, IgD, et
IgE. Certaines classes d'immunoglobulines étant elles-mêmes divisées en sous classes
comme pour les IgG et les IgA. C'est la région C terminale de chaque chaîne lourde qui
conditionne l'activité fonctionnelle de l'anticorps.

B – 1 – 2 Chaînes légères
Il existe deux types de chaînes légères, appelées k et l (kappa et lambda). Chaque
type de chaîne légère peut se combiner avec n'importe quel type de chaîne lourde. En
revanche, tout comme pour les chaînes lourdes, une molécule d'immunoglobuline a deux
chaînes légères identiques. Le rapport entre les anticorps porteurs de chaînes légères k et
ceux porteurs de chaînes l varie d'une espèce à l'autre. Le rapport k/l est de 2/1 chez
l'homme. Des modifications de ce rapport peuvent faire suspecter la présence de cellules B
tumorales. Ce ne sont pas les chaînes légères qui déterminent les propriétés fonctionnelles de
l'anticorps.

B – 2 La molécule d'immunoglobuline est


organisée en domaines
L'analyse de la structure des chaînes lourdes et légères révèle deux caractéristiques
fondamentales de la molécule d'immunoglobuline. Premièrement, chaque chaîne est
constituée de séquences similaires, sans être strictement identiques, d'environ 110 AA. Ces
régions globulaires sont stabilisées par des ponts disulfure intracaténaires et sont appelées
"domaines". Les chaînes légères comprennent deux domaines alors que les chaînes lourdes
des immunoglobulines G en possèdent quatre. La deuxième caractéristique est que chaque
domaine aminoterminal des chaînes lourdes et légères varie considérablement d'un anticorps
à l'autre. Les autres domaines des chaînes lourdes et légères sont constants. Ainsi, les deux
domaines de la chaîne légère sont appelés VL et CL et les quatre de la chaîne lourde VH,
CH1, CH2, CH3. La molécule d'immunoglobuline a une forme en Y. Chaque bras du Y est
constitué de l'association d'une chaîne légère associée à la moitié aminoterminale de la
chaîne lourde. L'association est telle que les domaines VH et VL sont appariés de même que
les domaines CH1 et CL. L'association VVL constitue le site de fixation de l'anticorps pour
l'antigène. Le reste de la molécule étant constitué de l'association des deux régions carboxy
terminales des chaînes lourdes, les deux domaines CH3 des chaînes lourdes interagissent l'un
avec l'autre, alors que la composition en sucres des domaines CH2 empêche une telle
interaction.

Figure 3 : Organisation en domaines des molécules d’immunoglobulines.


B – 3 Sensibilité enzymatique de la molécule
d'immunoglobuline
Des enzymes protéolytiques spécifiques de certaines séquences peptidiques ont été
utilisées pour disséquer la structure de la molécule d'immunoglobuline. Elles ont permis de
déterminer quelle partie de la molécule était impliquée dans les différentes fonctions des
anticorps.

Des digestions partielles par la papaïne coupent la molécule en trois fragments. Deux d'entre
eux sont identiques et sont capables de fixer l'antigène. Ils sont appelés fragments Fab pour
" fragment antigen binding ". Ils correspondent aux deux bras de la molécule
d'immunoglobuline. Ils comprennent la chaîne légère complète associée aux domaines VH et
CH1 de la chaîne lourde. Le dernier fragment ne fixe pas l'antigène mais a la propriété d'être
aisément cristallisable à faible force ionique. Pour cette raison, il a été appelé fragment Fc
(fragment cristallisable). Il correspond aux fragments CH2 et CH3 des deux chaînes lourdes.
C'est cette partie de l'anticorps qui interagit avec les cellules et les molécules effectrices. Le
profil exact des fragments obtenus après protéolyse dépend du site de coupure de la
molécule d'immunoglobuline par rapport à la localisation des ponts disulfure. Ces ponts
disulfure sont localisés dans la région charnière entre les domaines CH1 et CH2 des chaînes
lourdes. La papaïne clive la molécule d'immunoglobuline dans la région amino-terminale des
ponts disulfure. Une seconde enzyme, la pepsine, clive la molécule d'immunoglobuline dans
la région C terminale des ponts disulfure. Cette enzyme produit un fragment F(ab)'2 composé
des deux fragments Fab reliés par les ponts disulfure. Dans ce cas, la partie restante de la
molécule est coupée en de nombreux petits fragments. Ainsi, si le F(ab)'2 a les mêmes
caractéristiques que l'anticorps concernant la fixation de l'antigène, et il est incapable
d'interagir avec aucune des cellules ou des molécules effectrices.

Figure 4 : Sensibilité enzymatique des molécules d’immunoglobulines.


B – 4 Flexibilité de la molécule d'immunoglobuline
La région charnière qui lie la région Fc aux Fab est extrêmement flexible. Cette
propriété permet aux deux bras de l'anticorps d'avoir des mouvements indépendants. Une
certaine flexibilité est aussi observée entre les régions V et C. Cette flexibilité permet la
fixation des deux bras de l'anticorps sur des sites séparés par des distances variables.
B – 5 Domaines de la molécule d'immunoglobuline
Les domaines constants et variables des chaînes d'immunoglobulines ont des
structures semblables mais pas strictement identiques. Les deux régions sont composées
d'une chaîne polypeptidique organisée en deux couches antiparallèles avec de nombreux
résidus hydrophobes entre les couches. L'une des couches comporte quatre segments, l'autre
trois. Les deux sont reliées par un seul pont disulfure. La différence principale entre les
domaines constants et variables réside dans la taille supérieure du domaine variable et la
présence d’un repliement supplémentaire. Ce repliement du domaine V permet le
rapprochement des zones hypervariables sous forme de trois boucles distinctes, mais très
rapprochées. C'est cette région qui est impliquée dans la fixation de l'antigène.

B – 6 Variabilité des anticorps

B – 6 – 1 Variation isotypique
Lorsqu'une immunoglobuline humaine est injectée à l'animal elle est prise en charge
comme n'importe quel autre antigène étranger et induit une réponse anticorps dirigée contre
l'immunoglobuline injectée. Les anticorps anti-immunoglobuline sont dirigés contre des acides
aminés qui caractérisent l’isotype de la molécule. Ces anticorps anti-isotype reconnaîtront
toutes les immunoglobulines de même isotype provenant de l’espèce de l’immunoglobuline
injectée. Par exemple, l'injection d'immunoglobulines A humaines à la souris va induire la
production d'anticorps anti-immunoglobulines A humaines. Ces anticorps pourront
reconnaître toutes les immunoglobulines A humaines quel que soit le sérum humain dont les
immunoglobulines A proviennent. Par contre, ces anticorps ne pourront pas reconnaître les
immunoglobulines A provenant d'une autre espèce que l'homme.

Figure 5 : Variation isotypique.

B – 6 – 2 Variation allotypique
La variation allotypique rend compte de variations génétiques à l'intérieur d'une même
espèce. Elle est due à la présence de plusieurs allèles à un même locus. Ces variants
allèliques sont appelés allotypes. Un allotype donné n'est pas rencontré chez tous les
individus d'une même espèce. Par exemple, le variant allotypique G3m (b˚) de
l'immunoglobuline G3 est caractérisée par la présence d'une phénylalanine en position 436 de
la chaîne lourde, qui n'est pas retrouvée chez tous les individus. Les allotypes sont le plus
souvent des variants des régions constantes des chaînes lourdes.

Figure 6 : Variation allotypique.

B – 6 – 3 Variation idiotypique
Les modifications de la séquence en acides aminés de la région variable, en particulier
dans la zone hypervariable directement responsable de la spécificité du site anticorps,
déterminent l'existence des idiotypes. Un idiotype est généralement spécifique d'un seul
clone de lymphocyte B (idiotype privé). Il peut cependant arriver que des clones différents
expriment le même idiotype (idiotype public, croisé ou récurrent).

Figure 7 : Variation idiotypique.


C – Structure des différentes classes et sous-classes d’Ig.
On distingue chez la plupart des mammifères cinq classes d’immunoglobulines : IgM,
IgG, IgA, IgD, et les IgE. Elle diffèrent par leur poids moléculaire, leur charge, leur
composition en acides aminés et en sucres. A ces différences entre les classes s’ajoute une
hétérogénéité à l’intérieur de chaque classe. Après électrophorèse, les Ig apparaissent
hétérogènes et se répartissent entre les fraction g et a du sérum normal. Toutes les
Immunoglobulines sont glycosylées. Leur composition en sucres varie de 2 à 3% pour les IgG
à 12-14% pour les IgM, les IgD et les IgE.

C - 1 Les IgG
Les IgG sont les immunoglobulines majoritaires du sérum normal. Elle représentent
75% des Ig totales (de 8 à 18 g/l dans le sérum) et sont réparties en 4 sous-classes IgG.
L’IgG est un monomère de 7S de poids moléculaire 146 kD. Les IgG3 ont un poids
moléculaire légèrement plus élevé que les autres Ig car la chaîne g3 est un peu plus longue.
Les IgG sont réparties uniformément dans les compartiments intra- et extravasculaires. Leur
fonction essentielle est la neutralisation des toxines bactériennes. Elles constituent la classe
majoritaire lors de la réponse secondaire.

Il n’y a pas deux sous-classes d’IgG humaine qui aient le même nombre ou la même
distribution de pont disulfure. La liaison chaînes lourdes-légères est situé dans la zone de
jonction ente la région variable et la région constante des chaînes lourdes pour les IgG2,
IgG3, et IgG4. Le nombre de liaisons entre les chaînes lourdes est de deux pour les IgG1 et
les IgG4, quatre pour les IgG2 et quinze pour les IgG3.

Figure 8 : Structure des molécules d’IgG.


C - 2 Les IgM
Les IgM représentent environ 10% des Ig totales (1 à 2g/l dans le sérum). La
molécule a une structure pentamèrique. Chaque chaîne lourde a un poids moléculaire
d’environ 65 kD, l’ensemble atteignant 970 kD. Les IgM, essentiellement confinées au
compartiment intravasculaire, constituent la plupart des Ac " naturels " produits par les ? et
sont majoritaires lors de la réponse primaire anti-infectieuse.

Les IgM ont une structure pentamèrique. Les chaînes m diffèrent des chaînes g par
leur séquence en acide aminés et possèdent un domaine constant supplémentaire. Les cinq
sous-unités sont reliées par des ponts disulfures. La chaîne m est très riche en sucres. L’IgM
possède un peptide supplémentaire : la chaîne J est un peptide de 137 acides aminés riche
en cystéine incorporé dans la molécule d’IgM par des ponts disulfure. Elle assure la
polymérisation en pentamère.

Figure 9 : Structure des molécules d’IgM.


C - 3 Les IgA
Les IgA représentent 15 à 20% des Ig sériques (3,5 à 4,5 g/l). Plus de 80% des IgA
humaines sont sous forme monomèrique. Les IgA sont majoritaires dans les sécrétions
muqueuses (salive, colostrum, lait, sécrétions bronchiques et uro-génitales).

Les IgA sécrétoires peuvent appartenir à l’une ou l’autre sous classe d’IgA (IgA1 et
IgA2) et existent principalement sous forme dimérique de 385 kD. L’IgA sécrétoire est
abondante dans les sécrétions muqueuses où elle est associée à une autre protéine : la pièce
sécrétoire.

La chaîne lourde a des IgA possèdent un domaine variable et trois domaines


constants. Les polymères d’IgA sériques et les IgA sécrétoires possèdent, comme les IgM, la
chaîne J. Les domaines Ca1 et Ca2 possèdent un pont disulfure intracaténaire
supplémentaire. Les IgA sécrétoires sont formées de deux unités d’IgA, d’une pièce sécrétoire
et d’une chaîne J. La pièce sécrétoire n’est pas synthétisée par les plasmocytes mais par les
cellules épithéliales. L’IgA maintenue sous forme de dimère par la chaîne J est sécrétée par
les plasmocytes sous-épithéliaux. Elle se lie à la pièce sécrétoire au cours de la traversée de
la barrière epithéliale. La pièce sécrétoire facilite le transport des IgA dans les sécrétions et
les protège de la protéolyse . La sous-classe IgA1 est majoritaire dans le sérum La sous-
classe IgA2 est majoritaire dans les sécrétions.

Figure 10 : Structure des molécules d’IgA.

C - 4 Les IgD
Les IgD représentent moins de 1% des Ig plasmatiques. Elle est présente en grande
quantité à la surface de la plupart des lymphocytes B circulants. La fonction biologique de
l’IgD n’est pas connue précisément, mais son rôle dans l’induction de la différentiation du
lymphocyte B par l’antigène semble désormais bien établi.

L’IgD n’a qu’un seul pont disulfure entre les chaînes d. La chaîne d est très riche en sucres.

C - 5 Les IgE
Les IgE sont retrouvées sous forme de traces dans le sérum. Les IgE sont présentes à la
surface des mastocytes et des basophiles, combinées à un récepteur de haute affinité pour
cette classe d’Ig (Rfce1). Les IgE jouent un rôle dans l’immunité anti-parasitaire contre les
helminthes,et dans les réactions d’hypersensibilité immédiate.

Le poids moléculaire plus élevé de la chaîne e s’explique par le plus grand nombre d’acides
aminés (environ 550) répartis sur cinq domaines : un variable et quatre constants.

Figure 11 : Structure des molécules d’IgD et d’IgE.


II – Interaction antigène-anticorps.

A – Site de liaison antigène-anticorps


Certaines séquences d’acides aminés des régions variables des chaînes lourdes et
légères ont une très grande variabilité et sont appelées régions hypervariables. Pour les
chaînes légères k et l, ces régions sont localisées autour des positions 30, 50 et 95. Ces
mêmes séquences déterminent directement le site de liaison à l’antigène. C’est la raison pour
laquelle on les appellent aussi " régions déterminant la complémentarité "
(CDR=complementary determining region). Les segments intermédiaires sont nettement
moins variables et sont appelés régions charpentes (FR=framework). Chaque domaine VL et
VH est ainsi composé de trois CDR (CDR1-CDR3) et de 4 FR (FR1-FR3). Le repliement des
chaînes peptidiques des régions VL et VH permet de rapprocher dans l’espace les 6 CDR qui
forment chacun une boucle, l’ensemble constituant le site de liaison de l’antigène.

De nombreuses liaisons non-covalentes participent à l’interaction entre l’antigène et


les acides aminés du site anticorps. Bien que ces forces attractives (liaisons hydrogène,
hydrophobes, forces de Van der Waals et électrostatiques) soient faibles, leur grand nombre
permet une énergie de liaison élevée. Les liaisons hydrogène résultent de la formation de
ponts hydrogène entre les atomes appropriés. Les forces électrostatiques sont dues à
l’attraction de deux groupes ioniques de force opposées, situés sur les chaînes latérales des
deux polypeptides. Les forces de Van der Waals sont créées par les interactions entre les
différents nuages électroniques. Les liaisons hydrophobes sont produites par l’association de
groupements non polaires et hydrophobes d’où les molécules d’eau sont exclues. La distance
optimale entre les groupes réactifs varie avec le type de liaison. La distance qui sépare les
différents groupes réactifs est un facteur critique pour l’établissement de liaisons non
covalentes. Le déterminant antigénique (épitope) et le site anticorps (paratope) doivent donc
posséder des structures complémentaires capables de se combiner. Ainsi, il doit exister des
groupements atomiques appropriés sur la molécule d’antigène et d’anticorps et la forme du
site anticorps doit être adaptée à l’antigène pour que plusieurs liaisons non covalentes
puissent être formées simultanément. Des études cristallographiques ont montré comment
les antigènes protéiques interagissaient avec les anticorps spécifiques. L’examen de
l’interaction entre le lysozyme et la partie Fab d’un anticorps spécifique montre que l’épitope
et le site de liaison ont des surfaces complémentaires et que celles-ci sont même plus
étendues que les régions hypervariables. Toutes les régions hypervariables contribuent à la
formation du site de liaison de l’anticorps, bien que la troisième région hypervariable de la
chaîne lourde formée par le jonction VDJ semble être la plus importante. Ceci est dû à la
variabilité beaucoup plus grande qui est générée par la combinaison des éléments génétiques
V, D et J.

B – Affinité et avidité des anticorps


La force de liaison antigène-anticorps est appelée affinité de l'anticorps. Elle
représente la résultante des forces attractives et répulsives entre l'antigène et l'anticorps.
L'interaction entre le site anticorps et l'antigène peut être mesurée thermodynamiquement.
Le calcul de l'affinité d'un site anticorps requiert l'utilisation de l'antigène monovalent. Les
liaisons non-covalentes entre un anticorps et l'épitope reconnu sont dissociables. L'ensemble
de la liaison entre un antigène et un anticorps est donc une réaction réversible. Dans ce cas,
la loi d'action de masse peut être appliquée et la constante d'équilibre K déterminée : c'est la
constante d'affinité. De nombreuses méthodes permettent de calculer l'affinité d'un anticorps.
Dans tous les cas on doit choisir des conditions expérimentales où la réaction
antigène/anticorps est à l'équilibre : Ag+Ac ¤ AgxAc. Les quantités d'antigènes libres et
complexés sont alors mesurées. Les IgG, A, D, E sont divalentes car elles possèdent deux
sites de liaison. Les IgM sont décavalentes. L'antigène lui-même peut être monovalent ou
multivalent. Un haptène ne représente qu'un seul déterminant antigénique et ne peut donc
réagir qu'avec un seul site anticorps : c'est une structure monovalente. La plupart des
molécules possèdent plus d'un déterminant antigénique. Les microorganismes possèdent à
leur surface de nombreux déterminants antigéniques et forment donc des antigènes
multivalents. Quand un antigène multivalent se combine à plus d'un site anticorps, l'énergie
de liaison qui en résulte est bien supérieure à la somme des énergies de liaison de chacun
des sites impliqués. L'avidité désigne la force avec laquelle un anticorps multivalent se fixe à
un antigène plurivalent. Elle dépend donc de l'affinité de chacun des sites anticorps pour les
différents déterminants antigéniques. L'évaluation de l'affinité et de l'avidité des anticorps
renseigne sur la nature de la liaison antigène-anticorps. Ces définitions ont un intérêt
pratique, puisque l'affinité et l'avidité d'un anticorps conditionnent ses propriétés
physiologiques et pathologiques.

Les anticorps de forte affinité sont plus efficaces que les anticorps de faible affinité
dans un bon nombre de réactions biologiques. Ils sont en effet plus efficaces dans les
réactions d'hémolyse, d'hémagglutination et de fixation du complément. Ils favorisent
l'élimination immune de l'antigène et peuvent neutraliser virus, bactéries et enzymes.

En immunopathologie, des complexes Ag-Ac de faible affinité persistent longtemps


dans la circulation peuvent se déposer sur la membrane basale des glomérules et provoquer
des lésions rénales.

L'affinité des anticorps pour la plupart des antigènes thymo-dépendants augmente au


cours de la réponse immunitaire. Cette propriété est utilisée pour le diagnostic d'infections
virales, bactériennes ou parasitaires au cours de la grossesse. En effet, chez la femme
enceinte, certaines infections comme la rubéole ou la toxoplasmose peuvent avoir des
conséquences graves sur le développement foetal. Le suivi sérologique de ces infections est
donc primordial. La difficulté majeure de ce suivi réside dans la possibilité de pouvoir faire la
distinction entre une infection récente, donc menaçante pour le foetus, et une immunité
ancienne. Si les immunoglobulines M spécifiques de l'agent infectieux signent une infection
récente, leur présence est très fugace et dans de nombreux cas seules les immunoglobulines
G sont détectées. Dans ce cas, une des possibilités pour réaliser le diagnostic différentiel
entre infection récente et ancienne est de mesurer l'avidité des anticorps spécifiques. Lors
d'infections anciennes, l'avidité des anticorps est forte alors qu'elle est faible lors d'infections
récentes. La technique utilisée pour mesurer l'avidité des anticorps repose sur la mesure de
la dissociation en phase solide de la liaison antigène-anticorps par des agents chaotropiques.

Figure 11 : Affinité/avidité.
C - Spécificité des anticorps
Les réactions antigènes-anticorps sont des réactions très spécifiques. Ainsi, les
anticorps dirigés contre le virus de la rougeole, qui assurent une immunité spécifique contre
cette maladie, se lient uniquement au virus de la rougeole mais pas à des virus non-
apparentés comme celui de la poliomyélite. La spécificité d'un immun sérum résulte de
l'addition de la réactivité de tous les anticorps présents, chacun d'eux réagissant avec
différentes régions de la molécule d'antigène et même avec différentes parties du même
déterminant. Cependant, lorsque certains déterminants d'un antigène A sont communs avec
ceux d'un autre antigène B, on parle de réactions croisées. Ces réactions croisées sont à la
base de certaines hypothèses physiopathologiques expliquant l'émergence de phénomènes
auto-immuns. En effet, certains entérovirus comme le virus Coxsackie B4 possèdent des
déterminants communs avec la GAD, un des auto-antigènes du diabète insulino-dépendant.
Ainsi, certaines cellules immunocompétentes activées au cours de l'infection virale pourraient
réagir avec des composants du soi et donc être à l'origine des manifestations auto-immunes
observées au cours du diabète.

L'anticorps reconnaît plutôt la configuration de l'épitope (épitope conformationnel) que


des groupements chimiques particuliers (épitope linéaire). Ils reconnaissent de petites
différences dans la structure primaire d'un antigène, des différences de charges ou des
différences de conformation stérique. Par conséquent, de nombreux anticorps vont se lier
seulement à des antigènes natifs ou à des fragments d'antigène ayant conservé la structure
tertiaire de l'antigène natif, permettant les interactions nécessaires à la formation des liaisons
antigènes-anticorps. Cette spécificité conformationnelle soulève des difficultés quand on
souhaite produire des anticorps utilisables comme réactifs ou dans des protocoles de
vaccination. En effet, s’il est plus facile d'immuniser à l'aide de polypeptides synthétiques
plutôt qu'avec l'antigène natif purifié, la réactivité des anticorps anti-peptides avec l'antigène
natif n'est pas toujours obtenue.

Le fait que n’importe quelle région variable puisse être associée à n’importe quelle
région constante au cours de la commutation de classe fait que les cellules B, spécifiques
d’un même antigène, puissent produire des anticorps succeptibles d’activer les mécanismes
effecteurs conduisant à l’élimination du pathogène dans n’importe quel compartiment de
l’organisme.

Les premiers anticorps produits au cours de la réponse immune sont des IgM car la
région Cm est la première région en 5’ des segments VDJ. Cette réponse précoce à base
d’IgM a lieu avant les mutations somatiques et les anticorps produits sont généralement de
faible affinité. Toutefois, les IgM sont des pentamères et possèdent donc 10 sites de fixation
pour l’antigène. La faible affinité des IgM est donc compensée par la forte avidité de ces
anticorps. La forme pentamérique des IgM leur confère une masse moléculaire élevée qui
restreint leur champ d’action au compartiment sanguin. Toutefois, cette structure rend les
IgM particulièrement aptes à activer les protéines du complément. La présence de
microorganismes dans le sang peut avoir des conséquences désastreuses si l’infection n’est
pas contrôlée rapidement. La production rapide d’IgM capables d’activer le complément
permet une intervention immédiate du système immunitaire. Les anticorps d’isotypes IgA,
IgG et IgE sont de plus petite taille et diffusent donc plus aisément du sang vers les tissus.
Les IgA peuvent former des dimères, mais les IgG et les IgE sont retrouvées essentiellement
sous forme monomérique. L’affinité de ces anticorps pour l’antigène est déterminante pour
leur efficacité. Après la commutation isotypique, les cellules B de forte affinité sont
sélectionnées dans les centres germinatifs. Les IgG sont majoritaires dans le sang et les
liquides extracellulaires alors que les IgA sont principalement retrouvées dans les sécrétions
muqueuses, notamment bronchiques et intestinales. Les IgA sont beaucoup moins capables
d’opsoniser les microorganismes et activent moins bien le complément que les IgG. Ces
différences s ‘expliquent par la prédominance des IgG dans les compartiments de l’organisme
où les cellules phagocytaires et les protéines du complément sont largement disponibles. Au
contraire, dans les sécrétions muqueuses, ces cellules et protéines effectrices ne sont pas
naturellement présentes. Les IgA agissent donc à ce niveau comme des anticorps
neutralisants. Les IgE sont présentes à faible concentration dans le sang et les liquides
extracellulaires. Les IgE se lient fortement par leur fragment Fc sur des récepteurs présents
sur les mastocytes. Ces cellules sont présentes dans la sous-muqueuse, dans le derme et le
long des vaisseaux sanguins du tissu conjonctif. La fixation de l’antigène sur les IgE induit la
libération d’histamine responsable des réactions d’hypersensibilité de type I.

III – Fonctions effectrices des anticorps

A – Fonctions portées par le fragment Fab

A –1 – Réactions de neutralisation des toxines


bactériennes
De nombreuses bactéries exercent leur pouvoir pathogène en sécrétant des protéines
appelées " toxines ". Ces toxines peuvent endommager ou détruire les cellules de l’hôte. Pour
exercer son pouvoir pathogène, la toxine doit interagir avec un récepteur spécifique à la
surface de la cellule cible. De nombreuses toxines sont ainsi constituées de deux sous-
unités : la première interagit avec le récepteur cellulaire spécifique et permet l’internalisation
de la toxine, la deuxième est directement responsable de l’effet toxique. Les anticorps qui se
fixent par l’intermédiaire de leur fragment Fab sur le site d’interaction entre la toxine et son
récepteur empêchent la pénétration intracellulaire de la toxine et donc ses effets pathogènes.
Cet effet protecteur est appelé " neutralisation " et les anticorps qui agissent ainsi sont
appelés anticorps neutralisants.

Figure 12 : Anticorps neutralisants.


La plupart des toxines sont actives à des concentrations de l’ordre du nanomolaire.
Ainsi, une seule molécule de toxine diphtérique peut tuer une cellule. Pour neutraliser
efficacement la toxine, les anticorps doivent diffuser dans les tissus et se fixer rapidement et
avec une forte affinité sur la toxine.

La large diffusion des IgG associée à leur forte affinité pour les antigènes fait de cette
classe d’Ig la principale ligne de défense contre les toxines dans le compartiment
extracellulaire. Les IgA neutralisent efficacement les toxines présentes au niveau des surfaces
muqueuses de l’organisme.

Figure 13 : Diffusion des anticorps.


Les toxines diphtériques et tétaniques sont des protéines sur lesquelles l’activité
toxique et la zone d’interaction cellulaire sont situées sur deux régions différentes. Il est donc
possible d’immuniser des individus, généralement des enfants, avec des toxines dont la
chaîne responsable de l’activité toxique a été dénaturée. Ces molécules de toxine ne
possèdent plus d’activité toxique mais possèdent encore leur site de fixation. Ainsi,
l’immunisation avec ces toxines induit des anticorps neutralisants capables d’empêcher la
toxine native de se fixer sur la cellule cible.

Figure 14 : Vaccination.
L’exposition à certains venins d’insecte ou de serpents est quelquefois si toxique
qu’une seule exposition peut causer des dommages tissulaires majeurs et dans certains cas la
mort de l’hôte. Dans ce cas, la réponse immunitaire adaptative est trop lente pour protéger
l’individu. Comme l’exposition à de tels venins est rare, aucun des vaccin humain n’a été
développé pour prévenir ce type d’agression toxique. Toutefois, l’immunisation d’animaux
avec ces venins permet la production d’anticorps anti-venin susceptibles d’être utilisés pour
empêcher la survenue de symptôme après piqûre. L’injection de ces anticorps à l’homme est
appelée " sérothérapie ". Il s’agit d’une immunisation passive, qui s’oppose à l’immunisation
active par vaccination.

Figure 15 : Sérothérapie.
A – 2 – Blocage de l’infectiosité des virus
Lorsqu’un virus infecte une cellule, il doit d’abord se fixer sur un récepteur
membranaire spécifique. Cette fixation détermine le tropisme du virus pour une cellule
déterminée. Ainsi, le virus de la grippe possède à sa surface des protéines appelées
hémagglutinines qui se fixent sur les acides sialiques terminaux présents sur certaines
glycoprotéines des cellules de l’épithélium respiratoire. Les anticorps dirigés contre
l’hémagglutinine préviennent l’infection grippale. Les IgG et les IgA de forte affinité sont
particulièrement impliquées dans la neutralisation des virus.

Si la majorité des anticorps neutralisants bloquent la fixation du virus à la surface


cellulaire, l’interaction entre le virus et l’anticorps peut désorganiser la structure de la
particule virale prévenant ainsi la fusion de la membrane virale à la surface cellulaire.

Figure 16 : Blocage de l’infectiosité des virus.


A – 3 – Inhibition de l’adhésion bactérienne aux
surfaces cellulaires
De nombreuses bactéries possèdent des protéines d’adhérence appelées " adhésines "
qui leur permettent de se fixer à la surface des cellules. Cette réaction d’adhérence est
nécessaire à l’expression du pouvoir pathogène des bactéries intracellulaires ou non. Ainsi la
" piline " de Neisseria gonorrhoeae permet l’adhérence de cette bactérie aux cellules
épithéliales urinaires et génitales. Cette protéine est essentielle à la virulence du germe. Des
anticorps dirigés contre cette protéine inhibent l’adhérence et préviennent l’infection.

Figure 17 : Inhibition de l’adhésion bactérienne.


B – Fonctions portées par le fragment Fc

B – 1 – Introduction
Les bactéries extracellulaires se distribuent largement dans l’organisme. Les anticorps
doivent donc pouvoir diffuser aisément pour les neutraliser. La plupart des anticorps diffusent
de leur site de synthèse vers tous les compartiments de l’organisme. Toutefois, des
mécanismes de transport spécialisés sont nécessaires pour délivrer des anticorps vers
certains épithéliums comme ceux du poumon ou de l’intestin.

Figure 17 : Les anticorps participent à l’élimination active des micro-organisme par


l’intermédiaire de leur fragment Fc.
La localisation des anticorps est déterminée par leur isotype qui peut limiter leur
diffusion ou au contraire favoriser leur transport vers différents compartiments.

Les pathogènes pénètrent dans l’organisme en traversant les barrières épithéliales


muqueuses respiratoires, digestives, uro-génitales ou en traversant la peau lésée. Moins
fréquement, des insectes, une blessure ou des seringues hypodermiques introduisent les
microbes directement dans la circulation sanguine. Finalement, les muqueuses, les tissus et
le compartiment extracellulaire doivent tous être protégés de ces infections par des anticorps.
Certains isotypes d’anticorps sont plus ou moins adaptés pour agir dans différents
compartiments de l’organisme.

Les premiers anticorps produits lors de la réponse immunitaire à médiation humorale sont
des IgM. Ces anticorps sont synthétisés avant l’apparition d’hypermutations somatiques. Ces
IgM sont donc de faible affinité. Les IgM ont une structure pentamérique. Leurs dix sites de
fixation à l’antigène peuvent se combiner simultanément à un antigène multimérique ce qui
augmente l’avidité de ces anticorps pour l’antigène et compense ainsi leur relativement faible
affinité. Une autre conséquence de la structure particulière des IgM est leur grande taille,
confinant ce type d’immunoglobulines au sang circulant. Les IgM activent le complément de
façon très efficace. La présence de microorganismes pathogènes dans le sang circulant peut
avoir des conséquences sévères. La production rapide des IgM associée à leur capacité
d’activer le système du complément fait de cette classe d’immunoglobulines un acteur clé
dans le contrôle de ce type d’infection.

Figure 18 : Propriétés des IgM.


Les IgG sont toujours monomériques. De ce fait, l’affinité de ces anticorps pour l’antigène est
critique pour leur efficacité. Au cours de la réponse immunitaire, dans les centres germinatifs,
les cellules B vont donc augmenter l’affinité de leurs Ig de surface pour l’antigène.

Les IgG sont retrouvés dans le sang et les liquides extracellulaires. Les IgG sont de petite
taille et diffusent aisément du sang vers les tissus.

Les IgG opsonisent les microorganismes et activent le complément très efficacement.

Figure 19 : Propriétés des IgG.

Les IgA sont présentes dans le sang et au niveaux des surfaces muqueuses.

Les IgA n’activent pas le complément. Ceci n’est pas étonnant car les IgA sont présentes au
niveau des surfaces muqueuses où les protéines du complément et les cellules phagocytaires
sont normalement absentes.
Les IgA agissent essentiellement comme des anticorps neutralisants.

Figure 20 : Propriétés des IgA.

Les IgE sont présentes à très faible concentration dans le sang. On les trouve à la surface des
mastocytes situés sous la peau et les muqueuses et le long des vaisseaux du tissu conjonctif.

B – 1 – Transport des anticorps


Les surfaces épithéliales muqueuses sont le site d’action et de synthèse des IgA. Les
plasmocytes sécrétant les IgA sont localisés dans la lamina propria qui est la zone située
immédiatement au-dessous de la membrane basale de nombreux épithéliums. Les IgA
produites dans la lamina propria doivent être transportées à travers les épithéliums pour agir.
Les IgA sont sécrétées sous forme dimérique où les deux molécules sont associées par une
chaîne J. Cette forme polymérique d’IgA se fixe spécifiquement sur un récepteur appelé
récepteur poly-Ig présent au pôle basolatéral des cellules épithéliales qui le synthétisent.
Lorsque les IgA se fixent sur ce récepteur, le complexe est internalisé et transporté à travers
le cytoplasme vers le pôle apical de la cellule. Ce processus est appelé transcytose. Au niveau
apical, un clivage enzymatique du récepteur poly Ig permet la libération du dimère d’IgA. Une
partie du récepteur poly Ig reste cependant accroché aux régions Fc des IgA. Ce fragment de
récepteur est appelé pièce sécrétoire. Il protège les IgA contre la dégradation par les
enzymes protéolytiques présentes sur les surfaces muqueuses et dans les sécrétions
exocrines.

Figure 21 : Transcytose des IgA.

Les principaux sites de synthèse et de sécrétion des IgA sont l’intestin, le poumon, le
lait maternel, les larmes et la salive. La fonction principale des IgA est de protéger les
surfaces épithéliales contre des agents infectieux alors que les IgG protègent le milieu
extracellulaire. Les IgA empêchent la fixation des bactéries et de leurs toxines aux cellules
épithéliales, elles représentent donc la première ligne de défense contre de nombreux
microorganismes. Les IgG maternels peuvent en effet traverser le placenta et être déversées
dans la circulation sanguine du fœtus. Ainsi, à la naissance, les nouveau-nés ont un taux et
un répertoire d’IgG plasmatiques équivalent à celui de leur mère. Le transport sélectif des
IgG de la mère au fœtus est assuré par les récepteurs au fragments Fc présents au niveau du
placenta. Deux récepteurs Fc fixent une molécule d’IgG et permettent son transport actif à
travers le placenta. Les nouveau-nés sont particulièrement sensibles aux infections. Les IgA
sécrétées dans le lait maternel et transférées dans l’intestin du nouveau-né le protège des
infections bactériennes jusqu’à ce qu’il puisse produire ses propres IgA. Les IgA ne sont pas
les seuls anticorps transmis par la mère à son enfant.

Figure 22 : Transport transplacentaire des Ig.


B – 2 – Interactions entre cellules et anticorps
dans la réponse humorale
Les anticorps de forte affinité neutralisent les toxines, les bactéries et les virus mais
ne peuvent par eux-même éliminer physiquement le pathogène ou ses produits de
l’organisme. De plus, de nombreux microorganismes ne sont pas neutralisés par les anticorps
et doivent donc être éliminés autrement. Afin d’éliminer ce type de pathogènes, les anticorps
peuvent activer le système du complément qui favorise l’élimination des bactéries et des
virus en augmentant leur phagocytose et leur endocytose. Toutefois, la fonction des anticorps
n’est pas restreinte à la seule activation de protéines solubles. Ils peuvent activer une grande
variété de cellules effectrices en interagissant avec les récepteurs de fragments Fc (RFc)
qu’elles expriment à leur surface. Parmi ces cellules, les cellules phagocytaires (macrophages
et neutrophiles) ingèrent les bactéries préalablement opsonisées par des anticorps. D’autres
cellules comme les éosinophiles, les mastocytes et les cellules NK peuvent aussi être activées
par les récepteurs de fragments Fc présents à leur surface.

B – 2 –1 – Complémentarité RFc/Isotype
Les RFc appartiennent à la superfamille des Ig. Les RFc constituent une famille de
molécules qui peut fixer la portion Fc d’une molécule d’Ig. Chaque membre de la famille
reconnaît spécifiquement une certaine classe d’Ig. De ce fait, l’isotype de l’anticorps fixé sur
le pathogène détermine quelle cellule effectrice sera engagée pour l’éliminer. Les RFc sont
des complexes multimoléculaires. La chaîne a est impliquée dans la reconnaissance spécifique
de l’anticorps. les autres chaînes permettent le transport du récepteur vers la surface
cellulaire ou la transduction du signal. La chaîne g a une structure très proche de la chaîne
zeta du CD3. Les RFc possèdent dans leur région intracytoplasmique des ITAM qui peuvent
fixer des protéines adaptatrices tyrosine kinases. Par ce biais, les RFc peuvent envoyer à la
cellule des signaux activateurs. Parmi les récepteurs possédant un pouvoir activateur, on
trouve certains RFcg, Rfca et le récepteur de forte affinité pour les IgE. Bien que la fonction
principale des récepteurs Fc soit l’activation des cellules capables d’éliminer les agents
pathogènes, certains RFc peuvent jouer un rôle dans la modulation de la réponse immune.
Ainsi, le RFcgIIB fonctionne comme un récepteur inhibiteur. Son domaine ITIM
intracytoplasmique fixe la protéine phosphatase SHP. Ce mécanisme permet de réguler
négativement l’activation des cellules B naïves. Ce mécanisme a été évoqué pour expliquer la
régulation de la réponse lymphocytaire B par les anticorps anti-idiotypes.

Les récepteurs Fc exprimés sur les cellules de Langerhans favorise la prise en charge
d’immuns complexes et la présentation d’antigènes aux cellules T spécifiques. La fixation des
immuns complexes sur les cellules folliculaires dendritiques permet la maturation de la
réponse à médiation humorale.

Figure 23 : Complémentarité RFc/Isotype.

B – 2 – 2 – Activation des RFc par les


complexes Ag-Ac
Les phagocytes sont activés par les anticorps d’isotype IgG et notamment par les IgG1
et les IgG3 qui interagissent avec leur récepteurs spécifiques présents à la surface des
cellules phagocytaires. L’activation innapropriée des macrophages pouvant déclencher une
réponse inflammatoire, il est essentiel que les RFc présents sur les phagocytes soient
capables de distinguer un anticorps libre d’un anticorps fixé à un pathogène. Cette condition
est remplie par l’agrégation des RFc lorsque de nombreux anticorps sont fixés sur un
antigène multimérique à la surface d’un pathogène. De plus, si les RFc fixent les monomères
d’Ig avec une faible affinité, il fixent les mêmes anticorps avec une affinité très forte lorsque
ceux-ci sont agrégés à la surface d’un microorganisme. Finalement, les RFc permettent aux
cellules effectrices de détecter des microorganismes recouvert d’anticorps spécifiques. Les
anticorps fixés sur le pathogène interagissent avec des RFc spécifiques expliquant ainsi
comment des cellules sans aucune spécificité pour un microorganisme peuvent l’identifier et
l’éliminer du compartiment extracellulaire.

Figure 24 : Activation des RFc par les complexes Ag-Ac.

B – 2 – 3 – Phagocytose et dégradation des


particules opsonisées
Les cellules non lymphoïdes les plus impliquées dans la réponse immunitaire à
médiation humorale sont le macrophage et le polynucléaire neutrophile. De nombreuses
bactéries sont reconnues, ingérées et détruites par les cellules phagocytaires. Cependant,
certaines bactéries pathogènes ont des capsules polysacharidiques qui empêchent leur
phagocytose directe. Ces bactéries deviennent sensibles à la phagocytose lorsqu’elles sont
recouvertes d’anticorps spécifiques. Le recouvrement par des anticorps d’un microorganisme
pour permettre sa destruction est appelé opsonisation. Les polysacharides bactériens
appartiennent aux antigènes thymo-indépendants de type 2. L’opsonisation par les anticorps
produits rapidement en réponse à ces antigènes, concourt à l’élimination de nombreuses
bactéries encapsulées. L’internalisation et la destruction des microorganismes sont fortement
augmentées par les interactions entre les anticorps opsonisants la bactérie et les récepteurs
Fc. L’agrégation des récepteurs Fc par les anticorps augmente le pouvoir phagocytaire des
cellules. La bactérie est endocytée puis séquestrée à l’intérieur de vésicules acides appelées
phagosomes. La fusion du phagosome avec un lysozome génère un phagolysosome dans
lequel le microorganisme est détruit par les enzymes protéolytiques.

Figure 25 : Phagocytose des particules opsonisées.

Les cellules phagocytaires peuvent aussi endommager les bactéries en générant une
grande variété de produits toxiques. Les plus efficaces sont les radicaux activés de
l’oxygène : peroxyde d’hydrogène, anion superoxyde et oxyde nitrique qui présentent une
toxicité directe sur les bactéries. La production de ces métabolites est induite lors de
l'agrégation des RFc par les anticorps. La large diffusion de ces radicaux les rend dangereux
même pour la cellule qui les produit. Celle-ci peut par l’intermédiaire d’enzymes
antioxydantes (catalase, superoxyde dismutase) se protéger de leurs effets.

Figure 26 : Dégradation des particules opsonisées par les radicaux libres.


B – 2 – 4 – Activation des cellules NK
Les cellules infectées sont généralement détruites par les lymphocytes T qui
reconnaissent des peptides étranger complexés aux molécules de classe I du CMH. Toutefois,
une cellule infectée par un virus peut exprimer des protéines virales à sa surface. Celle-ci
peuvent être reconnues par des anticorps spécifiques. Les cellules ainsi opsonisées peuvent
être détruites par des cellules spécialisées appelées cellules NK.

Les cellules NK sont de grandes cellules lymphoïdes contenant des granules


intracellulaires. Elles representent une petite fraction des cellules sanguines circulantes. Les
cellules NK ne portent pas de récepteurs spécifique de l’antigène mais sont capables de
reconnaître et de tuer des cellules infectées ou tumorales.

La destruction d’une cellule cible recouverte d’anticorps par les cellules NK est appelée
ADCC (Antibody Dependant Cell-mediated Cytotoxicity). Ce phénomène est induit lorsque les
anticorps fixés sur la cellule interagissent avec les RFc présents sur la cellule NK. Les cellules
NK expriment le récepteur RFcgIII (CD16) qui reconnaît les IgG1 et les IgG3. Le mécanisme
de lyse des cellules NK est identique à celui des cellules T CD8+ cytotoxiques et implique le
système perforine-granzyme.

Figure 27 : Activation des cellules NK.


B – 2 – 5 – Rôle des RFc de forte affinité
Lorsqu’un microorganisme traverse les barrières épithéliales et induit une infection
localisée, l’hôte doit mobiliser ses moyens de défense et les diriger vers le site de l’infection.
Les mastocytes jouent un rôle dans ce phénomène. Ce sont de grandes cellules riches en
granules intracytoplasmiques. Ces granules contiennent de l’histamine et des médiateurs
chimiques qui agissent rapidement sur la perméabilité des vaisseaux sanguins. Les
mastocytes sont aisément détectés dans les tissus par la coloration au bleu de toluidine. On
les retrouve dans le tissu conjonctif vascularisé juste sous les surfaces épithéliales (tractus
digestif et respiratoire, derme).

Les mastocytes relarguent leurs granules et sécrètent des médiateurs lipidiques et des
cytokines lorsqu’ils sont activés par les IgE et les IgG se fixant respectivement sur les RfceI
et RFceIII. La plupart des RFc fixent les Ig complexées à un antigène. Au contraire, les RfceI
fixent les IgE libres avec une très forte affinité. Les RfceI sont retrouvées sur les
polynucléaires basophiles. Les polynucléaires éosinophiles peuvent eux aussi exprimer RfceI
mais seulement après leur activation et leur recrutement au niveau des sites inflammatoires.
Bien que les mastocytes soient généralement associés de façon stable aux IgE, ils ne sont
pas activés par la simple fixation de ces anticorps au RfceI. L’activation du mastocyte a lieu
lorsque les IgE de surface sont agrégés par un antigène multivalent. Ce signal conduit à la
libération des granules cytoplasmiques et à la synthèse et au relarguage de médiateurs
lipidiques (prostaglandines, leucotriènes) et la libération de cytokines. L’ensemble de ces
médiateurs induit une réaction inflammatoire locale. La conséquence immédiate de
l’agrégation des IgE est la dégranulation des mastocytes qui a lieu en quelque seconde. Ce
phénomène permet la libération d’histamine conduisant à une vasodilatation et à une
augmentation locale de la perméabilité des vaisseaux induisant une accumulation rapide de
liquide dans les tissus adjacents. Très rapidement, on observe un afflux de polynucléaire
neutrophiles, éosinophiles, de macrophages puis de lymphocytes T Cet afflux cellulaire est
très rapide puisqu’observé dans les minutes ou les heures suivants l’activation des
mastocytes. Ainsi, les mastocytes font parties des premières lignes de défense vis à vis des
pathogènes pénétrant dans l’organisme par les barrières épithéliales.
Figure 28 : Rôle des Rfc dans l’activation des mastocytes.

B – 2 – 6 – Rôle des IgE dans la défense anti-


parasitaire.
Les mastocytes ont trois fonctions principales. Premièrement, leur localisation sous-
muqueuse fait de ces cellules des sentinelles particulièrement efficaces pour recruter des
cellules de l’immunité spécifique et non spécifique en cas d’infection. Deuxièmement, ces
cellules peuvent augmenter le drainage des sites de l’infection vers les ganglions afférents
permettant ainsi l’activation rapide des lymphocytes naïfs. Troisièmement, leur faculté
d’induire la contraction des fibres musculaires peut contribuer à l’élimination physique des
micro-organismes présents dans le poumon et le tube digestif. La liaison de l’antigène avec
les IgE à la surface des mastocytes induit leur activation rapide et le recrutement des
polynucléaires éosinophiles et basophiles. De plus en plus d’arguments existent en faveur du
rôle de ce type de réponse dans la défense de l’organisme contre l’agression par des
parasites.

L’implication des mastocytes dans l’immunité anti-parasitaire est suggérée par la


mastocytose qui accompagne l’infection intestinale à helminthes. De plus, les souris mutantes
déficientes en mastocytes sont particulièrement sensibles aux infections par les nématodes
intestinaux comme les trichines.

D’autres mécanismes peuvent être mis en oeuvre au cours de la réponse anti-


parasitaire . Ainsi, de nombreuses observations ont montré l’implication des IgE spécifiques
et des éosinophiles. En effet, l’infection par certains parasites, notamment des helminthes est
associée à une hyperéosinophilie et à la production d’IgE. Les éosinophiles semblent être
responsables de la destruction directe des parasites. On observe en effet fréquemment sur
des coupes de tissu infecté des éosinophiles fixés sur le parasite. Des expériences in vivo ont
montré que l’élimination des éosinophiles par des anticorps monoclonaux augmentait la
sévérité de l’infection à Shistosoma mansoni. In vitro, les éosinophiles peuvent tuer ce
parasite en présence d’IgE spécifiques.