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REVUE GÉNÉRALE
Reçu le 11 octobre 2017 ; reçu sous la forme révisée le 11 décembre 2017 ; accepté le 11
décembre 2017
MOTS CLÉS Résumé Les benzodiazépines sont une classe de médicaments largement utilisées et faisant
Benzodiazépine ; l’objet d’abus et de mésusage dans le monde entier. La recherche étendue autour de leur struc-
Détection ; ture chimique a apporté une grande variété des molécules actives qui n’ont pas d’autorisation
Quantification ; de mise sur le marché et qui sont reprises par les e-boutiques vendant les nouveaux produits
Effets ; de synthèse, sous le nom générique de « designer benzodiazepines ». Dans cette revue de la
Analyse littérature, établie en septembre 2017, les auteurs se sont intéressés aux effets des « designer
benzodiazepines », à leur métabolisme chez l’homme et aux méthodes analytiques applicables
dans la détection et la quantification dans les milieux biologiques. Il en ressort que nos connais-
sances en ce qui concerne les « designer benzodiazepines » sont très variables selon la molécule
d’intérêt. L’offre des « designer benzodiazepines » est toujours en évolution, et actuellement
on observe l’émergence de molécules de plus en plus actives et de moins en moins étudiées
par les scientifiques. Cela fait des « designer benzodiazepines » un défi pour les laboratoires
d’analyse et pour la santé publique en général.
© 2017 Société Française de Toxicologie Analytique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous
droits réservés.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : emilchetraru@yahoo.com (E. Chetraru).
https://doi.org/10.1016/j.toxac.2017.12.001
2352-0078/© 2017 Société Française de Toxicologie Analytique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Chetraru E, et al. Les « designer benzodiazepines » : qu’en sait-on aujourd’hui ? Toxicologie
Analytique & Clinique (2018), https://doi.org/10.1016/j.toxac.2017.12.001
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2 E. Chetraru et al.
KEYWORDS Summary Benzodiazepines are a class of drugs largely used and abused all over the world.
Benzodiazepine; The extensive research around this chemical structure resulted in a great variety of active
Detection; compounds that never got a marketing authorization and which are now picked up by online
Quantification; e-merchants of new psychoactive substances. They are sold under the name ‘‘designer benzo-
Effects; diazepines’’. In this review of the literature available on September 2017, the authors will take
Analysis interest in the effects and toxicity, in the human metabolism and in the analytical methods appli-
cable to the detection and quantification in biological specimens of these drugs. It appears that
our knowledge regarding the designer benzodiazepines varies, depending on particular mole-
cule of interest. The supply of designer benzodiazepines is constantly changing, and recently
the emergence of very active compounds with little scientific data has been observed. All this
makes the designer benzodiazepines a challenge for testing laboratories and for public health
in general.
© 2017 Société Française de Toxicologie Analytique. Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.
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4 E. Chetraru et al.
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complications psychiatriques ont été décrits à Singapour de nitrazépam. Les concentrations du 7-aminonimétazépam
[34]. varient entre 25,3 et 152 ng/mL [35].
Par déméthylation le nimétazépam donne le nitrazépam. Le Tableau 6 présente les méthodes décrites pour la
Son groupement nitro peut être réduit en amine pour donner détection et la quantification du nimétazépam.
le 7-aminonimétazépam, qui est son métabolite principal. Sa
concentration dans les urines est 10 fois supérieure au nimé-
tazépam inchangé, ce qui en fait une cible potentielle pour Triazolobenzodiazépines
démontrer la consommation de nimétazépam. Sur la posi-
tion 3, il peut être hydroxylé en 3-hydroxy-nimétazépam. Clonazolam
La succession de ces deux réactions mène au 3-hydroxy-7-
aminonimétazépam. Ce dernier peut être glucuronidé sur Le clonazolam (Fig. 10) est une triazolobenzodiazépine qui
son groupement hydroxyle en position 3. Le nitrazépam est active à des concentrations sanguines très faibles [36].
issu de la N-déméthylation subit les mêmes biotransforma- L’étude des métabolites éliminés chez l’homme par
tions. Le nimétazépam est rapidement métabolisé, mais le voie urinaire, permet de reconstituer le métabolisme
7-aminonimétazépam peut être détecté dans les urines plu- du clonazolam. Sa fonction nitro peut être réduite en
sieurs jours après l’ingestion [35]. amine et ultérieurement acétylée. L’aminoclonazolam et
L’analyse des urines de 7 sujets ayant subi des agressions l’acétaminoclonazolam peuvent être glucuronidés sur leur
sexuelles sous nimétazepam ont révélé des concentrations cycle triazole. D’après le métabolisme des autres triazo-
jusqu’à 5,2 ng/mL de nimétazépam et jusqu’à 3,9 ng/mL lobenzodiazépines, on peut supposer que l’hydroxylation
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Figure 12. Structure chimique du nitrazolam Figure 14. Structure chimique du déschloroétizolam
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d’hydroxylation sont probablement 9-méthyle, 2-éthyle et sanguine de 120 ng/mL, dont l’état n’a pas été déterminé
la position 6. La combinaison des hydroxylations qui donne [8].
le métabolite dihydroxylé n’est pas connue. Les métabolites Les métabolites majeurs de l’étizolam sont l’alpha-
de phase I subissent probablement des biotransformations hydroxy-étizolam et le 8-hydroxy-étizolam. Les deux
de phase II [36]. présentent une activité pharmacologique comparable à
Dans des urines surchargées, le déschloroétizolam pré- l’étizolam et ont des temps de demi-vie d’élimination
sente une réactivité croisée de 142, 88 et 103 % pour plus longs [45]. Après l’incubation dans des microsomes
les tests immunologiques CEDIA (100 ng/mL), EMIT II Plus de foie humain, cinq métabolites ont été détectés. Les
(200 ng/mL), et KIMS II (200 ng/mL) respectivement [15]. expérimentateurs supposent que quatre métabolites sont
Plusieurs techniques de détection sont présentées dans le monohydroxylés et que le cinquième est un aldéhyde [9].
®
Tableau 10. L’étizolam peut être détecté par le kit Immunalysis Ben-
zodiazepine (Elisa), kit qui a été utilisé avec du succès dans
Étizolam au moins un cas légal [10]. Des méthodes analytiques appli-
cables à l’étizolam sont présentées dans le Tableau 11.
L’étizolam (Fig. 15) est un médicament disponible sur ordon-
nance en Italie, au Japon et en Inde. Il est utilisé en tant Métizolam
qu’anxiolytique. L’étizolam a un temps de demi-vie de 3 à
5 h, d’où une faible accumulation à long terme [42]. Des Le métizolam (Fig. 16) est un analogue déméthylé de
cas de dépendance à l’étizolam ont été décrits [43]. Dans l’étizolam. Dans une étude d’auto-administration de 2 mg,
un cas de prise en charge d’une patiente dépendante pour le volontaire a déclaré une légère sédation sans déficience
laquelle la dose a été réduite de 0,3 mg/semaine, aucun particulière [46].
syndrome de sevrage n’a été observé [44]. Plusieurs cas Le métabolisme de phase I du métizolam a été étudié
de décès impliquant l’étizolam, le plus souvent en associa- dans des microsomes de foie humain. Trois métabolites ont
tion avec d’autres produits psychoactifs, ont été décrits, les été détectés : deux sont monohydroxylés (l’un en position
concentrations sanguines étaient de 7,2 à 300 ng/mL [45]. 6 et l’autre sur le groupement éthyle) et le troisième est
Après une utilisation prolongée d’étizolam, un phéno- dihydroxylé (sur les deux positions possibles) [28]. Selon
mène de blépharospasme peut apparaître. une autre étude, le métizolam subit une hydroxylation
Plusieurs cas de prise d’étizolam ont été décrits dans sur le groupement éthyle et sur un azote du cycle tria-
une étude norvégienne avec des concentrations sanguines zole. Un autre métabolite monohydroxylé a été détecté
de 19 à 170 mg/L et une médiane de 50 mg/L. Deux cas dans des quantités insuffisantes pour la détermination de
impliquent l’étizolam seul : un homme de 34 ans sans alté- sa structure. Dans les urines, le métabolite hydroxylé sur le
ration de son état présentait une concentration sanguine groupement éthyle ainsi que son glucuronide, et le métabo-
de 31 ng/mL et un autre de 19 ans avec une concentration lite N-hydroxylé ont été détectés [47].
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12 E. Chetraru et al.
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plus, certaines molécules classées comme des designer ben- gas chromatography-triple quadrupole mass spectrometry. J
zodiazepines dans une juridiction peuvent être reconnues Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2017;1053:9—15.
comme des médicaments dans d’autres et donc obtenues [14] Moosmann B, Huppertz LM, Hutter M, Buchwald A, Ferlaino
de manière tout à fait légale par des patients. S, Auwärter V. Detection and identification of the desi-
Dans le futur, on peut s’attendre à l’expansion de gner benzodiazepine flubromazepam and preliminary data
on its metabolism and pharmacokinetics. J Mass Spectrom
cette classe avec différents sous-types de benzodiazépines,
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