SIDA Y LENTIVIRUS.

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), derivado de los lentivirus primates agentes

etiológicos del SIDA.
La enf fue descrita en 1981, y el VIH se aisló a finales de 1983.
El SIDA se convirtió en una epidemia Mundial, se extiende a medida que el VIH afecta a
diferentes poblaciones y regiones geográficas.
Luego de infectados se mantienen asi de por vida.
Sin tratamiento antes del decenio la mayoría de las personas infectadas desarrollan enf
oportunistas mortales, esto por disminución de las defensas, SIDA.
Esta enf es el prob más imp en Salud Pública a inicios de siglo XXI. Lo mas importante ha sido
la implementación de la TARAA que suprime la replicación viral y evita la aparición del SIDA.

Propiedades de los lentivirus.

Solo 4 años después de la identificación, se lo aisló y se secuencio el genoma, esto es un

avance de la virología molecular moderna.
El VIH es un retrovirus, miembro de la subfamilia lentiviridae. Posee un rasgo morfológico imp,
un nucleoide cilíndrico en forma de barra en el virus maduro, esto se observa al microscopio
electrónico cuando se secciona el virus en el angulo adecuado.
Genoma RNA de los lentivirus es más complejo que el de los retrovirus transformantes.
Virus activo posee tres genes necesarios para un sistema transformante; gag, pol y env, seis
genes adicionales sin imp en la patogenia de la enf.
Posee una prot replicativa de forma temprana “tat”, esta produce prot que tienen actividad
transcripcional de otros genes virales.
Prot “rev”; Necesaria para la expresión de las prot estructurales virales.
Prot “Nef”; Induce la prod de quimiocinas en macrofagos que tienen la capacidad de activar a
las cel T en reposo, dando lugar a inf productivas por VIH.
En una persona infectada se encuentran poblaciones diferentes en sus genomas virales. Las
regiones de mayor divergencia se ubican en el gen “env”, CUADRO.
El gen env codifica las proteínas de la cubierta viral, estas contienen dominios de unión para
adherir al virus a las mol CD4 y receptores coexistentes. Determina el tropismo por linfocitos y
macrofagos y contienen det Ags principales que inducen Ac neutralizantes.
Las glicoprot del VIH tienen cinco regiones variables (V) diferentes en los virus aislados, V3 es
la más imp en la neutralización.
El producto TM (gp41)env contiene un dominio transmenbranal que une a la glicoproteina en la
cubierta viral y un dominio de fusion que facilita la penetración del virus en las células. Las
divergencias en la cubierta del VIH complican los esfuerzos para desarrollar una vacuna eficaz
contra el VIH.
Clasificación.

Los lentivirus se han aislado de muchas especies. 20 especies de diferentes primates.

Existen dos tipos diferentes de virus humanos que causan SIDA, el VIH-1 y el VIH-2.
Estos se diferencian por: Organización del genoma.
Rel filogenéticas (evolutivas) con otros lentivirus de primates.
Con la secuenciación del gen env se ha determinado que:
VIH-1 comprende tres grupos distintos de virus (M,N y O), el grupo M predominante contiene
por lo menos 10 subtipos o clados (A-J)
Para el VIH-2 se han identificado 6 subtipos (A-F)

Origen del SIDA.

El VIH humano se puede haber originado de inf cruzadas en especies diversas a través de
simios en el Africa rural, probablemente por contacto directo con sangre de primates
infectados.
Evidencia actual señala que los contrapartes virales primates de los virus VIH-1 y VIH-2 se
transmitieron al humano en siete ocasiones diferentes.
El análisis de evolución de secuencias situa cerca de 1930 la introducción del VIScpz .
Posteriormente las transmisiones se suscitaron repetidamente con el paso del tiempo de
generación en generación.
Las modificaciones en particular sociales, económicas y conductales, proceso que a mediados
del siglo XX condujeron a la expansion de la enf y establecerse perfectamente en el organismo,
alcanzando proporciones epidemicas.

Desinfección e inactivación.

El VIH se inactiva por completo mediante tratamiento por 10 minutos a temperatura ambiente,
con cualquiera de los siguientes; bloqueadores caseros al 10%, etanol al 50%, isopropanol al
15%, H2O2 al 0,3% también a pH extremos (1 y 13).
Se esta presente sangre (Agujas) sea cuagulada o no, el VIH se inactiva a 56 C por 10
minutos.
Los productos de sangre liofilizados deben ser tratados a temperaturas de 68 C durante 72 hrs.

Sistemas de los lentivirus animales.

El conocimiento de las características biológicas de los lentivirus, se obtuvo de modelos

experimentales en animales (ovejas) para el virus visna.
Patron de enf varia en cada especie, pero se puede reconocer características comunes.

1) Se transmiten por intercambio de líq corporales.

2) Virus se mantiene de manera indefinida en el huésped infectado, aunque se recupere
en conc escasas.
3) Los virus presentan elevadas tasas de mutación y diferentes mutantes serán
seleccionados en diferentes condiciones (factores del huésped, resp inmunitaria, tipo
de tejido).
4) La infección progresa a través de etapas específicas. Las células de macrofagos
desempeñan un papel central en la infección. Los lentivirus pueden infectar a células
completamente diferenciadas que no se encuentran en estado de división, pero deben
ser activadas antes de la replicación viral.
Los monocitos llevan el virus a todo el cuerpo de manera que el aparato inmune no
puede reconocerlo y se siembra en otros tejidos. No todos los monocitos se infectan
solo una célula por millon.
Las cepas linfotropicas tienden a causar inf más productivas.
En tanto que la replicación de los virus macrofagotrópico es restringida.
5) Pueden transcurrir varios años antes de que la enfermedad se desarrolle.
El cuerpo produce anticuerpos que no lo liberan de la enf, el virus persiste toda la vida,
en el huésped infectado periódicamente se producen nuevas variantes antigénicas, se
 desconoce si esta es imp en el avance de la enf. Los síntomas clásicos se pueden
presentar en 3 meses o más años.
Las excepciones de un periodo prolongado de incubación para las enf por lentivirus
incluyen al; SIDA en niños, anemia infecciosa de los caballos y encefalitis en cabras
jóvenes.

Receptores del virus.

Todos los lentivirus de primates utilizan como receptores la molécula CD4 expresada en
macrófagos y linfocitos T. Para que el VIH penetre a la cel se requiere de un segundo receptor
además del CD4 para la fusión del virus a la membrana celular. CUADRO.
El virus se une primero al CD4 y luego al otro coreceptor, Esto prod cambios conformacionales
en la cubierta viral al mismo tiempo que activan al peptido gp41 y desencadenan fusion de la
membrana . Los receptores de quimiocinas actuan como segundos receptores para el VIH-1,
La mol CCR5, el receptor de las quimiocinas RANTES, MIP1alfa y MIP-1beta, es el correceptor
predominante para cepas VIH-1, con tropismo hacia macrófagos; en tanto que el CXCR4, el
receptor de la quimiocina SDF-1 es el correceptor para la cepa de VIH-1 con tropismo por
linfocitos. Ocasionalmente CCR3 y CCR8 pueden ser usados por el VIH.
Estos receptores se localizan en linfocitos, macrófagos y timocitos, así como neuronas y
células de colon y cervix. Individuos con prob para expresar CCR5 tienden a retardar el avance
de la enf. Los receptores de quimiocinas son nuevos objetivos en la terapéutica antiviral
Una lectina esp de cel dendríticas la DC-SIGN parece unirse al VIH-1 más no media la entrada,
se piensa podria mediar el transporte del VIH por medio de células dendríticas a órganos
linfoides y asi permitir la infección de cel T.

Replicación de los retrovirus.

Infección por VIH en humanos.

Patogenia y patología.

A. Aspectos generales del curso de la infección por VIH.

El curso típico de la inf no tratada se prolonga casi un decenio.

Las etapas incluyen. Inf primaria, diseminación del virus en órganos linfoides, latencia clínica
Aumento de la expresión del VIH, enf clínica y muerte.
La duración promedio entre la inf primaria y la evolución hasta enf clínica es de casi 10 años.
En casos no tratados, la muerte viene luego de dos años posteriores al inicio de los síntomas
clínicos.
Después de la inf primaria, en un periodo de 4 a 11 días de la inf en la mucosa se produce una
viremia inicial que es detectable de 8 a 12 semanas. En este periodo el virus se disemina a
todo el cuerpo y se siembra en los órganos linfoides.
En 50 a 70% de los pacientes se presenta un síndrome agudo parecido a la mononucleosis
infecciosa después de 3 a 6 semanas de la inf primaria.
Periodo inicial hay disminución de las cel T CD4 circulantes.
Luego de 1 a 3 semanas aparece respuesta inmunitaria al VIH, la viremia plasmática disminuye
y se restablece la conc de cel T CD4.
La respuesta inmunitaria es incapaz de librar al huésped de la inf y las células persisten en los
ganglios linfáticos. El periodo de latencia clínica puede durar hasta 10 años, durante este
tiempo la replicación viral es abundante.
Se estima que cada día se producen y destruyen 10.000 millones de partículas virales, la vida
media en plasma es de 1,6 días, Debido a su rápida proliferación y la tasa de error de la
transcriptasa reversa del VIH se estima que cada nucleótido del genoma del VIH presenta una
tasa de mutación probable diaria.
Con el tiempo el paciente desarrolla sistemas generales y enf clínica aparente, manifestada
por infecciones oportunistas o neoplasias. Durante las etapas más avanzadas de la enf se
detectan las conc más elevadas de virus. El VIH aislado en etapa terminal comúnmente es
mucho más virulento y citopático que las cepas del virus observadas al principio de la inf. Con
frecuencia, la evolución a SIDA se acompaña de un cambio en las cepas monocito o
macrófago trópicas (M-trópicas) del VIH-1 hacia variantes linfocito trópicas (T-trópicas).

B. Linfocitos T CD4.

La característica cardinal de la enf por VIH es la depleción de los linf T CD4 + (Inductores), el
tropismo es hacia estos porque estos contienen el marcador CD4, el correceptor en estos es el
CXCR4.
Al principio de la inf los aislados son M-trópicos, sin embargo todas las cepas del virus infectan
a linf T CD4 + primarios.
Conforme avanza la inf, los virus M-trópicos dominantes sus sustituidos por virus T-trópicos.
Las consecuencias de la disfunción de las cel T son devastadoras, por la función decisiva que
desempeñan en la respuesta inmunitaria humana.

C. Monocitos y macrófagos.

Estos desempeñan una función importante en la diseminación y patogenia de la enf por VIH.
Ciertos subconjuntos de monocitos expresan el Ag de superficie CD4 y se unen al VIH. El
correceptor sobre monocitos y macrófagos es el CCR5.
En el cerebro el principal tipo de cel infectadas parecen ser los monocitos y macrófagos, esto
es importante en la aparición anomalias neuropsiquiatricas relacionadas a la inf por VIH.
Las macrofagos alveolares pulmonares, pueden desempeñar una función en la neumonitis
intersticial observada en pacientes con SIDA.
Después de la inf las cepas M-trópicas predominan, aunque en la transmisión en el momento
del contagio se tenga tanto cepas M-trópicas como T-trópicas.
Las monocitos y macrófagos son los reservorios principales para el VIH. A diferencia de los linf
T CD4, el monocito es refractario a los efectos citopáticos del virus, entonces el virus sobrevive
intracelularmente y es transportado por estos a otros órganos del cuerpo como pulmones y
cerebro.

D. Órganos linfoides.

Estos desempeñan una función principal en la infección por el VIH.

Los linfocitos en la sangre solo representan el 2% de la reserva total, los restantes se localizan
en órganos linfoides.
La red de células dendríticas foliculares en los centros germinales de los ganglios linfáticos
atrapan a los antígenos y estimulan a una respuesta Inmunitaria, durante el curso de la inf
incluso en la etapa de latencia clínica, el VIH se replica en tejido linfoide.
El micro ambiente del ganglio linfático es ideal para el establecimiento y propagación de la inf
por VIH.
Se liberan citocinas que activan a los linf T CD4 (gran reserva), estos se vuelven muy
susceptibles a la inf por VIH.
Conforme la inf avanza a sus últimas etapas, la estructura de ganglios se altera.

E. Células nerviosas.

Las anormalidades neurológicas son comunes y ocurren en grado variable de 40 a 90% de los
pacientes, entre estas se producen: Encefalopatías por VIH, Neuropatía periférica, más grave
aun, el complejo de demencia por SIDA. El daño al SNC se realiza por mecanismos directos e
indirectos, el tipo de célula predominante en el cerebro infectado por VIH son los monocitos y
macrófagos. El virus ingresa al cerebro en estos y liberan citocinas tóxicas para neuronas y
factores quimiotácticos que producen inflamación en el cerebro. Se ha encontrado VIH en
neuronas, oligodendrocitos y astrocitos.

F. Infecciones virales recurrentes.

Para establecer una infección por VIH productiva se requieren señales de activación. Al
parecer en una persona infectada por el virus, una amplia variedad de estímulos antigénicos
sirven como activadores celulares. Por ejemplo; Infecciones por M. tuberculosis, este aumenta
sustancialmente la viremia en plasma. También las infecciones virales; Virus de EB, CMV, VHS
y VHB.

Datos clínicos.

La sintomatología es inespecífica y incluye; Fatiga, rash, cefalea, nausea, sudoración nocturna.

El SIDA produce una supresión del aparato inmune, se desarrollan neoplasias poco comunes
como el Sarcoma de Kaposi,. Y también se producen inf oportunistas. Puede haber diarrea
decaimiento, perdida de peso, placas blancas sobre la lengua y linfadenopátia. Sin tratamiento
desde la inf primaria hasta la aparición de los primeros síntomas de SIDA normalmente pasan
10 años, la muerte ocurre cerca de 2 años más tarde.
 A. Carga viral del plasma.

La cantidad del VIH en la sangre (carga viral) es de valor pronostico y significativo, existen
ciclos continuos de replicación viral y de muerte de células en cada paciente, la conc
estacionaria varia de una persona a otra.
Esta conc refleja el número total de cel infectadas productivas de virus y la cantidad promedio
de células lisadas. Puede existir una relación entre carga viral y riesgo subsecuente a
desarrollar SIDA varios años más tarde.
 B. SIDA en pediatria.

La situación del SIDA es diferente en neonatos infectados comparados con adultos.

Comúnmente se presentan síntomas clínicos hasta los dos años de edad, La muerte ocurre en
otros dos años.
Los neonatos son particularmente sensibles a los efectos devastadores del VIH, debido a que
su sistema inmunitario no se ha desarrollado el momento de la inf primaria.
Se puede presentar; neumonía, candidiasis oral grave, encefalopatia, caquexia.

C. Enf. Neurologica.

En la persona infectada por VIH, suelen aparecer disfunción neurológica. De 40 a 90% de los
pacientes presentan síntomas neurológicos. Pueden tener; Mielopatia vascular, meningitis
aséptica. El complejo demencia por SIDA es el síndrome neurológico más común, se
caracteriza por falta de memoria, incapacidad para concentrarse, apatía, retardo psicomotor y
cambio de conducta.
Otras enfermedades relacionadas con la inf por VIH, incluyen; toxoplasmosis, criptococosis,
linfoma primario del SNC. Luego de iniciada la demencia la esperanza de vida es menor a 6
meses.
En los pediátricos también se pueden presentar anormalidades neurológicas, como ser;
trastornos convulsivos, retardo en el desarrollo. Normalmente las infecciones oportunistas son
producidas por bacterias que producen meningitis, mientras que en los adultos normalmente se
produce infección por virus.

D. Infecciones por oportunistas.

En las últimas etapas de la enf, los que causan la morbi-mortalidad de pacientes son las
infecciones oportunistas, estos normalmente no causan infección en personas
inmunocompetentes.
Las infecciones más comunes son:
1) Protozoarios: Toxoplasma gondii, Isospora belli, especies de Cryptosporidium.
2) Hongos: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum, Pneumocistis carinii.
3) Bacterias: Mycobacterium aviumintracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Listeria
monocytogenes, Nocardia asteroides, especies de Salmonella, especies de
Streptococcus.
4) Virus: CMV, VHS, V VZ, adenovirus, papovavirus humano JC, VHB.

Infecciones concurrentes con virus DNA, conducen a una mayor expresión del VIH. El CMV
produce una proteína que sirve como correceptor de quimiocinas y puede ayudar al VIH a
infectar células.

E. Cáncer.

Los pacientes con SIDA presentan una especial predisposición al desarrollo de cancer, otra
consecuencia de la supresión inmunitaria. Los tipos de cáncer son el Linfoma no de Hodgkin
(tanto de tipo sistémico como del SNC), El sarcoma de Kaposi, cáncer cervical, cáncer
anogenital y el linfoma de Hodgkin. Linfoma es una neoplasia de cél B.
El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular tal vez de origen endotelial que aparece en la piel,
mucosas, ganglios linf y órganos viscerales, en personas sanas es muy raro, actualmente en
pacientes con SIDA es 20 mil veces más común. El herpes virus relacionado con el cáncer el
VHH8, puede tener relación causal con el cáncer.
Inmunidad.

Pacientes infectados por el VIH desarrollan respuesta mediada por Inmunidad humoral y
celular contra Ag relacionados al VIH.
Luego de la infección, se producen Ac contra Ags del VIH. CUADRO.
El patrón de Ac cambia con el tiempo conforme el paciente evoluciona hacia el SIDA.
Los Ac contra prot de la cubierta (gp41, gp120, gp160) se mantienen, los Ac dirigidos contra las
prot centrales (p24) disminuyen, esta disminución puede indicar el inicio de los síntomas
clínicos.
Las personas infectadas producen Ac neutralizantes del VIH, la infección viral se cuantifica por:
1) Valor de la transcriptasa inversa que mide la actividad de enzimas de las proteínas del
VIH liberadas.
2) Pruebas de IFI la cual mide el % de células infectadas.
3) PCR- transcriptasa inversa (RT-PCR).

En el suero de pacientes asintomáticos seropositivos y pacientes con SIDA se observa una

baja actividad neutralizante.
Los linfocitos T citotóxicos reconocen los productos génicos emv, pol y gag, mediados por el
MHC restringida a linfocitos CD3+ CD8+
En personas infectadas que se observa reactividad contra env , esto disminuye el avance de la
enf. También es importante la actividad de las cel NK contra el gp120 del VIH-1.

Diagnóstico de laboratorio.

La evidencia de infección se detecta de tres maneras.

1) Aislamiento del virus.
2) Detección serica de Ac neutralizantes.
3) Medición de Ac nucleico o Ags virales.

1) Aislamiento del virus.

El VIH puede cultivarse de los linfocitos de sangre periférica, el número de células circulantes
varia con la etapa de la enf. En plasma y cel de sangre periférica de pacientes con SIDA se
observa grandes títulos del virus.
La magnitud de la viremia se correlaciona con la etapa clínica de la enf y esta se puede
determinar por medio de la presencia de cualquier tipo de Ac.
La técnica más sencilla para el aislamiento es por medio de cultivar la muestra con cel
mononucleares de sangre periférica no infectadas y estimuladas por mitogenos.
El crecimiento viral se detecta investigando la actividad de la transcriptasa inversa viral o los
Ags (p24) específicos del virus en líquido sobrenadante de un cultivo de 7 a 14 días.
En un paciente enfermo el virus se encuentra en sangre, el aislamiento demanda tiempo y es
laborioso, se puede realizar PCR, ya que este detecta la presencia del virus en muestras.

2) Serología.

Existen estuches comerciales de ELISA. Adecuadamente realizada se tiene S y E del 98%

Si se tiene un resultado positivo en ELISA en muestras de escasa prevalencia (donadores de
sangre), se debe repetir la prueba.
Una prueba de ELISA positiva se debe confirmar por Western Blot, esta prueba detecta Ac
dirigidos contra las principales proteínas del virus de PM específico.
Los detectados más comúnmente son: p24 del centro viral y gp41, gp120 o gp160 glicoprot de
la cubierta.
También se tienen pruebas rápidas de aglutinación y inmuno-dot.
Las personas infectadas muestran seroconversión en menos de 2 meses luego de la infección.

3) Detección de ácidos nucleicos o de Ags virales.

Se emplea pruebas como el RT-PCR, y pruebas de DNA de cadena ramificada (bDNA) para
detectar el RNA viral en muestras clínicas. La concentración de RNA del VIH es un marcador
pronostico importante de la evolución de la enf, y una herramienta valiosa para vigilar la
eficacia de la terapéutica antiviral.
Mediante pruebas para el RNA viral, se puede determinar la presencia del VIH en lactantes
nacidos de madres infectadas. La pcia de Ac de la madre nulifica las pruebas serológicas.

Epidemiología.

El SIDA fue reconocido por primera vez en EUA en 1981 como una nueva entidad patológica
de pacientes homosexuales. 15 años más tarde el SIDA es una epidemia mundial que continua
extendiéndose.
El programa de las Naciones Unidas estima que ha mediados del 2000 casi 50 millones de
personas han sido infectadas por el VIH en todo el mundo. Para el año 2000, la OMS estimó
que habrían más de 16 millones de muertes en el mundo a causa del SIDA y que más de 13
millones de niños quedarían huérfanos.
La OMS estima que cerca de 6 millones de nuevas infecciones se producen cada año, 90% se
presentan en países en desarrollo.

Vías de transmisión.

El VIH se transmite durante el contacto sexual (incluso sexo oral y genital), a través de
exposición parenteral a sangre contaminada, y de madre a hijo durante el periodo perinatal. La
pcia de otras ETS como sífilis, gonorrea o chancroide aumenta hasta 100 veces el riesgo de
transmisión sexual del VIH. Desde la primera descripción del SIDA, la actividad homosexual
promiscua se reconocío como el principal factor de riego para contraer la enf. El riesgo
aumenta de acuerdo a un mayor número de parejas sexuales.
Para garantizar el suministro de sangre segura se requiere de pruebas cuidadosas (sangre
segura).
La tasa de transmisión materno infantil varían de 13 a 48% en mujeres no tratadas. Los
lactantes pueden infectarse en el utero , durante el nacimiento, o más comúnmente a través de
la alimentación materna.
Los trabajadores de salud pueden infectarse por accidentes laboratoriales, pinchazos.

Prevención tratamiento y control.

A. Antivirales.

Un número creciente de fármacos antivirales contra el VIH han sido aprobados. Entre estos se
incluye a: análogos de nucleósidos, y no nucleósidos inhibidores de la enz viral transcriptasa
reversa e inh de la proteasa viral.
Los inh de la proteasa son antivirales potentes, porque, la actividad de esta es vital para el VIH,
y porque esta es diferente a los proteasas de los humanos.
En la actualidad se esta usando la terapia de combinación de fármacos, referida como terapia
antiretroviral altamente activa (TARAA) esta se aplico a partir de 1996. Esta disminuye la
replicación viral en plasma por límites por debajo de los detectables, permite la recuperación de
la resp inmune a patógenos oportunistas y prolonga supervivencia del paciente, esta no ha
logrado curar las inf por el VIH-1 el virus persiste en reservorios de células, Linf TCD4 de
memoria posiblemente macrófagos y cel seminales. Cuando TARAA falla o concluye resurge la
replicación viral.
Con la monoterapia se produce el surgimiento de cepas mutantes. Cuando se utiliza la terapia
combinada contra varios pasos de la replicación viral, se retarda aparición de mutantes.
Los mutantes R a proteasa, normalmente suelen ser resistentes a otros antivirales similares.
B. Vacunas contra el VIH.

Una vacuna segura y efectiva sería la mejor opción para controlar la epidemia mundial del
SIDA. La vacuna viral clásica es preventiva.
Con el VIH se esta tratando de utilizar vacunas VIH terapéuticas, para tratar de ayudar a
personas infectadas con el VIH. Es difícil desarrollar una vacuna debido a las rápidas
mutaciones del VIH, a que no se expresa en todas las cel infectadas y a que después de la inf
el aparato inmune no puede liberarse por completo del virus. Lo más problemático es que se
desconoce la correlación con la inmunidad protectora, por lo tanto no esta claro cual debe ser
la inmunidad que debe inducir la vacuna.
Una gran dificultad para el desarrollo de la vacuna es la falta de un modelo animal apropiado
para el VIH, El chimpancé es el único animal susceptible al virus, suministro escaso, solo prod
de viremia y Ac no inmunodeficiencia.