Apuntes de Hematología para Pediatras

Universidad de Santiago de Chile

Dr. José Martínez Órdenes

Fisiología de la Hemostasia basada en Modelo Celular Coagulación.

Hemostasia: Mantención integridad de sistema vascular.
Repara vasos dañados. Tapón plaquetario → Lisis coagulo.
3 Etapas:
H1°: VC y Trombo plaquetario
H2°: Coagulo estable
H3°: Reparación endotelial y Lisis del Coágulo
Explicación actualmente es más compleja debido a proceso
in vivo no se explica por la teoría clásica. Actualmente el
modelo aceptado de la Coagulación es el Modelo Celular de
la Coagulación de Hoffman del 2000. Este se basa en la
interacción de las superficies celulares con las enzimas plasmáticas en una superficie endotelial dañada.
Actores Hemostasia 1°
1. Endotelio: Produce elementos que limitan extensión y destruten coagulo: ON, PGI2, rProteina C,
Heparansultato (actuva ATiii), tPA → Activa Plasminogeno. Evita adh, agreg y activ espontanea de plaquetas.
Función antitrombótica en condiciones normales
2. Plaquetas: Dan superficie de PL para adhesión de enzimas que pasan fibrinógeno a fibrina. Discoides T:1/2 7
a 10 días. Poseen 3 estructuras propias: Sistema canalicular abierto (reserva de membranas que aparecen al
activarse) // Sistema tubilar denso → Reserva de Ca // Granulos: a→ proteínas (Fibrinogeno, FT, FV, vWF)
densos: Ca, ATP, 5HT, TXA2 → Reclutación y Activación Pqtas. Funciones plaquetarias en forma secuencial:
Adhesión → Secreción → Agregación. Actualmente hay otras funciones atribuidas a las plaquetas, las que
pueden funcionar como bactericidas directos
3. MEC: Alta concentración de proteínas protrombóticas y adhesinas → entrega superficie óptima de para
Adhesón → Activación plaquetaria (Secreción y Agregación)
4. Factor de von Willebrand: Glicoproteina multímera. En MegaK (pqtas) y endotelio. Fucipnes: alargar t1/2 de
FVIII, une Colageno, Fibrinogeno, GPIb y GPIIb/III → adhesión y agregación plaquetaria. Señalética interna
→ GP IIb se activa, señalética externa… permite expresión de otros receptores plaquetarios (Adrenalina,
P2Y1)
Actores Hemostasia 2°
Los principales actores de esta etapa
(desde el modelo clásico) son los factores
de coagulación. Enzimas que llevan a la
formación de trombina. Se puede agrupar
dependiendo de su función (cofactores o
zimogenos) o según familias por similitud
estructural o grupo donde actual o con que
interactúan.
Según función se agrupan en: Zimógenos: II, VII, IX, X, XI; XII y prekalicreina y Cofactores: V; VIII; FT; HMWK.
Al agruparlos por sistemas
Sistema Contacto: Formado por XII, XI, Prekalicreina, y Kiminógeno H/L PM. Se unen a superficies con carga
negativa (Colágeno de MEC, membrana de plaquetas activadas). Paso de XII → XIIa de manera lenta → Activa
via intrínseca y fibrinolisis. XIIa+HMWK → XIa y Kalicreina (Activación de Kinina y sistema complemento.
1. XII, HMWK y Kalicreina: Activa factor XI y Formación de Kininas. Bradikinina (rB2) se une a endotelio → NO
→ VD e induce edema, rubor y dolor. Degradación a desBK (rB1) expresado en tejidos inflamados altera
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permebilida BHE y regula RI adaptativa . XIIa + Kalicreina: Plasminógeno → Plasmina por homología
estructural con tPA. BK estimula liberación de tPA de endotelio. Esta actividad permite remodelación tisular,
regula diferenciación celular y reparación de tejidos. Activan además la vía clásica del complemento. Son
inhibidos ambos sistemas por C1inh.
a. Deficit de XII no relaciónado con alteraciones de la Coagulación. Si el efecto de la fibrinolisis activada
esta relacionado con la estabilidad del coágulo
b. Deficit de Prekalicreina y HMWK. Raras. Deficit severos de HK asociado a bajos niveles de FXI por
baja t1/2 al faltar cofactor. Tampoco causan grandes déficits en coagulación
c. Déficit de C1: Falla congénita → Angioedema Hereditario. Generalizado. OVA severa H1
independiente. Pasa por generación excesiva de BK derivada de activación de Kalicreina po FXII. HAE
también activa Fibrinolisis y complemento. TTO: rC1inh, Inh directos de Kalicreina (Ecallantide)
2. Factor XI: XIIa lo activa XI → XIa: Este activa al factor IX
(VKD) mediante clivaje en sitio 145/6 o 180/1 (Argininas) una
vez que está anclado en la membrana de las plaquetas junto
con su cofactor VIII. Circula como Homodimero unidos por
puentes sulfato tiene cuatro dominios A los cuales unen
HMKW, FIX, GPIb, Heparina. Participa en la fase de
amplificación de la generación de trombina, siendo el
limitante (por competencia) de la trombina generada por FT.
Es activado por proteólisis mediada por Trombina. Déficit es poco frecuente y se asocia a sangrado leve a
moderado con niveles bajo 20% en general asociados a trauma o cirugias. Aunque no hay correlación entre
la clínica y el nivel de actividad de FXI. Tiene actividad de inhibición indirecta de la fibrinolisis por el aumento
de la producción Inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina (TAFI). Es inhibido por serpinas (Serino-
proteasas) → a1ATripsina, C1Inh, AT y a2-antiplasmina y Nexina 2 (plaquetario)
Factores Coagulación.
Complejos Xasas. Existen dos complejos Tenasa (Xasa) los cuales participan en distintas etapas del modelo
celular. La Xasa extrínseca está formada por FT/FVIIa la cual participa en la etapa de inicio del modelo y la Xasa
intrínseca, formada por FVIII/FIXa la cual es responsable de la fromación de trombina en la activación y
propagación.
3. Factor Tisular: Glicoaa de membrana de Fibroblastos, a-granuylos, monocitos y expresado en endotelio
dañado. No circula en el plasma. Es el principal activador no plasmático de FVII y se autorregula con la función
del FVIIa.
4. Factor VII: Monocatenario, es activo como doblecadena. Se activa por el contacto con el Factor Tisular (FT)
pero un 1% es activado por el FXa en sangre, pero es rápidamente neutralizado. Es activado por Xa, Trombina,
IXa y XIIa. Se inactiva por AT como complejo FT/FVIIa y unión de FVII a FT imila la unión de FVIIa. Forma la
Xasa (FT/FVIIa) extrínseca que no depende de superficie lipídica para actuar. Activa a factores X y IXSe inhibe
por TFPI y AT
5. Factor VIII: Sintetizado en Hígado y Bazo, proteína dependiente de Cu. Unido a FvW (esto es fundamental
para alargar su t1/2 y es la explicación de la variedad 2N del EvF y de la Pseudohemofilia (EvW: 1 grave; 1C o
3). Es un heretodímero de 3 cadenas. Se activa por Trombina y Xa. Se inhibe al disociarse espontaneo y por
sistema PCa.
6. Factor IX: Monocatenario. Clivaje permite unión a FVIII. Se activa por Xasa extrínseca y XIa. Se inhibe por AT
y Nexina2. Union FVIII/FIXa → Xasa intrínseca. Fundamental en las fases de amplificación y propagación de
trombina. Depende se superficie lipídica y de Ca (Puente ionico entre PS (-) +Ca+ (-) FsVDK) para función de
clivaje del X → Xa. Es 100X más potente que Xasa extrínseca
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Complejo Protrombinasa. Inicio de la “Via Final Común” de la Teo de las cascadas de coagulación. Permite el
clivaje de la Protrombina a Trombina.
7. Factor V: Simil estructural de FVIII, cobre como cofactor. Hg y MegaK. 20% liberado por plaqutas. Trombina
activa a FV. Resistencia a PC es cambio de arginina por glicina (506). Se une a FXa cuando esta como FVa
8. Factor X: Bicatenario. Ambas Xasas clivan en 194. Tb se contacta a superficie plaquetaria mediada por Calcio.
Se inhibe por AT al estar libre. Resiste lisis de AT al estar como Complejo. La formación de complejo
protrombinasa media la generación de trombina, la cual amplifica el efecto sobre si misma y se autorregula
(Activa factores procoagulantes y fibrinolíticos
9. Trombina (FIIa). Sintesis en hígado. Abundante en el Plasma. Exositio I cataliza la formación de monómeros
de fibrina. Activa: Plaquetas y FV, FVIII y FIX → automantención de su producción. Activa TAFI y FXIII →
Estabiliza coágulo. Activa al unirse a Trombomodulina al complejo PC/PS → Inhibidores de Cofactores (FV /
FVIII). Inhibida por AT y Trombomodulina
Inhibidores de la Coagulación
10. Antitrombina: Inhibidor más importante de la Coagulación. Serpina. Isoforma a unida a vasos, isoformab
soluble em plasma. Inhibe al FIIa. Inhibe a las “X” → FT/FVIIa, FIXa, FXa, FXIa, FXIIa y Kalicreina. Actividad
anticoagulante mediada por inhibición Xa y IIa
11. Proteina C. VKD. Heterodimedo t1/8/ 8 hrs. Se activa por complejo T/TM, Xa, plasmina y expresión de rPCa
endotelial. Inhibe las “V”: FV y FVIII. Aumenta la fibrinolisis al inhibir el TAFI
12. Proteina S. VKD. Cofactor para unión y activación de PC
13. A2- Macroglonulina: Inhibidor más importante de IIa en la infancia. Compensando los niveles bajos de AT.
Forma AR → Muerte Fetal. 2 a 3X más [] y actividad en niños disminuyendo hacia la adolescencia. Otros
roles: Inmunidad innata → Inhibidor de Metaloproteinasas, ayuda a clearance de estas- Chaperona de
proteinas inactivasd por SOx o Calor.
Modelos de Interacción de Coagulación 1° y 2°

Teoria de la Cascada de Coagulación. Modelo Celular de la Coagulación

Teoría Cascadas: Dos sistemas paralelos con Via final común. Permite evaluación con los Tiempos de Coagulación
(TP, TTPA y TT) No explica interacciones y diferencias clínicas (relacionadas con diferencia de potencia de Xasas)
de Hemofilias vs Déficit de FVII ni ausencia de FXII sin alter coagulación.
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Teo Celular Coag: Modelo basado en formación de trombina de manera diferencial por las Xasas alojadas en las
plaquetas activadas y en las células que portan FT (Macro, fibro, Pqtas). Modelo in vivo aceptado. Tres etapas.
1. Iniciación: Formación de Xasa estrinsica y pqñ formación de trombina en células portadoras de FT.
Normalmente FT/FVIIa no interactúan hasta exposición de estas células por daño endotelial. → GENERACIÓN
LOCAL DE TROMBINA
2. Amplificación: Trombina formada en iniciación logra interactuar con membrana plaquetaria, activando en
forma cíclica cada vez más la Xasa intrínseca (loop). Mayor generación de trombina vs iniciación en plaquetas
que además se están activando y reclutando más plaquetas
3. Propagación: Traslado de formación de Trombina a plaquetas activadas. Estas ofrecen superficie ideal al
exponer fosfatidilserina desde capa interna de Membrana, permitiendo en toda la superficie activada, la que
aumento al activarse por el sistema canalicular abierto, logrando así una producción masiva de trombina →
Fibrinógeno a fibrina → Estabilización de Coágulo.
Este modelo, además, permite entender mejor los aspectos clínicos de las alteraciones en la Hemostásia
primaria vs las alteraciones en la hemostasia secundaria (lugar, cuantia y momento de hemorragia)
Fibrinogénesis y estabilización del Coágulo
Proceso por el cual la IIa forma inicialmente monómeros de Fibrina al clivar el fibrinógeno (FI) en sitios espeficos
que permiten polimerizar para formar una red de fibrina, iniclamente inestable que gracias a la unión de FXIII y
de la modelación inicial de la Plasmina (FXIIa) permite crear un coágulo estable y localizado, el cual permite frenar
la pérdida de sangre y permitir la reparación de los tejidos. La malla de fibrina atrapa plaquetas en activación y
GB
1. Fibrinógeno: Proteina de fase aguda. Producido en hígado y en MegaK. Trombina al clivar genera
Fibroinopéptidos A y B. Estos polimerizan y forman red de fibrina. Clivaje diferencial de Trombina / Plasmina
permite formar o destruir la fibrina.
2. Factor XIII: Glicoproteina. Entrecruza cadenas de fibrina. Evita lisis de red de fibrina por plasmina. Es un
tetrámero que se sintetiza en Hg y MO. Uniéndose en el paslma. No es inhibible pero es activo sólo en
presencia de fibrina. Déficit severo es cauda de onfalorrágia y HIC en neonatos.
Otro proceso que ocurre al estabilizarse el coagulo es la retracción de este (como una sutura para acercar los
bordes) esta relacionado con el citoesqueleto de las plaquetas y la señalética OUT/IN que reciben esta por
GPIIb/IIIa mediante la activación de la talina/miocina intraplaquetaria y las uniones de las plaquetas y vFW a
colágeno, mediante sus receptores para contraer este coagulo.
Actores Hemostasia 3°
Corresponde a la sobulización de la fibrina mediante clivajes que permiten su degradación. Esto ocurre intra o
extravascular. Inicia al reparar el vaso y ser reestablecido el flujo laminar. La fibrina permite la activiación de su
propio sistema de degradación. Plasmina degrada fibrina. En zonas sin fibrina plasmina se inactiva por PAI-1 y
a2-AP, las cuales no pueden degradarla en el trombo
1. Plasmina: Sintesis hepática. Activada por tPA y uPA. Rompe fibrinógeno (Aa y FPB → FY DE y D, no
coagulantes) y fibrina (Y, D, E y nomomeros de fibrina. Fibrina + FXIII D-E-D → Dímero D) Estos productos de
la degradación inhiben la función plaquetaria y pueden causar hipotensión
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5. K. GOMEZ and P. BOLTON-MAGGS. Factor XI deficiency. Haemophilia (2008), 14, 1183–1189