RÉDACTEUR EN CHEF

Pr Thomas Hanslik (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt)

RÉDACTEURS EN CHEF ADJOINTS
Pr Hervé Lévesque (CHU de Rouen, Rouen), Pr Jacques Pouchot (hôpital européen Georges-Pompidou, Paris)
COMITÉ DE RÉDACTION
Dr Adrien Kettaneh (hôpital privé de Vitry, Vitry-sur-Seine), Dr Guillaume Moulis (hôpital Purpan, Toulouse), Pr David Saadoun
(La Pitié Salpêtrière, Paris), Dr Stéphane Vignes (hôpital Cognacq-Jay, Paris)
COMITÉ SCIENTIFIQUE
Pr Daniel Adoué (CHU de Toulouse, Toulouse), Pr Christian Agard (Hôtel-Dieu, Nantes), Dr Emmanuelle Amsler (hôpital Tenon,
Paris), Dr Laurent Arnaud (hôpital de Hautepierre, Strasbourg), Dr Sylvain Audia (Inserm, Dijon), Pr Ygal Benhamou (Rouen
university hospital, Bois-Guillaume), Dr Audrey Benyamine (Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille), Dr Laurent Chiche
(Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille), Pr Olivier Decaux (CHU de Rennes, Rennes ), Dr Claire Demoreuil (CHU
de la Cavale-Blanche, Brest), Dr Mikael Ebbo (hôpital de la Conception, Marseille), Pr Jean-Gabriel Fuzibet (CHU de Nice, Nice),
Dr Aurélie Grados (hôpital de la Timone, Marseille), Pr Brigitte Granel (Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille),
Pr Bernard Grosbois (hôpital Sud, Rennes), Pr Pierre-Yves Hatron (hôpital Claude-Huriez, Lille), Pr Arnaud Hot (CHU de Lyon, Lyon),
Dr Yvan Jamilloux (hôpital de la Croix-Rousse, Lyon), Pr Jean-Emmanuel Kahn (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt),
Pr Gisèle Kanny (CHU de Nancy, Nancy), Pr David Launay (hôpital Claude-Huriez, Lille), Pr Agnès Lefort (hôpital Beaujon, Clichy),
Pr Isabelle Marie (CHU de Rouen, Rouen), Dr Mickaël Martin (Nouvel hôpital civil, Strasbourg), Dr Arsène Mékinian (hôpital Saint-
Antoine, Paris), Pr Luc Mouthon (hôpital Cochin, Paris), Dr Antoine Néel (CHU de Nantes, Nantes), Pr Éric Pautas (hôpital Charles-
Foix, Ivry-sur-Seine), Pr Pierre Philippe (CHU Estaing, Clermont-Ferrand), Dr Gregory Pugnet (hôpital Purpan, Toulouse), Pr Pascal Rossi
(CHU Nord, Marseille), Dr Maxime Samson (CHU François-Mitterrand, Dijon), Pr Damien Sène (hôpital Lariboisière, Paris), Pr Pascal Sève
(Hôtel-Dieu, Lyon), Dr Benjamin Terrier (hôpital Cochin, Paris), Dr Salim Trad (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt)
CORRESPONDANTS INTERNATIONAUX
Pr Abdelkrim Berrah (CHU Bab-El-Oued, Alger, Algérie), Dr Fadi Haddad (Saint Joseph University, Beyrouth, Liban),
Pr Habib Houman (hôpital La Rabta, Tunis, Tunisie), Pr Rachid Malek (CHU Saadna-Mohamed-Abdenour, Sétif, Algérie),
Pr Skander Mrad (CHU Mongi-Slim, Tunis, Tunisie), Dr Michel Pavic (CHUS Fleurimont, Sherbrooke, Canada),
Pr Zoubida Tazi-Mezalek (hôpital Ibn-Sina, Rabat, Maroc)
COMITÉ DE PARRAINAGE
Pr Bernard Devulder (Ancien chef de département de médecine interne, Lille), Pr Jean-Louis Dupond (CHU de Besançon,
Besançon), Pr Pierre Godeau (hôpital Pitié Salpétrière, Paris), Pr Loïc Guillevin (hôpital Cochin, Paris), Pr Robert Leblay (hôpital Sud,
Rennes), Pr Hugues Rousset (hôpital Lyon-Sud, Pierre-Bénite)
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La revue de médecine interne (ISSN 0248-8663) 2018 (volume 39) Un an ; 12 numéros.

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Imprimé en France par Jouve, 53101 Mayenne. CPPAP : 0121 T 81126 Nº AIP : 0001412
Dépôt légal à parution - ISSN : 0248-8663
 Vol. 40, No. 1, January 2019

CONTENTS

Abstracted in: BIOSIS/Biological Abstracts; Current Contents/Clinical Medicine; EMBASE/Excerpta Medica; MEDLINE/
Index Medicus; Pascal/Inist-CNRS; Journal Citation Report/Science Edition; Science Citation Expanded (SciSearch);
Scopus®; LiSSa

Editorials
Biosimilars in Internal Medicine: Needed in-depth knowledge to best prescribe
C. Chapelon-Abric ................................................................................................................................................................ 1
Biosimilars in France, to understand the stakes in order to use them well
M. Scherlinger, J.-L. Pellegrin, V. Germain, E. Lazaro, P. Duffau, T. Schaeverbeke and pour le FHU ACRONIM ............ 5

Original articles
Upper-extremity venous thrombosis: A retrospective study about 160 cases
L. Drouin, M.-A. Pistorius, A. Lafforgue, C. N’Gohou, A. Richard, J. Connault and O. Espitia ....................................... 9
Day hospital in internal medicine: A chance for ambulatory care
A. Grasland and E. Mortier ................................................................................................................................................. 16

Reviews
Thiamine-responsive megaloblastic anemia or Rogers syndrome: A literature review
H. Lu, H. Lu, J. Vaucher, C. Tran, P. Vollenweider and J. Castioni .................................................................................... 20
Bell’s palsy
S. Prud’hon and N. Kubis .................................................................................................................................................... 28

Brief reports
Capillary leak syndrome secondary to decompression sickness: A case report
J. Morin, K. Simon, F. Chadelaud, D. Delarbre, A. Druelle and J.-E. Blatteau ................................................................. 38
Brucellosis with hepatic lesions: A diagnosis to keep in mind
A. Hamon, A. Lecadet, X. Amiot, F. Boudghene, C. Verdet, J. Ohnona, S. Georgin-Lavialle and C. Bachmeyer .............. 43

Ideas and debates

Educational assessment of the first computerized national ranking exam in France in 2016: Opportunities for improvement
E. Rivière, A. Quinton, D. Neau, J. Constans, J.R. Vignes and P. Dehail ........................................................................... 47

Case report of Printemps de la médecine interne

Fever associated with lips and eyelid edema in a 16 year-old woman
M. Ponsoye, S. Trad, A. Tron, A. Vanjak, T. Hanslik and G. Pugnet ................................................................................... 52

Images
Hands and feet lesions
B. Suzon, E. Arnaud, C. Galy and J. Broner ....................................................................................................................... 56

doi:10.1016/S0248-8663(18)31199-8
Weight loss and
CONTENTS fever
(continued)
M. Hocqueloux, A. Enfrein, V. Génin, A. Caristan, A. Néel and C. Agard ......................................................................... 58
Extensive cutaneous lesions
M. Fenot, M. Riegert, C. Poiraud, M. Gegu and V. André .................................................................................................. 60

Literature review
Viewpoint of recent articles
J. Rohmer, M. Lekieffre, B. Gramont, F. Cohen Aubart and A. Roeser .............................................................................. 62
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 1–4

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Éditorial

Les biosimilaires en Médecine Interne : bien les connaître pour bien

les prescrire
Biosimilars in Internal Medicine: Needed in-depth knowledge to best prescribe
C. Chapelon-Abric a,∗,b
a
Département de médicine interne et d’immunologie clinique, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 75013 Paris, France
b
Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (DHU i2B) and Sorbonne universités, UPMC Université Paris 06, UMR 7211, 75005 Paris, France

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 27 avril 2018

Mots clés :
Biosimilaires
Interchangeabilité
Substitution

La biotechnologie permet, à partir d’organismes vivants ou déri-
vés de ceux-ci, de mettre au point et de fabriquer des médicaments
biologiques. Le principe exploite le processus naturel des cellules,
des virus et autres microorganismes en vue de modifier leur patri-
moine génétique et d’en tirer des résultats thérapeutiques précis.
De ce fait, les biothérapies en Médecine Interne ont révolutionné la
prise en charge des maladies inflammatoires, permettant d’obtenir
une rémission clinique et une transformation de la qualité de
vie des patients [1,2]. Ce progrès n’est pas sans inconvénients et
contraintes, pour le patient (risque infectieux et risque de malignité
encore mal définis) [2], comme pour le laboratoire (fabrication
complexe du princeps, en termes de préparation, purification ou
formulation, sachant la nature biologique des produits, avec comme
conséquence un coût élevé) [3,4].
Un biosimilaire n’est pas un générique (principe actif identique à
celui du princeps). Il diffère par la matière première vivante utilisée
(qui n’est pas celle du fabricant du produit princeps), les procédés
de fabrication, le mode d’action et les procédures d’obtention de
l’Autorisation de mise sur le marché (AMM). Un biosimilaire est un
médicament biologique qui contient une version d’une substance
active d’un médicament biologique déjà autorisé dans l’espace
économique européen (EEE) et dont le brevet est tombé dans le
domaine public [3,5–7]. Les procédés de fabrication ainsi que le
contrôle de la qualité sont la propriété du fabricant du produit
d’origine. Toutes ces informations ne deviennent pas publiques une
∗ Correspondance.
Adresse e-mail : catherine.chapelon@aphp.fr
fois le brevet expiré, ce qui implique qu’une entreprise qui souhaite
fabriquer un biosimilaire doit développer son propre procédé de
fabrication. Ceci aura donc des conséquences sur la posologie, la
pharmacocinétique, l’immunogénicité et les effets indésirables.
Sous la ligne directrice de l’Agence européenne des médi-
caments (EMA), le laboratoire biosimilaire doit s’assurer que le
princeps et le biosimilaire n’ont pas de différence significative sur le
plan de la sécurité et de l’efficacité. L’obtention de l’AMM repose sur
la connaissance de son procédé de fabrication et le contrôle de son
efficacité et de sa tolérance par des essais biologiques, chimiques,
physiques (phases I – III). Le bénéfice clinique du médicament
de référence étant établi, les essais cliniques pour le biosimilaire
seront donc plus limités [3].
L’EMA et les autorités sanitaires respectives des pays de l’Union
Européenne, comme l’Agence nationale de sécurité du médicament
(ANSM) en France, sont le garant du contrôle de toutes les phases
de développement, de production, de post-commercialisation et
de pharmacovigilance d’une molécule princeps. Cette rigueur,
éminemment justifiée, s’est effritée pour le développement des
génériques. En 2014, 700 génériques ont été retirés du marché
européen après la découverte de « graves déficiences dans le sys-
tème de qualité » des études de bioéquivalence réalisées sur le site
d’Hyderabad en Inde [8]. Suite à cette affaire, de nouvelles mesures
ont été prises vis-à-vis des laboratoires génériqueurs. Qu’en est-
il des biosimilaires issus de Laboratoires siégeant dans des pays
ou la réglementation est moins rigoureuse ? Dès 2012, la demande
d’AMM d’une biothérapie a été stoppée sur demande du Comité des
médicaments à usage humain (CHMP) [9], compte tenu des réserves
sur la fabrication du biosimilaire et sur les données des études

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.04.005
0248-8663/© 2018 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI).
2 C. Chapelon-Abric / La Revue de médecine interne 40 (2019) 1–4
présentées par la société, notamment des erreurs statistiques et
l’absence de certaines informations. L’inspection du site (Bombay
Bioreasearch Centre, en Inde) par trois agences nationales (Alle-
magne, Royaume-Uni, Suède) a confirmé que les études n’avaient
pas été réalisées selon les bonnes pratiques cliniques (BPC) et ont
sérieusement mis en doute la fiabilité de leurs résultats. Actuelle-
ment, deux laboratoires indiens fabriquent des biosimilaires (dont
un via une usine localisée en Afrique du Sud !). Allons-nous assister
avec les biosimilaires à la même course aux coûts de production que
l’on connaît avec les génériques ? Plus de 700 biosimilaires seraient
en préparation (études précliniques et cliniques) sans compter les
copies de biosimilaires proposés par la Chine et l’Inde, qui inondent
l’Amérique Latine et le Moyen Orient [10]. C’est dire l’importance
d’un enregistrement, d’une traçabilité et d’une pharmacovigilance
très rigoureuse.
L’Europe est, depuis plus de 10 ans, le leader dans la pres-
cription des biosimilaires avec cependant des grandes disparités
dans les recommandations en fonction de chaque autorité sani-
taire concernée [11]. Ces désaccords portent essentiellement sur
l’interchangeabilité et la substitution automatique entre une bio-
thérapie princeps et le biosimilaire, avec des réserves concernant
l’efficacité et les effets indésirables [12] ? Mc Kinnon et al., dans une
revue très complète de la littérature, a rappelé les carences d’études
sur la sécurité du switch entre la biothérapie princeps et un biosi-
milaire et surtout entre biosimilaires [13]. Les preuves obtenues en
termes d’efficacité pour les biothérapies sont rassurantes (études
Egality et Nor-Switch). Néanmoins, l’étude Nor-Switch accorde la
non infériorité du biosimilaire lors d’une analyse combinée de tous
les groupes, alors que celle-ci n’est pas établie de façon significative
lors de l’analyse individuelle dans cinq maladies sur les six étudiées
[14]. Ces carences s’expliquent en partie par des analyses statis-
tiques inadaptées pour l’évaluation de la sécurité des switchs [14].
L’interchangeabilité représente un acte médical qui consiste, à
l’initiative du prescripteur, à remplacer un médicament biologique
par un biosimilaire figurant dans la liste des biosimilaires [7]. Ceci
diffère de la substitution d’une molécule princeps par un générique,
qui n’est pas un acte médical puisque pouvant être proposée par le
pharmacien, voire demandée par le malade. La substitution n’est
pas de mise pour les biosimilaires puisque l’expérience a mon-
tré que de légères différences entre deux produits avaient été à
l’origine de résultats imprévus, voire de réactions immunitaires
indésirables. Ainsi en Europe, le « Bioeprex » a provoqué des cas
d’érythroblastopénie chronique acquise, conséquence de change-
ments mineurs (changement de stabilisant) apportés aux procédés
d’élaboration de l’époétine alpha en Europe [15].
Il n’existe pas d’information de comparabilité entre « biosi-
milaires » [1,16], les études ne se faisant qu’entre la biothérapie
princeps et un biosimilaire. L’EMA précise que « les médicaments
biosimilaires et biologiques de référence n’étant pas identiques,
la décision de traiter le patient avec un biosimilaire ou un biolo-
gique de référence doit être prise suivant l’avis d’un professionnel
de santé qualifié » [17]. La FDA « compte élaborer des normes
visant à prévenir la substitution par inadvertance d’un produit
de référence à des produits qui ne sont pas jugés interchan-
geables sans le consentement du prescripteur » [18]. Même si les
études à moyen terme (12 mois pour la majorité) sont rassurantes
en termes d’efficacité, d’effets indésirables et d’immunogénicité
[19–21], aucune ne permet de valider l’interchangeabilité entre
biosimilaires [13,14]. L’EMA et la FDA n’autorisent pas une sub-
stitution, voire l’interchangeabilité pour un biosimilaire chez des
patients stables [17,18].
Cet acte médical d’interchangeabilité implique donc (selon
l’ANSM, l’EMA, la HAS, l’EULAR. . .) :
• d’informer le patient et de recueillir son accord (information
claire et transparente) ;
• d’assurer une surveillance clinique appropriée au traitement ;
• d’assurer une traçabilité sur les produits concernés (le produit
prescrit doit être inscrit dans le dossier du patient).
De leur côté, pour limiter les risques liés à l’interchangeabilité,
les Laboratoires doivent assurer un approvisionnement fiable et
constant, indispensable pour une continuité des soins en toute
sécurité.
L’immunogénicité des produits issus de la biotechnologie est
très influencée par la complexité des procédés de fabrication, les
taux circulants de biothérapie, la maladie, le patient, le mode
d’administration, les traitements associés. Elle conditionne les
réflexions et les discussions sur les risques potentiels des biosimi-
laires. L’enquête sur l’érythropoïétine recombinante a été rendue
difficile par la variabilité dans le temps de latence et l’introduction
du traitement, et les difficultés d’interprétation du fait de multiples
changements de biosimilaires [15]. Pour la Société de néphrologie
et francophone de dialyse (SNFD), il est indispensable de mettre
en place une démarche de pharmacovigilance accrue et prolon-
gée, avec constitution d’une sérothèque pour recueillir du sérum
avant chaque changement [22]. Il est particulièrement important
de contrôler l’immunogénicité du biosimilaire qui ne peut en aucun
cas être extrapolée à la biothérapie de référence.
La pharmacovigilance est un point clé pour intégrer le biosi-
milaire en pratique clinique. À la différence des génériques qui
ne sont soumis à aucun plan de gestion de risques (PGR), depuis
2005 les biosimilaires sont soumis, dès l’obtention de l’AMM, à
un PGR. Ce PGR concerne également les variations d’AMM impli-
quant un changement significatif (nouvelle indication ou extension
d’indication, modification du dosage, du procédé de fabrication, du
mode d’administration). La SNFD propose d’autres mesures, outre
le signalement obligatoire et exhaustif de tout effet secondaire :
une sérothèque, un dépistage de l’immunogénicité et la mise en
place d’études de phase IV pour des études en double aveugle avec
la biothérapie de référence [22].
Le choix des pharmaciens répondant essentiellement à des
considérations économiques et/ou commerciales, ceux-ci n’ont pas
le droit de substituer une biothérapie princeps par un biosimilaire
et encore moins de changer de biosimilaire. Il ne s’agit en aucun
cas de génériques. Bien qu’il n’y ait pas actuellement d’ambiguïté,
les conventions d’appellation font l’objet de nombreuses discus-
sions. En Europe, le princeps et le biosimilaire sont souvent donnés
en DCI, avec des risques de confusions au moment de l’attribution
d’un effet indésirable ou d’un manque d’efficacité. Le patient reçoit-
il la biothérapie prescrite ? Certains pays seraient partisans, pour
éviter tout malentendu entre le prescripteur et le pharmacien, de
ne pas prescrire en DCI.
Les lois de financement de la sécurité sociale (LFSS) successives
viennent compliquer la tâche des autorités de santé et donc des
médecins [23]. Elles révèlent que demain l’interchangeabilité dans
le domaine des biothérapies va laisser place à la substitution. Le
texte voté le 19 octobre 2017 par le parlement en première lecture
stipulait dans son article 50 que « . . . La substitution est placée
sous la responsabilité du prescripteur. Le prescripteur est tenu
d’informer le patient de la spécificité de ces médicaments. Il doit
mettre en œuvre une surveillance clinique adaptée au patient
(. . .) ». Le texte définitif voté le 5 décembre 2017 est rédigé comme
suit : « Dans le cas où il initie un traitement avec un médicament
biologique, le prescripteur informe le patient de la spécificité des
médicaments biologiques et, le cas échéant, de la possibilité de
substitution. Le prescripteur met en œuvre la surveillance clinique
nécessaire ». Suite à ce vote de l’article 92 de la LFSS, l’article
L5125-23-2 du Code santé publique est devenu le suivant : « Dans
le cas où le prescripteur initie un traitement avec un médicament
biologique, il porte sur la prescription la mention expresse “en
initiation de traitement”. Le prescripteur peut exclure, pour des
 C. Chapelon-Abric / La Revue de médecine interne 40 (2019) 1–4
raisons particulières tenant au patient, la possibilité de substitution
par la mention expresse “non substituable” portée sur la prescrip-
tion sous forme exclusivement manuscrite » [23]. En terme plus
simple, la délivrance du biosimilaire, sauf mention manuscrite de
« non-substitution », pourra être faite par un pharmacien ou pour-
quoi pas choisie par le patient via des avantages de tiers payants.
La LFSS 2018 (Article 51) met en place un système incitant les
professionnels de santé à une juste prescription, notamment des
biosimilaires. Mais quelles incitations ? Le législateur a choisi, sans
tenir compte des recommandations des agences du médicament,
d’ouvrir le marché des biosimilaires. Comment va se faire cette
redistribution entre le laboratoire princeps et biosimilaires ? Les
prescriptions initiales de biosimilaires vont-elles être influencées
par les pharmacies des hôpitaux qui auront pour des raisons écono-
miques choisis plutôt tel biosimilaire qu’un autre ? Va-t-il exister
une incitation financière à la substitution en ville, par les pharma-
ciens ou par des prescripteurs en médecine générale, comme cela
est actuellement le cas pour les génériques ? Pour le moment, un
biosimilaire ne peut être substitué en cours de traitement et inver-
sement. C’est dire l’enjeu de la prescription initiale qui se fait le plus
souvent en milieu hospitalier. L’avenir nous le dira à la lecture des
décrets, des ordonnances etc. Mais il ne faudra pas oublier que cette
loi de financement qui impose, ne nous met en aucun cas à l’abri
des procédures que pourront engager les patients, puisque cette
loi va à l’encontre des recommandations de l’ANSM et de l’EMA.
Notre responsabilité médicale peut donc être engagée si un
biosimilaire entraîne un effet indésirable ou une diminution de
l’efficacité. Le switch entre deux biothérapies princeps est admis
quand sont notés : inefficacité, effets indésirables, immunogénicité,
adhésion au traitement aléatoire, choix du patient ou du médecin
[24]. Le switch ou le choix avec un biosimilaire engage différem-
ment le médecin. Si le patient est naïf, le médecin aura fait un
choix parmi plusieurs produits qui exposent à un risque similaire
et rien ne peut prédire que l’effet contesté n’aurait pu être observé
avec un autre traitement tant que celui-ci n’a pas été pris. Si le
patient est non naïf, le switch avec un biosimilaire est un choix qui
se fait d’une option dont on connaît la réponse individuelle, vers
une option pour laquelle c’est l’inconnu [24,25]. Et que dire si tout
cela s’est fait sans l’accord du patient ! La cour de cassation du
3 juin 2010, confirmée par celle du 10 octobre 2012 « admet la
possibilité pour le patient de prétendre à l’indemnisation d’un pré-
judice uniquement lié au manquement du médecin à son devoir
d’information, indépendamment de la réalisation de tout préjudice
corporel : il s’agit d’un préjudice d’impréparation au risque : tout
défaut d’information est constitutif en soi d’une faute qu’il y ait
ou non un trouble ». « L’absence d’information du patient cause,
en elle-même un préjudice indemnisable sur le fondement de la
responsabilité délictuelle ». Le médecin a l’obligation de rappor-
ter la preuve qu’il a effectivement donné une information loyale,
claire, appropriée (art L 1111-2 du code de santé publique) [26].
Comment un médecin peut-il apporter une information « loyale,
claire et appropriée sur un traitement prescrit différent de celui
qui aura été délivré par le pharmacien ou renouvelé par le médecin
généraliste » ?
Une information complète impartiale du corps médical est
indispensable, associée à des explications claires et transparentes
fournies aux patients afin d’obtenir leur consentement éclairé
[25]. La responsabilité médicale étant engagée, il est nécessaire
d’envisager une étroite collaboration entre les médecins hospita-
liers et la pharmacie hospitalière et surtout de ne pas banaliser
la biothérapie et les biosimilaires. Les biosimilaires doivent établir
leur fiabilité, efficacité et sécurité. Il a été dernièrement démon-
tré que l’effet nocebo d’un biosimilaire est largement diminué
quand les équipes médicales ou paramédicales ont pris le temps
d’expliquer, associé à la responsabilisation du patient [27]. Pour
cela, les médecins doivent connaître la biothérapie prescrite, sans
3
être obligés de rechercher sur internet les dérapages de production
à bas prix.
Pour le moment, toutes les décisions de prescription relèvent
en premier lieu de la responsabilité première du médecin pres-
cripteur. L’ANSM doit fournir aux médecins toutes les informations
nécessaires en respectant une totale transparence quant à l’origine
du produit, et les assurer de sa traçabilité et de son haut niveau de
pharmacovigilance. Le Comité pour la valorisation de l’acte offici-
nal (CVAO) met déjà en alerte les pharmaciens et souhaite qu’une
pédagogie rigoureuse explique au pharmacien les différences entre
princeps biosimilaires, comme entre biosimilaires, ainsi que les
enjeux sanitaires qui en découlent. Cette éducation doit avoir pour
objectifs de donner tous les éléments d’un choix éclairé et équilibré,
si ce choix est donné au pharmacien [28]. Dès 2016, six associations
de patients se réunissaient pour écrire une lettre ouverte sur les bio-
similaires à la Ministre de la Santé et lui faire part de leur inquiétude
vis à vis des biosimilaires et des nouveaux plans de financement qui
s’orientent, contre l’avis de l’ANSM, non pas vers une interchan-
geabilité mais vers une substitution. Ces courriers sont restés sans
réponse. . .
À l’horizon 2019, de nombreuses biothérapies vont tomber dans
le domaine public avec comme conséquences l’apparition de mul-
tiples biosimilaires dont le développement commercial est soutenu
par les lois de financement et les pressions économiques. Même si
les conséquences économiques sont importantes, elles n’ont jamais
été estimées par des études spécifiques de coût [14,29,30], Dans
tous les cas, les économies potentielles sont sans commune mesure
avec l’économie observée grâce aux médicaments génériques (15 à
30 % pour les biosimilaires, versus plus de 80 % pour les génériques).
Ceci s’explique par les difficultés de production, la nécessité de
développement clinique et de programmes de pharmacovigilance
imposés pour la commercialisation des biothérapies princeps et
biosimilaires. Si les biosimilaires enrichissent l’éventail thérapeu-
tique, ils ne sont en aucun cas innovants. Leurs avantages financiers
doivent être mis en balance avec leurs risques potentiels, les don-
nées scientifiques et la sécurité du patient. Comment vont se situer
les connaissances médicales sur toutes ces thérapies qui vont enva-
hir le marché ? Une harmonisation globale des Autorités de santé
dans le monde est indispensable pour améliorer la crédibilité des
biosimilaires. Leur sécurité et efficacité doivent être démontrées
sur des essais cliniques de grande envergure, couplés à des pro-
grammes de pharmacovigilance significatifs avec un suivi à long
terme de patients chez qui des switch séquentiels auront été effec-
tués [11].
Déclaration de liens d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Toussirot E, Marotte H. Switching from originator biological agents to similar:
what is the evidence and what are the issues. RMD Open 2017;3:e000492.
[2] Lanculescu L, Weisman MH. Infection, malignancy, switching, biosimilars, anti-
body formation, drug survival and withdrawal and dose reduction: what we
have learned over the last year about tumor necrosis factor inhibitors in rheu-
matoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2016;28(3):303–9.
[3] Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. État des
lieux sur les médicaments biosimilaires; 2016 http://ansm.sante.fr.
[4] Dictionnaire Vidal. Médicaments biosimilaires.; 2017 https://www.vidal.fr/
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 La Revue de médecine interne 40 (2019) 5–8

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
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Éditorial

Les biosimilaires en France, bien en comprendre les enjeux pour bien

les utiliser
Biosimilars in France, to understand the stakes in order to use them well
M. Scherlinger a,∗,b,e , J.-L. Pellegrin b,c,e , V. Germain a,b,e , E. Lazaro b,c,e , P. Duffau b,d,e ,
T. Schaeverbeke a,b,e , pour le FHU ACRONIM
a
Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux, France
b
Université de Bordeaux, 146, rue Léo-Saignat, 33076 Bordeaux, France
c
Service de médecine interne, hôpital Haut-Levêque, CHU de Bordeaux, avenue Magellan, 33600 Pessac, France
d
Service de médecine interne, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, 1, rue Jean-Burguet, 33000 Bordeaux, France
e
Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rare Est/Sud-Ouest, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux, France

i n f o a r t i c l e similarité pharmacocinétique et – contrairement aux génériques –

clinique par le biais d’une étude randomisée de non infériorité
Mots clés : par rapport au biologique princeps [1]. Le nombre de biosimilaires
Biosimilaires
disponibles à la prescription est en augmentation rapide. Il devient
Économie de santé
Biothérapies
important pour les prescripteurs de biothérapies de connaître
le concept de médicament biosimilaire mais également de com-
prendre les enjeux et les particularités de leur prescription, les
patients étant eux-mêmes parfois très bien documentés [2].
i n f o a r t i c l e

Keywords:
Biosimilars
Health economics
Biotherapy
Les biothérapies ont révolutionné la prise en charge d’un
certain nombre de maladies inflammatoires (rhumatismes inflam-
matoires, vascularites à ANCA. . .), permettant d’obtenir une
rémission prolongée jusqu’alors difficilement envisageable. Cette
révolution thérapeutique est toutefois associée à des coûts socié-
taux élevés inhérents aux prix de ces traitements. Quinze ans après
la mise sur le marché d’une biothérapie, l’expiration de l’exclusivité
du brevet permet la commercialisation des biosimilaires. Un bio-
similaire est une biothérapie ayant la même séquence d’acides
aminés que son princeps mais pouvant présenter des différences
minimes en termes de structure quaternaire (glycosylation notam-
ment) liées aux modifications post-traductionnelles. Pour recevoir
une autorisation de mise sur le marché, l’industriel doit faire la
démonstration de la similarité structurale du biosimilaire, de la
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : marc.scherlinger@chu-bordeaux.fr (M. Scherlinger).
1. Un enjeu économique
Parmi les dix traitements délivrés en ville coûtant les plus chers à
l’assurance maladie, on dénombre six traitements biologiques, pour
un coût total de 1,451 milliards d’euros pour la seule année 2016 [3].
Ces six médicaments correspondent à deux anti-TNF alpha (adali-
mumab et étanercept), deux anti-angiogéniques (bévacizumab et
aflibercept), l’insuline glargine et une érythropoïétine (darbepoetin
alfa).
Notre formation médicale et certains défenseurs de la liberté ont
fortement ancré dans notre esprit que la santé est un bien inesti-
mable qui ne pouvait avoir de prix. Ainsi, la prise en compte par les
médecins des enjeux économiques de leurs prescriptions ne sau-
rait se faire aux dépens de la santé de leurs patients. L’avènement
des biosimilaires et leur diffusion contrôlée par les agences régu-
latrices du médicament, sont à même de répondre aux besoins de
baisse des coûts de santé tout en assurant la poursuite du meilleur
traitement disponible pour nos patients, à une époque où se multi-
plient d’autres sollicitations très fortes des ressources du système
de santé notamment en cancérologie.
Les biosimilaires actuellement disponibles présentent des prix
de l’ordre de 30 % inférieurs aux princeps, des prix jusqu’à 50 %
inférieurs ayant même été négociés dans les pays du nord de
l’Europe. Avec l’arrivée d’une multitude de biosimilaires, une baisse
des prix (y compris du princeps) est à prévoir selon les lois de la

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.10.383
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
6 M. Scherlinger et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 5–8
concurrence. Plusieurs études médico-économiques ont d’ailleurs
montré l’impact positif de l’utilisation des biosimilaires sur les
coûts de santé [4,5]. Cependant, malgré l’enjeu économique, un
certain nombre de freins limitent encore la prescription des bio-
similaires en France.
2. La réticence des médecins
Il existe parfois parmi les médecins une réticence à l’utilisation
des biosimilaires, celle-ci est multifactorielle et mal étudiée. Dans
une étude portant sur des rhumatologues de Belgique, les prin-
cipales craintes portaient sur une moindre efficacité, un spectre
différent d’effets indésirables et une moindre qualité [2]. À l’heure
actuelle, il n’existe aucun argument scientifique substantiel pour
alimenter ces craintes comme le montre une méta-analyse de
90 études étudiant la substitution du princeps au biosimilaire sur
un total de 14 225 patients [6], ainsi que l’étude randomisée NOR-
SWITCH [7].
Les craintes concernant une moindre qualité des produits biosi-
milaires sont essentiellement fondées sur l’idée commune qu’un
produit moins cher serait nécessairement d’une moindre qua-
lité, une telle association d’idées étant également retrouvée pour
les génériques [8]. Les récentes polémiques associées aux géné-
riques comme celle du Levothyrox© contribuent à augmenter cette
défiance [9]. Les règles imposées par les agences de régulation du
médicament ont cependant établi un cahier des charges visant à
garantir une qualité et une sûreté du produit identiques au princeps
[10]. Par ailleurs, les laboratoires de biosimilaires (qui sont parfois
les mêmes qui produisent une autre spécialité de biologique prin-
ceps) utilisent les même standards de production que les produits
princeps et il n’existe aucun argument aujourd’hui pour suggérer
le contraire.
De minimes modifications du procédé de fabrication d’un traite-
ment biologique modifient sa structure quaternaire (glycosylation
notamment). Ces modifications sont-elles susceptibles de modi-
fier l’efficacité, l’immunogénicité et le spectre d’effets indésirables
de la molécule ? Si l’on se pose la question pour le biosimilaire,
il n’est pas inutile de rappeler que les procédés de fabrication des
biomédicaments font régulièrement l’objet de modifications par-
fois importantes. À titre d’exemple, depuis sa mise sur le marché
®
en 1999, le Rémicade a vu sa formule changer plus de 50 fois, et
ce, sans qu’aucune étude clinique d’équivalence ne vienne confir-
mer l’absence de modification des propriétés thérapeutiques de la
molécule [11]. Ainsi, les biosimilaires sont très probablement plus
proches des princeps d’aujourd’hui que ne l’étaient les princeps
d’il y a 15 ans. . . Et nos patients sont traités par (l’équivalent de)
biosimilaires depuis de nombreuses années.
Il est parfois évoqué que les biosimilaires n’apportent aucune
innovation, voire qu’ils constituent un frein à l’innovation. Plusieurs
éléments vont à l’encontre de cette assertion. Premièrement, les
laboratoires de biothérapie princeps ont bénéficié durant 15 ans
d’un monopole leur laissant largement le temps de rentabiliser
le développement de leur produit et de réinvestir en recherche
et développement. La limitation de la durée d’exclusivité d’un
brevet est d’ailleurs à la base même du principe d’incitation à
l’innovation : la durée est suffisamment longue pour garantir un
fort retour sur investissement, et la limite temporelle impose aux
laboratoires de réinvestir dans l’innovation pour rester sur des
niveaux de marge bénéficiaire élevés en produisant de nouvelles
molécules originales. Enfin, on constate qu’un grand nombre de
laboratoire de biologiques princeps investissent dans le domaine
des biosimilaires, ce qui démontre que la commercialisation d’un
biosimilaire reste une opération rentable. Dernier point, les biosi-
milaires peuvent apporter des innovations au bénéfice du patient
comme par exemple un stylo injecteur moins douloureux ou une
formule provoquant un plus faible nombre de réactions au site
d’injection [12].
Il existe deux situations très différentes d’utilisation du biosi-
milaire : en initiation ou en substitution (ou interchangeabilité)
du biologique princeps. L’utilisation d’un biosimilaire en cas
d’initiation ne pose pas de problème particulier et devrait être pri-
vilégiée pour des raisons économiques. Chez un patient déjà traité
par un biologique princeps, la substitution par un biosimilaire est
l’objet de nombreux débats [13–16]. L’instruction de la Direction
générale de l’offre de soin (DGOS) du 3 août 2017 assure que la
prescription d’un biosimilaire peut être réalisée à tout moment
d’un traitement biologique et qu’une substitution par un biosi-
milaire « induit la même obligation d’information du patient ou
de traçabilité que les médicaments biologiques de référence, mais
aucune obligation supplémentaire » [17].
Proposer à un patient une substitution par un biosimilaire pour
raison non médicale (un euphémisme signifiant raison écono-
mique) est un acte médical à part entière nécessitant un temps et
des explications conséquentes de la part du médecin. Des recom-
mandations d’un groupe international publiées dans le journal de
l’EULAR encouragent d’ailleurs leur utilisation en substitution d’un
traitement princeps dans le cadre d’une décision partagée avec le
patient [18]. La perception de cette modification thérapeutique,
influencée par de nombreux facteurs, détermine l’acceptation du
biosimilaire et, en toute vraisemblance, explique le ressenti d’une
efficacité moindre chez certains patients.
3. La perception des patients
La perception de la substitution au biosimilaire est influencée
par un certain nombre de facteurs externes (ex., opinion a priori du
patient sur les biosimilaires, préoccupation vis-à-vis des coûts de
santé. . .) et interne à la consultation (explications et réassurance
du médecin, présence de documentation écrite, champs lexical et
langage non verbal utilisés. . .).
La prescription d’un traitement chez un malade atteint d’une
pathologie chronique est perçue comme un contrat réalisé avec
son médecin. Le patient met dans les mains du praticien sa santé et
accepte la prise d’une thérapeutique lui étant inconnue. Les médi-
caments sont appréhendés de façon ambivalente par les patients :
ils représentent le fruit de la science et de la technique, susceptibles
d’apporter l’effet thérapeutique escompté [19]. Ils représentent
également une molécule étrangère potentiellement toxique et
susceptible d’induire des effets néfastes [19]. Les biosimilaires pres-
crits en substitution d’un princeps, c’est-à-dire lorsque la maladie
est déjà contrôlée, sont par conséquent considérés uniquement du
côté potentiellement toxique. Enfin, il en résulte parfois une incom-
préhension de la part du patient : le médecin modifiant ce contrat
en introduisant une « nouvelle » molécule alors que la maladie
est déjà contrôlée. Le patient peut alors être amené (à tort) à se
demander si son praticien ne serait pas prêt à lui proposer une
prise en charge sub-optimale dans le but de réaliser des économies.
Les politiques incitatives récemment proposées apportant un gain
financier au service prescripteur (qui seront détaillées plus bas)
pourraient par ailleurs participer à ce sentiment.
La communication au patient d’une information claire et rassu-
rante est un élément clé dans l’acte thérapeutique d’introduction
d’un biosimilaire [20]. L’accompagnement de l’information orale
par une information écrite améliore la qualité et l’efficacité du
message [8]. Comme souligné par une étude française récente,
il est également indispensable d’apporter une formation des
intervenants non-médicaux (pharmaciens, paramédicaux) car une
discordance dans les discours de différents professionnels de santé
peut induire un sentiment de méfiance chez le patient [20].
 M. Scherlinger et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 5–8
Malgré une information optimale et l’acceptation d’une tran-
sition au biosimilaire, plusieurs études de vie réelle des patients
atteints de rhumatismes inflammatoires rapportent l’apparition de
symptômes douloureux, en l’absence de signe objectif d’activité de
la maladie [21,22]. Compte tenu du fait que ces études étaient réa-
lisées en ouvert et surtout de l’absence de tels symptômes dans les
études menées en double insu [7,23,24], ces symptômes ont été
mis sur le compte d’un effet nocebo des biosimilaires [25]. Il est
estimé que cet effet nocebo est lié à une acceptation incomplète
du biosimilaire et concerne environ 15 % des patients substitués
au biosimilaire [22]. De nombreux facteurs comprenant la patholo-
gie sous-jacente, les caractéristiques des patients mais également
le discours médical peuvent participer à cet effet nocebo [26]. Ce
potentiel effet nocebo ne doit pas décourager les médecins à pro-
poser un biosimilaire en substitution, une reprise du biologique
princeps permettant en règle le retour à l’état initial [22]. Des
stratégies de prise en charge de ces effets nocebo (traitement symp-
tomatique, réassurance, wait and see) pourraient en outre améliorer
la maintenance des biosimilaires dans ce sous-groupe (minoritaire)
de patients.
4. La pénétration des biosimilaires en France et les mesures
incitatives
La pénétration des biosimilaires en France reste faible par
rapport à ses voisins européens : à six mois de la mise sur le
marché du premier anti-TNF biosimilaire sous-cutané (étanercept
biosimilaire), sa pénétration en France était de 3 %, contre 19 %
en Allemagne et 31,6 % au Royaume-Uni [27]. Plusieurs raisons
peuvent être invoquées à l’inertie de l’utilisation des biosimilaires
en France. Il s’agit principalement du manque d’information, de la
réticence des médecins ou des patients et de l’absence initiale de
politique incitative à leur prescription.
Début 2018, une instruction publiée par la Direction générale de
l’offre de soin (DGOS) a mis en place un dispositif financier incitatif
en faveur des établissements de santé qui prescrivent des biosi-
milaires au titre des prescriptions hospitalières réalisées en ville
(PHEV), dans le cadre d’un contrat d’amélioration de la qualité et de
l’efficience des soins (CAQES) [28]. Pour chaque biosimilaire pres-
crit (en initiation ou en substitution), l’établissement de santé se
voit reverser 20 % de l’écart de prix entre les deux spécialités, soit
30 euros par mois de traitement pour l’étanercept.
L’échec de la politique de diffusion des génériques où les autori-
tés ont choisi d’inciter financièrement les pharmaciens à effectuer
la substitution doit servir de leçon pour les biosimilaires. Le para-
digme proposé est de profiter du renouvellement annuel de la
prescription initiale hospitalière (PIH) pour que les biosimilaires
soient utilisés en substitution des originaux, au bénéfice des établis-
sements de soins (et bien sûr, de la collectivité). Il faut cependant
noter que ce renouvellement de PIH n’est, dans la grande majo-
rité des cas, pas réalisé par le spécialiste traitant. Compte tenu
de l’importance de la perception du patient sur l’efficacité et la
maintenance thérapeutique du biosimilaire, nous pensons qu’il
est indispensable de placer l’interniste/rhumatologue traitant au
centre du processus de prescription du biosimilaire, surtout en
cas de substitution d’un biologique princeps. Les dispositifs inci-
tatifs devraient donc cibler le spécialiste traitant (souvent libéral)
au même titre que les structures hospitalières.
5. Conclusion
L’ensemble des données disponibles convergent en faveur d’une
efficacité et d’une sûreté comparables entre biosimilaires et biolo-
giques princeps, que cela soit en initiation ou en substitution. Les
enjeux économiques et sociétaux liés à leur utilisation sont majeurs
7
et il appartient aux prescripteurs de s’approprier leur usage pour
en garantir la meilleure utilisation au bénéfice des patients et de la
collectivité.
Déclaration de liens d’intérêts
MS, JLP et PD déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
EL a reçu des honoraires en tant que consultant de : MSD, Pfizer,
Roche Chugaï, UCB.
TS a reçu des honoraires en tant que consultant de : Amgen,
AbbVie, Biogen, BMS, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche Chugaï,
UCB. TS a reçu une bourse de recherche de Pfizer (non liée à ce
travail).
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originators to biosimilar: is it premature to recommend this procedure?’
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annrheumdis-2018-213021 [annrheumdis-2018-213021].
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originators to biosimilar: is it premature to recommend this procedure?”’
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‘Switching from the bio-originators to biosimilar: is it premature to recom-
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afficherCirculaire&hit=1&r=43152 [n.d. accessed June 11, 2018].
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Article original

Épidémiologie des thromboses veineuses des membres supérieurs :

étude rétrospective de 160 thromboses aiguës
Upper-extremity venous thrombosis: A retrospective study about 160 cases
L. Drouin a , M.-A. Pistorius a , A. Lafforgue a , C. N’Gohou b ,
A. Richard a , J. Connault a , O. Espitia a,∗
a
Service de médecine interne, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France
b
Département d’information médicale, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Objectif. – Décrire les caractéristiques cliniques et les étiologies des thromboses veineuses des membres
Disponible sur Internet le 16 août 2018 supérieurs (TVMS).
Méthodes. – Les patients pour lesquels un écho-Doppler veineux des membres supérieurs a été demandé
Mots clés : pour suspicion de TVMS dans un hôpital universitaire, de janvier à décembre 2016, ont été inclus
Thrombose veineuse du membre supérieur rétrospectivement. Les signes cliniques faisant suspecter une TVMS, les caractéristiques cliniques, la
Embolie pulmonaire topographie des TVMS et la prévalence des embolies pulmonaires (EP) symptomatiques ont été analy-
Cathéter
sés. Les sensibilités (Se), spécificités (Sp), valeurs prédictives positives (VPP) et négatives (VPN) signes
cliniques faisant suspecter une TVMS ont été estimées en comparant les patients avec TVMS confirmé à
l’écho-Doppler à ceux sans TVMS.
Résultats. – Parmi les 488 suspicions de TVMS incluses, 160 TVMS étaient confirmées par écho-Doppler,
dont 80 thromboses veineuses profondes (TVP) et 80 thromboses veineuses superficielles (TVS). Une EP
symptomatique était retrouvée dans 2,5 % des cas chez les patients présentant une TVMS (n = 4). Aucun
des signes cliniques faisant suspecter une TVMS n’avait une sensibilité supérieure à 40 %. Pour les TVP,
la présence d’un syndrome cave supérieur avait une VPP de 100 %, une VPN de 71,6 % et une Sp de 100 %.
Pour les TVS, la présence d’un cordon induré avait une VPP de 85,7 %, une VPN 75,3 % et une spécificité de
98,4 %. Un dispositif endoveineux était présent dans 87,5 % des TVP et 97,5 % des TVS. Un cathéter central
à insertion périphérique ou un site implantable étaient présents respectivement dans 40 % et 17,5 % des
TVP. Une hémopathie maligne était présente chez 43,8 % des patients présentant une TVP et 31,3 % une
TVS. Un sepsis ou une néoplasie solide était présents dans 25 % et 15 % des cas, respectivement. Aucune
TVMS n’a été révélatrice de néoplasie solide, d’hémopathie ou de thrombophilie.
Conclusion. – Les dispositifs endoveineux sont impliqués dans la 92,5 % des TVMS. La prévalence des
EP symptomatiques est faible. Les hémopathies malignes, les sepsis et les néoplasies solides sont les
pathologies les plus fréquemment chez les patients présentant une TVMS.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Aim. – To describe the clinical features and etiologies of upper limb venous thrombosis (ULVT).
Upper-extremity vein thrombosis Methods. – All patients with a clinically suspected ULVT, were included retrospectively from January to
Pulmonary embolism December 2016. Diagnosis of ULVT was based on doppler-ultrasonography. Clinical features, topography
Venous catheter and symptomatic pulmonary embolism (PE) were analyzed. The sensitivity (Se), specificity (Sp), positive
predictive value (PPV) and negative value (NPV) of clinical symptoms leading to ULVT suspicion were
estimated by comparing patients with and without ULVT.

∗ Auteur correspondant. Service de médecine vasculaire, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France.
Adresse e-mail : olivier.espitia@chu-nantes.fr (O. Espitia).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.07.012
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
10 L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

Results. – Among 488 patients with a suspected ULVT, 160 were diagnosed with ULVT, including, 80 with
deep venous thrombosis (DVT) and 80 with superficial venous thrombosis (SVT). Symptomatic PE was
found in 2.5 % of cases (n = 4). None of the clinical symptoms of ULVT had a sensitivity greater than 40 %.
For DVT, presence of superior vena cava syndrome had a 100 % PPV, 71.6 % NPV and 100 % Sp. For SVT, the
presence of an cord-like induration had a 85.7 % PPV, 75.3 % NPV and 98.4 % Sp. An endovenous device was
present in 87.5 % of DVT and 97.5 % of SVT cases. Malignant hemopathy was found in 43.8 % and 31.3 % of
cases of DVT and SVT, respectively. Sepsis and solid neoplasia were present in 25 % and 15 % of cases of
ULVT, respectively. Peripherally inserted central catheter or implantable sites were present in 40 % and
17.5 % of DVT patients. No solid neoplasia, hematological malignancy or thrombophilia were diagnosed
in patients with ULVT.
Conclusion. – An endovenous device was involved in 92.5 % of cases of ULVT. The prevalence of sympto-
matic PE was low. Hematological malignancies, sepsis and neoplasia were the most common conditions
present in patients with ULVT.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

1. Introduction
La maladie thromboembolique veineuse est l’une des princi-
pales causes de morbi-mortalité chez les patients hospitalisés.
Les thromboses veineuses du membre supérieur (TVMS) sont de
plus en plus fréquentes notamment en milieu hospitalier chez
des patients porteurs de lourdes co-morbidités, en raison de
l’augmentation du recours aux cathéters veineux centraux (CVC)
pour les chimiothérapies, les antibiothérapies prolongées ou dans
le cadre d’une nutrition parentérale.
L’étiologie des TVMS est le plus souvent évidente, avec dans
l’immense majorité des cas la présence d’un dispositif endoveineux.
Cependant, certaines pathologies spécifiques comme le syndrome
de Paget-Schroetter (thrombose d’effort), de rares cas de syndrome
des anti-phospholipides ou les syndromes d’hyperstimulation ova-
rienne sont également rencontrés et nécessitent une démarche
diagnostique rigoureuse.
La prise en charge d’une TVMS est parfois complexe, en rai-
son de l’absence de recommandations de haut niveau de preuve
et des multiples co-morbidités de ces patients. Diverses straté-
gies thérapeutiques peuvent être appliquées ; ainsi une étude
récente issue d’un registre suédois a montré la sécurité d’usage
des anticoagulants oraux directs dans la prise en charge des TVMS
[1]. Ces thromboses impactent grandement la prise en charge des
patients : cure de chimiothérapie retardée, risque hémorragique lié
à l’anticoagulation, réduction du capital veineux chez des patients
porteurs de maladies chroniques ayant recours à des perfusions
itératives. L’objectif de ce travail était de décrire les présentations
cliniques, les topographies des TVMS diagnostiquées sur une année
dans un centre hospitalier universitaire.
2. Méthodes
Cette étude descriptive, rétrospective, monocentrique, menée
au CHU de Nantes du 1er janvier au 31 décembre 2016, a inclus
les patients pour qui un écho-Doppler veineux des membres supé-
rieurs avait été effectué en raison d’une suspicion de TVMS. Ce
travail a obtenu l’accord du comité d’éthique du CHU de Nantes.
Le diagnostic de TVMS était confirmé par un écho-Doppler
retrouvant la présence d’au moins une thrombose veineuse défi-
nie par une incompressibilité de la veine ou une absence de flux
en mode couleur sur au moins 5 mm, avec une partie du throm-
bus en contact avec la paroi veineuse. Les thromboses incluses
intéressaient les veines brachiocéphaliques, sous-clavières, axil-
laires, humérales, radiales et ulnaires ainsi que les veines basiliques
et céphaliques brachiales comme antébrachiales. Les thromboses
jugulaires isolées étaient exclues. Si le patient présentait plusieurs
épisodes de TVMS distincts, chaque épisode était inclus. Les réci-
dives ou extensions de thromboses déjà diagnostiquées étaient
exclues de l’analyse.
Toute EP diagnostiquée par angioscanner thoracique ou par
scintigraphie pulmonaire de ventilation perfusion dans les dix jours
précédant le diagnostic de TVMS ou dans un délai de trois mois
à partir du diagnostic était considérée comme en rapport avec la
TVMS.
Une grille de recueil standardisée permettait le recueil des infor-
mations concernant les données démographiques et les pathologies
associées à la TVMS. Les motifs de demande de l’échographie Dop-
pler ont été analysés en les groupant de la manière suivante :
douleur, œdème du membre supérieur, signes inflammatoires
locaux, cordon veineux induré, impotence fonctionnelle, syn-
drome cave supérieure, dysfonctionnement du cathéter, échec de
pose d’un cathéter veineux et découverte fortuite d’une TVMS à
l’imagerie tomodensitométrique.
Le groupe de patients suspects de TVMS mais sans thrombose
retrouvée à l’écho-Doppler a été utilisé comme groupe témoin pour
les calculs de sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive posi-
tive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) des signes cliniques
faisant suspecter une TVMS.
Pour la description topographique des thromboses, nous avons
retenu le segment le plus proximal du thrombus pour définir la
localisation de la TVMS :
• thromboses veineuses profondes (TVP) proximales : atteinte du
tronc veineux brachiocéphalique, des veines sous-clavière ou
axillaire;
• TVP distales : veines humérales, ulnaires et radiales;
• thromboses veineuses superficielles (TVS) brachiales : veines
céphalique et basilique dans leur portion brachiale;
• TVS antébrachiales : veines céphaliques et basiliques dans leur
portion antébrachiale.
La TVMS était considérée en rapport avec un matériel endo-
veineux si la thrombose était localisée sur le trajet de la voie en
place ou récemment retirée (ablation dans les 10 jours précédents
le diagnostic de TVMS).
Les valeurs qualitatives ont été exprimées en effectifs et pour-
centages. Les comparaisons de moyenne, ont été effectuées par un
t-test ou une ANOVA. Les comparaisons de fréquence par un test
Chi2 ou le test de Fisher en fonction des effectifs.
 L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15 11

3.1. Caractéristiques de la population

Les caractéristiques générales de la population sont décrites

dans le Tableau 1. Les co-morbidités associées les plus souvent pré-
sentes étaient les hémopathies malignes, les sepsis et les néoplasies
solides. Sur l’ensemble des TVMS recensées en 2016, on ne rapporte
qu’un seul cas de TVMS isolée. Aucune de ces 160 TVMS n’a été
révélatrice de néoplasie solide, d’une hémopathie ou encore d’une
thrombophilie.

3.2. Indications de l’échographie Doppler

Les indications de l’échographie Doppler sont détaillées dans le

Fig. 1. Diagramme de flux de sélection des patients.
Tableau 2. La présence d’un syndrome cave supérieur, d’une circu-
lation veineuse collatérale (CVC) ou d’un cordon induré étaient les
signes les plus fréquemment associés aux TVMS. Les demandes sans
aucun renseignement clinique représentaient respectivement 7,5 %
des TVP, 13,8 % des TVS et 1 % des contrôles. Les valeurs de sensibi-
lité, spécificité, valeur prédictive positive et négative des différents
signes cliniques sont présentées dans le Tableau 3.

3.3. Caractéristiques de la thrombose

La topographie des thromboses veineuses est décrite dans le

3. Résultats Tableau 4. On retrouve autant de TVP que de TVS. La localisation la
plus fréquente était le réseau veineux profond proximal (46,9 %),
La stratégie de sélections des patients est présentée sur la Fig. 1. dont 34 TVMS situées au niveau du tronc veineux brachiocépha-
Parmi les 488 suspicions de TVMS, 160 TVMS ont été confirmées lique (TVBC), parmi lesquelles 6 thromboses de la veine jugulaire
par écho-Doppler (32,8 %). interne étendues au TVBC. Seulement 23 TVS étaient de localisation

Tableau 1
Caractéristiques de la population et comparaison des caractéristiques entre les patients contrôles, les cas de thromboses veineuses profondes et les cas de thromboses
veineuses superficielles.

Caractéristiques de la population Contrôles n = 328 TVP n = 80 TVS n = 80 p

Sexe (Homme) n (%) 169 (51,6 %) 56 (70,0 %) 58 (72,5 %) 0,002

Âge moyen (années) ± écart-type 52,2 ± 23,8 60 ± 20,6 58,1 ± 15,9 0,41
Présence d’un dispositif endoveineux homolatéral à la thrombose 200 (60,9 %) 70 (87,5 %) 78 (97,5 %) < 0,001
Hémopathie maligne 109 (33,2 %) 35 (43,8 %) 25 (31,3 %) 0,16
Leucémie aiguë 39 (12,0 %) 12 (15,0 %) 13 (16,3 %) 0,50
Lymphome 39 (12,0 %) 10 (12,5 %) 7 (8,8 %) 0,70
Myélome 19 (5,7 %) 6 (7,5 %) 3 (3,8 %) 0,59
Syndrome myélodysplasique 5 (1,6 %) 3 (3,8 %) 1 (1,3 %) 0,38
Maladie de Waldentström 0 2 (2,5 %) 0 0,006
Syndrome myéloprolifératif 7 (2,1 %) 1 (1,3 %) 1 (1,3 %) 0,79
Leucémie lymphoide chronique 0 1 (1,3 %) 0 0,07
Sepsis 51 (15,6 %) 27 (33,8 %) 13 (16,3 %) 0,0007
Néoplasie solide 50 (15,1 %) 16 (20,0 %) 8 (10,0 %) 0,21
Idiopathique 0 1 (1,3 %) 0 0,07
DCT 0 0 0 –

TVP : thrombose veineuse profonde ; TVS : thrombose veineuse superficielle ; DCT : défilé cervicothoracique.

Tableau 2
Manifestations cliniques à l’origine de la suspicion de thrombose veineuse du membre supérieur.

Contrôles n = 328 TVP n = 80 TVS n = 80 Taux de TVMS en présence

du signe clinique %

Syndrome cave supérieur, n (%) 0 4 (5,0 %) 0 100,0

Cordon induré, n (%) 5 (1,6 %) 4 (5,0 %) 18 (22,5 %) 81,5
Circulation veineuse collatérale, n (%) 2 (0,5 %) 8 (10,0 %) 0 80,0
Écoulement purulent, n (%) 2 (0,5 %) 2 (2,5 %) 1 (1,3 %) 60,0
Échec de pose de voie centrale, n (%) 3 (1,0 %) 4 (5,0 %) 0 57,1
Érythème, n (%) 34 (10,4 %) 8 (10,0 %) 31 (38,8 %) 52,8
Douleur, n (%) 32 (9,9 %) 13 (16,3 %) 12 (15,0 %) 43,9
Présence d’un dispositif endoveineux, n (%) 200 (60,9 %) 70 (87,5 %) 78 (97,5 %) 42,5
Œdème, n (%) 80 (24,5 %) 31 (38,8 %) 15 (18,8 %) 36,5
Dysfonction de la voie veineuse, n (%) 14 (4,2 %) 2 (2,5 %) 3 (3,8 %) 26,3
Fièvre, n (%) 121 (37,0) 22 (27,5 %) 20 (25,0 %) 25,8
Hémoculture positive, n (%) 67 (20,3 %) 15 (18,8 %) 8 (10,0 %) 25,6
Suspicion thrombose sur une autre imagerie, n (%) 15 (4,7 %) 2 (2,5 %) 1 (1,3 %) 16,7

TVMS : thrombose veineuse du membre supérieur ; TVP : thrombose veineuse profonde ; TVS : thrombose veineuse superficielle.
12 L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

Tableau 3 Tableau 5
Sensibilité, spécificité, valeur prédictive négative, valeur prédictive positive des Caractéristiques des dispositifs endoveineux.
différentes manifestations cliniques faisant suspecter une thrombose veineuse du
membre supérieur en fonction de la topographie de la thrombose. Dispositifs endoveineux TVP n = 70 TVS n = 78

PICC Line 32 (40,0 %) 22 (27,5 %)

VPP VPN Spécificité Sensibilité
Chambre implantable 14 (17,5 %) 0
TVP Cathéter de dialyse 3 (3,8 %) 0
Syndrome cave supérieur 100,0 71,6 100,0 5,0 Cathéter jugulaire 1 (1,3 %) 0
Circulation veineuse 88,9 72,6 99,5 10,0 Autre cathéter veineux central 12 (15,0 %) 0
collatérale Cathéter veineux périphérique 1 (1,3 %) 52 (65,0 %)
Écoulement purulent 66,7 71,0 99,5 2,5 MID Line 1 (1,3 %) 2 (2,5 %)
Échec de pose de voie 66,7 71,4 99,0 5,0 Pacemaker 6 (7,5 %) 2 (2,5 %)
centrale
PICC Line : cathéter central à insertion périphérique ; MID Line : cathéter périphé-
Cordon induré 57,1 71,3 98,4 5,0
rique profond de longue durée.
Douleur 40,6 72,1 90,1 16,3
Œdème 39,7 74,7 75,5 38,8
Érythème 28,6 70,5 89,6 10,0
Cinq patients présentaient des TVMS bilatérales : un homme de
Hémoculture positive 27,8 70,2 79,7 18,8
Fièvre 23,7 67,6 63,0 27,5 17 ans présentant un syndrome cave supérieur avec des TVP proxi-
Dysfonction de la voie 20,0 70,2 95,8 2,5 males révélant un lymphome B médiastinal compressif, un homme
Suspicion thrombose sur 18,2 70,1 95,3 2,5 de 47 ans avec un sepsis sévère compliquant une péritonite avec
une autre imagerie
des thromboses bilatérales sur les voies veineuses périphériques,
TVS
Cordon induré 85,7 75,3 98,4 22,5
un homme de 44 ans greffé rein-pancréas présentant des TVS dans
Érythème 60,8 77,8 89,6 38,8 un contexte de pancréatite et de sepsis non documenté, un homme
Écoulement purulent 50,0 70,7 99,5 1,3 de 70 ans hospitalisé pour état de choc hémorragique sur diver-
Douleur 38,7 71,8 90,1 15,0 ticule colique avec des TVS bilatérales sur voies périphériques et
Dysfonction de la voie 27,3 70,5 95,8 3,8
un homme 47 ans avec TVS bilatérales, hospitalisé pour un syn-
Œdème 24,2 69,0 75,5 18,8
Fièvre 22,0 66,9 63,0 25,0 drome obstructif sur une sténose duodénale avec un ulcère dans
Hémoculture positive 17,0 68,0 79,7 10,0 un contexte de nutrition parentérale avec multiples perfusions,
Suspicion thrombose sur 10,0 69,8 95,3 1,3
une autre imagerie
3.4. Embolies pulmonaires et décès
TVS : thrombose veineuse superficielle ; TVP : thrombose veineuse profonde ; VPN :
valeur prédictive négative ; VPN : valeur prédictive négative.
Quatre EP sont survenues dans un délai de trois mois suivant le
diagnostic de TVMS, pour deux patients, l’EP a été diagnostiquée
Tableau 4 dans un délai de moins de deux semaines suivant le diagnostic de
Topographie des thromboses veineuses du membre supérieur.
TVMS. Dans le groupe des TVP, on rapportait 3 EP, soit une pré-
Topographie n % valence de 3,8 % des TVP. Ces EP sont survenues dans un contexte
Profonde 80 50,0 de leucémie aiguë myéloïde, de lymphome non hodgkinien et de
Profonde proximale 75 46,9 thrombose sur sonde de pacemaker. Aucune n’a été compliquée de
Tronc veineux brachiocéphalique 34 21,3 décès. L’unique EP associée aux TVS, compliquait une thrombose
Sous-clavière 26 16,3 de la veine céphalique brachiale favorisée par un cathéter veineux
Axillaire 15 9,4
Profonde distale 5 3,1
périphérique chez un patient présentant une colite à Clostridium.
Humérale 4 2,5 La prévalence de l’EP était de 1,3 % des TVS.
Ulnaire 0 0 Quatre patients ayant une TVP et deux patients ayant une TVS
Radiale 1 0,6 sont décédés dans les trois mois suivant leur diagnostic de TVMS,
Superficielle 80 50,0
suite à l’évolution de leur néoplasie. Aucun de ces six décès (3,8 %)
Basilique 39 24,4
Basilique brachiale 33 20,6 n’a été rapporté à une EP.
Basilique antébrachiale 6 3,8
Céphalique 40 25,0
4. Discussion
Céphalique brachiale 23 14,4
Céphalique antébrachiale 17 10,6
Veine médiale 1 0,6 4.1. Présentation clinique des TVMS
Latéralité
Droite 96 60,0 Cette étude rappelle que la plupart des signes cliniques asso-
Gauche 59 36,9
ciés au TVMS ont une sensibilité médiocre, que ce soit pour les
Bilatérale 5 3,1
TVP comme pour les TVS. Certaines manifestations cliniques, à
type d’obstruction veineuse comme le syndrome cave supérieur
antébrachiale exclusive (14,4 %). Le type de dispositif endovei- ou la présence d’une CVC ont de forte spécificité, respectivement de
neux et sa fréquence au sein de la population sont décrits dans le 100 % et de 99,5 % pour les TVP. Au cours des TVS, la présence d’une
Tableau 5. Dans cette étude, les dispositifs endoveineux étaient pré- CVC a une spécificité de 99 %. De plus, les manifestations obstruc-
sents dans 92,5 % des cas de thrombose (n = 148), et dans 52,5 % des tives ont une forte valeur prédictive positive (VPP), de 100 % pour
cas (n = 84) il s’agissait de VVC. Douze patients n’avaient aucun de les syndromes caves supérieurs et 88,9 % pour les CVC au cours
matériel veineux en place au moment ou dans les jours précédents des TVP. Les manifestations inflammatoires comme l’érythème, la
le diagnostic de la TVMS. Il s’agissait de dix TVP (thrombose d’effort fièvre ou la positivité des hémocultures ont des VPP médiocre. Pour
(n = 2), fracture de clavicule avec compression extrinsèque (n = 1), les TVS, le seul signe ayant une bonne VPP est la présence d’un
compression par des adénopathies de lymphome (n = 4), compres- cordon induré. Ces données mettent en évidence que les signes
sion par un carcinome épidermoïdes ORL (n = 2), compression dans loco-régionaux sont des éléments à prendre en compte lors des sus-
un contexte de prise d’alcool et de toxique (n = 1)) et de deux TVS picions de TVMS ; alors que les signes généraux comme la fièvre,
(fracture de clavicule (n = 1), contexte de carcinome épidermoïde l’œdème ou les douleurs peuvent également être rapportés aux
métastatique (n = 1)). pathologies sous-jacentes que présentent ces patients.
 L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15
En cas de difficulté diagnostique, des scores prédictifs comme
celui de Constans ont été élaborés [2]. De façon plus récente, un
algorithme décisionnel utilisant les signes cliniques, les d-dimères
et l’écho-Doppler, a été proposé pour exclure de manière formelle
une TVMS [3,4].
4.2. Topographie des thromboses veineuses
Dans cette étude, nous avons observé autant de TVP que de
TVS. Dans la littérature, la plupart des études ont décrit les throm-
boses veineuses proximales notamment dans deux grandes série
de 300 et 598 patients : 23 % étaient localisées au tronc veineux
innominé [5], de 53,7 à 78,1 % à la veine sous-clavière [5,6], 35,7 %
en veine axillaire [5] ou 13,4 % au niveau de la veine jugulaire
interne [6]. La fréquence des TVP distales et des TVS des membres
supérieurs est mal connue.
Ici, 50 % des TVMS intéressaient le réseau superficiel. La
veine basilique brachiale était la seconde localisation la plus fré-
quente, toutes localisations confondues. Ceci peut être expliqué par
l’utilisation importante de cathéters centraux à insertion périphé-
rique (PICC Line) qui sont implantés de façon préférentielle dans
cette veine. Dans cette étude, les TVS survenaient plus fréquem-
ment en présence d’un dispositif endoveineux ; dans 65 % des cas
il s’agissait d’un cathéter veineux périphérique ; un seul patient
présentait une extension au réseau veineux profond. Certaines
hypothèses peuvent être avancées pour expliquer ces phénomènes
comme l’importance de la réduction de la lumière circulante dans
des veines de petit calibre, le fait qu’il existe des traumatismes
endothéliaux répétés en raison des difficultés de fixation de ce
matériel au niveau cutané et d’une moindre vigilance des équipes
médicales quant à ce type de dispositif par rapport aux PICC Line et
aux autres cathéters veineux centraux.
4.3. Étiologies des TVMS
Dispositifs endoveineux : facteurs favorisant les TVMS
Dans cette étude, un matériel endoveineux était présent dans
92,5 % des cas, et dans 52,5 % des cas il s’agissait de voies veineuses
centrales. Les cathéters veineux centraux et plus particulièrement
les PICC Line seraient un facteur de risque majeur de TVMS. Winter
et al. ont montré que l’utilisation d’un cathéter veineux central aug-
mentait le risque de TVMS de 14 fois, mais sans augmentation du
risque d’EP [7]. Avec les PICC Line, le risque de TVMS était augmenté
d’un facteur 13, alors qu’avec les autres cathéters veineux centraux
ce risque était augmenté de 3,4 fois, comparativement aux patients
n’ayant pas de voie veineuse centrale [7]. Certaines séries prospec-
tives oncologiques retrouvaient une fréquence de complications
thrombotiques de 1,9 % à 4,1 % avec les PICC Line [8–10]. D’autre
part, les TVMS sur cathéters veineux centraux sont le plus souvent
localisées aux veines axillaires ou sous-clavières, or ces localisa-
tions seraient les plus à risque de syndrome post-thrombotique
(SPT). La fréquence du SPT varie entre 7 et 46 % des cas de TVMS
proximales [11].
La grande fréquence des TVMS en présence de PICC Line a fait
développer des modèles prédictifs de thrombose chez les patients
devant recevoir ce type de cathéter, avec une évaluation de l’activité
du cancer, de la présence d’une autre voie veineuse centrale, de
l’utilisation d’un PICC Line à multiple lumière, d’antécédent throm-
botique et du taux de leucocytes, permettant d’estimer le risque
thrombotique et aidant à sélectionner les patients pouvant bénéfi-
cier de l’insertion du PICC line [12].
Les données de la littérature sur la prévalence des TVMS des
cathéters veineux périphériques sont insuffisantes. Il est pro-
bable que le nombre de TVMS associées aux cathéters veineux
périphériques est fortement sous-estimé. Le cathéter veineux péri-
phérique, facteur de risque considérable, est pourtant souvent
13
« banalisé » en service de médecine conventionnelle ; même si à
la différence des TVMS sur PICC Line, les TVMS dues aux cathéters
veineux périphériques sont quasi exclusivement des thromboses
veineuses superficielles, brachiales ou antébrachiales. La présence
prolongée des cathéters pourrait expliquer cette forte prévalence
en hospitalisation conventionnelle. Or ces unités reçoivent une
population importante de patients avec des maladies chroniques
qui auront recours aux thérapeutiques intraveineuses de façon
répétée et pour qui l’importance de maintenir une perméabilité
du réseau veineux des membres supérieurs est grande.
TVMS non associées aux cathéters
Dans cette étude la majorité des TVMS étaient d’origine secon-
daire : hémopathie ou néoplasie solide dans 52,5 % des cas, sepsis
dans 28,1 %. Ces thromboses survenaient soit en présence d’un
cathéter, soit de façon plus exceptionnelle par compression vei-
neuse extrinsèque. La présence d’une néoplasie multiplierait par
2 à 3 le risque de survenue d’une TVMS profonde [13].
Les TVMS, lorsqu’elles surviennent sans facteur déclenchant
évident doivent faire rechercher une étiologie néoplasique. Un
registre danois, ayant analysé 1087 TVMS, a identifié 232 néopla-
sies, diagnostiquées essentiellement dans les six premiers mois
suivant la TVMS. Il s’agissait essentiellement de cancers pulmo-
naires, prostatiques et colorectaux [14].
Lors d’une TVMS sans contexte néoplasique ou traumatique
évident, un syndrome de Paget-Schroetter ou thrombose veineuse
d’effort, doit être recherché. Il s’agit de thromboses veineuses
axillaires ou sous-clavières qui surviennent lors d’efforts répéti-
tifs des membres supérieurs ou au décours d’un effort chez des
sujets en général masculins, avant 30 ans, avec une incidence de
1/100 000 patient-année [15,16]. Un syndrome du défilé cervi-
cothoracique avec la présence d’une côte cervicale, d’une bande
fibreuse congénitale, d’une hypertrophie des scalènes ou d’une
insertion anormale du ligament costo-claviculaire associés à des
traumatismes répétitifs de l’endothélium de la veine sous-clavière
sont des facteurs clés dans initiation de la thrombose et sa pro-
gression. L’activité musculaire intense du bras est rapportée chez
environ 25 % des patients et est associée à un risque deux fois plus
élevé de TVMS primaire [17–20]. D’autre part, le syndrome du défilé
cervicothoracique seul est moins présent chez les patients atteints
de TVMS primaire ; il a été diagnostiqué chez 7 % des cas seulement
[21].
Chez les patients atteints de TVP des membres inférieurs, une
thrombophilie biologique est rapportée dans 30 % à 40 % des cas, à
la différence des TVMS où les données sur la présence d’anomalies
prothrombotiques manquent. Une étude sur 31 cas de TVMS non
secondaires à la présence d’un cathéter avait retrouvé un syn-
drome des anti-phospholipides dans 45,2 % des cas, une mutation
du facteur V Leiden dans 12,9 %, une mutation du gène de la pro-
thrombine dans 9,7 % et un déficit en protéine S dans 1 % des cas
[22]. Ainsi la recherche d’un syndrome des anti-phospholipides doit
systématiquement être pratiquée en cas de TVMS non expliquée ;
la recherche systématique d’une thrombophilie constitutionnelle
n’étant à l’inverse pas recommandée. Les syndromes myéloprolifé-
ratifs ne sont qu’exceptionnellement révélés par une TVMS.
Depuis le début du 20e siècle, un certain nombre de cas de TVMS
sont survenues lors de procréation médicalement assistée compli-
quées de syndrome d’hyperstimulation ovarienne [23]. Les veines
sous-clavières et axillaires, les veines jugulaires et les sinus céré-
braux sont plus souvent impliqués. Une explication possible de
cette localisation particulière (territoire cave supérieure) est que les
femmes atteintes du syndrome d’hyperstimulation ovarienne pro-
duisent un liquide péritonéal avec une concentration d’œstrogène
très élevée, qui est recueillie dans le système lymphatique et drainé
via le canal thoracique dans les veines des membres supérieurs à
proximité des jugulaires internes. Ces concentrations d’œstrogènes
14 L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15
très élevées provoqueraient une activation excessive de la coagu-
lation locale conduisant à la formation de thrombus localement
[24].
4.4. Embolie pulmonaire
En comparaison des TVP du membre inférieur, les TVP du
membre supérieur se compliquent moins souvent d’embolie pul-
monaire (5,4 % versus 27,9 %) ; cependant le taux de mortalité des
TVMS est plus élevé que celui des TVP du membre inférieur (7,6 %
versus 4,2 %) [25]. Dans une étude portant sur 598 patients, la mor-
talité des EP diagnostiquées dans un contexte de TVMS a été évaluée
à 29 % à 2 mois dans le groupe TVMS proximale (axillaire ou sous-
clavière) ; il n’existait pas de différence significative de mortalité
entre les groupes TVMS profondes proximales et brachiales [6] ;
ainsi, il semble que les TVMS proximales (axillaires, sous-clavières)
soient associées à la même prévalence d’EP que les thromboses
profondes distales (brachiales). La mortalité importante des EP
dans ce contexte est à rapporter aux pathologies associées plus
qu’à l’évènement thromboembolique en lui-même. Les PICC Line
seraient associés à un risque plus important de TVP du membre
supérieur mais pas à un risque accru d’EP, en comparaison des
autres étiologies de TVMS [26]. Cependant dans le registre RIETE
(3), l’évolution des EP compliquant une TVMS associée à un cathéter
central semblait moins favorable [27].
Les TVMS sont plus souvent associées à un cancer que les throm-
boses veineuses du membre inférieur ce qui pourrait expliquer ces
résultats [28]. Dans une méta-analyse évaluant les complications
des TVMS, la mortalité serait de 24 % à un an selon une revue des
études prospectives, contre 35 % pour les études rétrospectives [13].
Le cancer augmenterait par 8 le risque de mortalité au cours des
TVMS [6].
4.5. Limites de l’étude
Cette étude a inclus uniquement les patients symptomatiques
au niveau des membres supérieurs comme sur le plan respira-
toire. Une exploration systématique aurait probablement permis
de diagnostiquer davantage d’EP ; cependant le pronostic de ces
EP asymptomatiques reste inconnu et la prise en charge n’en
est pas modifiée. Il existe également des limites liées au carac-
tère rétrospectif de l’étude, qui peut expliquer le faible taux de
dysfonctionnement de cathéter observé et l’absence de caractérisa-
tion quantifiable des thromboses (longueur du thrombus, diamètre
maximal du thrombus sous compression). Les thromboses vei-
neuses des veines jugulaires internes n’ont volontairement pas été
inclues, notre objectif étant d’étudier les seules TVMS. Enfin, nous
n’avons pas suivi les patients et nous ne connaissons donc pas
l’évolution de ces TVMS.
5. Conclusion
Cette étude rappelle que les TVMS surviennent le plus sou-
vent dans des contextes cliniques particulier : hémopathie maligne,
infection évolutive ou néoplasie solide. Pour les TVP comme pour
les TVS, un dispositif endoveineux est presque toujours présent (de
87,5 à 97,5 % des cas). Certaines manifestations cliniques comme
la présence d’un syndrome cave supérieur, d’une CVC ont une très
bonne VPP pour les TVP alors que la présence d’un cordon induré
a une VPP de 85,7 % pour les TVS. A contrario, la présence de fièvre
ou d’hémocultures positives en présence de cathéter ont une faible
VPP de TVMS. Les PICC Line, dans ce travail comme dans la littéra-
ture, sont plus pourvoyeurs de TVP que les chambres implantables.
De plus, cette étude apporte des données sur les TVS des membres
supérieures qui représentent la moitié des TVMS et dont la prise en
charge est mal codifiée et mériterait des travaux spécifiques.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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 La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Article original

L’hôpital de jour en médecine interne : un atout pour le virage

ambulatoire
Day hospital in internal medicine: A chance for ambulatory care
A. Grasland ∗ , E. Mortier
Centre VI’TAL, hôpital Max-Fourestier, 403, avenue de la République, 92000 Nanterre, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Introduction. – La médecine interne est une spécialité hospitalière. À côté de son expertise dans les mala-
Disponible sur Internet le 16 avril 2018 dies rares, cette spécialité partage avec la médecine générale la prise en charge globale des patients.
Son positionnement dans le virage ambulatoire reste à préciser. L’objectif de notre travail était d’évaluer
Mots clés : l’intérêt d’un hôpital de jour de médecine interne ouvert sur la médecine de ville.
Hôpital de jour Méthodes. – Nommé Centre Vi’TAL (ville–hôpital), cet hôpital de jour s’adresse aux médecins traitants
Médecine interne qui font face à des difficultés diagnostiques, thérapeutiques, ou de synthèse chez un patient complexe. La
Patients complexes
demande du médecin, adressée par courriel entraîne une concertation avec un interniste le jour même.
Virage ambulatoire
Si la demande relève bien d’un hôpital de jour, le patient est accueilli dans les 7 jours. Dans les autres
situations, les patients sont dirigés vers la consultation, l’hospitalisation complète voire les urgences.
Résultats. – En 14 mois, le centre Vi’TAL a accueilli 213 (144 femmes, 69 hommes) patients, d’âge moyen
53,6 ans, adressés par 88 médecins de ville pour un nombre total de 282 séances d’hôpital de jour. Les
motifs de demande étaient un problème diagnostique (n = 105), thérapeutique (n = 43) ou de synthèse
(n = 65).
Conclusion. – Dans le virage ambulatoire prôné par les tutelles, la médecine interne a toute sa place dans
la valorisation de l’hôpital de jour comme lieu de diagnostic et de synthèse en lien avec la ville, tout en
laissant le médecin traitant coordonnateur des soins de leur patient. Ce temps de synthèse est utile pour
les patients et efficient pour le système de santé.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Introduction. – Internal medicine is an in-hospital speciality. Along with its expertise in rare diseases, it
Day hospital shares with general medicine the global care of patients but its place in the ambulatory shift has yet to
Internal medicine be defined. The objective of our work was to evaluate the benefits of an internal medicine day-hospital
Complex patients devoted to general medicine.
Ambulatory care
Methods. – Named “Centre Vi’TAL” to underline the link between the city and the hospital, this novel
activity was implemented in order to respond quickly to general practitioners having difficulties to syn-
thesize their complex patients or facing diagnostic or therapeutic problems. Using preferentially email
for communication, the general practitioners can contact an internist who is committed to respond on
the same day and take over the patient within 7 days if day-hospital is appropriate for his condition. The
other patients are directed either to the emergency department, consultation or full hospitalization.
Results. – In 14 months, the center has received 213 (144 women, 69 men) patients, mean age 53.6,
addressed by 88 general practitioners for 282 day-hospital sessions. Requests included problem diagnoses
(n = 105), synthesis reviews for complex patients (n = 65), and treatment (n = 43).

∗ Auteur correspondant.
Adresses e-mail : Anne.grasland@ch-nanterre.fr, Anne.grasland@aphp.fr (A. Grasland), emmanuel.mortier@aphp.fr, emmanuel.mortier@ch-nanterre.fr (E. Mortier).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.379
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 A. Grasland, E. Mortier / La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19 17

Conclusion. – In the ambulatory shift advocated by the authorities, this experience shows that internal
medicine should engage in the recognition of day-hospital as a place for diagnosis and synthesis reviews
connected with the city while leaving the general practitioners coordinator of their patient care. This
activity of synthesis in day-hospital is useful for the patients and efficient for our healthcare system.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

1. Introduction ne nécessite qu’un avis de spécialiste ou si les informations cli-

niques paraissent insuffisantes pour organiser un hôpital de jour,
La médecine interne est une spécialité principalement exercée les patients sont vus rapidement en consultation dans le souci
à l’hôpital. Ce n’est pas totalement inexact de dire que la médecine d’éviter de demander des examens sans avoir examiné le patient. Si
interne est le versant hospitalier de la médecine générale avec la l’état du patient relève plutôt d’une hospitalisation complète, après
même approche du patient qui est perçu dans sa globalité médico- concertation avec le médecin de ville, le patient est admis directe-
psychosociale. La médecine interne se situe en relais de la médecine ment dans le service. Dans les autres cas, l’interniste programme
générale et de la médecine spécialisée [1]. En dehors de la prise un hôpital de jour et décide des examens complémentaires (pla-
en charge des maladies systémiques (connectivites, vascularites), teau technique) et consultations avec des spécialistes avec le souci
l’interniste est souvent amené à soigner des patients hospitalisés d’éviter les doublons par apport aux examens déjà réalisés en ville.
via les urgences. La particularité de cette spécialité repose aussi La demande d’hôpital de jour est ensuite adressée à l’infirmière
sur sa capacité à faire un diagnostic difficile avec un regard plus qui organise la journée, dans un délai le plus souvent de moins de
transversal que dans d’autres spécialités, face à des symptômes 7 jours. Les patients sont vus en hôpital de jour par l’interniste qui a
atypiques. assuré en amont l’organisation des soins en ayant souvent contacté
L’hospitalisation de jour a montré son intérêt dans certains le patient au préalable. La synthèse même provisoire est envoyée le
domaines (chirurgie ambulatoire, cancérologie, endoscopie). Elle même jour au médecin traitant. De fait, ce dernier reste le coordon-
participe au « virage ambulatoire » dont l’objectif principal est nateur des soins du patient. L’information des médecins de ville de
d’éviter des journées d’hospitalisations complètes inutiles [2]. l’ouverture du Centre Vi’TAL s’est faite en se déplaçant dans tous les
Selon les orientations des services de médecine interne (infec- centres municipaux de santé, dans des amicales de médecins, via
tiologie, rhumatologie, hématologie), les hôpitaux de jour de ces l’intermédiaire d’un réseau de santé ville hôpital (réseau 92 Nord)
services accueillent des patients pour des explorations spécifiques et par flyer adressé avec les courriers de consultation. Un journal
(bilan de synthèse pour le VIH par exemple) ou pour des traitements municipal a également présenté cette nouvelle activité.
(biothérapies, chimiothérapies).
Nous présentons ici une nouvelle dimension de l’hôpital de
3. Résultats
jour en médecine interne ouverte sur la médecine de ville. Deux
jours par semaine sont consacrés à l’admission en hôpital de jour
Après 14 mois de fonctionnement, le centre Vi’TAL a accueilli
de patients adressés directement par leur médecin traitant pour
213 patients (144 femmes et 69 hommes) d’âge moyen 53,6 ans
un problème diagnostique ou thérapeutique notamment chez des
[16–95] pour un total de 282 séances d’hôpital de jour. Quatre-
patients complexes. Nous décrivons ici la mise en place de cette
vingt-huit médecins différents ont sollicité le centre Vi’TAL dont 39
nouvelle activité, les premiers résultats à un an ainsi que les avan-
(44 %) au moins 2 fois. Pour ces derniers, le nombre moyen de sollici-
tages et limites de cette nouvelle stratégie.
tations est de 6 [2–28] au cours de cette période. Le nombre mensuel
de nouveaux médecins qui sollicitent le centre Vi’TAL est assez
2. Méthodes stable et régulier (moyenne : 5,9 nouveaux médecins/mois) alors
que le nombre d’hôpitaux de jours varient légèrement (moyenne :
Appelé centre Vi’TAL pour marquer le lien entre la ville et 18,8/mois sur 2 jours par semaine) en fonction des périodes de
l’hôpital, il a été proposé fin 2016 à l’ensemble des médecins libé- vacances (Fig. 1). La Fig. 2 montre le nombre cumulatif des nou-
raux et salariés du nord des Hauts-de-Seine une offre nouvelle de veaux médecins et celui des hôpitaux de jour. La courbe des
lien ville–hôpital tournée vers l’ambulatoire (consultation, hôpital hôpitaux de jour croit plus rapidement que celle des nouveaux
de jour). Les médecins, principalement généralistes, ou spécia-
listes (rhumatologues, gastro-entérologues en particulier) peuvent
contacter préférentiellement par courriel un interniste lorsqu’ils
sont en difficulté avec un patient dont l’état de santé est soit
complexe soit nécessite une expertise pluriprofessionnelle rapide.
Les difficultés rencontrées par les médecins de ville peuvent por-
ter sur un problème diagnostique ou sur l’intrication de plusieurs
pathologies mais aussi sur la vulnérabilité physique (handicap),
psychologique ou sociale du patient.
En pratique, le médecin de ville rédige en quelques lignes les
difficultés rencontrées et adressent un courriel à un des deux méde-
cins internistes du centre Vi’TAL. Chaque jour, l’interniste réserve
un temps de travail pour l’analyse des courriels, accuse récep-
tion auprès du médecin de ville et éventuellement demande des
informations complémentaires auprès du médecin et/ou du patient
en les contactant directement. Les situations d’urgence vitale ne
relèvent pas de cette offre. Si la demande du médecin de ville Fig. 1. Nombre d’hôpitaux de jour et nombre de nouveaux médecins par mois.
18 A. Grasland, E. Mortier / La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19

4. Discussion

L’hôpital de jour s’intègre dans le virage ambulatoire. Le

Fig. 2. Cinétique du nombre d’hôpitaux de jour et de nouveaux médecins au cours
des 14 premiers mois.
Tableau 1
Répartition et nombre d’hôpitaux de jours selon la demande.
Motif d’adressage Nombre de patients (%) Nombre séances (%)
Bilan complexe 65 (31) 69 (25)
Traitement 43 (20) 94 (33)
Difficultés diagnostiques 105 (49) 119 (42)
Total 213 282
médecins, illustrant ainsi que les médecins généralistes sollicitent
le centre Vi’TAL plusieurs fois.
Les motifs de demande par les médecins traitants sont regrou-
pés en 3 catégories : réaliser un bilan de synthèse pour des patients
ayant une ou des pathologies chroniques associées et présentant
une vulnérabilité (exemples : dépendance liée à l’âge, addiction,
troubles cognitifs, difficultés psychosociales), aider à porter rapi-
dement un diagnostic (exemples : amaigrissement, adénopathie,
syndrome inflammatoire) et assurer un traitement non réalisable
en ville (exemples : transfusion, fer injectable, bisphosphonates
injectables). Le Tableau 1 résume la répartition des patients et des
séances d’hôpital de jour selon ces 3 catégories. Les patients adres-
sés pour une synthèse sur un terrain vulnérable représentent un
tiers des patients et généralement ne viennent qu’une fois en hôpi-
tal de jour. Les patients adressés par le médecin traitant pour un
traitement sont les moins nombreux (20 %) mais représente un tiers
des séjours. La majorité de ces demandes porte sur l’administration
de fer par voie veineuse qui nécessite souvent plusieurs séances,
pour les perfusions et le bilan étiologique. Près de la moitié des
patients sont adressés pour un problème de diagnostic difficile.
Parmi ces patients plus d’un quart relève d’une maladie spécifique
à la médecine interne, et un autre quart de pathologies relevant
d’autres spécialités. Le Tableau 2 détaille les diagnostics retenus.
La venue en hôpital de jour a conduit 29 patients (14 %) à une
hospitalisation complète programmée.
développement de l’ambulatoire est un axe fort des évolutions hos-
pitalières depuis plusieurs années. En effet, en 2014, la chirurgie
ambulatoire représentait 45 % des interventions en France, soit une
progression significative de +1,8 point par an depuis 2007 [2]. La
psychiatrie, avec ses prises en charge “hors les murs”, est un acteur
historique de la démarche de soins en ambulatoire. En médecine, les
hôpitaux de jour représentent un quart des séjours et parmi eux, un
quart sont assurés par les chimiothérapies, les autres séances étant
dominées par la dialyse et les endoscopies en forte croissance [3].
Le développement des prises en charge ambulatoires hospitalières
en médecine a fait l’objet d’un certain nombre de recommandations
[4]. Y a-t-il une place pour un hôpital de jour labellisé « médecine
interne » comme aide aux médecins traitants à l’intersection de
la consultation et de l’hospitalisation complète ? Des discussions
préalables à l’ouverture du centre Vi’TAL avaient mis en évidence
l’attente des médecins de ville d’avoir une prise en charge rapide
(moins d’une semaine) et d’éviter des hospitalisations complètes
lorsque cela est possible. De plus, une étude pilote avait montré
qu’un hôpital de jour de médecine interne avait toute sa place dans
l’offre de soin et le parcours des patients complexes suivis en ville
[5].
Les échanges entre les médecins de ville et de l’hôpital facilités
par les courriels semblent apporter une réponse au fossé sou-
vent rapporté entre la médecine de ville et l’hôpital [4]. Parmi
les 770 médecins de ville qui ont répondu à un questionnaire
de l’assistance publique–hôpitaux de Paris (AP–HP) sur leur lien
avec l’hôpital, seulement 30 % estiment pouvoir échanger direc-
tement avec un médecin hospitalier senior alors que cette offre
est une attente pour 80 % d’entre eux [6]. La conception du centre
Vi’TAL, pensée par des médecins de ville et de l’hôpital qui avaient
l’expérience d’un travail en réseau, a prévu dès son initiation un
contact privilégié par courriel, à défaut par téléphone. Plus de 90 %
des hôpitaux de jour, ont été sollicités par courriel. Ce mode de com-
munication permet de poser en quelques lignes les antécédents, les
traitements et surtout la problématique du patient. Il peut servir en
outre de lettre d’introduction dans le dossier d’hôpital de jour. Le
jour de l’hospitalisation, le courriel permet l’envoi d’une synthèse
provisoire en temps réel. Un questionnaire de satisfaction dont
l’analyse est en cours souligne ce mode de communication comme
étant privilégié par les médecins de ville. Cette donnée rejoint les
informations recueillies auprès des médecins de ville par l’enquête
AP–HP puisque le courriel et le SMS sont soulignés par les méde-
cins de ville comme étant des outils simples et efficaces s’intégrant
facilement dans l’organisation de travail des médecins [6].
Près de la moitié des patients sont adressés pour une aide diag-
nostique. Dans la majorité des cas, les diagnostics relèvent de
la médecine interne : maladies systémiques, cancers, infections,
pathologie fonctionnelle. . . Lorsque le diagnostic relève d’une

Tableau 2
Classifications des 105 diagnostics portés après le séjour en HDJ.

Nombre Diagnostics ou spécialités concernées

Maladies systémiques 28 Sjögren (12), sarcoïdose (3), polyarthrite rhumatoïde (3), CREST (1), vascularite à
ANCA (1), Sharp (1), purpura rhumatoïde (1), syndrome d’Evans (1), SPA (3),
maladie de Behçet (2)
Maladies infectieuses 9 Tuberculose (1), neuroborreliose (2), bilharziose (1), pneumopathie (3)
furonculose (2)
Cancer 11 Pulmonaire (3), gastrique (1), colique (3), sarcome (2), col utérin (1), ORL (1)
Pathologie fonctionnelle 11 Fibromyalgie (5), syndrome anxiodépressif (6)
Pathologie rhumatologique 13 Pathologie dégénérative
Autres 26 Cardiologie (2), digestif (4), endocrinien (6), iatrogénie (2), dermatologie (3),
érythème noueux (4), uvéite (2), neurologique (3)
Pathologie inexpliquée 7
Total 105
 A. Grasland, E. Mortier / La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19
spécialité d’organe, l’interniste assure la coordination des soins et la
synthèse globale en lien avec le médecin de ville. Aucun patient n’a
dû passer par un service d’urgence grâce à la régulation en amont
entre le médecin de ville et celui de l’hôpital. L’hôpital de jour a
conduit à une hospitalisation complète programmée chez environ
dix pour cent des patients.
Les limites de cette offre nouvelle d’hôpital de jour tournée
vers la ville reposent sur la capacité d’organisation des demandes
d’examens ou de consultations par la structure hospitalière. Ce
délai rapide de prise en charge avait été mis en évidence dans
une enquête auprès de 422 médecins généralistes sur leur attente
quant au délai de prise en charge par un interniste, 94 % sou-
haitait une prise en charge rapide (inférieure à 48 heures) ainsi
qu’une transmission rapide des conclusions [7]. Les délais volontai-
rement courts d’accueil des patients (moins de 7 jours) qui étaient
un engagement du centre Vi’TAL, sous-entendent l’implication de
l’ensemble des services de l’hôpital et doit faire partie d’un pro-
jet d’établissement, comme c’est le cas dans l’hôpital. Dans notre
expérience, nous n’avons pas réservé de plages d’imagerie mais le
service était très réceptif à nos demandes. Les services de spécialité
ont participé au projet en libérant des plages de spécialistes avec
leur plateau technique respectif.
Comme le rappelle l’IGAS, les prises en charge en hôpital de
jour supposent une organisation « millimétrée » en matière de
planification, de programmation et de coordination. Le rôle des
personnels infirmiers, et particulièrement de l’encadrement soi-
gnant, est essentiel en la matière. Cette organisation est d’autant
plus importante qu’il n’y a pas, en médecine, de lieu pivot comme le
bloc opératoire en chirurgie. Elle repose sur des modalités d’entrée
et de sortie efficaces et rapides, et suppose une coordination forte
de l’ensemble des acteurs, notamment pour garantir l’accès aux
plateaux techniques [4]. L’organisation de la journée et la suc-
cession des examens nécessitent une vigilance permanente des
infirmières et des médecins pour optimiser la fluidité du parcours.
L’autre frein qu’il convient de bien prendre en compte est le temps
médical et paramédical nécessaire à cette nouvelle activité puisque
chaque séjour nécessite du temps en amont pour recueillir le plus
d’éléments possible auprès du médecin traitant, des structures hos-
pitalières, voire du patient (par téléphone) et en aval pour une
synthèse la plus complète et utile possible (relecture d’examens,
participation à des staffs, recherche d’avis. . .). La prise de contact
personnalisée avec le patient en amont est apparue essentielle pour
lui expliquer les modalités de leur prise en charge, pour préciser les
antécédents, les symptômes et les explorations déjà réalisées ; une
des exigences était de ne pas faire de doublon d’examens complé-
mentaires.
Ce temps médical et paramédical a un coût. Or comme le sou-
ligne l’IGAS, les ambiguïtés d’interprétation et d’application de
l’instruction dit « frontière » qui permet de qualifier les actes
entre séances d’hôpital de jour et actes externes, peuvent para-
lyser les projets de développement d’hôpital de jour [4]. Le temps
de synthèse par un interniste en hôpital de jour pouvant inclure
un avis psychiatrique difficile à obtenir par ailleurs, permet aussi
aux médecins de ville d’avoir des arguments pour limiter certaines
explorations, en particulier dans les situations de troubles fonction-
nels.
Dans le cadre d’un hôpital de jour de médecine interne comme
celui proposé par le centre Vi’TAL, ces consultations de synthèse
souvent longues devraient être reconnues et défendues par la com-
munauté des internistes comme un acte majeur d’hôpital de jour
de médecine interne.
Le centre Vi’TAL s’appuie sur l’initiative du médecin traitant
de proposer la prise en charge en hôpital de jour comme une
19
alternative à une hospitalisation complète lorsque l’état de santé du
patient lui permet de rester chez lui, mais la décision d’admission
revient statutairement au médecin hospitalier. Ce choix est impor-
tant pour laisser le médecin généraliste coordonnateur des soins de
son patient avant et après l’hôpital de jour. Pour certains patients
âgés ou vulnérables, la structure de l’hôpital de jour est aussi plus
rassurante pour se rendre à l’hôpital avec moins d’appréhension. De
plus, la prise en charge personnalisée par des internistes seniors
permet aux médecins généralistes de rassurer leurs patients en
l’adressant, non pas à une structure, mais à médecin connu. Cepen-
dant ce type de structure pourrait aussi devenir un excellent lieu
de formation, à la fois pour son intérêt médical, mais aussi en par-
ticipant à faire mieux connaître aux étudiants la médecine de ville
et ainsi participer au décloisonnement entre la ville et l’hôpital.
5. Conclusion
Un hôpital de jour labellisé « médecine interne » tournée vers
la médecine de ville pourrait être une nouvelle offre de soins
proposée par les établissements hospitaliers entre la consultation
et l’hospitalisation complète. La médecine interne doit pouvoir
prendre cette place. Cette offre paraît adaptée aux patients com-
plexes, vulnérables ou pour une aide diagnostique. Réaliser cette
prise en charge en un jour profitant du plateau technique et de
l’expertise hospitalière doit permettre d’éviter la multiplication des
examens et des déplacements et apporter une réponse rapide aux
demandes des médecins de ville, coordonnateurs des soins de leur
patient. Il permet en outre de raccourcir les délais diagnostiques,
en particulier dans les pathologies graves comme la cancérolo-
gie. L’hôpital de jour, outil de prise en charge, se situant entre la
ville et l’hôpital, pourrait de plus être un terrain formateur pour
les internes. Le fonctionnement d’une telle structure nécessite son
intégration dans un projet d’établissement pour avoir les moyens
nécessaires et l’implication de tous les acteurs.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Remerciements
Nous remercions particulièrement les médecins généralistes qui
nous ont aidés à développer ce projet, les infirmières de l’hôpital de
jour et la communauté médicale de l’hôpital qui ont adhéré plei-
nement à cette démarche et aux docteurs Simonpoli et Chan Chee
pour leur relecture avisée.
Références
[1] Lévesque H. Profession interniste. Rev Med Interne 2002;23:411–4.
[2] Maringue C. Le « virage ambulatoire » ou l’effet de masse. Soins Cadres
2016;25:22–5.
[3] Analyse de l’activité hospitalière. Synthèse Atih; 2016 [http://www.atih.sante.
fr/sites/default/files/public/content/3245/synthese mco had psy ssr 2016 vd.
pdf].
[4] Développement des prises en charge hospitalières en médecine. Rap-
port IGS et IGAS; 2016 [http://www.ladocumentationfrancaise.fr/var/storage/
rapports-publics/164000394.pdf].
[5] Mortier E, Grasland A, Simonpoli AM, Mahe I. Un hôpital de jour de médecine
interne organisé par des médecins de ville : expérience de 2 ans de fonctionne-
ment. Rev Med Interne 2014;35(Suppl. 2):A38.
[6] Enquête APHP : devenons partenaires; 2016 [http://www.sfmg.org/data/
actualite/actualite fiche/402/fichier medecins partenaires resultats du
questionnaire 201609198a289.pdf].
[7] Charmion S, Piatek I, Bencharif L, Cathébras P. Qu’attendent les médecins géné-
ralistes de la médecine interne ? Rev Med Interne 2002;23:840–6.
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Mise au point

L’anémie mégaloblastique thiamine dépendante ou syndrome

de Rogers : une revue de la littérature
Thiamine-responsive megaloblastic anemia or Rogers syndrome:
A literature review
H. Lu a,∗ , H. Lu b , J. Vaucher a , C. Tran c , P. Vollenweider a , J. Castioni a
a
Service de médecine interne, centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), rue du Bugnon, 46, 1011 Lausanne, Suisse
b
Service des urgences adultes, centre hospitalier universitaire Antoine-Béclère, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 157, rue de la Porte de
Trivaux, 92140 Clamart, France
c
Service de médecine génétique, centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), rue du Bugnon, 46, 1011 Lausanne, Suisse

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : L’anémie mégaloblastique thiamine dépendante (AMTD), aussi appelée syndrome de Rogers, est une
Disponible sur Internet le 19 juillet 2018 maladie génétique autosomique récessive, dont la forme classique associe une anémie mégaloblastique,
un diabète insulino-dépendant, une hypoacousie ou une surdité de perception. Elle se développe habi-
Mots clés : tuellement au cours de l’enfance voire durant l’adolescence. Le diagnostic repose sur la mise en évidence
Anémie mégaloblastique de variations génétiques (allèles) au niveau du gène SLC19A2, codant pour un transporteur ayant une
Diabète haute affinité pour la vitamine B1. Ce transporteur est exprimé principalement dans les tissus hémato-
Surdité neurosensorielle
poïétiques, les cellules bêta du pancréas et les cellules cochléaires, expliquant la présentation clinique. En
Carence en thiamine
Analyse de mutations d’ADN
s’appuyant sur une prise en charge multidisciplinaire, le traitement cardinal repose sur une supplémenta-
tion orale en vitamine B1 à vie (25 à 100 mg par jour) permettant de corriger l’anémie et possiblement, de
retarder l’apparition du diabète. Toutefois, la supplémentation en vitamine B1 ne permet pas de réduire
un déficit auditif préexistant.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Thiamine-responsive megaloblastic anemia (TRMA), also known as Rogers syndrome, is a rare autosomal
Megaloblastic anemia recessive disease characterized by three main components: megaloblastic anemia, diabetes mellitus and
Diabetes mellitus sensorineural deafness. Those features occur in infancy but may arise during adolescence. Diagnosis relies
Sensorineural hearing loss on uncovering genetic variations (alleles) in the SLC19A2 gene, encoding for a high affinity thiamine
Thiamine deficiency
transporter. This transporter is essentially present in hematopoietic stem cells, pancreatic beta cells
DNA mutational analysis
and inner ear cells, explaining the clinical manifestations of the disease. Based on a multidisciplinary
approach, treatment resides on lifelong thiamine oral supplementation at pharmacological doses, which
reverses anemia and may delay development of diabetes. However, thiamine supplementation does not
alleviate already existing hearing defects.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

1. Introduction Rogers et al. [1]. Ils ont émis l’hypothèse qu’une anomalie du méta-
bolisme de la vitamine B1 est à l’origine de l’anémie, confirmée par
L’anémie mégaloblastique thiamine dépendante (AMTD) ou la correction de cette dernière après supplémentation orale en vita-
syndrome de Rogers a été décrit pour la première fois en 1969 par mine B1. Une dysfonction d’un transporteur de la thiamine de haute
affinité (THTR-1), responsable du transport transmembranaire de
la vitamine B1, provoque l’anémie ainsi que des atteintes extramé-
∗ Auteur correspondant.. dullaires [2], entrant dans le cadre d’un syndrome. Une présentation
Adresse e-mail : henri.lu@chuv.ch (H. Lu). clinique parfois atypique et une méconnaissance du syndrome sont

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.06.005
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 H. Lu et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27
souvent à l’origine de retards diagnostique et thérapeutique. La plu-
part des publications rapportant ce syndrome ont été faites sous
forme d’observations isolées, et peu de données sont disponibles
dans la littérature francophone. Nous proposons une présentation
de ce syndrome à partir d’une revue de la littérature.
2. Objectifs et stratégie de recherche
Cet article a pour objectif de faire le point sur l’épidémiologie de
l’AMTD, sa physiopathologie, sa présentation clinique, ses critères
diagnostiques et ses modalités de traitement et de suivi. Nous avons
utilisé la base de données MEDLINE et cherché les termes suivants :
thiamine-responsive megaloblastic anemia, Rogers syndrome, mega-
loblastic anemia, sideroblastic anemia pour la période d’avril 1969 à
février 2018.
3. Épidémiologie/population
L’AMTD est rare, avec moins de 80 cas rapportés dans la littéra-
ture [3]. La prévalence et l’incidence ne sont pas connues. La plupart
des cas proviennent de familles consanguines ou de communautés
isolées originaires de pays du Proche-Orient, du Moyen-Orient ou
d’Asie centrale [4] : Iran [5], Turquie [6], Inde [7], Pakistan. Des
individus affectés ont également été signalés en Chine [8] et au
Japon [9]. Quelques cas sporadiques chez des sujets caucasiens sans
notion de consanguinité ont été décrits en Europe [3,10,11]. Il est
possible que ce syndrome soit de plus en plus souvent retrouvé dans
les pays occidentaux en raison des flux de population observés ces
dernières années.
4. Physiopathologie
Une bonne connaissance du métabolisme de la vitamine B1 est
importante pour comprendre les symptômes et les anomalies bio-
logiques rencontrés dans le cadre du syndrome et expliquer la base
du traitement.
4.1. Métabolisme de la vitamine B1
La vitamine B1 est une vitamine hydrosoluble retrouvée en
grandes concentrations dans tous les tissus, en particulier dans le
muscle squelettique, le cœur, le foie, le rein et le cerveau. Sa forme
active principale est la thiamine pyrophosphate. Elle intervient
dans plusieurs processus métaboliques énergétiques majeurs :
transformation du pyruvate en acétyl-coenzyme A dans le cycle
de Krebs (comme cofacteur de la pyruvate déshydrogénase et de
l’alpha-cétoglutarate déshydrogénase), voie des pentoses phos-
phates (comme cofacteur de la transcélotase) [12], et catabolisme
des acides aminés ramifiés, tels la leucine, l’isoleucine et la valine
(comme cofacteur du complexe alpha-céto-acide décarboxylase)
[13]. Ces voies métaboliques sont illustrées sur la Fig. 1. La vitamine
B1 joue également un rôle encore non élucidé dans la conduction
nerveuse, indépendamment de son rôle de cofacteur [12].
La vitamine B1 est apportée presque exclusivement par
l’alimentation, avec des besoins journaliers recommandés variant
de 1,1 mg à 1,4 mg selon l’âge et le sexe [14]. Elle est absorbée essen-
tiellement dans le jéjunum et l’iléon distal [10] puis traverse les
cellules de la muqueuse digestive sous une forme déphosphorylée,
avant de pénétrer dans la circulation sanguine grâce à une pompe
Na+ -ATPase dépendante. Le transport intracellulaire de la vitamine
B1 se fait selon deux voies principales : 1) lors de concentrations
plasmatiques physiologiques (< 1 ␮mol/L), via des transporteurs de
haute affinité saturable (auxquels appartient la protéine THTR-1) ;
2) lors de concentrations plus élevées, essentiellement par diffu-
sion passive à travers la membrane cellulaire [11]. Dans la cellule,
21
la vitamine B1 est convertie sous sa forme active, la thiamine pyro-
phosphate, par la thiamine pyrophosphokinase.
Chez les patients atteints d’AMTD, les mutations du gène
SLC19A2 codant pour la protéine THTR-1 altèrent la fonction du
transporteur [2]. Ainsi, à des concentrations physiologiques de
vitamine B1 (apport par l’alimentation seule), le transport intracel-
lulaire est inefficace. Au niveau cellulaire, un déficit en vitamine
B1 provoque des altérations de la synthèse des chaînes d’acide
désoxyribonucléique (ADN) et de la transcription d’acide ribonu-
cléique (ARN) et peut conduire à une apoptose prématurée [15].
Le transporteur THTR-1 est principalement localisé dans les cel-
lules bêta du pancréas [16], les cellules cochléaires [17] et les tissus
hématopoïétiques [11], expliquant ainsi la triade clinico-biologique
classiquement décrite : anémie mégaloblastique ou sidéroblas-
tique, diabète insulino-dépendant et surdité de perception. Dans
les autres cellules de l’organisme, un autre transporteur ayant
une haute affinité pour la vitamine B1 (THTR-2), codé par le gène
SLC19A3, reste fonctionnel et assure le transport intracellulaire de
vitamine B1 [18].
Une supplémentation orale quotidienne en vitamine B1 entraîne
une augmentation de la concentration sérique et ainsi la diffusion
passive de la vitamine à travers la membrane cellulaire, permettant
de court-circuiter la voie déficiente.
4.2. Déficit en vitamine B1 sans dysfonction du transporteur
THTR-1
Dans la population générale adulte, le déficit en vita-
mine B1 peut-être secondaire à une insuffisance d’apport par
l’alimentation ou à une diminution de l’absorption intestinale. Des
facteurs de risque ont été identifiés : consommation chronique
d’alcool [19], maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [20],
infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [21],
chirurgie bariatrique [22], dialyse rénale.
Une carence en vitamine B1 se manifeste par deux tableaux cli-
niques distincts : le béribéri et le syndrome de Wernicke-Korsakoff.
Le béribéri était historiquement répandu dans certaines popu-
lations d’Asie qui se nourrissaient de riz décortiqué, le cuticule du
riz qui était éliminé contenant la vitamine B1 [23]. On retrouve
actuellement le béribéri dans les populations dénutries ou avec
une alimentation déséquilibrée (personnes âgées, consommation
d’alcool à risque) [24].
On décrit habituellement deux formes de béribéri : sèche et
humide. La première est définie par une atteinte neurologique péri-
phérique : polynévrite sensitivo-motrice longueur-dépendante des
quatre membres, touchant principalement les membres inférieurs.
La deuxième forme est caractérisée par une atteinte cardiaque : car-
diomégalie, insuffisance cardiaque, risque augmenté de troubles du
rythme [25].
Le syndrome de Wernicke-Korsakoff regroupe deux phases
d’une même atteinte neurologique. L’encéphalopathie de Gayet-
Wernicke, urgence diagnostique et thérapeutique, est caractérisée
par un syndrome cérébelleux statique, une ophtalmoplégie et
un état confusionnel aigu. Le syndrome de Korsakoff, atteinte
neurologique chronique faisant suite à l’encéphalopathie de Gayet-
Wernicke, est défini par une amnésie antérograde, des fausses
reconnaissances et des confabulations associées à des signes fron-
taux.
De manière intéressante, aucune des atteintes cliniques ou bio-
logiques de la triade classique de l’AMTD n’est retrouvée dans la
carence en vitamine B1 [25].
Le traitement du béribéri et du syndrome de Wernicke-
Korsakoff repose sur une supplémentation parentérale en vitamine
B1 (200–600 mg par jour) suivie d’une administration per os [26].
22 H. Lu et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27

Fig. 1. Voies métaboliques énergétiques intracellulaires impliquant la vitamine B1. Branched-chain amino acids : acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine, valine) ; BCKDH :
complexe ␣-céto-acide décarboxylase ; TPP : thiamine pyrophosphate ; CoA : coenzyme A. Image adaptée et reproduite avec l’aimable autorisation de la Linus Pauling Institute.
Used with permission of the Linus Pauling Institute. Tiré du site internet : http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/thiamin.

Des doses plus importantes ont été proposées sans montrer de hématopoïétiques [29]. Si la leucopénie et la thrombopénie sont
bénéfice clinique [27]. présentes, elles sont en général modérés ; toutefois, des cas de
pancytopénie ont été décrits dans la littérature [10].

5. Présentation clinique et biologique

5.1. Anémie 5.2. Diabète insulino-réquérant

L’anémie est une des manifestations cardinales de l’AMTD, sou-
vent retrouvée à un âge précoce (nourrisson ou enfance). Elle est
classiquement macrocytaire arégénérative, avec au myélogramme
des érythroblastes d’aspect mégaloblastique ou sidéroblastique
en couronne, sans déficit martial, en vitamines B9 ou B12 associé.
Le reste du bilan étiologique standard pour l’anémie (recherche
de stigmates d’hémolyse, fonctions rénale et thyroïdienne) est
normal. La mégaloblastose serait due à un déficit de synthèse de
l’ARN, secondaire à la diminution du taux de concentration de
vitamine B1 intracellulaire [15]. L’aspect sidéroblastique serait lié
au rôle de la vitamine B1 dans la production du succinyl-coenzyme
A, ce dernier étant le substrat de la delta-aminolévulinate synthase
2 (ALAS2), une enzyme qui catalyse la première étape de synthèse
de l’hème [28]. La profondeur de l’anémie est variable, certains
auteurs décrivant une valeur de l’hémoglobine inférieure à 70 g/L
lors de la découverte du diagnostic [29,30]. La leucopénie et la
thrombopénie sont rares, probablement en raison de besoins
différents en vitamine B1 des cellules progénitrices de ces lignées
Le diabète est un autre élément cardinal de l’AMTD, de révé-
lation habituellement précoce (souvent avant l’âge de 5 ans [30])
et bruyante, avec une hyperglycémie importante et une nécessité
d’instaurer rapidement une insulinothérapie. Des cas de diabète
révélé par une décompensation acido-cétosique inaugurale ont été
décrits [31].
La vitamine B1 est nécessaire au bon fonctionnement des
cellules bêta du pancréas, en participant au transport transmem-
branaire du glucose et à la sécrétion de l’insuline [32]. Un modèle
animal a montré que des rats avec une carence en vitamine B1 déve-
loppent une intolérance au glucose [33]. Dans l’AMTD, le diabète
n’est pas auto-immune par définition (absence des auto-anticorps
retrouvés dans le diabète de type 1 [31]). De manière corollaire,
la supplémentation en vitamine B1 n’a aucun effet thérapeutique
chez les patients atteints de diabète de type 1 [32]. À un stade pré-
coce de la maladie, un taux de peptide C sérique est détectable
[34], suggérant que la synthèse de l’insuline est préservée initiale-
ment. Une évolution au cours du temps de l’atteinte pancréatique,
 H. Lu et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27
avec un dysfonctionnement graduel des cellules pancréatiques, est
probable.
5.3. Surdité de perception
La surdité de perception (ou neurosensorielle) est la dernière
manifestation de l’AMTD. L’étude des potentiels évoqués auditifs
permet de poser le diagnostic de surdité de perception. L’atteinte
auditive est souvent découverte pendant l’enfance, plus tardive-
ment que l’anémie et le diabète. Une baisse partielle de l’audition
peut en effet passer inaperçue dans les premiers mois ou années
de la vie. L’atteinte auditive est due à la présence du transporteur
THTR-1 dans les cellules ciliées internes [35]. Pour rappel, ces der-
nières sont des cellules vibratiles situées dans l’organe de Corti,
l’appareil sensori-nerveux de la cochlée. Sa mise en mouvement par
une onde sonore déclenche la libération de neurotransmetteurs,
qui véhiculent alors le signal vers les aires auditives du cerveau.
Une étude a montré qu’un déficit en vitamine B1 chez des souris
provoque une apoptose prématurée de ces cellules vibratiles, avec
comme conséquence clinique une neuropathie auditive [36].
5.4. Autres manifestations cliniques
En plus de la triade précédemment décrite, d’autres atteintes
pourraient survenir dans le cadre du syndrome.
Les manifestations ophtalmiques suivantes ont été rapportées :
rétinopathie pigmentaire (dystrophie des cônes et des bâtonnets),
atrophie du nerf optique, maculopathie, nystagmus permanent
[37,38]. La protéine THTR-1 est retrouvée dans les cellules de
l’épithélium rétinien pigmentaire. Elle serait nécessaire à ces der-
nières pour assurer leur rôle de transfert de nutriments et de
métabolites aux couches sous-jacentes de la rétine [11]. Une pro-
téine THTR-1 défectueuse inhibe ce rôle de transfert, conduisant
à un fonctionnement sous-optimal de la rétine [39]. Une supplé-
mentation en vitamine B1 n’aurait pas d’impact sur le pronostic
visuel en cas d’atteinte rétinienne préexistante [40]. L’effet pré-
ventif d’un traitement vitaminique sur l’apparition de symptômes
ophtalmologiques est inconnu.
Des atteintes cardiaques ont été rapportées chez 27 % des
patients avec une AMTD [4]. Les manifestations cardiovasculaires
décrites dans la littérature sont diverses : dextrocardie, fibrillation
auriculaire paroxystique et tachycardie supraventriculaire, com-
munication interauriculaire ou interventriculaire, cardiopathies
congénitales (maladie d’Ebstein, canal atrioventriculaire), troubles
de conduction intracardiaque (bloc atrioventriculaire du premier
degré, bloc de branche droit complet), « wandering pacemaker »
[6,41]. Le rôle du gène SLC19A2 dans la pathogenèse de ces atteintes
cardiaques est actuellement inconnu.
De rares cas de manifestations neurologiques ont été décrits :
maladie épileptique focale ou généralisée, accidents vasculaires
cérébraux, retard de développement staturo-pondéral chez l’enfant
[42].
Les principales atteintes cliniques et biologiques sont résumées
sur la Fig. 2.
6. Critères diagnostiques
Le diagnostic d’AMTD est évoqué devant un faisceau
d’arguments : manifestations citées précédemment, anémie
mégaloblastique et/ou sidéroblastique au myélogramme, présence
d’autres cas d’AMTD dans la famille, origine ethnique (Proche ou
Moyen-Orient), résolution partielle ou totale des atteintes après
supplémentation en vitamine B1. Le diagnostic est formellement
posé par la mise en évidence d’allèles pathologiques du gène
SLC19A2 par analyse génétique moléculaire.
23
La présentation clinique peut cependant être trompeuse.
L’anémie, le diabète et la surdité n’apparaissent pas dès la naissance
et se manifestent de façon progressive [3]. L’atteinte génétique,
bien que constante (pénétrance complète), s’exprime de manière
variable, comme le suggère la différence de gravité des manifes-
tations entre les différents cas. Des patients avec une AMTD ne
présentant pas l’une des trois manifestations cardiales ont été
décrits [8]. D’autres cas avec des atteintes autres (digestive, psy-
chiatrique [43]), en plus de la triade classique, ont également
été publiés. Enfin, il n’existe pas de test biologique pathognomo-
nique, les individus affectés ayant des taux normaux de vitamine
B1 sérique [4]. Ces éléments, associés à la rareté du syndrome,
contribuent au retard diagnostique et thérapeutique.
La présence de deux atteintes cardinales sur trois chez un même
patient doit faire évoquer le diagnostic. En cas de doute avec un
diagnostic différentiel (cf. infra), une analyse génétique peut être
demandée.
6.1. Diagnostic génétique
Le caractère héréditaire autosomique récessif du syndrome a été
suspecté par Haworth et al. [44] dès 1982 sur la base de l’étude de
deux patients d’origine pakistanaise appartenant à la même fratrie,
corroboré en 1984 par Mandel et al. [45] grâce à cinq autres indivi-
dus. Le gène causal a été identifié en 1999 par Labay et al. [46], qui
ont également suggéré qu’une protéine de transport de la vitamine
B1 dysfonctionnelle est à l’origine du syndrome.
Le gène SLC19A2 est situé sur le bras long du chromosome 1
(position 1q23,3) et code pour un récepteur pour la thiamine de
haute affinité (THTR-1) [47]. Il appartient à la famille des gènes dite
SLC (pour solute carrier ou transporteur de solutés), qui comprend
au moins 400 autres gènes codant pour des protéines spécialisées
dans le transport transmembranaire de molécules diverses (acides
aminés, oligopeptides, glucose et autres saccharides, cations et
anions inorganiques) [48].
De multiples mutations responsables d’un tableau d’AMTD ont
été identifiées, sans corrélation entre le génotype et le phénotype
clinique [30]. À ce jour, le gène SLC19A2 est le seul identifié dans
le syndrome [3]. Depuis la découverte du gène, plus de 30 muta-
tions différentes majoritairement homozygotes ont été décrites [3].
La plupart des mutations produisent des codons stop-prématurés,
responsables d’une forme tronquée et non fonctionnelle de la pro-
téine THTR-1. Seule une minorité entraîne un changement ponctuel
d’acide aminé dans la structure de la protéine [49].
Le dépistage génétique est conduit selon plusieurs modalités en
fonction du niveau de suspicion diagnostique : séquençage ciblé
du gène SLC19A2 en cas de suspicion forte, ou d’un panel de gènes
(association avec d’autres gènes susceptibles de donner la même
présentation clinique, à la recherche de diagnostics différentiels)
en cas de présentation atypique [4].
7. Examens complémentaires
Il n’existe pas de protocole de prise en charge standardisé de
l’AMTD dans la littérature. Du fait des atteintes précédemment
décrites, il semble licite en cas de suspicion diagnostique ou de
mise en évidence d’un cas, de réaliser les examens suivants :
• analyse du frottis sanguin et du myélogramme à la recherche
d’une anémie mégaloblastique ou sidéroblastique, d’une atteinte
d’une autre lignée hématopoïétique ;
• bilan biologique standard de l’anémie, en particulier dosage des
vitamines B9 et B12 et de la ferritine à la recherche d’une carence
vitaminique autre et/ou martiale, qui orienterait vers une autre
24 H. Lu et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27
Fig. 2. Atteintes d’organes possibles dans l’anémie mégaloblastique thiamine dépendante. * : fait partie de la triade clinique. AC-FA : arythmie cardiaque par fibrillation
auriculaire ; CIA : communication interatriale ; CIV : communication interventriculaire ; AVC : accident vasculaire cerebral.
étiologie. À noter que la concentration sérique de la vitamine
B1 est classiquement normale ;
• évaluation de la fonction auditive par oto-émission acoustique et
potentiel évoqué auditif ;
• dépistage d’un diabète sucré : glycémie à jeun, hyperglycémie
provoquée par voie orale, dosage de l’hémoglobine glyquée ;
• en présence d’un diagnostic de diabète : dosage des anticorps
retrouvés dans le diabète de type 1 (auto-anticorps anti-insuline,
anti-GAD65 et anti-IA2), bilan d’atteinte des organes cibles du
diabète ;
• bilan ophtalmologique complet à la recherche d’une atteinte réti-
nienne, maculaire ou du nerf optique (atteinte primaire ou dans
le cadre du diabète) ;
• évaluation cardiaque avec au moins un électrocardiogramme et
une échographie cardiaque trans-thoracique ;
• imagerie cérébrale selon la clinique ;
• prise en charge spécialisée avec conseil génétique.
La fréquence des suivis cliniques et des examens est décidée
au cas par cas. Elle se fait selon la gravité des différentes atteintes.
Toutefois, un suivi régulier (environ une fois par an) des paramètres
suivants est conseillé : numération de la formule sanguine, réticulo-
cytes, dépistage du diabète, suivi des fonctions auditive, cardiaque,
neurologique et ophtalmologique [4].
8. Traitements
Le traitement est fondé d’une part sur la supplémentation
orale quotidienne à vie en vitamine B1, d’autre part sur le traite-
ment symptomatique des différentes manifestations du syndrome.
Dans tous les cas, une prise en charge multidisciplinaire (pédiatre
puis interniste, généticien, hématologue, diabétologue, ORL, car-
diologue, autres spécialistes selon le contexte) doit être proposée.
Le médecin interniste a un rôle prépondérant dans le diagnostic
de l’AMTD, du fait de la rareté de ce syndrome, et dans le suivi
du patient. Étant le médecin de première ligne après transition de
la pédiatrie aux soins adultes, son suivi attentif des organes cibles
et l’éventuel recours aux autres spécialistes, dans une démarche
multidisciplinaire, ont un impact sur le devenir du patient et son
pronostic.
8.1. Supplémentation en vitamine B1
Différentes posologies ont été proposées pour la supplémenta-
tion en vitamine B1 : 25 à 100 mg/jour [4] voire plus, sans étude
spécifique sur le sujet. La voie d’administration préférentielle est la
voie orale. De manière générale, le traitement en vitamine B1 per
os ou parentéral est sûr, peu coûteux, sans effet secondaire majeur
ni toxicité connue [14,50].
Le traitement permet une normalisation des valeurs
d’hémoglobine, classiquement en l’espace de moins d’un mois
[1,10,29]. La macrocytose en revanche ne se corrige pas, ce qui
suggère la persistance d’une anomalie de l’érythropoïèse malgré
l’apport de vitamine B1, non élucidée à ce jour [51]. Au cours
de la puberté, la supplémentation peut devenir insuffisante pour
corriger l’anémie, avec une nécessité de soutien transfusionnel
[30].
Concernant le diabète, une supplémentation précoce en vita-
mine B1 permet, dans la population pédiatrique, un contrôle relatif
des glycémies, permettant de diminuer la posologie d’un trai-
tement insulinique ou de retarder son introduction [18,34]. Cet
effet de la vitamine B1 disparaît cependant à l’adolescence ou
à l’âge adulte, périodes pendant lesquelles une insulinothérapie
permanente devient habituellement nécessaire [30,52]. À notre
connaissance, l’efficacité des traitements antidiabétiques oraux n’a
pas été étudiée dans l’AMTD.
Au plan auditif, la supplémentation en vitamine B1 même débu-
tée précocement (avant l’âge de 20 mois) ne semble pas empêcher
l’atteinte cochléaire [17], qui apparaît progressivement. Une fois
installée, elle est irréversible malgré le traitement vitaminique [36].
Certains auteurs ont noté cependant que la supplémentation vita-
minique permettrait de ralentir la progression vers la surdité [53].
8.2. Prise en charge symptomatique
Le diabète, les atteintes cardiovasculaires ou neurologiques
doivent être pris en charge selon les recommandations habituelles
 H. Lu et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27 25

de bonne pratique [4]. La mise en place d’un appareillage auditif,
voire une implantation cochléaire, est possible [54].
Le pronostic semble être conditionné par une prise en charge
optimale des complications liées au diabète et à l’anémie.
L’espérance de vie des individus affectés pourrait être dans ce cas
proche de celle de la population générale [3].
Les principales atteintes cliniques et biologiques, ainsi que leurs
prises en charge, sont résumées dans le Tableau 1.
9. Diagnostics différentiels
L’association du diabète et de la surdité est classiquement
retrouvée dans certaines maladies mitochondriales. Parmi les
syndromes à retenir, nous évoquons :
• le syndrome de Pearson : souvent fatal avant l’âge de trois ans,
il associe une acidose lactique, une insuffisance pancréatique
exocrine et un aspect de vacuolisation des précurseurs érythro-
blastiques et myéloïdes au myélogramme ;
• le syndrome de Kearns-Sayre : de progression lente sur plusieurs
dizaines d’années, il est caractérisé entre autres par des atteintes
oculaires (ptose palpébrale, rétinite pigmentaire), cardiaques
(bloc de conduction), une myopathie des muscles squelettiques
et un diabète sucré [60].

Le syndrome de Wolfram (ou DIDMOAD pour Diabetes Insipidus,

Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness) est l’entité la plus proche
du syndrome de Rogers. Il s’agit d’une pathologie rare (200 cas
décrits dans le monde), sévère, associant un diabète de type 1,
une atrophie optique, une hypoacousie, un diabète insipide et des
manifestations neurodégénératives possibles. Manquent l’anémie
mégaloblastique et la réponse à la vitamine B1. Le syndrome de
Wolfram est une maladie génétique autosomique récessive liée
dans 90 % des cas à des mutations du gène WFS1 [55] qui code
pour une glycoprotéine transmembranaire située dans le réticu-
lum endoplasmique, où elle jouerait un rôle dans l’homéostasie du
calcium [4].
Une autre maladie génétique dont la présentation évoque
l’AMTD est le syndrome d’Asltröm, qui combine des signes
ophtalmologiques (dystrophie des cônes et des bâtonnets), une
hypoacousie bilatérale, une insulino-résistance, une cardiomyopa-
thie dilatée [56].
Citons encore trois autres maladies génétiques causées par des
déficiences de voies métaboliques dépendant de la vitamine B1
[57] :
• le syndrome de Leigh, associant des atteintes ophtalmologiques
(ophtalmoplégie, nystagmus) et neurologiques (ataxie, crises épi-
leptiques, retard de développement psycho-moteur) [58] ;
• la leucinose, causée par une accumulation des acides aminés
ramifiés (leucine, isoleucine et valine) par déficit de leur dégra-
dation, et entraînant une dégénérescence du système nerveux.
Une forme répondant à une supplémentation en vitamine B1 a
été décrite [57,59] ;
• l’acidurie oxoglutarique, se manifestant par une hypotonie, des
troubles de l’état de conscience pouvant conduire dans les cas
graves au décès [57] ;
La transmission des mutations de l’ADN mitochondrial se fait
cependant selon un mode maternel, et non autosomique récessif
tel que dans l’AMTD.
L’existence d’une anémie sidéroblastique ouvre un diagnostic
différentiel large, outre les formes acquises : onco-hématologique
(syndrome myélodysplasique), toxique (alcool), médicamenteuses
(les exemples classiques étant l’isoniazide, le chloramphénicol et
le linézolide), métabolique (déficit en cuivre), on retrouve aussi
des formes congénitales rares s’intégrant ou non dans un tableau
syndromique.
10. Conseil génétique
En cas de diagnostic d’AMTD, une prise en charge génétique
spécialisée avec dépistage de la famille proche (parents, fratrie,
descendance) est recommandée [4]. La transmission étant auto-
somique récessive, les règles générales suivantes s’appliquent :
• les parents d’un cas index (individu affecté) sont hétérozygotes
obligatoires pour un variant pathogène du gène SLC19A2 ;
• les porteurs hétérozygotes (asymptomatiques) ne sont pas à
risque de développer la maladie ;
• un individu appartenant à la même fratrie que le cas index à 25 %
de chance d’être lui-même malade, 50 % de chance d’être porteur
asymptomatique de la mutation, 25 % de chance de ne pas avoir
la mutation.
Un diagnostic prénatal peut être proposé pour les grossesses
à risque par analyse génétique de cellules fœtales obtenues par
amniocentèse.

Tableau 1
Récapitulatif des atteintes dans le cadre de l’anémie mégaloblastique thiamine dépendante.

Organes touchés Mécanismes physiopathologiques Manifestations cliniques et biologiques Traitements

a
Système hématopoïétique Déficit de synthèse de l’ARN ribose Anémie mégaloblastique ou sidéroblastique Vitamine B1 : correction de l’anémie
Défaut de synthèse de l’hème Leucopénie ou thrombopénie associée Soutien transfusionnel si besoin
Pancytopénie (rare)
Pancréasa Défaut de production ou de sécrétion Diabète insulino-dépendant Vitamine B1 : retarde l’introduction de
de l’insuline par les cellules bêta des l’insulinothérapie
îlots de Langerhans Insulinothérapie
Oreille internea Apoptose des cellules ciliées de Hypoacousie ou surdité de perception Vitamine B1 : limite la progression vers
l’organe de Corti la surdité
Appareillage auditif
Œil Défaut de transfert de nutriments et Rétinopathie, dystrophie des cônes et des Prise en charge ophtalmologique
métabolites aux couches profondes de bâtonnets, atrophie du nerf optique, spécialisée
la rétine maculopathie, nystagmus permanent Vitamine B1 : effet inconnu
Cœur Inconnu Dextrocardie, troubles du rythme, CIA ou CIV, Selon manifestations cliniques
cardiopathie congénitale Vitamine B1 : effet inconnu
Cerveau Inconnu AVC, épilepsie, retard de développement Selon manifestations cliniques
staturo-pondéral chez l’enfant Vitamine B1 : effet inconnu

AC-FA : arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire ; CIA : communication interatriale ; CIV : communication interventriculaire ; AVC : accident vasculaire cérébral.
a
Fait partie de la triade clinique.
26 H. Lu et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27
11. Conclusion
L’anémie mégaloblastique thiamine dépendante est un syn-
drome rare d’origine génétique, associant une anémie méga-
loblastique, un diabète et une surdité de perception. Elle est
principalement présente dans certaines populations à risque (ori-
ginaires du Proche ou Moyen-Orient avec des antécédents de
consanguinité). Son origine est une dysfonction du transpor-
teur permettant le transport de la vitamine B1 dans les cellules.
L’introduction précoce d’une supplémentation en vitamine B1 per-
met un contrôle de l’anémie, une correction partielle, mais
temporaire, du diabète. Toutefois, le traitement ne semble pas jouer
de rôle dans une surdité de perception déjà constituée. La qualité de
la prise en charge des complications liées au diabète, à l’anémie et
aux atteintes cardiaques et neurologiques potentielles conditionne
le pronostic et la survie.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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 La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Mise au point

La paralysie faciale périphérique a frigore

Bell’s palsy
S. Prud’hon a,b , N. Kubis a,b,c,∗
a
Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75475 Paris, France
b
Service de physiologie clinique, hôpital Lariboisière, AP–HP, 75475 Paris, France
c
CART, Inserm U965, 75475 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : La paralysie faciale périphérique a frigore ou idiopathique, dite encore de paralysie de Charles Bell chez les
Disponible sur Internet le 31 mars 2018 anglo-saxons, représente plus de la moitié des causes de paralysies faciales périphériques de l’adulte. S’il
s’agit d’une pathologie dite bénigne, son retentissement fonctionnel et psychologique peut être impor-
Mots clés : tant. L’hypothèse physiopathologique principale est celle d’une réactivation du virus HSV-1 dans le
Électrophysiologie ganglion géniculé à l’origine d’un œdème du nerf facial et sa compression dans l’aqueduc de Fallope, canal
Électroneuromyogramme osseux inextensible. La symptomatologie, un déficit moteur d’intensité variable intéressant les muscles
PF
faciaux ipsilatéraux des territoires supérieur et inférieur, cesse de progresser le plus souvent en moins
Nerf facial
de 24 heures et toujours en moins de trois jours. Fréquemment, elle est précédée ou accompagnée de
douleurs rétro-auriculaires et/ou de sensation d’engourdissement de l’hémiface concernée. Le diagnostic
est clinique et s’appliquera à éliminer les diagnostics différentiels représentés par les paralysies faciales
de cause centrale ou périphérique secondaire (infections, néoplasies, pathologies auto-immunes). Dans
les trois-quarts des cas, l’évolution est spontanément satisfaisante avec une récupération complète. Une
corticothérapie orale de courte durée instaurée précocement (dans les 72 heures) améliore encore les
taux de récupération complète, alors que l’intérêt de l’associer à un traitement antiviral n’est pas démon-
tré. Des spasmes hémifaciaux (contractions involontaires des muscles de l’hémiface) ou des syncinésies
(contractions involontaires accompagnant une contraction volontaire en lien avec un phénomène de réin-
nervation aberrante) peuvent émailler son évolution. L’électroneuromyographie peut montrer le bloc de
conduction, la perte axonale, puis la réinnervation, et aider au diagnostic des complications.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Idiopathic peripheral facial palsy, also named Bell’s palsy, is the most common cause of peripheral facial
Electrophysiology palsy in adults. Although it is considered as a benign condition, its social and psychological impact can be
Electroneuromyography dramatic, especially in the case of incomplete recovery. The main pathophysiological hypothesis is the
Facial palsy reactivation of HSV 1 virus in the geniculate ganglia, leading to nerve edema and its compression through
Facial nerve
the petrosal bone. Patients experience an acute (less than 24 hours) motor deficit involving ipsilateral
muscles of the upper and lower face and reaching its peak within the first three days. Frequently, symp-
toms are preceded or accompanied by retro-auricular pain and/or ipsilateral face numbness. Diagnosis
is usually clinical but one should look for negative signs to eliminate central facial palsy or periphe-
ral facial palsy secondary to infectious, neoplastic or autoimmune diseases. About 75% of the patients
will experience spontaneous full recovery, this rate can be improved with oral corticotherapy when
introduced within the first 72 hours. To date, no benefit has been demonstrated by adding an antiviral

∗ Auteur correspondant. Service de physiologie clinique-explorations fonctionnelles, UI 965, hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
Adresse e-mail : nathalie.kubis@aphp.fr (N. Kubis).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.011
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37 29

treatment. Hemifacial spasms (involuntary muscles contractions of the hemiface) or syncinesia (invo-
luntary muscles contractions elicited by voluntary ones, due to aberrant reinnervation) may complicate
the disease’s course. Electroneuromyography can be useful at different stages: it can first reveal the early
conduction bloc, then estimate the axonal loss, then bring evidence of the reinnervation process and,
lastly, help for the diagnosis of complications.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
rights reserved.

1. Introduction interne), forment le nerf VII proprement dit. Le contingent sensoriel

Si la paralysie faciale (PF) a frigore demeure pour les anglo-
saxons la paralysie de Bell ou Bell’s palsy en hommage à l’apport
majeur des travaux du chirurgien anatomiste écossais Sir Charles
Bell (1774–1842) dans la caractérisation fonctionnelle du système
nerveux périphérique, des représentations de la civilisation Maya
[1], des masques des céramiques péruviennes datées de 500 de
notre ère [2] ou des sculptures du Moyen-Âge comme celle de Nico-
las de Leyde (?–1473) témoignent de l’ancienneté de ce trouble
comme de son caractère pan-ethnique. Des mentions de ce type
de paralysie sont retrouvées dès la Grèce antique dans les descrip-
tions cliniques d’Hippocrate (460–370 avant notre ère) et d’Arétée
de Cappadoce (Ier siècle avant notre ère). Elle semble cependant
caractérisée pour la première fois et individualisée du spasme facial
par deux médecins perses Tabari et Razi, respectivement au IX et Xe
siècle de notre ère [3]. Dans son traité « al hawi », Razi insiste déjà
sur ce qui la différencie de la PF centrale, en termes de présentation
clinique, des comorbidités associées et de pronostic.
La PF a frigore est la plus fréquente des mononeuropathies des
nerfs crâniens. Son incidence pour 100 000 habitants est estimée
de 11,5 (Suède) à 40,2 (Japon) selon les études et les zones géo-
graphiques [4]. Elle peut survenir à tous les âges de la vie mais
elle est plus fréquente chez l’adulte et la personne âgée et touche
de manière égale les hommes et les femmes [5–7]. Les facteurs
de risques identifiés sont la grossesse (spécialement au cours des
trois mois pré- et post-partum) [8], le diabète et l’hypertension
artérielle, l’immunodépression et la période post-infection virale
des voies aériennes supérieures [7]. Une discrète prédominance au
cours des saisons froides est également décrite [4,9]. Si la PF a fri-
gore est extrêmement fréquente et récupère favorablement dans la
majorité des cas, le praticien doit rester vigilant et ne pas mécon-
naître une PF périphérique secondaire ou une PF centrale, dont les
enjeux thérapeutiques sont importants.
Dans cette mise au point, seront traités successivement
l’anatomie du nerf facial, ses constituants, son trajet anatomique
et les cibles d’innervation de ses différentes branches afin de
comprendre quels sont les sites lésionnels possibles et leurs consé-
quences cliniques ; les signaux d’alerte permettant d’évoquer une
PF secondaire ou une PF centrale ; les hypothèses physiopatholo-
giques qui sous-tendent les complications au cours du temps de la
PF a frigore, ses modalités d’évaluation et les stratégies thérapeu-
tiques.
2. Anatomie
Le nerf facial ou 7e paire crânienne (VII) est un nerf mixte
composé de fibres afférentes (sensorielles) et efférentes (motrices
et végétatives parasympathiques). Les fibres motrices, majoritaires,
destinées à l’innervation des muscles de la face, du cuir chevelu
et des peauciers du cou, aux muscles buccinateur (muscle de la
joue qui permet de vider le contenu de la bouche), au stylohyoï-
dien et au ventre postérieur du muscle digastrique (élévateur de
l’os hyoïde lors de la déglutition), et enfin au muscle stapédien (ou
muscle de l’étrier qui atténue le niveau des sons transmis à l’oreille
et végétatif est véhiculé par le nerf VII bis, dit aussi intermédiaire
de Wrisberg, qui partage une partie de son trajet avec le VII [10]
(Fig. 1).
2.1. Les voies efférentes
Les noyaux des nerfs moteurs sont localisés dans le pont en avant
et en dehors de ceux du nerf abducens (VI). Une certaine somato-
topie est respectée à leur niveau. Ainsi, le noyau facial supérieur
assure l’innervation motrice de la partie supérieure ipsilatérale
de la face alors que le noyau facial inférieur est responsable de
l’innervation motrice de sa partie inférieure ipsilatérale. Le noyau
facial supérieur reçoit des afférences centrales des voies corticonu-
cléaires ipsilatérales et controlatérales tandis que sur le noyau facial
inférieur, se projette uniquement la voie corticonucléaire contro-
latérale. Cette différence explique que les PF de causes centrales
prédominent sur la partie inférieure controlatérale de la face alors
que celles de causes périphériques s’expriment de manière homo-
gène sur les parties inférieure et supérieure ipsilatérales de la face.
En plus des afférences pyramidales, les noyaux moteurs reçoivent
aussi des projections des voies extra-pyramidales et du cervelet.
Cette riche innervation sous-tend le phénomène de dissociation
automatico-volontaire observé dans les PF de cause centrale, la voie
« volontaire » pyramidale étant la seule lésée.
De ces noyaux, émergent les fibres motrices du nerf VII au niveau
de la partie latérale du sillon bulbo-protubérantiel du tronc céré-
bral, en arrière du nerf Abducens, et côte à côte avec le nerf VII bis et
le nerf cochléovestibulaire (VIII), formant ainsi le paquet acoustico-
facial. Elles pénètrent alors au niveau du conduit auditif interne (ou
méat acoustique interne) puis cheminent dans le rocher à l’intérieur
de l’aqueduc de Fallope pour émerger de la base du crâne par le
foramen stylomastoïdien. Ce segment nerveux est particulièrement
vulnérable du fait du caractère inextensible du canal osseux qui
pourra engendrer une compression en cas d’inflammation générant
un œdème du nerf. Juste après son émergence de la base du crâne,
le nerf VII donne des fibres destinées à l’innervation des muscles
cervicaux et auriculaires. Il pénètre ensuite dans la parotide et va
se diviser en éventail en plusieurs branches terminales : la branche
cervicale qui assure l’innervation des muscles peauciers du cou, la
branche mandibulaire pour les muscles triangulaire des lèvres et
de la houppe du menton, la branche buccale pour les muscles buc-
cinateurs et orbiculaires des lèvres, la branche zygomatique pour
les muscles nasaux et zygomatiques et enfin la branche temporale
pour les muscles frontaux et orbiculaires des yeux. Cette liste n’est
pas exhaustive, tous les muscles de la face étant innervés par des
branches du VII à l’exception du muscle releveur de la paupière qui
dépend du nerf oculomoteur (III). Il existe de plus d’importantes
variations anatomiques interindividuelles même si les différentes
branches sus-citées sont le plus souvent individualisées. Le nerf
facial pouvant être lésé à différents endroits de son trajet, l’atteinte
ou l’épargne de l’une ou l’autre de ses collatérales peut aider au
diagnostic topographique, mais dans la PF a frigore la plupart des
branches terminales sont affectées de manière homogène.
30 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37
Fig. 1. Schéma du nerf facial et de ses rapports anatomiques.
La partie végétative du nerf facial est représentée par les
fibres nerveuses parasympathiques pré-ganglionnaires émanant
des noyaux pontiques salivaire supérieur et lacrymo-nasal. Elles
constituent avec les fibres afférentes le nerf VII bis qui chemine
accolé au nerf VII jusqu’au ganglion géniculé, dans le conduit auditif
interne. De cet endroit partent des rameaux qui vont constituer les
nerfs pétreux superficiels, assurant l’innervation parasympathique
des glandes lacrymales. Plus loin dans le rocher, le nerf VII bis donne
des fibres parasympathiques destinées à l’innervation des glandes
salivaires submandibulaires et sublinguales par l’intermédiaire de
la corde du tympan.
Il existe de très nombreuses possibilités d’anastomoses entre le
nerf facial et d’autres paires crâniennes, en particulier le nerf trigé-
miné (V), en lien avec leur développement embryologique parallèle,
et expliquant certains aspects cliniques de la PF ou de ses compli-
cations [11,12].
2.2. Les voies afférentes
La sensibilité gustative des deux-tiers antérieurs de la langue
est médiée par des fibres nerveuses qui cheminent dans la corde du
tympan jusqu’au ganglion géniculé. Les axones rejoignent le nerf VII
bis et font synapse au niveau du noyau gustatif du tractus solitaire
localisé au niveau du bulbe.
L’innervation sensitive de la zone cutanée de Ramsay–Hunt
(comprenant le tympan, la paroi postérieure du conduit auditif
externe et la conque de l’oreille) est assurée par des fibres ner-
veuses qui rejoignent le nerf VII bis à son émergence du crâne et
se projettent ensuite sur leur noyau correspondant dans le tractus
solitaire.
3. Diagnostic positif
Le diagnostic de la PF a frigore est clinique, après un exa-
men ORL et neurologique. L’examen ORL comprendra l’étude
otoscopique, de la cavité buccale, la palpation de la parotide
et d’éventuelles adénopathies, l’examen neurologique vérifiera
l’absence d’atteinte d’autres paires crâniennes, des voies longues,
de syndrome méningé. En cas de suspicion de PF centrale ou de
PF périphérique symptomatique d’une pathologie plus vaste, des
explorations complémentaires orientées devront être réalisées.
3.1. Diagnostic positif
Le tableau classique consiste en l’apparition subaiguë d’une
paralysie des muscles faciaux ipsilatéraux des territoires supérieur
et inférieur qui atteint son maximum en 24 à 72 h. Seront observés
avec une intensité variable, du côté atteint, au repos : une chute
de la commissure labiale, un effacement du sillon naso-génien,
un abaissement du sourcil avec effacement des rides du front,
une déviation des traits vers le côté sain. Les différentes épreuves
vont faire apparaître du côté atteint : un défaut de contraction des
muscles peauciers du cou (visible lorsqu’il est demandé au patient
d’abaisser sa lèvre inférieure), une impossibilité de gonfler la joue
ou de siffler, une attraction de la bouche du côté sain lors du sou-
rire, un signe de Souques (défaut d’enfouissement des cils à la
fermeture des yeux) voire un signe de Charles Bell (déviation du
globe oculaire en haut et en dehors à la tentative de fermeture des
yeux) selon l’intensité de la paralysie. L’irritation cornéenne du côté
atteint liée au défaut de clignement peut rapidement engendrer des
mouvements compensatoires observables du côté sain. Ainsi il n’est
pas rare de constater par exemple une fréquence excessive de cli-
gnements de paupières du côté sain [13], témoignant des circuits
réflexes V–VII explorés via le Blink reflex en électrophysiologie (voir
Section 6).
Dans 60 % des cas, des douleurs rétro-auriculaires ainsi
qu’une sensation d’engourdissement de l’hémiface concernée sont
mentionnées par le patient [14], expliquées par les relations
 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37 31

Tableau 1 Tableau 2
Échelle de gradation de sévérité de la PF périphérique de House–Brackmann. Signes d’alertes devant une PF.

Au repos Lors des mouvements Drapeaux rouges Diagnostics à Conduite à tenir

Grade I Pas de paralysie Normal Normal
Grade II Dysfonction Visage symétrique et Légère asymétrie ;
légère tonus normal fermeture oculaire sans
difficulté ; présence
possible de discrètes
syncinésies
Grade III Dysfonction Visage symétrique et Diminution globale de
modérée tonus normal la mobilité avec
asymétrie non
défigurante ; fermeture
oculaire complète avec
effort ; spasmes et
syncinésies modérées
Grade IV Dysfonction Symétrie globalement Asymétrie importante
modérée à sévère conservée et/ou défigurante ;
fermeture oculaire
incomplète même avec
effort ; syncinésies ou
spasmes sévères
Grade V Dysfonction Asymétrie évidente Mobilité à peine
sévère perceptible au niveau
de l’œil et de la
bouche ; à ce stade pas
de syncinésie ni
spasme possible
Grade VI Paralysie Asymétrie évidente Aucun mouvement
complète
PF : paralysie faciale.
Atteinte prédominante du
territoire facial inférieur,
dissociation
automatico-volontaire,
association à d’autres
déficits neurologiques
Contexte de traumatisme
crânien ± hémotympan,
otorragie
Éruption vésiculeuse zone
de Ramsay–Hunt
Conduites sexuelles à
risque ou toxicomanie
Diplégie faciale
Signes d’atteinte
otologiques ± fièvre
Progression lente, récidive,
absence de récupération,
paralysie segmentaire,
altération de l’état général
PF : paralysie faciale ; PL : ponction lombaire ; ENMG : électroneuromyogramme ;
BGSA : biopsie des glandes salivaires accessoires.
évoquer
Atteinte centrale Imagerie cérébrale en
urgence (au mieux IRM)
Fracture de l’os Imagerie cérébrale en
temporal urgence
Zona géniculé Sérologie VZV, PCR VZV des
lésions cutanées et/ou de la
salive
PFP satellite d’une Sérologies VIH, TPHA VDRL
infection par le
VIH, neurosyphilis
Maladie de Lyme, Sérologies Lyme, VIH, PL,
VIH, ENMG 4 membres, dosages
Guillain–Barré, ECA, BGSA, prélèvements
sarcoïdose, lèpre selon le contexte
Otites, mastoïdite, Consultation spécialisée
cholestéatome ORL
Causes tumorales Consultation spécialisée
ORL, bilan d’extension

anatomiques entre le V et le VII [15]. Une hyperacousie,

une sécheresse oculaire et/ou buccale ainsi qu’une hypogueu-
sie sont fréquemment rapportées, en lien respectivement avec
l’innervation faciale du muscle stapédien et à ses contingents végé-
tatifs et sensoriel.
3.2. Gradation de sévérité
Il existe plusieurs échelles de gradation de la sévérité clinique
des PF a frigore [16,17]. En dépit d’une variabilité inter-observateurs
en rapport avec la part subjective inhérente à certains items, elles
demeurent très utiles en pratique dans le suivi des patients, notam-
ment pour poser l’indication ou évaluer l’efficacité d’une éventuelle
intervention chirurgicale. Aussi, certains spécialistes rapportent
avoir de plus en plus fréquemment recours à l’enregistrement vidéo
au repos ainsi qu’à l’occasion de certains mouvements standardi-
sés de la face [18]. L’échelle de House–Brackmann [16], proposée en
1985, restituée dans le Tableau 1, reste aujourd’hui la plus utilisée.
3.3. Les autres paralysies faciales
La PF périphérique a frigore restant un diagnostic d’élimination,
l’interrogatoire et l’examen clinique doivent s’appliquer à recher-
cher des signes en faveur d’une cause de PF périphérique secondaire
ou d’une PF centrale (Tableau 2). Dans la grande majorité des cas,
aucun examen complémentaire n’est nécessaire.
3.3.1. PF périphériques secondaires
Les PF périphériques secondaires peuvent être classées comme
congénitales ou acquises. Les causes congénitales, c.-à-d. présentes
dès la naissance, peuvent être traumatiques liées à l’accouchement
(dans ce cas des syncinésies pourront être observées et la récupé-
ration est habituellement bonne) ou s’intégrer dans des syndromes
génétiques. Chez l’enfant, Les PF périphériques acquises sont rare-
ment (dans 9 à 16 % des cas) « idiopathiques » [19] alors qu’elles le
sont dans plus de 50 % des cas chez l’adulte [20,21].
Les PF traumatiques, d’apparition brutale (section) ou différée
(œdème) dans un contexte évocateur de traumatisme crânien, sont
fréquentes, et devront faire réaliser une tomodensitométrie des os
du crâne et adresser le patient dans un service spécialisé de maxil-
lofacial. Les étiologies iatrogènes post-chirurgicales peuvent être
classées dans cette catégorie, et là encore le contexte donne le
diagnostic (chirurgie de l’articulation temporomandibulaire, paro-
tidectomie, tympano-mastoïdectomie. . .) [20].
Les causes acquises de manière rapidement progressive ou sub-
aiguë sont infectieuses, systémiques telles la maladie de Lyme,
l’infection par le VIH, la tuberculose ou la syphilis, ou locales en
cas d’otites moyennes aiguës, de cholestéatome, de mastoïdite ou
de réactivation du virus VZV (zona otique également appelé zona
géniculé ou syndrome de Ramsay–Hunt). Leur fréquence varie en
fonction du terrain immunitaire du patient et des zones d’endémies
de ces agents infectieux :
• la PF périphérique de la maladie de Lyme est volontiers bilatérale.
Elle survient au cours de la phase de dissémination secondaire et
devra faire rechercher à l’interrogatoire la notion de piqûre de
tiques et d’érythème migrant ;
• l’infection par le VIH est associée à une fréquence plus élevée de
PF périphériques qui peuvent être « idiopathiques », le plus sou-
vent au moment de la séroconversion, ou bien en rapport avec
des pathologies infectieuses ou tumorales (lymphomes) liées à
l’immunodépression. Une sérologie VIH devrait donc raisonna-
blement être réalisée lors du bilan d’une PF chez un patient
présentant un comportement à risque d’infection [22] ;
• un contexte fébrile associé à un syndrome méningé doit faire évo-
quer une méningoradiculite et hospitaliser le patient en urgence ;
• la présence d’une éruption vésiculo-croûteuse au niveau de la
zone de Ramsay–Hunt, parfois aussi retrouvée dans la cavité buc-
cale, précédant classiquement l’installation de la paralysie, doit
être recherchée en faveur d’un zona géniculé ;
• des signes otoscopiques et généraux en faveur d’une otite
moyenne aiguë ou chronique éventuellement compliquée
32 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37
Fig. 2. Diplégie faciale. En A, noter l’absence totale d’expressivité faciale. En B, signe de Charles Bell bilatéral alors que la patiente de fermer les yeux. En C, absence de
contraction des muscles peauciers du cou (consigne d’abaisser la lèvre inférieure).
(mastoïdite) devront faire orienter le patient vers une consulta-
tion spécialisée ORL ;
• plus rarement, des PF périphériques peuvent aussi accompagner
des infections par EBV [23], la lèpre ou la poliomyélite.
D’apparition subaiguë, la PF des polyradiculonévrites aiguës
(syndrome de Guillain–Barré) est volontiers bilatérale [24] (Fig. 2).
L’interrogatoire retrouve une fatigabilité inhabituelle, une difficulté
rapidement croissante à se déplacer, monter ou descendre les esca-
liers, alors même que le patient ne se plaindra d’aucune paresthésie
ou déficit moteur. Il faut alors penser à vérifier la présence des
réflexes ostéo-tendineux.
Lorsque la PF périphérique, volontiers bilatérale, est associée
à une fièvre, une uvéite antérieure et une parotidite (syndrome
d’Heerfordt), une sarcoïdose doit être recherchée, la PF périphé-
rique restant toutefois un mode d’entrée rare dans la maladie (5 %)
[25].
La vascularite à c-ANCA de Wegener ou d’autres maladies de
système peuvent aussi être responsables de la survenue de PF péri-
phériques.
Une PF périphérique récidivante, qui se présente de manière
aiguë ou subaiguë, peut aussi révéler une neuropathie héréditaire
liée à la pression (HNPP) ou neuropathie tomaculaire, maladie
génétique de transmission autosomique dominante occasionnant
des démyélinisations segmentaires des troncs nerveux aux points
de compression. Dans ce cas, il est retrouvé dans l’histoire du
patient des atteintes monotronculaires subaiguës à répétition
(atteinte du nerf fibulaire au col avec pied tombant, etc.). La
recherche génétique de la mutation du gène PMP22 confirme le
diagnostic.
À l’inverse, une évolution lentement progressive, une localisa-
tion circonscrite à certaines branches du nerf facial, la récidive ou
l’absence de récupération, même partielle à 6 mois, sont évoca-
teurs d’une cause tumorale pouvant être bénigne ou maligne. Une
altération de l’état général, des signes locaux comme des adénopa-
thies cervicales ou une masse parotidienne doivent être recherchés.
La cause la plus fréquente est le schwannome du VII, suivie des
tumeurs parotidiennes et des lymphomes.
Enfin, le diabète est une cause possible même s’il reste un dia-
gnostic d’élimination.
Le Tableau 3 résume les différents tableaux cliniques intégrant
la PF périphérique et les diagnostics qu’ils doivent faire rechercher.
Tableau 3
Différentes patterns de PF périphérique.
Diplégie faciale Dysimmunes : syndrome de Guillain–Barré, sarcoïdose,
Wegener (granulomatose c-ANCA)
Néoplasiques : lymphome, infiltration méningée,
carcinomatose disséminée
Infectieuses : maladie de Lyme, cryptococcose méningée
(dans le cadre d’une infection au VIH)
PF récurrente Néoplasique : tumeur du nerf (schwannome), des
structures adjacentes (parotides, os temporal) ou du noyau
du VII (tronc cérébral)
Génétique : dans le cadre de la neuropathie héréditaire liée
à la pression (HNPP pour hereditary neuropathy with
liability to pressure palsies) ou neuropathie tomaculaire
Idiopathique = PF récurrente avec parfois caractère familial
(∼ 4 % des PF périphériques a frigore)
PF syndromiques Syndrome de Ramsay–Hunt : éruption vésiculeuse dans la
zone de Ramsay–Hunt associé à une PF périphérique dans
le cadre du zona du ganglion géniculé
Syndrome de Heerfordt : association d’une fièvre,
parotidite, uvéite antérieure et PF périphérique dans le
cadre d’une sarcoïdose systémique
Syndrome de Melkersson–Rosenthal : association œdème
orofacial, PF périphérique récurrente, possiblement à
bascule, et langue plicaturée. Rare, étiologie inconnue,
prédisposition génétique suspectée
PF congénitale Syndrome de Möbius par anomalie développementale des
VIIes ± VIes paires crâniennes : diplégie faciale ± association
à troubles oculomoteurs
Traumatiques au moment de l’accouchement (forceps. . .)
PF : paralysie faciale.
3.3.2. Paralysies faciales centrales
En cas d’atteinte du premier motoneurone central, la PF va pré-
dominer sur le territoire facial inférieur (voir Section 2) et l’examen
clinique peut révéler une dissociation automatico-volontaire, c’est-
à-dire une paralysie accentuée dans les mouvements volontaires
(exécutés sur consignes), médiés par la voie pyramidale, par
rapport à ceux obtenus de manière automatique (mimiques sponta-
nées), médiés par les projections extra-pyramidales sur les noyaux
moteurs du nerf facial. La PF est alors rarement isolée mais asso-
ciée à d’autres déficits neurologiques focaux (moteurs, sensitifs,
cérébelleux, visuels, phasiques) qui dépendent du site d’atteinte
lésionnelle, mais qui alors ne pose pas vraiment de problème dia-
gnostic. L’installation brutale d’une PF centrale, éventuellement
associée à d’autres déficits neurologiques, a fortiori chez une per-
sonne présentant des facteurs de risques vasculaires, doit faire
évoquer un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorra-
gique et une prise en charge urgente.
 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37
4. Physiopathologie
Si l’étiopathogénie de la PF a frigore n’est pas entièrement éluci-
dée, l’hypothèse principale est aujourd’hui celle d’une réactivation
du virus HSV-1 à partir du ganglion géniculé à l’origine d’un œdème
du nerf et donc de sa compression dans sa portion intra-pétreuse.
Suite à une primo-infection, le plus souvent asymptomatique,
ce virus, comme les autres virus du groupe herpès, témoigne d’un
tropisme particulier pour le système nerveux et va persister de
manière latente, avec un faible taux de réplication, dans les gan-
glions nerveux [26]. Comme la primo-infection a le plus souvent
lieu par l’intermédiaire de la muqueuse oropharyngée et puisque la
partie antérieure de la langue est innervée par des fibres du nerf VII,
il est licite de postuler que le ganglion géniculé puisse être un site de
latence du virus HSV1-1. Cette assertion a d’ailleurs été confirmée
par des études autoptiques qui ont retrouvé la présence du virus
dans la majorité des ganglions géniculés étudiés [27]. L’hypothèse
d’une réactivation herpétique comme cause de PF a frigore a été for-
mulée pour la première fois par David P. McCormick en 1972 [28] et
confortée par la publication de données peropératoires de décom-
pression du nerf facial qui retrouvaient l’ADN du virus au sein des
fascicules du nerf facial chez 11 des 14 patients avec une PF périphé-
rique a frigore et chez aucun des autres patients pour qui la chirurgie
avait une autre indication (syndrome de Ramsay–Hunt, cancer de
la parotide. . .) [29]. Si le virus paraît détectable aussi dans la salive
chez 30 % patients et non pas chez les patients contrôles, cette ten-
dance ne semble pas assez sensible pour être utilisable en pratique
clinique [30]. Des données expérimentales viennent aussi soutenir
cette hypothèse avec la possibilité d’induire des PF chez des sou-
ris par primo-infection par le virus HSV-1 (inoculé dans le pavillon
de l’oreille) [31] ou par sa réactivation [32]. De plus, du temps où
les chirurgies de décompression étaient fréquemment pratiquées
pour le traitement des PF périphériques a frigore sévères, les obser-
vations peropératoires rapportaient un nerf de diamètre augmenté,
siège d’une inflammation macroscopique, suggérant un mécanisme
compressif dans le canal osseux inextensible formé par l’aqueduc
de Fallope. Afin d’expliquer la perte axonale mise en évidence chez
les patients ayant une PFP sévère et ne récupérant pas, on peut
émettre l’hypothèse que l’œdème compressif prolongé peut entraî-
ner une ischémie du nerf surajoutée, comme pour n’importe quelle
neuropathie.
5. Histoire naturelle et complications
L’histoire naturelle de la PF a frigore rapporte une proportion
de récupération complète sans traitement de 70 % environ, avec
dans 85 % des cas, un début de récupération survenant dans les
trois semaines après l’installation du déficit. Les facteurs associés
à une récupération incomplète sont une PF sévère (stades V et
VI de l’échelle de House–Brackmann), la durée avant le début de
récupération ainsi que la persistance des douleurs [7]. Des straté-
gies thérapeutiques ont été mises en place à partir des hypothèses
physiopathologiques incriminant l’œdème et l’infection VZV. Leur
évaluation a été difficile à mettre en place en raison même de la
très bonne récupération spontanée de la plupart des patients.
5.1. Récupération incomplète
Une récupération incomplète concernerait donc de 5 à 30 % des
patients selon la prise en charge (voir infra) et les facteurs pronos-
tics individuels. La persistance du déficit neurologique peut avoir
des conséquences majeures tant sur le plan social, psychologique
mais aussi fonctionnel (mauvaise perméabilité de la narine, occlu-
sion palpébrale incomplète, dysarthrie, écoulement de salive. . .).
De plus, et de manière constante lors d’une PF initialement
33
complète qui ne commence à récupérer qu’après le 3e mois, vont
survenir des phénomènes parasites involontaires que sont les syn-
cinésies et les spasmes faciaux.
5.2. Syncinésies et spasmes faciaux
Les syncinésies correspondent à des mouvements involontaires
simultanément à des mouvements volontaires, rapportés à des
phénomènes de réinnervation aberrante après une lésion nerveuse.
Il peut s’agir dans le cas des PF, d’une fermeture des paupières lors
du sourire ou à l’inverse de mouvements des lèvres à la ferme-
ture des paupières correspondant à des « erreurs » de réinnervation
entre les axones moteurs faciaux, ou plus rarement d’une produc-
tion lacrymale accrue (epiphora) lors de la salivation (aussi appelée
« syndrome des larmes de crocodiles »), par « erreur » d’innervation
entre les axones destinés aux glandes salivaires et ceux destinés
aux glandes lacrymales. Les spasmes correspondent à des contrac-
tions involontaires paroxystiques d’un muscle voire de plusieurs
muscles, parfois douloureux, ici dans le territoire impliqué par le
déficit initial.
6. Place de l’électrophysiologie
Aux différents stades de la PF périphérique, l’examen électro-
physiologique peut apporter des éléments de diagnostic positif de
l’origine périphérique de la PF (parfois difficile quand elle est très
modérée), d’évaluation de la sévérité et du pronostic, ainsi que des
arguments pour d’éventuelles complications. Cette évaluation n’est
pas indispensable et devra être guidée par la clinique. En cas de sus-
picion de PF périphérique secondaire, l’électroneuromyogramme
des quatre membres sera utile à la recherche d’une neuropathie
sous-jacente, comme des lésions de démyélinisation dans le cadre
d’un syndrome de Guillain–Barré ou d’une atteinte musculaire
associée dans la sarcoïdose.
La compression du nerf dans le rocher peut provoquer des
lésions circonscrites à la gaine de myéline, dites de neurapraxie,
ou bien des lésions plus sévères axonales de dégénérescence wal-
lérienne (dégénérescence progressant du site de la lésion jusqu’en
distalité de l’axone). Les premières sont de résolution rapide en
environ trois semaines alors que le processus de régénérescence
axonale est lent (∼ 1 mm par jour) et soumis à des possibilités
d’erreurs (réinnervation aberrante) qui sous-tendent le mécanisme
des syncinésies.
6.1. Le réflexe du clignement ou « Blink reflex »
Il s’agit d’un réflexe trigéminofacial, polysynaptique, bilatéral,
induit par la stimulation électrique du nerf supra orbitaire (NSO,
branche du V1), dont les réponses (VII bilatéral) sont recueillies des
deux côtés à chaque stimulation avec des électrodes de surface sur
le muscle orbiculaire de l’œil (OOc). Deux réponses sont obtenues
suite à la stimulation du NSO, la réponse R1, ipsilatérale, brève, de
latence courte et stable (entre 10 et 12 ms), bi- ou triphasique et
la réponse R2, bilatérale, de longue durée et de latence élevée et
fluctuante (30–40 ms) selon les stimulations (Fig. 3A). Cette der-
nière réponse correspond au clignement clinique. La voie afférente
de ce réflexe est constituée des fibres sensitives du nerf trijumeau
et la voie efférente des fibres motrices du nerf facial. La réponse
R1 est médiée par un circuit pontique oligosynaptique alors que
la réponse R2 empreinte un circuit bulbaire polysynaptique plus
complexe [33] (Fig. 4). En fonction des normes établies par chaque
laboratoire, la différence de latence entre les réponses R1 doit res-
ter inférieure à 1,2 ms, et à 7 ms entre les réponses R2 ipsilatérales
et controlatérales.
Dès les 3 premiers jours, la recherche de ce réflexe pourra mon-
trer des anomalies en démasquant ainsi le bloc de conduction
34 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37

Fig. 3. Réflexe du clignement à la stimulation du nerf supra orbitaire chez un volontaire sain (A) et chez un patient atteint d’une paralysie faciale (PF) périphérique a frigore
droite (B), 8 semaines après l’installation des symptômes. La stimulation est réalisée sur les nerfs supra-orbitaires gauche et droit et la réponse est enregistrée, pour chaque
stimulation, sur les muscles orbiculaires de l’œil bilatéraux. Chez le patient, on note, du côté lésé (à droite), l’absence de réponse R1 et R2 à la stimulation ipsilatérale ainsi
que l’absence de réponse R2c à la stimulation controlatérale. g : gauche ; d : droite ; OOC : muscle orbiculaire de l’œil ; c : controlatéral.

Fig. 4. Schématisation des circuits empruntés par le réflexe du clignement. Exemple de la stimulation droite. Le réflexe R1 (flèches vertes) est médié par un circuit oligo-
synaptique pontique ipsilatéral à la stimulation. Les réflexes R2 et R2c (flèches bleues) empruntent un circuit ponto-bulbaire ipsi- et controlatéral. M : mésencéphale ; P :
pont ; B : bulbe ; VM : noyau sensoriel du V ; VS : noyau du tractus spinal du V.

intra-pétreux empêchant le passage de l’influx nerveux dans le
nerf. C’est l’outil électrophysiologique le plus précocement patho-
logique. L’aspect le plus typique consiste en une abolition des
réponses R1 et R2 ipsilatérales à la stimulation du NSO du côté
atteint et une conservation du R2 controlatéral, alors que les
réponses R1 et R2 ipsilatérales à la stimulation du NSO du côté sain
sont normales tandis que la réponse R2 controlatérale est abolie
(Fig. 3B). Lors d’une PF peu sévère, ces réponses peuvent être pré-
sentes mais de latence augmentée ou d’amplitude diminuée. De
plus, alors que chez un sujet sain la réponse R2 ipsilatérale à la sti-
mulation (R2) est classiquement d’amplitude plus élevée que celle
controlatérale à la stimulation (R2c), ce rapport est souvent inversé
en cas de PF périphérique [34]. Cette observation peut apporter
une explication à la fréquence accrue de clignements de paupières,
voire de blépharospasmes [13], observés du côté sain en cas de PF
périphérique (voir Section 3.1 Clinique).
Le suivi de l’étude du réflexe du clignement chez un même
patient pourra informer, après une dizaine de jours, sur la réver-
sibilité du bloc de conduction ou sur sa pérennisation. En cas
d’altération persistante, ceci suggère une dégénérescence axonale,
mieux appréhendée par l’étude électroneuromyographique du nerf
facial.
6.2. L’étude électroneuromyographique du nerf facial
Le degré de perte axonale pourra être estimé via l’amplitude du
potentiel d’action musculaire (PAM) après stimulation électrique
directe du nerf facial en avant du tragus, par comparaison au côté
sain. Les muscles sur lesquels sont recueillis les PAM sont habi-
tuellement le muscle orbiculaire de l’œil, orbiculaire des lèvres et
muscle nasal. La perte axonale, si elle se constitue, n’apparaîtra
qu’après environ une dizaine de jours [34], le temps pour la dégé-
nérescence wallérienne de progresser vers la distalité, c.-à-d. du
site d’atteinte lésionnel au site d’enregistrement musculaire.
Une information semi-quantitative sur la perte axonale est éga-
lement apportée par l’examen de détection à l’aiguille. Pour cela,
une aiguille couplée à un micro est placée dans l’orbiculaire des
lèvres et des paupières, le sourcilier et la houppe du menton.
 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37
L’activité de repos, sous la forme de fibrillations et de potentiels
lents de dénervation, absente chez un sujet sain, est le reflet de
la dénervation musculaire et donc de la perte axonale. À l’effort, la
réponse peut être absente en cas de dénervation complète, ou mon-
trer quelques potentiels d’unité motrice. Au cours de l’évolution,
une réinnervation apparaît dans les muscles faciaux sous la forme
de potentiels d’unité motrice souvent polyphasiques et de faible
amplitude lors de la détection à l’aiguille. Elle survient à partir
du troisième mois, compte tenu de la distance à parcourir du site
lésionnel à la cellule musculaire, et peut être difficile à obtenir
par stimulation directe du nerf facial ipsilatéral [35]. Des phéno-
mènes de réinnervation croisée, traduisant l’extension du territoire
d’innervation du nerf facial sain aux muscles faciaux controlatéraux
(souvent proches la ligne axiale), pourront aussi être mis en évi-
dence par l’enregistrement (électrodes de surface ou l’aiguille) de la
réponse musculaire du côté lésé suite à une stimulation électrique
du nerf facial controlatéral. Si cette réinnervation est présente, elle
est un élément de meilleur pronostic.
L’enregistrement simultané de plusieurs muscles de la face
au moyen d’électrodes de surface permet le diagnostic des syn-
cinésies. Par exemple, le clignement des paupières, enregistré
sur le muscle orbiculaire des paupières, pourra systématique-
ment s’accompagner d’une activité musculaire involontaire dans le
muscle orbiculaire des lèvres. De la même manière, des décharges
spontanées involontaires pourront être mises en évidence dans un
ou plusieurs muscles au cours des spasmes.
Les renseignements apportés par les explorations électrophy-
siologiques aux différents stades de la PF périphérique sont
résumés dans le Tableau 4.
7. Place de l’imagerie
L’imagerie du nerf facial, en particulier l’IRM cérébrale, peut
permettre d’explorer une PF périphérique, en identifiant le site
lésionnel et l’extension de la souffrance nerveuse par l’hypersignal
en séquence flair du nerf [36,37], et peut apporter des éléments
pronostics. Cependant, l’interprétation des images reste controver-
sée et ces anomalies peuvent être observées dans les PF a frigore
comme dans celles de causes secondaires [38]. La prise de contraste
au gadolinium est difficile à interpréter (ne reflèterait que la vas-
cularisation du nerf) hormis celle correspondant à la 1re portion du
nerf, qui serait en revanche de plus mauvais pronostic [38,39].
8. Traitements
L’efficacité du traitement par corticothérapie a été clairement
démontrée sur la récupération motrice au travers de diffé-
rentes études randomisées et de leurs méta-analyses. L’intérêt de
l’associer à un traitement antiviral reste débattu. La place de la
Tableau 4
Explorations électrophysiologiques et résultats attendus aux différents stades de la PF périphérique.
2 jours–10 jours
Réflexe du clignement Recherche blocage de conduction
Étude des conductions Pas d’anomalie
nerveuses motrices du
nerf facial
EMG à l’aiguille Absence ou manque de fibres
nerveuses fonctionnelles lors de la
commande volontaire
PF : paralysie faciale ; PAM : potentiel d’action musculaire ; PLD : potentiels lents de dénervation ; PUM : potentiels d’unités motrices.
35
chirurgie décompressive précoce au niveau de la 1re portion intra-
pétreuse du nerf facial n’est pas claire, faute de critères fiables
initiaux de mauvais pronostic [40]. Selon la gravité de la paralysie,
des mesures de protection oculaire doivent être mises en place pour
éviter les complications cornéennes liées à l’occlusion palpébrale
incomplète.
8.1. Corticothérapie
L’utilisation des corticoïdes repose sur le mécanisme sup-
posé d’inflammation et d’œdème du nerf facial à l’origine de sa
compression au passage de l’aqueduc de Fallope. Par leur effet
anti-inflammatoire, ils diminueraient cette compression et amé-
lioreraient la récupération fonctionnelle du nerf.
Leur efficacité a été démontrée dans des études multicentriques,
contrôlées, randomisées menées en double insu [41,42] et confir-
mée par des récentes méta-analyses [43]. Dans ces études, le
traitement était instauré dans les 72 heures suivant l’installation de
la PF pour une durée de 10 jours (schéma de 60 mg les 5 premiers
jours suivi d’une décroissance de 10 mg par jour les 5 derniers jours
ou de 50 mg par jour pendant 10 jours). Dans l’étude écossaise [42],
la proportion de récupération complète était de 83 % dans le groupe
corticothérapie versus 63,5 % dans le groupe sans corticothérapie
à trois mois et respectivement de 94,4 % versus 81,6 % à 9 mois. La
dernière revue Cochrane [44] calcule un nombre de sujets à traiter
de 10 pour éviter une récupération incomplète, avec un intervalle
de confiance à 95 % de 6 à 20. Aucun effet secondaire grave n’a
été rapporté à leur utilisation mais seulement des insomnies et des
phénomènes de dyspepsie.
8.2. Antiviraux
Le rationnel de leur utilisation dans la PF a frigore est basé sur
l’hypothèse de la réactivation du virus HSV-1 dans sa physiopa-
thologie. Cependant, aucune des études précédentes n’a montré de
bénéfice significatif à l’adjonction d’une thérapie antivirale (Vala-
ciclovir 3000 mg/j pendant 7 jours ou Acyclovir 2000 mg/j pendant
10 jours) au traitement par corticoïdes [41,42]. Les proportions
de récupération complète étaient en effet de 71,2 % à trois mois
dans le groupe recevant de l’Acyclovir versus 75,7 % dans le groupe
n’en recevant pas et il n’y avait pas non plus de différence signi-
ficative à 9 mois. Toutefois, il a été suggéré, notamment dans les
résultats d’études menées sur des échantillons plus restreints [45],
que le traitement antiviral pourrait être bénéfique dans des sous-
groupes de paralysie sévère, et que son effet pourrait être dilué
par l’inclusion de patients avec de PF de sévérité légère à modérée.
Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté à leur utilisation.
À la lumière de ces différentes données, les dernières recom-
mandations américaines [46] préconisent l’instauration précoce
10 jours–3 mois > 3 mois
Récupération ou non du bloc de Réversibilité du bloc traduisant une réinnervation
conduction
Abolition ou diminution d’amplitudes Réapparition ou augmentation d’amplitudes des PAM
des PAM par rapport au côté sain du côté lésé à la stimulation ipsilatérale traduisant une
Réinnervation croisée réinnervation
Enregistrement d’un PAM du côté lésé à la stimulation
controlatérale traduisant une réinnervation croisée
Activité de repos (fibrillation, PLD) Preuves de réinnervation sous la forme de PUM
reflétant la perte axonale polyphasiques d’amplitudes augmentées à la
Absence ou manque de fibres stimulation ispi- ou controlatérale (en cas de
nerveuses fonctionnelles lors de la réinnervation croisée)
commande volontaire Explorations des complications : mouvements
syncinétiques ou décharges myokymiques
36 S. Prud’hon, N. Kubis / La Revue de médecine interne 40 (2019) 28–37
(dans les 72 heures) d’une corticothérapie orale sur une durée de
10 jours (schéma de 50 mg/j ou de 60 mg/j les 5 premiers jours suivi
d’une décroissance progressive les cinq derniers jours), éventuel-
lement associé à un traitement antiviral (selon les schémas décrits
plus haut). Le bénéfice de ce dernier, s’il existe, est faible, et concer-
nerait les PF sévères. Leur bonne sécurité d’emploi et leur efficacité
sur l’un des diagnostics différentiels de la PF a frigore, le syndrome
de Ramsay–Hunt dû au virus VZV, où l’éruption cutanée peut man-
quer à la phase initiale, justifie aussi leur utilisation dans cette
indication.
8.3. Mesures associées
Le clignement comme l’occlusion palpébrale complète sont
indispensables au phénomène de lacrymation qui joue un rôle
majeur dans la protection oculaire. En son absence en cas de
PF, la cornée est vulnérable et exposée aux complications telles
que la kératite, les ulcérations cornéennes, qui peuvent menacer
le pronostic visuel. Des mesures de protection oculaire doivent
être proposées dès la première consultation et le patient doit être
adressé à un ophtalmologiste en cas de douleurs et/ou déman-
geaisons et/ou baisse d’acuité visuelle. Les mesures comportent le
port de lunettes de soleil, la lubrification oculaire (larmes artifi-
cielles diurnes et pommade à base de vitamine A nocturne) ainsi
que l’occlusion palpébrale complète (nocturne avec une compresse
occlusive voire diurne avec un monocle). Dans les PF de pronostic
réservé ou sur terrain fragilisé (diabète, pathologies ophtalmolo-
giques préexistantes), la pose de prothèses palpébrales devra être
envisagée plus rapidement en plus des mesures précédentes [18].
D’autres thérapies, telles que l’acupuncture, le biofeedback, la
kinésithérapie, l’électrostimulation, sont parfois utilisées dans la
prise en charge de la PF périphérique. Leur efficacité est difficile
à évaluer du fait de l’hétérogénéité des pratiques. Elles pourraient
toutefois être utiles chez certains patients ainsi que dans la prise
en charge des complications à type de syncinésies [47].
8.4. Les traitements à la phase chronique
Le principal traitement des syncinésies et des spasmes consiste
en l’injection de toxine botulique en des points ciblés visant à la
fois à inhiber l’activité des muscles sujets aux contractions involon-
taires du côté atteint et à rétablir une certaine symétrie en ciblant
certains muscles du côté sain (par exemple le muscle depressor
angularis oris en charge de l’abaissement de la commissure labiale)
[48]. Cette prise en charge est souvent efficace mais nécessite d’être
répétée. Chez ces derniers patients, des solutions durables, chirur-
gicales, peuvent être envisagées à type de myectomie voire plus
récemment de neurectomie sélectives [49].
Une collaboration multidisciplinaire devrait pouvoir remédier
aux principales difficultés rencontrées par le patient, en alliant de
manière adaptée une prise en charge ophtalmologique, une kiné-
sithérapie, des injections de toxine botulique et des interventions
chirurgicales ciblées.
9. Conclusion
La PF périphérique a frigore ou idiopathique, dite encore de para-
lysie de Charles Bell chez les anglo-saxons, représente plus de la
moitié des causes de PF périphériques de l’adulte. Son diagnostic
est clinique mais ce dernier doit s’attacher à rechercher les signes
pouvant faire évoquer une PFP secondaire et surtout ne pas mécon-
naître une PF centrale. Dans les trois-quarts des cas, l’évolution est
spontanément satisfaisante avec une récupération complète. Tou-
tefois, compte tenu du préjudice social et psychologique potentiel,
une corticothérapie orale de courte durée est généralement ins-
taurée précocement (dans les 72 heures), parfois associée à un
traitement antiviral dont la valeur ajoutée n’est actuellement pas
démontrée. Des spasmes hémifaciaux (contractions involontaires
des muscles de l’hémiface) ou des syncinésies (contractions invo-
lontaires accompagnant une contraction volontaire en lien avec
un phénomène de réinnervation aberrante) peuvent émailler son
évolution. L’électroneuromyographie permet à chaque phase de la
maladie de confirmer le diagnostic dans les cas difficiles – PF péri-
phériques bilatérales par exemple – et de statuer sur le pronostic
mais n’est le plus souvent pas utile pour les PFP modérées et qui
commencent à récupérer dans les 3 semaines.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Remerciements
Nous remercions les patients qui ont accepté que leur photo et
leur enregistrement soient publiés.
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 La Revue de médecine interne 40 (2019) 38–42

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Communication brève

Syndrome de fuite capillaire secondaire à un accident de

décompression : à propos d’un cas
Capillary leak syndrome secondary to decompression sickness: A case report
J. Morin a,∗ , K. Simon b , F. Chadelaud c , D. Delarbre d , A. Druelle a , J.-E. Blatteau a
a
Service de médecine hyperbare et expertise plongée (SMHEP), hôpital d’instruction des armées (HIA) Sainte-Anne, BP 600, 83800 Toulon cedex 9, France
b
Service d’accueil des urgences, hôpital d’instruction des armées Alphonse-Laveran, 13000 Marseille, France
c
Service de réanimation, HIA Sainte-Anne, BP 600, 83800 Toulon cedex 9, France
d
Service de médecine interne, HIA Sainte-Anne, BP 600, 83800 Toulon cedex 9, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Contexte. – Le syndrome de fuite capillaire est une complication rare d’accident de désaturation pouvant
Disponible sur Internet le 17 octobre 2018 être responsable de choc hypovolémique avec œdèmes.
Cas clinique. – Un plongeur amateur de 21 ans, victime d’un accident de désaturation cochléo-vestibulaire
Mots clés : après une plongée à l’air à 96 mètres, présentait une dégradation secondaire avec tableau d’hypovolémie
Accident de désaturation et œdème diffus causés par un syndrome de fuite capillaire.
Choc hypovolémique Discussion. – Dans la maladie de décompression, l’agression bullaire initiale altère la paroi des vaisseaux
Plongée sous-marine
sanguins et active des mécanismes biochimiques complexes qui entraînent une fuite protéique extravas-
Syndrome de Clarkson
Syndrome de fuite capillaire
culaire. L’expression clinique de la fuite capillaire est variable, allant d’une simple hémoconcentration
au choc hypovolémique. Une surveillance clinicobiologique rapprochée des patients présentant une élé-
vation de l’hématocrite associée ou non à une hypoalbuminémie est recommandée en phase initiale de
l’accident de désaturation. Un remplissage vasculaire précoce associé à une perfusion d’albumine pourrait
permettre d’éviter la survenue d’un choc hypovolémique et d’améliorer le pronostic.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Background. – Capillary leak syndrome is a rare type of decompression sickness (DCS) that may be
Capillary leak syndrome responsible for hypovolemic shock with edema.
Hypovolemic shock Clinical case. – A 21-year-old amateur diver suffered from an inner ear DCS following air diving to 96 msw.
Scuba diving He presented subsequent deterioration with hypovolemia and facial edema secondary to capillary leak
Decompression sickness
syndrome.
Discussion. – In DCS, bubbles formation alters the wall of blood vessels and activates complex biochemical
mechanisms inducing extravascular protein leakage. The clinical expression of this syndrome is variable,
ranging from simple hemoconcentration to hypovolemic shock. Close clinical-biological monitoring of
patients with elevated hematocrit with or without hypoalbuminemia is advisable. Early vascular filling
with albumin infusion may prevent the occurrence of hypovolemic shock and improve the prognosis.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : jean.morin@intradef.gouv.fr (J. Morin).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.07.013
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 J. Morin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 38–42 39

1. Introduction Tableau 1
Score de gravité cochléo-vestibulaire.

Le syndrome de fuite capillaire est une complication rare Signes cochléo-vestibulaires Score de sévérité
d’accident de décompression (ADD) décrit dans des conditions Vertiges rotatoires
extrêmes d’exposition à de très hautes altitudes, des plongées expé- Absent 0
rimentales utilisant des mélanges He-O2 ou bien chez des plongeurs Inconstants ou simple sensation vertigineuse 1
en saturation [1–5]. Sémiologiquement, ce syndrome se rapproche Permanents 2

de la maladie de Clarkson. Plusieurs cas ont récemment été rap- Surdité/Acouphènes

portés dans le cadre d’accident de plongée loisir mais il existe peu Absent 0
Présents 8
d’information sur la chronologie clinicobiologique et sur le pronos-
tic de cette pathologie dans la littérature [6,7]. Nystagmus
Absent 0
Présent dans le regard décentré dans le sens de la 1
secousse rapide
2. Observation Présent dans le regard centré 2
Présent dans le regard décentré dans le sens de la 3
Un homme, âgé de 21 ans, sans antécédent particulier en dehors secousse lente
d’une amygdalectomie et d’une allergie à l’ibuprofène, était adressé Symptômes neurovégétatifs
Absent 0
fin août par le Service de Coordination Médicale Maritime du Var Nausées isolées 1
au service de médecine Hyperbare et d’expertise plongée de l’HIA Nausées et rares vomissements, notamment après 2
Sainte Anne de Toulon (SMHEP) pour une suspicion d’ADD cochléo- mobilisation
vestibulaire. Sportif de corpulence médioligne (1,84 m pour 76 kg), Vomissements incoercibles 3
le patient était un plongeur régulier depuis 3 ans (environ 150 plon- Instabilité à la station debout
gées). Breveté niveau 5 FFESSM, il utilisait un ordinateur de plongée Absente 0
pour réaliser depuis le début de l’été des plongées très profondes Présente ; yeux fermés 1
Présente ; yeux ouverts 2
(au-delà de 70 mètres à l’air). À noter une plongée à plus de Verticalisation impossible 3
100 mètres à l’air une semaine avant l’accident, une autre à l’air
Score < 10 : risque faible de séquelles.
la veille de 73 mètres de profondeur maximale pour 35 min de
durée totale. Les paramètres de la plongée en cause étaient : plon-
gée à l’air en circuit ouvert à 93 mètres maximum pour 3 min au Tableau 2
fond, avec 1 min de palier à 12 mètres, 1 min à 9 mètres, 2 min à Score de sévérité neurologique.
6 mètres et 7 min à 3 mètres. Les paliers ont été réalisés au Nitrox Score « MEDSUBHYP »
60 % sans notion de remontée rapide, ni de blocage expiratoire.
Signes neurologiques Score de sévérité
Les conditions environnementales étaient bonnes, sans effort au
fond ni fatigue ressentie avant la plongée. Immédiatement à la sor- Âge ≥ 42 ans
tie de l’eau, vers 11h00, il présentait un malaise généralisé avec Non 0
Oui 1
obnubilation et désorientation. Il décrivait une surdité bilatérale
avec vertiges, nausées et vomissements. Il se serait plaint secon- Douleur vertébrale
Non 0
dairement de douleurs rachidiennes lombaires. Il a été placé sous
Oui 1
oxygène normobare et héliporté vers un centre hyperbare.
À l’admission au SMHEP à 13 h 00, la cophose persistait, tandis Évolution avant recompression
Amélioré 0
que les vertiges et nausées avaient diminué. Le patient était orienté,
Stable 3
mais l’interrogatoire était difficile compte-tenu de la sévérité de la Aggravé 5
surdité. La verticalisation était impossible du fait de la recrudes-
Signes sensitifs objectifs
cence des vertiges. Il n’a pas été mis en évidence de nystagmus au Non 0
vidéonystagmoscope. Le score de sévérité de l’atteinte de l’oreille Oui 4
interne a été côté à 14 (Tableau 1).
Signes moteurs
Sur le plan neurologique, il existait un déficit moteur modéré Non 0
prédominant sur le membre inférieur gauche coté à 4 sur 5. Les Parésies 4
réflexes ostéotendineux étaient présents avec une trépidation épi- Paraplégies 5
leptoïde du pied gauche. Les réflexes cutanés plantaires bilatéraux Atteinte sphincter urinaire
étaient indifférents. Il n’existait pas de trouble sphinctérien. Le reste Non 0
de l’examen clinique était sans particularité. Le score neurologique Oui 6
de Medsubhyp était à 7 (Tableau 2). Les résultats des bilans biolo- Score < 8 : risque faible de séquelles.
giques des 48 premières heures sont présentés dans le Tableau 3.
Dans ce contexte d’ADD cochléo-vestibulaire avec atteinte
neurologique, une table d’oxygénothérapie hyperbare de type avec hémoconcentration, élévation des d-dimères et hypoalbu-
C18 (pression à 2,8 puis 1,9 Atmosphère Absolue, O2 100 %, minémie (Tableau 3). Les lactates artériels étaient augmentés à
durée 5 heures) était débutée. Un traitement intraveineux par 3,8 mmol/L. La troponine était mesurée à 102 ␮g/L (n < 14) sans
méthylprednisolone 80 mg, suivi d’une perfusion de lidocaïne de argument pour un syndrome coronarien aigu (pas de douleur
2 mg/min/8 h au pousse seringue électrique était associée à un thoracique, électrocardiogramme sans argument pour une cause
remplissage de 1 litre de NaCl 0,9 %. Lors de la séance de caisson ischémique et cinétique décroissante). L’échocardiographie trans-
hyperbare, le patient présentait une récupération partielle de la sur- thoracique retrouvait une fraction d’éjection du ventricule gauche
dité du côté gauche, une diminution des vertiges et une disparition correcte, sans trouble cinétique segmentaire, mais avec une hyper-
du déficit moteur du membre inférieur gauche. trophie ventriculaire gauche concentrique compatible avec un
À la sortie du caisson, le patient restait tachycarde à 115 batte- œdème myocardique. Il présentait un aspect de cardiomyopa-
ments par minute et avait une modification du bilan biologique thie hypertrophique obstructive avec septum interventriculaire à
40 J. Morin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 38–42
Tableau 3
Chronologie des examens biologiques durant les 48 premières heures.
J1
Chronologie 11 h 13 h 17 h 40 19 h 35 21 h 40
ADD St Anne Caisson Fin caisson UHCD
Hématocrite, % 64,7 58,7 64,5 68,4
Hémoglobine, g/dL 22,3 22,2 22,2 22,3
Leucocytes, G/L 28,2 45,4 44,4
D-dimères, mg/L 2,95 1,93
Créatininémie, ␮mol/L 110 110 118
Albuminémie, g/L 40,7 20,2 31
Lactates, mmol/L 3,8
18 mm et hypertrophie de l’apex. Il n’existait pas de valvulopathie
et le péricarde était sec. Le patient recevait alors un remplissage
vasculaire par 3 litres de Ringer lactate en 12 heures.
Au matin du deuxième jour, il présentait de volumineux
œdèmes prédominants au niveau de la face associés à une tachy-
cardie persistante à 105 battements par minute, avec une tension
artérielle stable à 142/84 mmHg. L’échographie pleuropulmonaire
ne retrouvait pas d’argument pour un œdème pulmonaire, il n’y
avait pas d’épanchement pleural. Devant ce tableau de syndrome
de fuite capillaire sévère à risque de choc hypovolémique, le patient
était transféré en unité de soins continus pour maintien de la volé-
mie et rétablissement d’une pression oncotique efficace. Il était
équipé d’un cathéter veineux central, afin de surveiller la pression
veineuse centrale. La tension artérielle était monitorée de manière
invasive. Il recevait une perfusion de 350 mL d’albumine 20 % (soit
70 g d’albumine) associée à un remplissage vasculaire de 5L de solu-
®
tion électrolytique isotonique (Isofundine ) sur 24 heures. La PVC
passait alors de −10 à 5 mmHg. La fréquence cardiaque se norma-
lisait parallèlement à l’apparition d’une hyperdiurèse à plus de 8 L
en 24 h.
Le traitement de l’accident de décompression était poursuivi
avec une séance d’oxygénothérapie hyperbare à 2,5 atmosphère
absolue par jour, associée au traitement par lidocaïne à 3 g par jour
pendant 48 heures. Sur le plan biologique, les lactates se norma-
lisaient, l’hématocrite était contrôlé à 36,2 % et l’albuminémie à
34,4 g/L (Tableau 3).
Le doppler transcranien permettait de mettre en évidence
l’existence d’un shunt droit-gauche sévère (grade 3) témoin d’un
très probable foramen ovale perméable. L’IRM cérébrale et médul-
laire montrait l’absence de myélopathie œdémateuse et l’absence
d’accident vasculaire cérébral ischémique. Il n’a pas été retrouvé
de facteurs compressifs médullaires cervicaux. L’audiométrie réa-
lisée à j + 8 retrouvait une atteinte prédominante à droite dans
les fréquences graves (−25 dB) et dans les aiguës (−45 dB). Le
vidéonystagmogramme révélait une lésion vestibulaire droite avec
aréflexie.
L’évolution clinicobiologique était favorable, permettant la sor-
tie du patient après 48 heures en médecine interne pour bilan
étiologique du syndrome de fuite capillaire. Le patient regagnait
son domicile après une semaine d’hospitalisation, avec initialement
une contre-indication à toutes les activités subaquatiques ainsi qu’à
la conduite automobile. À 6 mois de l’accident, le patient avait pu
reprendre son activité professionnelle de pompier volontaire et
d’élève infirmier, il restait asymptomatique, les examens paracli-
niques ORL, neurologiques et cardiologiques étaient normaux.
3. Discussion
Ce cas clinique apporte une notion inédite de la cinétique
d’apparition des troubles, lors d’un syndrome de fuite capillaire
compliquant un accident de décompression, qu’il s’agisse des
J2 J3
1 h 37 6 h 11 13 h 22 17 h 39 20 h 16 2 h 47 6h
Œdèmes →USC Caisson Sortie USC
57,7 56,1 52,6 42 45 39,2 36,2
20,4 19,9 17,2 15,1 14,7 12,8 12,4
40,7 38,2 25,9 14,9
103 91 75 67
28,6 30,9 34,4
2,9 1,7 1,2 1,1 0,6 0,6
manifestations clinicobiologiques précoces et de l’évolution à long
terme grâce au suivi à 6 mois.
Les paramètres de cette plongée étaient à risque, avec une plon-
gée en air à 93 mètres de profondeur. La plongée à l’air n’est pas
autorisée au-delà de la profondeur de 60 mètres. L’air est considéré
comme narcotique à partir de 30 mètres et la toxicité cérébrale de
l’oxygène est admise pour des profondeurs au-delà de 70 mètres. De
plus, le patient utilisait un ordinateur de plongée qui acceptait ces
paramètres de plongée dangereux, habituellement interdits dans
les tables de plongée les plus fréquemment utilisées (tables MN
90 et MT 92). Il se trouvait ainsi dans des conditions de plongée à
fort risque de toxicité liée aux gaz et d’accident de décompression.
Ces calculateurs de plongée représentent des modèles statistiques,
protecteurs du risque biophysique, qui intègre une saturation dif-
férente en fonction du gaz inhalé. Ils sont soumis aux variables
ordonnées par l’utilisateur qui se doit de respecter les règles liées
aux risques biochimiques. Le protocole mathématique de plongée
de l’ordinateur n’a pas a été mis en défaut, mais la conception de la
plongée n’a pas été judicieuse.
La maladie de décompression correspond à une atteinte systé-
mique secondaire à la formation diffuse de bulles dans l’organisme,
en particulier au niveau vasculaire. On observe notamment
une altération de la perméabilité capillaire, des réactions pro-
coagulantes et immuno-inflammatoires [8–10]. Deux phénomènes
sont alors observés. Initialement l’effet occlusif propre des bulles
provoque une ischémie d’aval ou d’amont par perturbation de
la perfusion tissulaire [11,12]. Secondairement, les bulles vont
interagir avec l’endothélium vasculaire et les composants san-
guins entraînant une activation de la cascade de coagulation, des
altérations de la microcirculation, des lésions hypoxiques cellu-
laires, et une augmentation de la perméabilité vasculaire [13–15].
Une hémoconcentration avec élévation de l’hématocrite est fré-
quemment décrite chez les victimes d’accident de décompression
[16]. Elle témoigne de l’intensité de la fuite capillaire. Un taux
d’hématocrite à la prise en charge supérieur à 48 % apparaît être
un marqueur de séquelles neurologiques à un mois [17]. Une
augmentation des séquelles neurologiques à trois mois est for-
tement associée avec l’élévation initiale des d-dimères [15]. Une
hypoalbuminémie inférieure à 35 g/L lors de la présentation ini-
tiale à l’admission au centre hyperbare semble également être un
marqueur prédisant l’apparition d’une maladie de décompression
neurologique chez les plongeurs [18]. Plusieurs cas de syndromes
de fuite capillaire secondaires à des accidents de décompression
ont été décrits dans la littérature [6,7]. Sur le plan histologique, la
formation de multiples bulles systémiques entraînerait des lésions
endothéliales et provoquerait une fuite protéique du compartiment
vasculaire vers le secteur interstitiel, avec baisse de la pression
oncotique et donc fuite de liquide vers le compartiment extravas-
culaire [19].
La forme idiopathique de ce syndrome de fuite capillaire est
appelée syndrome de Clarkson et se décompose classiquement en
trois phases :
 J. Morin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 38–42
• une phase prodromique (24 à 48 heures) caractérisée par une
prise de poids associée à des signes ORL ou digestifs, en rapport
avec la survenue d’un œdème muqueux ;
• une phase d’état (1 à 4 jours) associant œdèmes généralisés ou
segmentaires en respectant le poumon, oligurie puis hypoten-
sion artérielle pouvant aller jusqu’au choc hypovolémique avec
conscience le plus souvent préservée ;
• une phase de récupération après 5 à 7 jours avec normalisation de
la pression artérielle, polyurie, disparition des œdèmes et perte
de poids [20].
Dans cette observation, le patient présentait, deux heures après
la sortie de l’eau, une hémoconcentration majeure avec un taux
d’hématocrite à 64,7 %, une hémoglobine à 22,3 g/dL et une albu-
minémie normale à 40,7 g/L. L’hypoalbuminémie a été mise en
évidence à la 6e heure et les œdèmes sont apparus 19 heures après.
Il a ensuite présenté un tableau d’hypovolémie avec tachycar-
die sinusale ayant nécessité un remplissage vasculaire important
et une admission en unité de surveillance continue. Les signes
cliniques se sont amandés après 48 heures de traitement symp-
tomatique avec hyperdiurèse et disparition des œdèmes. Sur le
plan biologique, il existait une baisse des immunoglobulines G
sans baisse des immunoglobulines M, en faveur du diagnostic
de syndrome de fuite capillaire. Il n’y avait pas de pic mono-
clonal à l’électrophorèse des protéines sériques (souvent présent
dans le syndrome de Clarkson). On observait une baisse du taux
de prothrombine par probable fuite des facteurs de coagulation.
L’orosomucoïde était normale, alors qu’il est souvent diminué au
cours du tableau de syndrome de fuite capillaire idiopathique. Le
complément C3 était abaissé sans baisse du C4.
Sur le plan étiologique, il n’a pas été mis en évidence d’argument
en faveur d’une autre cause de syndrome de fuite capillaire secon-
daire : absence d’hémopathie, de pathologies dermatologiques ou
systémiques (lymphome cutané, maladie d’Ofuji, maladie de Gau-
cher, maladie de Kawasaki), absence de pathologies infectieuses
(sérologies Chlamydia pneumoniae, brucellose, hantavirus, néga-
tives), pas de prise de médicament inducteur (interleukine 2,
facteur de croissance G-CSF et GM-CSF, chimiothérapies, traite-
ment du psoriasis) ni de contexte d’intoxication (monoxyde de
carbone, venin de serpent).
La présentation clinique se rapprochait d’un choc hyperkiné-
tique, comparable au modèle physiopathologique du choc septique.
En effet, comme celui-ci, la maladie de décompression est une
succession d’événements survenant après l’introduction anormale
dans l’organisme d’un composant étranger. La présentation de
l’antigène au système immunitaire entraîne une cascade inflam-
matoire avec activation du complément responsable de la sécrétion
de médiateurs de l’inflammation (qui eux-mêmes activent des
polynucléaires), d’histamine ou de bradykinines, augmentant la
perméabilité vasculaire. Cette réaction inflammatoire définit le
syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). Ici, il
était noté la présence de marqueurs inflammatoires biologiques
avec une hyperleucocytose massive à 45,4 G/L, une élévation
de la procalcitonine à 0,319 ␮g/L malgré une CRP à 23 mg/L.
Le patient possédait trois des quatre critères clinicobiologiques
de SRIS : fréquence cardiaque supérieur à 90 battements par
minute, hypocapnie inférieure à 32 mmHg et leucocytose supé-
rieure à 12,9 G/L [21]. L’activation des cellules endothéliales par les
médiateurs circulants (cytokines, bradykinine, histamine) entraîne
une augmentation de la perméabilité capillaire, responsable de
l’hypovolémie initiale décrite dans le choc septique [22–24]. Les
conséquences macrocirculatoires sont une hypovolémie et un état
hyperkinétique avec une augmentation du débit cardiaque.
Les conséquences viscérales de cette augmentation de per-
méabilité capillaire sont une hypoxie tissulaire entraînant des
dysfonctions d’organes multiples (système vasculaire, cœur, foie,
41
poumons, reins, cerveau, moelle, hémostase, système digestif). La
fuite capillaire au niveau pulmonaire est responsable de l’œdème
pulmonaire dit « lésionnel » alors que l’œdème rénal participe
à l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë. Un cas clinique
d’accident de décompression avec syndrome de fuite capillaire
compliquée d’une insuffisance rénale aiguë avec rhabdomyolyse
a été décrit récemment chez un plongeur japonais, ayant nécessité
de séances de dialyse intermittentes [7].
Dans le choc septique on observe une atteinte cardiaque dont
les mécanismes sont complexes (cytokines, NO, dysfonction mito-
chondriale, etc.), appelée usuellement cardiomyopathie septique.
Dans le cas rapporté ici, il a été également observé une atteinte
cardiaque avec œdème myocardique et élévation des marqueurs
sériques (troponine).
Les lésions de l’endothélium avec la libération de cytokines
aboutissent à une activation du facteur tissulaire activant la cas-
cade de la coagulation pouvant aboutir à un tableau de coagulation
intravasculaire disséminée (CIVD). Or la maladie de décompression
peut également entraîner des troubles de coagulation. D’ailleurs, il
a été montré qu’un taux de d-dimères élevé à la prise en charge
initiale, était un facteur de mauvais pronostic dans les accidents de
décompression [15].
Dans le cas rapporté ici, la présentation clinique initiale était
cochléo-vestibulaire sans atteinte hémodynamique. Cependant, le
patient présentait une hémoconcentration majeure dès la prise en
charge initiale, ce qui constitue un marqueur de gravité. La dégra-
dation clinicobiologique a ensuite eu lieu dans les 24 premières
heures. Cette cinétique montre l’importance d’une surveillance cli-
nique et biologique rapprochée des patients victimes d’un accident
de décompression présentant une hémoconcentration initiale, si
possible en unité de surveillance continue. On peut supposer que
le remplissage vasculaire précoce, de plus de 3 litres durant les
12 premières heures a permis d’éviter l’évolution naturelle vers un
choc hyperkinétique. Ainsi comme chez les patients présentant un
choc septique, la rapidité du diagnostic et de la prise en charge sont
déterminantes dans le cas des maladies de décompression sévères.
Une réanimation invasive avec un remplissage vasculaire précoce
et abondant associé à une supplémentation en albumine rapide,
permettrait de maintenir une bonne hémodynamique en préve-
nant l’apparition de complications multiviscérales pouvant aller
jusqu’au décès.
4. Conclusion
Le syndrome de fuite capillaire est une entité clinicobiologique
rare caractérisée par une prise de poids avec œdèmes, hypotension
artérielle et par l’association quasi pathognomonique d’une hémo-
concentration et d’une hypoalbuminémie paradoxale. Il s’agit d’une
forme particulière de la maladie de décompression secondaire à
l’action systémique des bulles de gaz sur la paroi endothéliale
des vaisseaux. La présence d’une hémoconcentration avec élé-
vation de l’hématocrite à la prise en charge doit être un signe
d’alerte justifiant une surveillance rapprochée clinicobiologique du
patient. Un remplissage vasculaire précoce avec de l’albumine en
cas d’hypoalbuminémie doit être réalisé dès les premières heures
de la prise en charge pour éviter la survenu d’un choc hypovolé-
mique.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
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 La Revue de médecine interne 40 (2019) 43–46

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Communication brève

Brucellose avec abcès hépatiques : un diagnostic à ne pas oublier

Brucellosis with hepatic lesions: A diagnosis to keep in mind
A. Hamon a , A. Lecadet a , X. Amiot b , F. Boudghene c , C. Verdet d , J. Ohnona e ,
S. Georgin-Lavialle a , C. Bachmeyer a,∗
a
Service de médecine interne, hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France
b
Service d’hépato-gastro-entérologie, hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France
c
Service de radiologie, hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France
d
Microbiologie, hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France
e
Médecine nucléaire, hôpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Introduction. – La brucellose est rare en France et la diversité des tableaux cliniques peut parfois poser un
Disponible sur Internet le 13 septembre problème diagnostique.
2018 Observation. – Nous rapportons l’observation d’une femme de 76 ans d’origine tunisienne adressée pour
asthénie, amaigrissement, fièvre intermittente et douleurs de l’hypochondre droit, associés à des lésions
Mots clés : hépatiques ayant fait évoquer des lésions malignes au scanner, à l’IRM et au TEP-scan. Cependant, les
Brucellose hémocultures positives à Brucella melitensis permettaient de poser le diagnostic de brucellomes hépa-
Brucella melitensis
tiques.
Abcès hépatiques
Hépatite cytolytique
Conclusion. – Les abcès hépatiques sont rares au cours de la brucellose. Cette infection doit être évoquée
chez les patients de retour de zone d’endémie, même devant des manifestations atypiques.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Introduction. – Brucellosis is a rare infection in France and its wide spectrum of clinical presentation can
Brucellosis be a diagnostic challenge.
Brucella melitensis Case report. – We report here the case of a 76-year-old Tunisian-born woman referred for fatigue, weight
Hepatic abscesses loss, intermittent fever, and pain in the right upper quadrant, along with hepatic lesions on CT-scan, MRI
Cytolytic hepatitis
and PET-FDG suggesting malignant lesions. However blood cultures were positive to Brucella melitensis
leading to a diagnosis of hepatic brucelloma.
Conclusion. – Hepatic abscesses are rare in brucellosis. This infection has to be evoked in patients coming
from endemic areas even with atypical manifestations.
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1. Introduction articulaires, génito-urinaires, neurologiques et digestives [1]. Nous

La brucellose, ou fièvre de Malte, est une anthropozoonose hau-
tement contagieuse endémique du bassin méditerranéen due à un
coccobacille Gram négatif du genre Brucella [1]. Les manifestations
peuvent être polymorphes avec l’atteinte possible de différents
organes, permettant de décrire par exemple des formes ostéo-
rapportons l’observation d’une patiente d’origine tunisienne chez
laquelle a été diagnostiquée une infection à Brucella melitensis com-
pliquée d’abcès hépatiques, ou brucellomes hépatiques, ayant fait
évoquer initialement des lésions malignes.
2. Observation

Une femme, âgée de 76 ans, d’origine tunisienne, sans anté-

∗ Auteur correspondant. cédents médicaux, était hospitalisée pour de probables lésions
Adresse e-mail : claude.bachmeyer@tnn.aphp.fr (C. Bachmeyer). malignes hépatiques. Elle ne buvait pas d’alcool, n’avait jamais

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.06.006
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
44 A. Hamon et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 43–46

fumé, n’était pas toxicomane et prenait de manière irrégulière
du paracétamol. Elle avait depuis 7 mois une fièvre intermit-
tente, un amaigrissement de 8 kg et des douleurs de l’hypochondre
droit. Des examens réalisés à la demande de son médecin trai-
tant avaient objectivé une cytolyse hépatique, l’échographie et le
scanner abdominaux avaient mis en évidence des lésions hépa-
tiques mal limitées. L’IRM hépatique avait objectivé 5 nodules
compatibles avec des métastases hépatiques (Fig. 1A,B). La tomo-
graphie par émission de positons au [18F]-FDG montrait que ces
lésions étaient hypermétaboliques (SUV max à 12,7) (Fig. 2). La
patiente était adressée pour une ponction biopsie hépatique à
visée diagnostique. À l’examen clinique, elle était asthénique et
la température était à 37,8 ◦ C. Les douleurs abdominales prédo-
minaient dans l’hypochondre droit, majorées à la palpation. Il
n’y avait ni hépatomégalie, ni splénomégalie, les bruits hydro-
aériques étaient présents, les aires ganglionnaires libres. Il n’était
pas entendu de souffle cardiaque. Le reste de l’examen clinique
était sans particularité. Les examens biologiques montraient une
anémie à 9,6 g/dL avec un volume globulaire moyen à 83 fL et des
réticulocytes à 56 000/mm3 , des leucocytes à 4900/mm3 avec 60 %
de polynucléaires neutrophiles et 29 % de lymphocytes et des pla-
quettes à 296 000/mm3 . La CRP était discrètement élevée à 19 mg/L

Fig. 1. Imagerie par résonance magnétique, séquences pondérées en T2 : au moins 5 lésions hyper-intenses homogènes du lobe droit hépatique (A), en diffusion : lésions
hyper-intenses, bien définies, de taille différente (B).

Fig. 2. Scintigraphie au FDG : nombreux foyers hypermétaboliques des deux lobes hépatiques, le plus volumineux siégeant dans le segment VII avec un SUV max à 12,7.
 A. Hamon et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 43–46
(normale < 5). La fonction rénale et l’analyse du sédiment urinaire
étaient sans particularité, l’électrophorèse des protéines trouvait
une albuminémie à 30 g/dL. Les ASAT étaient augmentées à 137 U/L
(n < 32), les ALAT à 136 U/L (n < 32), les phosphatases alcalines
et la bilirubine étaient normales. Alors que la ponction biopsie
hépatique était prévue, le laboratoire de bactériologie nous préve-
nait que les hémocultures prélevées à l’arrivée étaient positives à
des coccobacilles Gram négatif, secondairement identifiés comme
B. melitensis biovar 3. La sérologie de Wright (détection des IgG
et IgM par technique d’agglutination quantitative) était également
positive au 1/160 (seuil 1/20), ainsi que le Rose Bengale (détection
des IgG spécifiques par technique d’agglutination). L’échographie
cardiaque écartait une endocardite. Le diagnostic retenu était donc
celui de brucellose avec abcès hépatiques. La patiente rapportait la
consommation de raïeb, un lait fermenté préparé à la maison à base
de lait de vache, lors d’un voyage en Tunisie, un mois avant le début
des symptômes. Un traitement par voie orale associant doxycycline,
200 mg par jour, et rifampicine, 900 mg par jour, était prescrit pour
une durée de 6 semaines, avec la régression des signes généraux,
des douleurs abdominales, la normalisation des tests hépatiques,
et la régression des lésions hépatiques à l’IRM.
3. Discussion
La brucellose, ou fièvre de Malte, est l’anthropozoonose la plus
fréquente au monde. Cette infection est transmise par contact
avec des animaux infectés (transmission cutanéo-muqueuse ou
aéroportée), ou par la consommation de produits laitiers non pas-
teurisés [1]. Le genre Brucella, composé de coccobacilles Gram
négatif aérobies intracellulaires facultatifs, comprend 6 espèces
dont 4 seulement sont pathogènes pour l’homme. B. melitensis,
espèce la plus pathogène, fut isolée pour la première fois en
1887 par David Bruce à Malte chez des soldats anglais consommant
du lait de chèvre et présentant une fièvre jusqu’ici inexpli-
quée. Cette découverte conduisit à l’interdiction immédiate de la
consommation de lait de chèvre dans l’armée. Le réservoir de la
bactérie est exclusivement animal : chèvres, moutons, camelidés
(B. melitensis), bovins (B. abortus), porcs (B. suis), chiens (B. canis)
[2]. L’infection est endémique dans les pays du bassin méditerra-
néen en particulier au Maghreb, en Turquie, mais également au
Moyen-Orient, en Amérique du sud et en Asie centrale, en par-
ticulier en Chine, du fait de développement rapide de l’élevage
intensif. La prévalence en zone endémique peut atteindre 10 cas
pour 100 000. L’incidence mondiale est estimée à 500 000 cas par an
[3]. En France, les réglementations sur l’élevage ainsi que la pasteu-
risation du lait ont permis une diminution drastique de l’incidence
de la maladie depuis les années 1960 : moins d’une trentaine de
cas sont rapportés chaque année depuis 2004, tous sont impor-
tés de pays d’endémie (Algérie, Turquie, Portugal, Maroc, Tunisie),
excepté d’exceptionnels cas de maladies professionnelles (person-
nels d’abattoirs et de laboratoires) [3].
L’incubation dure de quelques jours à quelques semaines, par-
fois plusieurs mois. Les manifestations cliniques sont variées et
dépendent du stade de la maladie, rendant le diagnostic parfois
difficile. En effet, l’infection brucellienne se déroule typiquement
en 3 phases bien que chacune d’elle puisse rester pauci sympto-
matique voire silencieuse. À la phase aiguë, la fièvre est présente,
parfois intermittente, accompagnée de sueurs, de frissons, de cour-
batures et d’arthromyalgies. L’anorexie est fréquente. Le tableau
décrit classiquement sous l’appellation de « fièvre ondulante
sudoro-algique » semble peu fréquent. La brucellose subaiguë se
traduit par une atténuation des symptômes cliniques et la sur-
venue de foyer secondaire. L’atteinte viscérale au cours de cette
phase fait la gravité de la maladie. Tous les organes peuvent
être le siège de l’infection, avec des atteintes ostéo-articulaires
45
(60 % des cas, le plus souvent des spondylodiscites), neurolo-
giques (16 % des cas), cardiaques (6 % des cas), génito-urinaires
(4 % des cas) ou cutanéo-muqueuses [1,4]. La brucellose chronique
(10 % des cas, en particulier lors des atteintes osseuses et neu-
rologiques) se définit par une évolution prolongée au-delà d’un
an. Elle comprend les rechutes sous traitement, les réactivations
d’infections latentes (souvent à la faveur d’une immunodépres-
sion) et la survenue de phénomènes immuno-allergiques comme
l’érythème noueux ou l’uvéite [1]. Chez l’adulte, les abcès hépa-
tiques surviennent lors de la forme chronique de l’infection. Chez
l’enfant, ces lésions sont exceptionnelles : l’atteinte hépatique se
traduit le plus souvent par une cytolyse modérée à la phase aiguë de
l’infection [5].
Une revue récente de la littérature a colligé 119 cas d’abcès
brucelliens hépato-spléniques incluant 70 % d’abcès hépatiques
et 2 % d’abcès hépatiques et spléniques, dus essentiellement à
B. melitensis [6]. Les signes cliniques sont peu spécifiques : fièvre
ondulante, prolongée d’au moins 1 à 2 mois, fatigue, sueurs, amai-
grissement, douleur de l’hypochondre droit, plus rarement ictère,
hépatomégalie ou splénomégalie, liées à la survie intracellulaire et
à la réplication de la bactérie dans le système phagocytaire mono-
nucléé de ces organes [7,8]. Les examens biologiques retrouvent un
syndrome inflammatoire avec hyperleucocytose à polynucléaires
neutrophiles, une vitesse de sédimentation érythrocytaire accélé-
rée, une C-réactive protéine élevée, parfois une dysglobulinémie
monoclonale comme souvent au cours d’infection chronique, ainsi
qu’une cholestase et moins souvent une cytolyse hépatique [7]. Le
diagnostic de brucellose repose sur l’isolement en culture du germe,
les hémocultures étant positives dans 45 % des cas d’atteinte hépa-
tique. En cas de culture négative, les tests d’agglutination comme
la sérologie de Wright (technique sérologique de référence selon
l’OMS) ou le Rose Bengale offrent une aide au diagnostic avec une
sensibilité supérieure à 65 % et une spécificité satisfaisante dans les
pays de faible endémie. Les tests ELISA, d’apparition plus récente,
affichent quant à eux une sensibilité de 98 % et une spécificité de
63 %, mais leur utilisation reste limitée par leur mauvaise standar-
disation [1]. En cas de collection liquidienne, la biopsie percutanée
à l’aiguille fine peut constituer une aide diagnostique précieuse et
permet d’écarter d’autres infections comme l’hydatidose ou l’abcès
amibien [7]. L’examen anatomopathologique peut montrer des gra-
nulomes avec nécrose, caséeuse ou non, dus à la persistance de
Brucella dans les macrophages. Ces lésions peuvent faire évoquer
d’autres infections en particulier à Mycobacterium tuberculosis, Yer-
sinia enterocolotica, Francisella tularensis [8]. La mise en culture des
tissus ou la recherche du germe par PCR peut permettre d’affirmer
le diagnostic.
À l’imagerie, les abcès hépatiques peuvent mesurer entre 1 et
14 cm, siègent électivement dans le lobe droit (71 %), le lobe gauche
(19 %) ou les 2 lobes (10 %). Les lésions sont souvent uniques
(70 %), d’aspect hétérogène avec une calcification centrale visible
(77 %), dans 82 % en cas de lésion unique et 43 % en cas d’abcès
multiples [6]. Ces lésions hépatiques peuvent être associées à une
atteinte splénique [7,8]. L’aspect à l’échographie est celui de lésions
mal limitées, hypo-échogènes, hypodenses, hétérogènes, présen-
tant volontiers une calcification centrale et un cône d’ombre [6,7].
Le scanner met en évidence des lésions mal limitées hypodenses
et pseudo-tumorales, avec une ou plusieurs calcifications intralé-
sionnelles [6,7]. Enfin, l’IRM objective des lésions hypo-intenses
hétérogènes sur les séquences pondérées en T1, et hyper-intenses
en avec une zone hypo-intense périphérique sur les séquences pon-
dérées en T2, montrant des cavités liquidiennes, et une prise de
contraste péri lésionnelle après injection de gadolinium [6,7]. Nous
n’avons pas trouvé dans la littérature de TEP-scan dans des brucel-
lomes hépatiques.
Chez notre patiente, l’échographie abdominale, le scanner
abdominal, l’IRM hépatique montraient des images multiples,
46 A. Hamon et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 43–46
sans calcification visible, mal définies, compatibles avec des
lésions malignes, mais également avec des abcès. De plus, la
scintigraphie au FDG peut mettre en évidence des foyers hyper-
métaboliques au cours des atteintes cancéreuses et infectieuses
en particulier, mais sans pouvoir les distinguer. Une mala-
die infectieuse avait été également évoquée d’emblée à son
admission et les hémocultures systématiques pratiquées chez
cette femme originaire d’Afrique du nord avaient confirmé le
diagnostic.
Le traitement des abcès hépatiques au cours d’une brucellose
n’est que peu codifié [6,7]. Il repose sur une bi-antibiothérapie
systémique associant la doxycycline et la rifampicine pendant
6 semaines chez l’adulte, mais un drainage percutané ou chirur-
gical est souvent nécessaire en cas de lésion de grande taille ou
d’échec du traitement médical (70 % des cas environ) [6,8]. La pré-
vention de la brucellose chez l’homme repose sur l’éradication de
l’infection chez l’animal, l’interdiction de la consommation de lait
et produits laitiers non pasteurisés, une hygiène scrupuleuse chez
les individus en contact étroit avec les animaux comme les chèvres,
les moutons et les vaches ainsi que sur une déclaration précoce des
cas aux autorités sanitaires [1].
Le nombre de cas de brucellose a considérablement diminué
dans de nombreux pays occidentaux. Cependant, les cliniciens
doivent garder en mémoire cette infection très polymorphe
cliniquement et évoquer le diagnostic chez des patients en pro-
venance de zones d’endémie.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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 La Revue de médecine interne 40 (2019) 47–51

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Idées et débats

Analyse docimologique des premières Épreuves classantes nationales

informatisées (ECNi) de 2016 : propositions d’amélioration
Educational assessment of the first computerized national ranking exam in France
in 2016: Opportunities for improvement
E. Rivière a,∗,b,c,d , A. Quinton b,d , D. Neau c,d,e , J. Constans c,d,f , J.R. Vignes c,d,g , P. Dehail b,c,d,h

a
Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital Haut-Léveque, CHU de Bordeaux, 33604 Bordeaux, France
b
CRAME, centre de recherche appliquée aux méthodes éducatives, collège santé université de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
c
Conférences de préparation aux ECN, université de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
d
UFR des sciences médicales, université de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
e
Fédération des maladies infectieuses, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
f
Service de médecine vasculaire, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
g
Service de neurochirurgie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
h
Service de rééducation fonctionnelle, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : En juin 2016, les 8124 étudiants en sixième année de médecine de France ont passé les premières épreuves
Disponible sur Internet le 6 août 2018 classantes nationales informatisées (ECNi). Cet examen conditionne la pratique clinique des futurs méde-
cins car ils choisissent leur discipline d’exercice et leur université de formation selon leur classement.
Mots clés : Nous avons réalisé la première analyse docimologique de ces ECNi selon deux critères : la pertinence des
Épreuves classantes nationales questions posées (pertinentes/discutables/non pertinentes) et le niveau cognitif principalement sollicité
informatisées pour y répondre (mémoire seule/réflexion simple/raisonnement complexe). Nous évoquons des pistes
Docimologie
d’amélioration qui pourraient être mises en place pour les épreuves futures : diminuer à 10 le nombre
Pédagogie médicale
total de questions d’un dossier clinique progressif en augmentant leur nombre total de 18 à 27, et propo-
ser une majorité de mini vignettes cliniques sollicitant un raisonnement approfondi de l’étudiant pour
les 120 questions isolées.
© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: In June 2016, 8124 medical students in their sixth year of graduation passed the first computerized
Medical education national ranking exam (CNRE) in France after which they will have to choose what medical specialty they
Medical education will be practicing all their life. We conducted the first educational assessment of this CNRE according to
Educational assessment two criteria: the relevance of the questions and the cognitive domain mainly required to answer these
Educational measurement
questions. We propose two improvements for the future CNRE: promote student reasoning in the multiple
choices questions, reduce to 10 the number of multiple choice questions in the progressive clinical cases
and increase by 9 their total number (from 18 to 27), and use a majority of mini-clinical cases for isolated
multiple choice questions in order to focus students on reasoning instead of simple knowledge restitution.
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All rights reserved.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : e.riviere@neuf.fr (E. Rivière).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.07.006
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
48 E. Rivière et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 47–51
1. Introduction
C’est en fonction de leur classement aux épreuves classantes
nationales (ECN), introduites en 2004, à la fin de la sixième année,
que les étudiants en médecine choisissent leur discipline d’exercice
et leur université de formation pour le troisième cycle [1]. Les
épreuves des ECN en 2004 consistaient en 9 dossiers rédactionnels
corrigés manuellement selon une grille. Une épreuve de lecture
critique d’article (LCA) a été ajoutée en 2009 avec un article en
français dont il fallait rédiger le résumé et répondre à des ques-
tions d’analyse statistique, méthodologique et épidémiologique. En
2016, une avancée technologique notable a permis d’entièrement
informatiser les ECN pour la première fois en France. Les épreuves
étaient constituées de questions à réponses multiples (QRM), et
les étudiants ont passé l’examen sur tablettes dans leur université
de formation entre le 19 et le 23 juin 2016. Les QRM ont été uti-
lisées dans plusieurs épreuves : 18 dossiers cliniques progressifs
(DCP), chacun comportant 14 ou 15 QRM, 120 QRM isolées (QI) sans
lien entre elles, et la LCA composée de deux articles donnant lieu à
30 questions. Les DCP ont été conçus de manière à ce que l’étudiant
réponde progressivement aux questions sans pouvoir revenir sur
les réponses précédentes. Ce format permet de donner la réponse
à la question précédente à la lecture de la question suivante.
Nous avons effectué la première analyse docimologique du
contenu des premières ECN informatisées (ECNi) qui ont eu lieu
en juin 2016. L’objectif était, en fonction des résultats obtenus,
de proposer d’éventuelles pistes d’amélioration de la qualité doci-
mologique des questions qui seront posées lors des prochaines
épreuves.
2. Méthode
Les dossiers des ECNi 2016 ont été récupérés sur le forum de
l’association des étudiants en médecine de France (ANEMF). Nous
avons conçu une analyse critique des questions selon deux critères :
• la pertinence de chaque question. Les questions étaient classées
comme pertinentes, discutables ou non pertinentes suivant :
◦ leur formulation : correcte ou ambiguë,
◦ leur adéquation avec les objectifs du deuxième cycle des études
médicales [2],
◦ leur adéquation avec le contenu des référentiels de chaque dis-
cipline.
Une question était jugée pertinente si les 3 critères étaient
favorables, discutable si un des critères n’était pas rempli, non
pertinente si 2 ou 3 critères faisaient défaut ;
• le niveau cognitif principalement sollicité pour pouvoir répondre
à la question :
◦ mémoire seule : connaissance simple (on sait/on ne sait pas),
soit le niveau 1 « connaissance » du domaine cognitif de la
taxonomie de Bloom,
◦ réflexion simple : écarter les leurres simples, soit les niveaux 2
« compréhension » et 3 « application » du domaine cognitif de
la taxonomie de Bloom,
◦ ou raisonnement complexe, élaboré, soit les niveaux 4 « ana-
lyse », 5 « synthèse » et 6 « évaluation » du domaine cognitif de
la taxonomie de Bloom.
Nous avons également évalué le critère de « progressivité »
des dossiers cliniques progressifs. Pour rédiger un dossier progres-
sif, deux « règles du jeu » sont proposées : la première est que
lorsqu’une réponse à une question a été formulée et validée, il n’est
plus possible pour l’étudiant de la modifier. De cette première règle
découle la seconde : lorsque la question n + 1 est dépendante de
la réponse à la question n, il est souhaitable de donner la réponse
attendue dans la question n + 1. Ceci permet de lier les questions du
dossier. Nous avons considéré ici comme « progressif » un dossier
dans lequel au moins deux questions sur 15 donnaient la réponse
à la question précédente, soit un dossier avec un lien direct entre
deux questions ou plus.
Pour procéder à l’analyse docimologique, un comité local
d’experts a été constitué, rassemblant deux internes de neuvième
semestre et six chefs de clinique-assistants (CCA) tous confé-
renciers depuis plusieurs années, 18 universitaires expérimentés
(PU-PH), dont 4 membres de groupes experts du Conseil national du
concours de l’internat (CNCI), tous certifiés SIDES et impliqués dans
les conférences de préparation aux ECN depuis plusieurs années.
Tous étaient spécialistes de la thématique du dossier, et ont donné
leur avis sur des questions de leur spécialité dans d’autres dossiers.
Trois experts au minimum se sont prononcés pour chaque question
de chaque dossier progressif et pour chaque question isolée dans
leur domaine de compétence. Quatre experts ont analysé les deux
épreuves de LCA. L’analyse statistique a été réalisée sur Excel© et
sur Graphpad Prism© version 6 (test du Chi2 ).
3. Résultats
En août 2016, après les ECNi 2016, ce sont 15 DCP de 15 ques-
tions, 3 DCP de 14 questions, soit 267 questions, 120 questions
isolées qui ont été analysés, soit au total 387 questions. Par ailleurs,
l’épreuve de LCA comportait 30 questions supplémentaires.
3.1. L’analyse des 387 questions des DCP et des QI
Trois cent six (79 %) questions étaient jugées pertinentes et 81
(21 %) ne l’étaient pas (Fig. 1). Parmi ces questions, 66 (17 %) étaient
jugées discutables et 16 (4 %) étaient jugées non pertinentes.
La moitié des questions sollicitaient le niveau cognitif de la
« mémoire seule », et seulement 9 % requéraient un raisonnement
complexe.
Nous avons d’abord analysé le niveau cognitif exploré pour les
questions pertinentes uniquement. Le pourcentage retrouvé est
superposable à l’analyse globale, avec 48 % des questions ne sol-
licitant que la mémoire seule des apprenants, 46 % requérant un
raisonnement simple et 6 % un raisonnement complexe.
Quand on s’intéressait au niveau cognitif exploré dans les ques-
tions jugées « discutables ou non pertinentes » des QI et des DCP, on
constatait que deux tiers des questions étaient de type « mémoire
seule », et que 56 % des questions étaient jugées difficiles.
3.2. Analyse docimologique comparative des QI et des DCP
Même s’il n’y avait pas de différence significative pour le nombre
de questions pertinentes entre les deux épreuves, on relevait une
nette différence dans les niveaux cognitifs sollicités avec plus
de questions de raisonnement (réflexion simple ou raisonnement
complexe) dans les DCP (146 sur 267 versus 46 sur 120, p = 0,003),
mais aussi plus de questions jugées difficiles (85 sur 267 versus
22 sur 120, p = 0,006) (Tableau 1).
Dans notre expérience, nous avons constaté une augmentation
croissante de la difficulté des questions au sein d’un même DPC.
Ceci nous a amené à comparer dans les DPC des ECNi les questions
1 à 10 aux questions 11 à 15 (Tableau 2). Ainsi, 84 % des questions
1 à 10 étaient jugées pertinentes (152 sur 180) alors que seules
74 % (64 sur 87) des questions 11 à 15 l’étaient, la différence étant
significative (p = 0,03). En revanche, il n’y avait pas de différence
notable entre les 10 premières questions et les 5 dernières pour
le niveau cognitif sollicité, ou la difficulté, même si une tendance
à une augmentation de la difficulté des 5 dernières questions se
dessinait (p = 0,08).
 E. Rivière et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 47–51 49

Fig. 1. Analyse poolée (QI + DCP) des questions à réponses multiples (QRM) des ECNi 2016.

Tableau 1
Comparaison des questions isolées et des dossiers cliniques progressifs au regard de la pertinence, du niveau d’étude et cognitif requis, et de la difficulté pour y répondre.

Critères Questions isolées (n = 120), n (%) Dossiers progressifs (n = 267), n (%) p

Pertinentes 89 (74) 216 (81) 0,13

Discutables/non pertinentes 31 (26) 51 (19)
Mémoire seule 74 (62) 121 (45) 0,003
Réflexion simple/raisonnement complexe 46 (38) 146 (55)

Tableau 2
Comparaison des 10 premières questions de chaque dossier clinique progressif (DCP) avec les 5 dernières en termes de pertinence, de niveau d’étude ou cognitif, et de
difficulté.

Critère Questions 1 à 10 Questions 11 à 15 p

Pertinentes 152 (57 %) 64 (24 %) 0,03

Discutables/non pertinentes 28 (11 %) 23 (8 %)
Mémoire seule 83 (31 %) 38 (14 %) 0,71
Réflexion simple/raisonnement complexe 97 (36 %) 49 (18 %)

Tableau 3 14 questions (47 %). Une analyse inspirée de l’approche par pro-
Nombre de questions dites « fondamentales » dans les ECNi 2016.
blème permettait d’identifier quelles questions relevaient plutôt
Thématique fondamentale Occurrence dans les questions de la compréhension du texte de l’article lui-même, de celles impli-
quant une réflexion sur ce qui avait été lu par l’étudiant. Ainsi, on
Total DCP QI
retrouve le même pourcentage global, avec 16 questions plutôt de
Physiologie/physiopathologie 7 3 4
type « compréhension du texte » et 14 questions plutôt de type
Anatomie 5 3 2
Épidémiologie/statistiques 2 2 0
« réflexion sur le texte ».
Pharmacologie 2 2 0
Microbiologie 1 1 0 4. Discussion
Histologie/anatomopathologie 0 0 0
Chimie/biochimie 0 0 0
Physique/biophysique 0 0 0 Cette première épreuve informatisée des ECN a été une réus-
site incontestable au plan technique et organisationnel et une
DCP : dossiers cliniques progressifs ; QI : questions isolées.
première en France. En l’espace de trois années, les nombreux
enseignants impliqués au plan national se sont conformés aux
Notre expérience locale nous a aussi montré qu’il était plutôt nouvelles exigences docimologiques requises pour les ECNi et ont
difficile de concevoir un dossier « progressif ». Sur 18 DCP des ECNi, rédigé de nombreux DCP et QI pour implanter la banque nationale
8 étaient considérés comme « progressifs ». On notait que les ques- sous l’égide des comités d’experts. Comme lors de toute intro-
tions de 5 dossiers sur 18 ne donnaient aucune réponse à la question duction d’une nouvelle docimologie pour un examen de cette
précédente, ce qui laissait l’étudiant qui avait fait une erreur à cette importance, nous avons souhaité analyser les qualités docimolo-
question dans une impasse. Enfin, dans 5 dossiers, on ne trouvait giques des épreuves, et examiner leur adéquation avec les objectifs
qu’une réponse à une question précédente. annoncés de cet examen qui clôture le deuxième cycle des études
médicales [2]. L’idée était de proposer des pistes d’amélioration si
3.3. Questions portant sur des disciplines fondamentales dans les cela s’avérait nécessaire en vue des futures ECNi.
DCP et les QI Nous avons constaté que 79 % des questions des DCP et des QI
étaient jugées pertinentes ; néanmoins 21 % étaient discutables ou
Sur l’ensemble des questions (DP et QI), l’analyse a montré que non pertinentes, et seize questions n’étaient pas jugées pertinentes.
seules 17 questions sur 387 (4 %) portaient sur des connaissances La moitié des questions faisaient appel uniquement aux capaci-
dites « fondamentales » (Tableau 3). tés de mémorisation des étudiants. De manière attendue selon les
consignes SIDES [3], les questions des DCP nécessitaient plus de
3.4. Analyse des questions de LCA réflexion que les QI pour y répondre. Elles étaient également jugées
plus difficiles. Par ailleurs, seulement 4 % des questions portaient
En ce qui concerne la pertinence des questions posées sur les sur les matières « fondamentales », majoritairement de physiopa-
deux articles de LCA, 27 questions sur 30 étaient pertinentes (90 %). thologie ou d’anatomie, ce qui est nettement moins que ce qui
Le niveau cognitif exploré était du type « réflexion simple » pour était officieusement souhaité ou craint. Enfin, la moitié des ques-
16 questions (53 %), et de type « raisonnement complexe » pour tions de LCA analysait la compréhension du texte lui-même par
50 E. Rivière et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 47–51
l‘étudiant, et l’autre moitié sa réflexion sur ce qu’il lisait. Aucune
question ne relevait du niveau cognitif de type « mémoire seule ».
Seuls 8 DCP sur 18 étaient réellement « progressifs », c’est-à-dire
qu’au moins deux questions sur 15 donnaient la réponse à la ques-
tion précédente pour éviter de laisser l’étudiant dans l’impasse.
C’est peu au regard de l’importante refonte du format des dos-
siers cliniques qui a d’ailleurs, en partie, justifié le passage aux
ECNi. Notons enfin que très (trop) peu de questions concernaient
les matières fondamentales pour lesquelles l’utilisation de l’outil
numérique — que sont les tablettes tactiles — aurait été tout à fait
appropriée.
Deux limites de cette étude sont un nombre restreint de relec-
teurs par dossier et des relecteurs de niveau universitaire différents.
Même si l’analyse de notre groupe d’experts, empreinte de subjec-
tivité, ne donne pas un caractère absolu à ces chiffres, leur ordre
de grandeur mérite néanmoins d’être retenu. Au-delà de l’étendue
des connaissances des étudiants, il nous semble important que
les DCP et les QI de ces nouvelles épreuves testent également
leurs capacités d’analyse et de raisonnement face à des situations
cliniques auxquelles ils seront rapidement confrontés en qualité
d’interne.
Ainsi, au terme de cette analyse des premières ECNi, deux pistes
principales nous semblent pouvoir être facilement envisagées afin
d’améliorer la qualité des épreuves de DCP et QI en termes de per-
tinence et de meilleure exploration du raisonnement de l’étudiant.
Propositions d’amélioration : premièrement, il nous semblerait
plus adapté de réduire au nombre de 10 les questions des DCP,
ce qui pourrait être compensé par l’ajout de 9 nouveaux dossiers
pour conserver le même total de questions et maintenir une éva-
luation des connaissances des étudiants la plus transversale et la
plus globale possible. Nous avons montré que les 5 dernières ques-
tions des dossiers cliniques progressifs étaient en général moins
pertinentes et plus spécialisées que les 10 premières. La rédaction
systématique de 15 questions par DCP peut conduire à la produc-
tion de questions plus litigieuses ou à la recherche de questions
transversales artificielles. De plus, un dossier plus court pourrait
permettre d’éviter le caractère progressif forcé observé dans cer-
tains cas. En effet, la progressivité qui est maintenant souhaitée,
nécessite que le rédacteur s’adapte au terrain et à l’histoire qu’il
développe au fil des questions, pour rester le plus authentique et
réaliste possible. La conception des dossiers et la cohérence du lien
entre les questions, y compris au plan temporel, pourraient être
facilitées par la réduction du nombre de questions. Mais pour que
le caractère progressif soit véritablement respecté, il sera égale-
ment important de donner plus systématiquement la réponse à la
question précédente dans l’énoncé de la suivante. Enfin, il nous
semble important d’ajouter plus de questions fondamentales dans
les dossiers et d’enrichir l’iconographie (en donnant des séries
de coupes de scanner par exemple), notamment en renforçant
le travail collaboratif pluridisciplinaire pour la rédaction des
dossiers.
Deuxièmement, il semblerait pertinent d’orienter les questions
isolées vers davantage de mini vignettes cliniques demandant
un effort de raisonnement de la part de l’étudiant. En effet, au-
delà du simple contrôle des connaissances, il paraît également
important d’axer l’évaluation des étudiants en médecine sur des
méthodes permettant de mieux appréhender le développement
de certaines composantes de la compétence de l’expertise médi-
cale [4–7] comme les stratégies de raisonnement clinique. D’autres
types de QCM qui demandent un raisonnement parfois très appro-
fondi de la part de l’étudiant existent et pourraient être proposés :
ce sont par exemple les QCM sans leurre, les QCM évaluatives, les
QCM dont les propositions de choix sont de différents types, images,
cycles, protocoles, etc. [8] Ces types de QCM mériteraient d’être étu-
diés et pourraient être progressivement intégrés dans l’épreuve de
QI des ECNi futures.
Ces deux pistes d’amélioration sont concordantes avec le tour-
nant pédagogique pris depuis plus de vingt ans par les pays
anglophones comme le Canada par exemple, où les internes
en médecine générale (résidents de médecine familiale) suivent
actuellement un cursus commun précoce (dès l’externat, dans une
approche par compétences) appelé SHARC-FM [9]. Les modalités
d’évaluation sont notamment fondées sur l’exploration du raison-
nement clinique, comme les approches utilisant des cas cliniques
de type « key features » qui focalise l’analyse du raisonnement de
l’étudiant sur le nœud du raisonnement médical dans une situation
donnée [10].
5. Conclusion
Les ECNi 2016 ont été indéniablement une réussite technolo-
gique en un temps restreint. Notre analyse des épreuves des iECN
2016 a montré que 4 questions sur 5 pouvaient être jugées comme
pertinentes, mais que moins d’une question sur dix nécessitait
un raisonnement élaboré de la part des étudiants pour pouvoir y
répondre. Nous avons noté une différence significative en termes
de pertinence entre les questions 1 à 10 des DCP versus les ques-
tions 11 à 15. Face à ce constat, nous proposons de réduire à 10 le
nombre de questions par DCP en ajoutant 9 nouveaux dossiers
pour évaluer le plus largement et de la manière la plus adéquate
possible le niveau des étudiants. Par ailleurs, il nous semble impor-
tant de recentrer les questions d’un examen d’une telle importance
vers du raisonnement plutôt que vers la simple restitution de
connaissances. Ajouter 9 DCP supplémentaires, en diminuant à
10 le nombre de questions par dossier, et privilégier les questions de
raisonnement, pourrait permettre d’améliorer la justesse du clas-
sement obtenu à l’issue de ces épreuves. Ainsi, les QI pourraient
être préférentiellement conçues sous la forme de mini vignettes cli-
niques. De telles modifications sont immédiatement possibles, car
elles ne demandent qu’une minime adaptation de la part des ensei-
gnants, ainsi qu’une simple modification du format de l’examen.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Remerciements
Ce travail est dédicacé à la mémoire du Professeur André Quin-
ton, médecin humaniste et pédagogue dévoué à l’amélioration de
la qualité de l’enseignement de la médecine et des soins apportés
aux malades.
Par ailleurs, merci au panel d’experts de l’université de Bordeaux
de s’être livré à cette analyse critique docimologique des ECNi 2016,
et au Dr Jean-Arthur Micoulaud-Franchi pour sa relecture construc-
tive du manuscrit.
Références
[1] Rivière É, Quinton A, Roux X, Boyer A, Delas H, Bernard C, et al. Analyse du choix
des 7658 étudiants en médecine après les épreuves classantes nationales 2012.
Presse Med 2013;42:e417–24.
[2] Bulletin officiel no 20 du 16 mai 2013. Études médicales. ESRS1308333A — ESR :
enseignementsup-recherche.gouv.fr n.d. http://www.enseignementsup-
recherche.gouv.fr/pid20536/bulletin-officiel.html [accessed July 5, 2016].
[3] Certification SIDES — disponible sur http://www.side-sante.org
(http://www.side-sante.org/?q=node/49) n.d. http://www.side-sante.
fr/certification/learn/ [accessed August 19, 2016].
[4] Levine MF, Shorten G. Competency-based medical education: its time has arri-
ved. Can J Anaesth J Can Anesth 2016;63:802–6.
[5] Hawkins RE, Welcher CM, Holmboe ES, Kirk LM, Norcini JJ, Simons KB, et al.
Implementation of competency-based medical education: are we addressing
the concerns and challenges? Med Educ 2015;49:1086–102.
[6] Dath D, Iobst W. The importance of faculty development in the transition to
competency-based medical education. Med Teach 2010;32:683–6.
 E. Rivière et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 47–51 51

[7] Frank JR, Snell LS, Cate OT, Holmboe ES, Carraccio C, Swing SR, et al. [9] Keegan DA, Scott I, Sylvester M, Tan A, Horrey K, Weston WW. Shared Canadian
Competency-based medical education: theory to practice. Med Teach Curriculum in Family Medicine (SHARC-FM): creating a national consensus
2010;32:638–45. on relevant and practical training for medical students. Can Fam Physician
[8] Quinton A. QCM pour l’étude du raisonnement clinique. C.R.A.M.E. 2017;63:e223–31.
Université de Bordeaux; 2016 http://www.sante.u-bordeaux. [10] Page G, Bordage G, Allen T. Developing key-feature problems and examinations
fr/College-Sante/CRAME/Cours-du-DU-de-Pedagogie. to assess clinical decision-making skills. Acad Med 1995;70:194–201.
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 52–55

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Cas clinique des Printemps de la médecine interne

La couturière était pressée

Fever associated with lips and eyelid edema in a 16 year-old woman
M. Ponsoye a,∗ , S. Trad a , A. Tron a , A. Vanjak a , T. Hanslik a , G. Pugnet b
a
Service de médecine interne, faculté de médecine, hôpital Ambroise-Paré, université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, 9, avenue Charles-de-Gaulle,
92100 Boulogne-Billancourt, France
b
Service de médecine interne, hôpital Purpan, place du Docteur-Baylac, TSA 40031, 31059 Toulouse cedex 9, France

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 24 juillet 2018

Mots clés :
Maladie de Kikuchi-Fujimoto
Dacryoadénite
Œdèmes des lèvres

Keywords:
Kikuchi-Fujimoto disease
Dacryoadenitis
Edema of the lips

1. L’observation Divers traitements antihistaminiques oraux et topiques pour une

Une femme, âgée de 16 ans, était adressée en médecine interne
en juillet 2017 pour une fièvre associée à un gonflement des lèvres
et des paupières. Cette patiente, née en France, ne présentait pas
d’antécédents particuliers. Collégienne, elle vivait chez ses parents.
Elle n’avait pas d’antécédents allergiques et elle ne prenait aucun
médicament.
Elle avait consulté aux urgences d’un autre hôpital en mars
2017 pour la découverte d’adénopathies cervicales sans autre signe
associé. Des examens complémentaires en ville avait été pratiqués :
sérologies EBV, parvovirus B19 (infections anciennes), CMV, VIH et
VHB négatives, anticorps antinucléaires (AAN) à 1/160 mouchetés
avec anticorps anti-ENA et anti-ADN natif négatifs, hypergam-
maglobulinémie polyclonale à 24 g/L. La patiente était perdue de
vue, les adénopathies régressaient spontanément en une à deux
semaines.
Le 19 juin 2017, elle constatait l’apparition d’un œdème palpé-
bral bilatéral avec une quasi impossibilité d’ouvrir les yeux (Fig. 1).
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : matthieu.ponsoye@aphp.fr (M. Ponsoye).
suspicion de conjonctivite allergique restaient sans efficacité. Un
traitement par amoxicilline était prescrit du 26 au 30 juin. Le
30 juin, apparaissait un premier pic fébrile à 40 ◦ C. Un méde-
cin prescrivait de la prednisolone, 60 mg, pris une seule fois le
1er juillet. L’amoxicilline était remplacée le même jour par de
l’amoxicilline-acide clavulanique. Le 2 juillet, apparaissaient un
œdème labial et une chéilite. Le 3 juillet, une suspension orale
d’amphotéricine B et divers collyres étaient prescrits. L’ensemble
de ces traitements se révélait inefficace.
Elle consultait aux urgences le 6 juillet et était transférée en
médecine interne. À son arrivée, la température était à 38,3 ◦ C. Il
existait un gonflement palpébral bilatéral, un œdème des lèvres
avec chéilite et de discrètes lésions érosives de la face interne
des joues. On retrouvait des adénopathies centimétriques jugulo-
carotidiennes, sus claviculaires et sous mandibulaires. Les autres
aires ganglionnaires étaient libres et le reste de l’examen sans par-
ticularité. Le bilan biologique retrouvait : leucocytes à 1600/mm3
(polynucléaires neutrophiles 53 %, lymphocytes 40 % avec quelques
lymphocytes hyperbasophiles au frottis), hémoglobine 10,9 g/dL,
VGM 80,9 fL, plaquettes 97 000/mm3 , fibrinogène 3,5 g/L, iono-
gramme sanguin normal, urée 2,1 mmol/L, créatinine 55 ␮mol/L,
CRP 107 mg/L, procalcitonine 1,18 ␮g/L, bilan hépatique normal,

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.07.001
0248-8663/© 2018 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 M. Ponsoye et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 52–55
Fig. 1. Œdème palpébral et labial.
LDH 2593 U/L, ferritine 1992 ␮g/L, bilan phospho-calcique nor-
mal. Le TCA était allongé à 1,6 × N. L’électrophorèse des protéines
plasmatiques retrouvait une hypergammaglobulinémie à 20 g/L
et une hyper alpha1-globulinémie à 2,9 g/L. Les sérologies VIH,
VHB, VHC restaient négatives ainsi que les PCR CMV, parvovirus
®
B19 et EBV. Le Quantiféron et la recherche d’herpès sur écou-
villons buccaux étaient négatifs. L’enzyme de conversion était à
59 UI/L (n < 52) et l’étude complète du complément était nor-
male (C3, C4, CH50, absence de déficit du C1 inhibiteur antigène
et fonctionnel). L’immunophénotypage lymphocytaire ne retrou-
vait pas d’anomalie phénotypique. Les AAN, anti-ENA, anti-ADN
natif et les ANCA étaient négatifs. Les anticorps anticardiolipine
étaient positifs en IgM à 27 UMPL (n < 20). Un myélogramme
montrait une moelle riche avec de nombreux macrophages et
des images d’hémophagocytose. Un scanner thoraco-abdomino-
pelvien ne retrouvait pas d’anomalies. Une biopsie labiale était
non contributive. Une consultation ophtalmologique retrouvait une
hémorragie sous-conjonctivale bilatérale et une dacryoadénite. Un
examen permettait d’expliquer les œdèmes des lèvres et des pau-
pières, huit jours après son admission.
2. L’avis de l’expert-consultant1
L’observation rapporte l’histoire d’une jeune femme de 16 ans
sans contexte médicochirurgical particulier, sans prise de médica-
ment. Son histoire commence en mars 2017 par des adénopathies
cervicales, isolées, sans signes généraux ou autre signe associé. Le
bilan étiologique sérologique viral, à ce moment-là, était négatif
(EBV, CMV, B19, VIH et VHB). Le bilan immunologique était non
spécifique, excepté pour les AAN à un titre de 1/160 et une hyper-
gammaglobulinémie polyclonale, mais les anti-ENA, les anti-ADN
natifs étaient négatifs. Ce tableau clinique régressait en 15 jours.
Quatre mois plus tard, cette jeune patiente présentait un œdème
palpébral bilatéral, ne répondant ni aux antihistaminiques, ni à la
corticothérapie, ni à la mise sous amoxicilline. Avec cette antibio-
thérapie, le tableau clinique se complétait par un syndrome fébrile,
une chéilite, des érosions de la face interne des joues, la réap-
parition du syndrome polyganglionnaire cervical et enfin, par la
présence d’une dacryoadénite compliquée d’une hémorragie sous-
conjonctivale. Biologiquement, il était retrouvé une pancytopénie
en rapport avec un syndrome d’activation macrophagique (SAM)
sur le médullogramme, un syndrome inflammatoire biologique,
avec une augmentation importante de la ferritine et des LDH et la
persistance de l’hypergammaglobulinémie. Un nouveau bilan viral
®
était négatif tout comme le Quantiféron . Le bilan immunologique
revenait négatif pour les AAN, anti-ENA, anti-ADN natifs, ANCA. Le
complément n’était pas consommé. Toutefois, ce bilan retrouvait
des anticorps anticardiolipides positifs en IgM à 27 UMPL (n < 20)
et une enzyme de conversion à 59 U/l (n < 52). L’histologie de la
biopsie labiale n’était pas contributive.
Après lecture de cette observation plusieurs cadres nosolo-
giques se dégagent.
1
Grégory Pugnet, service de Médecine Interne, Hôpital Purpan, Toulouse.
53
L’hypothèse infectieuse serait possible, la tuberculose en pre-
mier lieu, responsable de syndrome fébrile ganglionnaire mais nous
ne retrouvons pas de notion de contage et pas de notion de contact
®
sur le test Quantiféron , et l’histoire est trop rapide pour supporter
cette hypothèse. Nous aurions pu évoquer une trypanosomiase ou
une tularémie qui donnent des œdèmes de la face et des adénopa-
thies cervicales, mais là encore, le contexte et l’absence de voyage
n’est pas évocateur, tout comme une toxoplasmose ou une maladie
de Whipple qui n’expliquent pas l’ensemble du tableau.
Cette présentation aurait pu nous faire évoquer une cause iatro-
gène devant ce tableau clinique qui se complète sous amoxicilline ;
un angiœdème histaminique à l’amoxicilline pourrait expliquer le
tableau cutanéomuqueux mais n’expliquerait pas complétement le
tableau ganglionnaire ni biologique. Ensuite un lupus induit pour-
rait être évoqué. Celui-ci pourrait expliquer le tableau clinique,
encore faudrait-il que l’on nous ait omis des prises médicamen-
teuses telles que la minocycline ou les rétinoïdes.
Nous ne pouvons pas méconnaître une maladie onco-
hématologique devant ce tableau associant signes généraux,
syndrome tumoral, cytopénies et augmentation des LDH. Une biop-
sie ganglionnaire pourrait nous faire avancer. Ce n’est toutefois pas
l’hypothèse que nous retiendrons.
Cette observation nous incite plutôt à nous concentrer sur les
maladies dysimmunes ou granulomateuses. D’abord la maladie
associée aux IgG4 [1] qui peut se présenter par une altération de
l’état général fébrile, un syndrome polyganglionnaire, un dacryo-
adénite, toutefois la chéilite ou le SAM ne sont pas à notre
connaissance décrits comme associés à cette maladie. Il faudrait
rechercher une augmentation des IgG4 circulants et la présence de
plasmablastes circulants IgG4 dans le sang ou bien une infiltration
tissulaire d’IgG4. Ensuite, une maladie de Still peut se présenter, à
cet âge, par un syndrome fébrile associé à des polyadénopathies,
une hyperferritinémie et un SAM mais nous ne retrouvons pas
d’atteintes cutanéo-rhumatologiques évocatrices. Toutefois pour
être exhaustif, un dosage de la ferritine glycosylée pourrait être
proposé. Lorsque l’on part de l’atteinte ganglionnaire nous discu-
tons bien sûr, la sarcoïdose et la maladie de Rosai-Dorfman. Une
sarcoïdose peut se présenter par un syndrome fébrile avec atteinte
ganglionnaire. Cette maladie granulomateuse peut donner des infil-
trations labiales ou des dacryoadénites et retrouve une élévation de
l’enzyme de conversion et une hypergammaglobulinémie polyclo-
nale [2]. Ce tableau est tout à fait compatible. Toutefois la biopsie
ne retrouvant pas de granulome labial nous fait discuter d’autres
possibilités comme la maladie de Rosai-Dorfman décrite dans la
population pédiatrique ou chez le jeune adolescent qui se présente
classiquement par un syndrome fébrile et des adénopathies cer-
vicales qui sont le siège d’une prolifération histiocytaire bénigne.
Les atteintes orbitaires sont rarement décrites [3]. Il est rapporté
des cytopénies lors d’exceptionnel envahissement médullaire [4].
Nous avons également discuté mais pas retenu les granulomatoses
orofaciales ou le syndrome de Melkersson-Rosenthal n’expliquant
ni l’ensemble du tableau ni l’absence de granulome à la biopsie [5].
Nous avions aussi évoqué un lupus chez cette femme jeune, avec
un syndrome fébrile, un syndrome polyganglionnaire, une chéi-
lite, une atteinte ophtalmologique (également possibles dans cette
maladie), qui est pourvoyeur de cytopénies ou de SAM. Toutefois,
54 M. Ponsoye et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 52–55
dans un contexte de maladie lupique active clinique et biologique,
nous ne retrouvons pas les arguments immunologiques attendus
(AAN, anti-Sm et anti-DNA natifs) et le complément n’est pas
consommé.
La maladie de Kawasaki ou syndrome adéno-cutanéo-muqueux
correspond sur le plan nosologique à une vascularite des vaisseaux
de moyen calibre affectant avec prédilection l’enfant d’âge présco-
laire mais aussi l’adulte jeune [6]. Son pronostic est conditionné par
la constitution d’anévrismes coronariens dans 15 à 25 % des cas,
dont l’apparition peut être prévenue par l’administration précoce
d’immunoglobulines polyvalentes. Les manifestations cliniques
cardinales de cette maladie sont toutes présente dans cette obser-
vation (chéilite, stomatite, conjonctivite bilatérale, adénopathies
cervicales) à l’exception de l’atteinte cutanée. Cette vascularite
peut également se compliquer exceptionnellement de SAM [7].
Le coroscanner serait-il l’examen permettant d’expliquer l’atteinte
labiofaciale, huit jours après son admission ?
Puisqu’il faut choisir, nous retiendrons plutôt une maladie de
Kikuchi-Fujimoto, lymphadénite nécrosante du sujet jeune, tou-
chant préférentiellement les femmes, d’évolution bénigne [8]. Il
s’agit d’une maladie rare, au Japon, la maladie de Kikuchi-Fujimoto
représentait 9,3 % des 2790 biopsies ganglionnaires analysées sur
une durée de 11 ans. Le tableau clinique comprend des adénopa-
thies surtout cervicales et de la fièvre [9]. Les atteintes orofaciales
et orbitaires sont extrêmement rare [10,11]. Un syndrome inflam-
matoire modéré et une leucopénie sont fréquemment retrouvés.
Diverses associations ont été rapportées, en particulier, le lupus
systémique, mais aussi l’hémophagocytose [12,13] ou un syndrome
des antiphospholipides [14]. Nous aurions donc proposé une biop-
sie exérèse ganglionnaire cervicale à la recherche de lésions focales
bien circonscrites contenant un agrégat de larges lymphocytes et
histiocytes (CD68+ KP1) avec ou sans image de phagocytose et de
débris nucléaires, et occasionnellement une nécrose cellulaire avec
dépôt de fibrine éosinophile et des histiocytes spumeux autour des
foyers de nécrose.
3. La démarche diagnostique des auteurs
Nous sommes devant le cas d’une femme jeune avec un gon-
flement important des paupières et des lèvres d’apparition rapide
associé à une fièvre et une polyadénopathie cervicale dans un
contexte de syndrome inflammatoire, cytopénies et augmentation
des LDH. Devant un tel tableau, l’obsession des cliniciens a été de
rechercher et éliminer une hémopathie. L’âge, les adénopathies
multiples et l’élévation importante des LDH pouvaient évoquer un
lymphome en particulier hodgkinien.
Le myélogramme a confirmé l’existence d’un syndrome
d’activation lymphohistiocytaire (SAL) évoqué devant le tableau
clinique et biologique. Les atteintes labiale et oculaire restaient
cependant atypiques dans un contexte de SAL. Nous étions donc
probablement devant une manifestation rare d’une maladie plus
« classique ». Devant un SAL chez une patiente de 16 ans une forme
primaire ou génétique pouvait être évoquée. Cependant, la lym-
phohistiocytose familiale, qui en est la forme la plus fréquente,
touche généralement le jeune enfant (âge moyen de deux mois).
Le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (syndrome de Purtilo)
peut toucher l’adulte jeune mais, étant lié à l’X, quasiment que les
garçons.
Nous étions donc probablement devant un SAL secondaire. Pra-
tiquement toutes les infections bactériennes, virales, fungiques ou
parasitaires ont été décrites comme pouvant évoluer vers un SAL, en
particulier dans des contextes d’immunodépression ce qui n’était,
a priori, pas le cas de notre patiente. Les principales infections
bactériennes, virales et mycobactériennes ont été recherchées et
éliminées. Enfin, certaines maladies auto-immunes comme le lupus
systémique et la maladie de Still peuvent se présenter de façon
inaugurale par ce type de tableau. Il n’existait pas d’argument cli-
nique, biologique ou immunologique en faveur d’un lupus et la
maladie de Still reste un diagnostic d’élimination. Des vascularites
associées à un SAL ont également été décrites. Ainsi, une granu-
lomatose avec polyangéite aurait pu expliquer la dacryoadénite
classiquement décrite au cours de cette pathologie. En l’absence
d’élément orientant vers une étiologie génétique, infectieuse ou
auto-immune, une hémopathie restait au premier rang de nos
hypothèses. La biopsie ganglionnaire était donc un examen indis-
pensable.
Une adénopathie cervicale était prélevée, et l’analyse histo-
logique montrait une lymphadénite histiocytaire nécrosante non
suppurée, non granulomateuse, faisant évoquer en premier lieu
une maladie de Kikuchi-Fujimoto. Une corticothérapie à 1 mg/kg
s’accompagnait d’une évolution très favorable en 24 heures. La
décroissance progressive en un mois était marquée par une récidive
des symptômes alors que la dose de prednisolone était de 10 mg par
jour. Le traitement était augmenté à 20 mg par jour et un sevrage
définitif réalisé en décembre 2017.
4. La discussion
La maladie de Kikuchi-Fujimoto (MKF) ou lymphadénite
histiocytaire nécrosante est une cause rare et bénigne de lympha-
dénopathies décrite pour la première fois en 1972 dont l’étiologie
reste inconnue [15–18]. Elle touche classiquement des femmes
jeunes avec une prédominance chez les asiatiques. La présentation
clinique comprend généralement des adénopathies, une fièvre, une
odynophagie et des symptômes respiratoires hauts. D’autres symp-
tômes comme des frissons, sueurs nocturnes, arthralgies et perte
de poids sont plus rares. Une atteinte des lèvres et de la bouche
à type d’œdème labial, desquamations et petites érosions, telle
que celle présentée par la patiente, ont déjà été rapportées [18].
Des atteintes ophtalmiques à type de diplopie, ptosis, exophtalmie,
œdème papillaire bilatéral, uvéite antérieure bilatérale voire panu-
véite ou nodules dysoriques ont également été observés au cours
de cette pathologie [8]. À notre connaissance, il s’agit du premier
cas décrit de dacryoadénite associée à une MKF. La présence d’un
SAL au cours de la MKF est rare mais décrite [19]. Une association
de la MKF avec le lupus est fréquemment reportée. Le lupus sys-
témique peut survenir avant, au cours ou plusieurs années après
le diagnostic de MKF en particulier en cas de présence d’anticorps
anti-nucléaires au diagnostic. L’évolution de cette pathologie est
généralement favorable spontanément en quelques semaines ou
avec une corticothérapie de courte durée. En cas de sévérité du
tableau des bolus de méthylprednisolone peuvent être proposés.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet Lond Engl
2015;385:1460–71.
[2] Valeyre D, Prasse A, Nunes H, Uzunhan Y, Brillet P-Y, Müller-Quernheim J.
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bone marrow: a case report. Am J Surg Pathol 2006;30:1189–92.
[5] Grave B, McCullough M, Wiesenfeld D. Orofacial granulomatosis–a 20-year
review. Oral Dis 2009;15:46–51.
[6] Fraison J-B, Sève P, Dauphin C, Mahr A, Gomard-Mennesson E, Varron L, et al.
Kawasaki disease in adults: observations in France and literature review.
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 M. Ponsoye et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 52–55
[7] García-Pavón S, Yamazaki-Nakashimada MA, Báez M, Borjas-Aguilar KL, Murata
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[9] Dumas G, Prendki V, Haroche J, Amoura Z, Cacoub P, Galicier L, et al. Kikuchi-
Fujimoto disease: retrospective study of 91 cases and review of the literature.
Medicine (Baltimore) 2014;93:372–82.
[10] Imai K, Yokozeki H, Nishioka K. Kikuchi’s disease (histiocytic necrotizing lym-
phadenitis) with cutaneous involvement. J Dermatol 2002;29:587–92.
[11] Guerriero S, Ruggeri E, Piscitelli D, Pomes L. Kikuchi-Fujimoto disease: a rare
case of orbital involvement. Orbit Amst Neth 2012;31:420–2.
[12] Sykes JA, Badizadegan K, Gordon P, Sokol D, Escoto M, Ten I, et al. Simultaneous
acquired Self-limited hemophagocytic lymphohistiocytosis and Kikuchi necro-
tizing lymphadenitis in a 16-year-old teenage girl: a case report and review of
the literature. Pediatr Emerg Care 2016;32:792–8.
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lymphohistiocytosis accompanied by Kikuchi’s disease. Leuk Lymphoma
2007;48:2447–51.
55
[14] Papaioannou G, Speletas M, Kaloutsi V, Pavlitou-Tsiontsi A. Histiocytic
necrotizing lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto disease) associated with anti-
phospholipid syndrome: case report and literature review. Ann Hematol
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angioedema. Rev Med Suisse 2008;4:1030–4.
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nuclear debris and phagocytosis: a clinicopathological study. Acta Hematol Jpn
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nitis. A new clinicopathological entity. Naika 1972:920–7.
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phadenitis) with cutaneous involvement. J Dermatol 2002;29:587–92.
[19] Dumas G, Prendki V, Haroche J, Amoura Z, Molina T, Fain O, et al. Kikuchi-
Fujimoto disease: retrospective study of 91 cases and review of the literature.
Medicine (Baltimore) 2014;93:372–82.
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 56–57

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Des lésions des pieds et des mains

Hands and feet lesions
B. Suzon a,∗ , E. Arnaud a , C. Galy b , J. Broner a
a
Service de médecine interne, CHU Carémeau Nîmes, place du Professeur-Robert-Debré, 30000 Nîmes, France
b
Service d’oto-rhino-laryngologie, CHU Carémeau Nîmes, place du Professeur-Robert-Debré, 30000 Nîmes, France

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 21 septembre
2017

Mots clés :
Syndrome de Bazex
Acrokératose paranéoplasique

Keywords:
Bazex syndrome
Acrokeratosis paraneoplastica

1. L’histoire biologie retrouvait un syndrome inflammatoire isolé avec une CRP

Un homme, âgé de 56 ans, était hospitalisé pour éruption cuta-
née, polyarthralgies inflammatoires et asthénie évoluant depuis
1 mois. On notait un éthylisme chronique évalué à 80 g d’alcool
par jour, ainsi qu’un tabagisme actif à 46 paquets-année. Les trai-
tements comportaient un inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine et 20 mg de prednisone à visée antalgique, inefficace.
L’examen clinique ne notait pas d’arthrite mais une hyperkéra-
tose palmoplantaire et de la face dorsale des interphalangiennes
proximales et distales sans vésicules ou pustules (Fig. 1). Le centre
des paumes et les voûtes plantaires étaient épargnés. Les lésions
n’étaient pas inflammatoires ni prurigineuses. Il n’y avait pas de
signe de la manucure, d’érythème en bandes ou de papules de Got-
tron. On ne notait pas de psoriasis du scalp, des coudes, genoux
ou des lombes. L’exposition solaire ne modifiait pas les lésions
qui étaient extrêmement invalidantes en raison de la gêne fonc-
tionnelle et esthétique. Il signalait une aggravation progressive
depuis un mois. L’élément déterminant était la présence associée
d’une desquamation des oreilles et du nez, d’apparition synchrone
à l’atteinte palmoplantaire (Fig. 1). Le reste de l’examen clinique
complet était normal. Il n’y avait pas d’adénopathie palpable. La
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : benoitsuzon@gmail.com (B. Suzon).
à 150 mg/L.
2. Le diagnostic
Une acrokératose paranéoplasique de Bazex (APB) révélant une
métastase ganglionnaire d’un carcinome épidermoïde kératinisant
peu différencié.
3. Les commentaires
L’APB est une dermatose rare et toujours paranéoplasique. Elle
est définie par des lésions hyperkératosiques psoriasiformes de
topographie acrale atteignant les pieds et les mains, associées de
manière caractéristique à une desquamation des oreilles et du
nez. Les lésions peuvent précéder de plusieurs années la néoplasie
sous-jacente [1]. Elles sont le plus souvent corrélées à l’évolution
du cancer et on distingue classiquement trois phases. À la phase
primaire, le cancer est souvent méconnu. L’atteinte est érythéma-
tosquameuse, parfois suintante, et touche le nez, classiquement
l’hélix ainsi que les faces palmaires et dorsales des doigts et
des orteils. L’atteinte unguéale est très fréquente et variable :
simple dystrophie, xanthonychie, striation ou onycholyse complète
[2]. À la phase secondaire, le cancer est patent cliniquement ou
métastasé, le plus souvent au niveau ganglionnaire. Les lésions
s’étendent à l’ensemble des zones de pression des faces palmaire

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.007
0248-8663/© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 B. Suzon et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 56–57
Fig. 1. Hyperkératoses palmaire et plantaire, desquamations des oreilles et de la pyramide nasale.
des mains et des pieds, comme en témoigne le respect de la voûte
plantaire, pouvant réaliser une véritable kératodermie. L’atteinte
initialement nasale peut gagner les joues et le philtrum [2,3]. À la
phase tertiaire, le cancer n’est souvent pas diagnostiqué ou traité.
L’atteinte touche alors l’ensemble du tégument. On retrouve les
zones classiquement touchées par le psoriasis vulgaire, principal
diagnostic différentiel : coudes, genoux, scalp. Le thorax peut lui
aussi être atteint. Il est à noter que chez les sujets à peau noire, la
topographie est identique mais les lésions sont volontiers hyper-
pigmentées [1,3].
L’histologie est non informative – hormis dans l’hypothèse d’un
diagnostic différentiel – car aspécifique, associant hyperkératose,
acanthosis, parakératose, dyskératose et infiltrat lymphocytaire
périvasculaire dans une revue systématique de 61 biopsies [3]. Les
premières descriptions rapportaient uniquement des cancers des
voies aérodigestives supérieures (VADS) chez des hommes d’âge
mûr [2]. Cependant, alors que Bolognia et al. dénombraient 61 %
de cancers de VADS en 1991 [4], la revue systématique de Räßler
et al. allant de 1990 à 2015 fait diminuer cette fréquence à 39 %
[5] avec d’autres cancers : carcinome pulmonaire à petites cellules
(11 %), adénocarcinome pulmonaire (4 %), gastrique (5 %), tumeurs
génito-urinaires (5 %), lymphomes (5 %). Les autres cancers (solides
et hémopathies) regroupent 28 % des cas.
Les traitements topiques sont inefficaces. De fait, la résistance
au traitement est un élément majeur en faveur du diagnostic
d’APB ou, inversement, un élément devant mettre en doute
57
un diagnostic de psoriasis indûment porté. Le traitement de
choix est étiologique avec disparition des lésions chez 91 % des
patients dans la série de Bolognia [2]. Cependant, les lésions
unguéales ne régressent pas toujours et leur réapparition signe la
rechute.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Poligone B, Christensen SR, Lazova R, Heald PW. Bazex syndrome (acrokeratosis
paraneoplastica). Lancet 2007;369:530.
[2] Bazex A, Griffiths A. Acrokeratosis paraneoplastica – a new cutaneous marker of
malignancy. Br J Dermatol 1980;103:301–6.
[3] Bolognia JL. Bazex’ syndrome. Clin Dermatol 1993;11:37–42.
[4] Bolognia JL, Brewer YP, Cooper DL. Bazex syndrome (acrokeratosis paraneoplas-
tica). An analytic review. Medicine (Baltimore) 1991;70:269–80.
[5] Räßler F, Goetze S, Elsner P. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex syndrome) - a
systematic review on risk factors, diagnosis, prognosis and management. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2017;31:1119–20.
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 58–59

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Un amaigrissement fébrile
Weight loss and fever
M. Hocqueloux , A. Enfrein , V. Génin , A. Caristan , A. Néel , C. Agard ∗
Service de médecine interne, pôle hospitalo-universitaire 3, centre de compétences maladies systémiques et auto-immunes rares, hôpital Hôtel-Dieu, place
Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 4 septembre 2017

Mots clés :
Cholécystectomie
Calcul biliaire perdu

Keywords:
Cholecystectomy
Lost gallstones

1. L’histoire 3. Les commentaires

Un homme, âgé de 70 ans, était hospitalisé pour le bilan d’une
altération de l’état général fébrile évoluant depuis 6 mois. Dans
ses antécédents, on notait une sarcoïdose pulmonaire stade IV
ancienne et non évolutive, une cirrhose Child-B9 sur un éthy-
lisme chronique sevré, et une cholécystectomie sous cœlioscopie
en 2014. Son traitement comportait diazépam, vitamine PP et inda-
catérol. L’examen clinique était peu contributif hormis une fièvre
à recrudescence vespérale jusqu’à 39,5 ◦ C et un amaigrissement de
8 kg en 6 mois. Biologiquement, la CRP était à 19 mg/L, les leuco-
cytes à 2,8 G/L, avec une lymphopénie à 0,59 G/L, les plaquettes
à 85 G/L, et le taux d’hémoglobine à 12,6 g/dL. Les prélèvements
infectieux (hémocultures, ECBU, recherche de BK) étaient négatifs.
Un TEP-scanner révélait un infiltrat tissulaire hypermétabolique
péri-hépatique postérieur avec une suspicion de carcinose périto-
néale. Un scanner abdominal injecté était pratiqué (Fig. 1).
2. Le diagnostic
Une surinfection de calculs biliaires de la cavité péritonéale, avec
organisation d’un abcès sous-hépatique.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : christian.agard@chu-nantes.fr (C. Agard).
Les 3 images hyperdenses déclives de cette collection cor-
respondaient à des calculs biliaires perdus dans les suites d’une
cholécystectomie compliquée 3 ans plus tôt. Le compte-rendu opé-
ratoire, récupéré secondairement, rapportait en effet une rupture
peropératoire du canal cystique avec effraction biliaire. Les suites
opératoires avaient été marquées par une infection abdominale
péri-calculaire (fièvre, douleurs de l’hypochondre droit, apparition
d’une collection sous-hépatique) à 3 mois de la cholécystectomie,
traitée alors par une antibiothérapie ambulatoire. Le corps étran-
ger n’ayant pas été retiré, une nouvelle infection s’est organisée de
manière insidieuse, révélée par un amaigrissement fébrile.
La perforation des voies biliaires lors d’une cholécystectomie
sous cœlioscopie est bien connue des chirurgiens digestifs, et peut
survenir jusqu’à 40 % des cas [1]. En cas de perforation, l’incidence
de la perte de calculs biliaires s’élève à 2 % [2]. Le risque de compli-
cations liées à ces calculs est d’autant plus élevé que la vésicule
biliaire est inflammatoire, le nombre de calcul est élevé, les cal-
culs sont pigmentés ou le patient âgé [2]. Selon la littérature,
les calculs biliaires perdus se compliquent ultérieurement dans
8,5 % des cas, essentiellement d’infections précoces ou tardives
[2]. Elles surviennent la plupart du temps dans les 3 ans mais
l’intervalle est parfois plus long, jusqu’à 8 ans [3]. La localisation
préférentielle est le récessus hépatorénal, donnant alors un tableau
d’abcès sous-hépatique. Les localisations gastro-coliques peuvent
quant à elles se manifester par des masses fibreuses douloureuses
[1]. Le contact des calculs avec la paroi abdominale ou les autres
viscères peut donner lieu à des fistules bilio-cutanées, bilio-

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2017.08.004
0248-8663/© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 M. Hocqueloux et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 58–59 59

entériques pouvant conduire à un iléus biliaire [1–3]. En cas de

perforation des voies biliaires sous cœlioscopie, les éventuels cal-
culs perdus doivent être recherchés et dans la majorité des cas, ils
sont récupérés via des techniques d’irrigation abondante. Il n’y a pas
de recommandations sur la nécessité d’une antibiothérapie systé-
matique au décours d’une perforation des voies biliaires, hormis
la multiplication des prélèvements peropératoires. Le traitement
des complications repose sur la radiologie interventionnelle, et la
chirurgie ouverte ou non selon le tableau [2].

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

[1] Zaliekas J, Munson JL. Complications of gallstones: the Mirizzi syndrome, gall-
stone ileus, gallstone pancreatitis, complications of “lost” gallstones. Surg Clin
North Am 2008;88:1345–68.
[2] Zehetner J, Shamiyeh A, Wayand W. Lost gallstones in laparoscopic cholecystec-
tomy: all possible complications. Am J Surg 2007;193:73–8.
[3] Bouasker I, Zoghlami A, El Ouaer MA, Khalfallah M, Samaali I, Dziri C. Parietal
abscess revealing a lost gallstone 8 years after laparoscopic cholecystectomy.
Tunis Med 2010;88:277–9.

Fig. 1. Scanner abdomino-pelvien injecté, en coupe axiale (haut), et coronale (bas) :

collection sous-hépatique, contenant 3 images spontanément hyperdenses, corres-
pondant à des calculs biliaires « perdus ».
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 60–61

Disponible en ligne sur

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Image

Des lésions cutanées étendues

Extensive cutaneous lesions
M. Fenot a,∗ , M. Riegert b , C. Poiraud a , M. Gegu c , V. André d
a
Service de dermatologie, CHD Vendée, Les Oudairies, boulevard Stéphane-Moreau, 85925 La Roche-sur-Yon, France
b
Cabinet libéral de dermatologie, 48, rue de Verdun, 85000 La Roche-sur-Yon, France
c
Service de gériatrie, CHD Vendée, Les Oudairies, boulevard Stéphane-Moreau, 85925 La Roche-sur-Yon, France
d
Service de rhumatologie, CHD Vendée, Les Oudairies, boulevard Stéphane-Moreau, 85925 La Roche-sur-Yon, France

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :
Disponible sur Internet le 24 août 2017

Mots clés :
Horton
Artérite
Nécrose
Front
Scalp

Keywords:
Horton
Arteritis
Necrosis
Frontal
Scalp

1. L’histoire
Une femme, âgée de 92 ans, consultait pour des lésions
médianes du front (Fig. 1) apparues en quelques jours. Elle
avait comme antécédents une hypertension artérielle, une dysli-
pidémie, une maladie d’Alzheimer à un stade modéré à sévère,
un syndrome anxio-dépressif, une ostéoporose, une hypoacousie
appareillée, des escarres fessière et talonnière gauche cicatri-
sées, une cataracte bilatérale, une colectomie sur sigmoïdite
diverticulaire. Son traitement comprenait amlodipine, mémantine,
paroxétine, paracétamol, trimébutine, rabéprazole, furosémide,
ainsi que des compléments alimentaires. Initialement, les lésions
étaient frontales, médianes, indurées et croûteuses sur un placard
inflammatoire. Une biopsie cutanée mettait en évidence un infil-
trat polymorphe dense à prédominance lymphocytaire T CD3 sans
argument pour un lymphome. Les lésions s’étendaient rapidement,
de façon bilatérale au niveau temporal puis pariétal avec une pré-
dominance droite. Les lésions ont évolué vers de larges plaques de
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : marion.fenot@chd-vendee.fr (M. Fenot).
nécrose sèche (Fig. 2). Il n’y avait pas de fièvre, ni d’adénopathie, ni
de douleur, ni de céphalées. L’amaigrissement et l’asthénie étaient
difficiles à évaluer en raison des troubles cognitifs. Les pouls tem-
poraux étaient présents, sans induration des artères temporales. Il
n’y avait a priori pas de claudication intermittente de la mâchoire,
ni de troubles visuels. Il n’y avait pas de myalgies ou d’arthralgies
en faveur d’un tableau de pseudopolyarthrite rhizomélique.
2. Le diagnostic
Une maladie de Horton.
3. Les commentaires
Le diagnostic de maladie de Horton était évoqué sur l’âge,
l’atteinte cutanée évocatrice (nécrose du scalp) et le syndrome
inflammatoire biologique bien que les critères de l’ARA [1] ne soient
pas strictement remplis. En effet, selon ces critères, il faut 3 des
5 signes parmi le début de la maladie après 50 ans, les céphalées
récentes, la sensibilité ou la diminution des battements d’une artère
temporale, la vitesse de sédimentation > 50 mm, et une biopsie
montrant des lésions de vasculite avec infiltrat lymphocytaire ou

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2017.07.001
0248-8663/© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 M. Fenot et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 60–61
Fig. 1. Lésions frontales initiales.
Fig. 2. Évolution après 15 jours : aggravation des lésions.
à polynucléaires et habituellement cellules géantes. Une seconde
classification contient 6 critères. Il s’agit des mêmes critères mais
la vitesse de sédimentation est remplacée par la présence d’une
claudication de la mâchoire et une sensibilité (ou des nodules) du
scalp [2]. Une corticothérapie générale était débutée sans avoir fait
de biopsie préalable de l’artère temporale, du fait de la gravité du
tableau et de l’absence de professionnel disponible en urgence pour
réaliser le geste. Elle permettait une stabilisation des lésions et
une normalisation de la CRP, confortant alors l’hypothèse diagnos-
tique de maladie de Horton. Après trois semaines de corticothérapie
générale à 1 mg/kg/jour, la patiente était hospitalisée pour une
détersion mécanique de la nécrose. Plusieurs séances de détersion
ont eu lieu sous mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde
d’azote. Deux mois plus tard, la ré-épidermisation était en cours
lorsque la patiente est décédée.
61
La maladie de Horton est une vascularite des moyens et
gros vaisseaux. Il s’agit d’une panartérite segmentaire et plurifo-
cale à cellules géantes. Les symptômes classiquement retrouvés
sont : céphalées, anomalie à la palpation des artères tempo-
rales, troubles visuels, tableau de pseudopolyarthrite rhizomélique,
signes généraux de l’inflammation, claudication de la mâchoire.
On peut aussi avoir un tableau d’ischémie subaiguë des membres
supérieurs. Parfois, la maladie peut se manifester par signes
neurologiques, psychiatriques ou respiratoires. Plus rarement,
les signes sont dermatologiques avec les nécroses cutanéo-
muqueuses.
Cette dernière manifestation est rare (5 cas sur 260 observa-
tions dans une étude rétrospective [3]), mais peut être révélatrice
de la maladie de Horton. Habituellement, les nécroses concernent
surtout le territoire de l’artère temporale superficielle dans les
régions temporales et temporopariétales, mais l’atteinte frontale
est possible aussi. Le cuir chevelu étant une zone habituelle-
ment bien vascularisée, une ulcération à ce niveau signe une
atteinte vasculaire extensive, synonyme de mauvais pronostic en
particulier oculaire. Trois observations récentes rapportent une
nécrose du cuir chevelu plutôt occipitale [4–6]. L’atteinte fron-
tale est beaucoup moins classique et moins décrite. Le pronostic
de la maladie de Horton avec une nécrose du scalp est moins
bon avec un risque augmenté de perte de vision et de mortalité
[6].
Dans notre observation, les seuls signes présents étaient la
nécrose du scalp et le syndrome inflammatoire biologique. De plus,
la nécrose du scalp était atypique par son mode de présentation
initiale avec l’atteinte frontale médiane ayant entraîné un retard
diagnostique. Le diagnostic était rendu difficile en raison de la
démence de la patiente.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, Stevens MB, Arend WP, Calabrese LH, et al. The
American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant
cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;33:1122–8.
[2] Bienvenu B, Ly KH, Lambert M, Agard C, André M, Benhamou Y, et al. Management
of giant cell arteritis: recommendations of the French Study Group for Large
Vessel Vasculitis (GEFA). Rev Med Interne 2016;37:154–65.
[3] Becourt-Verlomme C, Barouky R, Alexandre C, Gonthier R, Laurent H, Vital
Durand D, et al. Symptômes inauguraux de la maladie de Horton sur une série
de 260 patients. Rev Med Interne 2001;22:631–7.
[4] Akram Q, Chinoy H. Scalp necrosis associated with giant cell arteritis. N Engl J
Med 2016;374:e6.
[5] Wierzbicka-Hainaut E, Anyfantakis V, Bonnefoy M, Miremont H, Bonneric-
Malthieu F, Guillet G. Nécroses du cuir chevelu révélatrices d’une maladie de
Horton. Ann Dermatol Venereol 2008;135:890–1.
[6] Tsianakas A, Ehrchen JM, Presser D, Fischer T, Kruse-Loesler B, Luger TA, et al.
Scalp necrosis in giant cell arteritis: case report and review of the relevance
of this cutaneous sign of large vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 2009;61:
701–6.
 La Revue de médecine interne 40 (2019) 62–65
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Littérature commentée
Viewpoint of recent articles
J. Rohmer a , M. Lekieffre a , B. Gramont a , F. Cohen Aubart b,∗ , A. Roeser a
a
Amicale des jeunes internistes, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France
b
Service de médecine interne 2, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Sorbonne université, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75013 Paris, France
i n f o a r t i c l e
Mots clés :
Aspirine
Syndrome des anticorps antiphospholipides
Anticoagulants
Sarcoïdose
Keywords:
Aspirin
Antiphospholipid syndrome
Direct oral anticoagulants
Sarcoidosis
Nous ouvrons la littérature commentée de ce mois avec
Lucien Jerphagnon, historien, philosophe : « Chaque phi-
losophe, en fait de vérité ne peut énoncer que la sienne,
dont l’examen attentif et sympathique peut nous aider à
découvrir la nôtre ». C’est dans cet esprit, certes plus scien-
tifique que philosophique, que nous vous proposons la
littérature commentée de ce mois-ci. Toujours écrite pour
vous par les jeunes internistes, elle est cette fois dédiée
aux affections cardiovasculaires, des affections fréquentes, à
l’expression cardiologique des maladies multisystémiques,
et au syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL),
une pathologie rare dont l’épidémiologie est mal connue.
« Toute vérité franchit trois étapes. D’abord elle est ridi-
culisée. Ensuite, elle subit une forte opposition. Puis, elle
est considérée comme ayant été une évidence ». Cette
célèbre citation d’Arthur Schopenhauer pourrait illustrer
le cheminement des dernières années sur l’utilisation des
anticoagulants oraux directs (AOD) dans le SAPL. Alors que
les AOD sont de plus en plus utilisés dans le traitement de
∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne 2, hôpital Pitié-Salpêtrière,
47–83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France.
Adresse e-mail : fleur.cohen@aphp.fr (F. Cohen Aubart).
https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.10.385
0248-8663/
la maladie thromboembolique et dans la fibrillation auri-
culaire, leur utilisation dans le SAPL vient à nouveau d’être
remise en question par la publication de résultats montrant
un excès de risque thrombotique sous rivaroxaban com-
parativement à la warfarine, dans une sous-population à
haut risque de SAPL. Il en est de même pour l’utilisation
de l’aspirine en prévention primaire, avec plusieurs études
qui viennent remettre en question son utilité, en dehors
des patients diabétiques. Pour les internistes, ces résultats
sur des situations, l’une rare, l’autre fréquente, nécessitent
d’être connus. Nous vous livrons les dernières actualités sur
ces sujets, et d’autres, en espérant votre regard attentif et
sympathique.
Aspirine en prévention primaire : pour tous ou pour cer-
tains ?
Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H,
Gorelick PB, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vas-
cular events in patients at moderate risk of cardiovascular
disease (ARRIVE): a randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet 2018;392(10152):1036–46
The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of aspirin
for primary prevention in persons with diabetes mellitus. N
Engl J Med 2018;379(16):1529–39
McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, Tonkin AM, Donnan GA,
Nelson MR, et al. Effect of aspirin on cardiovascular
events and bleeding in the healthy elderly. N Engl J Med
2018;379(16):1509–18
McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, Reid CM, Kirpach B, Wolfe
R, et al. Effect of aspirin on disability-free survival in the
healthy elderly. N Engl J Med 2018;379(16):1499–508
McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid
CM, et al. Effect of aspirin on all-cause mortality in the heal-
thy elderly. N Engl J Med 2018;379(16):1519–28
Malgré de nombreux essais et méta-analyses, l’efficacité
de l’aspirine en prévention primaire des évènements
cardiovasculaire reste débattue. Trois essais cliniques, inter-
nationaux, randomisés et contrôlés contre placebo ont
 J. Rohmer et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 62–65
été publiés récemment. Chacun s’est intéressé à évaluer
l’efficacité de la prise orale quotidienne de 100 milli-
grammes d’aspirine, en prévention primaire d’évènements
cardiovasculaire, dans des populations particulières :
patients à risques cardiovasculaires modérés (Gaziano
et al.), patients diabétiques (étude ASCEND), et patients âgés
(Mc Neil et al.).
Dans le premier essai (ARRIVE), 12 546 patients ont été
inclus de juillet 2007 à novembre 2016. Les patients inclus
étaient des hommes de 55 ans ou plus ayant ≥ 2 facteurs de
risque cardiovasculaires (FDRCV), ou des femmes de 60 ans
et plus ayant ≥ 3 FDRCV. Les patients ayant un antécédent
d’événement cardiovasculaire, un diabète, ou un très haut
risque hémorragique étaient exclus. Pendant une durée de
suivi de 6 ans, 269 participants (4,29 %) du groupe aspirine et
281 (4,48 %) du groupe placebo ont présenté un événement
cardiovasculaire (critère composite incluant un infarctus
myocardique, un accident vasculaire cérébral ischémique
constitué ou transitoire, un décès en lien avec un évènement
cardiovasculaire, ou un angor instable), ce qui n’était pas
statistiquement différent (p = 0,6038). Les différences sur la
mortalité globale et cardiovasculaire n’étaient également
pas significatives. Concernant la tolérance du traitement
à l’étude, 1266 événements indésirables graves (EIG), soit
20,19 %, sont survenus dans le groupe aspirine contre 1311
(20,89 %) dans le groupe placebo. Dans le groupe aspirine,
61 participants (0,97 %) ont présenté un saignement diges-
tif contre 29 (0,46 %) dans le groupe placebo, représentant
un sur-risque significatif. Il s’agissait principalement de sai-
gnements de faible gravité.
Dans l’essai ASCEND, les auteurs ont évalué l’efficacité de
l’aspirine en prévention primaire chez des patients diabé-
tiques. De 2005 à 2011, 15 480 patients ont été randomisés
en deux groupes. Après un suivi moyen de 7,4 ans, le
pourcentage de patients ayant présenté un évènement car-
diovasculaire (critère composite comprenant un infarctus
myocardique non fatal, un AVC non fatal, un accident vas-
culaire cérébral transitoire ou un décès en lien avec un cause
vasculaire) était significativement plus faible dans le groupe
aspirine (8,5 % versus 9,6 % ; p = 0,01), avec une différence
de risque principalement observée dans les 5 premières
années. Aucun effet de l’aspirine n’a été observé sur la mor-
talité cardiovasculaire. Dans le groupe aspirine, il existait
un sur-risque de saignement (4,1 % versus 3,2 % ; p = 0,003)
majoritairement d’origine digestive. Le taux de mortalité
en lien avec une hémorragie était similaire dans les deux
groupes. Aucune différence n’a été mise en évidence concer-
nant le risque de survenue de cancer du tube digestif.
L’essai ASPREE a été mené chez des patients âgés de
70 ans ou plus, naïfs de tout évènement cardiovasculaire.
De 2010 à 2014, 19 114 patients ont été randomisés. Après
une durée moyenne de suivi de 4,7 ans, le critère compo-
site de jugement principal comprenant la survenue d’un
décès, d’une démence ou d’une incapacité physique était
observé chez 921 patients du groupe aspirine contre 914 du
groupe placebo (HR : 1,01 ; IC95 % : 0,92 à 1,11 ; p = 0,79).
Le taux d’évènements cardiovasculaire (infarctus du myo-
carde fatal ou non fatal, AVC ischémique ou hémorragique
fatal ou non fatal ou hospitalisation pour insuffisance car-
diaque) n’était pas différent entre les deux groupes, avec un
taux d’évènement pour 1000 personne-années de 10,7 dans
le groupe aspirine contre 11,3 dans le groupe placebo (HR :
63
0,95 ; IC95 % : 0,83 à 1,08). Le pourcentage d’événements
hémorragiques était significativement plus élevé dans le
groupe aspirine, avec un sur-risque plus important pour
les hémorragies digestives hautes. Cependant, la mortalité
en lien avec une hémorragie n’était pas différente entre les
deux groupes.
En résumé, la prise quotidienne orale de 100 milli-
grammes d’aspirine :
• ne semble pas diminuer le risque de survenue d’un pre-
mier évènement cardiovasculaire chez les sujets à risque
cardiovasculaire modéré, ni chez les patients âgés, mais
seulement chez les sujets diabétiques ;
• augmente dans toutes les études le risque d’hémorragie,
notamment digestive.
䊏 SAPL : l’utilisation des AOD n’est toujours pas
d’actualité
Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, Jose SP, Hoxha A, Ruffatti
A, et al. Rivaroxaban vs. warfarin in high-risk patients with
antiphospholipid syndrome. Blood 2018;132(13):1365–71
Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL) est
caractérisé par l’association d’événements thromboembo-
liques ou obstétricaux et la présence d’anticorps antiphos-
pholipides persistants. Les patients dits « triple positifs »,
chez qui sont identifiés simultanément des anticorps
anticardiolipines, anti-bêta2-glycoproteine 1 (beta2GP1),
et un anticoagulant circulant de type lupique, repré-
sentent un sous-groupe de patients à risque thrombotique
et obstétrical particulièrement élevé. Comparativement
aux anticoagulants oraux directs, la warfarine peut
sembler d’utilisation plus complexe, nécessitant une sur-
veillance régulière, des adaptations de dose, et l’éviction
d’interactions médicamenteuses. Après plusieurs séries
rapportant l’utilisation de ces anticoagulants oraux directs
au cours du SAPL, après (faut-il le rappeler), l’échec de
l’essai randomisé RAPS sur le critère de jugement primaire
[1], les résultats de l’essai TRAPS comparant la warfarine
au rivaroxaban dans un sous-groupe de SAPL triples posi-
tifs est paru durant l’été 2018. Cet essai, multicentrique,
de non-infériorité, comparant l’efficacité et la sécurité du
rivaroxaban (à la posologie de 20 mg/j, diminuée à 15 mg/j
en cas d’insuffisance rénale modérée) versus warfarine
(objectif d’INR entre 2 et 3) a été mené chez des patients
présentant un SAPL triple positif avec antécédent de throm-
bose (60 % thrombose artérielle, 20 % thrombose veineuse,
20 % thrombose mixte). Le critère de jugement principal
était composite comprenant les évènements thromboem-
boliques, les hémorragies majeures et les décès de cause
vasculaire. L’essai a été interrompu précocement devant
un excès d’événements dans le groupe rivaroxaban avec
19 % d’événements versus 3 % dans le groupe warfarine
(hazard ratio : 6,7, p = 0,01). La durée moyenne de suivi
était de 611 jours. Il était observé 7 thromboses artérielles
(4 accidents vasculaires cérébraux ischémique et 3 infarctus
myocardiques) dans le groupe rivaroxaban et aucune dans
le groupe warfarine (p = 0,01). Il n’y avait pas de différence
significative entre les deux groupes en termes d’événement
veineux ou de complications hémorragiques. Il n’y avait pas
de différence concernant les traitements associés pouvant
expliquer cette différence (aspirine, hydroxychloroquine).
64 J. Rohmer et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 62–65
L’adhésion au traitement par rivaroxaban, vérifiée par un
compte des comprimés, était estimée à 96 %. On peut donc
conclure que le rivaroxaban est inférieur à la warfarine
pour la prévention des événements thrombotiques chez les
patients ayant un SAPL thrombotique avec une triple positi-
vité. Son intérêt dans les SAPL à plus faible risque pourra être
discuté, mais pour l’heure les anticoagulants oraux directs
ne doivent pas constituer une alternative à la warfarine.
Référence
[1 ]Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, Arachchillage DR,
Mackie IJ, Clawson S, et al. Rivaroxaban versus
warfarin to treat patients with thrombotic antiphos-
pholipid syndrome, with or without systemic lupus
erythematosus (RAPS): a randomised, controlled, open-
label, phase 2/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol
2016;3(9):e426–36.
䊏 SAPL : où en est-on de la prophylaxie primaire ?
Bala MM, Paszek E, Lesniak W, Wloch-Kopec D, Jasinska
K, Undas A. Antiplatelet and anticoagulant agents for
primary prevention of thrombosis in individuals with
antiphospholipid antibodies. Cochrane Database Syst Rev
2018;7:CD012534
Il existe peu de données pour savoir si les patients pré-
sentant une biologie antiphospholipide sans antécédent
d’événement thrombotique pourraient bénéficier d’une
prophylaxie primaire des événements thrombotiques. Une
revue Cochrane s’est intéressée à l’intérêt de la prescription
de traitement anticoagulant et/ou antiagrégant plaquettaire
dans ce contexte. Neuf essais thérapeutiques randomisés
(incluant 1044 participants) ont été analysés, dont sept
concernaient des patientes dans un contexte obstétrical.
La comparaison d’un traitement antiagrégant seul ou asso-
cié à une anticoagulation orale efficace montrait, parmi
493 patientes, une absence de différence en termes de
risque thrombotique (RR : 0,98 ; IC95 % : 0,25–3,77) mais
une augmentation du risque hémorragique (RR : 22,45 ;
IC95 % : 1,4–374,8). Les trois autres types d’essais ne
retrouvaient pas de différences en termes de risques throm-
botiques ou hémorragiques :
• antiagrégant versus placebo (un seul essai de 98 patients,
105 thromboses pour 1000 versus 20 pour 1000 ; RR : 5,21,
IC95 % : 0,63–42,97) ;
• antiagrégant et héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
versus placebo ou immunoglobulines intraveineuses
(aucune thrombose sur 258 participants) ;
• antiagrégant et HBPM dose curative versus antiagré-
gant et HBPM à dose préventive (aucune thrombose sur
120 participants).
Cette méta-analyse ne permet pas de démontrer un inté-
rêt à un traitement antithrombotique prophylactique chez
des patients avec une biologie antiphospholipide sans anté-
cédent d’événement thrombotique. Cependant les auteurs
jugent la qualité de preuve globale comme étant basse à
modérée, du fait du faible nombre d’études et du potentiel
risque de biais, notamment la durée de suivi peu impor-
tante dans certaines études. L’évaluation d’autres facteurs
de risque de thrombose, ou la stratification du risque au
sein des patients ayant une biologie antiphospholipide a
probablement un intérêt dans ce contexte, de façon à mieux
cibler les candidats à une prophylaxie primaire.
䊏 SAPL : évaluation du pronostic obstétrical par un
« score sérologique »
Latino JO, Udry S, Wingeyer SP, Romero DF, Micone P, de
Larrañaga G. What is the best time to assess the anti-
phospholipid antibodies (aPL) profile to better predict the
obstetric outcome in antiphospholipid syndrome (APS)
patients? Immunol Res 2018 [Epub ahead of print]
https://doi.org/10.1007/s12026-018-9024-5
Le traitement par aspirine et HBPM a permis de
diminuer la survenue des complications obstétricales
au cours du SAPL. Les facteurs de risque de surve-
nue de ces complications sont la triple positivité de
la biologie antiphospholipide (c’est-à-dire la présence
simultanée et persistante d’un anticoagulant circulant de
type lupique, d’anticorps anticardiolipines et d’anticorps
anti-bêta-2GP1), la consommation du complément et les
anomalies au doppler des artères utérines. L’objectif de
cette étude était d’évaluer l’impact des dosages sériques
d’anticorps antiphospholipides, avant et pendant la gros-
sesse, sur la survenue de complications obstétricales. Il
s’agissait d’une étude monocentrique argentine ayant inclus
entre 2009 et 2014 des patientes en cours de grossesse,
atteintes d’un SAPL obstétrical, et disposant d’un dosage
d’anticorps antiphospholipides dans l’année précédant la
grossesse ainsi qu’avant la 8e semaine d’aménorrhée. Toutes
les patientes recevaient le traitement conventionnel (aspi-
rine dès la période de conception puis HBPM dès que
la grossesse était confirmée). Le « risque sérologique »
était évalué comme élevé ou faible avant la grossesse
et au cours du premier trimestre. Un risque sérologique
élevé était défini par une triple positivité ou un titre
d’anticorps > 80 UI/L.
Parmi les 97 patientes incluses, 8 sont passées d’un risque
élevé à un risque faible et n’ont pas présenté de complica-
tions au cours de la grossesse. Les 13 patientes présentant
un risque faible dont la sérologie est devenue négative au
premier trimestre n’ont également pas présenté de com-
plications. À l’inverse, une patiente est passée d’un risque
faible à un risque fort et a présenté une perte fœtale malgré
le traitement. Ainsi un risque sérologique fort au cours du
premier trimestre était associé à un échec de la grossesse
dans 86,3 % des cas (19/22) et permettait de prédire l’issue
de la grossesse sous traitement conventionnel dans 91,8 %
des cas (OR : 88,7, IC : 19,4–404,8). Les auteurs évaluaient
la sensibilité du risque sérologique fort avant la grossesse
à 75 % versus 79,2 % au premier trimestre (p = 0,731), et la
spécificité à 84,9 % versus 95,9 % (p = 0,024). Une meilleure
stratification du risque permettrait de mettre en place des
traitements complémentaires adaptés.
䊏 Troubles de conduction au cours de la sarcoïdose
cardiaque : mettre ou ne pas mettre un
défibrillateur
Nordenswan H-K, Lehtonen J, Ekström K, Kandolin R, Simo-
nen P, Mäyränpää M, et al. Outcome of cardiac sarcoidosis
 J. Rohmer et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 62–65
presenting with high-grade atrioventricular block. Circula-
tion: Arrhythmia and Electrophysiology 2018;11:e006145
La complication redoutée de l’atteinte cardiaque au cours
de la sarcoïdose est la mort subite par troubles du rythme
ou de conduction. Un quart des blocs atrioventriculaires
(BAV) du sujet jeune (< 55 ans) est lié à une sarcoïdose.
Chez ces patients, les recommandations actuelles préco-
nisent la mise en place de défibrillateurs (plutôt que de
pacemakers) en cas de BAV de haut degré (BAV III et BAV
II Mobitz 2), avec cependant un niveau de preuve insuf-
fisant. L’incidence et les facteurs associés à la survenue
des troubles du rythme grave (morts subites, tachycardies
ventriculaires) sont toutefois mal connus. Le registre fin-
landais de myocardites inflammatoires a permis d’étudier
prospectivement 143 patients avec atteinte cardiaque de
sarcoïdose se présentant initialement comme un BAV de
haut degré. Seuls 17 patients étaient connus pour une
sarcoïdose extra-cardiaque au moment du diagnostic de
l’atteinte myocardique. Pour certains patients, le diagnostic
de sarcoïdose a été autopsique. On notait une prédominance
de femmes (78 %). Cent vingt-huit patients ont été traités
par corticostéroïdes, le plus souvent associé à un immu-
nosuppresseur. Malgré l’implantation d’un pacemaker chez
107 patients (dont 19 secondairement changés pour un défi-
brillateur) et de défibrillateur d’emblée chez 35 patients, on
observait 16 décès de cause cardiaque, dont 14 par mort
subite à une médiane de suivi de 52 mois, et 10 arrêts car-
diaques récupérés. Neuf patients étaient transplantés, dont
6 ne présentaient initialement aucune atteinte de la fonc-
tion ventriculaire gauche.
L’estimation de l’incidence des morts subites à 5 ans était
de 34 % pour les patients à fraction d’éjection (FE) alté-
rée < 50 %, 14 % pour une FE entre 35 et 50 %, mais également
de 9 % pour les patients chez qui la FE n’était pas altérée.
L’âge, le sexe féminin, et un antécédent de tachycardie ven-
triculaire au diagnostic étaient des facteurs de risque de
survenue de troubles du rythme menaçants. En revanche,
ni une valeur élevée de NTproBNP (fragment N-terminal du
Brain Natriuretic Factor) ou de troponine, ni une prise de
contraste tardive à l’imagerie par résonance magnétique
myocardique, ni un hypermétabolisme sur la tomographie
par émission de positons au 18 flurodéoxyglucose n’étaient
corrélés à la survenue de ces complications rythmiques.
䊏 Curiosité : le déficit en ADA2 peut mimer un
SAPL
Sharma A, Naidu GSRSNK, Chattopadhyay A, Acharya N, Jha
S, Jain S. Novel CECR1 gene mutations causing deficiency of
adenosine deaminase 2, mimicking antiphospholipid syn-
drome. Rheumatology (Oxford) 2018 [Epub ahead of print]
https://doi.org/10.1093/rheumatology/key258
Le déficit en adénosine déaminase 2 (ADA2) est
une maladie autosomique récessive responsable d’un
65
syndrome auto-inflammatoire avec un tropisme vasculaire.
La présentation clinique associe des accidents vasculaires
cérébraux précoces, une atteinte vasculaire avec un livedo
ou des ulcères, et des éléments évocateurs de syndrome
auto-inflammatoire (fièvre récurrente, éruption cutanée,
arthralgies et douleurs abdominales) et de déficit immuni-
taire. Le mécanisme de ces signes cliniques n’est pas élucidé
mais il est probable que la protéine ADA2 puisse servir
de facteur de croissance pour les cellules endothéliales et
soit impliquée dans la différenciation des monocytes. Alors
que les corticoïdes et les immunosuppresseurs classiques
semblent peu efficaces, les agents ciblant le tumor necrosis
factor (TNF)-alpha peuvent être efficaces sur les manifes-
tations inflammatoires. Cette lettre rapporte la description
de deux nouvelles mutations du gène CECR1 (codant la pro-
téine ADA2) avec un phénotype clinique mimant celui d’un
SAPL dans son phénotype artériel avec des AVC, un livedo,
des ulcères cutanés, et des complications obstétricales qui
n’avaient jamais été décrites. La recherche d’anticorps anti-
phospholipides était négative. L’évolution des ulcères a été
favorable sous adalimumab, un anticorps monoclonal blo-
quant le TNF-alpha.
䊏 Épilogue
Geleris JD, Shih G, Logio L. Analysis of diagnostic test orde-
ring habits among internal medicine residents. JAMA Intern
Med 2018 [Epub ahead of print]
https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2018.3519
Les 579 935 prescriptions d’analyses biologiques et
les 29 881 prescriptions d’examens radiologiques de
139 internes de médecine interne de New York durant
l’année universitaire 2016–2017 ont été analysées. Le
nombre de prescription était ajusté sur le nombre de
patients et de séjours. Le principal message était qu’il exis-
tait une grande variabilité de prescription entre les internes,
allant jusqu’à un facteur 8 pour les examens radiologiques
et 9 pour les examens biologiques. Il existait une cor-
rélation entre l’ancienneté de l’interne et le nombre de
prescriptions biologiques par patient (les plus « anciens »
prescrivant moins), cette corrélation n’étant pas statisti-
quement significative pour les prescriptions radiologiques.
Les raisons de cette variabilité dans la prescription n’étaient
pas étudiées, essentiellement par défaut d’informations dis-
ponibles (notamment sur la supervision), mais mériteront
d’être élucidées, compte tenu du fait que les habitudes de
prescription perdurent probablement au-delà de la période
de formation. « On ferme les yeux des morts avec dou-
ceur, c’est aussi avec douceur qu’il faut ouvrir les yeux des
vivants » (Jean Cocteau).