Los New Engl y el diario de medicina

artículo de revisión

conceptos actuales

Tuberculosis
Alimuddin Zumla, MD, Ph.D., Mario Raviglione, MD, Richard Hafner, MD,
y C. Fordham von Reyn, MD

re
Desde el Departamento de infección, División de
Infección e Inmunidad, Escuela de Medicina de la
berculosis todavía representa para millones de casos de enfermedad activa y muertes en el mundo. La
Universidad College de Londres, Londres (AZ);
ese
enfermedad a ladedisponibilidad
afecta de un tratamiento
manera desproporcionada a las personasbarato y eficaz,
más pobres, tu-
tanto en ingresos altos y los países en Departamento Alto a la Tuberculosis, Organización
desarrollo. 1 Sin embargo, los recientes avances en los tics diagnosticable, medicamentos y vacunas y mejorar la aplicación Mundial de la Salud, Ginebra (MR); la Clínica Rama
de Investigación en Tuberculosis, División de SIDA,
de las intervenciones existentes han aumentado las perspectivas de mejora de la atención clínica y el control mundial de la
Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades
tuberculosis. Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud,
Bethesda, MD (RH); y la Sección de Enfermedades
Infecciosas y Salud Internacional, Escuela Geisel de
Epidemiología Medicina de Dartmouth, Hanover, NH (CFR).
solicitudes de reimpresión al Dr. Zumla en la División
En 2011, hubo 8,7 millones de nuevos casos de tuberculosis activa en todo el mundo (13% de los cuales de Infección e Inmunidad, Centro de Microbiología
Clínica, 2 Fl., Campus UCL Royal Free, Rowland Hill
participan coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) y
St., Londres NW3 OPE, Reino Unido, o al
1,4 millones de muertes, incluyendo 430.000 muertes entre los pacientes infectados por el VIH 1 represen- tando una a.zumla@ucl.ac .Reino Unido.
ligera disminución de los números de pico a mediados de la década de 2000 (Fig. 1). Se ha estimado que hay
310.000 casos nuevos de tuberculosis multirresistente, causadas por microorganismos resistentes a al menos iso ni
un Zid y am pin rif, entre los pacientes que fueron reportados con la tuberculosis en 2011 (Fig. 2). Más del 60% de
estos pacientes se encontraban en China, India, la Federación de Rusia, Pakistán y Sudáfrica. 1,2 N Engl J Med 2013; 368: 745-55. DOI:
10.1056 / NEJMra1200894
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Un total de 84 países han informado de casos de tuberculosis resistente a fármacos, un subconjunto de la tuberculosis
resistente a múltiples fármacos con resistencia añadida a todos los Olonés fluoroquin- más cualquiera de los tres
fármacos antituberculosos inyectables, kanamicina, amikacina, capreomicina y. 1-3 África subsahariana tiene las tasas
más altas de tuberculosis activa per cápita, impulsado principalmente por la epidemia del VIH. 1 El número absoluto de
casos es más alta de Asia, la India y China tienen la mayor carga de la enfermedad glo- aliado. 1 En los Estados Unidos
y la mayoría de los países de Europa occidental, la mayoría de los casos ocurren en los residentes nacidos en el
extranjero y los inmigrantes recientes de países en los que la tuberculosis es endémica. 4-6

Patogenesia

Los pacientes con tuberculosis pulmonar activa son la fuente de Tuberculosis micobacteriana. En más del 90% de las
personas infectadas con M. tuberculosis, el patógeno está contenido como infección latente asintomática. Estudios
recientes plantean la posibilidad de que algunas personas adquieren y eliminan la infección aguda con M.
tuberculosis. 7 El riesgo de enfermedad activa se estima que es aproximadamente el 5% en los 18 meses después de
fection in- inicial y después de aproximadamente 5% para el tiempo de vida restante. 8 Se estima que 2 Bil- león
personas en todo el mundo tienen la infección latente y están en riesgo de reactivación. 1 infección latente
CONTENIDA Con- reduce el riesgo de la reinfección sobre la exposición repetida, mientras que la tuberculosis activa
se asocia con un mayor riesgo de un segundo episodio de tuberculosis en la reexposición (Fig. S1 en el anexo
complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM .org). 8-10

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UN

10.0
Todos los casos

Nº de casos anuales (millones) 7.5

VIH-negativo

5.0

2.5

VIH-positivo

0.0

1990 1995 2000 2005 2010

segundo

Estimación de nuevos casos (todas

las formas) por 100.000

Población
0-24 25-49
50-149
150-299
≥300

Datos no mostrados

Figura 1. La incidencia mundial de la tuberculosis.

El panel A muestra las tendencias mundiales de la incidencia estimada de la tuberculosis desde 1990 hasta 2011 entre todos los pacientes, las personas con coinfección por virus de inmunodeficiencia
humana (VIH), y sin coinfección por el VIH. El sombreado alrededor de las curvas de datos indica los intervalos de incertidumbre sobre la base de los datos disponibles. El panel B muestra la prevista
incidencia mundial de la tuberculosis en 2011.

cepas resistentes a los medicamentos de M. tuberculosis surgir de persona puede resultar en una infección y enfermedad con el tiempo
mutaciones cromosómicas espontáneas a una baja frecuencia (resistencia primaria). Los brotes de infección altamente fatal
predecible. La presión de selección que es causada por el mal uso de resistente a fármacos se han documentado en varios entornos,

los fármacos antituberculosos, tales como monoterapia o la adición de especialmente aquellos en los que la prevalencia de la infección por

los fármacos individuales a los regímenes que fallan, da como resultado VIH es alta. 11-13
la emergencia de mutantes resistentes (resistencia adquirida). La Los informes recientes que describen la tuberculosis totalmente resistente a

transmisión de tales cepas resistentes a otro los medicamentos requieren confirmación. 14,15 El ure Fail para detectar

resultados de resistencia a fármacos en el pre-

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Los casos de TB-MDR

0-299 300-2999
3000-29,999

30,000-59,999 ≥60,000

datos no presentados

Figura 2. Los números globales de casos de tuberculosis multirresistente.

Se muestran el número estimado de casos de enfermedad resistente a múltiples fármacos (incluyendo la enfermedad extremadamente resistente) entre los casos de tuberculosis pulmonar que fueron
reportados oficialmente en 2011.

cripción de los regímenes inapropiados, el fracaso del tratamiento, milímetro, la presentación de la tuberculosis puede ser atípico, con
aumento de la mortalidad, y más trans- misión de la tuberculosis infiltrados sutiles, copiosa efusión pleural, linfadenopatía hiliar, y otras
resistente a fármacos. dieciséis formas de tuberculosis extrapulmonar en tantos como 50% de los
pacientes. En el recuento de CD4 de menos de 75 por milímetro

Características clínicas cúbico, hallazgos pulmonares pueden enviarse AB-, y tuberculosis

diseminada, que se manifiesta como una enfermedad febril

Las características clínicas clásicas de tubérculo culosis pulmonar inespecífica, crónica con afectación de órganos generalizada y

incluyen tos crónica, pro- ducción de esputo, pérdida de apetito, micobacteriemia, es más frecuente, con una alta mortalidad
temprana; enfermedad clonal poli- también se ha descrito. 20 Tales
pérdida de peso, fiebre, sudores nocturnos, y hemoptisis. 17 tuberculosis
extrapulmonar ocurre en el 10 a 42% de los pacientes, dependiendo casos pueden ser diagnosticados erróneamente como otras
de la raza o el origen étnico, edad, presencia o ausen- cia de la enfermedades infecciosas de entrada y a menudo sólo se identifican

enfermedad subyacente, el genotipo de la en la autopsia. 21

M. tuberculosis cepa, y el estado inmune. 18 tuberculosis

extrapulmonar puede afectar a cualquier órgano en el cuerpo, ha Asintomática, tuberculosis subclínica, con resultados negativos en
variado y manifestaciones clínicas proteicas, y por lo tanto un frotis de esputo y radiografía de tórax y resultados de los cultivos
requiere un alto índice de sospecha clínica. positivos, es una característica común de la tuberculosis asociada al
VIH y puede dar cuenta de 10% de los casos en las regiones en las

coinfección por el VIH presenta desafíos especiales para el que la tuberculosis es endémica. 17,22,23 Hasta el 25% de los pacientes

manejo clínico de los pacientes con culosis tubérculo activo. El que se presentan para la atención del VIH en tales regio- nes tienen

riesgo de tuberculosis activa aumenta poco después de la infección tuberculosis activa no diagnosticada. 1
con el VIH, 19 y los ifestations-hombre de tuberculosis pulmonar en
esta etapa son similares a las de hijos per- VIH-negativas. En el Por lo tanto, la detección de la tuberculosis SE RECOMIENDA para
recuento de CD4 de menos de 200 por cúbica todos los pacientes con infección por VIH para identificar pacientes
con enfermedad activa y antes

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instituir iso ni una terapia preventiva zid en el resto. La presencia de evaluaciones. En entornos con recursos limitados con una alta prevalencia
uno cualquiera de los cuatro síntomas (tos, fiebre, sudores nocturnos, o de la tuberculosis y el VIH ción infectividad, se estima que el 30% de todos
pérdida de peso) se ha demostrado que tienen una sensibilidad en el los pacientes con tuberculosis y más del 90% de los que tienen múltiples

intervalo de 80% para la identificación de pacientes en los que se resistentes a los medicamentos y la tuberculosis extremadamente

justifique una evaluación adicional de diagnóstico, incluso en regiones resistente a los medicamentos no reciben un diagnóstico. 1-3

con recursos limitados. 24 ING pantalla- proactiva para la tuberculosis se

recomienda en las zonas donde la enfermedad es altamente endémica,
ya tuberculosis subclínica en pacientes con ción infectividad del VIH o
enfermedades transmisibles (por ejemplo, diabetes mellitus y el tabaco
relacionados con la enfermedad pulmonar crónica) puede ser de otra
manera perdido. 24,25
Una nueva prueba de diagnóstico molecular llamada Xpert MTB /
RIF ensayo detecta M. tuberculosis con- complejo en 2 horas, con una
sensibilidad del ensayo que es mucho mayor que la de la microscopía
de frotis. 34 En los pacientes infectados por el VIH, la prueba tiene una
tasa de de- tección caso que se incrementa en un 45%, en
comparación con la microscopía de frotis. 35 Este ensayo molecular
tiene el potencial de mejorar el rendimiento de los programas
nacionales contra la tuberculosis y actualmente está llevando a cabo

Diagnóstico en los laboratorios de distrito en 67 países con una alta prevalencia de

tuberculosis. 1 Está disponible en Europa y está siendo examinado para
La infección latente su aprobación en los Estados Unidos.
Detección y tratamiento de latente M. tuberculosis
infección están indicados para grupos en los que la prevalencia de la
infección latente es alta (por ejemplo, extranjeros- personas nacidas de
regiones en las que la tuberculosis es endémica), aquellos en los que La tuberculosis resistente a los medicamentos

el riesgo de enfermedad ed reactivat- es alta (por ejemplo, pacientes
con VIH infectividad ción o la diabetes y los pacientes que reciben
terapia de inmunosupresores), y aquellos con ambos factores (por
ejemplo, contactos recientes de pacientes con tuberculo- sis). 26,27 La
infección latente puede ser diagnosticada ya sea con una prueba de la
El estándar actual para las pruebas de susceptibilidad a los
medicamentos de primera línea es tem un cultivo líquido automatizado
sis-, que requiere 4 a 13 días para los resultados. ensayos de
línea-sonda molecular comerciales pueden dar resultados en 24 horas,
una vez que han sido validados en contra de cultivo líquido

tuberculina (Fig. S2 en el SUP- complementario Apéndice) o un ensayo automatizado. 36-38

de liberación de interferón-gamma. Las directrices específicas de los Dentro de 2 horas, el ensayo / RIF Xpert MTB concurrente tualmente
cen- tros para el Control y Prevención de Enfermedades de los Estados da resultados en rif am resistencia pin, un proxy de la tuberculosis
Unidos, 28 el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino resistente a múltiples fármacos en entornos en los que existe una alta
Unido, 29 prevalencia de la resistencia a los medicamentos, ya que la resistencia
rif am pasador en el ausencia de iso ni una resistencia zid es
infrecuente. Ensayo de modifi- caciones se han introducido para
reducir falsos positivos con respecto a la rif am pin tancia tencia. 39 La
y el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades 30 recomendar
el uso de la ensayo de liberación de interferencia en-gamma y prueba de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que las pruebas
tuberculina para la detección de latente M. tuberculosis infección en de susceptibilidad a fármacos estándar se realiza al mismo tiempo que
diferentes grupos de edad y de riesgo. La prueba cutánea de la tuberculina el / ensayo RIF Xpert MTB se realiza para confirmar la resistencia de la
es menos costoso y por lo tanto se prefiere en las regiones de bajos mañana rif pasador y la susceptibilidad de la
ingresos. Es tan sensible como el ensayo de liberación Feron-gamma
inter- pero menos específica. 31

M. tuberculosis aislar a otras drogas. 40 Otras pruebas de ING screen- para

resistencia a los fármacos incluyen el ensayo micro scopic-observación
La tuberculosis activa de susceptibilidad a fármacos (MODS), el ensayo de nitrato reductasa, y

microscopía de esputo y cultivo en medio líquido con la posterior prueba los métodos de la reductasa colorimétricos. El ensayo MODS simultánea-

de susceptibilidad a fármacos se recomiendan actualmente como detecta ormente M. tuberculosis bacilos, sobre la base de la formación de

métodos estándar para el diagnóstico de tuberculosis activa. El uso de cording, e iso ni una resistencia pin Zid y am rif. 41 Dado que la mayoría de

medio de cul- tura sólida es más rentable en los países con pocos estos métodos no están disponibles actualmente en los países en los que

recursos. ensayos de liberación de interferón gamma y las pruebas de la tuberculosis es altamente endémica, se estima que sólo el 10% de los

tuberculina en la piel no tienen ningún papel en el agnosis di- de la casos de tuberculosis resistente a múltiples fármacos se diagnostican

enfermedad activa. 28-33 El ácido nucleico que amplifica pruebas ficación, actualmente en todo el mundo y sólo la mitad de ellos reciben un

formación de imágenes, y el examen histopatológico de muestras de tratamiento adecuado. 1-3

biopsia complementan estos

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Tabla 1. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la tuberculosis.

Tipo de infección régimen recomendado comentarios

La enfermedad activa

los casos recién diagnosticados que no son Iso ni un Zid, rif am pin, etambutol y pyra- suplementación de piridoxina recomienda
multirresistente zinamide para 2 mo (fase intensiva), seguido de iso prevenir iso ni una neuropatía zid inducida
ni un pasador zid y am rif para 4 mo (fase de
continuación)

enfermedad multirresistente Cuatro fármacos antituberculosos de segunda línea
(Así como pirazinamida), incluyendo una
fluoroquinolona, ​un agente parenteral, etionamida o
protionamida, y, o bien cicloserina o ácido
para-aminosalicílico si cicloserina no se puede
utilizar
El tratamiento inicial basado en los patrones de enfermedad locales
y en espera de los resultados de susceptibilidad a fármacos;
fluoroquinolonas más tarde generación (por ejemplo,
moxifloxacino o levofloxacino) Preferidos

La infección latente Iso ni un zid a una dosis de 300 mg al día durante al menos
6 mo y preferiblemente durante 9 mo
Recomendado para los 9 meses o más en el VIH
las personas infectadas; la administración diaria durante 6
meses también una opción, pero con menor eficacia;
extensión a 36 mo más riesgo duces re- entre los pacientes
VIH positivos en regiones en las que la tuberculosis es
endémica

Iso ni un zid a una dosis de 900 mg más rifapentina Estudió con terapia directamente observada en pre-
a una dosis de 900 mg por semana durante 3 mo (terapia personas predominantemente VIH-no infectada; las tasas de
directamente observada) terminación más altas y la misma eficacia, en comparación con NI
iso un zid para 9 mo

Rif am pin a una dosis de 600 mg al día durante 4 meses Demostrado ser eficaz en personas con silicosis

Iso ni un zid a una dosis de 300 mg más am pin en rif alternativa eficaz para las personas infectadas por el VIH
una dosis de 600 mg al día durante 3 mo

Iso ni un zid a una dosis de 900 mg más am pin en rif Otra alternativa eficaz para los infectados por el VIH
una dosis de 600 mg dos veces por semana durante 3 meses personas

restringidos, países con alta carga reciben terapia preventivo con iso ni
Tratamiento
un zid durante al menos 6 meses. Tres regímenes son eficaces para la
La infección latente prevención de la tuberculosis activa en personas infectadas por el VIH:
Las personas con latente M. tuberculosis infección que corren el iso diaria ni un zid de 6 a 9 meses, todos los días rif am pin e iso ni un

mayor riesgo de tuberculosis activa tratamiento preventivo mano zid durante 3 meses, y el pin de la mañana y rif iso un zid ni dos veces

de papel re. 28,42 El régimen preferido es iso ni un zid solo durante 9 por semana durante 3 meses. 43,44 Rif estoy alfiler regímenes que
meses o para una mayor duración en personas infectadas por el contienen tienen mayores índices de toxicidad de los fármacos que

VIH en las zonas con una alta prevalencia de tuberculosis. 43,44 Re- aquellos que no incluyen pin am- rif. 44-46 La dificultad de diagnosticar
Recientemente, directamente observado administración semanal culosis tubérculo activa en pacientes con cuentas de coinfección por el

de iso ni un zid y rifapentina durante 12 semanas se ha VIH, en parte, por la lenta adopción de iso ni una terapia preventivo zid

demostrado ser tan eficaz como iso ni un zid solo en adultos sin en la práctica clínica. Sólo los pacientes con una prueba cutánea de la

infección por VIH en los países con una baja carga de la tuberculina positiva que son la terapia preventiva con ceiving re-iso ni un

tuberculosis. Este régimen se asoció con menos efectos adversos zid tienen tasas de de- arrugados de tuberculosis activa y la muerte, 46
graves de 9 meses de iso ni A zid solo, aunque la interrupción del
tratamiento debido a un evento adverso más común (Tabla 1). 45 El
juicio continúa para evaluar la seguridad y eficacia en niños y
personas infectadas por el VIH. y la protección contra la tuberculosis disminuye en unos pocos meses
después del cese de iso ni un zid tera- PY. Un ensayo en Botswana
mostró recientemente que los 36 meses de la terapia preventiva con NI
iso un ZID, en comparación con 6 meses de tratamiento, la reducción
directrices de la OMS actuales 44 recomendar que todas las de la tasa posterior de la tuberculosis en un 43%. 47 SIN EMBARGO, el
personas infectadas por el VIH con resultados positivos o cumplimiento del régimen a largo plazo de este tipo puede ser pobre. 44 Un
desconocidos en la prueba cutánea de la tuberculina y sin tuberculosis régimen diario de rifapentina
activa que viven en en recursos

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Tabla 2. Estatuto de los ensayos seleccionados de los tratamientos de tuberculosis. *

Juicio o fármaco en investigación Descripción comentarios

El tratamiento de la enfermedad activa fármaco sensible

Remox Estándar 6-mo régimen vs dos regímenes de 4-mo incluyendo moxifloxacino Resultados en 2014 tienen un potencial para acortar la terapia estándar para 4 mo

OFLOTUB III Estándar 6-mo régimen vs régimen de 4-mo incluyendo gatifloxacina Resultados por mediados de 2013 tienen el potencial para acortar la terapia estándar de 4 meses

RIFAQUIN Dos grupos experimentales en los que la moxifloxacina es sustituido por Resultados esperados para mediados de 2013
etambutol durante 2 mo, seguido de moxifloxacino más rifapentina dos veces por semana
para 2 mo o moxifloxacino plus semanalmente rifapentina para 4 mo
Los

Numerosos estudios clínicos El aumento de las dosis de la mañana rif pin y rifapentina Las dosis más altas de rifamicinas pueden permitir que los regímenes más cortos con Están-
medicamentos dard

El tratamiento de la enfermedad activa resistente a los medicamentos

Bedaquiline (TMC207) terapia para la enfermedad de fondo resistente a múltiples fármacos, más bedaquiline inhibidor de la sintasa de micobacterias ATP demostró mejorar esputo
la conversión a las 8 semanas; También para ser estudiado en los nuevos regímenes de
tuberculosis extremadamente sensibles

Delamanid (OPC-67683) terapia para la enfermedad de fondo resistente a múltiples fármacos, más delamanid A nitroimidazol con actividad frente a la replicación de bacilos a través de inhibiciones
ción de la síntesis de ácidos micólicos; activa contra bacilos no replicantes través de la generación
de productos intermedios de nitrógeno reactivos; demostrado que mejora la conversión del
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esputo-cultivo a 8 sem

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PA-824 PA-824 en combinación con moxifloxacino y pirazinamida se está estudiando A nitroimidazol con el mismo mecanismo de acción que delamanid;
en un ensayo de fase 2b (8 sem) para el tratamiento de la enfermedad de drogas sensibles y cuando se combina con moxifloxacino y pirazinamida, tiene una alta actividad bactericida a los
resistentes a los medicamentos 14 días, lo que sugiere promesa para el tratamiento de la enfermedad sensibles y resistentes

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linezolid terapia de fondo más linezolid añaden inmediatamente o 2 mo más tarde A oxazolidinona comercializado que la mejora de la conversión del esputo-cultura

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en pacientes con enfermedad resistente a fármacos en 4 meses en un grupo que recibió inmediata versus tardía linezolid; para ambos
regímenes lin ezolid, 89% de los pacientes tenía la conversión del esputo-cultivo en medio
sólido por 6 meses; alta tasa de neuropatía periférica, incluyendo algunos casos de
neuropatía óptica

Sutezolid Rango de dosis ensayo de fase 2a completado Analógica de linezolid que puede tener actividad mejorada

AZD 5847 ensayo de Fase 2a en curso oxazolidinona más altamente modificado

SQ109 2a fase de prueba completado; ensayos de combinación de fase 2b que comienzan temprano Un compuesto a base de etilendiamina que está estructuralmente relacionada con
en 2013 etambutol pero tiene un mecanismo completamente diferente de acción
 conceptos actuales

e isoniazida durante 1 mes también está en estudio (Tabla 2). Los

Tuberculosis activa en individuos infectados por VIH con infección tuberculosa latente, OFLOTUB aleatorizado, abierto, ensayo controlado de un régimen de 4 meses gatifloxacina que contienen frente Estándar régimen para el tratamiento de pacientes adultos
estudios han sugerido que investi- vestigar uso específico de la

con tuberculosis pulmonar, prevención inmediata de la mortalidad temprana por presunto tratamiento de la Tuberculosis, recuerde reducción de la mortalidad temprana y morbilidad por empírico de tratamientos de tuberculosis, Remox evaluación rápida de
* Una lista completa de todas las referencias de los ensayos o los números de los ensayos clínicos se proporciona en el anexo complementario en NEJM.org. ACTG 5279 denota Rifapentina / Iso un zid ni-a corto plazo contra ultra para la Prevención de la
terapia preventiva con iso ni un zid sobre una base continua o
recurrente en personas con infección por VIH que tienen una prueba
Diseñado para reducir la mortalidad por tuberculosis no diagnosticada en VIH cutánea de la tuberculina positiva. 48

Diseñado para reducir la mortalidad por tuberculosis no diagnosticada en VIH

Sensibles a fármacos tuberculosis activa

El tratamiento eficaz de la tuberculosis requiere un diagnóstico preciso

rifapentina al día más ni un iso zid durante 4 semanas vs iso diaria ni un zid de 9 meses diseñado para determinar si el tratamiento más corto es eficaz para el VIH
y temprano, la detección de resistencia a los medicamentos y el VIH, la
administración de los regímenes eficaces bajo supervisión, y la
provisión de apoyo a los pacientes para el cumplimiento durante todo el
curso del tratamiento. El régimen actual estándar de cuatro fármacos
tratamiento de fármacos de primera línea (iso ni un zid, am pin RIF,
pirazinamida y etambutol) logra tasas de curación de más del 95% en
pacientes infectados

pacientes infectados

pacientes positivos

moxifloxacino en la Tuberculosis y la prueba RIFAQUIN Internacional multicéntrico para evaluar dosis alta la rifapentina y una quinolona en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. las condiciones del ensayo y más de 90% en el tratamiento bajo la
visión excesiva de los programas de control de la tuberculosis. 1,49 Trata-
miento requiere un mínimo de 6 meses en dos fases: 2 meses de los
cuatro medicamentos en la fase sive intención y 4 meses de iso ni A zid
y el pasador de am- rif en la etapa de continuación (Tabla 1). Riesgo
fac- tores de recaída incluyen cavitación, enfermedad extensa, la
terapia en pacientes con recuento de células CD4 + de <50 / mm 3 y el índice de masa corporal de

inmunosupresión, y una cul- tura esputo que se mantiene positiva a las

8 semanas. Si cualquiera de estos factores de riesgo está presente, la
La terapia empírica proporcionada dentro de los 7 días después del inicio de antirretrovirales
La terapia empírica proporciona dentro de 2 semanas después del inicio de antirretrovirales

terapia puede ser ex tendía para un máximo de 9 meses. Desafíos con

la terapia de alquiler Cur- incluyen calidad de los medicamentos
incompatibles, la necesidad de asegurar que la administración del
fármaco se observa directamente y que otro tipo de apoyo es
terapia en pacientes con recuento de células CD4 + de <50 / mm 3

RESPETA pro- a los pacientes, las interrupciones del tratamiento y los

cambios en el régimen debido a efectos secundarios, efectos tóxicos,
interacciones farmacocinéticas (Particu - larmente con la terapia
antiretroviral en pacientes con coinfección por el VIH), 50 y los problemas
de cumplimiento debido al largo periodo de tratamiento. Varios ensayos
en curso están añadiendo o sustituyendo lones fluoroquino- o probar
dosis más altas de rifamicinas en un intento para acortar la terapia
estándar a 4 meses (Tabla 2).
<18.5

Prevención de la enfermedad activa en pacientes

La tuberculosis y la coinfección de VIH

El tratamiento empírico de la enfermedad activa

La tuberculosis conduce a un aumento en ción replicativa del VIH y

acelera la progresión de la infección por el VIH, con una alta
mortalidad operadora. El inicio temprano de los resultados de la
con infección latente

terapia antirretroviral en una reducción de la mortalidad; entre los

pacientes con tuberculosis que no reciben terapia antirretroviral, los
que tienen un número muy bajo de células CD4 + tienen un alto
RECUERDA

ACTG 5279

riesgo a corto plazo de la muerte. 50-52 La OMS recomienda que la

RÁPIDO

terapia antirretrovírica se inicie dentro de la

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primeras 8 semanas después de la iniciación de tratamiento de la
tuberculosis y que los pacientes con un recuento de células CD4 + de
menos de 50 por milímetro cúbico reciben terapia antirretroviral dentro de
las primeras 2 semanas. 42
Una excepción es los pacientes con ingitis los hombres-tuberculosa,
en los que el inicio temprano de la terapia viral antirretrovíricos no
mejora los resultados y los re- sultados en un mayor riesgo de
eventos adversos. 42
El síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS) se
produce en al menos el 10% de los pacientes infectados por VIH que intolerancia y efectos tóxicos graves. Los regímenes pueden ser
inician la terapia antirretroviral durante el tratamiento de la
tuberculosis. Estos casos de IRIS incluyen tanto nuevos casos de
pero que no tienen probable o tu- berculosis confirmada
(Tabla 2).
La tuberculosis multirresistente
El tratamiento de sis tuberculo- resistente a múltiples fármacos se basa
en la opinión de expertos y no requiere la creación de regímenes de
combinación de fármacos elegido a partir de cinco grupos jerárquicos
de primera línea y medicamentos de segunda línea 58,59 ( Tabla S1 en el
Suple- mentaria Apéndice). Tal terapia se asocia con un alto riesgo de
elegidos de forma empírica o izada estándar y luego cambió a la
terapia in- dividualized después de los datos relativos a las pruebas de

tuberculosis activa detectada después de la iniciación de la terapia sensibilidad de drogas estén disponibles. Sin embargo, las pruebas de

antirretroviral (llamado IRIS desenmascaramiento) y empeoramiento susceptibilidad a fármacos confiable no está ampliamente disponible

clínico durante el tratamiento de la tuberculosis después de la en regiones en las que la tuberculosis es en- démica, en particular para

iniciación de la terapia antirretroviral (llamado paradójico IRIS). 53 Los medicamentos de segunda línea. OMS guías de tratamiento para
más comunes las manifestaciones de IRIS son de nueva aparición o berculosis tu- multirresistente recomiendan que la fase intensiva de la

empeoramiento de los síntomas de labora- respi- y el aumento de la terapia se administra durante al menos 8 meses. 58,59

linfadenopatía. IRIS es más común en los pacientes que tienen un

número reducido de células CD4 + y aquellos en los que se inició la
terapia antirretroviral temprano en el curso del tratamiento de la
tuberculosis, con tasas cercanas al 50% entre los pacientes con un
recuento de células CD4 + de menos del 50 por mili- cúbico metros,
que comenzó a recibir APY ter- antirretroviral dentro de las 4
semanas después del inicio del tratamiento de la tuberculosis. 53 Para eficacia, así como pirazinamida.
la terapia antirretroviral en pacien- tes con tuberculosis activa,
regímenes con se prefieren inhibidores de la transcriptasa inversa no
nucleósidos, y efavirenz es el fármaco de primera elección. 54
El uso de la mañana pin rif reduce significativamente las
concentraciones de ron Se- de inhibidores de la proteasa. 55
Los estudios de la sustitución de rifabutina para pin am- rif y el
aumento de dosis de la proteasa potenciado hibitors in- para evitar
esta reducción están en marcha. 55
Los pacientes con tuberculosis asociada al VIH también deben
recibir profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol. En dos ensayos
clínicos - la prevención de la mortalidad temprana por el estudio
presuntivo Tratamiento de la Tuberculosis (Solicitud) 56 y la reducción tuberculosis multi- tidrug resistente (Tabla S2 en el anexo
de la mortalidad temprana y morbilidad por Empiric Tratamiento
Tuberculosis (recuerdo) estudio 57 - los investigadores están
evaluando el uso de la terapia de la tuberculosis empírica temprana
para reducir la alta tasa de mortalidad entre los pacientes que viven
en los países de la tuberculosis es endémica que tienen un
recuento de células CD4 + de menos del 50 por milímetro cúbico
Una fluoroquinolona y un agente inyectable rutinariamente deben
ser incluidos para proporcionar un régimen con al menos cuatro
fármacos de segunda línea que tendrán cierta o casi cierta
Dicha terapia debe administrarse durante al menos 20 meses
en los pacientes que no han recibido tratamiento previo para la
tuberculosis multirresistente tencia tante y para un máximo de 30
meses en los que han recibido tratamiento previo. Un estudio
observacional mostró que un régimen más corto, con el tratamiento
dado de 9 a 12 meses (el denominado régimen de Bangladesh),
tenía aceptable eficacia capaz con menos reacciones adversas 60 en
una población sin exposición previa a fármacos de segunda línea.
Este régimen está siendo más ampliamente evaluado en el curso
estandarizado trata- miento Régimen de Medicamentos
antituberculosos de pacientes con ensayo de tuberculosis
resistente a múltiples fármacos (STREAM). 61 Dado que la mayoría
de las drogas ED recommend- tienen efectos secundarios graves
que hacen que el tratamiento particularmente difícil, ción consul-
experto siempre se recomienda para el tratamiento de la
complementario).
La tuberculosis resistente a los medicamentos condiciones
extremas de difícil de diagnosticar y tratar en procura Con- en el que la
enfermedad es endémica. La condi- ción se ha asociado con tasas de
mortalidad tan altas

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como 98% entre las personas infectadas por el VIH. 12,13,62,63
Varios de los nuevos fármacos con actividad contra multi- y extensamente
berculosis tu- resistente a los fármacos resistente a fármacos se han
mostrado prometedores en los primeros ensayos y se están investigarse
más a fondo (Tabla S3 en el anexo complementario).
Los nuevos fármacos
Cinco clases de nuevos fármacos están siendo investigados en
ensayos. De estos fármacos, dos clases (azoles nitroimid- y
oxazolidinonas) y dos fármacos (quiline beda- y SQ-109) tienen
nuevos mecanismos de acción para la tuberculosis (Tabla S3 en el
Suple- mentaria Apéndice). Fase 2 de ensayos de bedaquiline o
delamanid añaden a un tratamiento de base para la tuberculosis
resistente a múltiples fármacos han mostrado un aumento signifi- sig- células enteras inactivadas antigénica poli- mostró 39% de eficacia
en la tasa de conversión del esputo de cultivo a las 8 semanas de
tratamiento (Tabla 2). 64,65
infección mortal diseminada en pacientes inmunosuprimidos
presionado, no debe administrarse en los recién nacidos infectados
por el VIH. Aunque la BCG VCA cine nunca se ha utilizado de forma
rutinaria en los Estados Unidos, que cada vez está siendo
considerado para su uso en adultos negativo a la tuberculina que
están planeando viajar a zonas con una alta prevalencia de la
tuberculosis multi- tidrug resistente a fin de proporcionar atención
médica.
A través de un gran esfuerzo internacional, una serie de
vacunas, tanto primarios como inmunógenos para reemplazar BCG y
como impulsores de BCG, se están estudiando, con más de 30
vacunas en desa- rrollo. Doce vacunas han entrado en ensayos
clínicos (Fig. S3 en el anexo complementario). 69 Una vacuna de
en un ensayo de fase 3 para la prevención de la tuberculosis entre
los adultos infectados por el VIH que habían recibido la inmunización
previa con BCG. 70

Se han iniciado ensayos de fase 3 de cada fármaco, y cada fabricante ha

solicitado la ace- aprobaciones de comercialización ATED por las
agencias reguladoras. La aprobación acelerada fue concedido
recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el
uso de daquiline BE- en la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
se llevan a cabo varios estudios de combinación de fármacos o se
están planificando, aunque estos ensayos se enfrentan a obstáculos que
incluyen interacciones cinéticas farmacológicos, la dependencia de la
clínica en lugar de criterios indirectos de valoración, y la relativamente
baja incentivo financiero para las compañías farmacéuticas para per-
forma tales ensayos. La evaluación eficiente de las nuevas
combinaciones de fármacos requerirá una estrecha cooperación entre las fármacos antituberculosos más recientes ofrecen la promesa de hombre
compañías farmacéuticas y los pa- trocinadores sin fines de lucro de los
ensayos clínicos. La combinación de tres fármacos de moxifloxacino,
pirazinamida y PA-824 tiene una actividad bactericida 14-día similar a la
de la terapia estándar de cuatro fármacos. 66 Linezolid ha cientemente RE- contra la tuberculosis en los ensayos clínicos avanzados ofrecen
ha demostrado para lograr la conversión cultivo de esputo en pacientes
con la tuberculosis extremadamente farmacorresistente, y evaluaciones
adicionales están en curso. 67
conclusiones
La tuberculosis sigue siendo una causa importante de muerte en el
mundo. El ascenso y la propagación de la resistencia a los
medicamentos y la interacción sinérgica con IC del VIH epidem- plantean
retos difíciles y amenaza los esfuerzos globales de control de la
tuberculosis. Los nuevos diagnósticos lecular mo- han hecho
anteriormente y ofrece un mejor diagnóstico de la enfermedad activa
posible. experiencia y recursos oratoria en laboratorio son necesarios
para estas pruebas estén disponibles en todo el mundo en desarrollo.
regi- de tratamiento más cortos para la enfermedad sensible a los
medicamentos y el tratamiento tivo más effec- para la enfermedad
resistente a los fármacos y la infección tienda la-. Las nuevas vacunas
esperanza para el futuro control de la tuberculosis. A pesar de estos
avances científicos son prometedores, las crisis ic Economics globales
siguen obstaculizando programas de control de la tuberculosis. compro-
misos políticos y financieros fuertes 71 será necesario para lograr el control
mundial de la tuberculosis y evitar millones de muertes in-
necesariamente.

BCG y nuevas vacunas

M. bovis bacilos de Calmette-Guérin (BCG) continúa siendo
administrada en los bebés al nacer en la mayoría de las regiones
donde la tuberculosis es endémica. Sobre la base de un meta-análisis
de ensayos clínicos controlados, la vacuna tiene un estimado de efi-
cacia global de aproximadamente un 50% para la prevención de la
tuberculosis. 68 Dado que la vacuna BCG puede causar
El Dr. von Reyn declara haber recibido honorarios de consultoría de Oxford
Immunotec. No se informó de otra LicT conf de intereses potenciales respecto a este
artículo.
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el
texto completo de este artículo en NEJM.org. Agradecemos a Sue Tvaroha por su
ayuda en la figura S1 en el apéndice complementario y Adam Zumla de apoyo
administrativo y técnico.

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