Obesidad y Cáncer - El Papel Del Tejido Adiposo y La Inflamación Crónica Inducida Por Adipo-Citocinas

12/8/2019 Obesidad y cáncer: el papel del tejido adiposo y la inflamación crónica inducida por adipo-citocinas
J Cáncer . 2016; 7 (15): 2346–2359. PMCID: PMC5166547

Publicado en línea el 26 de noviembre de 2016. PMID: 27994674
doi: 10.7150 / jca.16884
Obesidad y cáncer: el papel del tejido adiposo y la inflamación crónica

inducida por adipo-citocinas
Rosa Divella , 1, ✉ Raffaele De Luca , 2 Ines Abbate , 1 Emanuele Naglieri , 3 y Antonella Daniele 1
1 Laboratorio de Patología Clínica, Departamento de Oncología Experimental. Giovanni Paolo II Instituto
Nacional del Cáncer, V.Le Orazio Flacco 65, 70124 -Bari, Italia.
2 Departamento de Cirugía Oncológica. Giovanni Paolo II Instituto Nacional del Cáncer, V.Le Orazio Flacco 65,
70124 -Bari, Italia.

3Department of Medical Oncology, Giovanni Paolo II National Cancer Institute, V.Le Orazio Flacco 65, 70124 -
Bari, Italy.
✉ Corresponding author: Rosa Divella, Ph.D., Department of Experimental Oncology, Clinical Pathology
Laboratory National Cancer Institute Giovanni Paolo II, Viale Orazio Flacco, 65, 70100 - Bari, Italy. Tel. +39
805555259; E-mail: rosadive@inwind.it.
Conflict of interest: None declared.
Received 2016 Jul 18; Accepted 2016 Sep 19.
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Resumen
El tejido adiposo, además de su capacidad para mantener los lípidos, ahora se reconoce como un
órgano real con funciones metabólicas y endocrinas. Estudios recientes demostraron que en animales
obesos se establece un estado de hipoxia de adipocitos y en este estado hipóxico la interacción entre
adipocitos y células vasculares del estroma contribuye al desarrollo y progresión del tumor. En varios
tumores como el de mama, colon, hígado y próstata, la obesidad representa un mal predictor de
resultados clínicos. El tejido adiposo disfuncional en la obesidad libera un perfil alterado de adipocinas
con niveles elevados de factores proinflamatorios y la consiguiente alteración de los mediadores de
señalización clave que pueden ser un jugador local activo en el establecimiento del entorno peritumoral
que promueve el crecimiento y la progresión del tumor. Por lo tanto, La hipoxia del tejido adiposo
podría contribuir al riesgo de cáncer en la población obesa. Hasta la fecha, los mecanismos precisos
detrás de este vínculo entre obesidad y cáncer aún no se comprenden completamente. A la luz de la
información proporcionada en esta revisión que tiene como objetivo identificar los mecanismos clave
que subyacen al vínculo entre la obesidad y el cáncer, respaldamos que el estado inflamatorio
específico de la obesidad puede ser importante en el vínculo obesidad-cáncer.
Palabras clave: inflamación de adipocitos, adipocitocinas, obesidad, cáncer.
Introducción
https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ezproxy.javeriana.edu.co/pmc/articles/PMC5166547/ 1/30
La obesidad, definida como un exceso anormal de acumulación de grasa en el tejido adiposo, es una
inflamación crónica de bajo grado. Se asocia con un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2,
enfermedad metabólica con síndrome metabólico y varios tipos de cáncer 1 - 5 . En los tumores de
mama, colon, hígado y próstata, la obesidad representa un mal predictor de resultados clínicos. 6 - 9 .
Los mecanismos precisos subyacentes a este vínculo entre obesidad y cáncer aún no se conocen bien.
La definición de sobrepeso y obesidad según la OMS se define por el índice de masa corporal (IMC,
peso / altura m 2 ): IMC = 25-29 kg / m 2 para el sobrepeso y el IMC ≥ 30 kg / m 2 para la obesidad, la
tabla1 10 . El tejido adiposo, además de su capacidad para mantener los lípidos, ahora se reconoce
como un órgano real con funciones metabólicas y endocrinas 11 . El conocimiento sobre los principios
estructurales y funcionales del tejido adiposo ha evolucionado considerablemente en los últimos diez
años para llegar a la concepción actual del órgano adiposo 12 , 13 . A nivel celular muestra una
considerable heterogeneidad, constituido solo por la mitad de adipocitos maduros, y por el resto de
preadipocitos, fibroblastos, células endoteliales, células nerviosas y macrófagos 14 , 15 . (Figura1) El
tejido adiposo se divide en adiposo marrón (BAT) y en adiposo blanco (WAT). La MTD es solo una
parte mínima del cuerpo, que en un adulto es de aproximadamente 50 gramos en comparación con los
kilogramos de tejido adiposo blanco. El conocimiento más importante que tenemos hoy sobre el tejido
adiposo blanco con respecto a su papel. Recientemente, varios estudios han demostrado claramente que
el tejido adiposo blanco es un verdadero órgano endocrino, un órgano secretor metabólicamente activo
y lejos de ser un tejido inerte 16 , 17 . Consiste en diferentes tipos de células y produce varias adipocinas
y citocinas 18. Ambas células madre (una cada 50 adipocitos) que los pre-adipocitos se encuentran en
el tejido adiposo. Estas células, cuando son estimuladas y activadas, tienen la capacidad de dividirse y
dar lugar a nuevos adipocitos. Una vez formados, los nuevos adipocitos blancos permanecerán así hasta
la muerte del individuo: pueden aumentar o disminuir de volumen, pero no en el número 19 . Por lo
tanto, es importante evitar un aumento excesivo de tejido adiposo y la cantidad de adipocitos,
especialmente en niños, en los que este fenómeno los condenaría, con alta probabilidad, a seguir siendo
obesos por el resto de la vida 20 .
Figura 1
Representación esquemática del tejido adiposo.
tabla 1
Criterios diagnósticos de obesidad según la clasificación de la OMS.
Categoría Valor de IMC

(kg / mq)
Bajo peso ≤ 18.5
Peso normal 18.5-24.9
Exceso de peso 25-29.9
Obesidad tipo 1 30-34.9
Obesidad tipo 2 ≥ 35
Adipocitos: hipertrofia e hiperplasia

La grasa corporal se almacena en el tejido adiposo blanco en células adiposas más pequeñas,
adipocitos, cuyo número y tamaño varía mucho de un individuo a otro. Los adipocitos, para determinar
cuál de los lípidos, varían su tamaño (diámetro 20-200 μm): pueden cambiar 20 veces su diámetro y
salir varios miles de veces su volumen. Los adipocitos modulan una variedad de respuestas fisiológicas
que incluyen el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la inflamación, la presión arterial y, en última
instancia, la angiogénesis y la homeostasis 21 . La grasa corporal puede aumentar de dos maneras
(Figura 2 ):
Hipertrofia: aumento en el volumen de adipocitos
Hiperplasia: aumento en el número de adipocitos.
Figura 2
La hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos induce una cascada inflamatoria y acumulación de células
inmunes, activación de leucocitos, células endoteliales junto con angiogénesis, adipogénesis y muerte de
los adipocitos.
La hiperplasia del tejido adiposo ocurre durante ciertos períodos de la vida (la última mitad del
embarazo, el primer año de vida y el comienzo de la pubertad) o en situaciones especiales, como la
obesidad. En todos los demás casos se mantienen los fenómenos de hipertrofia 22 , 23 . Es importante
recordar que la hiperplasia, a diferencia de la hipertrofia, es un proceso irreversible, por lo que incluso
en el caso de adelgazamiento, las células exasperadas no disminuyen en número, sino solo en su
volumen 24. Cuando una persona obesa adelgaza, las células grasas pierden una cierta cantidad de
grasa, reduciendo su volumen, pero no se puede reducir la cantidad de adipocitos. Esa es la razón por la
cual una persona con obesidad recuperó a corto plazo gran parte de la grasa corporal perdida al
suspender la dieta de choque. Una acumulación excesiva de triglicéridos dentro de los adipocitos
blancos provoca un aumento progresivo de su volumen. La hipertrofia de los adipocitos crea el riesgo
de comprometer la integridad de los propios adipocitos que no tienen un poder ilimitado para aumentar
el volumen; por lo tanto alcanzó un cierto límite un adipocito excesivamente hipertrófico sufre eventos
de hipoxia y necrosis 25
Como resultado, ha habido una alteración del tejido adiposo con cambios en la producción de
hormonas esteroideas y adipocinas, desarrollo de trastornos metabólicos y la aparición de inflamación
subclínica crónica 26 , 27 . Estas alteraciones están implicadas en el mecanismo de la carcinogénesis, la
progresión y la metástasis tumoral 28 (Figura 3 ). Estudios recientes demostraron que en animales
obesos se establece un estado de hipoxia de adipocitos y en este estado hipóxico la interacción entre
adipocitos y células vasculares del estroma contribuye al desarrollo y progresión del tumor 29. En la
obesidad, la hipoxia del tejido adiposo puede causar mecanismos celulares que conducen al desarrollo
de resistencia a la insulina, a un estado de inflamación crónica con infiltración de macrófagos, la
reducción de la adiponectina y el aumento de la leptina, la muerte de los adipocitos, el estrés ER y la
disfunción mitocondrial 30 - 34 . Por lo tanto, la hipoxia del tejido adiposo podría contribuir al riesgo de
cáncer en la población obesa 35 , 36.. El factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1a) es un factor de
transcripción importante que está regulado por la hipoxia y en los tumores conduce a una mayor
vascularización. HIF-1a está involucrado en la regulación de la transcripción de genes implicados en
los mecanismos de carcinogénesis. Estos incluyen angiogénesis, supervivencia celular, invasión y
metabolismo de la glucosa. Finalmente, HIF-1a se asoció con un aumento en la aparición de metástasis.
Además, la inhibición de HIF-1a podría mejorar la sensibilidad de los tumores a la radiación 37 , 41 .
figura 3
Los diferentes mecanismos que vinculan la obesidad y el cáncer. El tejido adiposo excesivo está
relacionado con los cambios de las concentraciones de lípidos en la circulación, los niveles de oxígeno
reactivo de las especies, así como con la secreción de adipocinas y hormonas circulantes. La hipertrofia y
la hipoxia del tejido adiposo causan inflamación crónica. Por lo tanto, las citocinas secretadas por el tejido
adiposo inflamado, la producción de factores angiogénicos, la infiltración de macrófagos M1 y la
resistencia a la insulina asociada con la obesidad pueden favorecer la estimulación de un microambiente
favorable para la tumorigénesis.
42 43
Para bloquear la hipertrofia, cada célula grasa realiza dos acciones 42 , 43 :
modifica su síntesis de proteínas produciendo y secretando citocinas, proteínas inflamatorias y

hormonas que pueden prevenir una mayor entrada de ácidos grasos en el interior;
estimula el aumento del número de nuevos adipocitos para acumular triglicéridos que se
introducen continuamente con la nutrición diaria.
Adipocitocinas
Los adipocitos blancos producen y secretan una gran cantidad de moléculas, denominadas
colectivamente adipocitocinas o adipocinas. Los adipocitos tienen una síntesis de proteínas robusto
capaz de producir proteínas específicas en condiciones norma-volumen, pero en presencia de la
hipertrofia experimentan un cambio en su síntesis de proteínas, con la producción de proteínas
inflamatorias (citoquinas) 44 - 46 . Mientras que la mayoría de las adipocinas, como el factor de
necrosis tumoral α, IL-6, PAI-1, son proinflamatorias, la adiponectina, por el contrario, es una
adipocina con acciones antiinflamatorias, antidiabéticas, cardioprotectoras y antitumorales 47 , 49. El
tejido adiposo disfuncional en la obesidad libera un perfil alterado de adipocinas con niveles elevados
de factores proinflamatorios y adiponectina reducida 50 . (Figura 4 )
Figura 4
El tejido adiposo disfuncional en la obesidad se asocia con un perfil alterado de mediadores liberados de
este tejido que establece un estado de inflamación crónica. Un aumento de las citocinas proinflamatorias y
la leptina provoca una baja regulación de la adiponectina. Esto da como resultado una reducción de la
actividad antiinflamatoria y antitumoral explicada por la adiponectina. En la obesidad, los altos niveles de
citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6 actúan sistemáticamente y pueden inducir efectos
oncogénicos en sitios distantes como colon, hígado y mama.
Esta variación en la fisiopatología de los adipocitos es la clave para la comprensión de la relación entre
obesidad, estado de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, la
aterosclerosis y varios tipos de cáncer (mama, próstata, colon, hígado) 51 - 54 .
Sin embargo, adquirió la estrecha relación entre la producción de proteínas inflamatorias y el grado de
hipertrofia de los adipocitos 55 , 56 .
Que sigue es un resumen de las diversas proteínas secretadas por adipocitos tanto en condiciones de
volumen normal y en los adipocitos hipertrófica (Figura 5 ):
Citoquinas: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10.
Factor de crecimiento transformante-b (TGF-b).
Leptina, resistina, adiponectina.
Proteína quimioatractiva de monocitos-1 (MCP-1).
CXCL5
Proteínas hemostáticas: inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1)
Proteínas implicadas en la regulación de la presión arterial: angiotensinógeno.
Proteínas angiogénicas: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Figura 5
Resumen de las diversas proteínas secretadas por los adipocitos blancos tanto en condiciones de volumen
normal como en adipocitos hipertróficos. El tejido adiposo desempeña un papel activo en el control del
proceso fisiológico y patológico a través de varias adipocinas. El tejido adiposo disfuncional en la
obesidad libera un perfil alterado de adipocinas con niveles elevados de factores proinflamatorios como
leptina, IL-6 y TNF-alfa y adiponectina reducida que protege contra la tumorogénesis. Estas adipocinas
han sido implicadas en el desarrollo y progresión del cáncer a través de sus efectos sobre la resistencia a la
insulina, la lipólisis y diversas vías inflamatorias. En el contexto de la obesidad, la expansión hipertrófica
del tejido adiposo induce hipoxia local, activación inflamatoria y angiogénesis reactiva, cambios que
favorecen la tumorigénesis.
Las adipocinas constituyen una clase de proteínas extremadamente heterogéneas, tanto en términos
estructurales como funcionales, pero tienen algunas características comunes. Desde el punto de vista
funcional, las adipocinas son moléculas polivalentes, involucradas en una gran cantidad de procesos
fisiológicos y patológicos, de hecho modulan la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina,
regulan el apetito, el gasto energético y el metabolismo de glucosa y lípidos, homeostasis,
angiogénesis, presión arterial y todo El eje de los sistemas endocrino y reproductivo 57 - 59 . Además,
muchos parecen estar fuertemente relacionados con la inmunidad y la inflamación 60 , 61. Dentro de
este amplio rango de señales y factores proteicos, es evidente cómo el tejido adiposo blanco juega un
papel activo en el control de los procesos fisiológicos y patológicos, en particular el metabolismo y la
homeostasis energética 62 , 63 . Es precisamente a través de las diversas adipocinas que el tejido
adiposo blanco se comunica directamente con los tejidos periféricos y, en particular, con el músculo
esquelético. Y, sobre todo, existe una intensa conversación cruzada entre los adipocitos blancos y el
cerebro a través de la leptina y el sistema nervioso simpático 64 - 66 . A continuación se describen las
dos hormonas más conocidas secretadas por los adipocitos blancos: adiponectina y leptina.
La adiponectina es la principal hormona producida por adipocitos blancos no hipertróficos maduros.

Tiene una poderosa acción antiinflamatoria, además de su papel en la modulación de la sensibilidad a
la insulina y la mejora en el hígado, los músculos y los adipocitos 67 , 68.. Aumenta la oxidación de los
lípidos en los tejidos al promover la pérdida de peso, mejora la vasodilatación dependiente del
endotelio, reduce la producción de radicales libres de oxígeno, tiene acción antiinflamatoria: reduce la
expresión de proteínas de adhesión, la producción de TNF-alfa y contrarresta los efectos sobre función
endotelial, inhibe la diferenciación de monocitos en macrófagos, inhibe la actividad de la pared de
metaloproteasas, inhibe los efectos de LDL (lipoproteína de baja densidad) oxidada en las células
endoteliales de los capilares del contenido de microcirculación en el 'órgano adiposo y la red vascular
sistémica 69 , 70. Los niveles plasmáticos de adiponectina se reducen en la obesidad en el abdomen, en
el varón, en las mujeres posmenopáusicas, en la presión arterial alta, la hipertrigliceridemia en diabetes
mellitus tipo 2 y la enfermedad de la arteria coronaria 71 - 77 . La expresión de adiponectina disminuye
por TNF-a y IL-6, el aumento por PPARy agonistas 78 (Figura 6 ). La adiponectina ejerce una
reducción en la proliferación de células adipocitarias, células endoteliales y células tumorales 79 , 80..
Además de inhibir el crecimiento y la supervivencia del tumor, la adiponectina bloquea la angiogénesis
al disminuir la expresión de VEGF y Bcl-2 (antiapoptótico) y aumentar la actividad de p53, Bax y
caspasa (proapoptótico), con el resultado de la apoptosis de las células endoteliales. . Del mismo modo,
se demostró que la adiponectina reduce los efectos inducidos por TNF-α sobre la proliferación y
migración celular 81 , 82 . De hecho, se ha demostrado que las concentraciones reducidas de
adiponectina observados en la obesidad pueden representar uno de los mecanismos que conectan la
obesidad con el desarrollo y progresión del cáncer 83 - 86 . Es importante destacar que los niveles de
adiponectina disminuyen en la resistencia a la insulina y el cáncer asociados con la obesidad 87. La
resistencia a la insulina aumenta, con la elevación resultante de la insulina y los niveles de IGF1
biodisponibles, que aumentan la proliferación celular tumoral 88 , 89 . Los bajos niveles de adiponectina
ejercen efectos proinflamatorios por medio del aumento de la producción de diversas citoquinas
proinflamatorias, incluyendo TNF-α e IL-6, favoreciendo de esta manera la aparición de un
microambiente tumoral permisiva facilitar la promoción de tumores 90 - 92 . En varios estudios se ha
observado una correlación negativa entre los niveles circulantes de adiponectina y el riesgo de
desarrollar ciertos tipos de cáncer como el cáncer colorrectal, de mama, de páncreas, de hígado y de
próstata 93 - 96. Los niveles bajos de adiponectina están potencialmente asociados con la carcinogénesis
97 - 99
. Los efectos protectores de adiponectina en los tumores también incluyen la inhibición de la
leptina señalización de proliferación y la inducción de apoptosis de las células 100 - 101 .
Figura 6
En sujetos obesos, los niveles más bajos de adiponectina conducen a una reducción del poder antidiabético
y antitumoral antiinflamatorio explicado por la adiponectina. La disminución de los niveles de
adiponectina conduce a un estado de resistencia a la insulina por la inflamación mediada por citoquinas
que contribuye al microambiente permisivo del tumor que facilita la tumorigénesis.
La leptina es producida por adipocitos blancos "normales" y adipocitos hipertróficos, actúa como un
mediador clave en la regulación del peso corporal 102 . Una vez que ingresa al torrente sanguíneo, llega
al cerebro, donde proporciona una señal hormonal crítica al hipotálamo en la regulación del apetito y el
gasto de energía: inhibición del apetito 103 . La producción de esta hormona está estrechamente
relacionada con la masa del tejido adiposo y el volumen de adipocitos: un aumento en la grasa
corporal, especialmente la grasa visceral, así como una dieta alta en calorías se asocia con un aumento
en los niveles circulantes de leptina donde la pérdida de peso resulta en una reducción de la misma 104 ,
105
. La producción de leptina es limitar la entrada continua de ácidos grasos en los adipocitos
hipertróficos, elección de defensa necesaria para prevenir la muerte celular por volumen excesivo. En
condiciones de la obesidad se puede desarrollar un estado de resistencia a la leptina y por lo tanto las
acciones asegurado por esta hormona de los adipocitos no pueden ser ejercidos 106 , 107 (Figura 112 .
Un aumento de la piscina de preadipocitos en sujetos obesos está relacionada con un aumento en los
niveles de leptina, con proangiogénico y propiedades promitogénicas 113. Estos procesos promueven la
supervivencia, proliferación y migración de células cancerosas 118 ,7 ). La leptina se encuentra
actualmente en el centro del vínculo entre la obesidad y el cáncer, ya que se produce en proporción a la
masa grasa e induce potentemente la mitogénesis, el crecimiento y la motilidad celular 108 - 110 . Los
adipocitos maduros secretan tanto adiponectina como leptina con preadipocitos que muestran
principalmente una secreción de niveles altos de leptina 110 - , 114 . Simultáneamente, los altos niveles
de leptina conducen a otras células inflamatorias que estimulan la diferenciación de monocitos en
macrófagos, favoreciendo de esta manera el estado de inflamación crónica asociada a la obesidad 115 .
En resumen, la leptina tiene un papel importante en el desarrollo de una gran variedad de tumores
malignos que aumentan la expresión de proteínas antiapoptóticas, marcadores inflamatorios (TNF-a,
IL-6), factores angiogénicos (VEGF) y también el inducible por hipoxia factor-1a (HIF-1a) 116 , 117 119
.
Figura 7
La leptina juega una acción importante en la regulación del metabolismo de la glucosa, en la señal de
saciedad y aumenta la sensibilidad a la insulina. En condiciones de obesidad se puede desarrollar un estado
de resistencia a la leptina y, por lo tanto, no se pueden ejercer las acciones garantizadas por esta hormona.
En sujetos obesos, un aumento de adipocitos está relacionado con un aumento en los niveles de leptina que
activa la respuesta celular inflamatoria e induce la producción de citocinas proinflamatorias, manteniendo
el estado de inflamación crónica asociado a la obesidad. En este contexto, el aumento de los niveles de
leptina conduce a una mayor expresión de factores antiapoptóticos, proinflamatorios y angiogénicos que
promueven la proliferación y la migración de las células cancerosas.
La activación del proceso inflamatorio ocurre en el caso de hipoxia o cuando la disponibilidad de

oxígeno no es adecuada para las demandas del tejido adiposo blanco y marrón. Esto da como resultado
una disminución en la tensión de oxígeno que activa el factor de transcripción HIF-1 (Factor Inducible
de Hipoxia-1) y genera una serie de efectos negativos 120 :
Inhibición de la producción de adiponectina por adipocitos blancos;
Inducir un estado de resistencia a la insulina;
Isquemia y necrosis de adipocitos blancos;
La producción de factores angiogénicos;
La liberación de citoquinas inflamatorias;
El aumento de la producción de radicales libres también puede dañar el ADN de los mismos
adipocitos.
En conclusión, la hipoxia de los adipocitos es el vínculo clave entre el daño celular inicial y la
activación del proceso inflamatorio 121 , 122 .
Adipocitos blancos e inflamación: la tríada inflamatoria

Los adipocitos blancos hipóxicos hipertróficos presentan alteración de la matriz extracelular y el
colágeno. En esta condición, activan su capacidad de adaptación a situaciones agresivas, cambian su
síntesis natural de proteínas y dirigen la producción de sus proteínas a citocinas, proteínas inflamatorias
que dañan las células y la anatomía de todo el sistema del cuerpo 123 . La hipertrofia asociada con la
hipoxia posterior es, por lo tanto, la transición funcional para generar un "cambio" de síntesis de
proteínas a agentes inflamatorios locales y sistémicos 124 . Existe un eje entre los adipocitos
hipertróficos blancos que secretan proteínas inflamatorias y el estado funcional del endotelio de los
capilares y la grasa sistémica 125. Las proteínas inflamatorias secretadas por adipocitos blancos
hipertróficas y hipóxicas son la principal causa de la aterosclerosis, estado de resistencia a la insulina,
presión arterial alta, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico, de articulación ósea y degeneración
tendón del músculo 126 - 128 . Además, los vínculos entre la obesidad y la inflamación y entre la
inflamación crónica y el cáncer pueden sugerir que la inflamación puede ser importante para vincular la
obesidad con el cáncer 129 - 132 . Virchow hace más de 100 años, enfatizó el vínculo entre la
inflamación crónica y el desarrollo del cáncer. Observó el aumento de la presencia de leucocitos en el
tejido neoplásico 133 , 134. Desde entonces, se ha observado el papel de la inflamación crónica en
múltiples tipos de cáncer. Al igual que el tejido adiposo, el microambiente tumoral se compone de
múltiples tipos de células que incluyen células epiteliales, fibroblastos, mastocitos y células del sistema
inmune innato y adaptativo que favorece un entorno proinflamatorio y pro tumorogénico 135 , 136 .
Pertenecen al grupo de citocinas inflamatorias:
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
Interleucina-1 (IL-1)
Interleucina-6 (IL-6)
que constituyen una "tríada inflamatoria" que actúa en el tejido adiposo y en todas las demás células de
todo el organismo 137 . La obesidad causa inflamación crónica silenciosa sin síntomas, a cargo de
enfermedades relacionadas con la descomposición funcional y estética de todo el organismo 138 . La
tríada inflamatoria (TNF-α, IL-1, IL-6) establecerá acciones dirigidas a la integridad de la hipertrofia
de los adipocitos e hipóxico en la grasa del órgano y acciones agresivas a nivel de todo el cuerpo con
enfermedades inflamatorias degenerativas 139 , 140 .
Factor de necrosis tumoral-α . Otra citocina proinflamatoria secretada por los adipocitos es el TNF-α,
la secreción aumentada de esta citocina se encuentra en sujetos obesos 141 . Hace más de dos décadas,
el TNF-α se describió por primera vez como una citocina con propiedades antitumorales, pero más
tarde, cuando se probó su actividad antitumoral en pacientes con cáncer, se hizo evidente su papel
activo en la promoción del cáncer 142 . Posteriormente se ha observado que el papel proinflamatorio
del TNF-a se involucra en todas las etapas de la tumorigénesis que incluyen la transformación de
células tumorales, supervivencia, proliferación, invasión, angiogénesis y metástasis. 143. Los modelos
animales han mostrado una relación positiva entre TNF-α y el desarrollo y progresión tumoral en el
cáncer de hígado y colorrectal con concentraciones circulantes elevadas en diferentes tipos de tumores
144 - 146 . Además, TNF-α no solo es producido por una amplia variedad de células tumorales sino
también por adipocitos. Los niveles de TNF-α aumentan en la obesidad, lo que indica un papel para
esta citocina en la inflamación asociada a la obesidad y particularmente en la resistencia a la insulina y
la diabetes 147 , 148 .
Interleucina-6 Otra citocina producida por el tejido adiposo que pertenece al grupo de citocinas
proinflamatorias es la IL-6, cuyos niveles aumentan en sujetos obesos 149 , 150 . IL-6 es un modulador
clave en la carcinogénesis asociada a la inflamación, regula la expresión de genes involucrados en los
diferentes pasos del crecimiento y progresión tumoral a través de la vía de señalización JAK / STAT 151
, 152
. De hecho, se ha demostrado una relación entre la IL-6 y la carcinogénesis para varios tipos de
cáncer y el nivel elevado de circulación se correlaciona con la agresividad de la enfermedad y el mal
pronóstico 153 - 157 .
Interleucina-1 La interleucina-1 es una citocina reguladora expresada tanto en tejidos normales como
en células tumorales. IL-1 puede conducir a la activación de factores de transcripción tales como NF-
kB y AP-1, y promover la expresión y promover la expresión de genes que regulan los mecanismos de
supervivencia, proliferación y angiogénesis tumoral 158 . En la inflamación relacionada con la
obesidad, IL-1 sobrerregula la proteína HIF-1a a través de una vía de señalización inflamatoria clásica
NF-kB / COX-2 que culmina en la expresión ascendente del factor angiogénico VEGF necesario para
el crecimiento tumoral y la metástasis 159 .
A continuación se resumen las acciones de la tríada inflamatoria:
1. Reducción y bloqueo de la síntesis de lipoproteínas lipasas capilares. La reducción y la ausencia de

esta enzima en la pared de los capilares en el órgano adiposo impide la liberación de triglicéridos que
circulan VLDL en la sangre, y luego la no entrada de ácidos grasos en los adipocitos; el valor de los
triglicéridos y el colesterol en la sangre aumenta 160 , 161 .
2. Bloqueo de los receptores de insulina de los adipocitos. Este bloque implica un estado de resistencia
a la insulina inicialmente en el órgano de grasa, posteriormente de todo el cuerpo, particularmente en
los músculos con aumento de la glucosa y la insulina en la sangre hasta el inicio de la diabetes mellitus
tipo 2 162 - 163 .
3. Activación de la hormona lipoproteína lipasa sensible en adipocitos con descomposición de los

triglicéridos acumulados en el adipocito blanco hipertrófico, salida de ácidos grasos libres (FFA) con la
consiguiente reducción de volumen. El exceso de FFA en la sangre causa hígado graso y resistencia a
la insulina en los músculos, aumentando la glucosa y la insulina en la sangre hasta el inicio de la
diabetes mellitus tipo 2 164 .
4. Inflamación endotelial. Existe un eje entre los adipocitos blancos hipertróficos e hipóxicos que
secretan proteínas inflamatorias y el estado funcional de los capilares endotelio del tejido del órgano
adiposo y vascular vascular sistémico con toda la red vascular sistémica (aterosclerosis y enfermedades
venosas ) 165 , 166 . (Figura 8 )
Figura 8
Acciones de tríada inflamatoria. La obesidad causa inflamación crónica silenciosa con el consiguiente
aumento de la secreción de citocinas tríadas inflamatorias y una disminución de la producción de
adiponectina que hace que el tejido adiposo no pueda almacenar el exceso de ácidos grasos libres que
contribuyen al desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular
relacionada con la obesidad. El ambiente mitogénico y antiapoptótico causado por niveles elevados de
insulina en la obesidad acelera la acumulación gradual de mutaciones y, por lo tanto, favorece la
carcinogénesis. Señalización de TNF-a, IL-6 e IL-1, mejorando la carcinogénesis al aumentar la
proliferación celular y las propiedades celulares neoangiogénicas. Además, la expresión potenciadora
inflamatoria de VEGF, ICAM-1 y VCAM-1 por las células endoteliales.
Adipocitos, inflamación y resistencia a la insulina.

Una de las enfermedades relacionadas con la obesidad es la resistencia a la insulina considerada un
factor de riesgo importante para el desarrollo del cáncer y se ha asociado con un pronóstico
desfavorable para varios tipos de cáncer 167 , 168 .
Los adipocitos hipertróficos y macrófagos hipóxicos, además de un aumento en la producción de

citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1, IL-6, también reducen la producción de hormonas adipocitarias
protectoras, incluida la adiponectina 169 , 170 . La totalidad de estos cambios patológicos que conducen
a la aparición de un estado de resistencia a la insulina, que se establece a través de diferentes
mecanismos, todavía solo parcialmente aclarados:
mecanismo directo que incluye la desactivación del sustrato del receptor de insulina (ISR-1) por
fosforilación de residuos de serina y treonina por mediadores inflamatorios como IL-6 y TNF-α
171 ;
Mecanismo indirecto causado por el aumento de ácidos grasos libres (FFA) en la circulación, lo
que causa un aumento de otros mediadores de la inflamación (por ejemplo, NF-KB), implicado
en la resistencia a la insulina 172 , 173 .
La resistencia a la insulina es una condición caracterizada por la insulina no activa que se debe a la
reducción de los receptores ubicados en las membranas celulares del tejido adiposo y muscular, con un
aumento de la glucosa en sangre y la insulina 174 , 175 . El defecto de la acción de la insulina hace que
el tejido graso sea menos capaz de almacenar glucosa y ácidos grasos y el tejido graso, ya que una
respuesta compensatoria busca expandirse aún más a través de la hipertrofia, pero principalmente la
hiperplasia 176 . En pacientes con resistencia a la insulina hay un aumento en los niveles de glucosa e
insulina debido a una sensibilidad reducida de los tejidos a la insulina 177. En la hiperinsulinemia
crónica se observa un aumento de la secreción de IGF-1 y una producción reducida de proteínas de
unión, por lo que resulta un aumento adicional en los niveles circulantes de IGF 178 . A través del
receptor de IGF, IGF activa vías de señalización aguas abajo que promueven vías mitogénicas y
proangiogenéticas e inhiben la apoptosis 179 . Las hipótesis del cáncer de insulina y adipocina se
superponen, ya que el estado resistente a la insulina está mediado, al menos en parte, por la inflamación
180
mediada por citocinas . Las citocinas promueven la resistencia a la insulina, lo que a su vez
conduce a un estado de inflamación crónica de bajo grado del tejido adiposo al establecer un
microambiente favorable para la promoción del tumor 181 , 182 .
Adipocitos blancos: hipoxia, isquemia y estrés oxidativo.

La hipertrofia de los adipocitos genera obstrucción de los capilares con hipoxia e isquemia, tanto los
adipocitos blancos individuales (hipertróficos como los hipófisis) que los adipocitos marrones 183 . Por
hipoxia significa una condición patológica causada por la falta de oxígeno en la sangre o en el tejido
adiposo, mientras que la isquemia es una condición causada por un flujo sanguíneo inadecuado 184 . La
hipertrofia de los adipocitos blancos daña la microcirculación, la red vascular de todo el órgano
adiposo crea condiciones de obstrucción y constricción de los capilares con daño endotelial en el tejido
adiposo blanco y marrón 185 , 186. Además, la hipertrofia progresiva de los adipocitos blancos y la
expansión del tejido adiposo blanco hacen que los mismos adipocitos estén más alejados de la red
vascular, con la reducción de los volúmenes de oxígeno disponibles 187 . El órgano adiposo es un gran
consumidor de oxígeno y la condición de hipoxia / isquemia genera un mayor estado de estrés
oxidativo, capaz de dirigir los adipocitos blancos hipertróficos / hipóxicos y hacia la secreción de
proteínas inflamatorias y adipocitos marrones hacia una situación de disfunción 188 , 189 . El adipocito
marrón es mucho más rico en capilares y requiere volúmenes significativos de oxígeno para garantizar
la oxidación adecuada de los ácidos grasos y garantizar la temperatura corporal adecuada 190. Una
condición hipóxica en adipocitos marrones promueve la reducción de la termogénesis, es decir, la
producción de calor, y la oxidación de los ácidos grasos, con sensación de aumento de peso frío y
continua debido a que los ácidos grasos se depositan en los adipocitos blancos 191 - 193 . Además, en
condiciones de hipoxia e isquemia los adipocitos marrones producen cantidades significativas de
radicales de oxígeno reactivo (Especies de Oxígeno Radical, ROS) que dañan su funcionalidad
mitocondrial 194 - 196 . La hipoxia ocurre cuando la disponibilidad de oxígeno no es adecuada para la
demanda de tejido adiposo blanco y marrón 197. Esto resulta en una disminución en la tensión de
oxígeno que activa el factor de transcripción HIF-1 (Factor Inducible de Hipoxia-1) y genera una serie
de efectos negativos:
inhibición de la producción de adiponectina por adipocitos blancos;
inducción de un estado de resistencia a la insulina;
isquemia y necrosis de adipocitos blancos;
producción y liberación de citocinas inflamatorias y factores angiogénicos;
Aumento de la producción de radicales libres que también pueden dañar el ADN de los mismos
adipocitos.
En conclusión, la hipoxia y la isquemia de los adipocitos son el vínculo clave entre el daño celular
inicial y la activación del proceso inflamatorio 198 - 207 .
Adipocitos y cáncer
El tejido adiposo está compuesto por una población celular heterogénea representada principalmente
por adipocitos. Otros componentes celulares que incluyen células endoteliales, macrófagos, pericitos y
células progenitoras de adipocitos 208 , 209 . En el tejido adiposo, la interacción entre los adipocitos y
las células vasculares del estroma contribuye al desarrollo y progresión del tumor. Algunos tipos de
tumores, como el de mama, se desarrollan cerca de los adipocitos y hacen metástasis en un entorno
dominado principalmente por adipocitos, como la cavidad abdominal 210 . El crecimiento y la
metástasis de estos tumores reflejan el importante papel de los numerosos adipocitos presentes en el
microambiente para la progresión del mantenimiento del tumor 211 . 212. El microambiente dentro de
los depósitos adiposos locales claramente proporciona un nicho tumoral permisivo para las células
infiltradas transformadas. Durante la progresión del cáncer, los adipocitos asociados al cáncer sufren
alteraciones morfológicas y funcionales considerables que adquieren un fenotipo similar a fibroblastos
213 , 215
. Este cambio fenotípico implica una pérdida de expresión de adiponectina y leptina, los
marcadores de diferenciación de adipocitos terminales. Como resultado un aumento en la secreción de
citocinas pro-inflamatorias tales como IL-6, TNF-α y PAI-1 que crean un entorno favorable inducción
de células tumorales para adquirir un fenotipo con mayor invasividad y agresividad 216 - 220. Las
alteraciones de los mecanismos de señalización de los mediadores clave en la obesidad podrían
representar factores determinantes para el establecimiento de un entorno peritumoral para promover el
desarrollo y la progresión del tumor. A la luz de la información proporcionada en esta revisión,
respaldamos que el estado inflamatorio específico de la obesidad puede ser importante en el vínculo
obesidad-cáncer. Sin embargo, la base molecular de las interacciones que existen entre los mediadores
clave de las células tumorales y los adipocitos, que promueven el establecimiento de un microambiente
tumoral permisivo aún no está clara.
Conclusión
Los resultados condujeron a la hipótesis de que un perfil de adipocinas desfavorable con una reducción
de las adipocinas con actividad antiinflamatoria o antitumoral podría proporcionar una visión integral
de la comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en la carcinogénesis relacionada con la
obesidad. Esto puede proporcionar los objetivos específicos que están involucrados en los mecanismos
por los cuales la obesidad conduce a la progresión del tumor. En conclusión, en sujetos obesos puede
ser útil seguir un camino para prevenir el cáncer y su plan de reducción de progresión para detener la
cascada inflamatoria, mejorar la sensibilidad a la insulina y contrastar los factores que inducen la
hipoxia.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Ministerio de Salud italiano "Ricerca Corrente" -
subvención 2013-2015 del Instituto Nacional del Cáncer Giovanni Paolo II, Bari, Italia.
Referencias
1. Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesidad y diabetes en el mundo en desarrollo: un desafío cada
vez mayor. N Engl J Med. 2007; 356 : 213–215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Obesidad y Cáncer - El Papel Del Tejido Adiposo y La Inflamación Crónica Inducida Por Adipo-Citocinas

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Obesidad y Cáncer - El Papel Del Tejido Adiposo y La Inflamación Crónica Inducida Por Adipo-Citocinas

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12/8/2019 Obesidad y cáncer: el papel del tejido adiposo y la inflamación crónica inducida por adipo-citocinas

J Cáncer . 2016; 7 (15): 2346–2359. PMCID: PMC5166547

Obesidad y cáncer: el papel del tejido adiposo y la inflamación crónica

70124 -Bari, Italia.

Received 2016 Jul 18; Accepted 2016 Sep 19.

Palabras clave: inflamación de adipocitos, adipocitocinas, obesidad, cáncer.

Representación esquemática del tejido adiposo.

Categoría Valor de IMC

Adipocitos: hipertrofia e hiperplasia

Hipertrofia: aumento en el volumen de adipocitos

Hiperplasia: aumento en el número de adipocitos.

Para bloquear la hipertrofia, cada célula grasa realiza dos acciones 42 , 43 :

modifica su síntesis de proteínas produciendo y secretando citocinas, proteínas inflamatorias y

Citoquinas: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10.

Factor de crecimiento transformante-b (TGF-b).

Leptina, resistina, adiponectina.

Proteína quimioatractiva de monocitos-1 (MCP-1).

Proteínas hemostáticas: inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1)

Proteínas implicadas en la regulación de la presión arterial: angiotensinógeno.

Proteínas angiogénicas: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

La adiponectina es la principal hormona producida por adipocitos blancos no hipertróficos maduros.

La activación del proceso inflamatorio ocurre en el caso de hipoxia o cuando la disponibilidad de

Inhibición de la producción de adiponectina por adipocitos blancos;

Inducir un estado de resistencia a la insulina;

Isquemia y necrosis de adipocitos blancos;

La producción de factores angiogénicos;

La liberación de citoquinas inflamatorias;

Adipocitos blancos e inflamación: la tríada inflamatoria

Pertenecen al grupo de citocinas inflamatorias:

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)

A continuación se resumen las acciones de la tríada inflamatoria:

1. Reducción y bloqueo de la síntesis de lipoproteínas lipasas capilares. La reducción y la ausencia de

3. Activación de la hormona lipoproteína lipasa sensible en adipocitos con descomposición de los

Adipocitos, inflamación y resistencia a la insulina.

Los adipocitos hipertróficos y macrófagos hipóxicos, además de un aumento en la producción de

Adipocitos blancos: hipoxia, isquemia y estrés oxidativo.

inhibición de la producción de adiponectina por adipocitos blancos;

inducción de un estado de resistencia a la insulina;

isquemia y necrosis de adipocitos blancos;

producción y liberación de citocinas inflamatorias y factores angiogénicos;

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