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Publié par azerty666 et optimisé

par Benjarvis pour FUMED

ECNi L INISesthtortqutl
2016 I• en pratique
2017 D LCA en tren,dt conflhs
2018 8 '-CA• ..... ....-. corrigles
L et ..... l,llfnguts
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Lecture critique
d'articles médicaux
Chez le même éditeur

Dans la même collection


Hépato-gastro-entérologie, par Pierre Seners, Clément Cholet, Louis De Mestier, Cindy Neuzillet et la
Collégiale des universitaires en hépato-gastro-entérologie (CDU-HGE), 2014, 200 pages.
Neurologie, par Pierre Seners, Clément Cholet, Jean-François Llitjos et le Collège des enseignants de neurolo-
gie, 2015, 160 pages.
ORL, par le Collège fran çais d'ORL et de chirurgie cervico-faciale, Diane Evrard, Vincent Trevillot, 2014,
184 pages.
Urologie, par Pierre Seners, Clément Cholet et le Collège français d 'urologie, 2015, 208 pages.
Médecine physique et réadaptation, par Pierre Seners, Clément Cholet, le Collège français des enseignants
universitaires de médecine physique et de réadaptation, !'Association des jeunes en médecine physique et
réadaptation, 2015, 168 pages.

Dans la collection «Les Référentiels des Collèges»


Santé publique, par le Collège universitaire des enseignants de santé publique (CUESP), 3' édition, à paraître
en 2015.
Cardiologie, par le Collège National des enseignants de cardiologie - Société Française de Cardiologie (CNEC-
SFC), 2' édition, 2015.
Gynécologie - Obstétrique, par le CNGOF (Collège national des gynécologues et obstétriciens français).
3' édition, 2015.
Hépato-gastro-entérologie, par la Col légiale des universitaires en hépato-gastro-entérologie (CDU-HGE).
2' édition, 2015.
Imagerie médicale - Radiologie et médecine nucléaire, par le CERF (Collège des enseignants de radiolo-
gie de France) et le Collège Nat ional des Enseignants de Biophysique et de Médecine Nucléaire (CNEBMN).
2' édition, 2015.
lmmunopathologie, par le Collège des enseignants d'immunologie, 2015.
Médecine physique et réadaptation, par le Collège français des enseignants universitaires de médecine phy-
sique et de réadaptation. 5' édition, 2015.
Neurologie, par le Collège français des enseignants en neurologie (CEN). 4' édition, 2015.
Nutrition, par le Collège des enseignants de nutrition. 2' édition, 2015.
Rhumatologie, par le COFER (Collège français des enseignants en rhumatologie). 5' édition, 2015.
Réanimation et urgences, par le Collège national des enseignants de réanimation (CNER). 2015, 5' édition.
Chirurgie maxi/Io-faciale et stomatologie, par le Collège hospitalo-universitaire français de ch irurgie maxillo-
faciale et stomatologie. 3' édition, 2014.
Dermatologie, par le Collège des enseignants en dermatologie de France (CEDEF). 6' édition, 2014.
Endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, par le CEEDMM (Collège des enseignants d'endo-
crinologie, diabète et maladies métaboliques). 3• édition, à paraître en 2015.
Gériatrie, par le Collège national des enseignants de gériatrie (CNEG). 3' édition, 2014.
Hématologie, par la Société française d'hématologie. 2' édition, 2014.
ORL, par le Collège Français d'ORL et de chirurgie cervico-faciale. 3' édition, 2014.
Pédiatrie, par A. Bourrillon, G. Benoist, le Collège national des professeurs de pédiatrie. 6' édition, 2014.
Anatomie pathologique, par le Collège français des pathologistes (CoPath), 2013.
Ophtalmologie, par le Collège des ophtalmologistes universitaires de France (COUF), 2' édition, 2013.
Parasitoses et mycoses des régions tempérées et tropicales, par !'Association française des enseignants de
parasitologie et mycologie (ANOFEL). 3• édition, 2013.
Et bien d'autres encore: tous nos ouvrages sur www.elsevier-masson.fr.
Lecture critique
d'articles médicaux
Sous l'égide du
Collège Universitaire des Enseignants
de Santé Publique (CUESP)
Coordonné par
Damien Jolly
Professeur d'épidémiologie, économie de la santé et prévention
à /'UFR de médecine de /'université de Reims Champagne-Ardenne

4• édition

ELSEVIER
MASSON
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DANGER l'écrit, tout particulièrement dans le domaine universitaire, le développement massif du

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« photo-copillage ». Cette pratique qui s'est généralisée, notamment dans les établisse-
ments d 'enseignement, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que
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Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que le recel,
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sont passibles de poursuites. Les demandes d 'autorisation de photocopier doivent être
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TUE LE LIVRE Grands-Augustins, 75006 Paris. Tél. 01 44 07 47 70.

Avertissement au lecteur : Dans la partie «Bases théoriques», les mots suivis d' un astérisque ren-
voient au glossaire, page 263.

Tous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous
pays.
Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des
pages publiées dans le présent ouvrage, faite sans l'autorisation de l'éditeur est illicite et constitue
une contrefaçon . Seules sont autorisées, d'une part, les reproductions strictement réservées à l'usage
privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d'autre part, les courtes citations jus-
tifiées par le caractère scientifique ou d'information de l'œuvre dans laquelle elles sont incorporées
(art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle).

© 2015, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés


ISBN : 978-2-294-74644-4
e-book ISBN : 978-2-294-74716-8

Elsevier Masson SAS, 62, rue Camille-Desmou lins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex
www.elsevier-masson.fr
Note au lecteur sur la nouvelle
épreuve de LCA aux ECNi
La nouvelle réforme de l'internat (BO du 16 mai 2013) a mis en place des épreuves classantes nationales qui
comportent plusieurs groupes d'épreuves : trois épreuves de six cas cliniques comptant pour 70 % de la note
finale, une épreuve de questions isolées, comportant 120 questions, comptant pour 20 % de la note finale et
deux épreuves de lecture critique d'un article médical scientifique (d'une durée d'une heure trente,
de 15 QCM à ci nq modalités) comptant chacune pour 5 % de la note finale. Il est important de noter que,
compte tenu du poids important de la lecture critique d 'article dans la note finale, ces épreuves seront sans
doute relativement discriminantes entre les étudiants.
Le but de cet ouvrage est de familiariser les étudiants en médecine avec cette épreuve de lecture critique qui,
au-delà des connaissances, devrait permettre d'évaluer l'aptitude des candidats à s'approprier les données de la
littérature pour sa pratique professionnelle, voire à l'aider dans l'évaluation de ses propres pratiques. La partie
«Résumé» de l'ancienne épreuve a été supprimée, ce qui est sans doute dommage sur le plan pédagogique, car
elle permettait d'évaluer les capacités de synthèse du candidat.
Cet ouvrage est constitué de différentes parties. On y trouvera successivement :
• une partie théorique, qui comprend :
- une sous-partie qui concerne les différents types d'articles médicaux et la structure théorique d'un article
original, article qui doit faire l'objet de cette épreuve,

..
- une sous-partie consacrée à la rédaction du résumé, que nous avons souhaitée conserver, car notre expé-
rience nous a montré que nos jeunes internes avaient énormément progressé en rédaction médicale et
nous attribuons cette amélioration, peut-être naïvement, à la mise en œuvre de l'épreuve de lecture cri-
tique aux ECN,
- une sous-partie plus méthodologique qui vise à donner des bases nécessaires à la compréhension d'articles
scientifiques et qui résume donc l'ensemble des grandes situations servant de support aux articles médi-
caux originaux,
- les textes réglementaires régissant les épreuves.
• une partie pratique constituée de 18 articles originaux choisis par les auteurs (8 en anglais et 10 en français).
Chacun des articles est présenté avec une série de 15 QCM à cinq modalités. Les questions sont posées avant
les articles, les réponses étant regroupées dans le dernier chapitre de cette partie . Ces articles devraient cou-
vrir la plus grande partie des différents types d'articles qui pourraient être rencontrés lors de cette épreuve;
• un lexique anglais-français des termes définis dans le glossaire;
• un glossaire détaillé qui doit permettre à l'étudiant d'aller rechercher une définition qu' il aurait oubliée ou lui
permettre de retrouver le sens d'un terme, jusqu'alors inconnu, rencontré dans une lecture.
Cet ouvrage vise à clarifier au maximum la vision théorique de la méthodologie. La présentation qui en est
faite est parfois volontairement simplifiée, nous en avons conscience, et suit un plan parfois différent de ce qui
pourrait être trouvé dans des manuels d'épidémiologie clinique et de recherche clinique. Il ne s'agit pas ici de
former les étudiants en méthodologie mais de leur faire appréhender et comprendre les méthodologies spéci-
fiques de la recherche clinique, leurs conditions de validité, les difficultés et les biais auxquels elles exposent.
Leur connaissance et leur identification pouvant parfois remettre en cause toute la solidité des conclusions d ' un
article médical.
Nous espérons également que cet ouvrage pourra être une aide pour l'ensemble des praticiens déjà confirmés,
qui désireraient se former à la lecture critique d'article pour améliorer leur jugement sur la presse médicale scien-
tifique qui reste une des sources primordiales de l'actualisation des connaissances.
Un travail cordonn é par Damien Jolly
avec et pour le Collège Universitaire des Enseignants de Santé Publique
En remerciant particulièrement Joël Ankri, Moustapha Dramé, Francis Guillemin, Marie Herr, Lukshe
Kanagaratnam, José Labarrère, Nadia Oubaya, Arnaud Seigneurin.
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Table des matières
Note au lecteur sur la nouvelle épreuve de LCA aux ECNi . . ...... ..... . .. ...... ... . • V

Bases théoriques
1 L'article médical .. . .. . . . ... . ... . .. . . 3
Géné ralités. 3
Rôle et importance de l'article médical . 3
Différents types d'articles médicaux. 3
Structu re de l'article. 5
Article original et structure . 5
Résumé........ . ................. . .... ... ...... ... . . ..... ... .... •. 11
Comment rédig er un résumé d 'article médica l . . • . . .. .. .... . . • .. . . . , .• ... . , . , 12
Texte d'origine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ......... •. 12
Esprit de cet exercice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .•.... . . . 12
Grandes régies de rédaction d'un résumé d'article médical. . .. . . ...... •. •.•. . . 12
Méthode de rédaction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . •.... • . . 13
Conseils . 14

2 Méthodologie . . ... . .... . ... . .. . .... . . .. . ... . ... . ..... .. ..... . . . . . . . . . .. .

..
15
Méthodolog ie des enquêtes: quels types d'étude pour quels obj ectifs ? ...... . . . .• .. .. . .. 15
Ëtude transversale (enquête de prévalence) ... .. ...... . ..... . ............ • . 15
Ëtude d'incidence ............ . ......... . ......... . ......... . .. . .. . . . , . , .. . . .. . 16
Enquête de pratiques ......... . ......... . . ........ . ... , ..... . ...... • . . .•. . . 17
Ëtude cas-témoin . . . . . .. . . . . . . •. . . . . . . . . . . . . • .. .. ...... . .. . . . • . • .. . . • . . 21
Ëtude exposés-non exposés. . . • . . . . • . . . . . . . • . • .. .. ..... . . .. .•... • .. ..•.. 23
Ëtude de cohorte ... .... .... ..... ..... • . • .. . ... ..... . • .. ...... ..... . ...... 24
Ëtude pronostique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . • .. .. ..... . . .. .•... • .. .. • .. 26
Ëvaluation d'une méthode diagnostique. 28
Essais thérapeutiques . 33
Analyse de survie 42
Régression vers la moyenne 46
EBM (Evidence-Based Medecine) ou médecine fondée sur la preuve . 47
Niveaux de preuve scientifique et grades de recommandations . 47
Aspects réglementaires importants en recherche clinique. 48
Loi relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés. Déclaration à la Commission nationale
informatique et libertés . 48
Loi relative à la protection des personnes qui se prêtent à la recherche
biomédicale . . ................ . ................... . .. . .. . • ... • .. . . ... 50

Il Mise en pratig_ue_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
3 Breastfeeding and risk of atopic dermatitis up to the age 42 months :
a birth cohort study in Japan 57
Questions sur l'a rticle 1 présenté p lus l oin . 57

4 Statin use and risk of prostate cancer :


A Danish population-based case-control study, 1997-2010 . . .. .. . . . ... . 65
Questions sur l'article 2 présenté plus loin . 65

5 Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral


hemorrhage . 73
Questions sur l'article 3 présenté p lus l oin. 73
Table des matières

6 Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus


in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study 87
Questions sur l'article 4 prése nté plus loin. 87

7 Évaluation des performances de l'élastographie dans l'exploration des


lésions mammaires classées ACR4 et ACR5 : corrélation avec les données
anatomopathologiques . 99
Questions sur l'article 5 présent é plus loin ... ..... ...... . ........ ... . 99

8 Breastfeeding is associated with improved child cognitive development:


a population-based cohort study . 111
Quest ion sur l'article 6 présenté plus loin . 111

9 Risque thromboembolique veineux et pratique de prévention hospitalière :


résultats obtenus en France de l'étude internationale ENDOR5E . 123
Questions sur l'article 7 prése nté plus loin . 123

10 Amoxicillin plus clavulanic acid versus appendicectomy for treatment


of acute uncomplicated apf endicitis: an open-label, non-inferiority,
randomised controlled tria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
Quest ions sur l'article 8 présent é plus loin .. . . .. .................................. .. . 135

11 Facteurs prédictifs de mortalité à long terme chez des patients âgés


de 75 ans ou plus hospitalisés en urgence : la cohorte 5AFE5 . . . . . . . . . . . . . . 145

..
Quest ions sur l'article 9 présent é plus loin .. . . .. ........ .. ....................... .. . 145

12 lncremental value of copeptin for rapid rule out of acute


myocardial infarction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Questions sur l'article 10 présenté plus loin . . .. .................. . ................ .. . 155

13 Réalisation d'un score clinique de prédiction de thrombose veineuse


profonde des membres inférieurs spécifique à la médecine générale . 167
Quest ions sur l'article 11 présenté plus loin . ...... .... ..... ..... .... ...... ... ..... . . 167

14 Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. 179


Questions sur l'article 12 présenté plus loin. 179

15 L'arrêt d'un traitement antiagrégant plaquettaire est-il nécessaire


avant une chirurgie cutanée carcinologique? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
Quest ions sur l'article 13 présenté plus loin . ...... ................ .. ....... . 193

16 Une épidémie d'appendicectomies à la Désirade, Guadeloupe,


août 1995-juillet 1996. . ... . .... . ... . ... . ... . ... .. ...... . ... .. ... . . ... 199
Quest ions sur l'article 14 présenté plus loin . ...... ................ .. ............. ... . 199

17 Efficacité comparée de l'adrénaline et du salbutamol en nébulisation


dans l'asthme aigu grave. Essai clinique contrôlé prospectif randomisé 211
Questions sur l'article 15 présenté plus loin. 211

18 Effet protecteur de l'appendicectomie contre la rectocolite hémorragique. . 221


Quest ions sur l'article 16 présenté plus loin . 221

19 La poursuite du traitement antisécrétoire après trithérapie d'éradication


~:::i~~~::~~e:J'l.::~~n'est pas nécessaire pour obtenir la cicatrisatio~ .
227
Questions sur l'article 17 présenté plus loin .. ..... .... ..... ..... ... ...... ... .. . . . 227

20 Étude d'efficacité et de tolérance des hydroxyéthyl-rutosides


dans le t raitement local des symptômes d'insuffisance veineuse
survenant au cours des transports aériens . . . ..... . . . ..... . . 237
Questions sur l'article 18 présenté plus loin. 237
Table des matières

21 Corrigés. 247
Article 1. Breastfeeding and risk of atopic dermatitis up to the age 42 months:
a birth cohort study in Japan 247
Article 2. Statin use and risk of prostate cancer : A Danish population-based
case-control study, 1997- 2010. ___ ___ . __.. __ ... _.... _... __ . ___ . 247
Article 3. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. 248
Article 4. Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus
in childhood cancer survivors : a retrospective cohort study 248
Article 5. Évaluation des performances de l'élastographie dans l'exploration
des lésions mammaires classées ACR4 et ACR5 : corrélation avec les données
anatomopathologiques _ 249
Article 6. Breastfeeding is associated with improved chi Id cognitive development:
a populatio n-based cohort study _ 249
Article 7. Risque thromboembolique veineux et pratique de prévention hospitalière:
résultats obtenus en France de l'étude internationa le ENDORSE __ 250
Article 8. Amoxicillin plus clavulanic acid versus appendicectomy for treatment
of acute uncomplicated appendicitls: an open-label, non-inferiority, randomised
controlled trial _ 250
Article 9. Facteurs prédictifs de mortalité à long terme chez des patients âgés
de 75 ans ou plus hospitalisés en urgence : la cohorte SAFES. 251
Article 1O. lncremental value of copeptin for ra pid rule out of acute myocardial infarction 251
Article 11. Réalisation d'un score clinique de prédiction de thrombose veineuse
profonde des membres inférieurs spécifique à la médecine générale. 252
Article 12. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older __ ....... _.. 252
Article 13. L'arrêt d'un traitement antiagrégant plaquettaire est-il nécessaire

..
avant une chirurgie cutanée carcinologique? 253
Article 14. Une épidémie d'appendicectomies à la Désirade, Guadeloupe,
août 1995-juillet 1996 ....... . ......... . ......... . .. ................ .. .. . . 253
Article 15. Efficacité comparée de l'adrénaline et du salbutamol en nébulisation
dans l'asthme aigu grave. Essai clinique contrôlé prospectif randomisé 254
Article 16. Effet protecteur de l'appendicectomie contre la rectocolite hémorragique. 254
Article 17. La poursuite du traitement antisécrétoire après trithérapie d'éradication
de Helicobacter pylori n'est pas nécessaire pour obtenir la cicatrisation
des ulcères duodénaux ...... .. ....... ... ...... . .......................... ... . 255
Article 18. Étude d'efficacité et de tolérance des hydroxyethyl-rutosides
dans le traitement local des symptômes d'insuffisance veineuse survenant
au cours des transports aériens . . ..... . . . . 255

Ill Annexes
Lexique anglais-français. 259
Glossaire. 263

Index 285
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L•article médical
Généralités
Structure de l'article
Comment rédiger un résumé d'article médical

Généralités
Rôle et importance de l'article médical
V)
<U
La presse médicale, avec ses nombreuses revues généralistes ou spécialisées, est aux médecins '-'
ce que la presse économique est aux économistes. Très développée sous forme papier et, s::
(::!
V)
depuis peu, également sous forme électronique, elle est indexée dans des bases de données
-~

..
bibliographiques (comme Medline par exemple) permettant des recherches multicritères (titre, (::!
texte, auteurs, revues, mots-clés). Ces bases sont souvent devenues accessibles partiellement s::
s::
mais gratuitement via Internet (PubMed par exemple). 0
C'est un des vecteurs de connaissance du progrès des sciences médicales.
u
Ainsi le professeur Jean Bernard, des Académies française, des Sciences et de Médecine,
affirme-t-il . "L'objectif est la transmission de connaissances(. ..). Certaines vertus sont indis-
pensables, la clarté en premier lieu, l'auteur doit éviter l'ornement inutile et l'obscurité (. ..).
La rigueur dans l'exposé des faits( ... ), l'étendue de la documentation (. .. ), la modestie dans
la discussion des hypothèses, l'interprétation des faits( .. .), la concision enfin. Il ne s'agit pas
de littérature. »
Parmi les revues médicales, on distingue les revues sans comité de lecture et les revues avec
comité de lecture. Les manuscrits sont adressés aux éditeurs qui les soumettent pour avis à
des reviewers ou lecteurs qui restent le plus souvent anonymes pour les auteurs. Selon les
avis qu'ils émettent et l'avis du com ité de rédaction, le manuscrit est soit refusé, soit accepté
sous réserve de modification, soit accepté en l'état, au terme d'une démarche plus ou moins
longue.
La forme de chacun des types d'articles possibles est définie très précisément (plan. lon-
gueur, type de caractères, nombre de figures et de tableaux autorisés) pour chaque revue,
dans un document siégeant en général sur les dernières pages de chaque numéro, intitulé
«Recommandations aux auteurs» .
Il existe de nombreuses formes d'articles médicaux qui vont être résumées brièvement; on peut
cependant noter que la forme la plus importante est ce que l'on appelle" l'article original» .
L'article que vous allez analyser lors des épreuves classantes nationales (ou lors des différents
modules de préparation à cet examen dans la faculté de médecine) sera un article original.

Différents types d'articles médicaux


Éditorial
C'est d'habitude un article écrit, sur commande du comité de rédaction d'une revue, par un auteur
considéré comme un «expert» sur le thème proposé. li n'y a donc, en règle, qu'un seul auteur.

Lecture critique d'articles médicaux


© 2015, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Bases théoriques

Il donne son opinion sur les travaux déjà publiés, éventuellement formule de nouvelles hypothèses.
Un éditoria l est court (6 à 8 pages dactylographiées maximum). Il est parfois demandé pour
paraître en même temps qu'un article important sur le sujet, qu'il met en perspective.

Cas clinique ou fait clinique


Le cas clinique rapporte l'observation d'un patient et la commente assez brièvement.
C'est un manuscrit de 4 à 6 pages dactylographiées maximum.
Il doit apporter des éléments nouveaux sur la physiopathologie, l' expression clinique, les
modalités diagnostiques ou la thérapeutique.
Parfois critiqué, ce type d'article reste néanmoins apprécié et est accepté par les comités édi-
toriaux de très grandes revues.

Lettre à la rédaction
La lettre à la rédaction est une lettre adressée à l'éditeur de la revue afin qu 'el le soit publiée.
Il s'agit soit d'un cas clinique court, soit de résultats préliminaires d'une étude qui semblent
prometteurs, soit enfin de commentaires, parfois de critiques, par rapport à un article précé-
demment publié dans la revue. Certaines revues n'acceptent que ce dernier type de lettres.
Un des avantages de ces lettres est qu'en règle, la publication est rapide.
Le texte est court (moins de 2 pages) avec peu de références bibliographiques.

- Revue générale
C'est une gageure. Il s'agit de l'analyse critique de l'ensemble des travaux sur un thème donné.
La revue doit être la plus complète possible (plusieurs centaines de références bibliographiques
peuvent être citées) .
Le thème doit être très précis et bien défini.
La bibliographie a été effectuée et sélectionnée sur des critères qui doivent être clairement énoncés.
Elle doit être la plus exhaustive possible avec le problème d'éventuels biais de non-publication.
La méthodologie et la validité des travaux rapportés doivent être discutées.
C'est un travail collectif qui devrait être effectué par plusieurs experts: réservé aux seniors!
Dans l'esprit, c'est elle qui a donné naissance à la publ ication de conférences de consensus.

Point de vue
C'est une forme intermédiaire entre la revue générale et l'éditorial.
Elle est le plus souvent proposée par des auteurs reconnus comme des experts sur le sujet.
C'est l'état de l'art sur la question, à partir des progrès faits ces dernières années - publiés
dans la littérature médicale - et des propres expériences des auteurs.
Cela représente une occasion, pour le lect eur, de clarifier son point de vue et l'auteur doit donc
s'efforcer d'expliquer les contradictions apparentes.
Les références sont limitées à quelques dizaines, selon les recommandations de la revue, per-
mettant le choix de celles qui sont considérées comme les plus pertinentes.

Analyse commentée
C'est un format très particulier, court (2 à 3 pages), qui consiste à rapporter et à commenter
des articles parus dernièrement dans d'autres revues et souvent considérés par les spécia listes
de la thématique concernée comme importants.
L'article médical

Il comporte deux parties : l'auteur résume l'article en s'aidant du résumé paru, puis émet un
commentaire critique sur la validité des résultats. C'est une forme souvent appréciée des lecteurs.

Article didactique
Le but est d'apporter des connaissances dans le cadre de la formation continue au lecteur.
C'est un article pédagogique qui doit se mett re à la portée d'un lecteur «naïf» en ce qui
concerne le sujet traité. Il donne, en règle, des conseils de lecture et une bibliographie pour
ceux qui voudraient en savoir plus.

Article original
C'est un document qui expose un travail de recherche fondamenta le, de recherche clinique ou
de recherche épidém iologique.
Les auteurs (souve nt issus de plusieurs disciplines) y rapportent leurs méthodes d'investigation,
de suivi, donnent leurs résultats et les discutent par rapport à l'état des connaissances actuelles
sur le sujet. V)
<U
C'est ce type d'article qui est utilisé en LCA pour les ECN. '-'
s::
(::!
V)

Méta-analyse -~

..
(::!

C'est un article qui expose un trava il de recherche basé sur une démarche statistique permet-
s::
s::
tant de combiner les résultats d'une série d'études indépendantes portant sur un problème 0
donné. La méta-analyse permet une analyse plus précise des données par l'augmentation
u
du nombre de cas étudiés et en général de tirer une conclusion globale. Cette démarche est
largement utilisée en médecine pour l'interprétation globale d'études cliniques parfois contra-
dictoires. Elle permet aussi de détecter les biais de méthode des études analysées, mais peut
néanmoins être elle-même sujette à un biais de non-publication, les chercheurs ayant moins
de possibilités pour publier une étude concluant à une absence de résultat.

Structure de l'article
Article original et structure
Sa structure doit respecter les règles énoncées dans les recommandat ions aux auteurs, spéci-
fiques à chacune des revues.
Toutefois, il existe un certain nombre de grandes règles, qui tendent d'ailleurs à se généraliser.
que nous allons tenter de résumer.

Titre
Le titre doit être court et informatif par rapport au contenu de l'article : deux qualités en
contradiction apparente 1
Souvent, le nombre de mots est limité par les « Recommandations aux auteurs» de la revue
auquel l'article est destiné; généralement, de 10 à 15 mots.
Le t itre sera parfois remanié en dernier. lorsque tout le reste de l'article est finalisé.
Certaines revues demandent un «titre courant» destiné à apparaître en en-tête eVou en pied
de page; il est alors limité en règle à 40 caractères maximum, espaces compris. Heureusement,
les logiciels de traitement de texte actuels permettent facilement de compter soit les carac-
tères, soit les mots d'un texte pendant son élaboration.
Bases théoriques

Mots-clés
La revue demande souvent aux auteurs de définir, en nombre limité, des mots-clés caractéri-
sant leur travai l.
Ces mots-clés peuvent servir à l'indexation dans certaines bases de données bibliographiques
(Medline, par exemple). D'autres bases demandent à des reviewers de déterminer de nouveaux
mots-clés dans un but d'homogénéisation (Cancer Line par exemple). Ces mots-clés sont repris sur
Internet dans le MESH (Medical Subject Heading) disponible au niveau international (http://www.
nlm.nih.gov/meshl) et dont il existe une version française (http://mesh.inserm.fr/mesh/).

Auteurs et lieu d'exercices


En règle, on donne le nom et l'initiale du prénom (les initiales en cas d'homonymie) des auteurs,
dans un sens déterminé par le comité éditorial dans les «Recommandations aux auteurs».
Le premier auteur est celui qui a réalisé l'essentiel du travail ou qui l'a dirigé. C'est lui qui a
assuré la rédaction du manuscrit.
Les autres auteurs doivent avoir soit participé au travai l présenté, soit participé à la rédaction,
soit aux deux.
Le système standard de citation des références fait qu'on ne cite tous les auteurs que si leur
nombre est inférieur à sept, et seulement les six premiers puis la mention «et al. ", lorsque ce
nombre est supérieur à six.
Le nom du chef de service ou du «directeur" de la recherche apparaît en général en dernière

-
position. Il assume la responsabilité de ce qui est écrit et apporte sa caution quand les premiers
auteurs ne sont pas encore connus.
Pour chacun des auteurs est mentionnée son insertion hospitalière eVou universitaire.
Nombre de grandes revues, lors de l'envoi du manuscrit. demandent à chacun des auteurs une
signature, en reconnaissance de la caut ion apportée au texte adressé.

Adresse de correspondance
Un des auteu rs assume la correspondance avec la revue à laquelle le texte du manuscrit est
adressé, le plus souvent , le dernier ou le premier auteur.
C'est également à cette adresse que les lecteurs ayant trouvé l'article publié dans la bibliogra-
phie pourront s'adresser pour obtenir un tiré à part.

Résumé
Cf plus loin, p. 13.

Structure du texte
Introduction
Elle est là pour permettre au lecteur de comprendre pourquoi ce t ravail a été réalisé.
Elle est le plus souvent constituée de trois parties : la première est une brève mise au point
ra ppelant la position du prob lème abordé à un lecteur non initié. Plus la revue est spécialisée,
donc destinée à des lecteurs init iés, plus cet te partie est courte.
La deuxième partie permet de préciser l 'aspect particulier du problème que la recherche pré-
sentée a voul u aborder, les motivations des auteurs, l'hypothèse qu'ils veulent tester.
La dernière et troisième partie est l'aboutissement logique des deux précédentes; elle précise
le but ou objectif principal de l'étude présentée, éventuellement un ou deux objectifs secon-
daires. Elle peut également introduire le paragraphe méthodologique en définissant le type
d'étude utilisé pour atteindre cet objectif .
L'article médical

Elle doit donner envie au lecteur potentiel de poursuivre sa lecture.


Le temps des verbes utilisés est le présent pour l'exposé des données actuellement admises
dans la communauté scientifique et dans la littérature (les affirmations au présent appellent
naturellement une ou des références bibliographiques).
Le passé est utilisé pour rapporter les faits passés :
• Martin et al. ont montré que .. ;
• le but de notre étude était de démontrer la supériorité du ..
Au moment de la rédaction, la recherche est terminée: l'analyse a été effectuée.

Matéri el et méthode
C'est souvent ce chapitre qui permet d'évaluer la rigueur scientifique du travail présenté.
Les verbes doivent être au passé (même s'il peut s'agir d'un passé récent ..).

Population
La population étudiée (des patients, des rats, des cellules) doit être définie avec précision. Elle
est en règle constituée d'une sous-partie, échantillon d'une population plus large à laquelle on V)
désirera extrapoler les résultats. Elle répond donc à des critères d'inclusion, de non-inclusion, <U
'-'
voire d'exclusion qui doivent être précisés. s::
(::!
Lorsqu' il y a plusieurs populations, le(s) critère(s) qui permet(tent) de les distinguer doi(ven)t V)

-~

..
être sans ambiguïté (malades versus non malades). (::!
Si une population-témoin est utilisée, l'origine des témoins, éventuellement sou rce de nom- s::
breux biais (de sélection, de classement, etc.), doit être parfaitement définie.
s::
0
S'il y a eu échantillonnage, la technique d'obtention de l'échantillon doit être décrite (exposés, non u
exposés, tirage aléatoire stratifié, méthode de quotas, cohorte exhaustive, cas consécutifs, etc.) .

Type d'étude
C'est à ce niveau que le type d'étude doit être défini et éventuellement expliqué, s'il est com-
plexe ou bien s'il sort de l'ordinaire :
• Enquête de cohorte, enquête cas-témoins, essai randomisé contrôlé sur deux groupes paral-
lèles, essai d'intervention, évaluation d'un examen diagnostique, étude pronostique, etc.
• Ëtude transversale, ét ude rétrospedive, étude prospedive.

Schéma expérimenta/
Le schéma expérimental (essai thérapeutique, étude cas-témoin, étude de cohorte, étude pro-
nostique) doit être décrit avec précision, étape par étape. Par exemple, dans un essai thérapeu-
tique, les modalités d'inclusion, de tirage au sort, d'administration des traitements, de mesures
du critère de jugement (à quel moment 7 par qui?) doivent être abordées successivement et ne
pas laisser d'imprécision dans l'esprit du lecteur Le lecteur est censé être capable de reprodu ire
le schéma expérimental.

Données recueillies
En premier lieu vient le critère principal de jugement , c'est-à-dire la variable qui va permettre de
tester l'hypothèse que s'était fixée l'équipe de recherche en définissant son objectif principa l.
On devra préciser, pour cette variable particulière, pour les critères accessoires, et pour les
autres variables étudiées, un certain nombre d'informations. En fonction du «poids» de ces
variables, les niveaux de précision de la description seront plus ou moins importants.
Certains points restent cependant incontournables :
• la définition des variables doit être précise et sans ambiguïté :
- quelles sont les classifications utilisées, lorsqu'elles existent? Exemple: CIM 10 (Classification
internationale des maladies 10' version), IGS Il (Indice de gravité simplifié 2' version),
Questionnaire de qualité de vie de Dukes, etc ..
Bases théoriqu es

- qu'est ce qu'un sujet considéré comme «en rémission» de telle maladie? Définit ion
précise et sans ambiguïté;
• les modalités des mesures :
- comment? Prise de sang, cliché radiologique,
- quels instruments 7 Automate de laboratoire, technique, réactifs,
type de scanographe, etc.,
- quand? Avant le traitement, après, pendant, etc.,
- quelles unités utilisées? Unités internationales,
• les modalités de recueil des données :
- comment7 Questionnaire administré ou auto-
questionnaire - Cahier de recueil
de données,
- par qui? Par enquêteur, attaché de recherche clinique,
- avec contrôle de qualité? Contrôle sur échantillon de dossiers,
- saisie des données Double saisie ou non - Contrôle de cohérence
des données recueillies.

Analyse statistique
C'est parfois un chapitre supplémentaire séparé de «Matériel et méthode» et situé juste après
(cf. « Recommandations aux auteurs»).
Ce paragraphe est structuré avec la rigueur des méthodologistes ..

-
On y retrouve successivement :
• la méthodologie de l'analyse unifactorielle ou univariée :
- les tests statistiques utilisés pour les comparaisons ou l'étude des liens des variables
deux à deux : test « t» de Student pour les variables quantitatives, test du Chi' de
Pearson pour les variables qualitatives, comparaison des deux courbes de survie de
Kaplan-Meïer par le test du Log Rank' ,
- les seuils de significativité · en règle, le seuil choisi est p = 0,05;
• la méthodologie de l'analyse multifactorielle ou multivariée, dans laquelle on précise :
- le modèle utilisé : régression logistique, analyse de variance, de covariance, rég ression
linéaire, analyse discriminante de Fisher, modèle de Cox,
- les seuils de sélection des variables d'entrée, de sortie, l'étude des interactions . en
règ le, le seuil choisi est p = 0, 1O ou p = 0,20 ; pour les interactions, on précise si elles
ont été testées ou non et si oui lesquelles,
- les variables de confusion potentielles forcées a priori : par exemple, on fait une étude
pronostique sur les données d'un essa i thérapeutique dont on sait que le tra itement
a influencé le pronostic. L'étude des aut res facteurs pronost iques ne peut se faire
qu'en neutralisant cet effet (ajustement); on inclura donc, de manière obligatoire, le
traitement dans le modèle, afin que les effets des variables pronostiques potentielles
testées en tiennent compte;
• le nombre de sujets inclus ou nécessaires :
- si un calcul a priori du nombre de sujets nécessaire était possible, il doit apparaître. Les
hypothèses utilisées pour ce calcul doivent être données ainsi que les sources qui ont
permis l' estimation des paramètres utilisés dans ces hypothèses,
- si ce calcu l n'était pas possible, un calcul de la différence minimale, qu'on pourra mettre
en évidence avec l'échantillon dont on dispose, est indispensable,

1. Tous ces noms barbares, amis des statisticiens, ayant souvent une histoire, ne sont bien sûr donnés ici qu'à titre
d'exemples. Il n'est pas nécessaire de les connaître en totalité, ni d'en connaître les subtilités et les f inesses.
Toutefois, certains tests très courants doivent néanmoins évoquer quelque chose à un lecteur un peu habitué ..
L'article médical

- sur quel logiciel? Les calcu ls sont effectués sur un micro-ordinateur avec un logiciel de
statistique. On donne son nom, sa version, ses références (en particulier de documenta-
tion). Exemple : SAS, SPSS, Splus, Stata, Statview, BMDP, Ëpi-info, etc.

Résultats
C'est l'âme du «papier »!
Ce chapitre doit présent er tous les résultats, aucun n'ayant été donné dans les paragraphes
précédents, ni dans la discussion, et aucun des résu ltats discutés ne doit manquer à ce chapitre.
Une attention particulière doit être portée aux chiffres : ils doivent être cohérents dans le texte
et dans les tableaux et figures. Les totaux doivent être égaux aux sommes des chiffres donnés
dans chacun des sous-groupes. Les sommes de pourcentage doivent faire 100 %.
Le temps des verbes dans ce chapitre est le passé. Le présent narratif serait une erreur, et
aboutirait souvent à un mélange des deux temps.
Ces résultats sont présentés sous forme de combinaison :
• de texte;
• de figures;
V)
• de tableaux. <U
'-'
Ces trois formes sont complémentaires et non redondantes : on ne répète pas dans le texte s::
les résultats d'un tableau. Le texte sert simplement à expliquer dans quel tableau sont quels
c:s
V)

-~

..
résultats et comment s'en fait la lecture. Pour les figu res et les tableaux, il existe des règles très
c:s
précises de présentat ion, précisées dans les «Recommandations aux auteurs». s::
Certaines de ces règles sont quasi communes à toutes les revues ·
s::
0
• pour les figures : u
- les figu res sont numérotées en chiffres arabes,
- la numérotation correspond à l'ordre d'appel dans le texte,
- toute figure est appelée dans le texte (règle très générale, vraie également pour les
tableaux, les références bibliographiques),
- les légendes des figures sont souvent dactylographiées sur une feuille séparée pour l 'envoi
du manuscrit. Elles comprennent tous les éléments nécessaires à leur compréhension
(ab réviations, explication des symboles, des couleurs, etc.);
• pour les tableaux : la forme est un standard (tableau 1.1 ).
Dans sa forme, le chapitre «Résultats» ne doit présenter que des résultats, le plus impartiale-
ment possible, donc sans jugement ni discussion. On s'en tient aux faits !
En règle, les résultats s'enchaînent selon la logique de l'analyse, qui a été décrite au chapitre
«Méthode» :
• description de la population en termes sociodémographiques;
• description en termes de critère de jugement ;
• présentation de l'analyse univariée;

Tableau 1.1. Tableau type de présentation de résultats.


Tête de colonne n' 1 N(%) Bilirubine' (fimol/L) Têt e de colonne n' c
Tête de ligne n' 1
Tête de ligne n' 2 Corps du tableau

Témoins 120 (75 %) 11,2 ± 2,3

Tête de ligne n' 1


§ Moyenne ±écart type de la moyenne.
Bases théoriques

• recherche de confusions ou d'interactions;


• résultats de l'analyse multivariée ;
• tableaux et figures sont en règle séparés du manuscrit et placés à la fin . Ils seront insérés
par le compositeur au sein du texte définitif imprimé.

Discussion
La discussion comporte, en règle, trois objectifs :
la règle d'usage est de commencer par le premier qui est de dire si le but énoncé à la fin de
l'introduction a été atteint ou pas. Cela implique donc de résumer les principaux résultats:
c'est la seule redite admise dans l'article. Cela permet de situer l'apport du travail présenté
par rapport à ce qui était déjà connu dans la littérature,
le deuxième objectif de la discussion est de porter un jugement critique sur la qualité et la
va lidité des résultats. Les nouveautés sont-elles logiques? La population était-elle de taille
suffisante pour pouvoir tirer des conclusions (puissance de l'étude)? Le schéma expérimen-
tal de l'étude était-il le plus adapté pour répondre à la question posée? Certains résultats
ne sont-ils pas liés à l'existence de biais? Mais attention, une autocritique trop sévère
pourrait favoriser le refus du manuscrit par les reviewers et le comité de rédaction !
• le troisième objectif de la discussion est de comparer les résultats à ceux d'autres auteurs.
Les résultats sont-ils conformes à ce qui était déjà connu? Une présentation sous forme de
tableaux comparatifs permet souvent une synthèse. S'il existe des discordances, comment
peuvent-elles s'expliquer? Si on doit critiquer le t ravail d'autres auteurs, il faut que cette
critique soit scientifique et objective!

-
La taille de la discussion ne doit pas excéder la moitié de la longueur totale de l'article.

Conclusion
Ce chapitre n'est pas toujours individualisé, c'est parfois le dernier paragraphe du chapitre discussion.
C'est un texte court (quelques lignes) qui ouvre vers d'autres voies de recherche ou sur des
compléments ou des précisions que l'équipe ou d'autres devront apporter, ou sur les consé-
quences pratiques des résultats obtenus.

Taille de l'article original


La taille de l'article, so it en nombre de pages, soit en nombre de mots, figure dans les
"Recommandations aux auteurs». De même, le nombre de figures et de ta bleaux, ainsi que le
nombre de références bibliographiques, est parfois limité.

Normes d'écriture et de style


Des phrases concises et précises sont de rigueur. Toutes les ambiguïtés doivent être levées.

Références bibliographiques
Le rédacteur doit choisir les plus pertinentes, sans exhaustivité. Si un article princeps existe sur
le sujet, il doit être cité.
Les références sont soit numérotées dans leur ordre d'appel dans le texte, soit numérotées
dans l'ordre alphabétique du premier auteur
Elles sont appelées dans le texte soit par leur numéro, soit par le nom du premier auteur.
Un standard tend à se généraliser, c'est celui des normes de Vancouver :
• référence d'un article :
- Dupont JP, Durand P, Martin G. Comment écrire une référence d'article aux normes de
Vancouver. N Eng J Med 2001; 12 · 1045-8.
L'article médical

- Auteur(s) (moins de sept, sinon les six prem iers puis «et al.»). Titre de l'article.
Abréviations standardisées du titre du journal Année; volume (éventuellement numéro):
première et dernière pages séparées par un tiret (les premiers chiffres communs peuvent
être omis dans le second nombre).
• référence d'un livre :
- Morabia A. Ëpidémiologie causale. Genève: m+h; 1996. 174 p.
- Auteur(s). Titre du livre. Ville : éditeur commercial; année de parution. Nombre de
pages.
• référence d'un chapitre de livre :
- Ton neau D. Quality Management in French Hospital. ln : Kimberly J, Minvielle E, editors.
The Quality lmperative. London : Imperia! College press; 2000. p. 31-46.
- Noms des auteurs du chapitre. Titre du chapitre. ln : noms du ou des rédacteurs, suivis
de editors. Titre du livre. Vil le : éditeur commercial; année de parution. Pages.
Toutefois, chaque revue reste libre de la présentation de la bibliographie et des modalités
d'appel dans le texte de l'article. Toutes ces exigences propres à la revue sont définies dans
le chapitre «Recommandation aux auteurs» siégeant, en règle, en fin de numéro de chaque
revue, ou sur le site Internet de la revue. V)
<U
Exemple : recommandations aux auteurs de la Revue d'épidémiologie et de santé publique : '-'
s::
http://www.elsevier.com/wps/find/authorsview.aut hors/authorartworkinstructions (::!
V)
-~

..
(::!
s::
Résumé s::
0
u
Il doit être utilisable sorti du contexte de l'article.
Comme il résume l'article, il est écrit en dernier. quand le corps de l'article a été rédigé.
C'est la partie de l'article qui est la plus souvent lue.
Souvent, dans les revues francophones, le résumé en français est suivi d'une version anglophone.

Structure
Comme pour l'article original, sa structure est souvent déterminée par les« Recommandations
aux auteurs». Il comporte quatre parties : introduction, matériel et méthode, résultats, conclu-
sion. Il est toujours structuré, mais cette structure peut varier : introduction ou rationnel ou
objectifs, méthode ou matériel et méthode, résultats, conclusion ou interprétation. Parfois,
les titres de chacune de ces parties apparaissent avec des terminologies qui peuvent différer
légèrement.
La discussion est inconstante dans le résumé, souvent transformée en discussion-conclusion.
Certains résumés, notamment d'essais cliniques, sont encore plus structurés : but de l'étude
(objective), protocole et méthodes d'étude (design), lieu et conditions de réalisation de
l'étude (setting), description de la population et des critères de sélection (patients), trai-
tements ou méthodes d'intervention (interventions), méthodes d'analyse et principaux
résultats (measurements and resu/ts), conclusions principales et appl ications pratiques (key
conclusions) .

Contenu
Une à deux phrases pour chaque partie, éventuellement trois.
La partie «résultats», avec des chiffres et des résultats de tests statistiques, est légèrement
plus hypertrophiée.
La dernière phrase reprend la conclusion principale de l'article.
En termes de taille, les résultats puis la méthode occupent le plus d'espace.
Bases théoriques

Taille
Dans les normes de Vancouver, le résumé est limité à 150 mots, mais nombre de revues
acceptent 250 à 300 mots, soit environ une page dactylographiée en double interligne.

Remarque
Il existe des résumés qui sont des formes de communication à part entière (résumé pour un
congrès par exemple); ils n'accompagnent pas un article original.
En général, on y privilégie les résultats; parfois, l'insertion de tableaux ou de figures y est autorisée.
Ils sont souvent un peu plus longs (maximum 500 mots). Ils possèdent parfois une ou deux
références bibliographiques.
A partir de 2016, la rédaction d'un résumé, qui faisait partie intégrante de l'épreuve de lecture
critique, est supprimée de l'examen national classant. Il nous semble toutefois primordial de laisser
dans un but pédagogique les quelques clefs qui permettent de rédiger un résumé de bonne qualité.

Comment rédiger un résumé d'article médical


Texte d'origine
Le texte proposé à résumer n'excède pas, en général, trois à quatre pages dactylographiées,

-
soit entre 1 200 et 2 000 mots. Dans les normes de Vancouver, le résumé est limité à 150 mots,
ma is nombre de revues acceptent 250 à 300 mots, voire 500 mots.

Esprit de cet exercice


Rédiger un résumé pourrait être considéré comme un exercice de traduction du français au français.
Cet exercice doit permettre de mettre à l'épreuve vos capacités log iques, vos capacités d'abs-
traction et votre capacité à vous exprimer par écrit.
Vous devez comprendre le projet qu'avait l'auteur de l'article à résumer, et quels moyens il a
mis en œuvre pour le réaliser.
Vous devrez, en prenant la place de l'auteur, faire comprendre à votre lecteur (votre correcteur)
un ra isonnement et des résultats dont vous n'êtes pas l 'auteur.
Votre rédaction devra être correcte sur les plans syntaxique et grammatical, et précise sur le
plan lexica l.

Grandes règles de rédaction d'un résumé d'article médical


Comme pour l'article original, la structure du résumé est souvent déterminée par les
«Recommandations aux auteurs» de la revue à laquelle il est destiné. Sauf indication contraire,
vous devez respecter certaines règles très générales.

Structure du résumé
Il comporte en règle quatre parties :
• introduction (ou objectifs);
• méthode;
• résultats;
• conclusion.
L'article médical

Souvent, les noms de chacune de ces parties apparaissent comme tit res en clair dans un
résumé. Parfois, l'appellation de ces parties peut différer légèrement.
Certains résumés, notamment d 'essais cliniques, sont encore plus structurés :
• but de l'étude ;
• protocole et méthodes d 'étude;
• lieu et condition de réalisation de l'étude;
• description de la popu lation et des critères de sélection;
• traitements ou méthodes d'intervention;
• critère(s) de jugement;
• méthodes d'analyse et principaux résultats;
• conclusions principales et applications pratiques.

Contenu du résumé
Vous devrez reprendre l'essentiel du texte · la méthode principale, les résultats essentiels.
Vous devrez laisser tomber l'accessoire. V)
<U
L'introduction doit permettre de comprendre le «pourquoi» (cf objedif(s)) du travail. '-'
La partie «méthode» doit permettre au lecteur de comprendre le «comment».
s::
(::!
V)
Les résultats doivent al ler au résultat principa l. C'est la partie la plus hypertrophiée. -~

..
(::!
La discussion est plus« sommaire» puisqu'elle sera développée en détail dans l'article, elle doit tou- s::
tefois bien montrer les limites des conclusions de l'auteur du« papier». Elle est parfois omise. s::
0
La dernière phrase du résumé reprend la conclusion principale de l'article. u

Taille du résumé
Une à deux phrases pour chaque partie, évent uellement trois.
La partie «résultats» avec des chiffres et des résultats de tests statistiques est normalement la
plus hypertrophiée.
Une règle est de respecter le «poids» respectif de chacune des parties du texte que vous avez
à résumer; vous pouvez donc vous aider en comptant les mots (grossièrement pour ne pas
perdre de temps : nombre de lignes par exemple). Attention, toutefois, à ne pas trop déséqui-
librer les différentes parties du résumé; l'auteur peut avoir fait des choix contraires dans son
texte origina l et non dans son résumé original, qui servira de base de correction à l'épreuve.

Méthode de rédaction
Lecture
La phase de lecture doit rester limitée en temps - environ une demi-heure Gamais plus de t rois
quarts d'heure) :
• première lecture (environ 1O minutes) : c'est la prise de contact avec le texte. C'est une
phase d'imprégnation. Vous devez comprendre «l'enjeu» de l'article, quel(s) message(s)
l'auteur, au moyen de son étude, veut faire passer;
• deuxième lecture (environ 20 à 30 minutes) : vous pouvez souligner ou surligner les mots
importants. Vous pouvez encadrer les mots-liens qui marquent les articulations log iques
(mais, cependant, en effet, en outre, ainsi, soit, ou, or, afin de, sauf, si, etc.). C'est une
phase de prise de notes au brouillon. On détermine le plan du texte et ses enchaînements
d'idées. C'est la phase de sélection des éléments à rapporter dans le résumé pour ne pas
s'écarter trop du texte original. C'est aussi la phase de hiérarchisation de ces éléments, qui
permettra au final de se centrer sur l'essentiel.
Bases théori ques

Rédaction
La rédaction «au brouillon» se fait en deux temps · un premier jet où vous commencez à comp-
ter les mots approximativement puis un deuxième jet permettant de se mettre aux normes.
Le deuxième «jet» doit permettre de se préoccuper du sens et du style.

Te mps des verbes


Le présent pour les faits admis par la communauté scientifique : il sert à rapport er des faits
connus. Contrairement au texte orig inal, le résumé dans cette forme ne comprend pas de réfé-
rences bibliographiques. Le passé est utilisé pour les faits passés (méthodes utilisées, résultats
obtenus). Au moment de la rédaction de l'article, la recherche est terminée.

Exemple :
Notre étude visait à déterminer l'efficacité de l'interféron dans le traitement de l'hépatite virale C.
Deux groupes de 1OO patients, inclus au moment de leur diagnostic initial, dans un essai randomisé en
double insu contre placebo, ont été suivis pendant trois années.
Dans le groupe traité par Interféron le pourcentage de complications (cirrhoses, hépato-carcinome) est
passé de 25 % à 10 % en trois ans (p < 0,001 ).
L'interféron doit être proposé à tout patient chez qui le diagnostic d 'hépatite virale C est porté.

Ponctuation

-
Les grandes règles d'emploi de la ponctuation doivent être respectées (ce n'est ni un roman,
ni un essai) :
• la virgule a pour but de séparer des propositions incidentes (incises), comme des précisions
complémentaires, à l'intérieur d'une même ph rase;
• le point-virgule permet de relier deux aspects d'une même phrase qui subi raient une cas-
sure trop importante s'ils étaient séparés par un point et qui ne seraient pas assez séparés
par une simple virgule;
• les deux-points sont utilisés pour introduire une énumération;
• le point est utilisé en f in de phrase ou de texte;
• les autres signes de ponctuation ne devraient se rencontrer qu'exceptionnellement dans un
résumé.

Conseils
Il est toujours opportun de :
• faire des efforts de présentation et donc d'écriture;
• être précis, un mot précis permet souvent de remplacer une expression ;
• utiliser les termes techniques, votre texte est destiné à des initiés;
• refaire toute phrase trop longue, c'est-à-dire de plus de deux ou trois lignes selon l'écriture;
• toujours rédiger une introduction;
• ne pas inventer une conclusion contraire à celle du «papier», surtout si l'auteur lui-même
est resté flou sur ses conclusions. En règle, restez prudent si l'auteur de l 'article l'a ét é.
Méthodologie
Méthodologie des enquêtes : quels types d 'étude pour quels objectifs?
Aspects réglementaires importants en recherche clinique

Méthodologie des enquêtes: quels types d'étude


pour quels objectifs?

" "· Quel était l'objectif des auteurs? V)


- 1 : Quel type d'étude ont-ils réalisé? <U
'-'
s::
c:s
V)

-~

..
Un travail scientifique conduisant à un article original publié peut poursuivre plusieu rs objectifs c:s
parmi les suivants : s::
s::
• étudier la fréquence* et la répartition d'un problème de santé (épidémiologie descriptive*) 0
à un moment donné : u
- une étude descriptive transversale* ou longitudinale*,
- éventuellement plusieurs études transversales répétées dans le temps pour suivre l'évo-
lution temporelle d u phénomène;
• rechercher les facteurs de risque d'une maladie (épidémiologie* causale, étiologique ou analy-
tique), avec plusieurs possibilités qui varient en fonction de la maladie et des moyens disponibles :
- une étude cas-témoins*,
- une étude exposés-non exposés*,
- une étude de cohorte* ;
• rechercher des facteurs prédictifs (pronostiques*) de la survenue d'une complication (évé-
nement* ou rechute ou décès) lors de l'évolution d'une maladie : une étude pronostique;
• étudier l'intérêt d'un nouvel examen diagnostique par rapport à un examen de référence :
une étude d'évaluation d'une méthode diagnostique;
• évaluer l'intérêt d 'un nouveau médicament : un essai thérapeutique*;
• évalu er l'intérêt d'une intervention en santé (action de dépistage*, action de prévention*) :
- une enquête d'observation avant-après,
- une enquête d'observation ici-ailleurs,
- un essai d'intervent ion.

Étude transversale (enquête de prévalence)


But
Ce type d'étude, utilisé dans un but descriptif, consiste à réaliser une «photographie» d'un
problème de santé. Il vise à obtenir une estimation* d'un indicateur de santé*, ainsi que son
intervalle de confiance*.

Lecture critique d'articles médicaux


© 2015, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Bases théoriques

Principe
Sont recueill ies simultanément des informations relatives à u ne maladie et éventuel lement à
des facteurs de risque*, dans une populatio n* déterminée.
Le nombre de cas existant au moment de l'enquête est com ptabilisé: ce sont les cas prévalent s.
L'ind icateu r de santé pertinent est la prévalence* .
Le recueil des donn ées se fait le p lus souvent sur une cou rte période, voire sur un jour do nné.

Utilisation en surveillance épidémiologique


Ces enquêtes sont parfois répétées dans le tem ps, par exemple enq uête de prévalence* des
infectio ns nosocomiales chaque an née dans les hôpita ux. Si elles sont répétées, elles per-
mettent de suivre l'évolutio n du phénomène au cou rs d u temps.
Limite : la prévalence d 'une affection dépend à la fois du nombre de cas incident s et de la
durée de la maladie ; une variat ion peut s'expliquer par l'u n o u l'a utre de ces facteurs.

Exemple d'étude de prévalence


Estimation des taux de prévalence des anticorps anti-VHC et des marqueurs du virus de l'hépatite 8
chez les assurés sociaux du régime général de France métropolitaine, 2003-2004. Meffre C,
Le Strat Y, Delarocque-Astagneau E, Antona 0, Desenclos JC. Téléchargeable sur http : //www.invs.

-
sante.fr/publications/200S/analyse_descriptive_ 14020S/index.html
Une enquête de séroprévalence des infections dues aux virus des hépatites B (VHB) et C (VHC) a été réali-
sée de 2003 à 2004 à partir d'un échantillon national d'assurés sociaux.
Méthodes : un sondage a été réalisé dans la base des assurés sociaux du régime général. Le nombre de
sujets à ind ure a été estimé à 15 000 personnes, compte tenu de la précision souhaitée pour chaque inter-
région. Un courrier d'invitation a été envoyé aux assurés sélectionnés. En cas d'accord, le consentement de
chaque participant était recueill i.
Un questionnaire sociodémographiq ue et épidémiologique était soumis et un prélèvement sanguin était
effectué pour rechercher les marqueurs des infections à VHC et VHB.
L'avis du comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale de l'hôpital Henri-
Mondor, Créteil, et l'autorisation de la CNIL ont été sollicités.
Résultats : la prévalence des anticorps anti·VHC était globalement de 0,9 % [IC 95 % : 0,7- 1, 1J : 0,7 %
(IC 95 % : 0,5- 1,2] chez les hommes et 1,0 % [IC 95 % : 0,7- 1.4] chez les femmes. La prévalence de l'antigène
HBs était de 0,7 % [IC 95 % : 0,4-1,1 ] et celle des anticorps anti-HBc, de 8,2 % (IC 95 % : 7,0- 9,6].

Étude d'incidence
But
Dans le cadre de la surveillance épidém io logique, ce type d 'étude permet de comptabiliser les
nouveaux cas d'une maladie (o u d 'une compl ication) apparus d urant une période do nnée et
de suivre son évo lution au cours d u t emps.

Principe
La pop ulatio n* surveillée est clairement déterminée en termes de géographie et de période.
Chaque apparit ion de nouveaux cas (cas incidents) est enregistrée au fu r et à mesure de
ma nière prospective* . De même, o n enregist re de man ière régulière dans le temps (par un ité
de temps · jo ur, sem aine, mois, année) des expositions* à des facteurs de risq ue, comme par
Méthodologie

exemple le nombre de jours passés sous assistance respiratoire d'un patient, dans un service de
réanimation, l'exposant à la survenue d 'une infection respiratoire nosocomiale.

Indicateurs obtenus
A partir de ces données, on calcule l'incidence, c'est-à-dire un taux dont le numérateur est le
nombre de cas incidents.
En fonction du dénominateur (nombre de personnes exposées, nombre de person nes-temps
d'exposition, etc.), on calculera des taux d'incidence* , ou des taux de densité d'incidence* .
Ces taux* peuvent être soit des taux bruts* (taux global d'infections dans un service), soit des
taux spécifiques* (taux de densité d'incidence d'infection sur cathéter en réanimation).
Limites : le recueil des nouveaux cas d'une affection est difficile; certains cas n'ont pas recours
aux soins; les critères de définition des cas peuvent évoluer au cours du temps ou selon le lieu.

Exemple:
Registre de cancer, sur une zone géographique, le plus souvent un département.
Tous les nouveaux cas d'un cancer déterminé sont enregistrés ~ partir de multiples sources (certificat de
V)
décès, anatomopathologiste, chirurgiens, cancérologues, etc.) afin d'être exhaustif. <U
Ce taux d'incidence pourra être calculé en rapportant le nombre de nouveaux cas aux données de popula- '-'
t ion issues des recensements de population détenus par l'lnsee. s::
Ce type de données pourra permettre, par exemple, de regarder si l'accident de Tchernobyl a eu ou non
c:s
V)

-~

..
une influence sur la survenue des cancers de la thyroïde.
c:s
s::
s::
0
u
Exemple d'étude d'incidence

Incidence et facteurs de risque de la séroconversion au virus de l'hépatite C dans une cohorte


d'usagers de drogue intraveineux du Nord-Est de la France. Bruandet A, Lucidarme D, Decoster A
et al. BEH 2005; 2: 7-8
Afin de connaître l'incidence de l'infection par le VHC chez les usagers de drogues par voie veineuse, une
étude de cohorte prospective a été réalisée entre 1999 et 2001.
Méthodes: les sujets inclus étaient des volontaires, séronégatifs pour le VHC, usagers de drogues ayant
utilisé la voie intraveineuse au moins une fois au cours de la vie, et provenant de six centres de prise en
charge de la toxicomanie.
En cas d'accord pour participer à l'étude, un prélèvement salivaire et un prélèvement sanguin étaient réa-
lisés pour rechercher les anticorps anti-VHC. Une visite de suivi trimestrielle pendant un an ou jusqu'à
séroconversion était proposée à chaque sujet inclus. À chaque visite, un prélèvement salivaire était réalisé,
ainsi qu'un prélèvement sanguin en cas de test salivaire positif, ou sinon après un an de suivi.
Le taux d'incidence de la séroconversion VHC était défini par le rapport du nombre de séroconversions
survenues au cours de la période de suivi rapporté au nombre de personnes années (PA) correspondantes.
Résultats: sur 231 sujets inclus, 165 ont été suivis. On ne notait pas de différence importante entre les
sujets suivis et les perdus de vue, sauf pour la protection sociale et le traitement de substitution, plus
fréquents chez les sujets suivis.
Les 165 sujets ont contribué à 178,4 PA de suivi ; une infection par le VHC est survenue chez 16 d'entre eux
soit un taux d'incidence de 9,0 % PA [IC 95 % : 4,6-13,4].

Enquête de pratiques
But
Une enquête de pratiques consiste à observer les pratiques de soins des professionnels dans leur
environnement habituel, et non l'état de santé de personnes ayant ou non recours aux soins.
Bases théoriques

Objectifs
Les enquêtes de pratiques poursuivent un ou plusieurs objectifs, qui doivent être explicités a
priori:
• connaître les pratiques effectivement adoptées par les professionnels vis-à-vis d'une situation
clinique donnée, par exemple avant d'élaborer des recommandations pour ces pratiques,
pour identifier les différences entre professionnels;
• évaluer l'utilisation en routine d'une technologie médicale : conditions de réalisation, carac-
téristiques des opérateurs et des malades, indications, préparation à l'examen, tolérance;
• évaluer l'impact de la diffusion de recommandations, ou d'un autre événement susceptible
d'influencer les pratiques : modification de la rémunération, de l'organisation des soins,
introduction d'une innovation, etc.;
• évaluer le degré de mise en œuvre de références dans les pratiques en routine, ou à l'occa-
sion d'un incident (audit clinique);
• recouper des estimations* de prévalence* ou d'incidence* d'une affection (lorsq u'elle est
associée à une pratique de soins spécifique);
• analyser les facteurs influençant une pratique de soins.

Méthodes
La conception d'une enquête doit s'appuyer sur un spécialiste en méthodologie et sur la parti-
cipation d'un ou plusieurs professionnel(s) concerné(s) par la population-cible*.

- Données collectives ou individuelles


L'enquête peut porter sur des professionnels, interrogés individuellement une ou plusieurs fois
(plusieurs actes de soins pour chacun).
Dans d'autres cas, les pratiques collectives peuvent être connues à partir d'informations issues
d'une base de données, comme celles de l'assurance-maladie par exemple, sans fournir néces-
sairement de précision sur leur répartition entre les professionnels. De telles informations per-
mettent toutefois de suivre simplement l'évolution d'une pratique dans le temps.

Enquête déclarative ou factuelle


Le recuei l des données de pratiques de chaque professionnel peut être :
• factuel: les données proviennent d 'une source objective comme le dossier des malades, les
examens de laboratoire, etc. C'est la méthode la plus rigoureuse lorsqu'elle est possible;
• déclaratif · chaque professionnel indique la pratique qu'il pense avoir, son opinion à ce
sujet, sans recoupement avec une mesure objective; il peut répondre par entretien, par
téléphone, ou par courrier.

Enquête rétrospective* ou prospective*


Lorsqu'il existe une source de données liée à la pratique en question, on peut effectuer un
recueil rétrospectif* de données portant sur les pratiques passées :
• dossiers du malade et ses pièces : examens biologiques, imagerie, dossier de soins, ordon-
nances, etc. ;
• certificats réglementaires, etc.;
• données d'activité recueillies en routine comme le programme de médicalisation des sys-
tèmes d'information, livre de bloc opératoire ou de salle de naissance, certificat de santé à
la naissance, etc.;
• fichiers de gestion (facturation, protection sociale, etc.).
Cette méthode a l'avantage, lorsqu'elle est possible, de la rapidité; inversement, la qualité est
tributaire de celle du support utilisé.
Méthodologie

Dans d'autres cas, un recueil prospectif* de données est nécessaire, en utilisant un question-
naire rempli par un enquêteur en face à face (observation ou interrogation), ou encore par le
professionnel lui-même (auto-évaluation).
Dans ce cas, une pratiq ue ainsi décrite peut êt re modifiée par l'observation («effet Hawthorne»),
et le professionnel n'a pas toujours le recul nécessaire pour décrire sa propre pratique.

Population-cible* et échantillon*
Le choix de la popu lation-cible*, point important, est déterminé par les objectifs de l'étude. On
doit être attentif à définir cette population* dans l'espace (variations géographiques), dans le
temps (variations saisonn ières, hebdomadaires, ten dances) et surtout à préciser les profession-
nels concernés (hospitaliers, libéraux, spécialisés ou non, mode d'exercice, etc.).
L'échantillon* constitué pour l'enquête doit être représentatif* de la population-cible* visée,
en particulier pour les facteurs qui peuvent influencer les pratiques. Le meilleur procédé per-
mettant d'assurer cette représentativité est le tirage au sort* dans la population-cible*, mais
cette opération nécessit e une base de sondage de bonne qualité, et elle peut être lourde.
Les autres modes d'échantillonnages* (quota, professionnels ou cas consécutifs, etc.) ne per-
mettent pas de garantir la représent ativité. li est difficile d'obtenir un échantil lon* couvrant
V)
une année entière ou l'ensemble du pays; souvent, les professionnels ne participent pas en <U
grand nombre aux enquêtes, avec un risque* de biais* de sélection lié aux non-réponses. '-'
s:::
La taille de l'échantillon doit être calcu lée pour permettre la précision souhaitée pour les résul- c:s
V)

tats de l'enquête. -~

..
c:s
s:::
Questionnaire s:::
0
L'élaboration d'un quest ionnaire nécessite de l'expérience, du temps et un travail de groupe. u
Le questionnaire doit permettre de répondre à l'objectif de l'enquête.
Sa construction passe par les étapes suivantes :
• choisi r un titre et indiquer les coordonnées du responsable de l'enquête;
• définir les principaux cha pitres du questionnaire;
• dresser la liste des données nécessaires à l' atteinte des objectifs et rédiger les quest ions
correspondantes; supprimer les items inutiles;
• choisi r, chaque fois que possible, un libellé de question validé et standardisé, de façon à
limiter les biais de mesure;
• s'assurer que la formulation de chaque question est claire, non ambig uë, courte, consacrée
à un seul sujet, dépourvue de tout jugement de valeur pouvant influencer la réponse;
• les réponses possibles doivent être envisagées à l'avance, de préférence sous forme de listes fer-
mées, avec des instructions claires ; le cas échéant, les modalités de codage doivent être prévues;
• la mise en page doit être aérée, claire, les questions étant posées dans un ordre pertinent
et aussi neutre que possible;
• les modalités d'exploitation informatique doivent être envisagées à l'avance;
• le questionnaire doit être testé sur un petit échantillon, en estimant le temps de réponse et
la compréhension des questions, en recherchant des lacunes éventuelles ; il doit être adapté
selon les résultats de ce test.

Données à collecter
Une enquête de pratiques doit comporter au moins les données suivantes :
• le professionnel : concerné ou non par la pratique étudiée, ses caractéristiques (âge, sexe,
ancienneté, fonction, lieu et mode d'exercice, etc.);
• le patient concerné par la pratique. ses caractéristiques;
• la description de la pratique elle-même (indication, lieu, déroulement, résultat, durée,
tolérance, etc.) en s'assurant que les caractéristiques recueillies permettent de répondre à
l'objectif poursuivi;
• les facteu rs susceptibles d'influencer cette pratique, les facteurs de confusion* potentiels.
Bases théoriques

Références de pratique
Lorsque la pratique observée ou déclarée est comparée à une référence admise, il s'agit d'un audit.
La référence de pratique utilisée peut être un simple avis d'expert, une recommandation scien-
tifique (conférence de consensus, recommandation pour la pratique clinique), une norme
réglementaire, un protocole particulier.

Rédaction d'un protocole*


Un protocole précisant chacun des points de méthode qui précèdent doit être rédigé: contexte,
objectifs, population-cible*, population-source* et échantillonnage*, données recueillies,
organisation, ressources nécessaires.
Les modalités d'analyse* des données seront précisées. Il peut s'agir de comparer les résultats
d'une enquête similaire au cou rs du temps (évolution), ou bien de comparer les pratiques dans
des lieux différents ou entre des professionnels différents ou encore avec un référentiel. La
prise en compte, dans l'analyse, des facteurs de confusion* est alors essentielle pour pouvoir
interpréter les différences éventuelles.

Mise en œuvre
Une fois le protocole rédigé, sa mise en œuvre est aisée si toutes les étapes de l'organisation
ont bien été définies, et la fonction de chaque participant précisée.
Lorsque l'enquête s' intèg re dans un audit ou une mesure d'impact, un calendrier prévisionnel

-
sera défini pour la reconduction ultérieure de la même enquête après les actions correctives.
Une enquête de pratique peut être facilement mal perçue des professionnels, peu enclins à
faire l'objet d'un jugement critique; un effort spécifique de communication avant l'enquête
(pour expliquer ses objectifs et sa méthode), pendant celle-ci (déroulement) et surtout après
(résultats, interprétations) s'avère essentiel. La possibilité d'associer des professionnels à l'orga-
nisation est un atout essentiel.
Le calendrier doit tenir compte :
• de la fréquence* des consultations des patients concernés par la pratique étudiée;
• des événements* marquants dans le domaine étudié (tenue de réun ions scientifiques,
communication médiatique, conférence de consensus, mesures touchant le rembourse-
ment des actes, etc.) ;
• des contraintes liées à l'activité des professionnels, qui disposent souvent de peu de temps.

Interprétation et utilisation
Les biais potentiels dans les enquêtes de pratiques sont nombreux: biais* d'échantillonnage*,
biais* de mesure et facteurs de confusion*. Certaines méthodes permettent de contrôler ces
biais*. Mais certains biais* peuvent échapper au contrôle et ne seront découverts qu'a posteriori.
Les informations fournies par une enquête de pratique varient en importance et en qualité,
selon le type d'approche, la source de données utilisée, l 'échantillon sélectionné. Les résultats
doivent être confrontés aux informations obtenues par d'autres voies (synthèse de la littéra-
ture, étude expérimentale, consensus d'experts, etc.).

Exemple d'enquête de pratique

Impact de la conférence de consensus sur le traitement ambulatoire des bronchiolites


du nourrisson. Halna M, Leblond P, Aissi E. Presse Med 2005; 34: 277-81
Pour mesurer l'impact des recommandations de la conférence de consensus de septembre 2000 sur la
prise en charge ambulatoire de la bronchiolite aiguë du nourrisson, une enquête prospective a été réalisée.
Méthodologie

Méthodes: l'étude était multicentrique (quatre hôpitaux du Nord), réalisée sur trois périodes épidémiques:
l'hiver précédant la conférence et les deux hivers suivants. Ëtaient inclus les enfants âgés de 30 jours à
2 ans se présentant en urgence pour un premier ou deuxième épisode de bronchiolite. Les caractéristiques
des enfants et les traitements ambulatoires prescrits ont été recueillis.
Résultats: six cent trente-huit enfants étaient inclus: 169 avant et 469 après la conférence. La fréquence de
prescription des médicaments et de la kinésithérapie entre les trois périodes n'était pas différente. Après la
conférence, les prescriptions de 2-mimétiques inhalés (21 %), de corticoïdes inhalés (15 %) ou peros (34 %),
d'antibiotiques (53 %), et de mucolytiques (54 %) restaient fréquentes. La kinésithérapie était prescrite
chez 58 % des nourrissons.
Conclusion: deux ans après la conférence, le traitement ambulatoire des bronchiolites n'était pas modifié,
corticoïdes, 2#mimétiques, antibiotiques et mucolytiques restant trop prescrits.

Étude cas-témoin*
But V)
<U
Le but est de mettre en évidence des facteurs de risque* d'une maladie en comparant de deux '-'
s:::
groupes de sujets : des malades représentatifs* de la population des malades, et des témoins, c:s
V)
indemnes de la maladie étudiée, censés avoir une représentativité de la population générale. -~

..
c:s
s:::
Principe
s:::
0
u
On veut expliquer la présence d'une maladie : la variable* à expliquer est donc la maladie.
On constitue donc deux groupes :
• un groupe de sujets malades : les cas;
• un groupe de sujets indemnes de la maladie étudiée : les témoins.

Choix des cas


Afin d 'être sûr que les cas soient bien des sujets malades, il faut utiliser, si possible, des critères
objectifs, mesurables, pour définir la maladie étudiée (classification internationale, crit ères dia-
gnostiques de sociétés savantes, etc.).
Lorsque la fréquence* de la maladie est faible, c'est souvent le seul type d'enquête qui permet
de disposer d'un nombre important de malades.

Choix des témoins


La sélection des témoins peut se faire à partir de la population générale ou à partir de patients
pris en charge à l'hôpital.
li faut s'assurer que les témoins et les cas proviennent bien du même type de population* et
sont sélectionnés sur la même période.
li est souvent difficile de choisir de «bons» témoins. En t héorie, pour pouvoir faire un raison-
nement d 'inférence*, il faudra it que les témoins soient représentatifs de la population sur
laquelle on veut extrapoler les résultats.
Un mauvais choix des témoins peut exposer à de nombreux biais* (erreurs systématiques)
appartenant à la famille des biais de sélection*.

Déroulement de l'enquête
Une fois constitués les groupes des cas et des témoins, l'enquête comporte un recueil de
données standardisé dans ces deux groupes (pour éviter les biais de mesure), portant sur des
caractéristiques ou des événements passés (rétrospectifs), dans chaque groupe (figure 2.1).
Bases théoriques

Recueil des événements passés (exposition à des facteurs Groupe


de risque) des témoins témoin

__ J'v1aladie+····
Temps

Recueil des événements passés (exposition à des facteurs Groupe


de risque) passés des cas des cas

Fig. 2.1. Étude cas-témoin - Le recueil des données est rétros pectif.

Faut-il apparier" les cas et les témoins ?


Certaines variables peuvent être liées à la fois à la maladie et aux facteurs de risque* étudiés.
Ce sont des facteurs de confusion* potentiels.
Par exemple, lorsqu'on étudie la relation entre la consommation d'alcool et la survenue d'un
cancer de l'œsophage, il faut tenir compte de la consommation tabag ique des patients. En
effet, il est admis que le tabac est un facteur de risque de survenue de cancer de l'œsophage
et que la consommation de tabac est souvent liée à la consommation d'alcool. Donc, le tabac
peut être un facteur de confusion qui va gêner dans l'étude de la relation alcool-cancer de
l'œsophage.
Il faut donc rendre semblables les cas et les témoins de l'étude pour ce qui est de leur consom-

-
mation de tabac. Cela veut dire que, pour chaque cas inclus, on choisit un témoin qui fume
autant (remarque : la répartition du tabagisme étant la même dans les deux groupes, on a
neutralisé l'effet du tabac et on ne pourra donc pas tester son influence sur la survenue de la
maladie).
Cette technique d'échantillonnage*, qui consiste à choisir un témoin ressemblant au cas, (pour
un (ou des) critère(s) déterminé(s)), est l'appariement*. Classiquement, on apparie sur les don-
nées sociodémographiques (âge. sexe, etc.) et éventuellement sur des facteurs de confusion*
déjà identifiés dans la littérature (d'où l'intérêt d'une bonne analyse bibliographique préalable).

Mesure de /'association facteur de risque-maladie


La mesure de l'association* entre un facteur de risque* et la maladie est exprimée par l'esti-
mation* de l'odds ratio* (OR) et, de son intervalle de confiance*.
L'étude des associations entre facteurs de risques* potentiels et malad ie se fait d'abord facteur
par facteur en analyse univariée* . Puis, ces facteurs sont combinés dans une analyse* multi-
variée*, en général à l'aide d'une régression logistique*. Cette analyse* permet l'estimation*
des odds ratios* ajustés, l'effet de chacun des facteurs étant ajusté sur les effets des autres
facteurs présents dans le modèle final. L'odds ratio est une approximation du risque relatif
satisfaisante lorsque la maladie est rare dans la population ( 5 %). Le risque relatif ne peut
pas être calculé dans une enquête cas-témoin.

Exemple d'étude cas-témoins*

Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathie venous thromboembolism : a case-cont rol
study. Zor nberg GL, Jick H. La ncet 2000 ; 356 : 1219·23
Le but de cette étude était de rechercher une associat ion entre la consommation de psychotropes et la
survenue de thrombose veineuse.
Les cas étaient des patients de moins de 60 ans. suivis par des médecins généra listes part icipants à la GPRD
(General Practice Research Database). Ces patients avaient eu un diagnostic de t hrombose ve ineuse (dia-
gnostic clinique et paraclinique) et un traitement anticoagulant. (raient exclus de l'étude tous les patients
Méthodologie

ayant des facteurs de risque élevés de thrombose veineuse. De ce fait, seuls les cas de thromboses vei-
neuses idiopathiques étaient retenus.
Les témoins étaient des sujets suivis eux aussi par des médecins généralistes participant à la GPRD. lis
répondaient aux mêmes critères d'exclusion que les cas mais n'avaient pas de thrombose veineuse.
Les cas et les témoins ont été appariés sur plusieurs critères: l'âge, le sexe, le médecin traitant. L'appariement
permettait que les cas et les témoins soient les plus proches possibles, en dehors de leur consommation
de psychotropes.
Dans cette étude, les auteurs ont retrouvé une augmentation du risque de thrombose veineuse chez les
patients consommateurs de psychotropes classiques (OR= 7, 1 - IC,,, : [2,3-21,9]).

Étude exposés-non exposés*


But
Le but est d'étudier la relation entre un facteur de risque* suspecté et la survenue d'une(de) V)
malad ie(s) en suivant au cours du temps deux groupes de sujets : des exposés et des non <U
'-'
exposés à ce facteur. s:::
c:s
V)

-~

..
Principe c:s
s:::
La variable* à expliquer est ici la survenue d'une (ou plusieurs) maladie(s). Une des
s:::
0
variables* potentiellement explicatives de survenue de la maladie est le facteur d 'exposi- u
tion* étudié.
On constitue donc deux groupes :
• un groupe de sujets exposés au facteur étudié;
• un groupe de sujets non exposés au facteur étudié.
En cours d'étude, on enregist re les cas incidents de la (ou des) pathologie(s) étudiée(s).
Un point capital est l'absence de la maladie étudiée dans les deux groupes lors de l'inclusion
des sujets dans l'étude.

Mesure de l'exposition
Comme il est important de définir la maladie dans une enquête cas-témoins, il faut, dans une
enquête exposés-non exposés*, bien définir l'exposition*, à partir de plusieurs informations
(durée, intensité, nature, date de début et date de fin de l'exposition, paramètres biologiques,
etc.). On pourra ainsi préciser l'exposition et en définir éventuellement plusieurs niveaux
d'importance.

Suivi des groupes


Le suivi se fait en général su r une période relativement longue au cours de laquelle tout nou-
veau cas de maladie est enregistré. Le recueil des données est donc prospectif*.
Bien entendu, il doit être rigoureux et identique dans les deux groupes afin de limiter le nombre
de sujets perdus de vue*. C'est la difficulté majeure!

Déroulement de l'enquête
Une fois constitués les groupes des exposés et des non exposés, l'enquête comporte un recueil
de données standa rdisé dans ces deux groupes (pour éviter les biais de mesure) au cours
du suivi (prospectif), portant sur la survenue éventuelle de la maladie dans chaque groupe
(figure 2 .2).
Bases théoriques

Recueil des événements.


mesure de l'exposition

non exposé Recueil des événements.


vé rificatio n de la non-exposition

Fig. 2.2. Étude exposés-non exposés - le recueil des données est prospectif.

Mesure de /'association facteur de risque-maladie


La surveillance de l'apparit ion éventuelle de la maladie dans chacun des deux groupes per-
met de mesurer l'incidence* de la maladie chez les exposés et l'incidence de la maladie chez
les non exposés. La mesure de l'association* entre le facteur d'exposition* et la maladie est
exprimée par le rapport de ces deux incidences · incidence chez les exposés sur incidence
chez les non exposés. Ce rapport est nommé « risque relatif* » (RR). En règle, son intervalle de
confiance* sera également donné.
Comme dans les études cas-témoins, l'estimation* de l'odds ratio* et, en règle, de son intervalle de
confiance*, est également possible. Toutefois, si la fréquence* de la maladie est élevée, l'estima-

-
tion du risque par l'OR peut malheureusement diverger assez fortement de celle donnée par le RR.
Les sujets des deux groupes, exposés et non exposés, sont également susceptibles d'exposition
à des facteurs dont certai ns peuvent être notoirement connus pour influencer le risque de
survenue de la maladie. Il sera donc nécessaire d'en tenir compte par une analyse multivariée*,
en général à l'aide d'une régression logist ique* . Cela permettra l'estimation de l'odds ratio
du facteur d'exposition ayant défini l'échantillonnage, ajusté sur les effets des aut res fadeurs,
présents dans le modèle final, qui auraient pu jouer un rôle de confusion dans cette ét ude
privilégiée du lien entre facteur d'exposition et maladie(s).

Exemple d'une étude exposés-non exposés

Colorectal cancer rates among first-degree relatives of patients with inflammatory bowel disease:
a population-based cohort study. Askling J, Dickman PW, Karl en Pet al. Lancet 2001; 357 : 262-6
Dans cette publication, la cohorte' était constituée de personnes apparentées à des sujets ayant une mala-
die inflammatoire chronique de l'intestin (parents, frères. sœurs. enfants). L'objectif était d'étudier la rela-
tion entre cancer colorectal et antécédents familiaux de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
À partir des résultats issus du suivi de cette cohorte, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des taux
d'incidence des cancers coliques ou rectaux chez les apparentés, par rapport à la population générale. Au vu
des résultats de cette étude, il ne semble donc pas y avoir de risque accru de survenue de pathologies cancé-
reuses pour les personnes ayant des antécédents familiaux de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

Étude de cohorte*
But
Le but est de rechercher des facteurs de risque* de survenue d'une (ou de) maladie(s) ou de
ses com plications, en suivant une cohorte* de sujets*.
Une cohorte est un ensemble de sujets, présentant en commun une caractérist ique.
Méthodologie

Principe
Contrairement aux enquêtes «exposés-non exposés», ici, un seul groupe de patients ayant
des caractéristiques communes est constitué. Ces caractéristiques peuvent être ·
• un critère médical (cohorte de patients infectés par le VIH de San Francisco);
• un critère géographique (cohorte de Framingham, la totalité des habitants de cette petite
ville des Ëtats-Unis);
• l'appartenance à un groupe professionnel (cohorte des gardiens de la paix de Paris : enquête
prospective* parisienne) ou à une entreprise (cohorte GAZEL: salariés d'EDF-GDF).
Ce type d'étude permettra l'étude du lien entre plusieurs facteurs d'exposition* ou de risque*
et la survenue d'une ou plusieurs maladies.

Suivi de la cohorte
Comme pour les enquêtes «exposés-non exposés», le suivi de la cohorte se fait en général sur
une période relativement longue, au cours de laquelle tout nouveau cas de maladie est enregistré.
Bien entendu, il doit être rigoureux afin de limiter le nombre de sujets perdus de vue*. V)
<U
Ce suivi peut être continu, ou bien se faire par des visites régulières à des intervalles de temps \,,.)

prédéterminés. s::
c:s
Les cohortes sont, en règle, de taille importante, avec un suivi des plus rigoureux, nécessitant une V)

-~

..
infrastructure lourde: elles sont souvent les enquêtes d'épidémiologie analytique* les plus« riches» c:s
en termes d'apports aux connaissances scientifiques. Elles sont également les plus coûteuses. s::
s::
0
u
Déroulement de /'enquête
Une fois la cohorte constituée, elle fait l'objet d'un recueil prospectif de données standardisées
(pour éviter les biais de mesure) au cours du suivi, portant sur la survenue éventuelle de la maladie
(figure 2.3). Dans certaines circonstances exceptionnelles, on peut disposer des données d'expo-
sition et des données d'incidence de manière rétrospective, notamment en médecine du travail.

Mesure de /'association facteur de risque-maladie


La surveillance de l'apparition d'une maladie donnée, au sein de chacun des deux groupes
constitués par les sujets exposés à un facteur donné et les sujets non exposés à ce facteur,
permet de mesurer l'incidence de la maladie chez les exposés et l'incidence de la maladie
chez les non exposés. La mesure de l'association* entre le facteur d'exposition* étudié et
cette maladie donnée est exprimée par le rapport de ces deux incidences : incidence chez les
exposés à un facteu r de risque* potentiel sur incidence chez les non exposés. Ce rapport est
nommé« risque relatif*» (RR). En général, son intervalle de confiance* sera également donné.

± Maladie(s)
Groupe(s) de patients
(ou complication(s))
présentant une
Début du suivi maladie donnée

J : Comparaison
------- 1 -------------------------- ; ------- ------------------------- --------- --

Groupe(s) de patients
Recueil des événements,
restant indemnes
et mesure des expositions de la maladie
aux différents facteurs qu'on veut étudier

Fig. 2.3. Ëtude de cohorte - Le recueil des données est le plus souvent prospectif.
Bases t héoriques

Comme dans les études cas-t émoins. l'estimation de l'odds ratio* (OR) et, en règ le, de son
intervalle de confiance*, est éga lement possible. Toutefois, si la fréquence* de la maladie est
élevée, l'estimation du risque par l'OR peut diverger assez fortement de celle donnée par le RR.
Les sujets des deux groupes ainsi constitués, en fonction des mesures d'exposition* effectuées
en début d'enquête exposés et non exposés*, sont susceptibles d'être également soumis à
d'autres facteurs, dont certains peuvent être notoirement connus pour influencer le risque*
de survenue de la maladie étudiée en priorité.
Il sera donc nécessaire d'en tenir compt e, dans une analyse multifactorielle ou multivariée*,
en général à l 'aide d 'une régression logistique*_ Cela permettra l'estimation de l'odds ratio*
du facteur d'exposition ayant défini l'échantillonnage, ajusté sur les effets des autres facteurs
présents dans le modèle f inal qui auraient pu jouer un rôle de confusion* dans cette étude
privilégiée du lien entre facteur d'exposition et maladie(s).
Les études de cohorte permettent également d'étudier l'influence d'événements* nouveaux
ou d'expositions nouvelles apparus au cours du su ivi sur l 'état de santé de sujets de la cohorte.

Exemple d'une étude de cohorte*

Suivi à deux ans d'une cohorte• de patients sous buprénorphine au dosage. Résultats de l'étude
SPESUB (suivi pharmaco-épidémiologique du Subutex en médecine de ville). Duburcq A, Charpak Y,
Blin Pet al. Rev Épidém Santé Pub 2000; 48: 363-73
Lors de la mise sur le marché de la buprénorphine haut dosage (Subutex") en France en février 1996, une

-
étude de cohorte a été mise en place auprès des médecins généralistes déjà impliqués dans la prise en
charge des toxicomanes. Ses objectifs étaient d'étudier le devenir des patients en termes de suivi de traite-
ment et de risques liés à la situation sociale.
Chaque médecin devait inclure les dix premiers patients auxquels il prescrivait du Subutex•, ces patients
étaient ensuite suivis pendant deux ans.
Au total, 919 ont été inclus entre mai et juillet 1996 par 101 médecins généralistes. Ils présentaient une
toxicomanie à l'héroïne lourde et ancienne, des consommations parallèles de cocaïne, de dérivés codéines
et d'autres médicaments détournés de leur usage.
Ils présentaient des problèmes psychiatriques avérés dans 28 % des cas, probables dans, 45 % des cas, des
affections hépatiques (hépatites B pour 23 % d'entre eux et hépatites C pour 21 % d'entre eux).
Deux ans plus tard, 55 % des patients sont toujours suivis par le même médecin, 13 % n'ont pas été revus
mais la situation est connue par le médecin, 12 % sont des patients perdus de vue. On observe 12 sérocon-
versions pour l'hépatite B, 21 pour l'hépatite Cet 4 pour le VIH.
Pour les patients suivis, une réduction des risques liés à la toxicomanie est observée en termes de sérocon-
version hépatite B. hépatite C et VIH, par rapport aux résultats observés par ailleurs chez les toxicomanes.

Étude pronostique
But
Le but est de rechercher des facteurs prédictifs (ou pronostiques) de survenue d'un événe-
ment* (complication, récidive ou décès) en suivant un groupe de sujets porteurs d'une affec-
tion précise, dont on veut connaître le devenir ou pronostic.

Principe
On travaille ici sur un seul groupe de sujets malades, définis par des critères d'inclusion* et
de non-inclusion* _ Ces critères permettront de mieux caractériser la population-cible* des
malades sur lesquels on cherchera à généraliser les résultats obtenus.
Méthodologie

La variable* à expl iquer est ici l'apparit ion d'une complication : on recherche des facteurs
préd ictifs (ou pronostiques) en comparant l'incidence des comp lications chez les malades pré-
sentant un facteur, et chez ceux ne présentant pas ce facteur.

Facteurs prédictifs (ou facteurs pronostiques)


Les facteurs prédictifs ou pronostiques peuvent être des données sociodémographiques, cli-
niques, biologiques ou histologiques, voire des scores (combinaisons de données).
Trois points importants sont à retenir .
• on sélectionne les facteurs les plus pertinents. En effet, pour ce type d'analyse* statistique,
seul un nombre limité de variables peut être testé. Par exemple, si une étude porte sur cent
décès, on peut étudier environ dix facteurs (règle arbitraire mais assez juste en pratique);
• on recuei lle de façon systématique les facteurs pronostiques déjà connus et validés dans la
littérature, sinon on s'expose à des biais* de confusion;
• on choisit comme nouveaux facteurs pronostiques d'intérêt possibles plutôt des facteurs
mesurables en routine, possédant un «sens clinique» pour pouvoir appliquer les résultats
de l'étude à la pratique courante (figure 2.4). V)
<U
\,,.)
s:::
Mesure de l'association entre facteur et complication c:s
V)
.~

..
Le plus souvent, la survenue d'une complication est liée au temps : toutes choses égales par c:s
ailleurs, cette survenue est d'autant plus fréquente qu'on dispose d'un recul plus important. s:::
s:::
Or les malades ont souvent des reculs très différents : ceux diagnostiqués depuis longtemps 0
ont évidemment un recul plus important. En pratique : u
• soit on recherche des facteu rs pronostiques précoces (par exemple : mortalité à un mois).
Dans ce cas, on dispose de ce recul précoce chez tous les patients, y compris les plus
récents : on peut négliger le temps. L'analyse univariée* permet d'estimer le risque relatif*
(RR) ou l'odds ratio* (OR) associé à chaque facteur étud ié; dans un second temps, une
analyse multivariée* (régression logistique) permet d'étudier les facteurs indépendants de
survenue de complication, l'influence de chaque facteur pronostique étant estimée par un
odds ratio ajusté (ORJ Cette dernière analyse peut permettre la construction d'un score
pronostique (par exemple : score de Glasgow pour les comas);
• soit on recherche des facteurs pronostiques à distance (par exemple : mortalité à deux ans).
Dans ce cas, on dispose de ce recul chez certains patients mais pas chez tous : la prise en
compte du temps est indispensable. L'analyse univariée* repose sur l'étude des courbes de sur-
vie* (actuarielle ou de type Kaplan-Meïer. voir plus loin). Pour chaque variable étudiée, le risque
de survenue d'une complication est estimé par un risque relatif (RR). Une analyse multivariée*
(modèle de Cox*) permet d'étudier les facteurs indépendants de survenue de complication,

Groupe des patients


avec complication
Maladie ± complication

-------j----------- ----------- ----- ---------- ---;- -- -------- ----- ---------------------- Te mps

Recueil des événements dont les complications Groupe des patients


sans complication

Fig. 2.4. Étude pronostique - Le recueil des données est idéalement prospectif. parfois rétrospectif_
Parfois l'étude pronostique est réalisée à partir de données recueillies dans un autre cadre, un essai thérapeutique
par exemple.
Bases t héoriques

l'influence de chaque facteur pronostique étant estimée par un risque relatif* ajusté (RRJ
Cette dernière analyse peut aussi permettre la construction d'un score pronostique.

Exemple d'étude pronostique

Gender and other survival predictors in patients with metastatic melanoma on So uthwest.
Unger JM, Flaberty LE, Liu PY et al. Cancer 2001 ; 9 1 : 1148-55
Le but de l'étude était d'étudier les facteurs pronostiques de survie (dont le sexe et certains facteurs cli-
niques) des sujets atteints de mélanome métastatique. Ce travail concernait 813 patients participant à des
essais cliniques.
Les facteurs pronostiques qui ont été retrouvés étaient le sexe, le statut de performance OMS, la présence
de métastases multiples, d'une insuffisance hépatique ou d'autres insuffisances viscérales. Après prise en
compte de ces facteurs (ajustement), le sexe masculin retrouvé en univarié comme facteur péjoratif n'a
plus été retrouvé comme facteur pronostique péjoratif. Seuls le statut OMS et les métastases multiples
persistaient comme facteur de risq ue indépendant.

Évaluation d'une méthode diagnostique

-
But
Ce type d 'étude vise à étudier la validit é d'un nouvel examen diagnostique par rapport à un
(ou des) examen(s) de référence (gold standard*).

Principe
Le principe est de comparer les résultats du nouvel examen diagnostique à ceux obtenus par
le go/d standard.
L'examen de référence permet d'avoir un diagnostic incontestable. Il peut s'agir d 'un examen
histologique ou de l 'association de plusieurs examens.
En pratique, on appl ique l'examen diagnostique de référence à l'ensemble des sujets. Cela
permet de les classer en deux groupes . les malades et les non malades.
On teste ensuite la capacité du nouvel examen à détecter les sujets malades et les sujets sains,
ce qui donne quat re groupes : vrais posit ifs, faux positifs, vrais négatifs et faux négatifs.
La lecture et l'int erprétation des résultats de chaque examen doivent être faites pa r des per-
sonnes Uuges) différentes (gage de fiabilité) et sans connaissance des interprétations de l'autre.
Attention! Avant d'évaluer l'efficacité d'un nouvel examen diagnost ique, il faut s'assurer qu'il
a fait la preuve de sa qualité t echn ique et de sa fiabilit é.
Ce nouvel examen peut avoir un intérêt par rapport à l 'examen de référence ca r :
• sa réalisat ion est plus simple;
• il est pl us facilement accepté par le patient et présente moins d'effets iatrogènes;
• il est moins coûteux.

Performances de l'examen diagnostique


Les performances du nouvel examen sont définies par les proportions de patients correctement
diagnostiqués par cet examen (sensibilité* =Se, spécificité*= Sp) et par les probabilités* que
le nouvel examen conduise à un diagnostic correct (valeurs prédictives positive*= VPP et néga-
tive* = VPN). Classiquement, les résultats sont présentés sous forme de tableau (tableau 2.1 ).
Méthodologie

Tableau 2.1. Tableau de contingences des résultats d'un examen.


Examen de référence
Malades Non malades
Nouvel Vrais Positifs (VP) Faux Positifs (FP) Valeur prédictive positive
examen (positiO = VP/(VP FP)
- Faux Négatifs (FN) Vrai Négatifs (VN) Valeur prédictive négative
(négatiO = VN/(VN FN)
Sensibilité = VP/ Spécificité = VN/(VN FP) Valeur globale du test
(VP FN) = (VP VN)/(VP VN FP
FN)

En termes probabilistes, on peut écrire ces critères sous les formes suivantes :

Se = p (Ex + /M)
V)
<U
Probabilité de présenter un résultat d'examen positif si on est malade. '-'
s::
Sp = p ( Ex - /Non M)
c:s
V)
.~

..
c:s
Probabilité de présenter un résultat d'examen négatif si on est sain . s::
s::
VPP = p(M/Ex+) 0
u
Probabilité d'être malade si on présente un résultat d'examen positif .

VPN =p(NonM /Ex-)

Probabilité* d'être sain si on présente un résultat d'examen négatif.


La sensibi lité* (Se) et la spécificité* (Sp) sont des caractéristiques propres de l'examen, indé-
pendantes de la population* à laquelle s'applique le test.
A l'i nverse,les valeurs prédictives positive et négative* (VPP et VPN) varient en fonction de
la préva lence* de la pathologie à diagnostiquer dans l'échantillon* étudié. En clair, plus la
fréquence de la maladie augmente, plus la VPP augmente et la VPN diminue.
En effet, l'application du théorème de Bayes permet d'écrire :

VPP = ~~~~-p~
(M~)_x_p(~E_
x+_/_M~)~~~~
p (M)x p ( Ex+/M) +p(Non M) x p(Ex+/Non M)

où p représente la probabilité d'un événement ou une probabilité conditionnelle.


Cela montre l'importance du choix de l' échantillon* sur lequel est testé le nouvel examen . La
généralisation des résultats obtenus ne peut se faire que si l'échantillon* est représentatif* de
la population* à laquelle on veut appliquer le nouvel examen .

Rapports de vraisemblance
Les rapports de vraisemblance (likelihood ratios) sont des indices de qualité diagnostique qui
facilitent le calcul de la probabilité d'une maladie donnée après réalisation d 'un test et connais-
sance de son résultat. li varie donc selon que le résultat de l'examen diagnostique est considéré
comme positif ou négatif.
Le rapport de vraisemblance d'un test positif est le rapport (sensibilité/1 - spécificité).

RV Pos = LR+=~= p(Ex +/M + )


(1-Sp) p(Ex+/Non M)
Bases théoriques

Le rapport de vraisemblance d'un test négatif est le rapport (1 - sensibilité/spécificité).

(1 Se) p ( Ex - /M+)
RV Neg= LR -= -- = ~---~
Sp p ( Ex- / Non M)

L'ampleur du changement, de la probabilité d'être porteur d'une maladie donnée qu'un


patient avait avant le t est, à cette probabilité modifiée par la connaissance du résultat du test
varie avec le rapport de vraisemblance du test en quest ion . Plus le rapport de vraisemblance
d'un test positif est grand et plus le rapport de vraisemblance d'un test négatif est petit, et plus
le test est cliniquement utile (tableau 2.2).
Plus le rapport de vraisemblance d'un test positif est élevé, plus il permet de confirmer la
maladie.
Plus le rapport de vraisemblance d'un test négatif est petit, plus il permet d 'exclure la ma ladie.

Courbes ROC
Da ns le cas d'un examen dont le résultat est quantitatif, on peut être amené à le dichotom iser
(résultat ou - ).
Le choix du seuil de dichot omie dépendra de la gravité relative des faux négatifs (ne pas dia-
gnostiquer la maladie chez un malade) et des faux posit ifs (diagnost iquer à tort la maladie)
(figure 2.5).

Choix d 'un seuil

-
Ainsi, lorsqu'un examen fournit des résultats quantitat ifs, on peut êt re amené à déterminer
le seu il optimal permettant de discriminer au mieux les valeurs pathologiques et les valeurs
normales. On s'aide pour ce choix d'un outil graphique, la courbe ROC (Receiver Operating
Characteristics).

Tableau 2.2. Interprétation du rapport de vraisemblance.


Valeur du rapport de vraisemblance Changement entre la probabilité pré-test et
Du test positif Du test négatif post-test d'avoir la maladie

10 et plus 0, 1 et moins Important


5-10 0,1-0,2 Modéré
2-5 0,2-0,5 Faible mais parfois «cliniquement» significatif
1-2 0,5-1 Faible et rarement « cliniquement» significatif
1 1 Aucun

I ~
Fig. 2.5. Choix du seuil sur les résultats d'un examen quantitatif.
Distribution des valeurs de x chez les non malades (NM) et malades (M) :
- seuil a, : test t rès sensible mais très peu spécifique (beaucoup de FP);
- seuil a, : test t rès spécifique mais peu sensible (beaucoup de FN);
- seuil a2 : meilleur rapport Se/Sp.
Méthodologie

1,0

0, 8 (3)

(1) (2)
0,6
Sensib ilité
0.4

0,2

0,0
0, 0 0,2 0.4 0,6 0,8 1,0
1 - Spécificité
V)
<U
Fig. 2.6. Courbe ROC. '-'
s:::
c:s
V)
Définition .~

..
Les courbes ROC permettent d'étudier les variations de la spécificité et de la sensibi lité d'un c:s
s:::
test pour différentes valeurs du seuil de discrimination entre test positif et test négatif (i.e. s:::
0
entre présumés ma lades et présumés non malades). Le terme de courbe ROC peut être envi- u
sagé comme une courbe de caractéristiques d'efficacité.

Construction de la courbe
On porte sur l'axe des abscisses. la variable« 1 - spécificité». Sur l'axe des ordonnées, on retrouve
la sensibilité. La courbe se construit de façon empirique en calculant la sensibilité puis la spécificité
d'un test pour différents niveaux de seuils de discrimination entre tests et tests - (figure 2.6).
Les points (1 ). (2), (3) et (4) correspondent au calcul de la sensibi lité et de la spécificité pour
quatre seuils différents d'un test qui donne un résultat quantitatif. Plus la courbe se rapproche
du point de coordonnées (sensibilité = 1 ; 1 - spécificité = O), plus le test étudié a une «bonne
qualité» diagnostique.

Aire sous la courbe ROC


L'aire sous la courbe ROC (AUC = Area Under the Curve) permet de tester l'efficacité globale
du test diagnostique étudié (figure 2.7). Si le test n'est pas informatif, l'aire théorique est de
1/2. Si le test était parfaitement discriminatif, l'aire théorique serait de 1. On peut montrer que
cette aire correspond à la probabilité que le résultat au test d'un sujet malade soit supérieur au
résu ltat du test chez un sujet non malade.
Il existe différentes méthodes d'approximation de cette aire. Des tests statistiques comparant
les aires sous la courbe de divers examens censés mesurer la même chose. permettent de les
comparer. et donc de choisir parmi plusieurs tests candidats.

Choix pratiques des tests : les quatre postulats de Ga/en et Gambino


Test sensible
Il doit être préféré :
• lorsque la maladie est grave et ne peut pas être ignorée;
• lorsqu'elle est traitable;
• lorsque des résultats faussement positifs n'entraînent pas de t raumatismes psycholog iques
ou économiques chez les sujets examinés.
Bases théoriques

0,8

Test parfait{- ) : Aire= 1


~ 0,6
Test avec de bonnes
:0
·u; qualités diagnostiques{- ): A ire= 0,8
c 0,4
~ Test sans valeur
d iagnostique{-·-·) : Aire = 0,5

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Spécificité {t aux de faux po sit ifs)

Fig. 2.7. Signification de l'aire sous la courbe ROC.

Exemple:
Le phéochromocytome (fatal si ignoré, contrôlable à 1OO % lorsque diagnostiqué), la phénylcétonurie, les
maladies vénériennes et les autres maladies infectieuses guérissables.

-
Test spécifique
Un test aussi spécifique que possible doit être préféré :
• lorsque la maladie est sérieuse mais difficilement guérissable ou incurable;
• lorsque le fait de savoir que l'on n'a pas la maladie, a une importance sanita ire et
psychologique ;
• lorsque les résultats faussement positifs peuvent être psychologiquement et économique-
ment traumatisants pour les sujets examinés.

Exemple:
Sclérose en plaques, cancers infra-cliniques.

Test à valeur prédictive positive élevée


Il doit être utilisé lorsque le traitement des sujets faussement positifs aurait des conséquences
graves.

Exemple:
Radiothérapie ou lobectomie inutiles chez les sujets faussement suspects d'un cancer du poumon.

Test à valeur globale élevée


Cette valeur élevée est désirable :
• lorsque la maladie est sérieuse mais peut être soignée efficacement ;
• lorsque les résultats faussement positifs et faussement négatifs sont tous deux tra umati-
sants et entraînent des conséquences graves.

Exemples:
Infarctus du myocarde (possiblement fatal si non traité, traumatisant également en cas de résultat fausse-
ment positif), lupus érythémateux, certaines formes de leucémies ou de lymphomes, diabète sucré.
Méthodologie

Exemple d'enquête d'évaluation d'un examen diagnostique

Vale ur diagnostique de l'examen clinique( ... ) dans l'évaluation initiale d'un souffle cardiaque de
l'enfant. Castello-Herbreteau B, Vaillant MC, Magontier Net al. Arch Pédiatr 2000; 7: 1041-9
Une enquête a évalué la validité de l'examen clinique (... ) pour souffles cardiaques adressés pour la pre-
mière fois à la consultation de cardiologie pédiatrique.
Méthodes: en 1998, tous les enfants adressés sur 6 mois pour un souffle cardiaque ont été classés après
l'examen cliniq ue et l'interrogatoire en souffle sans valeur pathologique, cardiopathie possible ou certaine;
le diagnostic était révisé par le cardiopédiatre avec réalisation d'une échocardiographie doppler (ED) (exa-
men de référence).
Résultats : sur 120 enfants, 72 (60 %) avaient des anomalies à l'ED et 48 (40 %) n'avaient aucune anomalie.
À l'examen clinique, 52 patients étaient classés en souffle sans valeur pathologique, dont 45 avaient une
ED normale et les 7 autres avaient des anomalies à l'ED. Sur 19 enfants classés en cardiopathie possible,
3 avaient une ED normale; chez 49 patients classés en cardiopathie certaine, l'ED était anormale chez tous.
L'examen clinique seul a une sensibilité de 90 % (65/72), une spécificité de 94 % (45/48), une valeur prédic-
tive positive de 96 % (65/68) et une valeur prédictive négative de 87 % (45/52). V)
Conclusion : l'examen clinique lors d'une consultation de cardiologie pédiatrique permet souvent de dis- <U
'-'
tinguer un souffle organique d'un souffle sans valeur pathologique. s:::
c:s
V)
.~

..
c:s
Essais thérapeutiques s:::
s:::
0
Différentes phases d'essais cliniques* u
Au sein des différentes phases de développement d 'une molécule, «candidat médicament »,
on peut schématiquement distinguer la phase préclinique, et la phase clinique où l'administra-
tion chez l'homme débute.
La phase préclinique se déroule au laboratoire. C'est une phase de tri sévère à partir de plu-
sieurs dizaines de candidats . A parti r d'expériences menées d'abord in vitro, puis in vivo sur
l'an imal, elle permet de s'assurer que la molécule étudiée possède bien tous les prérequis
nécessaires, avant les premières administrations chez l'homme. La plupa rt des molécules tes-
tées ne dépassent pas cette phase.
Ces prérequis s'expriment d'abord en termes d' absence de toxicité aiguë puis de toxicité chro-
nique (mutagénicité, tératogénicité) à la fois in vitro et chez l'animal (plusieurs espèces).
Ces prérequis supposent également d'avoir pu vérifier chez l'animal les pouvoirs thérapeu-
tiques potentiels de la molécule.
Les essa is cliniques sont classiquement divisés en quat re grands types ou « phases» selon la
Foods and Drugs Administration.
Ces phases se succèdent dans l'ordre chronologique.
En France, ces essais se déroulent en général dans les hôpitaux, parfois au sein de st ructures
spécia lisées (parfois labellisées, centres d'invest igation clinique par exemple).

Phase I*
So n but est avant tout de déterm iner la tolérance du produit.
Elle porte sur des volontai res sains (parfois des volontaires malades lorsque l'on teste des dro-
gues de ch imiot hérapie ou d'aut res drogues toxiques).
Le nombre de volontaires reste, en règle, réduit.
En général, les volontaires sont inclus de manière successive et non concomitante (pour éviter
d'observer une toxicité qui touche rait simultanément plusieurs patients).
L'adm inistrat ion des doses du produit étudié est progressivement croissante (croissance fixée
selon différentes règles possibles mais très précises) jusqu 'à l'apparition des premiers signes
Bases théoriques

d'effets toxiques biologiques ou cliniques réversib les, ou bien jusqu 'à l'apparition des premiers
signes d'effet thérapeutique.
Un accident toxique amènerait à l'arrêt de l'essai.
Si la marge de tolérance entre effets thérapeutiques et effets toxiques est grande, on peut observer
l'apparition des premiers effets montrant une efficacité bien avant les premiers signes de toxicité.
C'est aussi la phase d'étude pharmacocinétique du produit étudié.
On s'efforce enfin, au cours de ces essais, de mettre en évidence l'activité pharmacodyna-
mique de produit étudié.
Cette phase permet aussi souvent de cerner les doses qui seront administrées au cours de la
phase Il. La phase 1dure environ un an .

Phase Il*
Elle a pour but de vérifier l'hypothèse d 'efficacité du produit testé. L'objectif est de déterminer
si, à la dose choisie en fonction des essais de phase 1, la substance semble assez efficace pour
justifier la mise en œuvre d'autres études et en particulier d'essais comparatifs (d plus loin).
Elle porte sur plusieurs dizaines de volontaires malades, et peut donc permettre d'observer
d'éventuels effets toxiques plus rares, non vus en phase 1du fait des faibles effectifs suivis.
Elle s'intéresse surtout à la pharmacodynamique du produit testé.
Elle permet de déterminer la posologie optimale du produ it pour effectuer les essais compa-

..
ratifs de phase Ill.
Ces essais permettent également de préciser la pharmacocinétique chez certains patients
(insuffisants hépatiques, insuffisant rénaux).
Cette phase dure environ une à deux années .

~emarque
Certains auteurs distinguent, au sein de la phase 1, les phases llA et 118:
• la phase llA, ou phase préliminaire, est un screening ayant pour but de déterminer, sur le nombre le plus
restreint possible de sujets, si une drogue peut être considérée comme inactive et donc non retenue
pour les phases suivantes;
• la phase 118 a pour but d'estimer le taux de réponse avec la nouvelle drogue avec une précision donnée,
cette étape est indispensable pour disposer des éléments qui permettront le calcul du nombre de sujets
nécessaire à inclure dans les essais de phase Ill ;
• les essais réalisés dans cette phase peuvent prendre la forme d'essais comparatifs le plus souvent sans
aveugle.

Phase Ill*
C'est la phase des essais comparatifs, qu'ils soient d 'efficacité (comparaison à un placebo*) ou
qu'ils soient de supériorité (comparaison à un médicament de référence).
«Son but est d'évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement, tout en soignant des malades»
(D. Schwartz).
On parle d'essais contrôlés car l'un des groupes de patients appartenant à l'essai est considéré
comme un groupe t émoin*. Ses grands principes sont l'attribution aléatoire* des traitements
et l'utilisation de l'aveugle (double aveugle*, simple aveugle*, observateur aveugle*).
A la fin de ce type d'essais, portant sur de plus grands nombres de sujets que les essais des
deux premières phases, on aura une idée relativement précise de l'efficacité et de la tolérance
de la nouvelle molécule, dans des conditions d'utilisation clinique courante.
C'est après la réalisation de ces essais de phase Ill que pourra être constitué le dossier de demande
d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et donc, le plus souvent, de commercialisation.
Méthodologie

Phase IV*
On regroupe, sous ce vocable, tous les essais débutés après le début de la mise sur le marché.
li s'agit, soit d'essais de pharmacovigilance, soit d'essais d'efficacité comparables à ceux de la
phase Ill pour just ifier un «glissement» d'indication pour une extension d'AMM.
Ces essais permettent, en règle, de mieux cerner les conditions de sécurité d'utilisation en
termes d'indications et de posologies. Portant su r de larges échantillons de sujets, ils per-
mettent de mettre en évidence des effets indésirables rares, parfois graves, pouvant aboutir à
un retrait du marché.

Méthodologie des essais comparatifs


But
Le but est d'évaluer, soit l'efficacit é* d'une nouvelle thérapeut ique, soit l'efficacité d 'un médi-
cament déjà commercialisé dans une nouvelle indicat ion ou une nouvelle galénique.
On désire en principe montrer qu'il existe une différence en termes d'efficacité entre les t rai-
tements étudiés.
V)
li peut également s'agir de la comparaison de stratégies thérapeutiques plus globales comme par <U
'-'
exemple en cancérologie, lors de la comparaison de plusieurs protocoles de polychimiothérapie. s::
c:s
V)

-~

..
Principe c:s
s::
On constitue deux groupes de malades : s::
0
• un groupe de malades recevant le nouveau médicament; u
• un groupe de malades recevant un t raitement de référence ou un placebo*, servant de
groupe témoin* (ou contrôle, d'où le nom d ' essai contrôlé*).
On attribue les traitements étudiés : médicament ou placebo (ou traitement de référence) à
chaque patient pa r tirage au sort (ou randomisat ion*).
L'essai doit être mené, si possible, en double aveugle* (ni le patient ni le médecin ne doivent
savoir quel traitement est pris) ou à défaut en simple aveugle* (seul le patient ne sait pas
quel traitement il reçoit). Le simple aveugle a pour but de neutraliser les effets placebo* et
nocebo*. Le double aveugle* a pour but d'éviter les biais* de mesure du critère de jugement*
par les investigateurs et d'éventuels biais de non-inclusion.

Critère de jugement*
Le critère de jugement est le critère d'évaluation de l'efficacité du médicament. De préférence,
il doit être unique. Sinon, il faut choisir un critère principal et au plus deux ou trois critères
secondaires.
On choisira plutôt des critères objectifs, mesurés au(x) même(s) moment(s) dans les deux
groupes en utilisant une procédure identique, afin de maint enir au maximum la comparabilité
des groupes* obtenue par le tirage au sort* en évitant les biais de mesure différentiels. Afin
d'assurer une certaine object ivité aux mesures de ces critères de j ugement, on peut les fa ire
exécuter par un «observateur aveugle*» .

Caractéristiques des patients et leurs suivis


Les patients participant vérifient les critères d'inclusion* et de non-inclusion* définis dans le
protocole*.
Ces critères permettent normalement de disposer d'un groupe de patients malades relati-
vement homogènes quant à leur maladie et, notamment, de ne pas inclure certains sujets
protégés pa r la loi : enfants mineurs, personnes démentes, femmes enceintes par exemp le.
Po ur ces populations*, il existe toutefois des procédures particu lières pour pouvoir réaliser les
essais nécessaires avec des conditions de sécurité optimale.
Bases t héoriques

Le nombre de participants à l'essai a été fixé par un calcul du nombre de sujets nécessaire. Ce
calcul est fonction des hypothèses de trava il fixées par les investigateurs :
• différence minimale escomptée entre les tra itements, considérée comme cliniquement
intéressante,
• estimations* connues des paramètres du critère de jugement principal (moyenne et
variance, pourcentage) sur un groupe considéré comme témoin;
• risques* d'erreurs statistiques (alpha* et bêta*) considérés comme acceptables;
• et, enfin, prise en compte d'un taux* de perdus de vue* potentiels.
Le plus souvent, dans les essais thérapeutiques, on sait préjuger du sens de la différence
escomptée entre les éva luations du critère de jugement principal au sein des deux groupes de
tra itements à évaluer.
On cherche en général la supériorité d'un traitement par rapport à l'autre. Les tests statistiques
effectués sont donc le plus souvent des tests unilatéraux, du fait même des hypothèses*
posées.
Chacun des patients répondant aux critères d'inclusion et aux critères de non-inclusion doit
pouvoir recevoir indifféremment l 'un ou l'autre des traitements : il s'agit de la clause d'ambi-
valence*, condition indispensable à la réalisation de tout essai thérapeutique* .
Le recuei l des données est toujours prospectif* .
Le nombre de perdus de vue doit être impérativement réduit afin de maintenir la comparabilité
des groupes qui résulte du tirage au sort.

-
Grands schémas expérimentaux d'essais comparatifs
Essais sur deux groupes parallèles*
Il s'ag it du schéma le plus classique : deux groupes de malades, l'un recevant le traitement
étudié, l'autre servant de témoin .
Un sujet est dit éligible* pour l'essai, s'il répond aux critères d'inclusion* et de non-inclusion*
définis au protocole*. De plus, il faut qu'il puisse recevoir indifféremment l'un ou l'autre des
tra itemen ts testés (clause d'ambivalence*).
Lorsqu'un sujet est déclaré éligible pour l'essai, un tirage au sort* permettra de l'affecter dans
l'un des groupes étudiés.
Les inclusions de malades se poursuivent jusqu'à obtention du nombre de sujets nécessaire
calculé par le protocole devant permettre une puissance* donnée à la comparaison .
Lorsque ce nombre de sujets nécessaire est important et que la maladie étudiée est peu fré-
quente, et donc l'inclusion difficile, l'essai sera réalisé dans plusieurs centres de recrutement
de patients : on parlera alors d' essai multicentrique*.
Les sujets inclus sont suivis de manière conjointe (en parallèle) jusqu'à mesure du critère de
jugement* (éva luation de l'efficacité thérapeutique) (figure 2.8).

Groupe placebo
Tirage Évaluation
(ou traite ment de référence)
au sort de l'efficacité
Recueil des événe me nts
- ~Te mps

Groupe traitement

Fig. 2.8. Essais sur deux groupes parallèles.


Méthodologie

Exemple d'essai thérapeutique

Traitement des signes fonctionnels des rhinosinusites maxillaires a iguës de l'adulte : efficacité et
tolérance de la prednisone administrée par voie orale penda nt 3 jours. Klossek JM, Desmonts-
Gohie r C, Deslandes B et al. Presse Med 2004; 33 : 303-9
Cette étude a évalué l'efficacité et la tolérance de la prednisone administrée pendant 3 jours en plus d'un
antibiotique chez des patients ayant une rhinosinusite maxillaire aiguë (RSMA).
Méthode : cet essai en double aveugle, randomisé, en groupes parallèles, contrôlé versus placebo, portait
sur des patients de plus de 18 ans ayant une RSMA confirmée par un examen radiologiq ue et endos-
copique, évoluant depuis moins de 5 jours et se plaignant d'une douleur spontanée évaluée à plus de
SO millimètres sur une échelle visuelle analogique (EVA). Les patients ont tous reçu d u cefpodoxime; ils
o nt reçu en outre soit la prednisone (0,8 à 1,2 mg/kg) pendant 3 jours, soit un placebo. Le critère principal
d'efficacité était l'intensité de la douleur évaluée sur l'EVA de )1 à J3 (d ifférences par rapport à la valeur de
base). Les critères secondaires d'évaluation étaie nt l'intensité de l'obstruction nasale évaluée par EVA de
façon identique, le délai de soulagement verbalement perceptible de la douleur et la prise de paracétamo l
pendant les 3 premiers jours. V)
Résultat s : 289 patients (placebo 147, prednisone 142) ont été analysés e n intention de traiter. La douleur <U
'-'
globale spontanée à l'inclusion était de 73,0 14,l mm à l'EVA. Une d ifférence significative en faveur du s::
groupe predn isone a été observée à la fois sur la mesure de la douleur spontanée : -4,82 mm (IC 95 % c:s
V)
.~

..
-9,25 : -0,40) (p = 0,03), sur l'obstruction nasale -5,0 mm (IC 95 % - 9, 1 : -0,8) (p = 0,02) et sur la
c:s
consommation de paracétamol (p = 0,03). s::
Conclusion : cette étude a montré l'efficacité de la prednisone administrée en cure de 3 jours, compara- s::
0
t ivement à un placebo. dans le traitement des signes fonctionnels de la RSMA de l'adulte en adjonction à u
une a nt ibiothé rapie adaptée.

Essais en cross-over*
li s'ag it d 'un type d'essai pa rticulier, utilisé pour optimiser la ressemblance entre les sujets tes-
tés : c'est-à-dire, lorsque la variabilité du critère de jugement* entre les sujets est pl us grande
que la variabilité chez un même sujet au cours du temps (figure 2.9).
Chaque sujet est donc «pris pour son propre t émoin». Deux groupes de sujets sont consti-
tués, l'un recevant le traitement A puis le t raitement B, l'autre recevant le traitement B puis le
traitement A.
li est nécessaire de prévoir une période intermédiaire de « wash out» entre les deux ad minis-
trations thérapeut iques pour éviter t out effet «carry over* ».
L'analyse particulière de ce type d'essai permet de tester un effet-temps ou période (par exemple,
l'effet du traitement administré en prem ier est toujou rs supérieur à l'effet du t raitement admi-
nistré en second), u n effet t raitement (par exemple, A est supérieur à B), et l'interaction* entre
les deux (l'effet du traitement A par rapport à celui du t ra itement B n'est pas le même pendant
la prem ière période d'admin istration que pendant la deuxième période d'administration).

Évaluation
Tirage de l'efficacité
au sort Sé quence
Tra itement pu is placebo Temps 1 Temps 2
Tt A \ TtB \
--- ------------------------------------------------ --- ---- -··· --- -- ------------ - Temps

Séquence Tt B Tt A
Placebo puis traitement
Suivi 1 Suivi 2

Fig. 2.9. Essais en cross·over.


Bases théoriques

Ce type d 'essai n'est utilisable que dans des ma ladies chroniques (en effet le premier traite-
ment ne doit pas guérir le malade), relativement stables au cours du temps (n'évoluant pas par
poussées), comme le traitement des insomnies, des douleurs chroniques, etc.

Plan factoriel 2 2*
Dans ce type d'essais, quatre groupes de sujets sont constitués, et deux traitements A et B tes-
tés. L'un des groupes sert de groupe témoin* et reçoit un placebo* de A et un placebo* de B.
Un second groupe reçoit A et un placebo* de B. Un troisième reçoit B et un placebo* de A. Le
dernier groupe reçoit à la fois le traitement A et le traitement B.
L'analyse de ce type d'essais permet non seulement de tester les efficacités des traitements A
et B par rapport au placebo, mais aussi de tester l'interaction entre ces deux traitements, c'est-
à-dire de rechercher s'i l existe une synergie ou un antagonisme entre ces deux traitements en
termes d'efficacité thérapeutique .

Exemple:
• synergie entre antituberculeux;
• antagonisme entre certains antalgiques de niveau Ill et les morphiniques.

Autres schémas
De nombreuses autres formes de schémas expérimentaux sont envisageab les, mais utilisés
beaucoup moins souvent en pratique.

- Différence de risque et nombre de sujets nécessaires à traiter


Différence de risque (DR) ou Absolute Risk Reduction (ARR)
Dans les essais thérapeutiques, la différence de risque est la différence entre le risque de
survenue d'un événement (souvent un critère de jugement) en règle péjoratif en l'absence de
tra itement (r,), et le risque sous traitement (r,). Elle est encore appelée différence absolue ou
bénéfice absolu (ARR en anglais).
En notant respectivement ces risques (ou taux de survenue des événements) :
• r, = risque de survenue de l'événement dans le groupe témoin = Contrai Event Risk (C ER);
• r0 =risque de survenue de l'événement dans le groupe traité= Experimental Event Risk (EER).
On définit la DR ai nsi :
DR = r, -r, =ARR

Lorsque le t raitement n'a aucun effet, la DR est en espérance nulle. Un effet bénéfique du
traitement se t raduit par une DR supérieure à zéro . A l'inverse, un traitement délétère entraîne
une DR négative.

Réduction relative de risque


Remarque : la DR permet aussi de calculer la réduction relative de risque ou Relative Risk
Reduction (RRR). En effet , RRR est le rapport entre la différence de risque (entre le groupe sous
tra itement et le groupe contrôle) et le risque dans le groupe contrôle.

RRR= r1 - r0 = ARR
r,

Nombre de sujets nécessaires à traiter ou Number Needed to Treat (NNT)


Il s'agit du nombre moyen de sujets qu'il est nécessaire de traiter pour éviter un événement
grave ou une complication.
Méthodologie

1
NNT =__1__ = - - =- 1-
DR r0 -r, ARR

NNT et DR véhiculent la même information et quantifient le nombre d'événements évités par


nombre de patients tra ités. Cette quantité peut s'exprimer:
• soit en nombre d'événements évités pour 1OO (ou pour 1 000) patients à traiter;
• soit en nombre de patients à traiter pour éviter un événement.

~Attention
Lorsque l'on dit, par exemple, qu'il faut traiter 50 patients pour éviter un décès au bout d'un an, la tenta-
tion est grande de penser que seul 1 patient survivra plus d'un an et les autres non. li s'agit évidemment
d'une moyenne. Il se peut que chacun des 50 patients bénéficient un peu du traitement et prolongent leur
survie de quelques jours chacun. La totalité des jours de survie gagnés par les 50 patients faisant un an.

V)
<U
Exemple: '-'
A la question« l'oseltamivir protège+il contre la grippe? »,un essai randomisé contrôlé a été mis en place: s:::
c:s
groupe oseltamivir (n0 =209) vs placebo (n, =206). Les résultats sont résumés dans le tableau 2.3. V)

-~

..
c:s
s:::
Tableau 2.3. Exemple de calcul de la réduction relative de risque et du nombre de sujets nécessaires s:::
0
à traiter. u
Oseltamivir Placebo
n0 = 209 n 1 = 206
Survenue de la grippe 3 26
Absence de grippe 206 180
Risque (d'avoir la grippe) r = 31209 = 0,014 r = 261206 = 0,126
Différence de risque DR= r, - r0 = 0, 112
Réduction relative du risque RRR = (r1 - r0)/r 1 =0,11210, 126 = 0,9
L'oseltamivir entraîne une réduction relative du risque de 90 %
Nombre de sujets à traiter pour éviter NNT = 1/DR = 8,9
un cas de grippe En moyenne, il faudrait traiter 9 patients par l'oseltamivir pour éviter un cas de
grippe

Essais d'équivalence et de non-infériorité*


Les essais classiques sont utilisés pour démontrer des différences d'efficacité* thérapeutique
entre les traitements testés.
Toutefois, lorsque des stratégies thérapeutiques sont considérées comme satisfa isantes en
termes d'efficacité par la communauté scientifique (taux de guérison importants), mais
entraînent des effets secondaires notables, on peut être tenté par une «désinflation théra-
peutique» : réduire de manière importante les effets secondaires en acceptant de réduire de
manière peu importante (non significative cliniquement) le taux de guérison.
Les experts considèrent alors le taux de guérison observé classiquement et le nouveau taux de
guérison attendu comme équivalents. Cela définit donc une certaine différence delta accep-
table entre ces deux taux de guérison entre le traitement de référence et le nouveau traitement.
Si la différence observée, à la fin de l'essai, entre les taux de guérison est inférieure à ce delta
considéré comme raisonnable, on considérera les traitements ou les stratégies thérapeutiques
comme ra isonnablement équivalentes.
Bases théoriques

Cette approche est complètement différente de celle décrite précédemment pour les essais
d'efficacité. Notamment, l'absence de différence sign ificative entre deux traitements (la non-
différence entre deux traitement s) ne signifie en rien leur équivalence* (sauf à disposer d'une
puissance* de test très élevée).
Les essais dits d'équivalence nécessitent des hypothèses* particulières, un calcul du nombre de
sujets nécessaire spécifique et des tests adaptés dits tests d'équivalence.
Cette méthodologie est en plein développement, de plus en plus d'essais de ce type sont
publiés dans les grandes revues médicales.

Quelques différences statistiques entre essais d'équivalence


(ou de non-infériorité) et essais de supériorité
Dans les statistiques inférentielles, les tests statistiques permettent de tester des différences
soit bilatérales (non-connaissance a priori du sens de la différence) soit unilatérales (signe de la
différence comme a prion). Le terme «non-infériorité» est utilisé dans des situations unilaté-
rales; dans les situations bilatérales, on parle d'essais d'équivalence.

Différence d'effet à prendre en compte


Dans les essais de supériorité, on définit a priori une valeur , correspondant à la différence
d'effet que l'on souhaite mettre en évidence entre les traitements comparés. Cette différence
, retenue doit être assez grande pour correspondre à une différence cliniquement perceptible
pour que l'étude soit pertinente. Elle ne doit cependant pas être trop petite car elle implique-
rait un nombre de sujets nécessaire tellement grand que l'étude ne serait pas réalisable.
intervient dans le calcul du nombre de sujets.
Dans les études d'équivalence, on définit une valeur ; correspondant à la plus grande perte
d'effi cacité que l'on peut tolérer pour conclure que le nouveau traitement n'est pas inférieur
au traitement de référence. Cette différence doit être suffisamment faible pour ne pas avoir de
signification clinique. ; intervient dans le calcu l du nombre de sujets mais aussi dans le calcul
de la statistique du test.

Différences des hypothèses à tester entre essais classiques d'efficacité


et essais d'équivalence
Exemple de la comparaison de deux moyennes ( représente la différence de critère de juge-
ment entre les groupes traités par le traitement A et traité par le traitement B).
• Essais de supériorité :
- en situation bilatérale, les hypothèses s'écrivent de la façon suivante :

H, : l ~l= lµA -µ,1=0

H , : l~J "?'= O

- en situation unilatérale, les hypothèses s'écrivent de la façon suivante :


H, : ~ ~~s

H ,:~ > ~s

• Essais d 'équivalence (situation bilatérale) : l'objectif est de montrer que l'efficacité du pro-
duit A est à peu près identique à celle du produit B. On acceptera donc que A fasse un peu
moins bien ou un peu mieux que B. Les hypothèses s'écrivent de la façon suivante :
H, :~~~;OU~:1'.~;
Méthodologie

• Essais de non-infériorité (situation unilatérale) : on acceptera donc que A fasse un peu


moins bien que B. Les hypot hèses s'écrivent de la façon suivante:
H, : ~ ~- ~,

La figure 2.1O ci -dessous résume les hypothèses d'une étude de non-infériorité .

Infériorité Non-infériorité

Fig. 2.1O. Hypothèses testées dans une étude de non-infériorité.


V)
<U
Aspects méthodologiques spécifiques de ce type d'essais à prendre '-'
s:::
en compte dans le protocole c:s
V)

-~

..
Avant de s'engager dans une étude d'équivalence (ou de non-infériorité), il est souhaitab le, c:s
sur le plan méthodologique, de veiller au respect d 'un certain nombre de règles de bonne pra- s:::
tique spécif iques à ce genre d'ét udes. La démarche nécessite rigueur et vigilance car la qualité
s:::
0
d'un essai d'équivalence doit être vraiment indiscutable. u
Choix du traitement de référence
Il est évident que l'efficacité du traitement de référence doit être établie au préalable. Il doit
être administré exactement dans les mêmes conditions (forme, durée, dose) que celles des
études ayant démontré son efficacité.

Critères d'inclusion des sujets


Les caractéristiques des sujets inclus dans l'étude d'équivalence doivent être identiques à
celles des sujets initialement inclus dans l'étude ayant démontré l'efficacité du traitement
de référence. En effet, si dans l'étude d'équivalence on inclut artificiellement des «mauvais
répondeurs» au traitement de référence ou des «bons répondeurs» au nouveau traitement,
on risque de conclure à tort à une équivalence.

Critères de jugement principal


Le choix du critère principal doit avoir les mêmes qualités que dans tout autre essai théra-
peutique. De plus, dans un essai d'équivalence, on doit choisir préférentiellement celui qui
a été utilisé dans l'évaluation du traitement de référence. Dans un essai de supériorité avec
procédure d'aveugle, l'expérimentateur ne peut en principe favoriser l'un ou l'autre des traite-
ments. Par contre, dans un essai d'équivalence, l'expérimentateur pourrait rendre les résultats
des traitements comparés très proches ... On pourrait ainsi, conclure à tort à une équivalence.

Type d 'analyse statistique


Dans les essais de supériorité, il est recommandé de faire une analyse en intention de traiter
(correspond à l'hypothèse de biais maximum). Par contre, dans les essais d'équivalence, c'est
l'analyse per-protocole* qui est recommandée.

Changement de stratégie d'analyse


Il est parfois possible, en plus d'avoir conclu à une non-infériorité, de conclure aussi à une
supériorité.
Bases théoriques

Dans tous les cas, ce changement de stratégie d'analyse (ou Switch) doit avoir été prévu et
planifié a priori dans le protocole.
La figure 2.11 montre, en fonction des intervalles de confiance, comment passer d'une étude
de non-infériorit é à une étude de supériorité, et vice versa.

Non-infériorité non démontrée


--> Supériorité non démontrée

Non-infériorité démontrée
--> Supériorité non démontrée

Non-infériorité démontrée
-->Supériorité démontrée

-~i 0

Fig. 2.11 . Passage de la non-infériorité à la supériorité.


Les barres horizontales avec les traits verticaux représentent .- , pour le trait central et les bornes de l'intervalle
de confiance à 95 % de cette différence.

- En conclusion
De plus en plus de maladies bénéficient de traitements de référence efficaces empêchant (sur le plan
éthique) l'usage d'un bras placebo dans les essais thérapeutiques. Alors, les traitements alternatifs,
pour se mettre en place, recourent de plus en plus aux essais d'équivalence (ou de non-infériorité).
Ce type d'études a des indications particulières et requiert le respect rigoureux des recommanda-
tions et des guides de bonnes pratiques pour aboutir à des conclusions scientifiquement valides.
On pourra, d'ailleurs, noter qu'avant la mise sur le marché d'un médicament générique, on doit
montrer sa« bioéquivalence* ».C'est-à-dire, montrer par un essai de phase Il* son équivalence
pharmacocinétique ou « bioéquivalence ». Ce type d'étude est basé sur les mêmes principes
que les tests d'équivalence pour les essais d'équivalence, ils en ont même été les précurseurs.

Analyse de survie
L'étude de la survie* ne constitue pas, à proprement parler, une typologie d'enquête. Elle cor-
respond à l'utilisation, comme critère de jugement*, de la survenue d'un décès. Par extension,
ces techniques sont généralisables à tout type d'événement* qualitatif binaire non récurent,
comme par exemple une récidive, une métastase, une greffe ou un rejet de greffe.
Ces techniques, largement utilisées en cancérologie, sont utilisées, soit dans le cadre d'essais
thérapeutiques visant à comparer deux ou plusieurs protocoles de prise en charge théra-
peutique, soit dans le cadre d'études pronostiques lorsque l'on veut déterminer les facteurs
influençant la survenue de l'événement (le plus souvent le décès), comme par exemple l'âge,
le stade de la tumeur, son index d'agressivité, son extension (métastasé ou non).

Définitions
Toute étude de survie nécessite pour chaque patient la connaissa nce d'un état (vivant ou
décédé) et d'un délai dit de survie*
Chaque patient est inclus dans l'étude, à sa date de diagnostic appelée : date d'entrée dans
l'étude ou date d'origine.
Méthodologie

On détermine arbitrairement une date de point* identique pour tous les patients pour faire le
bilan de l'étude :
• si un patient décède avant la date de point, il sera considéré dans l'état «décédé» et son
délai de survie* sera égal à la différence entre sa date de décès et sa date d'origine*;
• s'il est perdu de vue*, donc vivant à une date antérieure à la date de point, son état sera
vivant et son délai de survie* égal à la différence entre la date des dernières nouvelles* et
la date d'origine*;
• pou r tous les patients disposant d'une date des dernières nouvelles, postérieure à la date
de point, qu'ils soient toujours vivant s (exclus vivant) ou morts postérieurement à cette
date, leur état sera vivant à la dat e de point, et le délai de survie sera égal à la différence
entre la date de point et la date d 'origine.
Dans les études de survie, un des critères de qualité est le faible pourcentage de malades
perdus de vue, sans quoi existerait un risque de biais dans les résultats, les malades perdus
de vue pouva nt se comporter différemment, surtout si le mécanisme de perte de vue est lié
à l'événement* étudié (décès à domicile non connu, impliquant l'absence de nouvelles). Un
taux de perdus de vue supérieur à 1O % doit inciter à la plus grande prudence dans l 'interpré-
tation. Un autre crit ère de qualité est l'importance des sujets dits exclus vivant (ceux qui vivent V)
encore à la date des dernières nouvelles ou à la date de point*). Même si ces sujets participent <U
'-'
peu de temps à l'étude, ils apportent de l'informat ion, information que les modèles de survie s:::
permettent de prend re en compte. c:s
V)
.~

..
La figure 2.12 indique, pour un échantillon de dix sujets - volontairement réduit dans un but c:s
didactique-, les différentes situations évoquées ci-dessus . s:::
s:::
Chaque ligne représente le temps de participation* de chaque sujet à l'étude, ce temps est 0
notifié à droite sous la ligne, ainsi que l'état du patient (à droite, en regard de la ligne repré- u
sentant le suivi du patient).

Courbe de survie* selon la méthode de Kaplan-Meier


Les courbes de survie de Kaplan-Meïer sont représentées par un graphique en marche d'esca-
lier de hauteurs inégales, où la survenue d'un ou plusieurs décès à une même date représente
la verticale d'une marche.
Construire une courbe de Kaplan-Meïer revient à constituer un tableau comme le tableau 2.4 .
Ce tableau reprend les données de la figure 2.12 .
Ce tableau permet la représentation graphique de la figure 2 .13.

Date de début de l' étude Dat e de point État


M1 M2 M3 M4 MS M6 M7 MB M9 M10 M11 M12
Sujet 1 DCD DCD
2 mois_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ pv
Sujet 2 Censuré
7 mois vivant
Sujet 3 ---------------- --+-- w Censuré
11 mois vivant
_ _ _ _ _ _ _ _ py
Sujet 4 Censuré
5 mois vivant
Sujet 5 PV Censuré
7mois vivant
Sujet 6 DCD Censuré
4mois vivant
Sujet 7 DCD DCD
9mois
Sujet 8 DCD DCD
DCD 11 mois
Sujet 9 DCD
6 mois
Sujet 10 DCD DCD
11 mois

DCD = décédé - PV = perdu de vue - W = vivant

Fig. 2.12. Analyse de survie.


Bases théoriques

Tableau 2.4. Tableau correspondant aux calculs des taux de survie de Kaplan·Meïer.
Temps de (a) (b) (c) (d) (e)
participation• Vivants au Décédés Exclus vivants Probabilité * de Taux de survie*
(en mois) début du temps survie* cumulée
((a - b)/a)
2 10 1 9/10 = 0,90 0,90
4 9 1
5 8 1
6 7 1 617 = 0,86 0,90 0,86 = 0,77
7 6 2
9 4 1 3/4 = 0,75 0,77 0,75 = 0,58
11 3 2 1/3 = 0,33 0,58 0,33=0, 19

1,00

0,80
.9!
c:
..
;;:
...,
)(
0,60

0,40
:::1
i!!!

-
0,20

0,00
0 2 4 6 8 10 12
Temps en mois

Fig. 2.13. Courbe de survie de Kaplan-Meïer.

Cette démarche doit également normalement s'accompagner du calcul d'un intervalle de


conf iance de chacun des taux (non développé ici car plus complexe).

Courbe de survie* selon la méthode actuarielle


La courbe de survie actuarielle est basée sur le découpage arbitraire du temps en intervalles
réguliers. Elle est figurée sous forme de segment de droites reliant les points à intervalle régulier.
Le tableau constit ué diffère légèrement de celu i de la courbe de Kaplan-Meïer. Nous repren-
drons dans le tableau 2 .5, dans un but didactique, le même exemple que précédemment.
L'intervalle de temps choisi, ici, est de trois mois.
Ce tableau permet la représentation graphique de la figure 2.14.
Ici encore, le calcul d'un intervalle de confiance des taux est nécessaire.

Comparaison de courbes de survie*


Lo rsque l'on désire, par exemple, compare r l'efficacité de deux combinaisons de chimio-
t hérapies anticancéreuses, dans un type de cancer donné, on veut a priori démontrer que
la survie* avec l'un des groupes de traitement est significativement meilleure que dans
l'autre groupe.
La comparaison simple de deux cou rbes de survie suppose qu'elles ne se croisent pas.
Classiquement, cette comparaison est f aite à partir de tests dérivés du test du Khi 2. Le test le
plus classiquement utilisé est celui du Logrank* . Nombre de logiciels présentent la possibilité
Tableau 2.5. Tableau correspondant aux calculs des taux de survie actuarielle.
Temps de (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h)
participation• Vivants au début Décédés dans Exclus vivants Vivants à la fin Exposés au Nombre de Probabilité• de Probabilité•
{en mois) de l'intervalle l'intervalle de l'intervalle risque• (a survivants en fin survie* dans de survie* en
- (c/2)) d'intervalle (e l'intervalle fin d'intervalle
- b) {fie) (h(- 1)*g)
1
[0,3[ 10 1 0 9 10 9 0,90 0,90
[3,6[ 9 0 2 7 8 8 1,00 0,90
[6,9[ 7 1 2 4 6 5 0,83 0,75
[9, 12[ 4 3 1 0 3,5 1 0,28 0,21

Il
I~

1 Connaissances
Bases théoriques

0 6 9 12 15
Temps en mois

Fig. 2.14. Courbe de survie actuarielle.

d'utiliser certains« raffinements" de ce test, apportant chacun quelques renseignements sup-


plémentaires. Nous citerons, par exemple, les tests de Mantel-Cox*, Tarone-Ware, Breslow, ou
Peto-Prentice.
Bien sûr, la comparaison de plus de deux groupes est possible.
Attention 1 Ces tests visant à prouver la supériorité ne répondent jamais à la question de l'équi-
valence* de deux courbes de survie*.

Modèle de Cox*
C'est le modèle d'analyse multivariée* de la survie* le plus utilisé. Il permet d'expliquer la sur-
venue d'un événement* qualitatif au cours du temps (comme le décès) par un certain nombre
de variables* explicatives. Ces variables* sont le plus souvent sélectionnées progressivement
par des procédures dites «pas à pas".
Ce modèle permet, pour chacune des variables* sélectionnées au terme de l'analyse et donc
présentes dans le modèle final, une estimation* du risque relatif* (ajusté sur les autres variables
présentes dans le modèle) de survenue du décès en présence de la variable, et de son intervalle
de confiance*.
Ce modèle est également capable de prendre en compte la survenue d'un événement* quali-
tatif particulier dans le suivi évolutif d'un patient (co-variable dépendante du temps), comme,
par exemple, l'apparition d'une métastase à une date donnée lorsque le critère de jugement
est la survie du pat ient.

Régression vers la moyenne


La connaissance de ce phénomène statistique largement répandu est importante car il peut
avoir de sérieuses implications dans la prise en charge des patients. Son ignorance peut ame-
ner à des erreurs de décision potentiellement graves pour le patient.
Ce phénomène a été décrit en 1886 par sir Francis Galton (1822-1911 ). Galton avait mesuré les
tailles de 930 jeunes adultes et celles de leurs parents. Il avait noté alors, que quand la moyenne
de la taille des parents était supérieure à la moyenne de la taille dans la population, leur enfant
avait tendance à être grand mais plus petit que ses parents. De même, lorsque la moyenne de
la taille des parents était inférieure à la moyenne de la taille de la population, leur enfant avait
tendance à être plus grand qu 'eux tout en étant petit. Galton décrivit ce phénomène comme la
Méthodologie

«régression vers la médiocrité des stat ures héréditaires» et il est maintenant connu sous le nom
de «régression vers la moyenne».
Ce phénomène très général, s'observe surtout quand des mesures sont répétées, comme
par exemple la mesure de la pression artérielle à deux instants différents chez un même
individu au sein d'une population. Plus la première mesure est éloignée de la moyenne des
mesures dans la population, plus on a de chance d'observer une valeur plus proche de la
moyenne de la population à la seconde. Aussi, si on sélectionne une population d'hyper-
tendus sévères, l'observation de la pression artérielle au cours du temps, sans intervention,
doit conduire à observer une diminution en moyenne de pression artérielle simplement du
fait de ce phénomène.
Ce phénomène peut influencer sur les mesures aussi bien dans l'évaluation de test diagnos-
tique que dans l'évaluation de nouveaux traitements, ou dans des mesures d'enquête épidé-
miologique longitudinales.
En pratique clinique, la mesure répétée d'une variable et le rendu de la moyenne de ces
mesures permettent en partie de pallier ce phénomène. C'est ce que font en pratique les
médecins pour la mesure de la pression artérielle.
La plupart des études décrites précédemment sont publiées dans des revues scientifiques de V)
bon niveau. <U
'-'
Elles permettent de fixer les bases de la médecine basée sur les preuves ou encore appelée s:::
médecine factuelle.
c:s
V)

-~

..
c:s
s:::
s:::
0
EBM (Evidence-Based Medecine) ou médecine fondée u
sur la preuve
EBM et choix pour le patient
En 1996, David Sackett précisait que« celle-ci est l'utilisation consciencieuse, explicite et judicieuse
de la "meilleure" évidence du moment pour une prise en charge personnalisée du patient.»

Définition MeSH de l'EBM


Processus systématique de recherche, d'évaluation, et d'utilisation des résultats contempo-
rains de la recherche pour prendre des décisions cliniques . L'EBM pose des questions, trouve
et évalue les données appropriées, et utilise ces informations pour la pratique clinique quo-
tidienne. L'EBM suit quatre étapes : formuler une question clinique claire du prob lème posé
par un patient; rechercher dans la littérature les articles cl iniques appropriés; évaluer de
façon critique l'évidence en ce qui concerne sa validité et son utilité; mettre en application
les résultats utiles dans la pratique. Le terme Evidence-Based Medicine a été inventé à la
faculté de médecine McMaster au Canada dans les années 1980 pour nommer cette straté-
gie d'étude cl inique que les membres de cette école ava ient développée depuis plus d'une
dizaine d'années.

Niveaux de preuve scientifique et grades


de recommandations
Afin d'aider à ce cheminement logique à partir des données de la littérature, en France, la
Haute autorité de santé (HAS) a proposé un classement hiérarchique des niveaux de preuve en
fonction du type d'étude publié (tableau 2 6).
Bases théoriques

Tableau 2.6. Classement hiérarchique des niveaux de preuve (HAS).


Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature Grade des recommandations
Niveau 1 (NP1) Preuve scientifique établie
Essais comparatifs randomisés de forte puissance A
Méta-analyse d'essais comparatifs randomisés
Analyse de décision basée sur des études bien menées
Niveau 2 (NP2) Présomption scientifique
Essais comparatifs randomisés de faible puissance B
Études comparatives non randomisées bien menées
Études de cohorte
Niveau 3 (NP3) Faible niveau de preuve
Études cas-témoins c
Niveau 4 (NP4)
Études comparatives comportant des biais importants
Études rétrospectives
Séries de cas

Aspects réglementaires importants en recherche


clinique

-
Loi relative à !'Informatique, aux fichiers et aux libertés.
Déclaration à la Commission nationale informatique
et libertés
But
La loi Informatique et Libertés du 6 janvier 1978, modifiée depuis à plusieurs reprises, a été
mise en place dans le but de protéger les libertés individuelles, au moyen de l'instauration de
règles pour toute informatisation de données nominatives. Elle prévoit des sanctions pénales
et financières en cas de non-respect. La Commission nationale informatique et liberté (CNIL)
est chargée de gérer son application.

Principes
Tout traitement automatisé (à l'aide d'ordinateur) de données nominat ives requiert une auto-
risation préalable, délivrée par la CNIL.
On distingue deux types de données nominatives, les données directement nominatives
(exemple : nom) et les données indirectement nominatives (numéro de correspondance avec
une liste nominative, ou identification par recoupement de données, exemp le : date de nais-
sance sexe code posta l date d'entrée à l'hôpital).
La loi fa it obl igation d'informer les individus concernés, par écrit, de l'existence du recueil ; il
faut dans ce cas indiquer :
• les données recueillies;
• le but du recueil;
• la personne physique ou morale détentrice des données ;
• la description des modalités d'exercice du droit d'accès et de vérificat ion des données par
les sujets concernés;
• l'information su r l'existence d'un droit de refus de ce recueil.
Méthodologie

Démarches
Elles varient selon le demandeur et le type de données concernées.

Traitement automatisé de données nominatives ayant pour fin


la recherche dans le domaine de la santé
Exclusion du champ d'application
Une recherche effectuée sur des données déjà recueillies, dans le cadre du suivi thérapeutique
et médical individuel de patients, n'entre pas dans le champ d'application de la loi, ces don-
nées ayant déjà fait l'objet des formalités précon isées dans le cadre de la loi.
Le tra itement de ces données n'est autorisé que s'il est effectué par les personnes assurant le
suivi médica l.

Instances compétentes
Le Com ité consultatif national sur le traitement de l'information en matière de recherche dans
le domaine de la santé : ce comité de quinze membres dispose d'un mois pour donner son
avis, à compter de la saisine ou de la demande de complément d'information renvoyée; sans V)
réponse, son avis est réputé tacitement acquis . <U
'-'
La CNIL dispose de deux mois (renouvelables une fois) pour donner son avis, sans réponse, s::
son avis est défavorable.
c:s
V)

-~

..
c:s
Procédure s::
s::
La demande est adressée au président du Comité consultatif national, elle doit comporter : 0
• le nom de l'organisme public ou privé demandeur ;
u
• le nom du responsable (titres, fonctions, expériences) du fichier;
• les catégories de personnes appelées à mettre en œuvre le traitement;
• le protocole de recherche, avec les avis rendus par les instances scientifiques ou éthiques,
notamment le CPP (Comité de protection des personnes) et, le cas échéant, par le Comité
national des reg istres.
Il existe une procédure simplifiée (méthodologie MR-001) dans le cadre de recherches biomé-
dicales (3 février 1998), à entendre au sens d'essais thérapeutiques, avec constitution d'un
dossier initial présenté au Comité consultatif national, et des mises à jour annuelles indiquant
la continuation ou la fin d'un essai. Une procédure mise à jour unique annuelle permet de
gérer l'ensemble des études en cours dans ce cadre.
Il existe également une demande d'autorisat ion particulière pour les données médicales
recueillies à des fins d'évaluation ou d'analyse des pratiques et des activités de soins et de
prévention.

Demande d'avis (art. 15)


Cela concerne les traitements de données pour le compte de l'Ëtat, d 'un établissement public,
d'une collectivité territoriale, ou pour une personne de droit privé gérant un service public.
Après avis favorable, le traitement automatisé est autorisé par la finalisation d'un acte régle-
mentaire qui sera régulièrement publié.

Déclaration ordinaire (art. 16)


Elle concerne les traitements pour le compte d'une personne de droit privé.

Déclaration simplifiée (art. 17)


C'est une procédure de formalités allégées, pour des questionnaires ne portant manifestement
pas atteinte à la vie privée ou aux libertés, elle est envisageable pour tout type de demandeur.
Bases théoriques

Les renseignements à éviter de recueillir sont du type numéro de Sécurité sociale (clé de recol-
lement potentielle), opinions politiques ou religieuses, ethnies, à moins d'avoir des justifica-
tions très précises et d'argumenter la nécessité de leur recueil.
Si la CN IL co nsidère que les renseignements dont le recuei l est envisagé peuvent porter atteinte
aux libertés, elle peut réclamer une demande d'avis ou une déclaration ordinaire.

~lus d'information
Site web: www.cnil.fr

Loi relative à la protection des personnes qui se prêtent


à la recherche biomédicale
Champ d'application
La recherche biomédicale concerne les essais ou expérimentations organisés et pratiqués sur
l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques (connaissances du
vivant) ou médicales (connaissances de la maladie ou du handicap). Elle concerne les travaux
les plus divers, sur des médicaments, des prothèses, du matériel médico-chirurgical, des équi-
pements, des méthodes diagnostiques ou thérapeutiques.

-
Sont normalement exclues les recherches épidémiolog iques stricto sensu. Toutefois, si elles
s'associent avec une ou plusieurs investigations considérées comme invasives, elles relèvent
alors de cette loi.

Buts
Ce sont les suivants :
• réglementer la recherche biomédicale;
• assurer la protection des personnes qui s'y prêtent;
• responsabiliser les différents acteurs concernés;
• favoriser sa reconnaissance en renforçant sa qualité scientifique du fait des contraintes
imposées.

Environnement organisationnel
L'investigateur peut réaliser une recherche, soit:
• à la demande d'un promoteur extérieur (industriel par exemple);
• en étant son propre promoteur;
• en ayant pour promoteur l'établissement dans lequel il exerce (le directeur général est le
représentant légal de l'établissement);
• en cas de recherche multicentrique, avec un investigateur par centre, le promoteur désigne
un coordonnateur.
Méthodologie

L'investigateur doit obtenir préalablement de chacun des patients inclus dans l'étude, un
consentement libre, éclairé et écrit :
• ce consentement doit spécifier les risques encourus et le droit du participant à sortir de
l'étude à tout moment, sans que cela entraîne de changement dans sa prise en charge
médicale;
• il existe des dispositions particulières pour les mineurs, les femmes enceintes ou allaitant et
personnes adultes protégées par la loi.
La loi définit également les statuts des intervenants :
• les médecins sont les seuls autorisés à diriger et à surveiller une recherche biomédicale;
• les pharmaciens sont les seuls autorisés à stocker et à dispenser les médicaments ou les
matériels.

Parcours juridico-technique
Avant de réa liser une recherche biomédicale sur l'être humain, le promoteur est tenu d'en
soumettre le projet à l'avis de l'un des comités de protection des personnes compétents pour
le lieu où l'investigateur-coordonnateur exerce son activité, et à l'autorisation de l'autorité V)
<U
compétente . '-'
s:::
L'avis du Comité de protection des personnes, puis l'autorisation de l'autorité compétente c:s
V)
ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produ its de santé), sont rendus -~

..
dans des délais fixés par voie réglementaire. c:s
s:::
Le comité rend un avis sous les cond itions de validité de la recherche, notamment au regard de : s:::
0
• la protection des personnes, notamment la protection des participants; u
• l'adéquation, l'exhaustivité et l'intelligibilité des informations écrites à fournir, ainsi que la
procédure à suivre pour obtenir le consentement éclairé*, et la justification de la recherche
sur des personnes incapables de donner leur consentement éclairé ;
• la nécessité éventuelle d'un délai de réflexion;
• la nécessité éventuelle de prévoir, dans le protocole, une interdiction de participer simulta-
nément à une autre recherche ou une période d'exclusion;
• la pertinence de la recherche, le caract ère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des
risques attendus et le bien-fondé des conclusions;
• l'adéquation entre les objectifs pou rsuivis et les moyens mis en œuvre;
• la qualification du ou des investigateurs;
• les montants et les modalités d'indemnisation des participants;
• les modalités de recrutement des participants.
En cas d 'avis défavorable, contesté par le promoteur, ce dernier peut solliciter le ministre
pour pouvoir déposer à un autre Comité de protection des personnes, désigné par le
ministre.
NB : la loi Huriet• a été modifiée par un texte de loi relatif à la politique de santé publ ique (loi
n° 2004-806 du 9 août 2004). Des décrets d'application en attente doivent préciser certa ins
points. Un projet de réforme est en cours, afin d'en simplifier certains aspects complexes.
Toutes les recherches dans le domaine médical devraient en dépendre. Le projet porte le nom
de loi relative aux recherches sur la personne.
Bases théoriques

Textes de loi faisant référence


Directive 2001/20/CE du Parlement Européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rappro-
chement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à
l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage
humain.
Décret 2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre 1~ du titre Il du livre 1~ de la première partie du
Code de la santé publique relatif aux recherches biomédicales.
13 arrêtés
Arrêté du 8 novembre 2006 fixant la durée de conservation par le promoteur et l'investigateur des
documents et données relatifs à une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage
humain.
Arrêté du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables
et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage
humain.
Arrêté du 24 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d'un protocole de recherche
biomédicale portant sur un médicament à usage humain.
Arrêté du 24 mai 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables
et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage
humain.
Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu de l'étiquetage des médicaments expérimentaux.

-
Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu, le format et les modalités de présentation du dossier de
demande d'avis au Comité de protection des personnes sur un projet de recherche biomédicale portant
sur un médicament à usage humain.
Arrêté du 24 mai 2006 fixant le contenu, le format et les modalités de présentation à l'Agence française
de sécurité sanitaire des produits de santé du dossier de demande d'autorisation de recherche biomé-
dicale portant sur un médicament à usage humain.
Arrêté du 19 mai 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité
d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.
Arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d'une brochure pour l'investi-
gateur d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.
Arrêté du 19 mai 2006 fixant les modalités de présentation et le contenu de la demande de modifi-
cation substantielle d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain auprès
de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé et du Comité de protection des
personnes.
Arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation des informations relatives à
la fin de recherche, au rapport final et au résumé du rapport final d'une recherche biomédicale portant
sur un médicament à usage humain.
Arrêté du 27 avril 2006 fixant la liste des informations transmises à l'Agence française de sécurité sani-
taire des produits de santé à l'organisme gestionnaire de la base de données européenne des essais
cliniques de médicaments à usage humain.
Arrêté du 25 avril 2006 relatif au montant maximal des indemnités en compensation pour contraintes
subies qu'une personne peut percevoir au cours d'une même année pour sa participation à des
recherches biomédicales.
Méthodologie

Les nouvelles épreuves classantes nationales - session 2016


Extrait d'un courrier en date du 31/12/2014 du Ministère de l'lducation nationale, de /'Enseignement supé-
rieur et de la Recherche adressé aux présidents d'universités et directeurs d'UFR de médecine.
À partir de la session 2016, les épreuves classantes nationales {ECN} se dérouleront sur tablettes numé-
riques et se composeront de 3 épreuves. La durée totale des épreuves sera de 6 demi-journées soit 3 jours,
comprenant la première demi-journée de mise en place organisationnelle. Par ailleurs, 2 jours supplémen-
taires permettront de faire repasser les épreuves en cas de problèmes techniques. C'est donc une semaine
entière qui devra être dévolue aux futures ECN 2016.
Épreuve 1 - les dossiers cliniques progressifs (DCP)
Objectifs de l'épreuve. L'épreuve consiste en une analyse de 18 dossiers cliniques permettant d'évaluer
les connaissances sémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques des étudiants dans une situation
clinique.
Description de l'épreuve. Chaque DCP est introduit par une mise en situation qui présente les premières
données d'une situation clinique. Les données, qui peuvent être notamment des iconographies ou
des résultats d1examen soumis à l'interprétation des candidats, sont apportées par étapes successives. V)
Chacune de ces étapes est suivie de questions. Les questions sont d'un seul type, à un ou plusieurs choix <U
'-'
de réponses, sans que l'énoncé n'induise le nombre de réponses attendues. s:::
Chacun des 18 dossiers cliniques progressifs est composé de 1 S questions à choix multiples avec 1 à c:s
V)

-~

..
S réponses possibles.
c:s
Valeur de l'épreuve. Tous les DCP sont de poids et de valeur identique (1 /18' ). Les 18 DCP représentent s:::
70 % de la note finale. s:::
0
Durée de l'épreuve. 18 dossiers sur 3 demi-journées, soit 6 dossiers par demi-journée. u
Épreuve 2 - les questions isolées {QI}
Objectifs de l'épreuve. Il s'agit d 'évaluer les connaissances des étudiants sur des items différents de ceux
des DCP afin de couvrir l'ensemble du programme.
Description de l'épreuve. Ces QI consistent en 120 questions à choix multiples, c'est-à-dire un énoncé
toujours suivi de S propositions parmi lesquelles se trouvent la ou les bonnes réponses sans que l'énoncé
n'induise s'il en est attendu une ou plusieurs.
Valeur de l'épreuve. Les QI compteront pour 20 % de la note finale.
Durée de l'épreuve. 120 questions sur 1 demi-journée, soit 3 heures pour cette épreuve.
Épreuve 3 - Une lecture critique d'articles (lCA) scientifiques
Objectifs de l'épreuve. Il s'agit d'évaluer la capacité des étudiants à lire de façon critique et à analyser le
contenu de deux articles scientifiques.
Description de l'épreuve. Le premier article est relatif à l'orientation clinique tandis que le second est
relatif à l'orientation physiopathologique.
Chaque LCA comporte 1S questions à réponses multiples progressives.
Valeur de l'épreuve. Les deux LCA représentent 10 % de la note finale.
Durée de l'épreuve. 1 demi-journée pour les deux LCA, soit 3 heures pour cette épreuve.
Bases théori ques

Bibliographie
Bouyer JO, Hemon D, Cordier F, et al. Épidémiologie. Jenicek M, Cleroux R. Épidémiologie. Principes, tech-
Principes et méthodes quantitatives. ln Paris niques, applications. ln Paris Maloine; 1982.
INSERM; 1993. p. 174. p. 454.
Cucherat M, Lièvre M, Leizorovicz A. Lecture critique et Katz DL Epidemiology, biostatistics, and preventive
interprétation des résultats des essais cliniques pour la medecine review. WB. ln : Philadelphia · Saunders
pratique médicale. ln : Paris· Flammarion; 2004. p. 376. Company; 1997. p. 241
Czernichow P, Chaperon J, Le Coutour X. Épidémiologie. Leclerc A, Papoz L, Breart G, Lellouch J. Dictionnaire
ln : Paris: Masson; 2001. p. 443. d'épidémiologie. ln Paris Frison-Roche; 1990.
Dodge Y. Statistique Dictionnaire encyclopédique. ln · p. 143.
Paris: Dunod; 1993. p. 409. Morton RF, Hebei JR, Mc Carter RJ. Épidémiologie et
Fletcher RH, Fletcher SW, Wa gner EH. Épidémiologie biostatistiques. ln : Dain · Vélizy-Villacoublay; 1998.
clinique. ln · Paris: Pradel; 1998. p. 279. p. 255.
Goldberg M, et al. L'épidémiologie sans peine. ln · Paris: Riegelman RK. Studying a study and testing a test · how
Frison Roche; 1990. p. 194. ta read the medical evidence. ln Philadelphia
Huguier M, Maisonneuve H, Benhamou CL, De Calan L, Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p. 403.
Grenier B, Franco D, Galmiche P, Lorette G. La rédac- Salmi LR. Lecture critique et rédaction médicale scienti-
tion médicale. ln : Paris : Dain; 1990. p. 192. fique · comment lire, rédiger, publier une étude cli-
Jammal A, Allard R, Loslier G. Dictionnaire d'épidémiolo- nique ou épidémiologique. ln · Paris: Elsevier; 1998.
gie. ln: Edisem: St-Hyacinthe; 1988. p. 171. p. 287.

-
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Breastfeeding and risk of atopic
dermatitis up to the age 42 months ·
a birth cohort study in Japan

Questions sur l'article 1 présenté Question 4 - QCM


Dans cette étude d'un échantillon national:
plus loin'--- - -- - - - -- A le taux de réponse final est de 41 559153 575 = 77,6 %
B le taux de réponse à la 3' vague d'enquête est de
Question 1 - QCM
41559/42812 = 97,1 %
Dans la littérature, l'existence d'une association est
C le taux de réponse à la 3' vague d'enquête est de
controversée car elle a été trouvée :
41559/(428 12 + 2260) = 92,2 %
A chez les très jeunes enfants, mais pas chez les
D la proportion de sujets exclus est de
enfants plus grands
=
(1 699 + 308 + 795)/41 559 6,7 %

..
B dans les études plus anciennes mais pas dans les
la proportondesujetsexdusestde(1 699+308+ 795}'53
études récentes
575=5,2 %
C dans certains pays seulement
D lorsque les mères consomment plus de poisson
Question 5 - QCM
E dans les méta-analyses En ce qu i concerne les modalités d'allaitement:
Question 2 - QCM A les enfants partiellement allaités au sein ne sont pas
Les raisons méthodologiques de cette discordance ont exposés au risque
les conséquences suivantes : B les enfants ayant reçu du colostrum sont considérés
A une étude de type rétrospective peut sélectionner allaités partiellement
plus de patients avec atopie que de patients sans C l'allaitement exclusif est celui qui comprend colos-
atopie, risquant de surestimer le risque trum et allaitement au sein
B une définition imprécise de l'exposition est source D la durée d'allaitement était répartie en 3 catégories
d'erreur de classement en allaité/non allaité, ce qui E la durée d'allaitement était répartie en 4 catégories
augmente artificiellement la force de l'association
C une définition imprécise de l'exposition est source Question 6 - QCM
d'erreur de classement en allaité/non allaité, ce qui Concernant la dermatite atopique :
diminue artificiellement la force de l'association A c'est la deuxième variable d'exposition
D une taille d'échantillon faible donne à l'étude une B c'est le critère de jugement
puissance statistique insuffisante C un critère de jugement déclaratif est sûr et non
l'ajustement pour des facteurs de confusion risque biaisé
de masquer une association qui, en réalité, existe D un critère de jugement déclaratif peut être respon-
sable d'une sous-estimation du risque
Question 3 - QCM la mesure à 12 mois est plus fiable que la mesure à
L'objectif de l'étude vise à étudier l'existence d'une 6 mois parce qu'elle est plus récente
association :
A de l'allaitement maternel avec la durée totale de Question 7 - QCM
l'allaitement chez les enfants atopiques Les données du tableau 1 indiquent que :
B de l'allaitement maternel avec l'atopie lorsque la A les enfants allaités au sein ont significativement
durée de l'allaitement est inférieure ou égale à 6 mois plus souvent une dermatite atopique
C de l'allaitement et de sa durée avec l'apparition B le sexe de l'enfant est un facteur de confusion
d'une atopie à l'âge de 6 à 42 mois C l'éducation de la mère pourrait être facteur de
D de l'allaitement et de sa durée avec l'apparit ion confusion
d'une atopie à l'âge de 6 à 42 mois par rapport à D on peut rejeter l'hypothèse que le poids de nais-
l'allaitement artificiel sance est un facteur de confusion
de l'allaitement maternel avec l'atopie lorsque la on peut rejeter l'hypothèse que l'âge de la mère est
durée de l'allaitement est supérieure à 42 mois un facteur de confusion

Lecture critique d'articles médicaux


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Mise en pratique

Question 8 - QROC Question 12 - QCM


Le tableau 1 permet de calculer que le risque Quels sont les arguments en faveur d'une généralisation
d'avoir une dermatite atopique persistante (ver- des résultats de cette étude menée au Japon au cours
sus pas de dermatite atopique), pour un enfant en de 2 semaines calendaires de janvier et de juillet 2001 ?
allaitement exclusif, par rapport à un allaitement A l'inclusion proche de l'exhaustivité des cas dans
artificiel, peut être estimé par l'odds ratio. Quelle chaque période
est cette valeur? B une prévalence de la maladie similaire à d'autres
études au Japon
Question 9 - QCM
C une étude prospective
Les arguments que l'on peut interpréter à partir des
D un échantillon de grande taille
tableaux 2 et 3 en faveur d'un risque plus élevé de
E l'existence de résultats similaires dans une autre étude
dermatite atopique associée à l'allaitement maternel
sont de plusieurs ordres : Question 13 - QCM
A les OR associés sont supérieurs à 1 Les arguments en faveur du rôle du poisson comme
B Les intervalles de confiance des OR ne contiennent hypothèse explicative du phénomène sont :
pas 1 A la proximité de la mer au Japon
C les OR restent significatifs lorsque l'on prend en B l'alimentation mixte précoce des jeunes enfants
compte des facteurs de confusion supplémentaires avec de la bouillie de poisson
dans les modèles statistiques C le passage des nutriments issus du poisson dans le
D les OR sont tous supérieurs à 1, quelle que soit la lait maternel
durée de l'allaitement D le fait que l'on consomme plus de poisson au
les intervalles de confiance des OR se chevauchent Japon que dans beaucoup d'autres pays
le fait que le poisson contient du PC B ayant un
Question 10 - QCM
effet sur le système immunitaire
Les arguments en faveur d'une relation dose-effet
sont: Question 14 - QCM
A l'augmentation des OR avec le type d'allaitement Les arguments en faveur du rôle de l'hygiène comme

-
B l'augmentation des OR avec la durée de élément explicatif sont :
l'allaitement A l'allaitement réduit l'exposition aux bactéries et
C la diminution des OR avec la prise en compte de aux toxines, empêchant la maturation du système
plusieurs facteurs de confusion immunitaire
D le maintien d'OR significatifs avec la prise en B les enfants de familles nombreuses sont plus expo-
compte de plus de facteurs de confusion sés à ces bactéries et toxines
l'existence d'une tendance significative (p <0,001) C les auteurs ne disposaient pas d'information sur les
associée au type et à la durée de l'allaitement infections à l'âge de 6 mois
D l'ajustement sur le nombre d'enfants dans la fratrie
Question 11 - QCM
ne modifie pas la relation observée
Les auteurs annonçaient en introduction que ce type
l'allaitement peut modifier la flore intestinale
d'étude devrait satisfaire à 12 critères. Parmi ceux qui
sont satisfaits, on retiendra : Question 15 - QCM
A des critères diagnostiques stricts de la dermatite Les auteurs indiquent cependant un certain nombre
atopique de limites à cette étude. Elles concernent :
B une puissance statistique suffisante A la puissance statistique de l'étude
C la mesure de l'effet chez les enfants à risque B un biais de sélection
élevé C un biais de mesure de l'exposition
D la limitation de l'effet de mémoire chez la mère D un biais de mesure du critère de jugement
E la sévérité de la dermatite atopique E un biais de confusion non pris en compte
Article 1

NlNJS ot l:.pld('mJOlogy .14 l.1014) l.bl-J./'l

Contents lists available at ScienceOirect

Annals of Epidemiology
journal homep age: www.annalsofepidemiology. org

Original article

Breastfeeding and risk of atopic dermatitis up to the age 42 months:


a birth cohort study in Japan
jun lto MD ' ·". Takeo Fujiwara PhD a.b.
' fHpartm<!nr of Social Mtdicrnt, Narional Rtsearr:h lnst1rure for 0111d Health and ~lopmtnc. Secagaya-ku. Tokyo.japon
b Divisilm of Devtlopmm10/ Scci{lj Mtdicfne. Dtpanmtllf of Public J/eolth and Oœupcuional Medidnt . Mie Uni~rsify Crudmnt School of MtdKillt . nu. Mir.japon

ARTICLE INFO ADS TRACT

ArticlehiStory: Purpo~: The purpose of this study w.is to investigate the association between breastfeeding and atopic
Received 29 july 2013 dermatitis (AD) up to the age 42 months.
Accep<cd 14 Nnvembt'r 2013 Mrthods: D.it;i. from .i nationally repl"t'senr.nivc population-b;ised binh cohort srudy in j.lpan we-œ used
Av.:iil.:ible online 21 November 2013
(N - 38.757). Feeding patlern and breastfeeding duration were investigated via ques1ionnaires when
inf;um were aged 6 months. Physician-diagno~ AO during the prtvious 1 yea r was ascen.iined vi,1
/U>ywords: questionnaires when the chlldren were aged 18, 30, and 42 months. The .issociations between feeding
Bre.as1fttding

..
patte ms or breastfeeding duration and physician-d1agnosed AD from the age 6 to 42 months. categotized
lnf,un fonnul•
Atopicderm.llitls by /\D status (no history of AD. episodic AD, and persistent AD). were analyzed using ordered logistic
Allergy regression adjusted ror covatiates.
Cuhort study Results: Dreastfeeding was positively associ.ued with AD, wich dose-response association (P for trend <
.001 ). Exclusively brecistfed înrants were 1.26 times more likely to have AD (951' confidence interval, 1.12
- 1.41) than infanlS fed formulJ alone. Furthermore, children with a longer bre.istfeeding dur.ition were
Jlso significJntly more likety w h.ive AD ( P for trend <: .001).
Co11c/11sions: Breasrfeeding is associated with an increascd risk of AD up to the age 42 months. Further
study is nccded co elucidate the mcchanism uodcrlying the association bctwccn brcastfœding and AD.
O 2014 Elsevier lnc. Ali tights rescrved.

Introduction crîterîa included nonreliance on prolonged maternai recall, strin


diagnostic criteria. severity of outcome, .1ssessment or effect in
Atopic dermatitis (AD) is one of rhe most common chronic skin children at high risk. .md :tdequate staristical power. No studies
disorders among infants and young childre n. w hich is character- have completely fulfilled chese standards thus far [ 16j. Further-
ized by itchy skin with eczematous changes { I ]. The association more, the location of the study may be relevant. Studies in Fin land.
between breastfeeding and AD has been studied for more than 70 Denmark. New Zealand. or Japan - countries in w hich people eat
ye.us [2J, but the results have bee n controversi.il. Although some rel.itively large quantities or fish-showed a positive association
epidemiology studies includi ng meta-.rnalysis IJI showed th.11 berween breas1feeding .md AD usi ng .1 prospective study design
breastfeeding had a protective effect on AD [4 61. othe r stud ies 18 10,17], suggestîng that the contents of the breast milk may be
suggested tha t breastfeeding increased the r isk of AD f7-9 J or that associated with the risk of AD.
there was no relationship [10-1 2]. These differences may ste m The Longitudinal Survey of Babies in the 21st century is a
from differences in study design. the definitions of exposure and nati onwîde large birth cohort study im plemented by the Ministry
ou tcome, sample size. or adjustment for confou nders [ 13-15]. of Health, Labour. and Welfare in japan. Il investigated feeding
Kra mer ( 14] proposed 12 criteria to assess studydesigns addressing patterns and breastreedi ng du ration for infants at t he age 6 months.
the rela tionship between breastfeeding and atopic disease. Those and physician-diagnosed AD during the prevîous 1 year was
queried for children at the age 18, 30. and 42 monlhs. Using the
Author contribution: Or J.I. moJ.lyzcd the di!t• •nd wro1e the fim duft. Dr T.F. data. the association between breastfeeding and AD can be inves-
conceived the s1udy design, .:icqmred d•l.:i, .met fin~ized the m• nuscripL !igated by adopting a prospective design with sufficient statistical
Con met ofinterest sutement: The .:iuthors Juve no confücu olinterest 10 clisdost'. power. TI1e purpose of the present study was. therefore, to inves-
• Corresponding •ulhor. Oep.irtment or So ci.al Medidl"I(', N•tion•I Rese•rch
lnstitute for Chllcl He• lth .and Development. 2- 10-1 Okur•. 5el<lg.iya-ku, Tokyo IS7-
tiga te the association berween breastfeeding and rhe duration of
8 535, J.:ip• 1l. Tel./f•)t: +81 -3-3417-2647. breastfeeding on the developmenr ofAD in young children from the
E-mail addrr:ss: fuJ1w.ar.t-tk@ncchd.go.jp (T. Fujiw•r.a ~ age 6 to 42 months injapan.
1047- 2797/S - sce front mattcr e 2014 Elscvier lnc. Ali rights reserwd.
http:l/clx.cloLOrg/10.IOI6.'pnnep1d<'m.2013.lt.U07
M ise en pratique

..
, ). ltO, /. ~l{ltwara / Ammls O/ t:prltemtology t4 (L<ll4) LOl-üi.

Methods sample size for this study was 38,757 (Fig. 1}. Because che study was
based on an anonymous public use data set with no identifiable
Study sampfe information on the survey questionnaire. this study has been
exempted from ethical review.
The data used for thi s study were taken from the Longi tudinal
Survey of Babies in the 2 1st century conducted by the japanesc Feeding partem and breasrfeeding durocion
Minisuy of Health, Labour. and Welfare from 200 1 to 2004. The
study sample încluded ail infants born in japan during the periods Information regardîng feeding pattern and breastfeeding
ofjanuary 10- 17. 2001. andjuly 10- 17, 2001 using the birth record duration was obtained in the first survey. Participants were asked
list (N = 53.575). Questionnaires were mai\ed to all subjects when about the duratîon of breastfeedîng and formula feedîng for the
the infants were aged 6 months. The subjects were considered to past 6 mont hs. If the mother answered thclt she had not given any
have agreed to participate in the study if they retumed the ques- formula, she was included in the category of -exclusive breast-
tionnaire to the Ministry. The total number of respondents was feedîng.'' Jf she answered that she had gîven only colostrum or had
47,01 5 (response rate, 87.8%). The second and the thîrd question- not given any brcast milk. she was included in the category of
naires were mailed in 2002 and 2003 to all subjects who partici- "formula only.'' Fînally, if the mother answered that she had given
pated in the first survey when the children were aged 18 and 30 both breast milk and formula. she was included in the category of
months. durîng which 43,925 and 42,812 subjects responded, "partial breastfeeding." Thus. we categorized the feeding pattern
respectively ( response rates. 93.4% and 91. 1%. respeçtîvely, of those du ring the Hrst 6 monchs of life as "formula only," "partial breast-
respondîng to the first survey). The fourth questionnaires were feeding," or "exclus ive breastfeedîng." Ali infants were also cate-
maîled in 2004 to ail subjccts who particîpated in the second or the gorized in to four groups according to the du ration of breastfeeding:
third survey (N "" 45.0n) when the chîldren were aged 42 months never. 1- 2. 3- 5. or 6 + months.
and 41,559 subjects responded (92.2% of those responding to the
second or thîrd survey). Becausc this study focused on breast- Atopic dennatitis
feeding and AD up to the age 42 months. subjects wîthout record of
breastfeeding scatus (n = 308) and those w ho did not answer the Information regarding doctor-dîagnosed AD was obtained in
question about AD in every survey (n = 1no) were excluded. We the second. third. and fourth survey using the fol\owing question:
fu11her excluded multiple births (n = 832 ). Therefore. 1he final "Has yourchild seen a doctor for AD oreczema Lreatment in the last

Eligibili1y: .53 •.57.5 babies born in Japan


durîngJanuary JO 17. 2001.andJuly

-
10- 17. 2001

1 - - - - - - - - . ; Non-respondcn1.s
N • 6..500
l"' suncy
47.015 rtspondcd

1-----r--->I Non-~ndt!m~
=
N 3,090

Non-respondems Non-rtspondems
N=2.260 N = 1.943

3n1survey
Non·respondcnts 42.812 re_'f)Ondcd
N ,., 942
Non-respondcnt~
>------>I N=2, 19.5

4"'.sul'\ ey
41..S.591'C'\{Klrided

Lack of breastfccdins sta1us (N .. 308)

Lack of mopic dennatitis status :ill the 2'"'. 3"'. and 4111
sun.·ey(N = 1,699)

Multiple binhs (N • 79.5)

38.7.57v.creanal)•o1;cd

Fig. 1. Aow chan of .study participants.


Article 1

12 monthsr If participancs answered "yeS- in the second, third, paternal education, maternai work status. and average household
and fourth surveys, the infant wascategorized as having MPersistent income were associ.1 ted with AD stat us (Table 1).
AD." If participants answered Myes" once or twicc among the three The odds ratio {OR) of feeding pattern du ring the first 6 months
surveys. the infant was categorîzed as having MEpisodic AD.~ of life w ith respect to having AD from the age 6 to 42 months is
Furthermore. if participants answered Mno" in ail three surveys, the shown in Table 2. Excl usive and panfally breastfed infants w e re
infant was categorized as having Mno hîstory of AD." 1.35 and 1.18 rîmes significantly more likely to have AD (95%
confidence interval (C!J, 1.21-1.51; and 1.07-1.31. respectively)
Co11founders than infants fed formula alone, after adjusting for the child's de-
mog raphîcs. The P for trend demonstrated sîgnîficance (P < .001).
Data regarding a child's sex, birth weight, and gesta tional age Further adjustmem for family demographics and lifestyle (model
were obtained from their bîrth records. F.imily demographics and 2) and SES (mode! 3) attenuated the point estimate (OR of exclu-
Jifestyle were investig.lted in the first survey. including parental sive breastreeding. 1.33 and 1.26 for models 2 and 3, respectively).
age, parental smoki ng habits, whether the infant was living with bur P for LTend remains significant (P < .001 for both).
g randparents. the number of siblings at bîrth, and maternai dllxi- Similarly, the OR or breastfeeding du ration durîng the first 6
ety during child rearîng. Socioeconomic starus (SES) variables momhs of lîfe a nd the developmem or AD from the age 6 ro 42
were obtained from the firsr survey, incl ud ing the maternai months. derived from ordered logistic resressîon. is shown in
working status at 6 months postpa rtum. and from the second Ttlble 3. Infants who were breastfed for at least 6 months were 1.32
smvey, with respect to parenral educarion. Household income was times more likely to have AD (95% Cl. 1.11 - 1.38) than infants fed
averaged using data from ail the four surveys. Detaîls of the dis- formula alone dfter adjustment for the chîldren's demographics
tribution of these confounders are shown in Table 1. (mode! 1). The OR was lower if the breastfeeding duration was
shorter (OR, 1.13 and 1.03 for 3- 5 months and 1- 2 months.
Analyses respec.tively~ yielding a strong dose-response association (P for
trend < .001). Further adjustment for family demographics and
Ordered logis tic regression was used to investigace associations lifesty\e (model 2) and SES (model 3 ) attenuated the point estimate
between feeding pattern or breastfeeding duration and AD, which (OR of 6 months breastfeeding: 1.30 and 1.24 for models 2 and 3.
was categorized on the basis of AD persistence (i.e.. no history. respectîvely). but Pfor trend remains significant (P < .00 1 for both)-
episodic. or persistent). For the multivariate analysis. we use three Before sensitivity analysis. we investigated the association
models. Model 1 adjusted for the ch itd's demographics (sex. birth berween young children with and without allergie symptoms from

..
weigh t. and gestational age): mode l 2 adjusted for the child's de- the age 6 to 18 months with respect to the distribution of feeding
mographics plus family demographics and lifestyle ( parental age. pattern and breastfeeding duration and found that young children
parental smoking habits. whether living w ith grandparen ts. w ith allergie symptoms from the age 6 to 18 months are more likely
number of siblings at binh. and maternai anxiery during chi ld to be breastfed and for a Jongerdura tion(P = .001 and P < .001; da.tel
rearing); and moclel 3 adjusted for the child's demographics. not shown). Therefore, further sensitivîty analysis (i.e.. among
family demographics and lifestyle, plus SES ( parental education young c hildren without allergie symptoms from the age G to lS.
and household incarne). The associations between breastfeeding months} was performed. We then confirmed that exclusively
duration and AD were also investigated using ordered logistic breastfed infants were 1.35 times more likely to have AD (95% Cl.
regression. 1.13- 1.60) than infants fed formula alone. after adj usrmenr for
For sensitivity analysis to avoid the bidirectional associ.1tion covariates measured in this stud y (mode! l ; Table 4). Furthermore.
berween breastreeding and AD (e.g., young children with allergie young children breastfed for a t least 6 months were 1.33 ti mes:
symptoms were more likely breastfed by mothers who believe more likely to have AD (95% Cl, 1.13- 1.57) than infants fed fonnula
breasrfeedîng would prevent further exacerbat ion of allergie alone. after adjustment for cova riates (mode! 1: Table 5). Both ORs:
symptoms J 15,181). we focused on su bjects without allergie were slightly attenuated in mode! 2 and model 3 but remained
symptoms (physician-diagnosed AD or branchial Jsthma. based on significant. P for trend also demonstrated significance for bath
questionnaire response) during the age 6- 12 months (N = 31,322) feeding pattern and breastfeeding duratîon, suggesting a dose-
and investigated the association betwecn feeding pattern or response association {P < .001 in moclels 1. 2. and 3).
breastfeeding du ration and AD at the age 18- 42 months using or-
dered logistic regression because breas tfeedîng is finished a fter the
age 18 months in most cJses. Ali analyses were perfonned using Discussion
SfATA SE stJtistical package, version 12 (Stata Corp.. College Sta-
tion. TX). We dîscovered that breastfeeding for 6 months of life is asso-
ciated with an increased riskof AD up to the age 42 months. using ai
Results nationw îde. populatîon-based. prospective large birth cohort
study in j apa n. More specîfically. young children breastfed exclu-
ln total. 1402 (3.6%) and 8787 (22.7%) of young children had sivelyor for at Jeast 6 months were l.26or 1.24 times more likely to
persistent and episodic AD up to the age 42 months. respectîvely. have AD up to the age 42 months compared w ith formula-fed
Furthermore. 8679 (22.4%). 27.861 (71.9%). and 2217 (5.7%) of young children. respectively. Furthermore. among children
children were exclusively. partially. or nor breastfed for the first 6 w it hou t allergie symptoms from the age 6 to 18 months. we found
months of life. More than half of the chi ldre n were breastfed for 6 positive associations between breastfeedîng (terminated before
months or more. Wi th respect to crude association. exclusive the age 18 months in most cases) and occurrence of AD after the:
breastfeeding and a breastfeeding duration of 6+ months were age 18 mont hs, s uggesting that reverse causation (to have AD .....
more likely present among infants with persisten t AD (26.0% and breastreeding) is unlikely. Our study meets 11 of 12 criteria sug-
62.3%, respectively) compared with infants wirh no history or AD gested by Kramer (14). although there was one unmet criterion.
(2 1.7% and 55.0%, respectively). ln addicion, sex, maternai age, that is. the assessmem of effects in chîldren at high risk of AD.
paternal smoking habits, living with grandparents. a ider siblings, w hich was not possible due to Jack of information on parentat
maternai anxiecy during child rearing. maternai education, allergie history.
Mise en pratique

no ). !Io. 1. tu11warn /Anna/$ oj l;p1~m1ology l4 ( J()l4} .!01-.lr.l

r.ioble 1
Ch.uacteristics or study populJtion (N - 38,757)

OU.r.11c1eris1ics NohlsroryofAD{n 28,568, 73.72:) Eplsodic AD { n - 8787, 22.7X) Persisrent AD (n .. 1402. 3.6%) P(1.2 1es1)
n (J;) n(:S:) n ($)
Feeding: p.mern
FotmuLl.only 1715 (6.0) 433 (4.9) 69 (4.9) <.001
r.utidl brtas!fot'ding 20.648 (723) 6244 (71.1) 969 (69.1 )
Exdusivebreastfeeding 6205 (21.7) 2110(24.0) 364 { 26.0)
B~cistreeding duration (mo)
Never 1715 (6.0) 433 (4.9) 69 (4.9) d JOl
1-2 5484 ( 192) 1474(16,8) 200 ( 14.3)
3-5 5652 ( 19.8} 1600(182) 260(18.5)
6+ 15,717 {55.0) 5280(60.1 ) 873 (62.3)

"" M.lle
~m.i.le
14.643 (51.3)
13.925(48.7)
4653 (53.0)
4114(47.1 )
809 ( 57.7)
593(423)
d)()l

Birthweight (g)
<2500 2100(7.4) 595(6.8) 85 (6.1 ) .15
2500- 4000 26.132 (915) 8096 (922) 1303 {92.9 )
4000+ 329 ( 1.2) 95(1.1 ) 14 ( 1.0)
Cestalion.tl age ( wk)
<37 118! (4.I ) 317(3.6 ) 46{33) . 11
37-42 27.123 (95.0 ) 8386(95.5) 1341 (95.7)
42+ 246 {0.9) 82(0.9) 15 11.ll
M.:itenwl .ige (when the chitd was .:iged 6 mo)
<30 12.416 (43.5) 3759 (42.8 ) 568 (40.5 ) .03

.....
31}-39

l'aternil .:igt (when the child was .1ged 6 mo)


15.530 (54.4 )
622 (2.2)
4860 (553 )
168 ( 1.9)
794 ( 56.6)
40 (2.9)

<30 8621 (30.2) 2637(30.0) 432 ( 30.8) .52


30-39 16.818 (58.9) 5217(59A) 835 ( 59.6)
40 . 3129( 11.0 ) 933(10.6) 135 (9.6)
Mother's smoking habits (when the child w.s ~ 6 mo)
No 24.154 (84.9) 7494(85.7) 1205 (86.4) .09
Yn 4285 ( 15.1 ) 1254(143) 189 ( 13.6)

-
F.ither"s smoking h.ibits (when the child w.is .iged 6 mo)
No 10.659 (38.0) 3431 (39.7) 544(39.7) .01
Yn 17,417 {62.0) 5206(603) 828 (60.4)
Living with gr.indp.irents (when the child w.as .1ged 6 mo)
No 22.156(783) 6983 (79.5 ) !08J j 77.3) ..,
62 12(21.7) 1804(20.5) 319 ( 22.8 )

0
"'
OldersibUngs
14,168(49.6) 4485 (5 1.0) 649 (46.3) .002
10,457 (36.6) 3188(363) 553(39.4)
2+ 3943 ( 13.8) 1114( 12.7) 200 ( 14.3)
M.item.i! .inxiety during child re.iring (when the child w.is .iged 6 mo)
Sc.iraolynot 11.095 (38.9) 2994(34.1) 426 ( 30.4) <.001
So~ 15,658 (54.9) 5169(59.0) 838 ( 59.8)
very much 1750 (6. 1) 606(6.9) 137(9.8)
M.ite-m.aleduc.ilion
< High school 1396 (4.9) 370(4.2) 58{4.2) <.001
High school 11.270 (39.7) 3098 (35A) 477 (34.3)
Somecollege 11.845 (41.7) 3829(43.8) 611 (43.9)
College+ 3899(13.7) 1449( 16.6) 246 ( 17.7)
P.i!~leduc.ition
< Highschool 2174(7.7) 586(6.8) 98 {7.1) <.001
High school 11.162 {39.7) 3254(37.5) 553 (40.0)
Somecolle-se 4439 ( 15.8) 1407( 16.l) 201 ( 14.6 )
College+ 10358 (36.8) 1420(39.S) 529(38.J)
M.itenwl work st.itus (wh~n the child w.is .iged 6 mo)
Not workina 21,070(74.6) 6484 (74.5) 994{71..5) .01
Full·lirne work, wilh childc.:i'"'° le-.avt 2892 ( 10.2) 976(11.2) 169 (12.2)
Full-time wurk, wilhout childc.ire le.ive 1546 (5.5) 427 (4.9) 79 (5.7)
Othe-r 2752 (9.7) 819(9.4) 149 ( 10.7)
lwe-r.ige incorne per ye.ir (the- fim, second, .ind fourth survey): million ~n
< 2.S 2505 (8.8) 602 (6.9) 135 {9.6) <.001
2.5-5.0 12.030 (42.1) 3648 (4 1.5) 576 (41.1)
5.0- 7.5 9444 (33.1) 3028 (34.5) 451 {32.2)
7.5- 10 3047 ( 10.7) 1029(11.7) 153 ( 10.9 )
10+ 1542 (5.4 ) 480 (55) 87(6.2)
• Episodk AD cases were de füred .:is those diagnose-<! with AD .il le.:ist once from th<.' age 6 to 42 mo.
1 Persistent AD (ol!ie'S were defined ;is mos.e d1.ignosed whh AD every ~.u from the .:ige 6 to 42 mo.

The presenr study is consiscen r w i th the findi ngs from japan on a relative\y small sample size (N = 763)and a Jow follow-up rate
that used cross-sectional design ( 19.201 and prospective design (76.1%), they concluded a null association between breastfeeding:
[9]. Because the previous prospective study injapan 19) was based and AD. although the point estima te of OR was positive and similar
Article 1

). ltO, /, t lijlWflltl/l\rrllOIS 0) tpJdemiol().tVL4 (L014}Lf>l-L(L

f.lble l Table4
ORs for breastfeeding patterns du ring the first 6 mo wlth respect to AD from the age ORs for feeding pattern with respect. 10AD from 1he .lgt' 18 to 42 mo among children
610 42 mo uslng ordered logistic regresslon an.ilysis(N .. 3$,757) withOut anergie symptoms from Ille .ige 6 10 18 mo uslng l®stk regression (H -
3 1.322 )
fttt'lingp.auem Model 1 Model2 Modt13
---- F~ing:patlttn Mod<il Modc.'12 Model3
OR{95%CI) OR(95%0) OR(9510) - --- -
OR (95::10)
---
DR{95f;Q) OR(95r; CJ)
Fonnu!aonly Rcference Referencc RderenCC"
Partial 1.18{1.07 1.31 ) 1.16(1.05- 1.29)' 1. 11 ( 1.00- 1.24) Formula only H.tferC'11Ct R~f~renc~ Rtfcrence
bre.mfeeding Parti.al 1.20(1.02- 1.42 ) 1.20(1.01 - 1.41) 1.15 (0.97- 1.36)
ExclUSIVf' 135{1.21- 1.51 )' l .JJ {l.19- 1.49)1 1.26(1. 12- 1.41 ) 1 breastfttding
breastfeedmg Exclus~ 13 5 (1.13- U iO) IJS(l.13- 1.61 ) 1.29(1.08- 1.55)1
Pfortrend <.001 <.001 <.001 breastfeeding
Pfortrend <.1)1)1 <.001 .001
Model 1: adjusted ror chfkfs sex, birth weight, and gesu.tiona1 ~e. Model 2:
ddjusted for vari;ibles used in model 1 plus matern.11 age. p.lternal ;age. nutemal Mode! 1: adjusred for child's sex. binh weight, and ges1a1ional age. Mode! 2:
smoking h;ibit, iutem.ll smoking h.lbit, living with gr;indparenl(s). okler siblîngs, .ldjusted for variables used in model l plus marernal age. paternal age. maternai
;md m.m·m.ll anxietyduringchild rcaring. Model 3: ddj usted rorvariablH used in smoking h.lblt, paternal smoking h.:ibi1. living wirh gr.1ndparenr(s). okler siblings.
model 2 plus ""'tem.lll eduration. p.atemal education. nutern;d work status al 6 mo and m.;uernal anxiMy dur1ng rhikl rearing. Model 3: adjusl~ for variable:s uSl'd in
pos1panum. and av~ra~ househotd income. mode! 2 plus maremal e<lucario n. p.at~rna l C'ducation. ma1~rn.al work starus at 6 mo
• P < .01. postpartum, ;;and avn.ige hou~holcl incom~.
1 P < .001. • P < .05.
P < .0 1.

ro our srudy (OR, 1.27: 95% Cl. 0.83-1.95) 191. Furrhermore, rhe
prevalence or AD in the presenr srudy (26.3% up to rhe age 42 infa nt does not fully develop m.uure immune response mech.1-
momhs) is similar to Lhal orrhe previous study in Japan [91 ( 18.6% nis ms such .lS rhe shifr from Th-2 dominance in infants co Th- 1 in
up loche age 24 months). although lhcrc were diffe rcnccs in the larer childhood. Recause we have adjusted for the number of sib-
follow-up period a nd diagnostic crilcria (our study uscd physician lings as a proxy of the hygic nc situati on in the house and the
cti.lgnosis, whereas previo us srudy {9) used the lnternation.11 Srndy .1ssociation remains significant, lhe hygiene hypothesis is not likely
o r Asthma and Alle rgies in Childhocxl f!SAACI questionnaire ). Io explain the .lSsociation. However, because we do not h.we in-
Therefore. bccause our study is a larger prospective s rudy. we add formation reg;uding inrecrions at the .1ge 6 months, it îs nor
to the literarnre that the association l>etween breastfecding and possible co adjusr for infection ac the age 6 monrhs co confirm a n

..
AD is gcncralizable in Japan. independent effecr of breastreeding on AD. ln addition, breasc-
Another study also discovercd positive associ.nion between rceding may affect the balance of gut flora. which is associarcd with
breastfeedi ng and AD among c hildren without aropic heredity in the development of AD {30 32j. Further study is needed to eluci-
Finland l 171. in Denmark ( !OI. and in a case-conrrol srudy in New daLe the mechanism underlyi ng how breastfeedi ng is assodated
Zealand [8]. where fish consumption is relarively hig h as in japan with the developme nt of AD.
!21 ]. s uggesring rhar m arernal fish intake mayexplain the associ- Other stud ies have reporled a protective effect of breastfeeding
ation betwee n breasrreeding a nd AD. especially a mong children on AD 14- 6]. A previous study that reporte<! a protective effect of
w ithout allergie heredity. A previous study reported that maternai breastfeeding on AD. assessed at 12 monrh s (4J. precluding a
fish intake d uring pregnancy was associated w ith AD and as thma longer protective effect of bre<i.stfeeding on AD. Another observa-
in infa nts (221. Fish contains polychlorinated bipheny\s (PCBs). and tionat study reported that a protcctivc effect of brcastfeeding o n
PCBs .1re rr.1nsferred ro human milk (23,24 J. A study in Necherland AD was found for the early onset of AD (age < 2 years) but not for a
showed rhacbreasrred infanrs showed 3.6 ti mes h ighe r plasma PCB l.iter o nset of AD fSJ. Furthermore, .1 longer follow-up study re-
levels than formula-fed infants 125). Because rcB innuence the ported that breastfeeding is no longer protective for AD in s ubjects
immune system (26,27J. breastfeeding m<i.y play arole in inducing aged 9-21 years [29j.
AD through e xpos ure to PCB. Several limitations need to be addressed. First. because AD
Alternarively, the hygiene hypothesis [281 may explJin the as- was assessed as doctor-diagnosed AD (which is not alw ays bascd
sociation between bre.lSlfeeding ,1nd AD. That is, breastfeeding on the same criteria), misclassification might occur. Previous
may be ,1 ris k factor for AD because it redu ces the e rrecr o r exPosure studies ascertaining AD prevalence use the JSAAC q uestion naire
to b<i.creri<i. orendotoxins (291 o n the immune system. such th<i.t the

Table s
fab~3 ORs for brc.astfceding d u ration with rC$pect 10 AD from the age 18 1042 mo .imong
ORs for br~astfttding dur.nion during 1h~ fim 6 mo wilh r~speo 10 .-.a from 1h~ age c h1k:lren wlthout <1llergic symPtoms from 11\e jJ~ 6 10 18 mo using logistic rea~ssion
6 10 42 mo using ordcred logistic rcgrcssion analysis (H • 38.757) (N a ll.322)

Breaufeeding Model 1 Model2 Modcl 3 Breastfeeding Mode[ 1 Model 2 Model 3


duration(mo} - ---
OR(95X Q ) OR(95lCI) OR(95XO)
d u ration(mo)
0Rj9SXCI) OK (95XQ) Ofl. (95XCI)
Nl'V('f Referenœ Reference Rekrence Never lœference Referenœ Reference
1-2 1.00(0.92-1.16) 1.02(0.91 - 1.14) 0.99 {0.88- 1.1 2) 1-2 1.06(0.89-1.27) 1.06 (0.88- 1.27) 1.03 (0.BS- l.24)
3- S 1. 12(1.00-125) 1.10(0.98- 124) 1.06(0.95-1.19) 3-S 1.13(0.95-1.35) 1.14 (0.95- 1.36) 1.09(0.91- 1.31 )
6+
Pforuend
1.32(1. 19-1.47 )
<.00 1
1.30 ( l.1 7-l .4Sf
< .001
124(1.11- l.38)"
<.1)1)1 ""
Pfortrend
1.33 {1. ll-1.57)'
<.001
1.33 ( 1.13-1.58)
<.001
128(1.08-1.52)"
<.001
Model 1: .ldjus1~ for chikl"s ~x. binll w~igh t, .ll\d gesmional age. Model 2: Model 1: .adjuuC'd for chikl's ~x. binh weiaht. .lnd ge-sl<ilionoll .age. Modcl 2:
MljU$tC'd for variabl~ use<! in model 1 plus matern;i;l .age. p.aternal ag~. maternai adjusted for variablts used in moctel 1 plus m..n~rnal ag~. pa1ernal a~. martrnal
smoking h<lbit. p.item.11 smoking habit. living with grandparenl(s). old~r siblings. smoking habit. paternal smoking h<lbit. living with grandparenr(s). older siblings.
and matcm.al anxicty durina dlild rearing. Model 3: .adjuslCd for variables used in dnd ma.tcrn.al anxicry during child rtarina. Model 3: adjusted for varl<ibks used in
mOOel 2 plus mzuemal Nuc.ation. patemal cduc.mon, maternai work status .at 6 mo mode! 2 plus ma1emal ~uca1ion. paternat C'duc<ition. ma.t~rnal work stalus at 6 mo
pœ;lp.irtum. and .iverage hou:i.ehokl im;orm:. pôSlpartum. and jYCJ<JXC hou:i.ehold incomc.
· P <. .001. • P<..Q l.
Mise en pratique

). /Io. /. tt(l1waro /Annal$ o) tpK1rrn1o1oa ./4 CLt114J LOl-ü.l

IJ3J. which reports higher prevalence than physician-diagnosed 191 M1yake Y. T.a.naka K S<IS.il.::i S. Klyotura C. Ohya Y, fuku~him.1 W. et al.
Bœ.i~1rttc:1ing •nd atopic eczema in Jap;1ntst infants. The Ch.lb M;uernal .ind
prevalence f34J. Thus, our AD classification may capture more Child He.ilth Study. Pedi.itr Allergy lmmunol 2009;20(3):234 .._1.
severe cases than the ISAAC assessment. suggesting our OR would [1 01 Benn CS. Wohlfahl'IJ. Aaby P. Wcstergaard T. Benfoldt E. Michal'lsen KF. ci al.
be an underestimate of the association. Second. because we did not BrN.stfe«lmg and nsk of a1opic dermat111s, by p.irent.il h1story of allergy,
during the firi;I 18 montM orlire. Am J Ep1demlol 2004: HîO(l):217 ·23.
have data regarding parental allergie history, il was not possible to [l Jl ludvigssonJf. Mos1rom M, l.lld\ligssonJ, Ouch<'n K Exclusive brl.'astfeedinr
adjust or stratify the data for parental allergie history in this and r1sk of aiopic d('rmatif\s in soml' 8300 infants. Pedi.ur Alll.'rgy 1mmunol
investigation of the association between breastfeeding and AD. 2005; 16(3):201 8.
The Longitudinal Survey of Babies in the 21 st century is aiming to [1 21 Snijders BE. ThijsC. D.lgnl'he PC. S1elma FF, Mommers M. Kummellng 1. el al.
8rt'as1-fttding duration .and infant atopic J'l'ldnif(";t..itioM, by m.aternal allergic-
investigate the sratus of children born in 2001 to develop coun- Statm. in th<- fim 2 ye,m oflife (KOAIA studyJ.J Pt-di.itr 2007:151(4):347 · S \.
termeasures to the falting binh rate. Parental allergie hîstory was J51.cl 2.
not included in the survey questionnaire. Third, the definition of [ 131 Muraro A. Oreborg S. H.-iUœn S. Host A. N1ggemann B. A.:dberse R, e t .11.
Oif'ta1y prtvention of .illerglc d1se..ises in infants .1nd snull çhildren. Part
exclusive breastfeeding in this survey ditfers from che World Ill: Cri1ic.i! review of publishl."d pet'r-reviewed observationol and inter·
Heahh Organi2ation definit:ion [35). We are not colleccing data o n vcntion..:ll studil's and final recommend.itions. Pedi.iir Alleri.Y lmmunol
the use of solid foods. water. or other lîquîds, so the number of 2004: 15~4):291··107.
(14) KQmer MS. Ooes breast feedmg help proiect ag.alns1 :uopic d1sease7 Biology,
infants in the exclusive breastfeeding category may be over- nl<!lhodology,;md .i goklenjubilttofcontrov«sy.J Pedla1r 1983:112{2): 181-90.
estimated. Fourth. although the sample si2e was large. it was nota [ 151 Lowe AJ, CarlinJB, Sen~lt CM, Abr.imson MJ, HoskingCS, Hill DJ, et al. Atop1c
representatîve sample of the japanese population because it disea.se and bre.ut-fe-eding c.iuse or con~uence7 J Allergy O in lmmunol
2006: 117(3):682-7.
included only infants born in january and july, and the months of [ 161 Creer FR. Skherer SH, Burks AW. F.trecn or e.uty nutrition.li interventions on
birth were not adjusted due to che lack of data. Thus. possible t~ c!C'v'lopml'nt of ,uopic di.51.'.UC in infants .ind children: 1he rol' of nlilternill
differences rclated to seasonal variation of bîrth may have been dietary resmmon. bre.is1feed1ng. um1ng of introduction ol complemenr.uy
foods, <ind hydrolyzed formulas. Pedliltrics 2008:121(1):183 91.
mîssed. [ 171 Siltanen M. Kajos.iari M. Pouw T, S.Uririen KM. Savilah11 E. A du.i.\ long-11.'rm
efîea ofbreastfttding on .i1opy 111rel.mon10 hc:red11y in children .11 4 yearsof
age. Alle!JY 2003:58(6):524 30.
Conclusions [ 181 Kusunoki T. Morimoto T. Nishikoroori R. YitSumi T. He1ke T. Muk.uda K. et al.
Breastreeding and 1he prevalenœ o r <illl'rgic disc.oasl"S 1n schoolch1klrtn: oœs
tt:"Vttse C.lu!iëltion rNttl"r7 Pedi.ltrAlk'rgy lmmunol 2010~1:60-6..
ln conclusion, breasrfeeding is associated with an increased risk [1 91 M1y.lke Y. Ar.ik.aw.i M. T.in.ik.i K. Sas.ikl S. Ohy.i Y. Cross-secliol'Ldl s1udy of
of AD up to the age 42 monrhs, using a nationwide, population- allergie disorders .tssoc1.11cd wnh bre.1stfeedmg m j.:ap.in: lhe Ryukyus Chlld
based, prospective large birth cohort srudy in j apan. Moreover, Hl.'.llth Siudy. Ped1atr Allergy lmmunol 2007: 18(5):433 40.
among children wî thou t allergie symptoms from the age 6 to 18 [ZOJ f.liyake Y. Yura A.. lki M. Breastr('edmg ilnd the prev<ilence ()[ ~ymptoms or
.tllersic di~rders in Jap.inest" adoll.'srenh. Clin Exp Allttgy 200J;JJ(J);312 -6.
months, wc found positive associations between breastfeeding [211 The St.ile ofWorld F1sher1es .ind Aquacullu~ - 2012. food and Agnculturc
and occurrences of AD after the age 18 monchs. Further study is Org<1nt:wt1on of the United NJt1ons (FAO): 2012.

-
needed to elucidace the mechanism by whîch breastfeeding was [221 Romieu 1. Torrent M. G.irda·ESleb.in R. Ferrer C, R1b<1s-Fito N, Anto JM, l'i al.
M.iternal fi~h int.i~ during pregn.incy <1nd .itopy and .is1hma in lnr.incy. Clin
associared with the development of AD. Exp Alk-rgy 2007:37(41:518-25.
[231 V1gh E. Colombo A. Benfenau E. Hakansson H, 8crglund M. Bochsj, et .li. In-
dividu.il breast mllk comumpuon and exposure to PCBs .lnd l'CDD/f-s m
Acknowledgments Hungari.ln infants: .i rime-course .tn.ilysis of the fint 1hrtt months of Lieu.-
lion. Sei Toi.al En\liron 2013:449:336-44.
[241 Varliamcn T. s.aankoski S.jaakkola lJ_ Tuomisto J. PCDD, PCDF, and POi ron-
Funding Source: This srudy was supported by grants from a n-nmnions ln hum.in m1lk from 1wo .ire.is in Finland. Chl'mOsphere
Grant-in-aid for Scientific Research on lnnovative Areas, Minisuy of 1997:34(12):2571-83.
Education, Culture, Sports. Science, and Technology KAKENHI [251 P.it,mdin S. Weisgl.!.!i·Kuperus N, de R\dder MA Kooprmn-Esseboorn C, v.in
St,wercn WA. v.in der ra...uw CC. et al rlasm.i polycblonndle<I biphenyl lcvcls
(211 19003} m Dutch prcscOOol ch1ldfl'n elthl'r breast-fed or fonnula·fecl during infancy.
Financial disclosure: The authors have no financial relationship Amj Public He.1llh 1997:87(10):1711-4.
relevant co this article to disclose. 1261 Weisglas-Kuperus N, P.it.indin S. Berbers GA. Sas TC. Mulder PG. Sa~ PJ, et al.
Immunologie effecu of l>Kkground exposure to polychlonn.ned blphenyls
;ind dioxms m Dutch preschool children. Environ He.ilth ~rspccr
2000: 108( 12):1203~7.
References [271 N.lpy.ima J. Tsuji H, lida T, N;ik-'&.iw;i R, Matslll."da T, Hir.ik.awa H, t:t al
Immunologie dîecu or perm.i1al ex1>0surt' 10 dioxins. PCBs and organochlo--
l 11 Spergel JM. P.iller AS. A1op1c derm.i1111s and 1he .itopic m.irch. J A11ergy Clin rme pesucidcs m J.ip.inese mfams. Chcmospherc 2007;67(9):SJ93 8.
lmmuno12003:112(6Suppl):5118 27. [28J Str.ich.-.n OP. H.iy rever. hygiene. and household size. BMJ 1989;299(6110):
121 Grultt CG, 5.lnrord HN. The Influence of breas1 .ind anifldal ft!e<Hng on m- 1259--60.
fantl)(' tt"Lema.J Ptili.itr 1936;9(2):223-5. 1291 Se.ars MR. Grttne JM, Willan AR. T.iylor OR. Flannery EM, Cowan ]O. et al.
131 Y.mg YW, Ts.ii CL Lu CY. Exclusivl.' bre.isrfet'dtng .ind inc1d~11 ,uop1c dernw- long-term ~l.it1on betwee.n brea!itrl.'Cdmg .ind developnlem or .ilopy .ind
titis ln ctu!dhood: a sys1em.i11c rev1ew and meta-.i.nalysis of prospective asthm.i m ch1ldren Jnd young adu!ts: a longitudinal s1udy. Lancer
cohon studies. Br J Iknnawl 2009;161(2);373 · 83. 2002:360(9337):901 . 7.
141 Kramer MS. Chdlmers R, Hodm:tl FD, Stvkovsk.iy.i z. Ozikovlch 1, Sh.iplro S. [301 5epp E. Julgt: K. VaSM M. Naal>er P. Bjorks1en B. Mikelsow M lnll.'itinal
e t .il rroniolion or Bre.mfet-ding lntl.'rvention Tri.il {PROBIT): a randornized m 1crorlor.i orEstoni.in and Swl'd1sh lnf.ints- Acta P.it-di.itr 1997:86(9):956 61.
ln.il in the Rt:~bhc ofBe.l.1rus.jAMA 2001:285(4::413 ·20. /31 I Kalliomaki M, K1r.Ji1V<1ml'n P, Eerola (, Kero P, Saln1men S, lsol.mr1 E. Disltnct
151 Ku11 I. Bohme M. W.i.hlgren C."f, Nordvall L. ~hagen C, Wickman M. B~ast patterns of neon.ital gui m1croflora m mfants m whom .itopy w.u and w.1s not
fttdmg rl!duœs the lisk for childhood eaema. J Allergy Cm lmmunol tk-veloplng.J Allergy Oin lmmunol 2001: 107(1):129 34.
2005:116(3):657 ·· 61. [32J Rub.iltelli rr. 81.Mfaioli R. Pecile P. Nteoletll P. lnkstin.il Oora in bre..i!.t- .i1'1d
161 l.lubl.'reau 6. Brockow I, Zimg1bl A. Koleuko S. Gruebl A. von Berg A. et <11. boule-(ed infan1s.J Perm.H Ml'd 1998:26(3):186·91.
Effl'CI. of brl'ast·fl't'dmg on the devl'lopment of atopic dcnnam1s dunng the 1331 Asher Ml, Kell U, Anderson HR. 8c.isley R. Cr.me J, Martinez F. Cl .li. ln1erna
first 3 ye.lIS of hfe-J'l.'S\Jlts from the GINJ-b1rth cohort nudy. J Pl!diarr Ilona! Study of Asthma and Allergies m Ch1ldhood {ISAAC): mionale .lnd
2004: 144{5):602-7. m("lhods. Eur Respir J 199S:S(l):4S3 91.
171 Bergm.mn RL Diepgen Tl. Kus.s O. Bergm.mn KE. Kuj.it J. Oudenhausc-n JIN, [34 1 M1y.ike Y. Ohy.i Y. Sasaki S. M1y.imo10 S. M.i1sun.1ga 1. Yoshida T. et <11. Wa!i the
et al. BœastfeedmJdur.1tion isa risk factor for .uopic eczema.. Chn Exp Allergy prev.ilel'ICe or J•pane:;e chlldttood Jtopic tt~m.i symptoms overestimatl'd in
2002:32(2):205-9. tht- ISAAC srudy? J AJ1ergy am Jmmunol 2004:113(3):571. autho.-rcply-2.
18) rurvis DJ. Thompson JM. Clark PM. Robinson E. Black PN. W1ld CJ. ci al. R1sk [35) lndka1ors for assessing breastfttding practices. Report or .ln inform.il mttling'
factors for ;111op1c dcrmalills m New Zcaland children .11 3.5 ye.i.rs of ;age. Br J in June 1991. Geneva: World HeaUhOrganiz..uion.Divh1onofChild lle.ilthand
Dcrm.itol 2005: 152(4);741 9 . Dcvelopmcnt
Statin use and risk of prostate
cancer : A Danish population-based
case-control study, 1997-2010

Questions sur l'article 2 présenté Question 5 - QCM


A partir de quelle source ont été recrutés les témoins 7
plus loin'--- - -- - - - -- A registre des habitants du Danemark
B registre des pharmacies du Danemark
Question 1 - QCM
C annuaire téléphonique
Quel est le type d'étude 7
D f ichiers des allocataires d'une complémentaire retraite
A épidémiologique
E liste de témoins potentiels suggérés par chaque cas
B essai thérapeutique
C observationnelle Question 6 - QCM

..
D de cohorte Quelle(s) étai(en)t la (les) modalité(s) du recueil des
E cas-témoins données 7
Question 2 - QCM A en demandant aux sujets de compléter un ques-
Concernant l'objectif principal de l'étude, quelle(s) est tionnaire en ligne sur leurs traitements au cours des
(sont) la (les) proposition(s) exacte(s) 7 12 derniers mois
A l'objectif est descriptif B sans interrogatoire des sujets
B l'objectif est analytique ou étiologique C à partir des données des registres nationaux
C il s'agit d'étudier l'association entre la prise de sta- D à partir des données des registres nationaux, com-
t ines et le risque de cancer de la prostate plétées par l' interrogatoire des suj ets
D il s'agit de décrire la prescription de statines dans la en interrogeant les cas lors de leur diagnostic et en
population danoise utilisant les données du registre des pharmacies du
il s'agit de voir si les personnes qui prennent des Danemark pour les témoins
statines sont moins à risque de développer un can- Question 7 - QCM
cer de la vessie que les autres Quel(s) étai(en)t l'(les) intérêt(s) d' inclure 5 témoins par
cas plutôt qu'un seul témoin par cas 7
Question 3 - QCM A améliorer la précision des estimations dans le groupe
Quel(s) est (sont) l'(les) avantage(s) d'une étude cas- des cas
témoins ici? B améliorer la précision des estimations dans le groupe
A rapidité de l'étude des témoins
B moindre coût par rapport à une étude prospec- C diminuer le risque p
tive D augmenter la puissance statistique de l'étude
C niveau de preuve supérieur à celui d'une étude de E réduire le coût de l'étude
cohorte
D possibilité d'étudier l'impact des statines sur le Question 8 - QCM
risque de plusieurs autres types de cancers Qu'observe-t-on dans le tableau 2 7
possibilité d'étudier l' impact de plusieurs médica- A une fréquence d'utilisation des statines plus impor-
ments sur le risque de cancer de la prostate tant e chez les cas que chez les témoins
B une fréquence d'utilisation des statines moins
Question 4 - QCM importante chez les cas que chez les témoins
A partir de quelle source ont été recrutés les cas 7 C une fréquence d'utilisation des statines du même
A services hospitaliers ordre chez les cas et les témoins
B registre des pharmacies du Danemark D une fréquence d'utilisation (présente ou passée) des
C registre des cancers du Danemark statines d 'environ 19 %, quel que soit le groupe
D services d'oncologie des différences qualitatives dans le type de statines
E services d'urologie utilisées entre les cas et les témoins

Lecture critique d'articles médicaux


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M ise en pratique

Question 9 - QCM Question 13 - QCM


Sur quelle(s) variable(s) les auteurs ont-ils ajusté Quelle est ou quelles sont les conséquences attendues
l'analyse? de ce biais de détection?
A âge des sujets A surestimation de l'effet protecteur des statines vis-
B sexe à-vis du risque de cancer de la prostate
C niveau d 'éducation B sous-estimation de l'effet protecteur des statines
D score de comorbidité vis-à-vis du risque de cancer de la prostate
prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens C diminution de la précision des estimations
D diminution de la validité interne de l'étude
Question 10 - QCM
E aucune proposition exacte
Quel biais l'appariement, la stratification et l'ajuste-
ment permettent-ils de réduire? Question 14 - QCM
A biais de sélection Quelle(s) est (sont) la (les) force(s) de cette étude?
B biais d'attrition A exhaustivité des cas de cancer de la prostate à
C biais de classement différentiel l'échelle du Danemark
D biais de classement non différentiel B homogénéité de la population par rapport au dépis-
E biais de confusion tage du cancer de la prostate
C faible taux de données manquantes
Question 11 - QCM
D puissance de l'étude
Parmi les propositions suivantes, quel(s) est (sont)
E utilisation de données existantes
l'(les) élément(s) en faveur d'une relation de causalité
entre prise de statines et cancer de la prostate? Question 15 - QCM
A temporalité Quel(s) facteur(s) limite(nt) l'interprétation des résultats?
B force de l'association A biais de confusion résiduel
C plausibilité biologique B biais de sélection
D relation dose-réponse C effet possible des statines sur le taux de PSA
E preuves expérimentales

-
D biais de mémoire par rapport au traitement
possible phénomène de causalité inverse
Question 12 - QCM
A quoi correspond le biais de détection évoqué dans
l'article?
A la prise de statines est mieux détectée chez les
personnes ayant eu un diagnostic de cancer de la
prostate par rapport aux sujets témoins
B le stade des cancers de la prostate est renseigné
de façon différente avant et après 2004, rendant
la classification de l'avancée des cancers difficile au
sein de l'échantillon total
C les personnes prenant des statines ont a priori des
contacts plus fréquents avec le système de soins
par rapport aux personnes non traitées et ont donc
plus de chances d 'avoir eu un dépistage du cancer
de la prostate
D le fait de considérer les sujets traités par statines
depuis moins de 6 mois par rapport à la date du
diagnostic du cancer comme des sujets non trai-
tés pourrait contribuer à minimiser l'exposition au
traitement
l'absence d'information sur le statut socioécono-
mique des sujets inclus dans l'étude peut biaiser la
relation entre statines et cancer de la prostate si le
statut socioéconomique est lié à la fois à la prise de
statines et au fait d 'avoir un diagnostic de cancer
de la prostate
Article 2

t..mcer tp1<1tm1ology Jtl { LU14J 4l-4J

l~I
Contents lists available at ScienceOirect

Cancer Epidemiology
The lnrernarional journal of Cancer Epidemiology, Derecrion, and Prevention

journal homepage : www.cance r epidemiology.net

Statin use and risk of prostate cancer: A Danish population-based case-contrai


study, 1997-2010
Chri sti na G. Jesperse n •.b... Me tte N0rgaard c. S0ren Friis d, Charlotte Skriver d, Michael Borre•
• Deparunent of Urology, Aarhus University Hospital, BrendslrtJPJi:tMJrdrvej /OO, 8200 Aurhus N, Dtnmark
of a/n/(u/ Mfdklne, Aarhus Univrr~fly Hospital Bn:1ids1rupgoo1dsvf} 100, 8200 Aarhus N. Dtnmark
1> /115tf1Ute
• Deparrmenr of amIrai F.pldemk>logy, Aorh11s Unh1ersfry Hosplrol, Olof Palmts Allt 43-45, 8200 Aarlws N, fNnmnrk
d Danish Cancer Society ~rch CennT, Srrandboulevarden 49, 1100 Copenhqgen 0, IJenmark

A R T ICLE INFO ABSTRACT

Artkkhfsrory: Purpose: Conlliaing evidence has suggested that statins possess chemoprevennve properties .igainst
Re<l'lved 9Augus1 2013 prostate cancer {PCa). lhercfore. we exam îned the association between s tatin use and risk of PCa in a
Kecl'ÎYl'd in ~•sed fonn 23 0::1ober 2013 Denm;irk-b.lsed c;ise-com rol study. Marerials and mnhods: We idemified 42,480 pnients didgnosed
Accepttd 30 Oc1obt!r 2013
wit h incident PCa duri ng 1997-2010 from a national cancer registry. Five age-matched population
Av•îl.:ible onlinc" 22 Novl'mber 2013

..
con1 rols (11 • 2 12.400) were selec1ecl for e.1ch c.ise using risk-set s.1mpting. Statin use from 1996 to 1he
index date was obtainetl from the; N.11ion<1 I Prescriplion Regist1)'. Odds r<1tios (ORs) adjusted for <1ge,
Keywords:
comorbidicy. non-steroid.il anti-mflammatory drug use. and education.il level for f'Ca assoda1ed with
Prost.lticfl('()pl.lsm
Hydroxymeth.Ylgluwryl-CoA reducla5e statin use. were computed using cond itional logistic regression. Analyses were srratified by dur.ition of
iohibitors statin use (0- 1, 2-4. 5-9, or ~ 10 yc<1rs), stage of PCa (localized or advanced ), and 1ype of stati n uscd
Odds r.ltlo (lipophilic or hydrophilic~ Resulrs: ln total, 7915 p.irienrs ( 19 2:) and 39,384 controls ( 19%) redeemed
Ph•rmo1COepidemlology st.:itin prescriptions prior to thC' index date. Overall, statin uset5 had a 62: lowcr risk of PCa compared with
Prosute-specifîc:.n1igl'n non-users fadjusled OR (OR,). 0.94: 95% confidence in1erval {Cl), 0 .91-0.97]. Risk es1imates did not difTcr
substilntially by duration or type of statin used. Slightly larger statin use-associa1ed risk reductions were
observed for .:idvilnced PCd {OR... 0.90: 95% Cl, 0.85-0.96) and wilh st.itin use ~ 10 years {OR... 0.78: 95%
Cl, 0.65 -0.95~ Co11clusfo11: Statin use was associated with a risk reduction overall (6%) and, specifically
wtth advanced PC:a (10'.l~ Oifferenccs ln di.:ignostic measures and residual confounding by
socioeconomk p.lrametet5 may have influenced our results.
C 2013 Elsevier Ud. Ali rights rcservccl

1. Introduction Epidemiological Sludies havl" consistcntly rcportcd a reduced


risk of advanced pros tate ca ncer ( PCa) among statin users f8- 12}.
Statins are cholesterol-loweli ng med ication s with documented However, there is confli cting epidemiologic evi dence for .:in
effectiveness in preventing cardîovascular disea se l 11. ln general. association between srarin use and overall PG1 r is k. Sorne
statin use is a safe treatment with few. mild s ide effects (2]. The observational s tudîes have reported substantial risk reductions
prevalcnce of sta tin use has incrcascd sharply ovcr the last 15 (9.1 3 J. but others have dcmons tratcd an încrcased risk ( 10.14, 1SJ
years. and these drugs are now among the most prescribed of PCa ovcra ll among statin users compared to non -users.
worldwide ( I ]. Statins may also possess chemo-preventive effects. However. the majoricy of observation.al studies 18. 11, 12. 16-191
Numerous in vitro and in vivo s tudies have demonstrated the and several m e ta- analyses of clinicat trial data 120-231 have found
antineoptastic activity of s tatins. including induction of apoptos is no association between s tarin u se a nd overall PCa risk. The reasons
f3.4J. suppression o f angiogenesis and tumor growch fSl. and for s uch varied results are unclear b ut may relate to methodologi-
inhibition of m etastacic potemial 16.71. Given the wid espread and cal issu es. Studies or statin us e and PCa risk are prone to decection
rapidly increasing use of s tatins, any association w ith ca ncer risk bias (i.e., statin users may use health services more frequently rhan
would have a s ubsc.mtia l public healch im pact. non-u sers). This may res ult in more frequent prostate specific
antigen (PSA) testing, and more frequent dctection of subclinîcal
cancers.
Given the connicting evidence for the chemopreventive
• Corresponding olulhor at: Department of Urology, Nrhus University Hospil.-al.
pote ntial of statins. we conducted a large population-based
Brendstrupg.urd5vej 100. 8200 Nrhus N, Denm.111c.. Tet: +45 78459021;
fax: +45 7845901 0. case-contrai study to explore the associatio n between statin use
E-mail addrtSS: chris1ina.gacleOki..:iu.Ok (C.C. ,Jespersen). and PCa risk.

1877-7821/S- ~"front m.:ittcr C 2013 Elsevier Ud. Ail nght.s rescrved.


ht tp:l/dx..do1.org/ 10.1016JJ.c.-inep.2011.10.010
M ise en pratique

L(...)eS~rsen tl OL/lon«r tpK!emlOlogy J tj (JU l4) 4L-41

2. Patie nts and methods the index date, but those redeeming their firs r scatin prescription
wîthin 6 monrhs prior ro the index date were caregorized as non-
2. 1. Setring users. Study subjects who redeemed at least one statin prescription
during the study period. but w ho did not redeem any statin
This case-conrrol srudy w.is conducted in Denmark. Health prescriptions w ithin one year prior to the index date. were
care is provided to all Danish residents through the tax- classified as former statin users.
supported Nationa l Healthy Service 1241. Data were acquired We also obtained prescription data for non-steroidal anti-
from che Danish Civil Regiscration Syscem. the Danish Cancer inflam matory drugs (NSAIDs ). such as aspirin (ATC codes:
Reg ist ry, the Danish National Patient Registry, and the Danis h B01AC06, B01AC30, N02 BA01, N02BA51) and non-aspirin (ATC
National Prescription Registry. The Central Office or Civil group: MOlA). Exposu re to as pirin and non-aspirin NSAIDs w.1s:
Registration issues ail Danish residents a un ique 10-digit civil dichoco mized into two groups: users c:=:2 prescri ptions prior to the
registration numbe r, encoding gender and date of birth. This index data) and non-users ( < 2 prescriptions prior to the index:
number allows unambiguous linkage becween a ll Oanish date).
registries 1251.
2.5. Educational /evel
2.2. Patients with PCa
Information regarding education level was retrieved from
From the Danish Cancer Registry 126], 42,480 men were Statistics Denmark f32] and categorized into five groups: 1 • basic/
identified with a primary diagnosis of PCa during 1997-20 10. Ali high school (basics): 2 • primary/lower secondary education
types of PCas were inc\uded regardless of diagnostic method. No (short): 3 • upper secondary educat ion (medium): 4 • tertiary
formai PCa screenîng program existed in Denmark during the education (long): and 5 - unknown.
study period (27J. Cancer diagnoses are rcgistered according to the
tmemational Classifications of Diseuses (ICD). version 10 (PCa: 2.G. Comorbidicy
CGl.9). The Cancer Registry also contains diagnostic measures,
stage at diagnosis. and ropographical and histological codes The Charlson Comorbiclity Index {CCI), w hich comprises 19
.Kcorcling to the !CD for Oncology (ICD-0 ) version 3. Prior to disease c.1tegories, eJch weighted from 1 to 6 according to the-
2004. dise."ISe sr.1ge was recorded as "loc.1lized", "region.11", or influence on one-year morraliry (331. w.:is gener.lfed using
"dist.int". From 2004 to the present, st.1ge w.1s cl.1ssified accordi ng information from the N.1tion.:il P.itient Registry [34 J. The avernge
to the "Tu mour, Node, MetJstasis" (TNM) system [28). We defined CC! scores were com puted for each study subject w ithin 10-years
the disease as locali zed if either the srage of the disease was prior to the index date. The level of comorbidiry was defined as;

-
"localizcd" (-2003) or the TNM stage was Tl-2. NO/x, MO/x. We follows: nonc{CCI score: 0 ): low (CCI score: 1): mcdium (CClscorc:
defined the disease as advanccd if the stage of the discase was 2): and hîgh (CCI score: ?3 ~
"regional" or "distant" (-2003) or theTNM st<1ge was withîn D-4,
Nl -J. Ml. 2.7. Sratistical analyses

2.3. Populario11 conrrols Condit ional logistic regression was used ro estimate ORs andl
the 95% confidence intervals (Cls) for rca associatcd with current
Population controls wcre selected from the Danish Civil or former use ofstatins compa red with never-users. Analyses werc
Registration System (N• 212,400 population contrais). The con- adjustcd for age, CCJ scores, use of aspiri n and non-aspirin NSAIDs.
trols werc individually matchcd by age (birth ycar) and index date and cducation levcl. Analyses were strat ified by duration of statill
according to risk-set sampling (i.e.. each control was alive and free use from date offirst statin prescription until index date; this was;
of PC<1.1t the index d<1te). Therefore. the c.1lculJted odds ratio (OR) ca tegorîzed .1s 0- 1 years. 2-4 years, 5-9 ye.us, or ~ 10 ye.us.
was an unbi,lsed estim,ite of the incidence r.1te r.irio th.lt would Furthermore. the .in.llysis of current sratin use w.1s str,1 tifiedl
have emerged from a cohort srudy in the source population {29). according to the type of srarin llipophilic (simvJstarin, lovastat in.
Information on vital status was also obtained: the Danish Civil fluvastatîn, and atorvastin) or hydrophil ic (pravastat in andl
Registration System contains continuously updated information rosuvastatin)), and calendar period (1997-2000, 2001-2005.
regard ing a ny change of add ress, da te of emigrarion, and date of 2006- 201 0). Moreover. ORs were estimated for localized andl
death for all Danish residents from 1968 to the present (251. ln t he advanced PCa associated wirh statin use among cases with a
subanalyscs of localized and advanced PCa. only patients with complete disease stage and their matching contrais.
complete TNM staging were included (30,939 PCa patients and Finally, we performed two sensitivity analyses. First, we
154,695 matching contrais). es timated ORs for PCa .issoci.ited wi th current statin use
stratified by individual types of statins, i.e.. simvast.itin.
2.4. Drug exposure data lovastatîn. pravastatin. nuvastatin. atorv<istatin, and rosuvasta-
tin. Second. we repeated the mai n analyses after reducing the lag
Information on statin use was acquired from the Danish period for assessment of starin use from six to one mon th prior to
National Prescription Registry IJOJ, which contains information on index date.
ail prescriptions dispensed at communiry pharmacies in Den mark Statistical analyses were performed using STATA software
since 1995. Data in the Prescription Registry include information (version 11. se). The study was approved by the Oanish d<1tai
on the type of drug according to the Anatomical Therapeutic protection agency Uourn<1l no. 2009-41-3793).
Chemical (ATC) index IJ 1 J. quantity redeemed , a nd date of
redemption. We identified ail statin prescriptions redeemed by 3. Results
the study subjects before the index date, incl uding simvastatin,
lov<1st<1ti n. pravast<1tin. fluv<1statin. atorvastatin. and rosuvastatin 3.1. Baseline characterisrics of cases and coritro/s
(ATC codes: CIOMOI. C10AA02. C1 0AA03. C10AA04. ClOAAOS,
CJ OM07, respectively, from 1996 to 2010). Current statin use was The 42,480 PCa cases and 212,400 population cont rais had a
defi ned as at leasr one redeemed prescription O~ 12 months before median age of 72 years (range, 34-100 years). PCa patients:
Article 2

L(.. ~sperstn t t oL / <..oncer tp1drm iology J~ { LUI4 J 4L-41

Toibll' 1
ChoirJcteristîcs of 42.480 PC.1 p•.uients (by knowntunknown TNM st.a1us) .lnd 212,400 popul.trlon rontrols in Denm.u'll:. 1997- 2010.

Ch.a.ro1cteristics PC.l~S Popul.a.tion conrrols


n - 42,480 {%) n - 212,400 (%)

Known TNM Unknown TNM


30,939 11.541
Age .u PCJ diJgnosi.s (:t)
30-59 ye;irs 3232 (10) 581 (5) 19.041 (9)
60-69 yl'.US 11.160(36) 2720 (24) 69,555 (33)
70-79 years 11.375(37) 4868 (42) 8 1,079 (38)
;::80years 5172 (17 ) 3372 (29) 42.725(20)

""'
Loc.ilizcd
Adv.inctd
18,527(44 )
12,412 (29)
Unknown 11.541

Perlod of PC.a. diagnosis


1997-2000 5058 (16) 2330 (20) 36,940(17)
2001- 2005 10,122(33) 3710 (32) 69,160 (33)
2006--2010 15,759(51 ) 5501 (48) 106,300 (50)

Ch.lrlson Comotbidiry Index scol'e


None, 0 19.409(63) 6487 (56) 135.184 (64)
t.ow, 1 5120(17) 2001 ( 17) 36,846(17)
MN ium,2 3883 (12 ) 1720 ( 15) 22,628 ( 11)
High, 2;3 2527(8) 1))) ( 12) 17.742 (8)

E~r use of aspirin NSAID plior to index d.lte


No 24,783(80) Afl17 (7G) 170,714 (80)
y., 6156(20) 2724 (24) 41.686 (20)

Eve:r use of no11-.1wirin NSAID µ1ior lQ indt'x d.itt'


No 17,606(57) 6627 (57) 121,326 ( 57)

..
v~ 13.333(43) 4!114 (43) 91.074 {'43)

Level ofcduc.-ition
B.uic 01 high school 10.845 (35 ) 4098 ( 35) 79.620 ( 38)
f'rimary/lowrr sccondary t<lucacion { short) 10,784(35) 3528{31 ) 70.238 (33}
Upper sccondary t'duc.-inon ( medium) 4158(13 ) 1216 (11 ) 21.902(10)
Terti..uy t'duc.:ition(long) 829(3) 252 (2) 4697 (2 )
Unknown 4321 (14 ) 2447 (21 ) 15.943 ( 17)

Abbrrviarioru: l'C.l. prost.:ite c.1ncer: 11. numl1tr: NSAJD. 11011-Stervid.tl .11\ti-i11no:unm.1t01)1 dru~

with known TNM stage tcnded to be youngcr and have less 3.2. Association berween sratin use and PCa risk
comorbidity chan chose with unknown TNM. but wcre compa-
rable with regard to statin use and baseline char.i.cteristîcs The age-adjusled OR for PCa associated wi th current stalin use-
(T<1ble 1). The prevalence of currenl statin use ac 1he index date equalled 1.01 (95% Cl, 0.98-1.04) (Table J ): this decreased
w.1s 17% ,1mong c,1ses (7125) Jnd contrais (35.485), StJtin use following Jdjusrment for potentî,11 confounders f;idjusted OR
incre.1sed d uring the srudy period (TJble 3 ). The mJjority of (OR.). 0.94: 95% Cl, 0.91-0.97) (Table 3). A simîlar rîsk parrern WJ S
prescriptions (93%) were for lipophilic sratîns. with simvasrarin seen for former starin users (TJble 3).
being most common (86%) (Table 2 ). Stratification of current statin use by duration of use (0- 1. 2- 4.
5-9. or ~ 10 years of use), or type of statin used (Jipophîlic vs.
hydrophilic) resulted in similar ORs to the ovcrall analyses for ail
Table2
Type of St.a.tins u.~ by PC.a patients and control s Ill ~nm..uk, 1997- 2010. strata (Table 3 ). When scracifying by start of stadn treatment. a
lowerOR was observed at the beginning of the study period ( 1997-
Statinuse PC• UiSl'S ropularion conrrols
2000) in cornparison wi th the two lacer perîods (Table 3).
n • 42.480 (1) n•212.400 (1)
Total number of s1a1in users 7915 ( 18.6) 39.384(18.5) 3.3. Association becween storin use and PCa risk according to disease
Current use (t.ues1 prescription 7125(16.8) 35.485(16.7) stage
redeemed0- 12momhsbcl'ore
index d.1te)
Former use (Lites! preicrîpuon 790 ( 1.8) 3899 { 1.8) Among PCa cases, 18.527 (44%) had localized disease, 12.412
redttmecl > 12 months before (29%} had advanced discase, and 11,541 (27%) had incomplete
indexdall') disease srage at rime of diagnosis {TJble 4). There was no
Typeof s1.11(n association between the current use of st<1tins and risk of localized
Upophilic (:l of current USl!'rs) 6621 {93) 32.993 (93) PCa (OR... 0.99: 95% Cl, 0.94- 1.03) (Table4). ln contrasc. sratin use
Sln111.a.sutin 5681 (86) 28.466(86) was associated wîth a slightly decreased risk of having advanced
AtorvastOlltin 833 ( 12) 1974 ( 12) PCa (OR~. 0.90; 95% Cl, 0.85-0.96). This risk reduction increased
Lov.a.sl.a.rin 107 (2) 553{2 )
Auvastatin 0 0
with încreasing du ration of use(:: :=_ JO years prior to the index date:
Hydrophîlic (1 of C\JfTl'Ol USl'IS) 504 (7) 2492{7) OR... 0.78: 95% Cl. 0.65-0.95) (Table 4). A similar risk pattern was
Pravastatin 373(74) 1899 ( 76) seen for former users of statins with an OR.. equal ro 1.00 (95% Cl,
Rosuv.1sratin 131(26) 593(24) 0.89-1.12) for tocalized PCa. and an ORa equal to0.80{95%Cl, 0.69-
Abbn:-vrarioru: PC.a. prostate cancer. n. number. 0.94) for advanced PCa (Table 4).
M ise en pratique

l .<...J~pt~n er ol./loncrrtprctem/Ology JIS (.iU14} 4:1-41 .,


nblel
Smin use ;md risk of PC.t ln PC.1 patients .i.nd controls ln Dennurk, 1997-2010.

Suunuse No. of cas.c's/no. or controls Age-nutched OR (951: Cl) ·Adjuned OR


42,480 (X)/2 12.400 (X) (951'CI)
Ncvrr uKd 34.565 cs1 v 11J.01 6 (81) 1.0 (rtlert"nce) 1.0(rcfercnce)
Currem u~ (~test prescription rt'deemed 0- 12 months beforc index date) 7125 { 17){35.485( 17) 1.01 (0.98- 1.04) 0.94 (0.91 - 0.97)
Fo~r use (latcst prncriplion redttmt'd > 12 months bdOfe index d•tr) 790(2)/3899(2) 1.0 1 (0.94-1 ,10) 0.95(0.88-1.03)

Dur.il ion of currcnt St.Jtin use


0- 1 ye.irs 640(9)/3251 (9) 0.99 (0.90---1.07) 0.94 (0.87- 1.03)
2- 4years 3820 ( 54)/18.747 (53) J.02 (0.98-1.06) 0.97(0.93-1.01)
S-9ye.:irs 2108 (29)/ 10.653(30) 0.99 (0.94-1.04) 0.93 (0.88-0.98)
10.ycars 557 (8){2834 (8) 0.98 (0.90-1.08) 0.9 1 (0.83- 1.()0)
Type of statin used (cum:nt)
Upophilic 6621 {93){32.993 (93) 1.00 (0.97-1.04) 0.95 (0.92- 0.99)
Hydrophilic 504 (7)/2492 (7) 1.0 1 (0.92- 1.12) 0.95 (0.86-1.05)
C.-llend.u t imc (index d.lte of currcm scatin users)
1997-2000 173 (2)/893 {2) 0.97 (0.82-1.14) 0.86 (0.73- 1.01}
2001 -2005 1481 ( 21)(7046 (20) 1.06(1.IXl- 1.13) 0 .96 {0.90- 1.02)
2006-2010 5471 cnJf27.546(78J 0.99 (0.96- 1.Dl) 0.97 (0.93- 1.00)
Abbff'vfuriom: PC.a. prost.ate c:mcer: OR. odds r.atio: Cl. confldenu inter....al.
~ Adjusted for .ige. level of comorbidity. use of .upitin .and non-.t.spirin Ns.AIO uSC'• .llnd level of eduutioo.

nble4
5min use .and risk of loc:.alized/.adv.anœd PC.oi in Demnark in 1997-2010 among 30.939 PC.1 p.lltients .and 154,695 conu Ols wilh known TNM.

S1.atin use Loc.ilized PC.1 Adv.anced PC.1


No. of c.a~/no. of •Adjusted OR No.ofc.aSC's/no. of •Adjusted OR
controlsn(S) (95% CI) controb 11 (l) (9S% CI)
Tot.al 18.527(92.635 12.4 12(62.060
Neveruse 14,853(80)/74,383 (80) LO(reference) 10.323 (83)(51.446 ( 83) 1.0(reference)

-
Current use(t.u est prt'SCfiption redeemed 0-12 months 3312 ( 18)/ 16.479(18) 0.99 (0.94-1.03) 1901 (15)/9566( 15) 0.90 (0.85-0.96)
~fore index date)
f ormer use (l.atest prescrîption redeemed > 12 months 362(2)/1773 (2) 1.00 (0.89- 1.1 2) 188 (2)11 048 (2) 0.80 (0.69-0.94)
before index d.a1e)
Dur.ttlonofcurrent use
0-1 ye.ars 301 (9)/1565(10) 0.94 {0.83-1.07) 189 ( 10)/893(9) 1.00 (0.85-1.17)
2-4yurs 1811 (54)/8767 (53) l.02 (0.96- 1.08) 990 (52)/5 117 (53} 0.89 (0.83-0.96)
5-9yurs 944 (29)/4852 (29) 0.95(0.88-1.03) 590(31)/2822 (30) 0.93 (0.84- 1.02)
10+ years 256 (8)/1295 (8) 0.95 (0.83-1. 10) 132 (7)/734 (8) 0.78 (0.65-0.95)
Abbreviations: PC.i.. prosrarc cancer: n. numbcr: OR. od<ls r.atîo; Cl confldcncc m1crval.
• Adj us[ed for age. tevel of comorb1dity. US(" of aspirin and non-aspirîn NSAIO use. and level of education.

3.4. Sensicivicy analyses srarin users participaring in t he PSA screening arm of a PCa
screening rrial from 1996 to 2002 (351 in which PSA tests were
Stratification of current statin use by main individual statins available for an participants. Same authors had previously
yielded similar ORs 10 those of the overall analyses {data not conducted a case-contrai study based on ail incident PCa cases
shown). Reducing the exposure lag- period from six to one month in Finland from 1995 to 2002, including the subjects from the PSA
increased the number of exposed cases to about 500, however. the screening trial, in which a slight increase in PCa risk was reported
analyses produced ORs close ro those of the main analyses (data (OR. 1.07: 95% Cl, 1.00-1.16) l 10). The discrepancy between these
not shown). studies suggests thal differences in PSA testing activity between
statin users and non-users may erroneously increase the risk.
4. Discussion estimates for PCa among statin users.
No association was found between statin use and PCa in several
ln this population-based case-contrai study, chere wasa slighcly observational studies (8. 11.12.16- 19). meta-ana lyses of clinicat
decreased overa ll risk of PCa among current users of statins trials 120-23), and one recent review combining results from both
compared wich non-users. No consistent t rends in the risk esrimate clinical trials and observational studies (36]. However. although
were idem ified for durat ion of use or type of statîn. A Jarger risk the observations were not significam. several studies [8.16,18-
reduction ( 10%) in risk of advanced PCa was observed with statin 20,22,231 did observe small risk reductions similar to our study.
use: this reduction increased with duration of statîn use. Only three studies have reported a statin-associated increase in
Our study could not confirm the large reduction in PCa ri5k PCa risk [ 14,JSJ. These discrepancies may be related ro methodo-
identified among sta1in users in previously published observa- logical issues. including differences in sample size, assessment of
tional studies. Shannon et al. reported a 65%reduction in risk of PCa statin use. PSA testing activity, and confounding Factors.
(OR.a. 0.35: 95%Cl. 0.20-0.64) associated w ith statin use in a small Our study, in agreement with published find ings
case-control study (9). A recent Finnish cohort study conducted by [10.12.13.16,181. found no consistent trends in association of t he
Murtola et al. (13J reported a 25% reduction in PCa risk among overall PCa risk estimate and du ration of statin use. ln contrast.
Article 2

L <..J~~r~ n rr al./ (.allCt'r tpl(ferruology ~ {Lt.114) 4L-4/

we observed an inverse associarion between the du ration oF st.:arin ln conclusion, we found that sratin usewas associared with a 6%
use and the riskof advanced PCa thar was mosr pronounced among decrease in overall risk of PCa and a 10% decrease in risk of
men who had used statins for more than 10 years. This risk pattern advanced PC.i. lt is possible that cl oser adherence to the health care
agrees with other studies 18-121 reporting risk reduccions of up to system among statin users resulted in higherdecectîon rates of PCa
76% for advanced PCa (9 ). The inverse association berween statin that would, to some extent. mask rhe potential chemo· prevenrive
use and risk or advanced PCa may suggest a s1arin-mediated elTect of statins against PCa. Additionally, the possibility of a
antineoplasticeffec1 at a latercancer stage, such as inhibition o f the potential "'heahhy user effecr" must a\so be considered.
progression of latent PCa rumors. which is compatible with
published results demonstrating the effect of statins on cell cyc:le Conflict of lnterest stat'ement
and apoptosis in PCa 13-7). However. the inverse association may
also be explained by factors associated with PCa dececrion and The authors declare no conflict of interest.
statin usage, as discussed below.
The major strength or our study was its size; ait Danish PCa Acknowledgments
patients diagnosed over a 14·year period were captured in our
study. To our knowledge, th is is the largest study fO d.lte on this
We thank Professor Lars Pedersen for his kind hclp in the data
issue. Our apprOdch eliminared recall bias and minimized
analysis.
selectîon bias by collecting information o nexpos ure and outcome
The study was supported by fundi ng from Aarhus University
From conrinuous\y and independently registered data for the
Research Foundation. The Foundation for Scientific Research in
encire Danish popul<1tion. and by sampling conrrols randomly
Central Jutland. The Oanish Cancer Sociery. Amgen. Agnes Niebuhr
from the general population. Statins were available only by
Anderssons Foundation. Frimodt Heineke Foundation. and Kong
prescription for the entire study population. Furthermore, the
Christian Den Tiendes Foundation.
accuracy and completeness o f PCa and other cancer diagnoses
were high f26.28 J.
The m<1in limitation or our study was our l.1ck of inform.ltion on References
PSA testing activity. Men using statins are probably more frequenr
users or health services, which could result in more frequent PSA 11 1 Cholestr:rol Tn:.ument T1i.llists' (ITT) Coll.ibor.atkm, 8.aigent C. 81.J<kwt'll L
Embenon J. lloll.md LE. Reith C. et .il. Effic.acy .ind s.ifety or moie intemive
tests and digital rectal examinations. Routine PCa screening is not lowerini; of LOL choksterol: .a meta ....:inJl)'sis of d JtJ from 170.000 ~rtici l).lnlS
recommended in Denmark. therefore it is plausible that more in 26 1·..i.ndomised tri.lis. Lmcet 2010 :376(9753): 1670-81.

..
subclinical PCas are found among stalin users due to more active 121 An niUJile J. Tiw- ~.1fety of ~l.alin~ in clinic-.1) pr.11:1ke. lanœt
2007:)70(9601): 1781-90.
PSA resting cornpa red with nonusers. This deteclion bias coulcl P l Dimitrout;;ikos J. Marhin Wll. Tokun.ig.i J. Irish J, Gull.1ne P. l~nn lZ. ~ .il.
falsely incre.1se rlle risk of PC.1 for sr.nin users .md thereby Micrwrray and biochemic.i.I an.i.lysis oflovastatin mduct'd .i.poptosis of squJ
mous crll carcinomas. Neopl.i.sia 2002;4(4):337- 46.
underesrim.ue .1 possible protecrive eFFect or statin use as
j4] Hoque A. Chen H. Xu XC. Statin lnduces apop1os1s and cell growth ;arres1
suggested by Murtola et al. (13 ]. This assumprion is supported m pro5t.-ite c.mcer œll5. C.mœr EP1dem1ol 8iomarkl!'r.51'1-cv 2008:17(1 ):88-94.
by our observation of lower risk estimates for the association ISI Weis M, 1-lttschen C. Cl;;issfonl PJ. Cooke JI'. St<1tins h.ave biph;;isic effects on
bctween statin use and PCA risk in the bcginning of the study .;angiogcmms. Clrrula11on 2002;105{6}:73!1- 4$-.
JG] Alono;o 0 1-, l'arina HG, ~k1l1on G, Gahrl MK. De l..ort'nzr> MS, <;nme1 01::.
period, whcrc o pportunistic PSA testing was lcss common. Reduclion of mcmst mamm.lry rnmor form.i1ion and ITlt'l.n1as1~ by lov,;istatin.
Differen1ial ditlgnostic ac1ivily according to uSJge of stalins might .m mh1hir0f ofrlM' fTl('VAlon.uc p.uhwAyof rholC"llt'ml synihC"I•'· Rrc<1~1 Cimet"!'
also expl.1in a lower risk of .1dv.mced PC.1 .1mong s1.11in users (i.e., Rc<1rrc.u 1998;50(1 ):83-93.
171 l(u~ma 1', Muk.11 M. lwu.ak1 T. T.a1~u ra M, M.at~umnrn Y, Akt'M H, t't al. ·-1
on .wer.1ge PC.1 might be diagnosed at .in earlier st.1ge among sta tin Hydroxy·3· 1TK"lhylgllltAryl-roen1ymc ,;i rt'durt.isc mhlbitor<0 redore hum.i n
users as compared with non-users of statins). p;mcttillir C'ilfl('l'r C"t'll inv11s1nn ilnd mct11,r.:i'i'. C.i!Slm<"ntemlngy
Another important issue to address is t hat statins may be 2002:122P):'W8-17.
j8J M.-m.: El\, Lcirzm.mn MF. Visv.-miltlwn K. Rimm EB. Stampfcr Mj, W1 lk tt WC.
assocîatcd wîth lowcr PSA lcvels J37.38J which may delay PCa Clitl.Stilflndrugs •nd rlskofildv.inc('(I prostiltt'Cilnccr. J Nitll C,mcer lnst
dctection. and thereby result in an undereslîmation of ove ra li PCa 2006:98(24): 1819-25.
risk. Also. a delay in PCa diagnos is due 10 lowering or PSA among l9J Sh.annon J. Tewoderos S. Garzouo M. Bttr TM, Dere nick R. Patrna A. et .tl.
St.itms and prost.itc c.mœ r risk: a c.isc-ronirol srudy. Am j Eptdcmiol
stati n users migll t result in thal statin users would present with 2005: 162(4):318- 25.
more advanced tumors and thus represcnrs a bias of our risk l 101 Murtola TJ. Tamrnrla Tt. Lahtela J, Auv1nen A. Cholesterol-lowering drugs ..i.nd
estimate of .idvanced disease toward the null. prost.ate cancer risk: a popul.ation-b•sed c.a!>t'-<omrol stud y. C•1Ker Epidemiol
As with other observational studies. residual confounding may Biomarkers Pr~ 2007: 16( 11 ):2226- 32.
111 J Jacobs EJ. Rodnguez C. Bam ED. W:tng Y. Thun MJ. C• llc EE. Cholesterol
have been introduced by unmeasured risk factors for PCa (e.g.. lowering d rugs •nd .;adv,;inced pros!ilte Cilncer 1nddenœ în • large U.S. cohorL
dietary factors. physical activity, and body mass index). Moreover, Cancer Epidemiol B1omarkers Prev 2007:16(1 1):2213-7.
although data were adjusted for education level, resldual (12] Friedman GD, Rick ED. Ud.iltSOva N, Chan J. Q~nbcrry Jr CP, Ha~ lA
Screenmi statll\5 for possible c.arcinoienic risk: up to 9 ye.ars of follow·up of
confou nding by socioeconomic sta tus remains a possibility. lt is 361.859 rec1p1ent5. Phumacoepidemiol Drue: S.;af 2008: 17( 1):27- 36.
well known that statin use is associated with a socioeconomic 1131 Murtola TJ. T•mmela TL. Maatc.;anen t.. Huhula H. Platz EA, Al•-Opas M. el al.
gradient and this may be associated w ith both the unmeasured PCa Pros1,ue c•ncer .and PSA •mong statin users in 1he linnish prostate- c..i.ncel'
scre-ening. fri.tl. lntj Cancer 201 0; 127(7): 1650-9.
risk Factors and the diagnostic intensity. Consequently, our study 1141 K.lye jA.J1ck H. Statm use and cancer risk in t he gener•l pr.actice research
may not have been adjusted sufficiently for the potential "healthy d.uab<lse. Sr J Cancer 2004:90(3):635-7.
user effect" among statin users. Also. some exposure misclassifi- l 15] Cll<tng.CC, HoSC.Chiu Hf. YangCY. St.;adnsh1cre.ase the riskofprosmecancer:
a pc)pula1ion-bdsed c.ase-control stud}I. Prost.lie 20 11:7 1(16):1818- 24
cation couId have been introduced due to the fact that prescription 1161 J.tcobs EJ, Newton CC. Thun MJ. Gapstur SM. Long·lcnn use of cholesterol·
data for statins was first available in 1995. However, the lowt'ring drugs ;md u nct'T mi;:idell!X in a large umtt'd sta\1;'3; cohort. C.-inccr Re~
prevalence ofstatin use was low in Denmark before 1995. so lhis 2011 ;71(5): 1763-71.
exposure misclassification did not likely innuence our findings. l 171 Ag•lliu I. ~linas CA. Hansi en PD, Os1raOOer EA. St•nfordJL SU tin use and risk
of prostate cancer. results from • popul•tion-basedepidemiologic st\ld)'. Amj
Fi nally, there was no infonnation avai lable regarding statin use Ep1demiol 2008; 168(3):250-60.
compliance. However. the fact that drug exposure was based on l 181 Fri1s S, Poulsen AH. johnsen SP, McL.'lugh!in JK. Fryzek JP, 0 .1lton 50. et •L
prescrip1ions actually redeemed at pharmacies and paid in part by C:mcer risk .amo11g su tin users: a popul,11ion-b.ase<1 cohon n udy. !nt J c.mcer
2005; 114(4):643-7.
the patients suggests that the ind ividuals were more likely t o have 119] F1ick ED. lt abel lA Ch•n KA. v.111 ~n Eedt'n SK. Qumn VP. H.aq ue R.
improved complîance. t't •L St.1.1in use and risk of prosta lt' cancer m the c•l 1fomia men's
Mise en pratique

,.,
he.d1h study cohon. Cancrr Epidemiol Biom.irkrrs Prev 2007: 16( 11): [30) Kildemoes HW. Sormst"n HT. Hilll.H J. TI1e D.inish n.i1ion.il prescription
2218-25. regjstry. Sc.ind J P\lblic Heahh 2011 :39(Suppl. 7):38-41.
20] Dalr KM. Colrm.in Cl. Ht:ny.-in NN. KlugcrJ, White CM. S1atms and c.inccr risk: 13 11 World l k:.ilth Org.iniz.ition Collabor.itmg Centre for Drug Stalis!ics Mcl hod-
il ffit'tJ-.lO<liySJS.jl\Mh 2006;295(1):74-80. ology. Oslo. Wo r1d h<'alth organi.z.ition co llaborating centre for d rug
2 1] Browning DR. Martin RM. St.itins .ind risk of cancer: a sys1~alic review and stallStics methodology. 2003. A.TC classilk.it ion 1~x wîth DDDs. http:/f
met<i.in.ilysis. Jnt JC.incer 2007; 120(4):833-43. www.whocc.no/.uc_ddd_îndex/. Upd.ired 2012.
22] Kuoppal.iJ. Lilmminp.i.i A. Pukk.Jl.i E. St.Juns .m d cane«. A systmi.:itic rNiew [321 jrllSt'n VM. Rasmussen /+.W. Damsh rduc.i.tion rr-giste rs. Sc;md J Public Hr.i.lth
and melJ-.malysis. Eur J Cancer 2008:44( 15):2122- 32. 2011:39(Suppl. 7~91 -4.
231 Bonovas S. Filioussi K. T~v.uls N, 511.Ir.l.~ NM. St.itins .ind c.irKcr nsk: a 1331 Ch.nlson ME. Pompe1 P. Ales KL. MacKerme CR. A new method of class1fymg
literature-based mtt.i-.1nalysls ,md meu-rexmsion .m .ilysis of 35 r.indom- prosnostic comorbidily in longitudinal studies: development .ind v.ilid.itiOn. J
ized controlled trials. J Oin Onro! 2006:24(30):4808-17. Chronic Dis 1987:40(5):373-83.
24] Thygesen LC. Ersboll /\K. D.m1sh poputarioo-b.:lsed n-gistrn for public hc.:illh [34J Lyngr E. Sandcga:ml JI.. Rebolj M. The D.i.msh n.i.t10nal pat i('nt register. Scand J
;i.nd he.ilth-rel.1ted welf;ire rese-arch; mtroduction 10 thr supplement. Sc.md J Public He.alth2011;39{Suppl. 7 ):30-3.
Public HeJlth 2011:39(Suppl. 7 ):8-10. [3SI Schroder FH. Hugo~n J, Roobol MJ. Tammela n. Ci<1.1to 5, Nelrn V, el <1.I.
25] ~ersen CB. The d.nfüh civil reiistr.ition System. SCJnd J Public Health Screenlng .ind proslale·cance r monality in a r.indomi.ztd Eul"QPt'.in study. f'-1
2011:39(Suppl, 7):22-5. Engl J Med 2009:300: 13): 1320-8
26] Storm HH. Michelsen EV, Clemm<'nsen IH. Pihl J. The d.i.nish c.i.ncer [36] Boudreau DM. Vu 0, Johnson}. 51.mn use and cancer risk: J compreh<'ns1ve
registry- hmory. coment. qu.ility .rnd use. Dan Med Bult 1997:44{5): rl'View. Expert Opin Drug $.;If 2010;9(4):603-21.
535-9 [371 Ch.lng SL. Harshmiln LC. Prrsli Jr jC. lmp.tet of common 111cdic.1tîons on scrurn
27J Ou1zrn M. Bra~so K. Martinussen N. Christcnscn J. Tjenncl.md A rri1s S. et al. 101.il prostatc:·spccifk antigen lcvels: analysis of the: n.i.tiollill hc-alth .ind
Prmtatc cancer m Denmark 1978 - 2009 - trends in incidcocc .md mort.ihty. nutrition examinat1on survey. J Clin Oocol 2010:28(25):3951 - 7.
A«a0ncol2013;52(4):831-6. [38 ] Hamilton RJ, Goldbc:rg KC, Plai-i EA, Fret"dland SJ. The lnnucnœ of stJlin
28] Cjentorff ML.~ dilnîsh c.incu œgistry. SC.indJ Public He.a.lth 2011 :J9(Suppl medic.ition~ on prost.i.te-specific an1igen lrvels. J N.i.tl Cancer rnst:
7):42- 5 2008:100(21):1511-8.
291 Rothman KJ. Ep1drm1ology-.m 1ntruducuon. lst ed. New York: Oxford Um-
versicy Press. 2002.

-
Rapid blood-pressure lowering in
patients with acute intracerebral
hemorrhage

Question 4 - QCM
Questions sur l'article 3 présenté Deux analyses intermédiaires ont été planifiées et réa-
plus loin _ __ __ _ _ __ _ lisées :
A afin de pourvoir arrêter l'étude prématurément en
Question 1 - QCM
cas de supériorité du traitement intensif par rapport
Concernant le type d'étude dont les résultats sont pré-
au traitement standard
sentés dans cet article :
B afin de pouvoir stopper prématurément l'étude en
A il s'agit d'un essai clinique
cas d 'infériorité du traitement intensif par rapport
B réalisé sur deux groupes en parallèle

..
au traitement standard
C où l'allocation aléatoire des sujets dans les groupes
C afin d'arrêter l'étude en cas d'observation d'effets
a été faite par tirage au sort simple
délétères ou d'effets secondaires graves d'un des
D les traitements des patients inclus et suivis étaient
traitements
connus des médecins investigateurs
D elles expliquent l'utilisation d'un seuil de significa-
E le critère de jugement principal était évalué à
tion fixé à 0,048 pour l'analyse finale du critère de
l'aveugle
jugement principal
Question 2 - QCM E elles n'ont eu aucune influence sur l'analyse finale
Les critères de jugement utilisés dans cette étude
Question 5 - QCM
étaient·
Le critère de jugement principal choisi a priori était
A le mauvais pronostic : décès ou handicap majeur
adapté à la question posée :
séquellaire
A car c'est un critère «dur» , objectif peu discutable
B le score de Rankin mesuré à 90 jours supérieur à 2
B facilement mesurable, avec une échelle bien
C les mortalités globale et spécifique par causes
connue et référencée
D la qualité de vie mesurée par l'échelle SF10
C mais mesuré dans un délai trop court pour mesurer
E multiples, mais le mauvais pronostic était considéré
les «séquelles» vraies
comme le critère de jugement principal
D car ce que l'on souhaite surtout éviter dans cette
Question 3 - QCM pathologie c'est l'existence de séquelles neurolo-
La taille de l'échantillon a été déterminée : giques donc de handicap
A pour pouvoir détecter une réduction relative de 14 % mais sans lien direct avec la baisse rapide ou non de
du critère de jugement principal la pression artérielle
B pour pouvoir détecter un taux de handicap majeur
Question 6 - QCM
inférieur à 43 % ou supérieur à 64 %
Des arrêts de traitement ont été décidés plus souvent
C pour un risque de type 1de 5 %
dans le groupe traitement intensif comparé au groupe
D pour un risque de type Il de 10 %
traitement standard (75 versus 46, p < 0,005) :
E sans préjuger de savoir lequel des traitements serait
A ces arrêts minimisent la différence éventuellement
le plus efficace
observée entre les pressions artérielles des deux groupes
B ces arrêts peuvent indiquer des effets délétères du
traitement intensif plus fréquents
C ces arrêts peuvent mont rer que le t raitement inten-
sif est mal toléré, et que l'objectif de pression arté-
rielle fixé est en grande partie inatteignable
D ces arrêts et leurs causes auraient dus être décrits
précisément dans l'article
ces arrêts peuvent introduire un biais dans l'analyse
des résultats

Lecture cntlque d'artJdes médicaux


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Mise en pratiq ue

Question 7 - QCM Question 11 - QCM


L'analyse ajustée ne montrait pas de différences Le tableau 3 :
importantes avec l'analyse non ajustée : A montre une tendance à la signification du test
A ce qui n'est pas très étonnant dans un essai théra- comparant la fréquence des décès ou des han-
peutique « randomisé» dicaps majeurs, avec une fréquence légère-
B parce que la minimisation a déjà neutralisé les ment plus grande dans le groupe traité selon les
effets pays, hôpital, et délai de prise en charge recommandations
C parce que les deux groupes étudiés étaient compa- B montre une efficacité du traitement intensif
rables comme présentés dans les tableaux 1 et 2 mesuré selon les scores de Rankin modifiés
D parce que les facteurs pronostiques influençant le C montre une amélioration de la qualité de vie mesu-
critère de jugement ne sont pas réellement des fac- rée par les scores de santé globale dans le groupe
teurs pronostiques traitement intensif
parce qu'il n 'y avait pas de différence d'effet D ne montre pas de différence entre les deux groupes
du traitement intensif entre les différents sous- sur la survenue d'événements indésirables graves
groupes des variables d'ajustement non fatals
ne montre pas de détérioration neurologique dans
Question 8 - QCM
les 24 premières heures, malgré une fréquence de
Les odds ratios présentés dans le tableau 3 .
0,6 % de survenue de détérioration en plus dans
A représentent les résultats de l'analyse multivariée
le groupe traité selon les recommandations
B auraient pu être remplacés par des risques relatifs
avec une analyse autre que la régression logistique Question 12 - QCM
C indiquent un risque de survenue de décès plus La figure 1 représente l'analyse des critères de juge-
important dans le groupe t raitement intensif ment principal sur les sous-groupes qui avaient été
D montrent un effet protecteur du traitement inten- prédéfinis :
sif dans le maintien des activités de la vie courante A elle permettrait éventuellement de déceler la pré-
montrent un effet du traitement intensif sur le sence d'interactions qualitatives s'il en existait

-
score de Rankin mais pas sur le score de Rankin B elle présente un test d'homogénéité qui ne teste
dichotomisé (O à 2; 3 à 6) pas la différence à 1 des odds ratios présentés au
sein de chacun des sous-groupes présentés
Question 9 - QCM
C elle montre que seulement deux des odds ratios
Dans cet essai, le tableau 1 :
représentés sont statistiquement différent de 1
A représente la comparabilité initiale des groupes
D elle montre que l'effet global du traitement inten-
traités
sif est plutôt protecteur, mais non significatif
B ne présente aucun test statistique, car la rando-
elle montre que la présence d'une hyperten-
misation stratifiée (minimisation) et le nombre
sion non connue et d'un score NIHSS inférieur à
important de suj ets traités suffisent à assurer la
15 constituent des sous-groupes de patients où le
comparabilité des groupes
traitement intensif est efficace en termes de surve-
C car les valeurs des caractéristiques étudiées sont
nue de décès ou de handicap majeur
tellement proches qu'a priori aucun test ne mon-
t rerait de différence significat ive Question 13 - QCM
D ne présente aucun test statistique bien qu'ils aient Parmi les points forts de cette étude, on peut noter :
été effectués A le fait qu'elle a été réalisée sur un large échantillon
montre que le groupe traitement intensif pré- de sujets
sentait une fréquence plus élevée de localisation B le fait qu'elle a été réalisée sur un grand nombre de
d'hémorragie dans les noyaux gris centraux ou le sujets originaires de Chine
thalamus avec un peu plus d'extension intraventri- C le fait qu'elle a été réalisée avec une évaluation de
culaire de l'hémorragie l'évolution de patient et des critères de jugement,
faite à l'aveugle
Question 10 - QCM
D le fait que l'allocution des traitements a été faite
Le tableau 2 montre :
par minimisation
A que le groupe traitement intensif a bénéficié
le fait que seulement 5,4 % des patients ont vu
plus souvent d'un traitement unique par voie
leur traitement arrêté dans le groupe traitement
intraveineuse
intensif
B que l'admission en soins intensifs était plus fré-
quente dans le groupe traitement intensif
C que les t raitements hémostatiques ont été vrai-
semblablement légèrement plus souvent utilisés
dans le groupe traitement intensif
D que les t raitements ont été mis en route plus rapi-
dement dans le groupe traitement intensif
que le groupe traitement intensif a donné lieu plus
souvent à un arrêt de tous les traitements
Article 3

Question 14- QCM Question 15 - QCM


L'échelle de qualité de vie, EQ-SD, utilisée comme cri- Le niveau de preuve de cette étude, selon la Haute
tère de jugement secondaire dans cette étude : autorité de santé :
A est une échelle à six dimensions A est un niveau 1
B est une échelle qui permet un calcul de score de B correspond au niveau de preuve des essais compa-
santé globale ratifs de forte puissance
C comprend des items cotés sur trois niveaux C implique donc un grade de recommandation de
D reste un critère subjectif de santé perçue preuve établie
E ne présente pas beaucoup d'intérêt par rapport au D implique donc un changement de pratiques dans
critère de jugement principal «dur» choisi la prise en charge des hémorragies cérébrales
aiguës
ne permet pas de conclusion réelle par rapport
à l'attitude que devrait avoir un médecin pre-
nant en charge cette pathologie dans sa pratique
quotidienne

..
Mise en pratique

NEW ENGLAND
The
JOURNAL of MEDICINE
ESTABLISHED IN 1812 JUNE 20, 2013 VOL. 368 NO. 25

Rapid Blood-Pressure Lowering in Patients


with Acute Intracerebral Hemorrhage
Craig S. Anderson, M.D., Ph.D., Emma Heeley, Ph.D., Yining Huang, M.D., JiguangWang, M.D.,
Christian Stapf, M.D., Candice Delcourt, M.D., Richard Lindley, M.D., Thompson Robinson, M.D.,
Pablo lavados, M.D., M.P.H., Bruce Neal, M.D., Ph.D.,Jun Hata, M.D., Ph.D., Hisatomi Arima, M.D., Ph.D.,
Mark Parsons, M.D., Ph.D., Yuechun Li, M.D.,Jinchao Wang, M.D.. Stephane Heritier, Ph.D .. Qiang Li. B.Sc.,
Mark Woodward, Ph.D., R.John Simes, M.D .. Ph.D., Stephen M. Davis, M.D., and John Chalmers, M.D., Ph.D..
for the INTERACT2 lnvestigators*

A SSTRACT

BACKGROUND

Whether rapid lowering of elevated blood pressure would improve the outcome in The aut hors' affiliations are listed in the
patients with intracerebral hemorrhage is not known. Append1x. Address reprint requests to Dr_
Anderson at the George lnstitute for Global

-
METH ODS Health, Royal Prince Alfred Hospital ancl
the University of Syd~y. P.O. Box M201.
We randomly assigned 2839 patients who had had a spontaneous intracerebral Mlssenden Rd., Sydney NSW 2050, Austra-
hemorrhage within the previous G hours and who had elevated systolic blood pressure lia, or at canderson@georgeinst1tute.org.au.
to receive intensive treatment to lower their blood pressure (with a target systolic •tnvestiguors in the second Intensive:
level of <140 mm Hg within 1 hour) or guideline-recommended treatment (with a Blood Press ure Reduction in Acute Cere-
target systolic level of <180 mm Hg) with the use ofagents of the physician's choosing. bral Hemorrhage Trial (INTERACT2) are
listed in the Supplementary Appendix~
The primary outcome was death or major disability, which was defined as a score availableat NEJM.org.
of3 to 6 on the modified Rankin scale (in which a score ofO indicates no symptoms,
This .article was published on May 29,.
a score ofS indicates severe dîsabîlity, and a score of6 îndicates death) at 90 days. 2013, at NEJM.org.
A prespecified ordi nal analysis of the modified Rankin score was also performed.
N Englj Med 2013;363:2355-65.
The rate of serious adverse events was compared between the two groups. 001: l0.10S6/NEJMoaU14609
CO!IV!gi-11 O 10JJ Massocll!'Uflf Mtdicol Sodeiy.
RESULTS
Among the 2794 participam s for whom the primary outcome could be determined,
719 of 1382 participants (52.0%) receiving intensive treatment, as compared with
785 of 1412 (55.6%) receiving guideline-recommended treatment, had a primary
outcome event (odds ratio with intensive treatment, 0.87; 95% confidence interval
[Cl], 0.75 to 1.01; P=0.06). The ordinal analysis showed significanù y lower modi-
fied R.ankin scores with intensive treatment (odds ratio for greater disability, 0.87;
95% Cl, 0.77 to 1.00; P=0.04). Mortality was 11.9% in the group receiving intensive
treatrnent a nd 12.0% in the group receiving guideline-recommended treatrnent.
Nonfatal serious adverse events occurred in 23.3% a nd 23.6% of the patients in the
two groups, respectively.
CONCLUSIONS
ln patients with intracerebral hemorrhage, intensive lowering of blood pressure
did not result in a significant reduction in the rate of the pri mary outcome of
death or severe disability. An ordinal analysis of modified Ra n kin scores indi-
cated improved fu nctional outcomes wit h intensive lowering of blood pressure.
(Funded by the National Health and Medical Research Council of Australia;
1NTERACT2 Clin icalTrials.gov num ber, NCT00716079.)

N ENGLJ M[O 368;25 N [J M.ORG JUNE 20, 201] 2355


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Article 3

Tii t NEW ENGLAN D JO U RNAi. oj MEDICINE

tabase associated with a secure Web-based ran-

A
CUTE INTRACEREBRAL HEMORRHAGE,
which is the least treacable form ofstroke, domization system. The data were checked to
affects more than 1 million people confirm the eligibility of the patient, and several
worldwide annually, 1•2 with the outcome deter- key clinical variables were recorded before the
mined by the volume and growth of the underlying system assigned a participant to intensive or
hematoma.3 -5 Blood pressure often becomes ele- guideline-recommended management of blood
vated after intracerebral hemorrhage,6 frequenrly pressure with the use of a minimization a lgo-
reaching very high levels, and is a predictor of rithrn to ensure that the groups were balanced
outcome.7 •11 On the basis of the results of the with respect to country, hospital, and rime (5.4
pilot-phase study, Intensive Blood Pressure Re- hours vs. >4 hours) since the onset of the intra-
duction in Acute Cerebral Hemorrhage Trial 1 cerebral hemorrhage. In participants who were
(lNTERACTl),,,_,. we conducted the main-phase assigned to receive intensive treatment to lower
study, INTERACT2," to determine the safety and their blood p ressure (imensive·treaunent group),
effectiveness of early intensive lowering ofblood intravenous treatment and therapy with oral
pressure in patients with intracerebral hemor- agents were to be initiated according to pre-
rhage. specified treatment protocols that were based on
the local availability of agents, with the goal of
METHODS achieving a systolic blood-pressure level of Jess
than 140 mm Hg within 1 hour after randorniza-
TRIAL DESIGN tion and of maintaining this level for the next
INTERACT2 was an international, mulcicenter, 7 days. ln participants who were assigned to re-
prospective, randomized, open-treatment, blinded ceive guideline·recommended treatment (stan-

..
end-point trial. Details of the design have been dard·treatment group), blood-pressure-lowering
published previously15 •1& and are summarized in treatrnent was to be administered if their systolic
the Supplementary Appendix 1 available with the blood pressure was higher than 180 mm Hg; no
full text of this article at NEJM.org. ln brief, we lower level was stipulated. 18-20 Ali participants
compared the effect of a management strategy were to receive oral antihypertensive agents (or
targecing a lower systolic blood pressure within topical nitrates) wichin 7 days (or at discharge
1 hour with the current guideline-recommended from the hospital if that occurred before 7 days),
strategy, which targets a higher systolic blood even if the agents had to be adminisrered
pressure, in patients who had a systolic blood through a nasogastric tube; combination treat-
pressure between 150 and 220 mm Hg a nd who ment with an angiotensin-converting-enzyrne
did not have a definite indication for or contra- inhibitor and a diuretic was recommended if
indication to blood-pressure- lowering treatment that treatrnent was not contraindicated and if no
that could be commenced within 6 hours after different drugs were specifically required, with
the onset of spontaneous intracranial hemor- the goal ofachieving a systolic blood pressure of
rhage; the diagnosis of intracranial hemorrhage Jess than 140 mm Hg during follow-up for the
was confirmed by means of computed tomogra· prevemion of recurrent srroke.
phy (CT) or magnetic resonance imaging (MRJ).
Patients were excluded if there was a structural ASSESSMENT S
cerebral cause for the intracerebra1 hernorrhage, Demographic and clinical characteristics were
ifthey were in a deep coma (defined as a score of recorded at the rime of enrollrnent. The severity
3 to 5 on the Glasgow Corna Scale [GCSJ," in of the stroke was assessed with the use of the
which scores range frorn 3 to 15, with lower GCS 17 and the National Institutes of Health
scores indicating reduced levels ofconsciousness), Stroke Scale" (NIHSS, on which scores range
if they had a massive hematoma with a poor from 0 to 42, with higher scores indicating a
prognosis, or if early surgery to evacuace the he- more severe neurologie deficit) at baseline, at 24
matoma was planned. Written informed consent hours, and at 7 days (or at the time of discharge,
was obrnined from each patient or legal surro- if that occurred before 7 days). Brain CT (or MRI)
gate (before randomization or as soon as possi- was performed according to standard techniques
ble afterward) in accordance wîth national regu- at baseline (to confirm the diagnosis) in ail pa-
lations. tients, and at 24±3 hours in a subgroup of pa-
Investigators entered baseline data into a da- tients who were being treated at sites at which

2356 N ENC.LJ MEO 368;25 NEJM.ORC JUNE 20. 201)

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Mise en pratique

repeat scanning was either part of routine prac- perfect health), with the use of population-based
tice or approved for research. Participams were prcference wcights for the United Kingdom. 24
followed up in person or by telephone at 28 days The safety outcomes of primary interest were
and at 90 days by trained local staff who were early neurologie deteriorarion (defined as a n
unaware of the g roup assignments. Participants increase from baseline to 24 hours of 4 or more
who did not reœive the assigned treatment or who points on the NIHSS or a decrease o f 2 or more
did not adhere to the protocol were followed up points on the GCS) a nd episodes of severe hypo-
in full, and their data were included in the analy- tension with clinical consequences that required
ses according to the intent ion-to-treat principle. corrective therapy with imravenous fluids or
vasopressor agents. The difference in the vol-
OUTCOME MEASURES ume of the hematoma from baseline to 24 hours
The pri mary outcome measure was the propor- was assessed in a prespecified subgroup of par-
tion of participants with a poor outcome, defined ticipants who underwent repeat brain imaging.
as death or major disability. Major disability was
defined as a score of 3 to 5 on the modified STUDY OVERSICHT
Rankin scale at 90 days after randomization. The st udy was conceived a nd designed by the ex-
Scores on the modified Rankin sca le range from ecutive committee (see the Supplementary Appen-
0 to 6, with a score ofO indicating no symptoms; dix), whose members, along with selected principal
a score of 5 indicating severe disability, confine- investigators from various countries, developed
ment to bed, or incontincncei and a score of the protocol (wh ich is avai lable at NEJM.org) and
6 indicating death. The protocol specif1ed ''death conducted the study. The study was approved by
or severe disability in patients treated within the ethics committee at each participating site.
4 hours of onset of intracra nial hemorrhage" as The corresponding author wrote the first draft of
the key secondary outcome. 1s However, during the manuscript, and other aut hors provided in-

-
the course of the trial 1 ordinal approaches to the put. Ali the authors made the decision to submit
ana lysis of t he modi f1ed Rankin scores gaîned t he manuscrîpt for publication. Experienced re-
acceptance in stroke trials. Therefore, in the fi- search staff monitored the srudy for quality and
nal statistical analysis plan, 16 which was written for the integrity of the accumulation of clinical
before the initiation of data analysis, the key sec- data according to the study protocol. Monitoring
ondary outcome was redefined as physical func- for serious adverse events was performed routine-
tion across ail sevcn Jcvcls of the modificd ly, and any events that occurrcd werc confirmed
Ra nkin scale, as determ ined with the use of an according to regulatory and Good Cli nical Prac-
ordinal a nalysis.22 tice requiremems, as outlined in the Supplemen-
Orbec secondary ourcomes werc all-causc mor- tary Appendix. Therc was no commercial support
taliry and cause-specif1c mortaliry (classif1ed at for the study. Study data were collected, mon i-
a central location, according to the definitions tored, and analyzed by the INTERACT2 Project
provided in the Supplcmcnrary Appcndix, by in- Office and by statisticians at t he George lnstitutc
dependent adjudication experts who reviewed for Global 1-lealth, who vouch for the accuracy
submitted medical documems); five dimensions and completeness of the data and the f1delity of
of health-related quality of Jife (mobility, self- the study to the protocol.
care, usual activiries, pa in or discomfort, a nd
anxiety or depression), as assessed with the use STAT IST ICAL ANALYSIS
of the European Quality of Life-5 Dimensions We estimated that with a sample of 2800 partici-
(EQ-50) questionnaire, 23 with each dimension pants, the study would have at least 90% power
graded accord ing to one ofthree levels ofsever- to decect a 14% relative reduction (a d ifference of
ity (no problems, moderate problems, or extreme 7 percentage points) in the primary outcome, from
problems); the duration of the initial hospital- 50% in the standard-treatment group to 43% in
ization; residence in a residential care facility at the intensive-treatmenr group, assuming a between-
90 daysi poor omcomes at 7 days and at 28 days; g roup difference in systolic blood pressure of
a nd serious adverse events. The health statuses 13 mm Hg , a rate o f nonadherence to treatment
from each subscale of the EQ-50 were trans- of 10%, and an overall Joss to follow-up of 3%,
formed into a sing le utility value as a fractio n of with a type 1 error rate of5% and with the use of
1 (with 0 representing death and 1 representing a two-sided significance test. The data were ana-

N (NGLJ MEO 368; 25 N[JM.ORG jUNt 20, 2013 2357

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f ht NEW E N G LAN D JOUR NA i. Pj M ED I CI N E

lyzed with the use of SAS software, versfon 9.2, a lso analyzed with the use of an unadjusted
according to che incention-to-treat principle.16 proportional-odds regression mode! across ail
The primary analysis of the effect of treat- levels of the scale, after we checked that the as-
mem on the primary outcome was unadjusted somption of a common proportional odds was
and is reporced as an odds ratio with associated not violated.25 For sensitivity purposes, the pri-
95% confidence intervals. We tested for signifi- mary outcome was a nalyzed after adjustment for
cance using a sta ndard chi-square test of pro- randomizat ion strata and prognostic baseline
portions (with a two-sided alpha level of 5%). variables (age, region, NIHSS score, tirne frorn
The scores on the modified R.ankin scale were onset of the intracranial hemorrhage ta random·

Table 1. Baseli ne Characteristics of the Participants.t.

Guideline-
Intensive Recommended
Blood-Pressure Blood-Pressure
Lowering Lowering
Characteristk (N • ll99) (N - 1430)
Time from on set of ICH to randomization - hr
Median 3.7 3.7
lnterq uartile range 2.8-4.8 2.9-4.7
Age-yr 63.0:t:B.1 64.l:t:12.6
Male sex - no. (%) 898 (64.2) 882 (61.7)

..
Recruited from China - no. (%) 947 (67.7) 973 (68.0)
Blood pressure - mm Hg
Systolic 179:t:l7 l79:t:17
Diastolic 101±15 lOl::tIS
NI HSS scoret
Median 10 li
lnterq uartile range 6-15 6-16
ces scoret
Median 14 14
lnterquartife range 12-15 12-15
History of hypertension - no./total no. (%) 1012/1398 (72.4) 1036/1428 (72.5)
Current use o f antihypertensive drugs - no./tota l no. (%) 627/1398 (44.8) 647/1428 (45.3)
Prior intracerebral hemorrhage- no./to1al no. (%) llS/1398 (8.2) 114/ 1428 (8.0)
Prior ischemic or undifferentiated stroke - no./total no. (%) 157/1398 (11.2) 166/1428 (11.6)
Prior acute coronary event - no./total no. (%) 39/ 1398 (2.8) 42/ 1428 (2.9)
Diabetes mellitus - no./total no. (%} 155/1398 (11.1) 150/1428 (10.5)
Use of warfarin anticoagulation - no./total no. (%) 50/1398 (3.6) 31/1428 (2.2)
Use of aspirin or other ant1platelet agent - no./tota l no. (%) 123/1398 (8.8) 142/1428 (9.9)
Baseline hematoma volume - ml
Median li li
lnterq uartile range 6-19 6-20
Deep location ofhemaloma - no./total no. (%)1 1084/1294 (83.8) 1098/1319 (83.2)
Left hemisphere site ofhemaloma - no./total no. (%) 644/1294 (49.8) 669/ lll9 (50.7)
lntraventricular extension ofhemorr+iage - no./total no. (%) l71/1294 (28.7) 369/1319 (28.0)

* There were no signifkant differences between the groups in any of the characteristics listed here. ICH denotes intra·
cercbral hemorrhage.
t Scores on the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) range from 0 (normal neurologie status) to 42 (coma
with quadrip1egia).
t Scores o n the Glasgow Coma Scale (GCS) range from 15 (fulty conscious) to 3 (deep coma).
i Deep location refers to location in the basal ganglia or thalamus.

2358 N ENC.LJ MEO 368;25 NEJM.ORC. JUNE ZO. 2013

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ization1 volume and location of the hemaroma, effect on the primary outcome in eight pre-
and presence or absence ofintraventricular hem- specified subgroups by adding an interaction
orrhage). The primary outcome was also analyzed term in an unadjusted logistic~regression mode!.
according to various alternative cmoff poincs on The effects ofrreatment on relative and absolure
the modified Rankin scale that have been used changes in hematoma volume were assessed by
previously: a score of 0 1 1, 2, or 3 as compared means ofan analysis of covariance. The baseline
with scores of 4, 5, and 6 grouped together26 volume of the hematoma and the time from the
a nd a score ofO or 1 as compared with a score onset of the imracerebral hemorrhage to the CT
of 2, 3, 4, 5, or 6.17 were included as covariates, since both predict
We assessed the heterogeneity of the treatment hematoma growth." The relative change in hema-

Table 2. Treatment of Patients with lntracerebral Hemorrhage.

Guideline-
Intensive Recommcnded
Blood-Pressure Blood-Pressure
Lowering Lowering
Variable (N • l399) (N • l430) P Value
Time from ICH to start oftreatment- hr <0.001
Median 4.0 4.5
lnterquartile ra nge 2.9-5.1 3.0-7.0
Time from randomi2ation to start of trcatmcnt - hr <0.001
Median 0.1 0.3
lnterquanile range 0()..-0.39 0.0-2.8

-
Blood-prcssu re-lowcrin g trcatmcnt during fim 24 hr - no. (%)
Any intravenous trealment 1260 (90.l) 613 (42.9) <0.001
Use of a single intravenous agent 849 (60.7) 421 (29.4) <0.001
Type ofintravenous agent used
Alpha -adrenerg1c antagonist, such as urapidil 454 (32.5) 191 (13.4)
Caldum·channel blocker, such as nicardipine or 227 (16.2) 122 (8.5)
nîmodipine
Combined alpha- and beta-blocker, such as labetalol 202 (14.4) 83 (S.8)
Nitroglycerin 209 (14.9) S9 (4.1)
Diuretic. such as furosemide 17< (12.4) 94 (6.6)
Nitroprusside 169 (12.l) 28 (2.0)
Hydralazlne 82 (5.9) so (3.5)
Other 85 (6.1) 44 (3.l)
Mcdical and surgie.al trcatmcnt during the first 7 days -
no./total no. (%)
lntu balion 96/1379 (7.0) 93/1400 (6.6) 0.74
Admission to ;m intensive care unit 532/1379 (38.6) 529/1400 (37.8) 0.67
Prophylactk treatment for deep-vein thrombosis 306/1379 (22.2) 304/1400 (21.7) 0.76
Compression stockings 147/1379 (10.7) 146/1400 (10.4) 0.84
Subcutaneous heparin 248/1379 (18.0) 245/1400 (17.5) 0.74
Use ofintravenous mannitol 855/1379 (62.0) 864/1400 (61.7) 0.88
Hemostatic the rapy* 57/1379 (4.l) 40/1400 (2 .9) 0.07
Any su rgie.al intervention 77/1379 (S.6) 77/1400 (5 .5) 0.92
Evacuation or decompress ion of the hematoma 43/1379 (3 .1) 38/1400 (2.7) O.S3
Insertion of a ventricu!ar dra in 41/1379 (3.0) 44/1400 (3.1) 0.80
Decision to withdraw active treatment and care 75/1379 (S.4) 46/1400 (3.3) 0.005

* Hemostatic therapy induded the use of fresh-frozen plasma, vitam in K, and recombinant tissu e factor VIia.

N (NGLJ MEO 368;25 N[JM.ORG jUNt 20, 2013 2359

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'f/l t NEW ENGLAND JOURNAL Oj MEDICINE

toma volume was log-transformed to remove in the Supplernentary Appendix). The baseline
skewness after the addition of the value 1.1 to characteristics were balanced between the two
elim inate negative values. The nominal Jevel of groups (Table 1). The primary outcome was de-
significance for ail analyses was P<0.048, s ince termined for 1382 of the participants (98.5%) in
two interim analyses were perfonned in which the intensive-treatmentgroup and for 1412 (98.3%)
the Haybiule-Peto efficacy stopping rule was in the standard-creatment group.
used.16
BLOOO·PRESSURE- LOWERING TREATMENT
AND ACHIEVED BLOOD-PRESSURE LEVELS
RESULTS
As shown in Table 2, t he median time from the
STUOY POPULATION onset of the intracerebral hemorrhage ta the ini-
From October 2008 through August 2012, a total tiation ofimravenous treatment was shorter in the
of2839 participants (mean age, 63.5 years; 62.9% intensive-treatmem group than in the standard-
men) were enrolled at 144 hospitals in 21 coun- therapy group (4.0 hours [interquartile range, 2.9 to
tries; 1403 participants were random ly assigned 5.1] vs. 4.5 hours [interquartile range, 3.0 to 7.0],
ro receive early intensive treatment ro Jower their P<0.001); the median time from randomization
blood pressure, and 1436 were assigned to re- ta the initiation oftreatment was also shorter in
ceive guideline-recornmended treatment (Fig. Sl the intensive-treatment group (6 minutes [inter-

Table 3. Primary, Secondary, and Safety Outcomes at 90 Days."'

..
Guideline-
Intensive Recommended
Blood-Pressure Blood-Pressure
Lowering Lowering Odds Ratio
Variable (N • l399) (N-1430) !95% CI) P Value
Primary outcome: death or major disability - no./total no. (%)t 719/13&2 (52.0) 7&5/1412 (55.6) 0.&7 (0.75-1.01) 0.06
Secondary outcomes
Score on the modified Rankin scale- no.{total no. (%):j: 0.&7 (0.77-1.00) 0.04
0: No symptoms at ail 112/13&2 (&.l) 107/1412 (7.6)
1: No substantive disability despite symptoms 292/13&2 (21.l) 254/1412 (l &.O)
2: Slight disability 259/13 &2 (18.7) 26<;/1412 (18.8)
3: Moderate disability requiring some help 220/13&2 (15.9) 234/1412 (16.6)
4: Moderate-severe disability requiring assistance with daily 250/13&2 (l&.l) 26&/1412 (19.0)
living
5: Severe disability, bed-bound and incontinent &3/13&2 (6.0) lll/1412 (&.O)
6: Death by 90 days 166/13&2 (12.0) 170/1412 (12.0)
Oeath - no.{total no. {%) 166/1394 (11.9) 170/1421 (12.0) 0.99 (0.79-1.25) 0.96
Health-related quality oflife1
Problems with mobility - no./total no. (%) 767/1203 (63.8) 821/1231 (66.7) 0.8& (0.74- 1.04) 0.13
Problems with self-care- no./total no. (%) 563/1202 (46.&) 635/1230 (51.6) 0.&3 (0.7()--0.9 7) 0.02
Prob1ems with usual activities - no./total no. (%) 731/1203 (60.8) 8 14/1231 (66.l) 0.79 (0.67--0.94) 0.006
Problems with pain or discomfort - no./total no. (%) 477/1197 (39.&) 552/1227 (45.0) O.&l (0.69--0.95) 0.01
Problems with an)(iety or depression - no.{total no. (%) 406/1192 (34.l) 463/1220 (3&.0) 0.84 (0.72-1.00) 0.05
Overall health utility score 0.60±0.39 0.55±0.40 0.002
living in residential care facility - no./total no. {%) 10&/1222 (&.&) 114/1 24& (9.1) 0.96 (0.73- 1.27) O.&O
Duration of initial hospita1ization -days 0.43
Median 20 19
lnterqu artile range 12- 35 11- 33

2360 N ENGLJ MEO 368;25 NEJM.OAG JUN E 20, 201}

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Mise en pratique

R Al'IU H l' LUW"-KlNl.i IN INrKACl:..lllHHlAL Ht.MUIUl H Aü l:..

Table 3. (Continued.J

Guideline-
Intensive Recommended
Bk>od-Pressure Blood-Pressure
l owering lowering Odds Ratio
Variable (N = l399) (N = l430) (95% CI) P Value
Safety outcomes - no./total no. (%)
Neurologie deterioration in füst 24 hr, 198/1369 (14.5) 211/1395 (15.1) 0.95 (0.77-1.17) 0.62
Nonfatal serious adverse events) 326/1399 (23.l) 338/1430 (23.6) 0.92
Any neurologie deterioration from intracerebral 47 /1399 (3 .4) 55/1430 (3.8) 0.49
hemorrhage**
Recurrent intracerebral hemorrhage 4/1399 (0.3) 4/1430 (0.3)
lschemic or undifferentiated stroke 8/1399 (0.6) 8/1430 (0.6)
Acute coronary event 5/1399 (0.4) 5/1430 (O.l)
Other cardiovascular disease 22/1399 (1 .6) 26/1430 (1.8)
Noncardiovascular disease 160/1399 (l l.4) 152/1430 (10.6) 0.49
Severe hypotensiontt 7/1399 (0.5) 8/1430 (0.6)

* Plus-minus values are means :SD. Ali odds ratios are unadjusted.
The modified Rankin scale evaluates global disability and functioning; scores ra nge from 0 (no symptoms) to 6 (death); the primary out-
come of dcath or major disability was assesscd as a score on the modified Rankin scale of3 to 6 at 90 days.
The difference between the groups in scores across all seven levels of the modified Rankin scale was determined with the use of a logistic-
regression analysis of the ordinal data.

-
Possible responses in each domain were "no problems," "moderate problems, ~ or "extreme problems"; for these analyses, the latter two
levels were com bined as "any problems." The overall health utitity score was calculated with the use of populati on norms from the United
Kingdom.
Neurologie deterioration was defined as an increase from baseli ne to 24 hours of 4 or more points on the National Institutes of Health
Stroke Scafe or a dedine of 2 or more points on the Glasgow Coma Scale.
Nonfata! serious adverse events included those that were life-threatening, required inpatient hospita!ization or prolongation of an existing
hospitalization, or resulted in disability or a medical or surgical intervention; a patient could have more than one event.
** This category includes cli nician-reported neurologie deterioration in a patient wîth ce rebral mass effect or extension of the hematoma.
tî Severe hypotension was defined as hypotension with dinkal consequences (induding acute renal fai lure) that required corrective therapy
with intravenous flu ids, vasopressors, or hemodialysis.

quartile range, 0 to 39] vs. 19 minutes [inter- participants in the intensive~treatrnent group than
quartile range, 0 to 167]). More patients in the in the standard-treatment group (75 participants
intensive-treatment group than in the standard- (5.4%] vs. 46 participants (3.3%], P~0.005).
treatment group received two or more intrave-
nous agems [0 lower [heir blood pressure (26.6% CLINICAL OUTCOMES AN D SERIOUS A D VERSE EVENTS
vs. 8.1%, P<0.001). The mean systolic blood-pres- At 90 days, 719 of the participants (52.0%) in the
sure levels differed sign ificantly between the two intensive-t reatmentgroup, as compared with 785
groups from 15 minutes to day 7 after random- (55.6%) in the standard-treatment group, had a
ization {Fig. S2 in the Supplementary Appendix); poor outcome (odds ratio with intensive treat-
at 1 houe, the mean systolic blood pressure was ment, 0.87; 95% confidence interval [Cl], 0.75 to
150 mm Hg in the intensive-treatmentgroup (with 1.01; P=0.06) (Table 3). The ordinal analysis
462 patients (33.4%] achieving the ta rget blood showed a significant favorable shift in the distri-
pressure of <140 mm Hg) as compared with bution of scores on the modified Rankin scale
164 mm Hg in the sta ndard-treatment group (a with intensive blood-pressure-lowering treatment
difference of 14 mm Hg, P<0.001). As shown in (pooled odds ratio for shift to higher modified
Table 2, tliere were no significant differences be- Rankin score, 0.87; 95%CI, 0.77 to 1.00; P=0.04)
tween the two groups with respect to other aspects (Table 3, and Fig. S3 in the Supplementa ry Ap-
of medica l care du ring the 7 days after random- pendix). Adjusted analyses showed consistency in
ization, except that a decision to withdraw active the t reatment effect with respect to the primary
treatment a nd care was made in the case of more a nd key secondary outcomes in logistic-regression

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Article 3

nt NEW ENG L AND JOURNAL oJ MtDICINE

models thar included prognostic variables and cerebra l hemorrhage (61.4% a nd 65.3%, respec·
various cutoff points on the modified Rankin tively}. The effects o f intensive lowering ofblood
scale (Table Sl in the Supplememary Appcndîx). pressure were consistent across ail prespecified
ln the assessment of the five domains of t he subgroups (Fig. 1). There were no significanc
EQ-50, participants in the intensive-treatment differences between the two groups in any of the
group reporred fewer problems and had signifi- other ourcomes studied. The numbers of serious
cantly berter overall health-related quality oflife adverse events, including episodes of severe hy·
at 90 days than did those in the standard-thera- potension (which occurred in <1% of t he par-
PY group (mean [±SD] utili ty score, 0.60±0.39 vs. ticipants), were also baJanced betwee n the two
0.55±0.40; P~0.002) (Table 3). groups (Table 3).
The rate of death from a ny cause was similar
in the intensive-treat ment g roup and the stan- HEM .A.TOM A O UTCO MES

dard-treatment group (11.9% and 12.0%, respec- The prespecified subgroup of participants who
tively) (Table 3), as was the percentage of these underwent repeat brain imaging for an assess-
deaths attribured to the direct effect of the intra- ment of the betwecn-group difference in hcma-

Guideline-
Intensive Recommended P Valuefor
Subgroup Treatment Treatment Odds Ratio (95% Cl} Homogeneity

...<65yr HO(OJ)
no. <>fewnts {%)

352(A6.7) O.U(0.11-1.06)
0.76

~65yr }79(63.6) 01(657) 0.91(0,n- l.15)


Regl0<1 0.97
Chi~ •31(45.8) 480(A9.6) 0.86(0.n- 103)
288(6S.5) 305(6&.1) 0.86(0.65- 1.14)

..
"'""
nmetorandomlz•lion
•35(54.3) 465(56,7) 0.91 (0.75- 1.10)
0.48

it4hr
Bueline$ystolitbl<>Odpr~$1,11e
<llOrnmHg
284(4&.9)

172(500)
120(54.l)

•00(53.11)
0.81(0.65- 1.02)

0.&6(0.10-105)
....
itlSOmmHg 3•7(54.4) 3&5(57.6) o.u (0.70- 1.09)
Historyofhypertenslon 0.12
524(52.5) 5SS(SOJ 0.93(0.71- 1.llJ
No 194(50.7) 228(5&.9) o.n(0.54-095)
BaselirieNI HSSscore 0.48
<15 193(19.&) 440(44.l) 0.83 (0.70-0.99)
•lS 324(82.9) )41(&3.4) 0.96(0.67-1 '40)
Baselirie hematom• volllme 0.57
<Hml 285(39.l) 309(42.0) 0.90(0.73-UOJ

-
~15ml 10(69.1) 416(734) 0.81 (0.63- 105)
Bneline hem;itom• IOQllOI\ 0.76
568(Hl) 614(56.9) 0.86(0.71-1.02)
100(47.6) 0.92 (0.63- 1.3-4)
"'"'"
Tct_,I 719(52.0)
111(49.I)
785(55.6) 0.87(0.75- 1.01)
O.> 1.0 2.0

lni.:nsive Guidellne-

......
Treatment Recommended
'freatment
Setter

Figure 1. Effect of Early Intensive 81ood·Pressure- Lowe ring Treatment on the Primary Outcome, Accon:llng to Prespecified Subgroups.
The primary outcome of the study was dea1h or major d1sab1hty, detined as a score of 3 to 6 on the modified Rankin sca!e (in which a
score of O indicates no symptoms, a score of5 indicates severe d1sabilrty, and a score of6 1ndicates death) at 90 da~s. Each percenta ge 1s
based on the number of people in that subgroup. The black squ;ires represent point esttmates (with the area of the square proportion<il to
the number of events), and the horizontal lines represent 95% confidence interva1s. The d iamond incorporates the point estimate. repre·
sented by the vertica l dashed line. as weU as the 9596 confidence inlerols, of the ovenll effects within c;itegories. Scores on the Nation;il
Institutes ofHealth Stroke Scale {N1HSS) range from 0 (normal neuro logie status) to A2 {com;i wlth quad nplegia).

2362 l'I fl'IGLJ 111!0 368;2~ l'llJlll.O!IG JUl'lf 20, 2013

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M ise en pratique

toma growth from baseline to 24 hours consisted of blood pressure.8 However, given the critical
of 491 of the 1399 participants with 90-day out- nature and rapid evolution of bleed ing in the
come data (35.1%) in the intensive-treatment brain, a somewhat surprising finding was the
g roup and 473 of the 1430 participants with 90- absence of a significant difference in the effect
day outcome data (33.1%) in the standard-treat- of treatmenr between patients who underwent
rnent group. The mean hematoma volumes were randomization early (within 4 hours after the
15.7±15.7 ml and 15.1±14.9 ml in the two groups, int racerebral hemorrhage) and [hose who under-
respectively, at baseline and 18.2±19.1 ml and went randornizacion lacer. This could reflect either
20.6±24.9 ml, respectively, at 24 hours (Table S2 the limited power of the subgroup analyses or
and Fig. S4 in the Supplementary Appendix). The true independence of the effect of the intervention
difference in hematoma growth between the from the time of initiation of treatment. Since
groups in the 24 hours after baseline was not early intensive lowering ofblood pressure did not
significant (relative difference, 4.5% (95% Cl, have a clear effect on reducing the growt h of the
-3.1 to 12.7; P=0.27], and absolute difference, hematoma, a key deterrninant of early death 1
1.4 ml [95% CI, -0.6 to 3.4; P=0.18), after adjust- there may be other mechanisms at play, such as
ment for prognostic variables). neuroprotection or a reduction in edema, that
result in the later positive clinical outcornes
DISCUSS I ON with this t reatment. The ongoing Antihyper-
tensive Treatrnent of Acute Cerebral Hemorrhage
ln this trial involving patients with intracranial (ATACH) li trial" is expected to provide addi-
hemorrhage, early intensive lowering of blood tional information on the role of intensive lower-
pressure, as compared with the more conserva- ing of blood pressure within 4.5 hours after the

..
tive level of blood-pressure comrol currently rec- onset of a intracerebral hemorrhage, but future
ommended in guidelines, did not result in a sig- evaluations of the treatment in patients with intra-
nificant reduction in the rate of the primary cerebral hemorrhage that are conducted in the
outcome of death or major dîsability. However, in prehospital setting or at more extended periods
an ordinal a nalysis of the primary outcome, in after onset than were tested in INTERACT2 may
which the statistical power for assessing physical be warranted.
functioning was enhanced, there were signifi- The current trial has several strengths, includ-
cantly better functional outcomes among pa- ing the large sample size, central concealment of
tients assigned to intensive treatment to lower treatment assignments, and high rates offollow-
their blood pressure than among patients as- up and adherence to treatment. Furthermore,
signed to guideline-recommended treatment.22• 28 the collection of data on serious adverse events,
Furthermore, there was significantly better phys- including hypotension, ensured that any poten-
ical and psychologica l well-being among patients tial harms were rel iably detected and quantified .
who received intensive treaunent. These results ln addition, the range of drug therapies used
are consistent with observational epidemiologic and of outcomes assessed in participants from a
findings associating high blood-pressure leve.ls variety of hospitals in different countries en-
with poor outcomes among patients with intra- hances the generalizability of the final results.
cerebral hemorrhage7-1 1 and indicate that early Sorne limitations should also be noted. First,
intensive lowering of blood pressure in th is pa- although the option to use a range of available
tient population is safe. drug the.rapies rather than a single agent was a
There was no clear evidence of heterogeneity strength of the study, it introduced complexity in
in the effect of treatment in any prespecified assessing the ways in which the effects may have
subgroup - not even in the subgroup defined varied across different agents. Moreover, in the
accord ing to region (China vs. elsewhere). More- open (unblinded) assignment of interventions
over, there was no evidence of a significant effect that led to earlier and more intensive, as com-
modification according to a history or no his- pared with less intensive, control of blood pres-
tory of hypertension - a finding that is relevant sure, the outcomes may have been confounded
because it has been postulated that patients with by differences in the management strategies that
hypertension have a n upward shift in cerebraJ were used for the two groups after randomiza-
autoregulation and possibly an increased risk of tion, other than those that were documented.
cerebral ischemia related to intensive lowering Second, although we used established scales and

N ENGLJ MED 368;:zs NEJM.ORG JUNE :ZO, 201} 2363

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Article 3

fllt NE W E N G LA N 0 JOU RNA!. OJ M E DICINE

objective criteria, some bias may have been in- Supported by a program grant (571281), project grants
(512402 and 1004170), a Senior Principal Rcscarch Fellowship
troduced in the assessment of key outcomes. (to Dr. Anderson), and a Principal Rcscarch Fellowship (to Dr.
Third, the difference in the blood-pressure levels Neal) from the National Health and Medîcal Research Councîl
achieved between the two g roups may have been (NHM RC) of Austra lia. Drs. Neal, Arima, and Parsons are re-
cîpicnts of Future Fcllowships from the Aus1ralian Resca rch
au e nuated by the use of an active-comparator Council. Dr. Hata is a recipient of a Postgraduate Fellowship
control group and the concomitant use of addi- from t he High Blood Pressure Research Cou ncil of Auscralia.
tional agents with blood-pressure-lowering Dr. Huang repons receiving reimburscment for travel ex penses
from Osaka Pharmaceutkals; Dr. Jiguang Wang, recciving con-
properties (e.g.1 mannitol) or hemostatic proper- su!ting fees from Novartis, Omron Healthcare, Vfizer, and Take-
ties (e.g., recombinant tissue factor VIIa)i ifth is da. gram support from Novartis, Omron Hcalthcare, and (>fizer,
is so, however, the magnitude of t he benefit of lecrnre fees from A&D f>harma, Omron Healt hcare, Novanis,
Pfizer, and Servier, and reimbursement for tr3\'el expenses from
early intensive blood-pressure-lowering treat- Pfizer and Takeda; Dr. Lavados, recdving grant support from
ment could be greater in settings in which only Lundbeck, paymem for manuscript preparat ion from BMJ, and
the very highest levels of blood pressure are payment for advîsory board membcrshîp from Bristol-Myers
Squibb; and Dr. Davis, re<:eiving lecture fees from Bochringer
treated in the hyperacute phase of stroke. lngelheim. Sanofi·AY('tltis, and EYER Neuro Phanna. No ot her
In su mmary, early intensive lowering ofblood potential conflict ofincerest relevant to this article was reponed.
Disclosure forms provided by the aurhors are available with
pressure did not result in a significant reduction
the full text of this article at NEJM.org.
in the rate of the primary outcome of death or We thank the patients who participated in th is trial and their
major disability, but a n ordinal ana lysis of relatives; the clinical and research teams of t he var ious emer-
gency dcparrments, intensive carc units, stroke unirs, and neu-
scores on the modified R.a n ki n sca le did suggest
rology dcpartments; Vlado Perkovic, Stephen MacMahon, and
that intensive treatment improved functional Gar}' Ford fortheir supporl ; the staff ofApollo Medical lmagîng
outcomes. Intensive lowering of blood pressure Technology in Melbourne, Ausrralia, for their support of the
MiStar software uscd in 1he CT analyses; and Beijing MedSept
was not associated with an increase in t he rates

..
Consulting for dcve!oping the interact ive voice-activated system
of death or serious adverse events. tha1 was used for the randomiza1ion proœss in China.

The auùiors' affiliations arc as follows: George lnstitute for Global Health (C.S.A., E.H .. C.D., R..l., 8 .N., J.H., H.A., S.H., Q.L. M.\V.,
J.C.) and National Health and Medical Research Council Clinical Trials Cenrre (RJ .S.), UniversitY of Sydney, and the Neurology Depan-
menr, Royal Prince Alfred Hospiml {C.S.A., C.D.), Sydney, the Depanment ofNeurology, John Humer Hospital, University of Newcastle,
Newcastle, NSW (M.P.), and Melbourne Brain Centre, Royal Melbourne Hospital and Universiry ofMelboume, Melbourne, VIC (S.M.D.)
- ail in Australia; the Depanmem ofNeurology, Peking Uni\·ersiry First Hospiral, Beijing (Y.H.), the Shanghai Instirure of Hypenen-
sion, Rui Jin l lospiral. Shanghai Jiaorong University. Shanghai Oiguang Wang), the Departmcnt ofNcurology, Baotou Central Hospital,
Baotou (Y.L.), and the Deparunem ofNeurology, Yutian County Hospital, Tangshan, Hebei Province Oinchao Wang) - ail in China;
the Deparunent ofNeurology, Assisrance Publique-Hôpitaux de Paris-Hôpital Lariboisière and DHU NeuroVasc Paris-SOrbonne, Uni-
~rsité Paris Diderot-Sorbonne Paris Cité, P-aris (C.S.); t~ Depanmcm ofCardiovascular Sciences and NIHR Biomedical Rescarch Unit
for QrdioYaScular SCiences, Uni~rsity of Leicester, Leicester, United Kingdom (T.R.); Servicio de Neurologfa, Depanamemo de Me-
dicina. Clfnica Alcmana, Unîversidad del Desarrollo, and Universidad de Chile, SantiaJ,'O (P.L.) - both în Chile; the Department of
Environmental Med icine, Grnduate School ofMedica! Sciences, Kyushu Uni~rsity, Fukuoka, Japan O.H.); and the Department ofEpi-
demiology, Johns Hopkins University, Baltimore (M.W.).

1. Quresh i Al, Tuhrim S. Broderick JP, use predicmr of 30-day mortality. Stroke mortality and admission blood pressure
Barjer HH, Hondo H, Hanley DF. Sponta- 1993;24:987-93. in patients with acu1e s1roke.J lntern Med
neous intracerebral hemorrh.age. N Engl J 6. Qurcshi Al, Ezzeddine MA, Nasar A. 2004;255:257-65.
Med 2001;344:1450-60. et al. Prevalence of clcvatcd blood pres- I O. Fogelholm R, Avikainen S, Murros K.
l , Liu M, Wu B, Wang WZ, Lee LM, sure in 563,704 adule patients with stroke Prognostic value and determinants offirs1-
Zhang SH, Kong LZ. Stroke in China: epi- prescnt ing to the EO in the United St ates. day mcan artcrial pressure in spontanc-
demiology, prevention, and management Am} Emerg Med 2007;25:32-8. ous supratentorial intraccu:bral hemor-
s1rategies. Lancet Neurol 2007:6:456-64. 7. Zhang Y, Reilly KH , Tong w. et al. rhage. Stroke 1997;28:1396-400.
l. Brott T, Broderick J, Kothari R., et al. Blood pressure and d inical outcome 11. Ohwaki K. Yano E, Nagashima H,
Early hcmorrhage growth in patients with among patients witb aeute stroke in Inner Hirata M, Nakagomi T, Tamura A. Rlood
intracerebral hemorrhage. Stroke 1997; Mongolia, Ch ina. J Hypertens 2008;26: pressu re management in acute intracere-
28:1-5. 1446-52. bral hemorrhage: relationship bctwttn
4. Sroderick JP, Di ringer MH, Hill MD, 8. Okumura K, Ohya Y, Mae.hara A, e!evated blood pressure and hematoma
et al. De1erminants ofintracerebral hem- Wakugami K, lseki K, Takish ita S. Effects en!argement. Stroke 2004;35:1364-7.
orrhage grow1h: an exploratory an::1lysis. of hlood prrssure levels on case fatality 12. Anderson CS, Huang Y, WangJG, ecal.
Stroke 2007;38:1072-5. after aemc stroke. J Hypertens 2005;23: Inrensive Rlood Pressure Reduction in Aeutc
S. Broderick JP, Brou lU, Duldner JE, 1217-23. Cerebral Haemorrhage Tl'ial (INTERACT):
Tomsick T, HusterG. Volume ofi nt raccre- 9. Ycmmos KN, Tsivgoulis G, Spengos a randomised pilot trial. Lancet Ncurol
bral hemorrhage: a powcrful and casy-to- K. et al. U·shapcd relationship betwecn 2008;7:391-9.

2364 N ENC.LJ MEO 368;25 NEJM.ORC. JUNE 20, 201)

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Copyright 0 2013 Massachusetts Mcdical Society. Ali rights rcscrved .
M ise en pratique

13. Anderson CS, Huang Y, Arîma H, et al. et al. Guidelines for the management of 24. Dolan P, Gudc:< C. Kind P, Williams
Effects of carly imensive blood prcssure- spontanwus inrr.icerebral he morrhage in A. A social tariff for EuroQol: results
IO'\Nering treatmem on the growth ofhema- adults: 2007 update: a guideline from the from a UK general population survey. Dis·
toma and perihematomal edema in acute American Heart Association/American cussion paper 138. York, United King·
imracerebral hemorrhage: the lmcnsi.,.e Stroke Associat inn Stroke Council, High dom: University of York Cemre for Health
Blood Pressure Rcduction in Acutc Ccrc· Blood Pressure Research Council, and the Econom ies, Scptcmbcr 1995.
brai Haemorrhage Tria! (INTERAcn. Quality of Ga re and Outcomes in Re- 25. Woodward M. Epîde miology: study
Sirokc 2010:41:307-12. search Jnterdisciplinary Working Group. design and data ana!ysis. 2nd cd . Boca
14. Arima H, Anderson CS, Wang JG, et al. Stroke 2007;38:2001·23. Raton, FL: Chapman & Hall/CRC. 2005:
Lo\tJer rreatment blood pressure is assoC'i- 19. Morgensr~n LB, Hemphill JC III, 587-91.
atcd with greatest reduction in hematoma Anderson C. et al. Guidelines for the 26. IST-3 Collaborative Group. The bene·
growth afler acute intracerebral hemor· management of spontaneous intracere- fits and harms of intravcnous th romboly-
rhage. Hypertension 2010;56:852-8. bral hemorrhage: a guideline for health- sis wirh recombinam tissue plasminogcn
lS. Dckourt C, Huang Y, Wang J, et al. care professionals from the American activator within 6 h of acute ischaemic
The second (main) phase of an open, ran- Hearr AssociationJAmerican Stroke Asso- stroke (the Third lmernational Siroke
domised, multicentre study w investig:uc ciation. Stroke 2010;41:2108-29. 1'riat f!ST-3}): a randomised controtlcd
the cffectiveness of an INTEnsivc blood 20. Steiner T, Kaste M. Forsting M. et al. trial. Lancet 2012;379:2352·63. [Erratum,
pressure Reduc1ion in Acute Cerebral Rccommendations for the management Lanctt 2012:380:730.]
hacmorrhagc Trial (INTER;\CT2). lm J ofintracranial haemorrbage. 1. Spontane· 27. Hacke W, Kaste M. Fieschi C. e1 al.
S1rokc2010;5:110-6. ous intracerebral hacmorrhagc. Cerebro- Randomised double-blind placebo-con-
16. Anderson C, Heelcy E, Heritier S, er vasc Dis 2006;22:294-316. [Erratum, Cerc· troUcd niai of thrombotyric therapy with
al. Statistical a nalysis plan for the sec· brovasc Dis 2006;22:461.J intravenous alteplasc in acute ischaemie
ond INTEnsive blood pressure R.eduction 21. Brou T, Adams HP Jr, Olinger CP, et stroke (ECASS Il). Lancer 1998;352:1245·
in Acute Cerebr;i l hemorrhage Trial al. Measurement s ofacute cerebral infarc- 5L
(INTER.ACT2): a l;irge-sc;ile investigation tion: a clinica l examination sca le. Strokc 28. Howard G, Waller JL, Voeks JH. et al.
tO solve longstanding coniroversy over the l 989;20:864· 70. A simple, assump1ion-free. and clinically
most ;ippropriate management of elevated 22. Bath PMW, Lees KR., SchcllinJ,>er PO, interpretable :ipproach for analysis of
blood pressure in the hyperacute phase of et al. Statistical analysis of the primary modified Rankin outcomes. Stroke 2012;
intracerebral hemorrhage. lnt J Suoke outcome in acute suoke trials. Strokc 43:664·9.
2013 January 7 (Epub ahead ofprint). 2012;43:1171·8. (Erratum. Stroke 2012; 29. Qureshi AI, Palesch YY.. Antihyperten·
17. Teasdale G, Jannen B. Assessmen1 of 43(9):el00.l sivc Treatmenr. of Aeute Cerebral Hemor-

-
oom;i and impaired consdousness: a prac- 23. Rabin R, de Charro f. EQ-50: a mea- rh:ige (ATACH) li: design, methods, and
tical scale. Lancct 1974;2:81· 4. sure of h<"al1h status from the EuroQol rat ionale. Neurocrit Care 2011;15:SS9-76.
18. Broderick J, Connolly S, Feldmann E, Group. Ann Med 2001;33:337·43. COf1'1riglu () ZOJJ Monodluscm M~d/Ul/ Soc111y.

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Radiation dose to the pancreas and
risk of diabetes mellitus in childhood
cancer survivors: a retrospective
cohort study

Question 5 - QCM
Questions sur l 'article 4 présenté Le diagnostic de diabète a été établi :
plus loin,_ __ __ _ _ _ __ _ A par une mesure de la glycémie 20 années après le
diagnostic de cancer
Question 1 - QCM
B après confirmation par un médecin
Les caractéristiques méthodologiques s'appliquant à
C selon une définition du diabète identique tout au
cette étude incluaient :

..
long du suivi de la cohorte
A étude transversale
D en aveugle de l'exposition aux rayonnements
B étude observationnel le
à partir de données déclaratives des patients
C étude étiologique
D étude randomisée Question 6 - QCM
E étude expérimentale Le diagnostic de diabète a été établi à partir des don-
nées déclaratives des patients et après confirmation
Question 2 - QROC
d'un médecin, ce qui peut être à l'origine :
Quel est le critère de jugement principal de cette
A d'un biais de sélection
étude?
B d'un biais de classement
Question 3 - QCM C d'un biais de confusion
Dans cette étude, le surpoids était : D d'une interaction
A un critère de jugement secondaire E d'un biais de spectre
B un facteur de confusion potentiel
Question 7 - QROC
C un critère intermédiaire de jugement
Quel biais peut être causé par l'absence d'utilisation
D l'exposition étudiée
d'un seuil de glycémie identique tout au long de
un critère d'inclusion
l'étude pour définir le diabète?
Question 4 - QCM
Question 8 - QCM
L'exposition aux rayonnements au niveau du pancréas
Quels sont les critères qui ont conduit les auteurs à
a été estimée :
réaliser une étude de cohorte plutôt qu'une étude
A de manière rétrospedive
cas-témoins?
B en reconstituant les conditions de réalisation de la
A l'estimation rétrospective de la dose de rayonne-
radiothérapie
ment reçue au niveau du pancréas
C en consultant les dossiers des patients
B l'estimation directe du risque relatif
D par données déclaratives des patients
C le délai long entre l'exposition aux rayonnements
E à différents endroits du pancréas
au niveau du pancréas et l'apparition d'un diabète
D la fréquence relativement élevée du diagnostic de
diabète
le resped de la séquence temporelle entre l'exposi-
tion aux rayonnements et le diagnostic de diabète

Lecture critique d'articles médicaux


© 2015, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
M ise en pratique

Question 9 - QCM Question 12 - QCM


Parmi les 4 196 sujets inclus, l'exclusion de 1 676 sujets Après prise en compte des facteurs de confusion
(40 % ) pour cause de décès, d'adresse inconnue, potentiels, cette étude a montré un risque plus élevé
d'absence d'envoi du courrier au médecin, de ques- de diabète pour les patients :
tionnaire non donné au sujet, ou de non-réponses, A ayant reçu des rayonnements au niveau de la
peut entraîner : queue du pancréas pendant l'enfance
A une augmentation de la probabilité de mettre en B traités par chimiothérapie pendant l'enfance
évidence une association qui n'existe pas en réalité C ayant reçu des rayonnements au niveau du corps
entre l'exposition aux rayonnements au niveau du du pancréas
pancréas et le diabète D atteints de néphroblastome pendant l'enfance
B une augmentation de la probabilité de mettre en E traités au Royaume-Uni pour un cancer pendant
évidence une association entre l'exposition aux l'enfance
rayonnements au niveau du pancréas et le diabète,
Question 13 - QCM
si cette association existe en réalité
Les points forts de cette étude incluaient :
C une augmentation du risque alpha
A l'estimation de la dose de rayonnement reçue au
D une estimation biaisée de l'association entre l'ex-
niveau de la queue du pancréas
position aux rayonnements au niveau du pancréas
B la mesu re du critère de jugement en aveugle de
et le diabète
l'exposition reçue
un manque de puissance statistique pour mettre
C la f aible proportion d'exclusions
en évidence une association entre l'exposition aux
D l'étude d'une relation dose-effet
rayonnements au niveau du pancréas et le diabète
E le respect de la séquence temporelle entre l'ex-
Question 10 - QCM position aux rayonnements et le diagnostic de
A la lecture de la figure 3, quelles sont les affirmations diabète
exactes concernant les doses de rayonnement reçues
Question 14 - QCM
au niveau de la queue du pancréas pour les sujets qui
A la fin de cette étude, quels sont les critères de

-
n'ont pas été traités par chimiot hérapie 7
causalité que l'on peut retenir entre l'exposition aux
A le risque de diabète pour les patients ayant reçu
rayonnements au niveau de la queue du pancréas et
entre 1,0 et 9,9 Gy est de 3, 7 % (IC 95 % · 0, 7 % -
le diagnostic de diabète 7
20,4 %)
A le respect de la séquence temporelle entre l'expo-
B le risque dediabète est 19 fois(IC 95 % : 3,1-114,7)
sition et le diabète
plus important pour les patients qui ont reçu au
B l'existence d'une relation dose-effet
moins 30 Gy par rapport à ceux qui ont reçu O Gy
C la plausibilité biologique de l'effet du rayonne-
C le risque de diabète est nul pour les patients ayant
ment sur la queue du pancréas et le diagnostic de
reçu 0 Gy
diabète
D le risque relatif de diabète pour les sujets ayant
D l'existence d'une preuve expérimentale
reçu entre 10,0 et 19,9 Gy est de 4/38
E la cohérence des résultats avec ceux provenant
les sujets qui ont reçu ent re 1,0 et 9,9 Gy n'ont pas
d'autres études
un risque significativement augmenté de diabète
par rapport à ceux qui ont reçu 0 Gy Question 15 - QCM
Quels sont les éléments qui limitent la validité externe
Question 11 - QCM
de cette étude 7
L'incidence cumulée de diabète à l'âge de 45 ans est
A l'estimation rétrospective des doses de rayonne-
supérieure pour les patients atteints de néphroblas-
ment reçues
tomes, 14,7 % (IC 95 % : 9,6 %- 22,2 %), par rapport
B la définition du statut diabétique des patients à
auxautrestypesdecancer,3,1 %(1C95% : 2,1 %-4,6 % ),
partir de données déclaratives des sujets confir-
ce qui s'explique par des différences entre ces deux
mées par leur médecin t raitant
groupes :
C la prise en compte du surpoids des sujets et de la
A d'age lors de la radiothérapie
réalisation d'une chimiothérapie comme facteurs
B de doses de rayonnement reçues au niveau de la
de confusion potentiels
queue du pancréas
D l'évolution des techniques de radiothérapie depuis
C de fréquence de réalisation d'une chimiothérapie
1986
D de prévalence du surpoids
l'absence de seuil de glycémie unique utilisé pour
E de proportion de femmes
définir le diabète tout au long de l'étude
Article 4

1 Articles

~ \ ~ Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus


in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study
Aormt d!!Vathaire, Chiraz Ef-Fay«h Fotm Fedhila 6tn Ayed. Nadia Haddy, Catheri~Guibout, DavidWinter; CtdleThomas-Teinturier,
Cristina Vern, Angelajodsoo, Hélène Pacquement. Mortm Schlumberqer. Mike Hawkins, lbrahima Dio/Io, Odile Ober/in

Summary
l.onctt()fl(ol2012.;13: 1002-10 Bac.kground Chîldren and young adults treated with Iota! bod)' or abdomina l radiolherapy have an increased risk of
insulin resislance and diabetes mellitus. Howe,·er, little is known of the effect of pancreas irradiation on 1he risk of
~t l].2012 diabetes. We assessed the relation between radiation exposure and occurrence of diabetes in a large cohort of long-
hnp#dildoioig/10.lOl6/
terrn childhood cancer survivors.
Sl47D-204S{l2)70323-6
Stt Commtn11»C)e961
Methods We sent a questionnaire to 3468 survi\'Ors of a childhood cance r treated in e ight centres in France and the
btbtion(pi~Group.
UK between 1946 and 198S, of which 2520 were returned. Each self-declaration of diabetes was confirmed by
INSCR.MUIOl8,Vlllejuif, Fr1nc;e
con1ae1ing the patie nts' medical doctors. We es1imated the radia1ion dose receh'CCI by the tail, head, and body of the
(fdeV11!\ilirePhO.
CU-f~MO,NH.ddyPhO, pancreas and 185 other analomical sites d uring cach course of radiotherapy from 1990 to 1995 for each child aAer
CWbovcPhO.(YernMX. reconstruction of the conditions in which irradiation was delivercd. We investigated the relation between radiation

..
AJKbonMSc,l~PhO.
OObtft'"MO,
dose to the pancreas and the risk of a subsequent diabetes diagnosis.
C"Thomb.Ttin111<itr MO);
lm.titut Gust1w Rouuy, Findings 65 cases ofdiabetes were ,•alidated. llle risk ofdiabetes increased strongly with radiation dose to the ta il of the
VI.juif, Fr....ce{FdtVftluil!',
pancreas, where the islets of Langerha ns are concentrated, up to 20-29 Gy and then rcached a plateau for higher
([l.f~N~,C<iui>out,
(~fl j<l(k5Qll. I O.
radiation doses. The cstimated relath-e risk a t 1 Gy was 1. 61 (95% Cl I · 21-2· 68). The radiation dose to the other parts
fFBen~MO, of the pancreas did not have a significanl elfect. Compared with patients who did not receive radiotherapy, the relath•e
Pn:IMS<Humbe•IJefMO. risk of diabetes was 11 ·5 (95% Cl 3 ·9-34·0) in patients who receh·ed 10 Gy or more Io the lai! of the pancreas. Results
OObedin);U~ttP.,.,._Sud.
were unchanged afl:er adjustment for body-mass index, despite its strong independent effect (p<O·OOOl), a nd were
Vi~juif, francit{FdeV.1tluirf,
CD-f~h.N~.CGui:Jout.
similar beiween men and women. Children younger than 2 years at lime of radiotherapy were more sensitive to
(~A~k'IOll, l o.allo. radiation than wereolder patients (relative risk at 1 Gy 2·1 {9S% CI 1·4-4·3) vs 1·4 (95% Cl 1·1-2·2] in older patients;
O~~nl; Ctnt ref0<CM<h»d pz0·02 for the dilference). For the S11 patients who had receh·ed more 1han 10 Gy to the tait of the pancreas, the
CMlcttSurvlvorStudiM,School
cumulath'e incidence of diabetes was 16% (95% C l 11-24).
of HH lth .ml l'opWtion
Sc:ifncn,Uni~tyof
8irmi~8irmingfw...,ur lnterpretation Our s1udy provides evidence of a dose- respoose relalion between radiation exposure of pancreas and
(OWinl"H~ subsequent risk of diabetes. Because of the risks observed and the frequeucy of diabetes in general population, this
ProfM!Uv.LnsPhO): H6pital
findiug ra ises important public health issues. The pancreas needs to be regarded as a critical organ when planning
8icftre,l.e K~ 8icdre,
fRt11Ce(CThom.ls-TrintU1"~); radiation thcrapy, particularly in childrcn. Follow-up of patients who received abdominal irradiation should indude
andlrutitutCu•it.Po\IÎJ,Fu.nce diabetes screening.
(HPac~tMO)

C~eto: Funding Ligue Nationale Con tre le ù ncer, lnslilut de Recherche e n Santé Publique, Programme Hospitalier de
Orflorffil:de\111h.iin,R.lldi.ito<l11
Recherche Clinique, lns tilut National du C.ancer. Agence Française de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé,
~iologyGroup. UnitlOt8
INSDIM.lmlitutG~Roussy.
Fondation Pfizer pour la santé de l'enfant ci de l'adolescent.
lb..oCCam~le~~
!Ml!oSVikJUd,Fr1r.:t Introduction cause of death in official statistics. Thercfore, ît cannot
florent.dev~tl..i·e•igr.f.-
Little is known of the possible relation between radiation be satisfactorily investigatcd by studies based exclusively
exposure and occurrence of diabe1es mellitus.1 on causes of death.
ln radiation e pidemiology. diabetes has been considered The Childhood Cance r Survivor Study' reported that
as a possible confounding factor only in studies of patients who received radiation treatment for childhood
cardiovascular outcomes.1 To our knowledgc. diabetes cancer were 1·8 limes more likely than their siblings to
has never been studied as a radiation·induced outcome develop diabetes. 11lis increased risk was 7 · 2 times
with accurate radiation dosimetry. However, it has been greater after total body irradiation and 2·7 times greater
considered by the International Commission for after abdominal irradiation. The învestigators also
Radiation Protection as one factor involved in reported that increascd diabctes incidence was unrelated
muJtifactorial discases that potentially affect the to body·mass index {BMI). but was higher with younger
offspring of populations exposed to ionising radiation. 1 age at diagnosis of childhood cancer.'
One reaso n for this lack of knowledge is that diabetes We report the incidence of diabetes and ils risk
mellitus is rarely a fatal disease. although il can lead factors in a large cohort of childhood cancer sutvivors
to Jife.threatening complications. Furthermore, the treated before 1986, and followed up for an average of
disease is 1101 routinely registered as a contributing 30 yea rs.

www1he(jncet comfoncolOIJ)' Vdl] October2Ql2


Mise en pratique

Articles 1
Methods Computations were based on measurements done on
Patients 28 different treatment machines. Doses could be
We esrablished a retrospective cohort of patients tre-.ated computed for 50 kV to 31 MV photon beams and for
between 1985 and 1995 for a solid cancer or lymphoma 4-32 MeV ele<.'tron beams. nie dose could be assessed up
(excludi ng leukaemi.a) during childhood, in France and to 180 cm from the cenLral axis o f the radioLherapy bearn.
lhe UK, and who were a live 5 ycars afler thcir first cancer. Experimental validation o f the Dos_EG software package,
Our analysis focuscd on the risk duc to cxternal with an Alderson-Rando phantom. showcd a n agreement
radiotherapy. there fore patients who were treate<l by between thermo·lumin escent dosimeter measurements
brachytherapy were exd uded. The French patients were and the calculated doses of bette.r than 2% for dose
part of the French Childhood Cancer Survivor Study estimations at points located inside the beam and 10% for
(FCCSS). which had the a pproval of the Comm ission pointe; located ouLc;ide the beam.~
Nationale d e !'Informatique des Libertés: the UK patients Our retrospective dosimetric estimation w.as clone by
were a part of the British Childhood Qrncer Survivor recons tntctio n of the radi;:ition therapy condition, from
Study (BCCSS),~ whîch obtainecl approval from the teclmîc.al records of radiotherJpy or from typical
Multî-Centrc Rcscarch Ethics Com mittee, and from cach trcatmenl for those for whom the techn ic:al records wcre
of the 212 local research ethics committees in the UK. eithcr missing or incomplete.
For pa tients in France, we obtained the mos t reccnt To establish the effccts of frae1iona lion, we considered
address of patients who were still alive from the National ail treatme nts given o n the same d ay as one fraction-
Health 1nsurance System. The questio nna ire-which was there was no hyper·fr.ictionated treatme nt in the cohort.
basetl on a questionnaire used by the BCCSS-was sent The mean dose received to the active bone marrow wàs
out, whîd1 addressed various adverse health. social. and estimatecl as a weighted mean of the doses received at
psychologicaJ outcomes. For patients in UK, the postal 91 sites of the skeleton, with age-dependent coefficients.'
questionnaire was sen t to s urvivors who were al ive and
aged at least 16 years via thcir primary<are physician.
111e question naire included an agreement to be signcd
and an authorisation to contact the rnedica.l practitioner
and medîcal facilities.
Diagnoses of diabetes were confirmed by relevant
hospital doctors (France) or general practitioners (UK) 4196~utnu
following written con firmation or by telephone contact.
Diabetes was cons ide red as valid.lted if confirmed ;:is
such by these doctors.

Procedures
We obtained detailed information abou1 radiotherapy
received for the trealmen t of the first cancer, recurrence, S4S unknawniddrt s'ieS(FR}rnnostLKlypi<i:.
and second cancer from 1985 to 1995 for each of the 'i«lltodoc101 {UK)Ofl:ll.etioon.in no1
p15sedto1kepa1oeot(U()
patie nts who received radiotherapy. T his information
was updated from 2008 to 2010 for al! French patients.
R.adia1ion dose was estimated ta 1he tai.I, body, and head
of pancreas for each patie nt who received external
radiotherapy. The doses at most of the othcr organs of
the body and at 91 sites of the skeleton were also
estimated. A computer program called Dos_EG was
developed for th esc c.a\culations.~·•
To cakulate the dose to anatomical sites. beams were
positioned on the individual patient-adjusted phantom•
(a mathematical representation of the human body,
including organs) according lo details from the patient's
record and information about equipment. treatment
techniq ues, a nd guidclines used at the time oflreatmcnt.
Radiotherapy parameters induded beam size, shape, and 6S d•.iiletesv<lldloted bydoc10f
inclination, location, radiation energy, and delivered
lreatment dose. The dose calculation algorithm a<:counted b5p,1tiett•mnf~dw>tli
for primary radiation from the treatment machine and ~'-'""
-~
----~
scattered radiation from the patient and from beam
collimation, leakage radiation, and Jung he1e rogeneity. figu,n: Patit ntAowd;,gram

NWW th!!L\nrt t <omloncolow \lol 1] O<:tobtr 2011 ...,


Article 4

1 Articles

Total ... Non-respo.nders

-
-
~1<1tiQf'ldoseto11>et1tlor Ni.imbt<with Cvnwlati...edi.il:ielaincidtnce
lti.c>F'o'rlCfe<1s(Gy),n>e;in(SD) <li.lbetes by~45)'~rs {951'Cf)
Countryof t reat mtnt
Franct 573 634 1857 6·l(tO..S) S6 6-6"(47-9-0)

..."' 1132

1853
155

318
314

358 un
66] 4'3(99)

5-6(10·6) 31
21" (0-H·S}

S-4'-0-6-8-t)
2343 420 SS<> 1343 S-B(t0-8) 34 5·6"'- (3·6-8-6)
Age•tfu~tc.iincirt"()'eilrs)
0-1 1154 142 273 739 5-4(9·5) 25 1M'Jio(7·1- IH)
1-4 167 578 ].9(12·6) 14
""
954 8-5% (4-6-15·5}
5-9 1062 201 142 619 6-)(11·5) ) 2'. (H-711
•10 1026 118 214
"' HC7·8l
"
1 7"4 (1-4-49)

Nol!T,noCT
lrr,ooCT
430
942
41

..
250
137
204 ... 152
H(S·n
"
1s,-.10+1-n
4-6'Jio{l·7-78)

..
NoRT,CT 917 215 636 l 2-4'Ji, (0-7--8-8)
RT i nd(T 1907 381
"'' 1144 10-7(12·8) S·:J".(5·5-11·5)

~
ltî·•~- CT~a.py

T®le t : P1titnt c....,..ctttistics in' cohort of 4196 S·)lt<>rsurviYO<S f•om a thildhood u.ncer

Di.be tes
Poisson regression modelling. Attained age was used as
locidtncel)(!• AdJOSfedrtl.lbve
the timescale in these two models, the date of entry being
tOOOpeopltpt!I' risk(95'1-Cl)" the date of cancer diagnosis plus 5 years, but the results
ye;u(95%CI) remained sîmilar when we used duration of follow-up
from 5-year survival rather than anained age (data not
H9 37546 7 0-2 (0-07--0-3) l(!!:fert l'l(t') shown). To use standard radiobiological moclels to mode!
20-29 un4 12(0.8-18) 6 -7(JCH71) variation in theexcess relative risk per Gy (ERR/Gy) a.cross
3<>-39 6579 23 lS(23-52J 226(9)-617) varying doses of radiatlon, we usecl Epicure software. 11
it-40 1639 lJ 7·9 (4 4--Ul ) 80-9{25-'T-2809) 95% C ls were estimated for parameters with the rnethods
AtUined~{Jtars) of maximum of likelihood." Oose·responsc modification
2-19 23o83 l 0-09 (0-01--0-]) 1(re(e<el'l(f) (interaction) factors were tested, with nested models.
20-19 22543 9 M <o2-o-n Y80·B8· ll Analyses were systematically adjusted on calendar year of
3<r39 l1844 28 N{l·S· ll) 38-8 (1l·H46·7) chîldhood cancer diagnosis, Io contrai for variations in
40-49 4203 23 5-S(H..g-o) 1SS-0{38-Ho66) levels of ascertainmcnt of diabctes. Ali statistical analyses
•SO 865 3 lS(0·8-9-0) 219S (28M104) werc done with Epiwin software (version 1.81).

'Ad1ustedforstx. qatul\Cu.(.iltndar'Jtilof '""-"'·'a~o0n&:Mwuul of Role of the funding source


p.llll;lfa\, ,Jl\d(l\fmr)ltwf"'1JI
Tht! sponsor of the study had no role in stu dy design,
Tcibfr 2;DiOlbttuinc:id-tJ1'~.ccordi ng totimesino:;t'fi!lt~n<:t< data collection. data analysis, data interpretation, or
trutment and toathintd al!lt' in acohortof 2520 ~tit'nts lrnt~ fOl'a writing of the report. The corresponding author h ad
t11nct1duringchildhood
full access to all the data in ù1e study and had final
responsibility for the decision Io submit for publication.
Orugs were grouped into seven classes according to their
known mechanisms of action in œlls: vinca-alkaloids, Results
antimetabolites, alkylating agents, anthracydines, cytotoxîc 4285 patients were identified from eight centres in
antibiotics, epîpodophylotoxins, and other dnigs. We did France (3144 patients) and the UK (1141 patients), 89 of
an analysis of the potcntial rolc of each drug. A detailed which wcre cxduded because they wcrc treated by
description of the chemotherapy received by the cohon has brachytherapy {figure 1). Questionnaires were sent to
been pu blisbed elsewhere.'° 2094 (84%) of the 2091 Frendi patients who were still
alive, of whom 1875 (75%) returned the completed
Statistical analysis questionnaire by Dec 31, 2010. Of the 1132 UK patients,
We used standard methods for a cohort analysis. 11 155 had died at the timc of this study and 663 (59%) of
specifically the C.Ox's proportional hazards mOOel and those alive returned the questionnaire. Of the

wwwthtlilncetcomloncol09)' Voj13 Octobe12012


""'
Mise en pratique

Articles 1
Diabete:s
Age;il lir<it b1fü1tion the1~y MN11r.1di.1t iondoselotht p.1nue<Hin Chemot ht1i1py C11mul.1tîV1t incidenct by
CMIC;l!lf {)IUI~) (Gy) ~45~rJ(95..,CO

T•I Body
"""
Ncphrob!Mt~

bftbdney ''" 28(0--16) 418 {64~) 18·3 247


25·1 ,,
17'8 5)8 (89'111)
264(8~)
JO 1H'lli(9-&-22·2)

~htkidney "'"'
29(0--1.4)
28(0--16)
204(69"!')
201(72%)
27·9
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2S·li'{l6·1378)
).41J1.(10--107)
S.l.1t~r.1I 18-7 0
~1ollla!.tom<1
28
363
14(0--4)
1·5(0-16)
1](48'li.)
196(54%)
., "'
13·1
22·5

,.,
9·4
28(10<K)
l62(72'J.) J.2%(1-4-7·1)
Hodgkfn'~lymphoma

"' 9-8(0--16) 186{91") 11·6


,., 159(78'.4) 1·7%(0-4-7·6}
Non·Hodgkiro lymphom;t 282 H (o--16) 158!56%)
,,
28 44
,, 252(89%) H '.4 (0.6-H)
SoftM~..a1tom.a

'" 6-t(0-15) 188{64%)


" ,., 2o6(~) 3'5'111(1485)
llorn:>~O!llil 160 10-1(0--16) 105(66"') 2-0 28
,., 1230N) l ·SIJl.(0-4'"59)
CN5tumour
Gorwdiol tumour
316
Ll4
69(0-16)
57(0-16)
248{78%)
45(31%) ''
15-7 "
,, 15-2
80(2S'lli)
85(59%)
5·°"-(2)-106)
1 7% (0-4-7-0)
Ret1~toma

Otherlirst c3nm~
76 15(0-11) 5908%)
..."' •• 43(57')

" 52 34

...
7·S(0-16) 29{38'4) 32(42'1b) 3·8% (1 ·0-lH)
178o(n~) '
All cohon 2520 S·4(0-16) 1632{65'4)

TAbl1 J;Gtner.al char.icteristicsof 2S20 c:ancer sorvivor1;whostnt back thl!irquestionr.aiN!


88 J2.0 8·7
" S·S% (4t-7-4)

Norlldiolhtr;tpy Dost to theUi lof t.he~n(Jca.s(Gy)

>0-0·9 1·99 1().199 20-299 •JO


888 241 380 189 171 1$1
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,,
36·5

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Comub.tivtinc:idMct(%)lryq4Sytars(95%CI) 1-3% {().4-H) "7·2%(11-46) "4-3%(1-2.gl) 12-7%(6-4-24-9) 25·7"(14-1-43-9) "


16-3%(70-35-3)
&>lativt•hl.(95"' CI) l(rt~<.'fV:e) 1·8(0·&-5-4) 390·4-111) 6-8(23-199) 11·4(4·1-32-0) 8·7{2'9·26·0)
8Mllk9'm'l.m!!~n(50) 23(4·0) 24(4·9) 24(4·6) 23(42) 220·6) 22(42)
8Mladj05tt'drcla.tovr:1isU(95" (1) l(•('k<eoc(') H(O·f,...S-Ol 38(14-10·7) 7"0(24~2().5) 12'6(4-5-353) 9·9(H-295)
Nonmsolin~ndentdoabeil!S

NumtH!rofp;itient~

RebtMi ris~· (9S" CI) 1(1eferl'OCe) 2-4(0.7-9-4) 41(11-152) 71(\.8-278) 11)(3-0-422) 8·9(2-2-357)
lnsvlinOependentdi~~tes

No•rofpatle-nn 5 4
Rtlafr""~l'(95%CQ l(reieftnc<') '
0.9(0H·2) 38(07-19-9) 6-5(1-1-36·1) 119\H-59·8) 8-8(16-486)

O~bo<fy-mitUH~>:.. "Adiu~!OOfoi ~ ~· ~IU<W;tr.altnd.or ~uroHirst YIUI, W(, ct..molher.lVf ilRChlb•ned . . tAdj'1$t!!d fO< "'J!'•Hil"«I', Yiend.M~of YflŒl,~>:,chermd.r•P)',~tl<l<~.tgr'!,
~ndtlMl •t tin-wofself·qoest1onn;oi1t

Toblt4;Diabttua<cord i rigto tht r~r:liatîood<MtothetailofthtpantrNSir11cohortof 252o~tiMblrN ttdforafi,,tancvd.uingc hildhood

2520 patients wh o respon ded, 1632 (65%) re<:eived to anti body status. m ost cases were probably type 2
rad iotherapy (table 1). diahetes.
For the 2520 patients who respomled, median follow... Diabetes occurre<l rarely before 20 years of age (table 2);
up was 28 (IQR 24--35). 1078 (43%) of these patients had thereafi.er the incidence increased strongl)- reach ing a
30 years or more of follow-up. of whom 795 (74%) had cumulative incidence of 5· 5% (95% Cl 4·1-7·5) by age
receîved radiotherapy. 45 years (iable 3). We recorded similar findi ngs. wiÙl a
95 of the 2520 (4%) wh o returned a com pleled minimal latency period of 20 years. when we considered
questionnaire reporled diabetcs. 15 (16%) were not duration offollow-up from 5-year survival as the: time::;;cale:
confirmed by mcdical doctors and 15 (16%) werc for analysis. rather than attaincd age (data not shown).
o:cluded because they were gestational diabetes only Of the 1538 patient<; who received radiotherapy and for
(figure 1). Of the 65 patients with confinne<l J iabetes, whom the technkal radiation therapy record was
58 (89<'..6) were on medication, 12 (18%) used insulin available, 1142 (74%) had received one trealmenl course,
only. 35 (54%) used o ra l medication only. and 11 (17%) 295 (19%) rcccivcd two. 70 (5%) rcccivcd thrcc. and
used both. Although there was no information relat ing 31 (2%) reœived between four and seven courses.

www 1fl@l.lnceuom/onc:ology vo1 13 O.:tober 2012 1005


Article 4

1 Articles

,, moclel, the linear coefficient of dose was 0 -65 (95% Cl


O· 23- 1· 70). leading to an estimated relative risk a1 l Gy of
1-61 (95% Cl 1-21-2-68; figure 2). T he addition of a
qua.dra1ic term to take into account such departures from
the lîncar-cxponential model did not improvc the fit Io
the data (p-0-84). The cumulative incidence of diabetes
at the age of 45 years reached 16-3% (95% Cl 10-9-24-0)
in patients who h<id receive<l more than 10 Gy to the tail
of the pancreas (table 4).
We noted no reduction in the risk, for a s pedfic
radiation dose to the tail ofthe pJ.ncreas, when increasîng
the number of fractions (p>Ü· 3, whatever the threshold
considered between 10 and 30 fractions). Overall, the
increase in diabetes risk per Gy to the tail of the pancreas
remained similar (ERR/Cy0·66, 95% Cl 0·23- 1·71) with
'+-~~~~~~~~~~~~ adjustment for BMI, despite the strong independent
o U ~ ~ B ~
effect of this index (p<O ·0001).
~<ltl(ln~ to tht t~foftht ~n'1US((;y)
Mean BMI al time of sclf-complction questionnaire

..
F'°ll}Ul'l 2: Oi.ixte ttlatiw rislc by &Vef~I radiation dme totM t&~ af the was 23-6 kg/m2 (SD 4-4). 215 (18%) women and 343
pa1Kl'C'a$
Li~r-expontMialdos.t·~modelforrNtiwri'lkailculattd M
(26%) men were overweight (BM l~25 kg/ml and
1+065d~6:p {--OOJdosoi!)_Vtrti<Al lm~~nt95"' C~forrtl.ibvf: nsk­ <30 kg/ml), and 95 (8%) women and 98 (7%) men were
~justrd fOf '9"' ....d~of~rur, §el. chMlotlwrapy, .iindaittained age. obese (BMl>30 kg/ml). Overall. dfabetes risk increased
Dotte:l he mcfo1.te$tlwt ttw> upper ~...t of the <onfidell{e intervd ~~ 2S. with increasing BMI at the time of the questionnaire
(p-0·001, figure 3). The dose-response dîd not differ
The mean dose of radiation to the body of pancreas for (p:O · 12) between patients who were overweight or obese
the 1632 patients who received radiotherapy was 12·0Gy, at time of questionnaire (0·91. 0-31~2-43) and those
whereas the mcan dose to ù1e ta il or the head ofthe gland neither ovcrweight nor obese (0·49. 0· 14-1·38).
was 8·8 Gy (appendix shows the correlation between l n patients who received radiotherapy, 27 (4%) of
radiation doses to these varîous volumes of the panc.reas). 768 girls developed d îabetes and 33 (4%) of864 boys. After
Five (1%) of the 888 patients who had not reœived adjustment for age and period ofdiagnosis, follow-up, and
radiotherapy and 60 (4%) of the 1632 who had received radiation dose to the tait of the pancreas, the inddenœ of
radiotherapy developed diabetes. Of these 60, two (3%) diabetes was the same in both sexes (relative risk 1·0,
had standardised radiation dose reconstruction bec.ause 95% C l 0-6--1-6 for women vs m en), and their sex did not
of missing radiotherapy records. The cumulative significantly modify the dose responsc (p-û · 34).
incidence of diabetcs at age 45 years was 2 -3% (95% Cl Diabetes was diagnoscd in 25 (3%) of 739 patients
0·8-6·4) in patients who had not received radiation who were younger than 2 years at time of cancer
therapy and 6 -6% (4 -8-9-0) in those who had (p=0-0003). diagnosis. The increase per Gy was higher (p:0 -018) in
Whe n fitting the excess relative risk of diabetes as a childre:n younger than 2 years at lime of radiothe rapy
linear fonction of radiation dose received by the tail of (ERR/Gy 1·19. 95% CI 0·38- 3-49) than in those who
the pancreas during dlildhood cancer radiotherapy we we re older (0·46, 0-13-1-29). with adjustment for
noted strong evidence of effect (p<O · 0001). When treatment country, type and date of diagnosis of cancer,
controlling for such a Jinear effect of radiation dose attained age. and sex.
received by the tail of the pancreas, wc dctected no Diabetes incidence strongly varied according to the
evidence that radiation received to the body (p-0 · 36) or type of the d1ildhood cancer; the cumulative incidence :i.t
10 the head of the pancreas (p.O · 82) were related 10 the 45 years of age was 14-7% (95% CI 9-6--22 ·2) in
risk of diabetes, and the radiation to the tail of the nephroblastoma survivors and 3· 1% (2· 1-4-6) in
pancreas still had an effect (p-0-0008). Owing to survivors of othcr c.anccrs (table 3). These variations wcre
collinearity. we were unable to include the radiation dose explaincd by differences in age at radiotherapy and in
to ail the lhree pancre.;itic voltunes together in one mode!. radialion dose to the pancreas tail. lndeed, the excess of
The relative risk of diabetes was 11 -5 (95% Cl 3-9-34) diabetes risk afi:er nephroblastoma did not remain
in patients who received 10 Gy or more to the taiJ of the significant (relative risk 0 -6. 95% Cl 0 -2- 1·4) after
pancreas and increased with încreasing radiation dose to adjustmcnt for age at diagnosis and radiation dose
the tail up to 20-29 Gy and then reached a plateau received to the tail of the pancreas. Nevertheless. patients
(table 4). When modelling diabetes risk, a mode! with nephroblastoma made up the majority of patients
induding a linear term plus a negative exponential term who received hîgh radiation doses to the tail of the
for the plateau fittcd data more adequately than did a pancreas (figure 4), which raises some uncertainty
purely linear mode! (p.--0 -009). ln this linear-exponential relating to the attribution of cause.

..
,,,
Mise en pratique

Articles 1
Chcmothcrapy information was unavailable for 18 R.adl.ltk>ndole(Gy) o;.betesl~tltnb 0(~0)
patients (1%). We noted no cvidence of a signific:mt role
for chemother-dpy overall in cakulation of the risk of ...
{l\t moth@r~py

diabetes (relative risk 1·1. 95% Cl 0 ·6-2·1). or for


chcmolherapy overall acting as a modilicr of the dose· .....
'""' 1/252
S/111 '
1·9(~9-9)
}7(0-7·20--4)
rcsponsc for radiation (figure 3). Thcrc was no evidcncc
Ùlat any specific d rug or dmg group (based on
1.0-99
lM-199 ""
""
91(18- 5-4-n

mec.hanism of action) was significantJy related to the risk .,,


Xl-1>-~9

"''
1""4{24-859)
19-0(3'1-tlA-7)
of diabetes (data not shown). ISS (6%) survivors had
reœived asparaginase as a drug for the tn~atment oftheir
'"'
cancer. of whom two {1%) later developed d iabe1es
(relative risk 2· 5, 95% Cl 0-4-9-2) and only one survivor
'""'
~
10-H
""''
10/741
U/380
1·5(0.2-9-J)
]/(0-5-14-5)
5-7(1-2· 25"4)
10-0-IH ll/189 7·9 (1-6·35-6)
rcceived strcptomycin. ·nie registration of corticosteroids
administration during childhood cancer therapy was not
2()-0299
•JO
'"m
1ons1
t----+-----i 1HG16N)
9--4(19-46.{;)
syslemalic, and was rcgistered for only 120 patients, of
whom two latcr dcvclopcd diabctes.
Patients who were overweight or obese at the time of ...
Ovu-lglit

questionnaire completion had receîved higher {p-0 · 0007)


radiation dose to the pituitary gland and lower (p-0. 0009) .....
Olrefl
"'"
J/471
8/257
~
'
1·0(0-2-5-0)
H(l -0-14-9)

..
radiation dose to the body of the pancrcas than had the 10.0.199 ~Ml 7-6(2--0-18-8)
remainder. lbe radiation dose received 10 these two 9-0(1--4·33'4)
anatomical sites did not have a role in the risk ofdiabetes
(p>O·S). but the relations bctwecn thcse paramctcrs arc
XM-19-9
•JO ""'
7/ltl 8 ·1('2 1-31 1

....,,_,,
""",
..
'""
12(0-2-7--4}
probably too complex to be satisfactorily addressed in our
7/2'70 J..1 (09--ll-2)
cohort, in viev.• of the numberofpatients with diabctcs. 50 (1 2·:10-J)
61123
The mean radiation dose to ù1e pancreas tail received 100-199 71 (1 4 ·35·5)
by the 23 p<1tienls with diabctcs treatcd by insulin was
17·2 Cy {S D 13-7), which was similar (p-0·40) to that
2<>-0-299
•JO
.,,
'"'
295(731189)
16·102789)
r~eived by the 41 patients who had diabetes requiring
onlyoral medication (13-SCy[SD 12·61J. The riskofboili
types of diabetes w.i:s strongly îm..Tèased l>y incrcasing Figure J: Relative risk and 95'!1. Cl of dimetes xcording to six categories of ndi• t ion doH to the taWo f
do~e of radiation to the pancreas tait. The ERR/Gy was p.incrflls in p.atients i.,vif190• not ~~diemothf:"11py and in p•titnhbei"9 ornotovo:rwei9ht•t time
of5elf.qut:itionNi~ ltipOMe
0·79 (95% Cl 0·13-3·92) for diabetes requiring ins ulin
trcal.mcnt, a nd was simila r 10 that cstimatcd for diabctcs
rcquiring only oral mcdication (ERR/Cy..0·60
(0-14-1-99); table 4). E:ich of1hese two types of diabetes
had a s imilar temporal pattern of incidence (figure 5).
A young age at time of radiotherapy was a non-signifü:.ant
dose-response modifier for insulin dependent diabetes
(p-0-23); the ERR/Gy was 1·12 (--0·95 to 6 · 59) in
patients youngcr than 2 ycars at time of radiation therapy
and 0-49 (-0-44 to 2· 10) in thosc oldcr. However. itwas a
significant dose response modifier for non-insulin
dependent diabetes ((>""0 -038): the ERR/Gy was l·Jl
[O· 29--5-18) in patienL« younger than 2 years at time of
radiation therapy and 0 ·46 (0-09-1-60) in older patients.
We assessed diabetes according to how it was
diagnosed-cither by screening or following p resent:n.ion
of dinical symptoms-for patients trcatcd in France. The
mean radiation dose received to the tail of the pancreas
by the 25 palicnts in whom the diabctes was ascc rtained
by scrccning was 12-3 Gy (SD 12 -3). which was lowcr
th:m the 18·9 Gy (SD 13· 3) dose reccived by those whose
diabetes was diagnosed following clinical symptoms
0 M 3 1 OJ ~ ~ l 1 ) 5 W 15 W ~ ~ ~
(p- <»031). lbe incidence of these two types of di:ibetes ~oon~tolllt~ro:s~u.l{(jy)

strongly incrcased with increasing radiation dose to the


tail of the pancreas (table S). The ERR/Gy was 0 -49

1007
Article 4

1 Articles

Discussion
On the basis of a cohort of 2520 childhood cancer
survivors followed up for a mean of 30 years, this study
indicated that the risk of diabetes in adulthood strongly
increased with rising radiation dose to the tail or the
pancreas. where the islets of Langerhans are prindpally
located..._" This radiation-induced increase in risk
remained similar with adjustment for BM 1. The radiation
dose reccived by other organs did not seem to play any
part. dcspitc our data suggesting that patients who
received higher radiation dose to the pîtuitary gland had
higher BM 1. We noted no evidence of a role of
chemotherapy considered overall or in groups based on
method of action. Radiation had a role in diabetes
ascertained by both screening and as a re:;ult of dinical
symptoms, and in dîabetes both treated with and without
insu lin.
Several factors reinforce our findings. This cohort was

..
established from 1985 to 1995. Medical and treatment
data were collected extensively during this perio<l from
medical and radiological records. Although Dos_EG

J~
software was last updated in 2006. new dosimetric
estimations were generated for tl1e whole cohor1 by
running it in batches with patient and technical data
collccted between 1990 and 1995, without manual
intervention. Consequcntly, the relation betv.reen the
mean radiation dose and the risk of diabetes that we

"
2S
..,._,
)0 3S 4S 50
estimated is unlikely to be biased.
By construction, thîs study induded only patients
N11mboerat riil:
,,. '" ,,. ,," having survived at lcast 20 years from a childhood cancer.

'" '" "' "'"''"


<SG1 1852 1811 l6Sl 880
About two·fifths of the patients from the initiaJ cohort of
:tSGy
" 207

f''!JU~S:Cumul;ifr.,eincidMceofinwlind~ll!ntd~tH(1edlinK)andnon·Însultn~ndf'nl di;ibft.s
4285 childhood cancer survivors were not induded in the
analysis because they were ci ther dead, treated by
(blutllnff)in ~ti~tshil'Vingrec:ei11ednoradiotht~yor lesithô1n10Gytothetailofpancrtti(cbshed
~ries)°' more (contîouOOAlinK)
brachytherapy, or non-responders. Although diabctes is
Ve<\d~r~nt95% CI not a lethal disease when properly treated, and therefore
ascertainment by self-completion questionnaire is
(95% Cl 0-13- 2 ·38) for dinically ascertained diabetes, a unlikely Io introduce bias to dose-response estimation,
value slighùy lowe r than the ERR/Gy of 1-12 (0-29-4· 67) this high proportion of survivors not induded in the
estimated in those ascertained by screening (p-0-091). analysis could have affected our results. Poorer general
Nine (14%) of the 65 diabetes cases occurred in µJ;tients health is likely to be linked to diabetes, which could lead
treated in the U K. When we adjusted for age and to higher mortality and could be linked to higher non·
radiation dose to the tait of the pancreas. patients treated response. ln our cohort. patients who died had received
in the UK were at similar risk of diabetes as those treated an average radiation dose to the taU of the pancreas about
in French centres (relative risk 0-9, 95% Cl 0-4-1 -9). 40% higher than those who remained alh•e during

No~iother.ipy ~totht t;i.iloftheJ»ncrNS(Gy}

>().-0.9 1-9·9 10-199


Oi1bet~mellitus.uc:ert1inedbyscreening
20-29-9
""
NombernfSMllmts 4
Rf!l.ativotnslc•(95'!1oCI) l(referenœ) 1-4 (0 ·]-81) 4·9[1~l]2) 10.S(l·0-50·4) 108(22·505) l ·0(0·2-l2-l)
Diabett$ ~11itusas<ert;i.infd bydin~ symptoms
Numberofpni~ts l
Relitivot ris.1::"(95"'( 1) l{ftf~) 3-0I0-3-17·6) 4·1(0-4-39-6) 9-6 (H--9l9) 26.S(J.1· 22o-J) JG-6(3-7- 252'4)

''°'
Mise en pratique

Articles 1
follow-up. Nevertheless the very long latency period for
diabetes occurrence that we recorded reduces the Panel: Research in context
possibilities of bias by higher carly mortality due to Systematicreview
diabetes. Conversely, we noted no signjfieJnt difference We searched PubMed fOf reports published before 2012. with the search terms ffdiabetes"
in radiation dose to the tail of th e pancreas betwecn and "radiation induced" (120 articles), or "diabet~·. Mradiotherapy". and "complication"
survivors who replied or did not reply to the questionn aire. (73 articles). We did not li mit our search by language. Three studies reported a possible
Reporting bias could neverthelcss have occurred becausc increase of diabetes incidence in survivors of atomic bombings and in chîldren living in
of a health condition related to diabetes. areas hi9hly contaminated by the Chernobyl nuclear accident, but the results were poorly
Other limitations corne from Dos_Eg softwarë-" used documented and did not itwestigate the dose·rC'Sponse with radiation rece1ved by the
for radiation dose reconstruction, which estimates pancreas. Theother 190 studies reported unrelated findings, or investigated diabetes
radiation dose to only three anatomical sites in pancreas, me Ili tus as a cofactoror a confounder in the relation between exposure to radiation and
located in the cenrreoftail, body, and head; thus we were other outcomes such as cardiova-;cular pathologies, retinopathie<i. or other eye diwaSl'$.
un able to provide dose volume histograms for these parts We therefore decided to study, in a cohort of chlldhood cancer survivors followed up since
of the pancreas. which would be of interest for dinical 1995. the connection bctween radiation dose re<cived bythc pancrcas du ring
practîce. Addltionally, radiation dose reconstruction did radiotherapy and the risk of later occurrence of diabetes.
not u se information delivered by modem imaging, which
was not available for patients treated befoœ 1986, and lnterpretation
therefore dose estimates are less accurate than if based Ovr lindings indicatethat the panc:reas ~an organ at risk during radiation therap)' and has to
on information and images provided by modern imaging be contoured when plannmg treatment to ensure a racitation dose of as low as possible. We
and treatment planning system data. Lastly, we were not established the relation between the radiationdosetothe pancreas and the riskof diabetes.
able to provide risk estimates for typical abdominal Ahhough we assessed chîldhood cancersurvivors, and outcornes were more significant in
radiation fields since we dîd not collect the information infants than inolderchildren. the lindingscould atw be generalisable toadultsundergoing
needed to undertake such classification. rad1otherapy Until now, the pancreaswasooe of the fow organs not considered at risk of
We undertook an internai analysis only and did not normal tissue complication in the French and the UK natiooal guldelines for cancer radiation
indude comparison with incidence observed in the therapy. Our findings emphasise the need lotes! fot gl()(osetolerance in ail patients witha
h~toryof abdominal radiation therapyto enablethe earlydetectionof diabetes.
general French and UK population, because diabetes
referencc rates sufficiently detaîlcd by age and sex do not
exist for the period covered by otu study.
Childhood cancer survivors have a high risk of laie not indude leukaemia survivors, who are at high risk of
effects, which include an increased risk of endocrine obesity and diabetes.•
disease affecting the hypothalamus, the pituitary gland, To our knowledge, this study provided the first
gonadal and thyroid fonctions, and glucose homoeostasis. estimation of a dose-response between radiation dose to
We were not able to confüm the role or L-asparginase the tait of the pancreas and the risk of subsequent
on the risk of diabetes that was suggested by previous diabetes mellitus (panel). Our finding of the spedfidty
studies"-17 because our study did not include survivors of of the radiation dose to the tail of the pancreas rather Io
leukaemia. and only 155 patients received this drug; the body or head is plausibly explained by the fact that
therefore the power of our study was low. Similarly. only the îslets of Langherans concentration is h igher in the
120 patients were registered as having received taîl than in the body and head of the pancreas.....s
corticosteroids in our cohort, and we were not able Io however, our finding of a similar radiation dose·response
confirma role of corticosteroids io the risk of diabetes." for non-insulin dependent and insulin dependent
The role of abdominal radiotherapy in the risk of diabetes has to be confirmed because it is based on small
diabetes has previously been assessed in a French nwnbers.
study".JP and in 1he large CCSS,' in which the incidence Radiation 1herapy techniques have changed since 1986.
of diabetes was higher in patients younger at time of a.nd therefore our findings of radiotherapy as a diabetes
radiotherapy,' which we confirm in this study. Earlicr risk factor may not be applied to children trcated more
studies have also shown a three to eight times increase in recently. However. doses and dose rates have not
diabetes risk following total body irradiation with substantially changed since this time. and there is no
allogeneic haemopoietic cell transplantation/' or dear reason why the relation between pancreas radiatio11
abdominal îrradiation...iw Survivors of bone marrow dose and diabetes risk that we estimated should not apply
transplantation are at high risk of insulin resistance, to patients treated more recently.
impaired glucose tolerance, and diabetes, even at a Our investigation emphasises the importance of long
normal weight and at a young age." We are notable l'o term follow-up of chi\dhood cancer survivors; almost no
assess the role of grafl-versus-host reaction because this diabctcs mcllitus was seen in our cohort, or those of
information was not systematically registered in our others. before 20 years of follow up." Il emphasises the
cohort, but there were very few survîvors of treatment need for contouring the pancreas when planning
involving transplantation in our cohort anyway because radiation therapy to achie\'e as low as possible radiation
of the range of treatment }'Cars induded. Our cohort did dose lo this organ. and certainly not exceeding a fcw Gy.

www.tnel.ln<tt.com/oncology VoA l ] Octobe• 2011


''°'
Article 4

1
Articles

Contribut0<'5 9 Oiris1y M. AC1l•·ebone marrowdlstrlbutlofl as a fonction of age ln


FDV ha.:! full xcrss 10 ail the tb1a ln 1he srudy. did 1he smistic~ humans. l'fl)'!'I MW Bi« 1".>81: 26: 389-<IOO.
arulysîs, takes the responsîbility of th(' integrily of die dau and the 10 deVaduire F. Ha....,kinsM.Campbell S. e1al. Sec.and mallgnant
acrura<} of die dau analysis. and wrOle dlt report. CE-F, MH. 1O. and ncopl.umi ;,ifter a first Ull0'1' in childhood: tempor..I pattern of rîsk
OO con tribut rd 10 lht concqi1ion and the design oflhe study. CE-F. a«ording to type oftreatmcnt. Br J Ca11ctr 1999; 79: 1884-93
FFBA, NH. c c . AJ, OW, CT·T and CV contributed IO thl!.' collection of li Brtslow NE.Day NE. Sb.tisticaJmethodsincaucerrcsearch. The
dat:1 M H. OO. CT-T. HP. and MS conutbuted io rhe lmerpreuriOnof design and arul~d ofcohort nud1es. (!ARC Scittitific Publiutton
Wu,\ntellectual content,andcritie:tlttvi.iionsofthe paperAllauthors N"8l). Lyon: International Agency for ~ardi on Cancer, 198l
comnW'tltedond1edr:i.ftoflhc-rqion. 12 Preston DL, Lubin IH. Plel'ce DA. EPICURE user'9 guide. 5eattle ;
Huosoft International Corporation. 1993.
Conflkt$ofinternt B Moolga~br SH. Vrnzon DJ. A method forromputing profile
This study wu completely imlependent of anyphumaccutic~ company likelihood basal confidence boimds. AM S1t11i~ 1987; l'i: 346-59
or other commer~ mtcrest. INSERM Umt 1018 ac;eived fundmg fuim 14 Bosco D, Annanet M. Morel P, et al. Unique Ammgcmcnt or
El~itydt' France for !'eS('arch in radiation tpidemiology. Wt' dttlare alpha- and beu·cdl~ in human i\lets ofl;mgerhans. Diahttts 2010;
thal wchave nooonfhasof mrerest. S9:1202-IO.
"'-knowlftigm~ts
15 \\lhtingni /.FreyCF.lsktconctntr;u ionin1he he;id, bod)"Wl ar.d
undnile pr!XesS of1he pancrcu. A.1111 Swig 1974, 179: 412-14.
This study I0.'11.S funded by thf: Ugue N;itkma!c COntre le O ncer (LNCCJ.
d~ Institut de Recher.:hc: en Sant~ Publique (IRESP). the Prog:mnrne
16 Alva: C. Qia,'tS C, Souu M. Transiet1t diabetts mellltus related to
L-u~ragjnasc therapy. Arq BlllS Endtxrind Melobol 'l<m; 51: 615-38.
Hospitalier de R«l\erche Clinique (PHRq. the Institut National du
Cmœr (INCA), 1he Agen«' Françaiw dt Sécurité SaniU:irc et des 17 Nagura E. Klmura K. Yamada K. e1 al. Nation·.....Kle n.nd~miztd
comparativcstudyofdoxombicin.vincristmeandpredn1sololll!'
Produits de ~nt~ (A.FSSAPS). and Fondation Pfittr pour la um~ de
combination ther::ipywith and'll1thoutl-:isp;;iraginucforadul1
fenfiin1 et dcl'adolcsccnt. acute lymphoblastk leukemia. 0.M« Oimu:d iu Pliarn<acd 1994;

..
Rm~ntt$ 33:3S<)...(i5.
1 UN.Effectsofionlzlng r~i:11ion.AnnexB:Epidemiologia.I 18 Dar.i:y KH , Shalet SM. Hrpopituimism follov.ing radiothenp)'
eY.lllliltion or cardioo.·.;iscubr dis.t~ and othc r non-cmcer discasei reYi!litro. Endot:r Do 2009; 15: 1- H.
followmg ndtation cxposure. Urnted Nations Scicntific Comm1ttec 19 Teinturier C. Tou~ MF. Caillat-Zucman S. e1 al. Dlabetes
on the Effecrs of Alom1c Radianon. UNSCEAR 2006. Rcpon to thr rnclliius alterabdorninalradiation thmpy.Lonutl99S;J.4.6:633-3'4.
g~ral u scmbly, with anncxo:. New York; United Nations S;ilt:S lO Hawkh~ MM. Robertson CM, Edge JA. Neil HA. ls riskofdlabetes
Publications.2008. mdlitu~ incrcastd afü:!t abdomin::il radiothcrapy? Lliiltd 1996;
2 Shimizu Y. Kodama K. Nishi N, ~al. Radi4tion e1pœ:urc and 347: 519-40.
circubtory diseasc ri.sk; Hiroshima and Naguûi atomic bomb 21 Bak.r.rKS, NessKK.Steinbergerj,etal. Di.1betn,hypt!rtensi<m,and
swviVQr dau, 1?50-2003. BM} 2Ql(); 340: b53'4?. cari:liOVllCl.tlareve-ntsln survivorsofhematopoieti<:cell
3 ICRP. Riskcslimalion for muhifmorial dbcast5. A rqion of the mmsplantanon: a report from the bone marWN rrarispb.nt<ition
!ntcmationaJ Commission on Radiologiul PTQtcc;t:ion. Ann ICRP SUl'YiVOl'slUdy. 8fcod'11Xf7; 109:176j-72.
1999; 2?:!-144. 22 Mc;icham LR, Olov.' EJ, Ness KK, et al. Cardiovascubr rilik factors
4 McacNim LR, Sk.lar CA. Li S. cl al. Diabctcs mclhtus m long-œnn in aduh sunivol'li of pcdiatrîc cancer~ rcpon from 1f~ chiklhood
'l'Urvivws ofdii!dh<x>d arn;a. hKrea5~ rîs.k a~ted ..ith canttr!lW\'Îvorstudy. Ginctrl:'pidtmiotBiomlJJimf>rt4'2010;
radiation thenpy: a report for the childhood C<lncer survf\"or s1udy. 19: 170-81.
Ardt l" lml Mr.4 2009. 169: 1381· 88. 23 Gttoen MM. Bak.ker PJ. Krcmer LC. K.astclein //.van lttuwen FE.
5 Hawkins MM. L;incuhirc ER. Winter DL. Cl al. The British lncreasedprevalenceofnsk. faC1onforcardiO\'aSCUlardiseaseh1
Oiildhood Cancer SurvivQI' Study. obiectr.es. mcthods. populatiori long-tcnn sur.ivors ohcute lymphoblastic ~ulr::t'mia and Wilms
sUuC1urc, responsc rates and initial dcsoiptl\'t informu1011. tumor 1rc;ittd with radiotherapy. Palialt 8lood Co""1' 2010;
A:dillrr Blood C1111Ctr 2008; 50: 1018-25 S5:690-9?.
(, Oiallo 1, Lamon A., Sham~.al.dinA. Grimaud E. de Vatluitt F, 24 làskioen M. Saarinen·Pihbla UM. Jlovî L. Lipg1lel1·Nyman M.
Oiavtudra J. Estimation of the r~i:ition dose deli•ertd to any poinl lmp;urOO glucose tolcrance and dyshp1d;;iemia u latc effects after
outslde 1be tarst' volume per p;11knt trtited v.ith m ern.al beam bone·marrow transpl;;intatkm in childhood. J.anca 2000; J'.)6; 993-9l
rad1otherapy. Rad~r Oriwl 1996; 33; 269-97. 25 DarbySC. CutterD). BOCTma M,e1a1. Radialionrdated hem
7 Shim~ldin A. Grimaud E, Hardiman C. Diallo 1. de Vath;;iire F, disease:curn•ntknowlcdgeandfütureprospeCls.
Oiavaudra J. Dose disDibut)on throughout the body from /ni} RodiatOncvl Biolf'Ji}'$'2010:76:656-65.
radiothenpy foi- Hodgkin's d1se;iscs in diildhood. RizdWthu Onall
1998:49:85-90.
8 François P. Beurtheret C, Dutreix A, de Vathaire F. A 1mthem:aric..J
d1Ud phan1om for the calculatio11 ordose to t~ or~ns at rlsk.
Mtd Ph)"119S8: IS: 128-H.

www.thel.J.l'ICtt.com/oncolo!J1 VollJ O<tober20U


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Évaluation des performances
de l'élastographie dans l'exploration
des lésions mammaires classées ACR4
et ACRS : corrélation avec les données
anatomopathologiques

Questions sur l'article 5 présenté Question 4 - QCM


Dans cette étude, chaque opérateur a bénéficié de
plus loin_ __ __ __ _ __ deux journées de formation. Cette procédure avait
pour intérêt de :
Question 1 - QCM

..
A diminuer la variabilité inter-opérateur
Parmi les éléments suivants, lesquels sont utilisés par
B diminuer le biais de mesure
les auteurs pour justifier cette étude?
C de diminuer le biais de conf usion
A le cancer du sein représente la première cause
D de diminuer le biais de sélection
de mortalité féminine par cancer dans les pays
E de diminuer la variabilité int ra-patiente
industrialisés
B l'échographie mode Best un examen indispensable Question 5 - QCM
dans l'exploration des masses mammaires Les auteurs affirment avoir constitué un échantillon
C ni l'IRM, ni la mammographie ne prennent en représentatif. Cela permet ·
compte la dureté des tissus A d'améliorer la validité interne de l'étude
D l'élastographie permet d'analyser les différences B d'améliorer la validité externe de l'étude
d'élasticité tissulaire et d'en déduire leur degré de C de réduire le biais de mesure
malignité D de réduire le biais de confusion
l'élastographie est une technique simple, rapide et E de réduire le biais de sélection
non invasive, pouvant être utile dans les tumeurs
Question 6 - QCM
solides du sein
Dans cette étude, le rôle de la courbe ROC était :
Question 2 - QCM A de définir un seuil diagnostique pour le score
Selon vous, de quel type d'étude s'agit-il? calorimétrique
A essai thérapeutique B de définir un seuil diagnostique pour chaque région
B étude pronostique d'intérêt
C étude évaluative C de définir un seuil diagnostique pour la taille de la
D étude diagnostique tumeur
E étude cas-témoin D de définir un seuil diagnostique pour l'échographie
mode B
Question 3 - QCM
de définir un seuil diagnostique pour le rapport
Dans cette étude, quel examen les auteurs ont-ils uti-
quantitatif des ROI
lisé comme référence>
A l'examen clinique Question 7 - QCM
B l'échographie mode B Les auteurs disent qu'ils n'ont pas étudié la repro-
C l'IRM ductibilité de mesure de l'élastographie. Laquelle des
D la mammographie méthodes suivantes auraient-ils pu utiliser pour étudier
E l'histologie la reproductibilité inter-opérateur de l'élastographie?
A une courbe de Kaplan-Meïer
B un test Kappa de Cohen
C un calcul du rapport de vraisemblance positif
D un test du Chi' de Pearson
E un calcul du coefficient de corrélation de Spearman

Lecture critique d'articles médicaux


© 2015, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Mise en pratique

Question 8 - QCM Question 11 - QCM


Quels autres indices les auteurs aurait-ils pu utili- Les auteurs affirment que le score calorimétrique de
ser pour évaluer les performances diagnostiques de l'élastographie avait une sensibilité, une spécificité, et
l'élastographie? une valeur prédictive élevées. Est-il vrai que :
A le rapport de vraisemblance positif A une bonne sensibilité permet de limiter le nombre
B l'odds ratio de faux positifs
C l'indice de Youden B une bonne spécificité permet de limiter le nombre
D le pourcentage de bien classés de faux positifs
E le risque alpha C une bonne valeur prédictive positive permet de
limiter le nombre de faux positifs
Question 9 - QCM
D une bonne valeur prédictive négative permet de
A propos des performances diagnostiques du score
limiter le nombre de faux positifs
calorimétrique de l'élastographie, on pourrait déduire
une bonne sensibilité permet de limiter le nombre
du tableau 3 que :
de faux négatifs
A 73,9 % des lésions malignes sont ident ifiées par le
score colométrique de l'élastographie Question 12 - QCM
B 86,4 % des lésions bénignes sont identif iées par le Concernant la f igure 8, on pourrait en déduire que ·
score colométrique de l'élastographie A elle permet de choisir un seuil du rapport Z2fZ1 en
C si le test est positif, la probabilité d'avoir une lésion fonction de la sensibilité et de la spécificité
maligne est de 8, 1 % B plus l'aire sous la courbe est proche de 1, plus le
D si le test est négatif, la probabilité d'avoir une test est discriminant
lésion bénigne est de 38, 7 % C l'aire sous la courbe est de 0,86
E la prévalence des tumeurs malignes est de 50 % D l'intervalle de confiance à 95 % de l'aire sous la
courbe a une bonne précision
Question 10 - QCM E le seuil choisi du rapport Z2fZ 1 est de 4,3
On pourrait conclure du tableau 4 que :
Question 13 - QCM
A parmi les masses ACR5, 81 % des nodules malins
à l'histologie sont classés comme tels par la Dans le tableau 3, que représente la valeur 12?
colorimétrie
A le nombre de mal classés
B le nombre de faux positifs
B parmi les masses ACR5, 50 % des nodules clas-
sés bénins par la colorimétrie sont effectivement C le nombre de faux négatifs
D le nombre de vrais négatifs
bénins à l'histologie
C parmi les masses ACR5, si la colorimétrie classe un E la prévalence
nodule comme bénin, il y a 70 % de risque qu'il Question 14 - QCM
soit en fait malin à l'histolog ie Dans le tableau 4, que représente la valeur 30?
D parmi les masses ACR5, si la colorimétrie classe un A le nombre de mal classés
nodule comme malin, il y a 91 % de risque qu'il B le nombre de faux positifs
soit effectivement malin à l'histologie C le nombre de faux négatifs
E parmi les masses ACR5, 50 % des nodules bénins D le nombre de vrais négatifs
sont reconnus comme tels par la colorimétrie E le nombre de vrais positifs
Question 15 - QCM
Les résultats de cette étude pourraient être généra-
lisés
A aux femmes se présentant pour un dépistage de
cancer du sein
B aux femmes porteuses d'une masse palpable dans
le sein
C aux femmes porteuses d 'une masse échogra-
phique Bi-Rads 4 ou 5 dans le sein
D aux femmes ayant une mammographie anormale
E aux femmes ayant une IRM anormale
Article 5

Journal de Radiologie Diagnostique et lnterventlonnelle (2012) 93, 804- 813

ARTICLE ORIGINAL/ sénologie

Évaluation des performances de l'élastographie dans


l'exploration des lésions mammaires classées
ACR4 et ACR5 : corrélation avec les données
anatomopathologiques*
M. -L. Houelteu Demay, C. Monghat •, P. Bertrand ,
A. Vildé , L. Brunereau

MOTS CLÉS
Sefn;
Cancer;
Service de radiologie ·neuroradiologie diagnostique et interventionnelte, université
François-Rabelais, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 9, France

Résumé
Objectif. - Étudier ta valeur diagnostique de l'élastographie mammaire en mode statique
(score, histogramme, rapport quantitatif) des masses mammaires classées Bi-Rads 4et Bi-Rads
..
Élastographfe Sà l'échographie en prenant pour référence l'analyse anatomopathologique des masses.
mammaire; Matériel et méthodes. - Étude prospective type échantillon représentatif concernant les
Echographie critères étastographiques de 68masses échographiques. Nous avons évalué leur score étastogra·
phique colorimétrique (classification de Ueno et al. 1 scores 1- J:::bénin et 4- S:::malin). Nous
avons étudié tes mesures étastographiques quantitatives par le rapport Z2/Z1 (graisse/lésion)
et l'histogramme de la répartition de ta dureté de la masse. Les résultats ont été comparés aux
résultats de l' histologie (68 lésions évaluées, 22 lésions bénignes et 46 lésions malignes).
Résultats. - L'élastographie était concordante avec l'histologie (sensibilité: 73,9 %, spêcifi·
cité: 86,4 %, VPP: 91 ,9 %, VPN: 61,3 %}. li y a eu 12faux-négatîfs e t t rois faux-positifs. Nous
avons défini un cut·of{ du rapport U/Z1 pour une spécificité de 99,0% à 3,05.
Concfusion. - L'élastographîeest une technique fiable, permettant d'aider tes radiologues dans
l'approche diagnostique de la pathologie mammaire.
Cl 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.

001 de l'articleoriginal: http:/ /dx.doi.org/10.1016/j.dlii.2012.03.015.


~ Ne pas utiliser, pour citation, la refêrence française de cet article, mais celle de l'article original paru dans Diagnostic and
lnterventional lmoging, en utilisant te 001 ci-dessus.
• Auteur correspondant.
Adresse e-mail: camille.monghal@gmail.com (C. Monghal).

2211 ·5706/S - see front matter C> 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/j.jradio.2012.02.012
M ise en pratique

Evaluation des performances de l'élastographie 805

Le cancer du sein représente la première cause de mor-


talité féminine par cancer dans les pays industrialisés et son
incidence est en constante progression. Il existe trois tech·
niques d'imagerie qui sont à la disposition du radiologue
pour la détection des cancers du sein: la mammographie,
qui est la technique de référence, l'échographie et l'IRM
considérées comme méthodes d'imagerie complémentaire.
L'échographie mode 8 est un examen complémentaire
indispensable dans l'exploration des masses mammaires,
palpables ou non, avec une sensibilité de 98,4 % [1 - 3].
• Soore 1: En tire area ls evenJy shaded
green as /s surrounding tissue.
Score 2: Les/on area has mosafc pattern
of green, blue and red (sort).
Score 3: Centrai part ofarea fs b/ue
and peripneral part green.

score 4: EnUre area fs b/ue (s~ff).


Son atout majeur réside dans la différenciation lésions
liquides versus lésions solides. Sa spécificité est supé- •
rieure à la mammographie mais reste inférieure à 50%
(47,5 %) [1] et présente l'inconvénient d'être dépendante
de l'utilisateur (4- 7), de son expérience et de la qua- . . , Score 5: Both entire area and fts
lité de l'appareil utilisé. Comme pour la mammographie
et l'IRM, l'interprétation de nodules tissulaires mammaires
. . . . surrounding area are b/ue (Stiff).
détectés en échographie mode B repose sur des critères
sémiologiques et morphologiques. Les masses sont classées à
l'aide du standard BI-RADS de l'American College of Radio-
Figure ~. Classification élastographique cotorimétrique du Pr
logy (ACR) s'échelonnant de Oà 6 [8). Cette classification Ueoo en fonction du degré de suspicion de malignité.
peut être affinée en intégrant de nouveaux crftères, comme
par exemple la dureté des tissus. L'élastographie se pro-
pose d'analyser les différences d'élasticité tissulaire [9]. mammographes et d'échographes est très i mpor tant, peu de
Une lésion bénigne est normalement plus ferme que le tissu centres sont équipês de système d'élastographie mammaire.

..
mammaire environnant normal mais plus molle qu'une lésion La diffusion de cette technique peut être limitée-
maligne (10]. Cette notion est expliquée par le module par le coût de l'équipement. De plus, la pratique de
d'élasticité ou module de Young, constante qui relie la l'élastographie nécessite une courbe d'apprentissage, ce
contrainte de compression et la déformation d'un matériau qui peut être une contrainte dans l'exercice quotidien des.
élastique où cr -= Ee. (u est la contrainte (en unité de pres· radiologues sénologues. Cependant, l'élastographie est une
sion), E est le module de Young, e est l'allongement relatif) . technique simple, rapide, non invasive quf peut être utile-
La dureté d'un nodule malin peut également être expli· dans l'évaluation des lésions solides du sein non pal pables,
quée par la réaction fibreuse desmoplasique qu'll provoque surtout Bi-Rads 3et 4 [8, 17]. L'objectif principal de cette-
[11,12). étude est d'évaluer la valeur diagnostique de l' élastographie-
Il existe deux méthodes d'élastographie: l'élastographie mammaire en mode statique (score, histogramme, rapport
statique, technique qualitative la plus couramment utilisêe quantitatif) des masses mammaires classées Bi-Rads 4 et
et l'élastographie dynamique, nouvelle technique quan· Bi·Rads 5à l'échographie prenant pour référence l'analyse-
titative utilisant l'onde de cisaillement générée par la anatomopathologique des masses.
sonde elle-même. Dans l'élastographie statique, la sonde
d'imagerie est utilisée pour compresser les tissus. Un pro-
gramme de calcul de la contrainte permet de visualiser Matériels et mét hodes
en temps réel Les différences d'élasticité d'un tissu à
l'autre en affichant une cartographie couleur superposée Cette étude prospective s'est étalée de mars 2011 à juin
à l'image en mode B. Cette technique dépend donc du 2011. Quatre opérateurs différents ont participé à cette-
mouvement de compression appliqué à la sonde: elle est étude, chaque opérateur ayant bénéficié de deux jour-
qualitative. Les informations recueillies sont représentées nées de formation pratique sur l ' appareil. Le principe
par une échelle de couleur codant un déplacement minimal de l'élastographie était expliqué par l'ingénieur avant la
(tissu dur) jusqu'à un déplacement maximal (tissu souple). vacation habituelle de sénologie. Puis une élastographie
L'élastographîe est une technique ancienne (13) mais peu complémentaire était réalisée de façon systématique avec
utilisée. Plusieurs études publiêes ont montré une sensibi- l'aide de L'ingénieur sur chaque patiente ayant donné son
lité équivalente à celle du mode B avec un gain en spécificité accord préalable (15patientes en moyenne). Une seconde
[1,14-17]. L'élastographie permet de classer les lésions en journée espacée d'une semaine était prévue afin de véri-
lésion bénigne et mallgne d'après la dureté du tissu étu· fier la bonne réalisation des manœuvres par l'opérateur.
dié à l'aide d'un score calorimétrique et d'une mesure Les opérateurs ont pratiqué l'élastographie mammaire de
quantitative. le score calorimétrique obtenu permet une façon quotidienne, pour chaque patiente ayant une masse
classification selon la classification de Ueno et al. avec des échographîque pendant trois mois avant de débuter l'étude.
scores de 1 à 3 considérés comme bénins et des scores 4 et
5considérés comme malins (Fig. 1) [16]. La mesure semi· Patient es
quantitative obtenue par te rapport de la dureté du tissu
exploré sur la dureté du tissu graisseux permet également de Il s'agissait de 68patientes ayant une masse échographique-
différencier l 'agressivité des lésions, cette mesure est peu classee Bi-Rads 4et Bi-Rads Sselon la classification BI-RADS.
étudiée dans la littérature. Alors qu'en France le nombre de échographique de l'ACR [8] découverte dans le cadre d'un
Article 5

M. ·L. Houelleu Demay et aL

dépistage organisê, d'un bilan systématique ou du bilan d'élastographie correspondante permettait de bien se posi·
d'une anomalie clinique. Pour chaque patiente, nous avons tionner. Les informations recueillies étaient représentées
recensé: par une échelle de couleur codant un déplacement mini-
• les variables individuelles: mal en bleu (tissu dur ) j usqu'à un déplacement maximal en
o l'âge, rouge (tissu souple). Cela permettait d'obtenir une carto-
o les antécédents personnels de cancer du sein, graphie couleur et de classer la lésion selon la classlfication
o tes antécédents familiaux de cancer du sein, proposée par Ueno et al. (Fig. 1) (16].
o la ménopause et la prise de traitement hormonal de la Pour effectuer une quantification, nous avons tracé des
ménopause (THM); régions d'intérêt (ROI) sur la cartographie couleur obte-
• la cl inique : nue. Le premier ROI était tracé dans la lésion (zone Z1 >
o masse palpable, et le second ROI dans la graisse sous-cutanée (22). Le rap-
o masse non palpable. port Z2sur Z1 (Z2/Z1) permettait de donner un rapport
d'élastographie exprimé en déviation standard (fig. 2). Les
Les critères d'inclusion et de non-inclusion dans cette informations recueillies ont aussi permis d'obtenir un his·
étude étaient: togramme codant la répartition de la dureté des tissus au
• critères d'inclusion: les patientes porteuses d'une masse sein des deux régions d'intérêt sur une échelle de Oà 100
échographique Bi-Rads 4 et 5 et qui ont eu une élastogra- (Fig. 3). Il a été noté pour chaque élastographie:
phie et un prélèvement à visée hist ologique;
• critères de non-inclusion : les patientes porteuses
de masses non biopsiées, de masses Bi-Rads 2 et
3selon la classification BI-RADS échographique de l'ACR
[8], de masses ext ra-mammaires (paroi de mastec·
tomie et ganglionnaires), les patientes sous chimio-
t hérapie néoadjuvante pour lésion controlatérale ou
voisine.

Échographie mode B
Les échographies ont été réalisées par quatre opérateurs dif·
férents sur un appareil d'échographie Esaote Mylab 70" mis
en service en avril 20061 muni de deux barrettes linéaires
de 10 à 18MHz. Parmi les quatre opérateurs, un était un
radiologue spécialisé en imagerie de ta femme avec une
expérience de dix ans en échographie et une faible expé·
rience en élastographie et trois étaient des radiologues
spécialisês en imagerie de la femme dont l'expérience en
échographie variait entre deux et quatre ans mais sans expé·
Figure 2. Examen d'élastographie. La cartographie couleur lors
de la réalisatioo de l'élastographie. le chiffre en bas et à droite de
..
rience en élastographie. l'image permet de vérifier une réalisatioo correcte de la manœuvre
Chaque masse a été classée selon la classification BI-RADS de compression-décompression. Le premier ROI (Z1) est tracé dans
échographique de l'ACR (8] en prenant en compte la forme, ta lésion et te second ROI (Z2) est tracé dans la graisse sous-cutanée-
les con tours, l'échogénicité, les particularités acoustiques permettant de calculer le rapport Z2/Z1 qui est dans cet exemple
postérieures. Sa plus grande mesure en millimètre (mm) calculé à 5,35.
a été retenue après avoir mesuré la masse dans les trois
axes.
HISTOGRAMME CLAXTO Zl
Élastographie
MOY

~"'
les élastographies ont été réalisées pendant l'analyse écho·
graphique des lésions à partir de la fonction élastographie
de l'appareil d'échographie Esaote Mylab 70° . Chaque opé·
rateur a bénéficié de deux journées de formation sur des
patientes. la sonde d'échographie était placée perpendicu·
lairement au plan cutané en regard de la lêsion explorée
sur un sein aplati de façon uniforme. Puis l 'opérateur réa· R M
lisait une série répétée de pressions et décompressions par
des mouvements successifs uniformes à l'aide de la sonde
placée au centre de la lésion.
Un contrôle sur une échelle de pression visible en temps
réel sur l'écran permettait à l'opérateur de vérifier que Figure 3. Histogramme codant la répartîtioo de la dureté des
sa pression était suffisante. L'acquisition était réalisée à la tissus au sein des deux régions d'intérêt sur une échelle de Oâ
décompression. Un double écran avec à gauche l 'imagerie 100divisée en cinq colonnes. Dans cet exemple, la répartition de la
de la lésion en mode B et à droite, la cartographie couleur dureté lésionnelle est étendue orientant vers une lésion souple.
Mise en pratique

Evaluation des performances de l'élastographie 807

• le score colorimétrique: 1, 2, 3, 4ou Sseton la classi·


fication de Ueno et al. (Fig. 1); les scores 1 à 3 étant
considérés comme bénins et les scores 4 et 5 comme
malins [16];
• la mesure quantitative: le rapport des ROI correspondant
au rapport graisse sur lésion (Z2/Z1);
• les données de l'histogramme de la Lésion : la colonne
dans laquelle prédomine la dureté de la lésion: colonne
1, 2, 3, 4, ou 5.

Histologie
L'analyse anatomopathologîque des lésions a été obtenue
par microbiopsie percutanée seule ou associée à une exé-
rèse chirurgicale en cas de lésion maligne. Cet examen a
été considéré comme le gold standard. Les biopsies ont été • f~iç,llQ!liùli~lWmorn<:n~ dç b mKrobtopsKTml!lmilln: pwwbli do;s
réalisées sous contrôle échographique avec asepsie stricte mê~ir. p..aaq11;111l k gc5'c
(désinfection cutanée à la bétadine ou à la chlorhexidine)
et anesthésie locale à la xylocaïne. Nous avons utilisé un •• Pa11cnte culuc çar<'fr'Cllf de p<)$lhMMmtnt du ROI de f\!fén:nœ dans la gr..ii...- 9011$•

systéme de prélévement Bard avec des aiguilles de 14, cut~(l2)1u cour5 debrCl:ih Jali u11d<'l'~l1WJgrtpbie.

16ou 18Gauge. Trois prélévements par masse ont été sys·


tématiquement obtenus. Les fragments biopsiques obtenus
par microbiopsie percutanée et les piéces de zonectomie, Figure 4. Flow Chart de l'étudeéchantlllon représentatif de mars
2011âjuin2011.
tumorectomie ou mastectomie obtenues après chirurgie ont
été analysés au laboratoire d'anatomopathologie afin de
typer l'histologie lésionnelle. Les résultats anatomopatho· des cas dans le cadre du dépistage organisé et 69, 1 %
logiques ont été classés en deux groupes: bénin et malin. Le des cas dans le cadre du bilan d'une masse ou d'une
diagnostic de malignité a été confirmé sur l'analyse de la quelconque symptomatologie clinique. Parmi les patientes,
pièce opératoire pour les lésions qui ont été opérées. Pour 79,4 % n'avaient pas d'antécédent personnel de cancer,
toutes les lésions malignes, nous avons précisé leur type 86,8 % n'avaient pas d'antécédents familiaux de cancer du
histologique. sein, 72,1 % étaient ménopausées parmi lesquelles 20,6 %
ayant eu un traitement par THM.
Analyse des données
Notre étude est une étude échantillon représentatif. Les Données de l'échographie mode B des
résultats d'élastographie ont été comparés aux données his· 68masses
tologiques en utilisant le test t de Student non apparié et le
test non paramétrique de Wilcoxon. La performance diag· La taille des lésions échographiques allaient de 3 à 70 mm
nostîque de l'élastographîe a été exprimée en termes de (moyenne = 13,7 mm) et 4,4 %des masses mesuraient moins
sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive (VPP) et de 5 mm. Vingt·cinq masses (36,8 %) ont été classées en caté·
valeur prédictive nêgative (VPN) en référence à l'histologie. gorie Bi-Rads 4et 43 (63,2%) en catégorie Bi-Rads 5.
Les valeurs diagnostiques du score élastographique colori·
métrique et du rapport quantitatif ont été évaluées par la
méthode des courbes ROC pour différents seuils de score Données élastographiques des 68 masses
colorimétrique et de rapport quantitatif. Nous avons réalisé
Les 68 lésions étudiées ont été classées en score colorimé·
une analyse de covariance étudiant l'ACR, la colorimétrie,
trique 2dans 14cas {20,6 %), en score 3dans 17 cas (25,0 %),
les lésions bénignes et malignes. Pour tous les tests, une
en score 4dans sept cas (10,3%), en score Sdans 30cas
valeur p inférieure à O,OSa été prise comme seuil de signi·
(44, 1 %) . Au total, les scores let )considérés comme bénins
ficativité.
représentaient 31 cas, soit 45,6 %de l'effectif et les scores
4et Sconsidérés comme malins représentaient 37cas, soiL
54,4 % de l'effectif. Le rapport des ROI Z2/Z1 s'étalait
Résultats de 0,3à 7,4avec une moyenne de 3 14. La colonne 1 de
l'histogramme était majoritaire dans 44cas, soit 64,7 %, la
La Fig. 4 présente le Flow (hart del 'étude échantillon repré·
colonne 2dans 14cas (20 1 6 %)i la colonne )dans sept cas
sentatif de mars 2011 à juin 2011. Le Tableau 1 résume les
(10,3 %), la colonne 4dans un cas (1 ,5 %), la colonne Sdans
résulta ts de l'étude en fonction de l'histologie des masses
biopsiées. deux cas {2,9 %).

Caractéristiques des patientes de l 'échantillon Diagnostic pathologique des 68 lésions


La moyenne d'âge des patientes était de 59ans, allant Quarante-six lésions é taient malignes (67,6 %) et 22lésions
de 18à 85ans. Les patientes incluses venaient dans 30,9 % etaient benignes (32,4 %) (Tableau 2).
Article 5

808 M. ·l. Houelleu Demay et al.

Tableau 1 Caractéristiques démographiques, échographiques, élastographiques des groupes bénins et malins.


Bénin(n=22) % Malin(n=46) % Total (n=68) % p
Âge 53 (30- 80) 61 (18- 85) 59 (18- 85)
Atcd personnel 31,8 15,2 14 20,6 0, 113
Atcd familiaux 18,2 10,9 9 13,2 0,405
Dépistage 13,6 18 39,1 21 30,9 0,033
Ménopausées 12 54,5 37 80,4 49 72, 1 0,026
Dont THM 13,6 11 23,9 14 20,6 0,327
Masse palpable 12 54,5 26 56,5 38 55,9 0,878
tchographie
ACR4 16 72,7 9 19,5 25 36,8 0,0001
ACR 5 6 27,3 37 80,4 43 63,2
Score colorimetrique
2 10 45,5 4 8,7 14 20,6 0,0001
3 9 40,9 8 17,4 17 25,0
0 0,0 7 15,2 7 10,3
3 13,6 27 58,7 30 44,1
Bénin (1, 2, 3) 19 86,4 12 26 31 45,6 0,0001
Malin (4, 5) 13,6 34 74 37 54,4
Rapport des ROI
< 4,3 20 90,9 22 47,8 42 61 ,8 0,001
~ 4.3 2 9, 1 24 52,2 26 38,2
Moyenne 1,7 (ET: 1,3) 4,2 (ET: 1,9) 3,4 (ET: 2, 1)
Histogramme
Colonne 1 22,7 39 84,7 44 64,7 0,0001
Colonne 2, 3, 4, 5 17 77,3 7 15,2 24 35,3
ET: écart·type; Atcd: antëcéden t ; THM: traitement hormonal de la ménopause.

Tableau 2 Diagnostic histologique des 68 lésions analysées.


1Lésions bénignes (n = 22) Lésions malignes (n=46) %
Lésions bénignes1 = 8 Carcinome canalaire infiltrant= 31
Fibroadénomes = 5 Grade 1=11 35,5
Kystes= 2 Grade Il= 14 45,2
Papillomes=2 Grade 111=6 19,3
Cicatrices radiaires= 2 Carcinome lobulaire infiltrant= 7
Adénose sclérosante= 1 Grade 1=1 14,3
Tumeur d' Abrokossof = 1 Grade 11=4 57, 1
Cytostéatonécrose = 1 Grade 111=2 28,6
Carcinome papillaire-= 2
Carcinome mucineux = 1
Carcinome apocrine"' 1
Lymphomes B= 2
Carcinome intracanataire"' 2
6 Diagnostic de bénignitê sans lêsion spécifique.
Mise en pratique

Evaluation des performances de l'élastographie 809

Tableau 3 Performances diagnostiques du score calorimétrique élastographique (catégorie 1- 3"' bénin et 4-5 = malin)
par rapport aux données histologiques.
JHistologie Nodules mallns(n =46) Nodules bénlns(n =22) Total %
Colorimétrie
Malin (scores 4et 5) 34 37 VPP=91,9
Bénin (scores 1 à 3) 12 19 31 VPN=61,3
Total 46 22 68
% Sensibilité = 73,9 Spécificité= 86,4
VPP: valeur prédictive positive; VPN: valeur prédictive négative.

Performances diagnostiques de I 'élastographie Ill= 1), deux étaient des carcinomes lobulaires infiltrants.
(grade 11 .. 2), un cancer de type mucineux, un de type
Score colorimétrique élastographique de l'échantillon intracanalaire, un prolifération tumorale lymphoïde et un
(n,.68)en référence à l' histologie: sur les 46lésions localisation mammaire de lymphome B. Ces faux-négatifs.
malignes, 34lésions (73,9 %) avaient un score cotorimé· avaient été classés dans cinq cas en catégorie Bi-Rads.
trique de 4 ou 5 et 12 lésions (26, 1 %) avaient un score 4 (Fig. 5). l'histologie des trois faux-positifs élastogra-
colorimétrique de 1,2 ou 3. Sur les 22lésions bénignes, phiques (trois scores 5) correspondait à une adénose
19lésions (86,4 %) avaient un score de 1,2ou 3et 3lésions sclérosante, une cicatrice radiaire et un sein siège de
(13,6 %) avaient un score de 4ou 5. (Tableau 3). L'histologie remaniements inflammatoires. Ces lésions avaient été-
des 12 faux-négatifs élastographiques étaient six carci· classées en catégorie Bi-Rads 5 en imagerie mode S.
nomes canalaires infilt rants (grade 1=2, grade Il = 3, grade (Fig. 6).

Figure 5. Faux-négatif de l'élastographie. Masse de 16,7mm (histologie: localisation mammaire de lymphome B à grande cellule): a:
score 4seton la classification BI-RADS échographique de l'ACR; b: score étastographique colorimétrîque bénin de 2; c: histogramme de-
répartition de ta dureté des tissus: dispersion Importante témoignant d'une lésion souple.
Article 5

810 M. · l. Houelleu Demay et al.

Figure 6. Faux-positif de l'élastographie {histologie: remanlements inRammatoires) : a: imagerie mode B: masse hypoéchogène de
contour irrégulier classêe en cat~orie Bl·Rads Set élastographie: la totalité de la lésion et sa périphérie sont codêes en bleu: score 5; b:
colonne 1 de l'histogramme majoritaire orientant vers la dureté de la lëslon.

Tableau 4 Performances du score calorimétrique élastographique des masses ACR 5 par rapport aux données histolo·
giques (n =43).
Histologie Nodules matinsn = 37 Nodules béninsn = 6 Total %
Colorimétrie

..
Malin (scores 4et 5) 30 33 VPP • 91 ,0
Bénin (scores 1 à 3) 7 10 VPN • 30,0
Toto/ 37 43
% Senslbillté =81,0 Spécificité = 50,0
VPP: valeur prédictive positive; VPN: valeur prédictive négative.

l es résultats de notre é tude ont montré une sensibilité En ce qui concerne le score calorimétrique élasto·
(73,9 %), une spécificité (86,4 %) élevées du score colorîmé- graphique des masses Bi-Rads 5 par rapport aux données.
trique élastographique ainsi qu'une VPP élevée de 91,9 % histologiques: sur les 43 lésions classées Bi-Rads 5,
(Tableau 3) avec une courbe ROC retrouvant une large aire l'histologie a révélé 37 lésions malignes et six lésions.
sous la courbe de 0,813 (intervalle de confiance de 95 %) bénignes (Tableau 4). L'histologie des six faux-positifs.
(Fig. 7). Sur les 68 lésîons, 43 nodules (63,2 %) ont été classés échographiques (Bi-Rads 5 avec une histologie bénigne) cor·
Bi-Rads 5, 25en catégorie Bi-Rads 4 (36,8 %). respondait à une lésion bénigne, une adénose sclérosante,
une cicatrice radiaire, une tumeur d 'Abrikossof, un tissu
fibroadipeux et un sein siège de remaniements inflamma·
toires. Pour ces six faux- positifs, le score cotorimétrique-
1.0
élastographique était concordant avec un score de 2 pour
une lésion (lésion bénigne) donc une lésion molle, de 3 pour
o.• deux lésions de consistance molle (tumeur d' Abrikossof

.~ 0,8
et tissu ftbroadipeux) et un score de 5 pour trois lésions.
(adénose sclérosante, cicatrice radiaire et remaniements.
inflammatoires) dont deux de consistance plus ferme (adé-
~ nose sclérosante, cicatrice radiaire).
~ 0,4 Sur les 25lésions classées Bi-Rads 4, l'histologie a révélé
16lésions bénignes et neuf lésions malignes (Tableau 5).
O> Sur les neuf lésions malignes, quatre étaient des carci-
nomes canalaires infiltrants, deux des carcinomes intra
canalaires, un carcinome lobulaire infiltrant, une localisa-
o.o 1.0 t ion mammaire d'un lymphome B à grandes cellules et une-
prolifération tu morale lymphoïde. Le score élastographique
correspondant était de type bénin avec un score de 2 pour
Figure 7, Courbe ROC du score colorimé-trique de l'étastographie les deux lymphomes et de 3 pour le carcinome lobulaire inftl·
en référence aux donné-es histologiques. trant de consistance un peu moins ferme.
Mise en pratique

Ëvaluation des performances de l 'élastographie 811

Tableau 5 Performances du score colorimétrique élastographique des masses ACR 4 par rapport aux données histolo·
giques (n = 25).
l Histologie Nodules mallnsn = 9 Nodules béninsn= 16 Total %
Colorimétrie
Malin (scores 4et 5) 0 4 VPP=100,0
Bénin (scores 1 à 3) 16 21 VPN = 76,2
Total 16 25
Sensibilité=44,4 Spécificité= 100,0
VPP: valeur prédictive positive; VPN: valeur prédictive négative.

Analyse du rapport Z2/Z 1 des données et al. avec une aire sous ta courbe de 0,869 [1]. Dans notre-
élastographiques de l' échantillon (n = 68) étude, parmi les 12 faux-négatifs, six étaient des cancers.
canalaires infiltrants, deux des cancers lobulaires infiltrants,
Le rapport des ROI s'étendait de 0,3 à 7,4avec une moyenne
un de type mucîneux et un de type intracanalaire. Ces don·
de 3,4. Plus le rapport Z2/Z1 était élevé, plus les données de
nées concordent avec les données de la littérature. Dans.
l' histologie étaient en faveur d'une lésion maligne avec un
la série de Tardivon et al. (61 lésions malignes et 61 lésions
rapport moyen pour les lésions malignes de 4,2 et plus le rap·
bénignes), l'histologie des 13 faux-négatifs (scores 1, 2 et 3}
port Z2/Z1 était bas, plus les données de l'histologie étaient
correspondait à des cancers canalaires infiltrants (n = 8), des
en faveur d'une lésion bénigne avec un rapport moyen pour
cancers lobulaires infiltrants (n = 3), un cancer de type muci·
les lésions bénignes de 1,7. Vingt-quatre lésions malignes sur
neux et un cancer papillaire [1]. Dans la série de Giuseppetti
les 46 (52,2%) de l'étude avaient un rapport Z2/ Z1 supérieur
et al. (91 nodules). l'histologie de 13 faux-négatifs (scores
ou égal à 4,3. La courbe ROC correspondante (Fig. 7) mon·
élastographiques de 2 et 3) correspondait à des cancers infil-
trait une aire sous la courbe élevée de 0,860 (intervalle de
trants de type mixtes (n=6}, de type lobulaire infiltrants
confiance de 95 %).
(n; 3) et cancers canalaires (n; 4) [18). Notre étude met en.
évidence une bonne corrélation entre les scores élastogra·
Analyse de l'histogramme codant la répartition de phiques et la dureté du tissu etudié principe même de cette-
la dureté des tissus de l'échantillon (n = 68) technique. En effet, les faux -positifs de l'élastographie se
Les lésions malignes avaient pour colonne majoritaire une recrutaient parmi les lésions comportant des structures de-
valeur moyenne de 1,20. Les lésions bénignes avaient pour consistance dures ou fibreuses à l'origine d'un score élevé
colonne majoritaire une moyenne de 2,4. Parmi les 44 cas où péjoratif (adénose sclérosante, mastopathie fibreuse, cica·
la colonne 1 de l'histogramme était majoritaire, 39 (84,7 %) trice radiaire) et peuvent concerner les lésions en partie
correspondaient à une lésion maligne. Les cinq faux-positifs calcifiées.
correspondaient à une cicatrice radiaire, un fibroadénome, Parmi les 12 faux-négatifs élastographiques retrouvés,
une lésion siège de remaniements inflammatoires granu· deux lésions étaient une prolifération tumorale lympho"ide
lomateux, un tissu mammaire sans élément suspect et un et une localisation mammaire de lymphome qui sont de
parenchyme mammaire dystrophique sans atypie. consistance plutôt molle pouvant être associée à une
composante liquidienne expliquant leur relative souplesse
en êlastographie. Il y avait un cancer mucineux de consis-
Discussion tance gélatineuse due à une abondante sécrétion de mucus.
Il y avait également deux cancers lobulaires et un cancer
Les résultats de cette étude ont permis d'estimer la valeur in situ pour lesquels un score colorimétrique bénin est expli·
diagnostique de l'élastographie en retrouvant une bonne qué par le fait que dans ces trois dernières lésions, il n'y a:
corrélation des scores élastographiques avec les données pas de réaction fibreuse desmoplastique.
de l'histologie. Dans notre étude, la VPP de l'élastographie Concernant les six faux-négatifs correspondant à des car·
est à 91,9%, plus é levée que dans les données de la lit· cinomes canalaires infiltrants, quatre d'entreeux étaient all
térature avec dans l'étude de Tardivon et al. une VPP de début de l'étude, en courbe d'apprentissage de la technique-
85,7 %[1]. La VPN de l'élastographie estde61,3 %, inférieure La taille de ces six lésions est très disparate (variant de 5 à
aux résultats de l'étude de Tardivon et al. dans laquelle la 22 mm avec deux lésions de 20et 22mm), ne permettant pas
VPN était de 80,3 %. [1 ). La sensibilité de l'élastographie pour un nombre peu conséquent de lésions de conclure à
est de 73,9 %, discrètement inférieure aux données de la une influence de celle ci même si dans la littérature les per-
littérature où elle varie de 77,6à 86,5 % [1 , 18, 19). La spé- formances de l'élastographie seraient meilleures pour les
cificité de l'élastographie est de 86,4%, résultat similaire lésions de moins de 20mm [18).
à la littérature (de 84,7à 89,8 %) [1 ,18,19]. Les résultats Il a également été mis en évidence une sensibilité et
de notre étude démontrent une sensibilité et une spécifi· une spécificité élevées du rapport Z2/Z1 avec une analyse
cité élevées du score colorimétrique élastographique avec de la courbe ROC qui met en évidence une large aire sous.
une courbe ROC retrouvant une large aire sous la courbe la courbe de 0,860 {Fig. 8). Plus le rapport Z est élevé,
de 0,813, ce que retrouvait également l'étude de Leong plus les données del 'histologie sont en faveur d'une lésion.
Article 5

81Z M.·L. Houelleu Demay et al.

la reproductibilité de mesure de l'élastographie. Cette


technique nécessite une véritable courbe d'apprentissage.
En effet, il est important de signaler que neuf des
12 faux-négatifs élastographiques sont survenus durant les
30premiers jours de l'étude en raison d'opérateurs en.
'·' cours d'apprentissage. Cette notion est retrouvée dans
la littérature (1,16]. Un temps d'apprentissage est donc
indispensable en raison d'une technique rigoureuse nécessi-
tant une bonne compréhension des outils d'analyse (mise
en place des ROI dans les structures étudiées) ainsi que
l'apprentissage de la technique de décompression. La tech-
0.2 nique est opérateur dépendant en raison de manœuvres
mécaniques à e ffectuer influençant l'image et donc le score

... ~-~---~------~-~
U U ~ M
1 • Spécfficltê
M I~
élastographique source d'erreur d'interprétation avec des
résultats dont ta reproductibilité est difficile à évaluer. Ce
qui nous amène à une autre limite, celle qu'aucun enre·
gistrement dynamique ne peut être réalisé et donc une
relecture des examens impossible empêchant l'évaluation1
Figure 8. Courbe ROC du rapport Z2/ Z1 de l'élastographie par
rapport aux données histologiques.
de la qualité de l'imagerie réalisée ainsi que la validité de
ses résultats. De même, l'évaluation des progrès des opéra-
teurs pendant leur apprentissage est d'autant plus difficile.
maligne et plus le rapport Z est bas, plus les données de Les résultats de l'élastographie sont qualitatifs, dépen-
L'histologie sont en faveur d'une lé-sion bénigne. Le but de dants du mouvement de compression appliquée à la sonde
l'élastographie étant de recueillir le moins de faux -positifs et variable d'un utilisateur à l'autre. Une nouvelle tech-
et te plus de vrais négatifs, il faut que l'examen ait une spé· nique avec l'élastographie ShearWaveTM permet de générer

..
cificité élevée et donc fixer le cut· off du rapport Z2/Z1 à une onde de cisaillement ultrasonore par la sonde elle·
3,05, correspondant alors à une sensibilité à 69,6 % et une même et mesure sa vitesse de propagation dans les tissus.
spécificité de 99,0%. Dans ta littérature, le eut-off est un Cette technique nécessite de se doter d'un nouvel appareil
peu plus élevé avec une valeur de 4,3 , avec une spécificité d'élastographie qui acquiert 20000images par secondes.
de 88,8 % et une sensibilité de 89,4 % [20]. L'histogramme Cette nouvelle technique d'imagerie permet de mesurer
est une donnée complémentaire intéressante pour évaluer l'élastîcité des tissus en temps réel, de façon reproduc-
la fermeté du nodule étudié selon la répartition de la dis- tible et indépendante de !'utilisateur et offre des résultats.
persion de sa dureté. Cette donnée n'est pas étudiée dans quantitatifs (en kilopascals) [21,22].
la littérature. On retrouve effectivement dans notre étude On pourrait é tendre cette étude aux masses de nature
une bonne corrélation entre une dispersion de la dureté indéterminée de la catégorie Bi-Rads 3 pour savoir si
dans la première colonne de! 'histogramme avec des lésions l'élastographie permettrait de s'affranchir d'une sur-
malignes. Une dispersion de la dureté lésionnelle située veillance rapprochée en cas de bonne VPN ou au contraire
dans la colonne 1 de l'histogramme oriente vers une lésion de guider la réalisation des biopsies et conforter une recom-
maligne (84 18 % des lésions malignes) alors qu'une disper· mandation de suivi rapproché en cas de lésion solide sans
sion plus éparse et /ou située dans les colonnes 2, 3, 4et critère morphologique évocateur de malignité.
Soriente vers une lésion de type bénigne. Tout l'intérêt de
cette technique réside dans l'analyse des masses Bi-Rads
4qui correspondent à un groupe hétérogène où le taux de Conclusion
cancer varie entre 30,0 %et 70,0%. Dans notre étude, sur
les 25 lésions classées Bi-Rads 4, neuf se sont révélées être Notre étude a prouvé une bonne corrélation entre les valeurs;
des lésions malignes. Un score élastographique malin a été diagnostiques de l'élastographie mammaire en mode sta-
retrouvé dans quatre cas sur neuf. Dans deux cas sur neuf, tique des masses mammaires classées Bi-Rads 4et Bi-Rads
le score élastographique est bas mais la lésion correspond à 5à l'échographie en prenant pour référence l'analyse ana-
une prolifération tumorale lymphoïde et la localisation d'un tomopathologique des masses avec une VPP de 91 ,9 %.
lymphome mammaire donc un tissu de consistance moins L'élastographie mammaire en mode statique est une tech-
ferme. nique fiable, aidant les radiologues dans leur approche
Il existe des limites à l'étude: l'échantillon est de petite diagnostique de la pathologie mammaire. Sa mise en place
taille ne comportant que 69 patientes avec 68 cas analysés. en pratique quotidienne est facile grâce à une technique qui1
Dans la littérature, les échantillons étaient de 122 lésions permet de garder les fonctionnalités d' un échographe clas-
pour l'étude menée par Tardivon et al., 99lésions pour sique, sa rapidité d'exécution et son innocuité. Cependant,
l'étude de Leong et al. et 135 lésions pour l'étude de ltoh sa technique reste qualitative et dépendante de l'opérateur.
et al. L'étude a été menée dans le département de séno·
logie du CHRU de Tours avec une population différente de
la population générale, expliquant les types histologiques Déclaration d'intérêts
variés (lymphomes, carcinome papillaire, mucineux, apo-
crine). Quatre opérateurs ont participé à l'étude mais nous Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d' intérêts en
n'avons pas de données suffisantes pour étudier valablement relation avec cet article.
Mise en pratique

Evatuation des performances de l'élastographie 813

Références the mechanical properties of soft tissue. J Rehabil Res 0e~


1987;24(2):1- 8.
(1) Tardivcn A, El KhouryC, Thibault F, Wyter A, Barreau 6, Neuen· (13) Parker KJ, Fu D, Graceswki SM, Yeung F, Levinson Sf. Vibration
schwander S. Etastography of the breast: a prospective study sonoelastography and the detectability of tesions. Ultrasound
of 1221esions. J Radiol 2007;88(5Pt 1):657- 62. Med Blol 1998:24(9):1437--47.
(2) Zondertand HM, Coerkamp EG, Hennans J, van de Vljver [14) Leong LCH, Sim LSJ, Lee YS, Hg FC, Wan CM, fooHhong
1-JJ, van Voorthuisen AE. Oiagnosis of breast cancer: contri· SMC, et al. A prospective study tocompare the diagnostic per-
butlon of US as an adjunct to mammography. Radiology formance of breast elastography versus conventlonat breast
1999;213(2):413-22. ultrasound. Clin Radiol 2010;65(11 ):887- 94.
[3) Stavros AT, Thlckman 0, Rapp Cl, Dennis MA, Parker SH, (15) Zhi H, Ou 8, Luo B·M, Feng X, Wen Y·l, Yang H·Y. Compart-
Slsney GA. Solid breast nodules: use of sooography to dis· son of ultrasound etastography, mammography, and sonography
tloguish between benign and malignant lesions. Radiology in the diagnosis of solid breast lestons. J Ultrasound Med
1995: 1%(1 ):123- 34. 2007;26(6):807-15.
(4) Baker JA, Soo MS. Breast US: assessment of technical quattty (16) ltoh A, Ueno E, Tohno E, Kamma H, Takahashl H,
and Image interpretation. Radlology 2002;223(1 ):229- 38. Shiina T, et al. Breast disease: clinicat application of
(5) Skaane P, Olsen JB, Sager EM, Abdelnoor M, Berger A, Kuttmann US elastography for dlagnosls. Radiology 2006;239(2):
G, et al. Varlablltty fn the fnterpretatlon of ultrasonography ln 341 50.
patients with palpable noocalcified breast tumors. Acta Radial (17] Scaperrotta G, Ferrant! C, Costa C, Mariani L, Marche'Slni M,
1999;~(2):169-75. Suman L, et al. Roleof sonoetastography ln non-palpable breast
(6) Lazarus E, Ma1niero MB, Schepps 8, Koelliker Sl, Llvingston lestons. Eur Radiol 2QOa;18(11):2381 - 9.
LS. BI-RADS lexicon for US and marrmography: interob· (18) Giuseppetti GM, Manegani A, Oi Cioccia B, Baldassarr~ s.
server variability and positive predictive value. Radiotoay Elastosonography ln the diagnosis of the nodular breast
2006;239(2):385 91. teslons: preliminary report. Radial Med 2005;110(1-2):
(7) Burnside ES, Hall TJ, Sommer AM, Hesley GK, Sisney 69- 76.
GA, Svensson WE, et al. Differentiating benign from mali· (19) Thomas A, Fischer T, Frey H, Ohlinger R, Grunwald S, Bloh-
gnant soltd breast masses with US straln lmaging. Radiology mer JU, et al. P.eal·lime elastography an advanc.ed method
2007;245(2):~1-10. of uttrasound: lirst resutts in 108 patients wllh breast lestons.

..
(8) ACR·Bi·Rads·Ectqraphie, 1e édition française basée sur la 1e Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28(3):335 40.
édition américaine, Société française de radiologie; 2004. (20) Tardlvon A. {0-40) Elastography in breast ultrasound: A use-
[9] Ophir J, Céspedes 1, Ponnekanti H, Yazdi Y, li X. Elastography: fut user·friendly technique for characterising breast les1ons.
a quantitative method for imaging the etastlcity of blolOHicat Dlagnostk lmaglng Europe 2ooa.
tissues. Ultrason lmaging 1991;13{2):111 - 34. (21) Athanasiou A, Tardivon A, Tanter M, Sfgal·Zafranl 8, Bercoff
(10) Sewell CW. Pathology of benign and ma lignant breast disorders . J, Deflieux T, et al. Breast lesions: quantitative elastography
Radiot Clin North Am 1995;33(6):1067- 80. with supersonic shear imaging- preliminary resutts. Radlology
(11) Dickinson RJ, Hill CR. Measurement of soft tissue motion 2010;256(1 ):297- 303.
using correlation between A·scans. Ultrasound Med Biot (22) Evans A, Whelehan P, Thomson K, Mclean D, Brauer K, Pur~
1982;8(3):263- 71. die C, et al. Quantitative shear wave ultrasound elastography:
(1 2) Krouskop TA, Dougherty DR, Vinson FS. A pulsed Doppler inttial experlence ln solid breast masses. Breast Cancer Res
ultrasonic system for making noninvasive measurements of 2010;12(6):R104.
Breastfeeding is associated
with improved child cognitive
development: a population-based
cohort study

Quest ion 4 - QCM


Question sur l'article 6 présenté Le développement cognitif des enfants suivis dans
plus loi ~~~~~~~~~~- cette étude :
A était évalué grâce à l'échelle britannique de capa-
Question 1 - QCM
cité (British Ability Sea/es)
Les auteurs ont choisi de réaliser cette étude sur l'asso-
B était basé sur les capacités en ce qui concerne le
ciation entre l'allaitement maternel et le développe-
vocabulaire des noms, les similarités d' image, et la
ment cognitif des petits enfants :
construction de forme

..
A car les études antérieures publiées sur le sujet don-
C était évalué par des psychologues
naient des résultats contradictoires
D était évalué à l'âge de trois ans
B car l'étude de ce lien sur une étude de cohorte
E était mesuré de façon répétée aux âges de six et
n'avait pas été faite
sept ans
C car les études antérieures avaient pris en compte
d'éventuels facteurs de confusion très différents Qu estion 5 - QCM
D car les auteurs désiraient non seulement prendre La BAS (British Ability Sea/es) utilisée comme critère de
en compte les facteurs de confusion «classiques» jugement du développement cognitif :
mais aussi d'autres facteurs nouveaux de confusion A est un instrument de mesure multidimensionnel
potentiels permettant de donner un score pour chacune de
car les auteurs souhaitaient étudier plus spécifique- ces dimensions
ment le lien entre la durée de l'allaitement maternel B a été validée uniquement chez les enfants blancs
et le développement cognitif parlant anglais
C est utilisable entre 2,5 ans et 17,9 ans
Question 2 - QCM D n'est pas utilisable chez les enfants parlant unique-
Selon les auteurs, il s'agit d'une étude: ment le gallois
A longitudinale possède une bonne validité concordante avec
B avec recueil rétrospectif de l'exposition (modalités d'autres instruments d'évaluation cognitive notam-
et durée d'allaitement) ment les instruments développés par Weschler
C avec un suivi prospectif des enfants Question 6 - QCM
D exposé-non exposé (enfant allaité par la mère ver- Les analyses statistiques ont été effectuées séparé-
sus enfant non allaité par la mère) ment chez les enfants nés à terme et chez les préma-
stratifiée turés et ce, a priori .
A parce que le terme des enfants suivis est une infor-
Question 3 - QCM mation importante
La population étudiée était basée : B parce que les auteurs présupposaient une diffé-
A sur un échantillon obtenu par tirage au sort rence d'effet de l'allaitement maternel entre ces
B sur tous les enfants nés en Angleterre et au Pays de deux sous-populations
Galles entre septembre 2000 et aoüt 2001 C parce que les auteurs désiraient montrer que la préma-
C sur tous les enfants nés en Ëcosse et en Irlande du turité pouvait jouer un rôle de confusion car les préma-
Nord à la même période turés présentaient plus souvent des troubles cognitifs
D sur les enfants vivant et résidant en Angleterre à D parce que les auteurs souhaitaient tester l'interac-
l'âge de 9 mois, issus de ces deux sous-échantil- tion entre allaitement et prématurité
lons parce que les auteurs ont montré que l'allaitement
sur les enfants inscrits au « Child Benefit regis- maternel était bénéfique mais qu 'il l'était plus
ters » encore chez les enfants nés prématurément

Lecture critique d'articles médicaux


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M ise en pratique

Question 7 - QCM Question 10 - QCM


18818 enfants ont été recrutés dans l'étude à l'étape Dans leurs analyses et dans la discussion, les auteurs
1 et seulement 11 951 ont participé à l'étape 3 de recherchent plusieurs arguments qui pourraient ren-
cette étude: forcer l'idée d'un lien causal entre lait maternel et
A les 18 818 enfants étaient représentatifs de la développement cognitif des enfants. On peut citer
population d'enfants de Grande Bretagne notamment :
B les 11 951 enfants analysés à l'étape 3 étaient A l'hypothèse d'un lien d'autant plus fort que l'allai-
représentatifs de cette population tement a duré longtemps
C près d'un tiers des enfants suivis n'ont pas été B l'hypothèse d'un lien plus marqué si l'allaitement
revus, ce qui peut entraîner un biais de classement maternel a été exclusif
entre enfants à développement cognitif normal et C l'hypothèse de lien physiopathologique entre acide
enfants présentant un retard mental gras polysaturé du lait maternel et développement
D les enfants non revus à l'étape 3 peuvent l'avoir cérébral
été car ils présentaient des troubles de l'apprentis- D l'hypothèse que l'allaitement maternel favorise le
sage et que leurs parents ne voulaient pas que cela lien mère-enfant et donc favorise le développe-
soit vu dans l'étude ment cérébral
E la perte de près d'un t iers des enfants entre les l'hypothèse d'un lien plus marqué entre allaite-
étapes 1 et 3 entraîne un biais de sélection, enta- ment maternel et développement cérébral chez
chant la validité externe de cette étude les prématurés, enfants connus pour présenter des
retards de développement cognitif
Question 8 - QCM
Les résultats en cas d'allaitement maternel partiel
ou exclusif sont donnés sous trois formes - résultats Question 11 - QCM
bruts, résultats partiellement ajustés, et résultats ajus- Concernant le vocabulaire des noms, le tableau 1
tés complètement : montre que:
A les résultats bruts sont donnés pour information A les 3 825 enfants de la cohorte ont eu un allaite-

-
comme habituellement dans toutes les études ment artificiel
B les résultats ajustés sont les seuls qui présentent un B l'analyse complètement ajustée porte sur
réel intérêt, car ils sont moins sensibles à des effets 528 sujets de moins que l'analyse univariée, du fait
de confusion de données non renseignées pour certains facteurs
C les résultats partiellement ajustés sont les seuls qui d'ajustement
peuvent être comparés aux résultats des autres C un score de 114,2 chez les 890 enfants ayant
études publiées sur le sujet bénéficié d'un allaitement maternel pendant plus
D les résultats ajustés complètement sont les résul- de 12 mois
tats qu'il faut retenir comme résultats «réels» D un score moyen brut supérieur de 6,6 à 8,9 points
dans cette étude chez les enfants ayant bénéficié d'un allaitement
les résultats ajustés complètement montre que maternel pendant plus de 12 mois par rapport aux
plus l'allaitement maternel a été long plus la diffé- enfants n'ayant eu qu'un allaitement artificiel
rence entre les scores à la BAS mesurés aux étapes la différence de 7,7 points se réduit à 2,4 points
3 et 1 semblait grande après ajustement, mais ce gain devient non
significatif
Question 9 - QCM
L'analyse des résultats:
Question 12 - QCM
A porte sur le niveau moyen obtenu à l'âge de cinq
Au niveau des résultats présentés, le tableau 2 :
ans sur les trois scores de la BAS
A est comparable au tableau 1, mais présente les
B porte sur des niveaux moyens calculés en fonction
résultats obtenus dans la sous-population des
de regroupements en classe des enfants selon la
enfants prématurés
durée de leur allaitement maternel
B présente les scores obtenus pour les différentes
C a été effectuée par des régressions linéaires mul-
dimensions de la BAS, chez les enfants nés
tiples, où la variable à expliquer était le score de
prématurés
BAS, et la variable explicative était la durée de l'al-
C compare les scores de dimensions de la BAS selon
laitement maternel
les durées de l'alimentation au lait maternel, avec
D par cette régression est l'équivalent de comparai-
comme groupe de référence les enfants nés pré-
sons de moyennes multiples
maturés n'ayant jamais eu d'allaitement maternel
E permet pour chaque classe d'allaitement d'esti-
D montre que l'allaitement pendant moins de deux
mer le gain moyen sur la dimension de l'échelle de
mois change les scores obtenus en similarité
BAS concernée par rapport à la classe des enfants
d'images
n'ayant jamais été allaités au lait maternel
E montre des scores de BAS plus élevés pour les
allaitements maternels exclusifs de durée plus
longue (> 4 mois), quelle que soit la dimension
étudiée
Article 6

Question 13 - QCM Q uestion 15 - QCM


Les résultats de cette étude montrent que les enfants Après la lecture complète de cette étude, quelle(s)
prématurés ayant bénéficié d'un allaitement mater- conclusion(s) pourriez-vous en tirer pour votre pra-
nel, quel qu'en soit le type pendant une période de t ique médicale 7
6 à 12 mois. A cette étude apporte un niveau de preuve de 2,
A bénéficiaient de 5 à 6 mois d'avance développe- selon les définitions de la Haute autorité de santé
mentale en termes de vocabulaire des noms B la taille de la cohorte, et les résultats présentés sont
B bénéficiaient de 7 à 8 mois d'avance développe- en faveur de l'allaitement maternel
mentale en termes de similarité d'images C l'alla itement maternel semble d'autant plus impor-
C bénéficiaient de 4 mois d'avance développemen- tant que l'enfant est né prématurément
tale en termes de construction des formes D divers arguments présentés dans cette étude sont
D ne bénéficiaient d'aucune avance lorsque l'allaite- en faveur d'un rôle causal de l'allaitement mater-
ment était inférieur à 2 mois nel sur le développement cognitif des enfants
bénéficiaient d'au moins une avance dès que l'al- E seul un essai d'intervention randomisé de forte
laitement durait entre 2 et 4 mois puissance pourrait apporter la preuve de cette rela-
t ion causale
Question 14 - QCM
Parmi les facteurs de confusion potentiels évoqués et
étudiés dans cette étude, on peut citer :
A le QI maternel, qui favorise l'allaitement maternel
d'autant plus qu' il est plus élevé
B les compétences maternelles
C le niveau socioculturel de la maman
D les activités maternelles partagées avec l'enfant

..
E le fait que la maman parle à son enfant
Mise en pratique

THE J OURNAL OF P EDIATRICS • www.jpeds.com ORIGINAL


ARTICLES
1
Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Development:
A Population-Based Cohort Study
Maria A. Quigley, BA, MSc 1, Christine Hockley, BA1, Claire Carson, BSc, MSc, PhD1 , Yvonne Kelly, BSc, PhD',
Mary J. Renfrew, RGN, SCM, ON, BSc, PhD'. and Amanda Sacker, BSc, Ph02

Objective To assess t he association between breastfeeding and child cognitive development in term and preterm
children.
Study design We analyzed dat a on white singleton children from the United Kingdom Millennium Cohort Study.
Children were grouped according to breastfeeding duratîon. Results were stratified by gestational age at birth: 37 to
42 weeks (term, n =11 101 ), and 28 t o 36 weeks (pret erm , n = 778). British Ability Scales tests were adm inistered at
age 5 years {naming vocabulary, pattern construction, and picture sim ilarities subscales).
Results The mean scores for all subscales increased with breastfeeding duration. After adjusting for confounders,
t here was a slgnificant d ifference in mean score between children who were breastfed and children who were never
breastfed: in term children, a two-point increase in score for pic ture similarities {when breastfed ~4 months) and
naming vocabulary (when breastfed ~6 months): in preterm children, a 4-point increase for naming vocabulary
(when breastfed 2:4 months) and pict ure simllarities (when breastfed 2::2 months) and a 6-point increase for pattern
construction (when breastfed 2::2 months). These differences suggest that breastfed children will be 1 to 6 months
ahead of chitdren who were never breastfed.
Conclusions ln white, singleton children in the United Kingdom, breastfeeding is associated w ith improved cog-
nitive development, particularty in children born preterm. (J Pediatr 2012;160:25-32).

M
any studies have asscsscd the association bctween breasrfccding and child cognitive dcvclopmeni. On average,
breastfcd childrcn have an IQ that is approxima tcly 5 points higher than children who wcre ne,•er brcastfcd_ 1,i
Most studies arc observational, howc\'Cr, and aftcr adju.~tmcnt for confounders, particularly maternai cducation
and maternai IQ, this cffcct is wcakcr.
Two large and rigorous studies ofbreastfcedîng and cognitive dcvelopment. with very dîffercnt studydesîgns, gave conflicting
rcsuhs. ln a US national cohort study of 54ï5 children of normal birth weight, ever being breastfed W"as associated with almost
a 5-point highcr child JQ, but this dccreased aftcr adjustmcnt for confoundcrs (mcan diffcrcnce. 0.5; 95% Cl, 0.2· 1.2).3 ln
a cluster randomized trial of an intervention aimed at the promotion of breastfeeding in 13 889 children in Belarus, there
was a 6·point difference in the duster-adjuste<l mean IQ between the iniervcntion and control arms," suggesting that the inter-
vention was associated with a higher IQ.
Few :.tudies of cognitive develo pment have as:.essed whether there is a dose-re:.ponse relation~hip for both any breastfeeding
and exclusive breastfeeding. Here we present data for tht" association between the durnt ion of any breastft't'ding and exclusive
breastfeeding on cognitive development at age 5 years in a UK cohort of 11 879 children. We have adjusted for many factors
from pregnancy and throughout the life course of thechild, which wcre potentially associatcd with cognitive developmenL Our
study is unique in that we stratified the population according to prematurity at birth. Prcmaturity is strongly associatcd with
infant feedin~-7 and cognitive development,8 and earlier s1udies have observed a larger effect of breastfecdîng on cognitive
developmenl in children born pre1erm than in children born at term. " 2

Methods
Millennium Cohort Study
The Millennium Cohort Study (MCS) is a nationall y representative UK longitu-
dinal st udy of 18 818 infants born in the United Kingdom.9 A random two-stage
sampleof ail infants born in England and Wales between September 2000a nd Au-
1 ~$ilyof0xtord.Oxlord,lh't$\:11Gigdorn:!ln$ti!ute
l tne ' NalionlllPwwiatalEpiclllrnlologyUnlt
gust 200 1and in Scot land and Northcrn Ireland betwecn November 2000and Jan·
lotSoc:ialREQClrlOIT'êRew;i1dl,~tyofSSMX.
uary 2002 who wcre alive and living in the United Kingdom at age 9 months was E..x.un. .dtc.ngdom:and 2~andlnlwll
ReMm'd1 lWI, UnMll'a.fyo!Yark. York,Uftledl<lngdam
Ftn:l9dll\lttltPolcy~~inttlt
n.-~-llOI
o.p.tmentof HHllh
~tnœeoftneC>epstment.Theauthorsdecllrll
BAS Btrtish Ab~ity Scales
noconfk1sol~t.
MCS M illennium Cohort Study
N\10 National vocatlONJ Qua~tion <lœ~-.M7M- - lnlnll'l1illtor ~ ~ 201 1MC5bylrc.

~llflllt-. l0.IOl ~U011.œ03il

25
Article 6

THE JOURNAL OF P ED!ATRICS • www.jpeds.com Vol. 160, No. 1

drawn from Child Benefit registers. Child Benefit daims in the C hildren from non-white ethnie groups were exduded
Un ited Kingdom cover virtually ail children, except 1hose in- becnuse of concerns about the vaLidity of the BAS assessments
eligible because of reccnt or temporary immigrant status. The in these groups. 11 ' 12 In the MCS, the BAS assessments were
MCS does not cover births in which the infant died within the o nly available in English o r Welsh, so we also exduded chil-
first 9 to 10 mo nths a fter birth, but these constituted < 1% of dren who did not speak English al home. Childre n who were
aU births. 10 Stratified sampling by electoral ward (defined born extremely preterm (gestation <28 weeks) were exduded
geographical area) was used, with over-samplingofethnie mi- because they are more likely to have had complex feed ing
nority and disadvantaged areas. Children were recrui ted at patterns and developmental problems that may nol have
approximatel y age 9 months (sweep l ), and detailed informa- been accurately captured in the MCS data.
tion was collected o n a range ofsocioeconomic and health fac- Of the 18 8 18 c hildren recruited at swcep 1, wc excluded
tors with parental interview. Parents were interviewed again 522 multiples, 37 children for whom data were not available
when the child rcn were 3, 5, and 7 years of age (sweeps 2-4). o n thcir na tu ral mothcr, 244 childrc n with gestational age
<28 weeks or missing, 79 children with implausiblc data o n
Infant Fcedfog. Brcastfccding in itiation w.1s assessed by birth weight, gcstational age, o r both, a nd 3 11 7 chitdrcn
the sweep 1 question, "Did you ever try to breastfcc<l your who were not white. This yielded an eHgible study population
baby?" Breastfeeding duration and exclusivity wcre estimated of 14 819 children rccruitcd at swccp 1, of whom 11 951
by using t he swccp 1 questions about the age of the infant (81 %) participated in sweep 3. A further 72 children were ex-
whcn last given breast milk and when first givcn formu la, cluded because they did not spcak English at home at swcep 3.
other types of milk, and solid foods. Breaslfeeding durnt io n Thus, the study population was based on 11 879 children
after swcep 1 was assessed by using the sweep 2 questio n, ( 11 10 1 who were born at tenu and 778 born preterm). The
" How old was the child when s/he last had breast milk?" nu mber of children wi th data on BAS subscales at sweep 3
The du ration of "an y breastfeed ing" (ie, exclusive or part ial was 11 705 for naming vocabulary, 11 720 for picture similar-

..
breastfeeding) and "exclusive breastfeeding" were grouped ities, and 11 658 for pattern construclion (ie, 79% of the
in 2-month bands: never breastfed; <2.0 mo nths; 2.0 to 3.9 eligible population who were recruited in sweep l ).
months; 2:4.0 months (exclusive breastfeeding for 4-6
months was re-commended at tJ1e time of the study}. ln the Statistical Methods
tenn group, numbers were large enough for us to separate Ali analysis was conducted separately in children who were
children who were breastfed 2:4 months as: 4.0 to 5.9 mo nths, born at tenn (gestation .2::37 completed weeks) a nd children
6.0 to 11.9 months, a nd ~ 12.0 months. No information was who were born prelerm (gestation 28- 36 weeks). T he mean
availablcabout the types of formula fcd to children who ncvcr BAS score for cach subscalc was cstimatcd in each brcastfeed-
wcre breas1-fcd o r in whom brcastfccding was supplcmcntcd. ing group. Uncar regression was uscd to cstimatc 1hc diffcr-
ence in mean BAS scores across breastfeed ing groups after
Cogn itive Development. Cogniti ve dcvelopmcnt was adjust mcnt for baby's sex, birth wcight, and gcstational age
asscsscd at swccp 3 by using the British Ability Scalcs (BAS) at birth (i n wccks), and rhc following potcntial confoundcrs
Second Editio n, which isa battcryofin dividuall yadmi nistercd and mediators.
tests of cogniti ve abilities and educational achievements First, adjustment was made for these pregnancy-relatcd
suitablc for use from ages 2 ycars 6 months to 17 ycars 11 and sociodcmographic confoundc rs: whcther the prcgnancy
months. 11 •12 The tests have becn validatcd by comparing the was planned; whcther the baby was the first born for the
results of the tests with the original version of BAS, the Wesch- mother; maternai akohol use ( never, low, moderate, high 13)
lcr intelligc.nce scalc, and Wechslcr Objective Reading Dimcn- and smoking in prcgn:mcy (non-smokcr, gave up whcn prcg-
sions.11 Thrce BAS subscales wcre uscd in the MCS (naming nant, and < 10, 10- 19, 20-29, o r ~30 cigarettes per day);
vocabulary, picture similarities, and pattern construdion); whether the baby had special/in1ensive ca re a t birth; maternai
these assess core aspects of verbal abilities, pictorial reasoning, age ( <20, 20-24, 25-29, 29-34, or ~35 years); marital status of
nnd spatial abilities. The subscales are robust nnd individually mother ( married, co-habiting, lone parent); and maternai
interpretable, helping us to undersland the child's abilities in education (gro uped as "no qualification/other" or one of 5
the 3 most significant information-proccssing skiUs. 12 Trained Natio na l Vocalional Qualification [NVQ] groups: NVQ 1
interviewers mensured the subscales directly from the MCS and 2, equivalent to q ualifications al t he end of compulsory
children by using Computer-Assisted Persona! lnterviewing. schooling al age 16 yea rs; NVQ 3, equîvalent to "A level" qual-
The tests were not performed when the chi Id had a leaming dis- ifications at the end of secondary school at age 18 years; NVQ
ability o r severe bchavioral problem or when the child did not 4, bachelor's degrec or cquivalent; NVQ 5, postgraduate
have the required level of English or Welsh vocabulary (the degree/diploma); social dass (highest of mother/ partner
tests were administered in these languages only). coded with the United Kîngdom National Statistics Socio-
economic Class with 4 grou ps: managcrial/professional,
Exclu sions a nd Loss to FoUow-up. T he analysis focused intermediate, routine/manual, never workedllong-ter m un-
on thecffectsofbreastfeedi ng in white, singleto n chiJdren with employed); and whether languages other than Englîsh were
a gestational age al birth of at lcast 28 completcd wecks, fo r spoken in the household. Va riables in this group were in-
whom the main respo nde nt was the child's natural mother. duded in the models when thcy were significantly (P <.OS)
26 Quigley et al
Mise en pratique

January 2012 ORIGINAL ARTICLES

associated witJ1 the outcome after adjustment for other socio- using the age-equivalents derived for the MCS
demographic and pregnancy-related variables in the mode!; population. 17 ' 18 For example, in a 1-month period, we
this mode! is referred to as partially adjusted. would expect the BAS scores of a typical 5-year-old child to
Second, adjustm ent was mad e fo r these poten tial m edia tors increase by 0.83 for naming vocabulary, 0.62 for picture
related to parenti ng and early years learning: mother's and fa- similarities, and 1.81 for pattern construction. We also
ther's parenting beliefs and time spent doing childcare activ- tested whether breastfeeding had a different association
ities as repo rted at swcep 1; Condon maternai attaclunent with cognitive dcvelopment in boys comparcd with girls, 19
questionnaire14 al sweep I; frequency of mother and father but the interaction was not statistically significant and was
doing activities with the child at sweep 3 (eg, reading, draw- not includcd in the models.
ing); mother's perceived parcnting competence at sweep 3; Ali analyses allowed for the clustcred, stratified sample by
mate rnai d ep ression m easurcd by using t he Mala ise Inventory using the «survey commands" in Stata software version 10
scorc 15 at sweep 1 and Kcssler q uestio nnai re 16 at sweep 3; (Stata Corporation, College Station, Texas). Thus, all Cls
chîld care at sweep 1 (none, nursery, chîld mîndcr, informai); and P values account for dusterîng, and all proportions,
child's age in months when started formai child care (nursery, means, and regression coefficients are weighted by using
child minder, prc-school); and numbcr of months sincc child sweep 3 weights. Th ese weights allow for non-response at ail
had s1arted school and whether full-time or part-time. Vari- sweeps. Non-responsc at sweep 3 was the l:ugcst source of
ables in this group were added to 1he partially adjus1ed models missing data. Of the children incl uded in the analysis, <5%
when they were significantly (J> < .OS) associated with 1he had missi_ng data on most of the potential confo unders and
outcome arter adjustment for the other parenting and early mediators. The only exception was for child ren in lone-
years variables; these models are referred to as fully adjusted. parent households who had data missing from fu thers; these
A variable was considered statistically significant when any children were induded as a separate category of the parenting
of its co-efficients yielded a Wald test P value <.05. The vari- variables for fathers.
ables that remained in the partially and fully adjusted final
models are given in the footnotes to Tables 1 and U. Finally, Results

-
the co-efficients from the fully adjusted re-gressio n models
were expressed as the equivalent progress one would expect Table Ill shows the descriptive characteristics in the 1erm
in a month in an average 5-year-old child; this was done by (n = 11 101) and preterm (n == 778) groups. Eight percent

Table 1. Regression coefficients showing difference in mean BAS scores for breastfed compared with never breastfed
chiJdren (born at term)
Any breastfeeding (partial or exclusive) Exclusive breastfeeding
Crude Coeffteient Partiallyadjusted Fully adjusted Fully adjusted
Duration of breastfeeding Mean(n) (95% CI) coefficient• (95% CQ coefficient• (95% Cl) coefficient• (95% Cl)
BA.5 naming vocabulary scalc n = 10944 n= 10929 n = 10 416 n = 10416
Never 106.5 (3825) Reference Refereoce Reference Reference
<2.0 months 110.2 (2901) 3.7(2.8·4.6) 0.7 (-0.1 ·1.5) 0.7(-0.1-1.5) 1.1 (0.4·1.9)
2.0-3.9 monltls 111.8(!0471 5.4 (4.1·6.6) 1.2 (0·2.4) 1.2 (0-2.4) 1.0(0·2.0J
4.0-5.9 monttJsl 113.0 (889) 6.5(5.1-7.9) 1.2 (0-2.5) 1.0(- 0.3-2.3)
6.0-1 1.9 months 114.1 (1392) 7.7(6.5·8.8) 2.2 (1.2·3.2) 2.0(1.0·30) 1.6(0.6·2.5)
~ 12.0 monttis 1142 (890) 7.7 (6.6-8.9) 2.4 (1.3-3.5) 2.4 (1.3-3.6)
BAS picture simitarities scale n = 10 957 n = 10949 0: 10526 n = 10641
Never 79.9(3836) Reference Relereoce Reference Referenœ
<2.0 months 82.4 (2901) 2.5(1.8-3.2} 1.4 (0.7·2.1) 1.4 (0.7-2.1) 1.4(0.7-2.0)
2.0-3.9 months 82.6(1047) 2.7(1.7-3.7) 1.0(0.1-1.9) 0.9(0-1.9) 1.4 (0.6-2.2)
4.0-5.9 mon1hs1 838(889) 4.0(3.0·5.0) 1.8 (0.9·2.8) 1.7 (0.8·2.7)
6.0-11.9 months 84 1 (1393) 4.2(3.2-5.2) 2.0(1.0-3.0) 1.9(0.9-2.9) 2.0 (1.1 -3.0)
2 12.omontns 83.9(891) 4.0(3.0-5.0) 1.7 (0.7-2.7) 1.9(0.9-2.8)
BAS pattern construction scale n = 10902 n = 10887 O= 10678 n =10678
Never 85.4 (3812) Reference Refereoce Reference Refereoce
<2.0 months 88.5(2885) 3.1 (2.0-4.2) 0.9(-0.2-2.0) 1.0(- 0.1-2.1) U(0.1-2.1)
2.0-3.9 montns 90.4 (10421 5.0(3.6-6.4) 1.7 (0.4·3.0) 1.7 (0.3·3.0) 2.1 (0.9-3.4)
4.0-5.9 monthst 922 (886) 6.8 (5.2·8.4) 2.5 (1.0·4.0) 2.4 (0.8·3.9)
6.0-1 1.9months 92.1 (1389) 6.7(5.2·8.2) 2.0(0.6-3.4) 2.0(0.5-3.4) 1.4 (0·2.8)
~ 12.0months 91.3 (888) 5.9 (4.3-7.6) 1.1 (-0.5·2.7) 1.0 (-0.6·2.6)

'Al modelS were adjusted for gestation, blrth weÎ\11~ baby's sex, roother's age (SAS naming vocablJary and BAS ?icttl"e similari1ies onfy), hOusel'IOkl socioeconomic stalUS, mother"s e<Ucatlon,
~lhef the belly was firstbom (BAS namlng vocab!Aary and BAS pictin similarit1es only), alcohol ln pregnancy (BAS namng ~abulary and BAS pattern construction only), smoking in pregriancy
\1IAS patlem constructlon only), mission Io neooatal intensrve care i.lrt (BAS namng YOCabulary and BAS pattern construcllon onlyj, and lallQl.B'ile spoken at home (BAS naming wx:abularyonly).
tA.11 modeb were adjusted as in • with ~ ai;1ustment for BAS nam1ng vocabulary; maternai belief at sweep 1 in the importn;e of stimulation and re~r eating and sleepirlg patterns;
maternai readinQ Wllh Chlld and getting cMd 10 obey instructions at sweep 3; malemal depreSSion at sweep 3; maternai parentil"l';I competence al sweep J: and ctikl <ae at sweep I; 800 wtletller
fulllpalt time at sdlool. BAS Plctu"e slmitarities: getbl"l';I Cllild to obey Instructions at sweep 3; maternai depression at sweep 3; chi!<! care at sweep 1: and rroithS since st<f"ted schOOI. BAS pattern
oonstructlon: maternai bellel al swt!ep 1 ln U'le importance of taikiog toa baby and regular eatinOand sleeping patterns; maternai telling storie$10 chil<I, pamti~drawing with the Chi1d and speflO$
plenty Of lime With Chikl at sweep 3; maternai depression at sweep 3, monthS Since starte<I sd'ml; aoo vrtiethef fulVpart lime at seh:lol.
tfored.asiwebleasttee<!ing resutts,!lliscategoi-yiS .,.4 monltlS

Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Development: A Populat ion-Based Cohort Study 27
Article 6

THE JOURNAL OF PED!ATRICS • www.jpeds.com Vol. 160, No. 1

Table Il. Regression coefficients showing difference in mean BAS scores for breastfed compared with never breastfed
children (born preterm)
Any breastfeedlng (.partial or exclusive) Exclusive breasttaeding
Crude coefficient Partiallyadjusted Futty adjusted Fullyadjusted
Duration ofbfeastfeeding Mean(n) (95% CQ coefficienr (95% Cl) coefficieott (95% Cl) coefticientt (95% Cl)
BAS namlng vocabulary scale O= 761 n = 760 n = 745 n =745
Never 106.2 (292) Relerenœ Referenœ Referenœ Referenœ
<2.0 months 108.2 (245) 2.0 (- 1.0·4.9) 0.8 (- 1.9·3.5) 0.6 (- 2.2·3.3) 1.6(- 1.0·4.3)
2.0-3.9 months 111.4 (69) 5.2(1.8-8.7) 2.2(- 1.1-5.6) 1.9(- 1.4-5.3) 1.4(- 1.8-4.5)
2:4.0months 115.5 (155) 9.3(6.3to122) 5.0(2.2-7.7) 4.6(1.7-7.5) 4.2(0.8-7.6)
BASpicture simi1afiUesscale n = 763 n = 762 n = 758 n = 758
Never 78.8 (295) P.eference Referenœ Reference Reference
<2.0 months 80.8 (245) 2.0(- 0.4-4.4) 1.8(- 0.5-4.1) 2.0 (- 0.3-4.4) 2.8(0.6-4.9)
2.0-3.9 months 84.5 (68) 5.7(2.6·8.7) 4.2 (0.9-7.6) 4.7(1 .5-7.9) 2.1 (- 1.8-5.9)
2 4.0 months 84.2 (155) 5.4 (3.0-7.9) 3.5 (0.7-6.4) 4.0 (1.2-6.8) 4.9(2.3-7.6)
BAS pattern construction sc:ale n= 756 n = 755 n = 727 n = 727
Never 80.6 (289) Refereoce Referenœ Reference Referenœ
<2.0 months 85.1 (245) 4.4 (0.1·8.7) 3.7 (- 0.4-7.8) 3.1 (-1.Q.7.2) 3.0 (- 1.0·7.0)
2.0-3.9 monthS 89.2 (67) 8.6(3.9-13.2) 7.1 (2.4-11.8) 6.1 (12-10.9) 7.3(2.4-12.2)
<!:4.0 months 89.3 (155) 8.7 (3.4-14.0) 6.2 (0.8·11.5) 6.0(1.0- 11.1) 7.2(1.7-12.6)

•AJI models were ~usted for gestation, birtll welght. baby's sex. motllef's age (BAS nami'lg wcabulary and BAS picture similar1ties only), mother's lldtl::ation, househokl socloeœnomic strtus (BAS
pictLre Simltaritles on"1), whethertlle batrj was lit'Stbom (BAS namiOg vocatUary only). whetller Pf8{11a11CY was ~(BAS namlng vocabulary and ~e Similanbes only), aleohol ln pregoancy
(BAS pattern coostnl:tlon only), smoking ln ~ncy (BAS pattern coostoction onl)1
tAllmodelswereadjuste<lasin•witiadditioœl . .ustmentlor
BAS naming vocabulaty: maternai belief al sweep 1 ln talking-a hab'{ aRI the ~nce of Stimulation; matemal depreSSion al~ 3.
BAS picture sim~aritieS: maternai readingwilh c:flild alsweep 3 and child care al sweep 1; BAS pattern construction: maternai palnti~ciawing 'Nith child al sweep 3; am gettingc:flikl-obey ln-

..
stl\ICtions at sweep 3.

of mothers reporte<l moderate or high alcohol consumption breastfed for at least 12 months (difference = 7.7, Table 1).
in pregnancy, and 23% of mothers smoked in pregnancy. The difference in means betwœn each of the breastfœding:
Fourteen percent of mothers were lone parents, and 7% of groups and the never breastfed group bccame substantially
mothers had postgraduate degrees. Many of these smaller when partially adjusted for confoundcrs, most notably
characteristics were similar in the preterm group. As maternai education (data available on reqm-st) .. and social
expected, the most striking d ifferenccs in the groups werc dass, and decreased further when fu lly adjusted. Howevcr,
for mean birth weight and having special care at birth. there remained a two-point difference between children who
Mothers in the preterm group were more tikely to have were breastfed for at least 6 monlhs and children who were
smoked in pregnancy and Jess likely to have postgraduate never breastfed. Breastfeeding for at Jeast 4 months was
degrees. The preterrn group was also less likely to have been associated with a two-point increase in score for picture
breastfed ever (63% versus 68%), breastfed for at Ieast 4 similarities (Table I). Any length of breastfeeding was-
months (22% versus 31 %) and exclusively breastfed for at associated with at least a one-point increase in score for
least 4 months ( 11% versus 16%) comparcd with the term pattern construaion, but there was no clear trend with
group. The variables related to parent ing and early years increasing breastfeeding duration. The proportion of children
leaming that remained in any of the 6 (two gcstational exclusivdy breastfed for at least 4 months increascd with the
groups; 3 BAS subscalcs) fully adjusted models are shown in duration of any (ie, partial or exclusive) breastfeeding from
Table lll. There were no striking differences in these 38% in children breastfed for 4.0 to 5.9 months, to 53% in
variables between the tcrm and preterm groups. children breastfed for 6.0 to 1 l.9 months and 65% in children
Many of these characteristics were associated with breast- brcastfed for at least 12 months. The association bctween.
feeding duration (Table 111). There were striking associalions exclusive breastfeeding and BAS scores was broadJy similar to
between longer duration of breastfeeding and the pregnancy that for any breastfeeding; for brevity, only the fully adjusted
being planncd, not smoking in pregnancy, older maternai results are shown (Table 1).
age. no t bci ng a lonc parent, higher levels of education, and
higher social class. Mothers who breastfed for at least 4 Association between Breastfeeding and BAS
months were more likely to read to their child daily (61%) Scores in the Pret erm Group
compared with mothers who never breast-fed (45%). The mean scores for picture similarities and pattern construc-
tion tended to be lower in the preterm group (Table II)
Association between Breastfeeding and BAS cornpared with the tcrrn group (Table 1). In the fully
Scores in the Term Group adjusted models for the preterm group, breastfeeding for at
ln the children born at term, the mean naming vocabulary score least 2 months was associated with a 4-point increase in
increascd with brcastfecding duration from 106.5 in childrcn score for picturc similaritics and a 6-point increase in score
who were never breastfed to 114.2 in children who were for pattern construction. Breastfeeding for at least 4 months
28 Quigley et al
Mise en pratique

January 2012 ORIGINAL ARTICLES

Table 111. Descriptive cha racterist-ics of the study population according to gestational age groups and breastfeeding
duration groups
Gestational age Ally breastfeeding duration (monttls)
Term Preterm Never <2.0 2.6-3.9 ~4.0
n =11101 n=ns n = 4204 n = 3200 n = 1123 n = 3352
Prepocy-related"
Bat1,' was firstbom, % 42 46 36 50 47 41
Pregoancy not planned, % 42 46 55 42 35 30
Maternai smoking in pregnancy, % 23 30 52 41 35 20
Maternai alcohol in pregnancy,t % 8 9 8 8 8 9
Mean blrth weight, kg (SO) 3.510.5) 2.5(0.6) 3.4 (0.6) 3.4 (0.6) 3.4 (0.6) 3.510.5)
Femalebaby, % 49 45 50 47 50 49
Admission to special care, % 6 51 8 10 10 7
Sociodemographic
Mean maternai age,* years (SO) 29(5.8) 2916.2) 27(6.01 28(5.6) 30(5.6) 31 (4.9)
Looe parent,· % 14 16 25 13 9 5
Speak only English at home, l % 99 99 99 99 99 98
Maternai postgraduate educ:alion, % 7 4 3 6 7 11
High parental occupa~on., % 51 46 29 48 61 73
Parenting-strong maternai beliefs on importance or:
Talkingtoa baby, % 84 81 78 84 85 89
Stimulation for baby's development, % 66 62 58 67 68 73
Reg.ilar eating and sleeping patterns. % 52 51 52 55 55 49
Maternai parenting competeoceS
Believes Io be very goodlbetter than average, % 52 44 42 49 5ô 62
Maternai activities and discipline with the chik11
Reading (daily), % 52 51 45 52 51 61
Tell stories (dafty), % 12 11 12 12 11 11
Painting/drawing{daily), % 8 9 9 8 6 8

-
Chîkl obevs instru:tions (always), % 54 51 51 55 55 55
nme spent wîth chlld (plenty/just enoogh), % 66 65 69 64 63 66
Maternai depression.u % 31 35 34 33 31 27
Childcare·
No childc:afe, % 60 66 69 58 53 5ô
Nursery/Ch~<Jminoer, % 18 14 9 17 24 26
Informai chiklcare, % 22 21 22 25 23 17
Schooling~
Attendsfulltime,% 97 96 96 97 97 96
Months at school, mean {SO) 6.9 (2.6) 6.9(2.6) 6.8 (2.6) 7.0(2.6) 7.0 (2.5) 6.9(2.5)
Forbrevity,rnanyvarialjeslla'l9beendicl'lol00llledlnthlstable,butal categoriesllavebeen !ncludedinmodets.
'Measured at SWeep 1.
tModerate or fjgh maternai aleohol in preiJ!ancy.
i1<ess1erscore ~4indlcatingmediumtohighpsycholo(licalcistress.
§Measu'ed at Sweep 3.
fMother or lalher is manager or profe$$1C!Oal or techoical at sweeps 1 or 3.

was associated with a 4-point increase in score for naming for at least 6 months were approximately 2 to 3 months
vocabulary. A similar effect was observed across ail subscales ahead on naming vocabulary (Table IV). For pattern.
for exclusive breastfeeding (Table 11 ). Of the preterm construction, the effects were much smaller, and there was
children who werc breastfed for at least 4 months, no clear trend with incrcasing breastfeeding duration~
approximately half (5 1%) were exclusively breastfed for at Preterm children who were breastfed for at least 2 months
least 4 months; of the preterm children breastfed. for 2.0 to tended to be at least 6 months ahead of children who were
3.9 months, 58% were exclusively breastfed for at least 2 never breastfed on picture similarities and approximately 3
months. months ahead on pattern construction. Wh en they wcre
breaslfed for at least 4 months, preterm children were
How Do These Differences in BAS Scores Compare approximately 5 to 6 months ahead on naming vocabulary.
with the Progress of an Average 5-Year-Old Child?
The fully adjusted differences from Tables I and IJ have been
converted into age-equivalent scores that indicate the child's Discussion
devclopmcntal progrcss; thcse d iffcrences show how many O ur results suggest that breastfccding, particularly when it is
months ahead breastfed children are compared with prolonged, is associatcd with better child cognitive dcvelop-
children who were ne\•er breastfed. In the term group, ment. Theeffect was smaller aftera<ljustment for confounders~
childrcn who wcrc brcastfcd for at lcast 4 months tcndcd to particularly maternai education and social class. Even after
be approximately 3 months ahead of children who were aJlowing for many known confounders, a Iwo-point increase
never breastfed on picture similarities and children breastfed in BAS score at age 5 years was associated with prolonged
Breastfeeding ls Associated with lmproved Child Cognitive Development: A Population-Based Cohort Study 29
Article 6

T HE J OURNAL OF P EDIATRICS • www.jpeds.com Vol. 160, No. 1

Table rv. Nu mber ofmonths ahcad a breastfcd child will be cornpared with a never breastfed child according to BAS
su bscale a nd gestational age group
ChHdren bom at term Children born preterm
Any breastfeeding Exclusive breastfeeding Any breastfeeding Exclusive breastfeeding
Duration of breastfeeding Morithsahead Months ahead Monlhs ahead Monthsahead

BAS naming vocabulary scale n = 10414 O= 10414 n =745 n = 745


N,.,,.r Reference Re1erenœ Reference Reference
<2.0 months 1-2
2.0-3.9 months 1·2
4.0-5.9 monthst
6.0-11.9 monthS 2-3 5-6
~ 12.0 mooths 3
BAS picture similarities scale n= 10526 0=10641 0 =756 n = 758
Reference Referenœ Referenœ Reference
"""'
<2.0months 2-3 2-3 4
2.0-3.9 mooths 2-3 7-8
4.0-5.9 months1 3
6.0-11.9 moothS 3 6-7
~ 12.0 monlhs 3
BAS pattern constructloo scale " "' 10678 " "' 10195 0 = 727 n"" 727
Never Reference Refereoce Reference Reference
<2.0 months <1
2.0-3.9 months 1
4.0-5.9 months1
6.0·11.9 months <1
~ 12.0 mooths <1

..
RestAts haY! been obtamed by convertino coefficients in Tables 1and Il to monthsastollows: io a l·monttl period, we woold expeci the BAS scores of a typical 5-yeai-old cllild to roease by0.83 lor
nammo vocal:UatY. 0.62 for pich.re Similarities, and 1.81 for pattern construction. 1~18
'Notethat reSl.fts l'evenot been preserrteelifthe diflerence in mean il Table 1Mllwasnotstatistically signlfmita'ltM 5% leVel.
tf.orudusMlt.-eastfeedingr~andresûtsinpreterm~.thiscat690!YISi!. 4months.

breastfced ing (2:4 mo nths for picture sim ilar ities and 2:. at associated with cver breastfecding was 2.7 points in children
leasl 6 mont hs fo r naming vocabulary) in children who were of normal birth weight and 5.2 points in children with low
born at tcrm. 1n pret.erm children, the effccts were mo re strik- birth wcight. 1 Severa! large studies publishcd since the
ing. even for t hose breastfed for at Jeast 2 months. These me1a-analysis show an associa tio n between breas1fceding
results, expressed as the eq ui valent progress o ne would expect a nd cognitive development,4•5 •2 1• 25 but others show no
in a mo n th in an average 5-year-old c hild, sugges1that on these e ffect. 3 ' 26 As is the case wilh man y studies, our data do not d is-
tests children who were breastfed will bea few months ahead of tinguish between feeding d ircctly from the breast and other
children who were never breastfed. modes of receiving breast milk, such as via a t ube, cup, or bot-
The main strengths o f o ur st udy are the large sample size, tle. Th us, there may be some m isclassification of breastfeed-
the separate effects of the duration of any breast-feeding and ing, particula rl y for the very preter m babies. By classifying
exclusive breastfeeding in the term and p reterm gro ups, breastfeed ing d uration into 2 monthly ba nds, we hope to
and ù1e adjustment for a wide range of factors t hat tap into have minimized such misdassification . Few studies of cogni-
multiple di mensions of the child's environment. The mai n tive development have analyzcd the duration of an y breast-
limitation is that the study was not rando mized a nd t hus is feed ing and exclusive breastfceding. ln ou r st udy, both
prone to the pro blem of confounding. One o f the st rongest variables had a s imilar association with the study outcomes,
potential con founders is maternai IQ,3 although a strong a ltho ugh the re was much overlap in thcse variables. Any
association between breastfeed ing and c hild IQ has remained breastfeeding for 4.0 to 5.9 months was significan tly associ-
after adjustmen t for materna} IQ in many stud ies. 1•20 Mater- ated with picture similarities and pattern construct ion in
nai IQ was not mcasured in the MCS. but o ur estimaLes the term group, although o nl y 38% of this grou p was exclu-
red uced substantially with adj ustment for othcr confounders, sively breastfed for al Jeast 4 months.
especially maternai education. There is likely to be some One potential mechanism for an effect of breasûeeding o n
residual confound ing because of maternai TQ and o ther cognitive development is that breast milk contains higher
un measured confounders. However, t he striking etfect concentrations of essential long-chain polyunsaturated fatty
observed in the preterm group is suggestive of al least some acids than formuJa milk. These have been shown to be essential
direct effect of breast milk. for brain development,27 and this is particularly important in the
O ur data on BAS scores are not sta ndardi1.ed and arc thcre- pretenn baby. Sorne MCS babies may have received fonnula
fore not directl}' comparable with those from o ther studies. supplemented with artificial es.sential long-chain polyunsatu-
However, our results are consistent with the findîngs of rated fatty acids, but evidence is lack.ing on the effectiveness of
a mcta-analysis in which the average adjustcd incrcase in IQ t hcse o n cognitive outcomes.28·29 Brcast milk also contains
30 Quigley et al
Mise en pratique

January 2012 ORIGINAL ARTICLES

growth factors and hormones, lacking in formula, which influ- fants: a s1atewide assessmenl for Massach~IS. Pi:diatrics 2006;118:
ence brain biochemistryand functional development. 30 Alterna- e\048-54.
8. Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJ. Cognirîve
tively, it could be the physical or social interaction associated and behavioral QUtCQmcs Qf school-aged children who were bom
with breastrctxling that stimulates cognitive developmenL preterm: a meta·analysis. jAMA 2002;288:728-37.
Anothcr potential mechanism is that formula fecding is associ- 9. Plcwls 1 ( Ed). Millennium Cohort Stud)' first survey: tcchnical report Qn.
ated with infantile infections and dclayed developmental milc- sampling. 41h edi1ion. London: Centre for Longitudinal Studies, Iru1i-
stones in this population31'n and others,2 and these could 1utt of Education 2007.
10. Office for National Statistics. Infant and pcrinatal rnortalily 2006:
affect early and, in tum, later cognitive devclopmcnl. A combi- health ar~s, England and Wales. Health Stat Q 2007;35(Suppl):i-iv.
nation of these mechanisms cou Id expIain the size ofeffcct herc, 11. Elliott CD, Smith P. McCulloch K. Brit ish Ability Scales Second Edition.
particuJarly in children born pretenn. (BAS li): tcchnical manual. London: NFER-Nclson; 1997.
In conclusion, we have observed an association between 12. Hill V, Through 1he past darkly: a m·iew of the British Abilily Scales
prolonged breastfeeding and highcr cognitive development Second F..dition. Child AdolCK Ment llealth 2005;10:87-98.
13. Kelly Y, Sacker A. Gray R, Kelly J, Wolke D, Quigley MA. Light drinkîng
scores. ln a field in which randomized studies are neither eth·
in prtgnancy, a risk for behavioural probkms and cogni1ive deficits at 3
ical nor feasible, this welJ.controlled1 large cohort study adds yrars of age~ !nt J Epidemiol 2009;38:1 29·40.
considerably to the evidence base on this topic. Our results 14. Condon JT, Corkindale C The as.scssment of parent-Io-infant anach·
imply that not breastfeeding wiU delay cognitive deve\op· ment: development of a sclf· report questionnaire instrument. 1Reprod.
ment by a fe\v months. Even allowing for some residual con· Infant Psychol 1998;16;57-76.
15. Rutter M, Ti1.ard J, Whilmore K. Education, hcahh and behaviour. Lon-
founding, prolonged breastfeeding is Jikely to be associated
don: Longmans; 1970.
with a quantifiable improvement in child cognitive develop· 16. Wang PS, Simon GE, Avorn J, Awcar F, Ludman EJ. McCuUoch J, et al.
ment, particularly in children who were born preterm. These Tdephone screening. ou1rrach, and cari:: management for depressed
improvements were apparent at a breastfeeding duration of 4 workcrs and impact on clinica.I and work pr<>ductivity outcomes: a rnn-
to 6 months in tcrm childrcn and a duration of2 months in domized controlled trial. JAJ\·IA 2007;298: 1401- 11.
17. Han.sen K, ed. Millrnnium Cohort Study First Four Surveys: a guide:: to.
pretenn children, in whom the rates of exclusive breastfeed·
thedatase1s. 51h ed. london: Centre for Longi1udinal Studies, Universiiy
ing were relatively low. of London; 2010.
More rcsearch is necdcd on the association bctwccn brcast- 18. Jones EM, Schoon 1. Child behaviour and cognitive developmenL In:
feeding and chiJd cognitîvc devclopmcnt Io elucidate the Hansen K,Joshi H, eds. Millennium Cohort StudyThird Survey: a user's
causal mechanisms and identify subgroups, such as preterm guide Io initial findings. London: Centre for Longitudinal Studics..
University of London; 2008.
babies, who rnight bencfit most from breastfceding. This
19. Oddy WH, Li J, Whitehousc AJO, Zubrkk SR. Malaoova E. Hreastfeed·
would require large studies collecting detailed infant feeding ing duration and acadcmic achicvement in a oohort of children at te:n.
data, including du ration of partial and exclusive breastfeed· years of age. Pediatrics 2011;127:el37·45.
ing, mode of rcceiving brcast milk, and type of formula. • 20. Angdscn NK, Vik T, Jacob.sen G, Bakkcteig LS. Breast feeding and «>gni-
t ive de:velopment at age 1 and 5 years. Arch Ois Child 2001;85:183·8.
21. Quinn PJ, O'Callaghan M, Williams GM , Najman JM, Andersen Ml~
SUbmitted fO< pub1ieation Feb 12, 2011; last revision rec&ived May 31, 2011;
accepted Jun 23. 2011. Bor\\'. The effect ofbrea.s1feedingon chi ld devclopment at 5 years: a cQ-
ho rt study. J Paedialr Child Health 2001;37:465-9.
Reprint requests: Maria A Ouigley, BA, MSc, National Pet"inatal Epidemiology
22. Mortcn.'i<'n EL. Michael.sen KF, Sandcrs SA, Machover Rcinisch J. The
Unit, University ol Oxford, Old Road campus, Headington, Oxford OX3 7LF,
UK. E·mait mariaquigleyOnpeu.ox.ac.uk association ~wttn duration of breastfeeding and adult intelligence.
)AM1\ 2002;287:2365-71.
23. Lawlor DA, Najman JM, Batty GD, O'Callaghan MJ, Williams Gl\·I~
References Bor W. Early life predictors of childhood in1dligeoce: findings froin
the Mater Unfrersity study ofpregnancy and its outcomes. Paediatr Peri-
1. Anderson JW, johnstone B. Remky DT. Brc;u:t-fecding and cognitive nat Epidemiol 2006;20:148·62.
dcvelopmcnt; a meta·analysis. Am 1 Clin Nutr 1999;70:525-35. 24. Vohr BR, Poindcxler 11B, Dusick AM, McKinley LT, Wright LL..
2. lpS, ChungM, Raman G, Chew P, Mab-ula N, De Vine D,ct al. Breastfeeding Langer JC, tt al. Beneficial effects ofbreast milk in the neonatal in1cnsive
and matcrml and infant heallh outoomes in de1.-cloped coontries. Evid01cc care unit on the developmental outcome of cxtremely low bîrth weight
report/te<:hnology assessment no. 153. AHRQ pub\ic!.lion no. 07-E007. infants al 18 months of age. Pediatrics 2006;118:115·23.
Roc:kville, MD: Agency for Healthcarc Rese-.irch and Quality; 2007. 25. Whitehousc AJO, Robinson M, Li J, Oddy WH. The effem of brcast·
3. Der G. Bauy GD, Deary IJ. E.ffect of breas,1 fecding on intelligence in fecding duration on languagc ability to middle childhood. Paediatr Pcri-
children: prospective s1udy, sibling pairs analysis, and meta·analf$ÎS. nat Epidemiol 2011;25:44-52.
BMJ 2006;333:945. 26. Holme A, MacArd1ur C, Lancashire R. Tht' effects ofbreastfceding on.
4. Kramcr MS, Ab<md F, Mironova E, Vanilovich I, Platt RW, Matush L, cognitive and ncurological dewlopment of children at 9 years. Child
et al., Promotion of Brcastfttding Intervention Trial ( PROBJT) study Care Heahh Dev 2010:36:583·9().
group. Breastfec<ling and child cognitive dcvdopmcnt; ncw evidence 27. lnnis SM. Polyunsaturatcd fauyaclds in human milk: an rssenlial rolc in.
from a large randomized trial. Arch GC'n Psychiatry 2008;65:578-84. infant development. Adv Exp Med Biol 2004;554:27-43.
5. OddyWH, Kendall GE. Blair E, dt' Klerk NH,Stanley FJ, landau LI.cl al. 28. Sim mer K, Patole S, Rao SC. Longchain polyunsaturatcd fauy acid sup-
Breast fet'ding and cognitive development in childhood: a prospective plementation in infa ms born at term. Cochrane Database of Systematic
birth cohorl study. Paedialr Pcrinat Epidemiol 2003;17;81 ·90. Reviews 2008, Issue 1. Art. No.; CD000376. 001: 10.1002/
6. Flacking R. Nyqvist KH, Ewald U. Effects of socioeconomic stalus on 1465 l 858.CD000376.pub2.
breastfeeding duration in mothers of prcterm and 1erm infants. Eur J 29. Sîmmer K, Schulzke S, Pa1ole S. Longchain polyunsa1urated funy acid
Public Health 2007;17:579·84. supplementation in pre!erm infams. Cochrane DatabaM of Sys1ema1ic
7. Mcrewood A, Brooks D, Bauchner H, ~facAulcy L, Mchta SD. Mater· Rcviews 2008, Issue ). Art. No.: CD000375. DOi: 10.10021
nal birthplact and breastfttding initiation among ttrm and prettrm in· l 4651858.CDOOOl75.pubJ.

Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Oevetopment: A Population·Based Cohort Study 31
Article 6

T HE J OURNAL OF P EDIATRICS • www.jpeds.com Vol. 160, No. 1

30. ~ Andraca I, Peirano P, Uauy R. Nutrition and care in the punatal and 31. Quigky MA, Kdly YJ, S.1ck.tt A. B~stfttd îng an(t hospitalization fur di-
noonatal period and la ter devclopment: human milk is btst for optimal arrheal and respimtory infection in 1he UK Millennium Cohnrt Study.
mental d~dopmem. ln: Nutrition, heahh antl child dt"vdupmc:n1. Re- Pr<li~tric~ 2007;119:e837-42.
search advances <:1nd policy implications. Washington, OC PAHO/Uni- 32. Sacker A, Quigler MA, Kelly YI. Breastfeeding and dcTeluplll<"ntal d("·
,·enil)' of the: West h1dics/'The Wurld Bank; 1998. p. 4.3~68 (Scicntifü Jay: finding) from the Milknruum Cohort S1udy. Pc:diatria 2006:118:
publication no. 566.) . e682-9.

50 Ye,1rs Ago in T111 fOl'll/\AI 01 P11>1AllHC5

Relationships of Doctors-in-Training with Pediatric Outpatients


Glaser HH, Lynn DB, Harrison GS. J Pediatr 1962;60:142-43

T he authors reported a mixed- methods study of pediatric visits that directly observed the interactions of intems,
rcsidcn ts, and fcllows with fomilics and cvaluatcd family perspectives via postvisît interviews. Although the inter-
acrions were moderately satisfactory for the familles, the famities' real needs often were not expressed- an issue that
families still fuce today, as evidenced by the family-centered care movement. Interaction complexity, physician darity,
and positive attributcs (eg, responsivcness) increased with ph ysician training. Bccausc visit conditions werc assumed
to be optimal, 1he influence of such factors as visit lcngth and continuity in the d octor-fumily relationship wcrc not
explored, but their potential influence was discussed.
This study was a forcrunner of the ncxt 50 ycars of rcscarch on doctor-family interaction, facili tated by advanced
technology, including audio or video recording of visits and sophisticated software to support rigorous analytic tech-
niques. These advances have aUowed for objective assessment of specific critical aspects of communication and con-

..
sidcration of such influences as the ongoing doctor-family rclaLionship, as wcll as physicia n, child, and parent
characteristics and communication styles. '·-'
Since the p ub lication of this study, resident <luty hours have been drastically reduœd, leading to concerns about
con tinuity of care, rcsid ents' prcparedncss for the rcalitics of mcdical p racticc, and ultimatcly patient outcomcs
and satisfuction. 4 For today's physicians managi_ng the onslaught of pediatric chronic diseases, su ch as obcsity and
type 2 diabetes, communi cation skills are crncial to impleménting recornmended farnily-centered care approachcs.
To inform t heir training, more studies are needed to examine how doctor- fa mily interactions evolve in to relationships
that optimize chronic disease visit satisfaction and outcomes. 5

Ni na Litton, BS
Elizabeth D. Cox, MD, PhD
Department of Pediatrics
University of Wisconsin
School of Medicine and Public Hcalth
Madison, Wisconsin
10.1016/j.jpcds.2011.08.001
References

1. Roter UL, Hall IA, Aold Y. Physician gender elîocts in medical communication. JAM.<\ 2002;288:756-64.
2. Wis.sow LS. ltar· l)in Kimtl M. Asses.sing provider-patient-parenl oommunic.ation in the pedialricemergency department. Ambul l'ediatr 2002;2:
323-9.
3. C'..ox ED, Smith .\1A, Brown RL I:.va.tuating dclibcrotion in pcdiatric prîr11a11• carc. Pediatrics 2007;12Q:c68-77.
4. Cull WL, Mulvey 11), Jcwett P.A. Zalneraitis l!L. Allen CE, l'an RJ. /lcdiatric rc.~idencydutyhoursbeforcand after limita tions. l'cdiatric.~ 2006;118:
elSQS-l l.
S. DiMatt«o M.R. The rolc of effccth·c communication with children and thcir farnilic~ in foslcring adhcrcncc to pcdiatric rcgirncns.. Patient Educ
C..owu200-l;SS:J39-44.

32 Ouigley et al
This page intentionally left blank
Risque thromboembolique
veineux et pratique de prévention
hospitalière : résultats obtenus
en France de l'étude internationale
ENDORSE

Questions sur l'article 7 présenté D les patients hospitalisés dans les services de spécia-
lités isolées ont aussi été inclus dans l'étude
plus loin_ __ __ __ _ __ les patients étaient exclus de l'étude si les données
Question 1 - QCM étaient incomplètes
De quel type d'étude s'agit-il? Question 5 - QCM
A une étude de cohorte Comment l'enquête a-t-elle était réalisée?
B une étude pronostique A il s'agit d'une étude réalisée à partir d'un recueil de
C une étude transversale données sur dossiers médicaux
D une étude interventionnelle B le recueil était effectué par un personnel hospitalier
E une étude diagnostique C les enquêteurs ont bénéficié d'une formation spéci-
Question 2 - QCM fique à l'étude
Concernant les études transversales, indiquer la ou les D l'enquête s'est déroulée sur une ou plusieu rs jour-
bonnes réponses : nées en fonction de la taille des hôpitaux
A il s'agit d'une étude à visée descriptive l'enquête s'est déroulée sur une journée pour un
B elles permettent de calculer un risque relatif service donné
C elles permettent de calculer une incidence
D elles permettent de calculer une prévalence Question 6 - QCM
elles ont un faible niveau de preuve scientifique Concernant le calcul du nombre de suj ets nécessaire,
indiquer la ou les bonnes réponses :
Question 3 - QCM
A il n'est pas nécessaire de calculer un nombre de
Concernant les critères de choix des hôpitaux, indiquer
sujets nécessaire
la ou les bonnes réponses :
B le calcul du nombre de sujets nécessaire fait appel
A les hôpitaux étaient éligibles s'ils comprenaient plus
au risque a
de 50 lits
C plus la taille de l'effet à mettre en évidence dim i-
B les hôpitaux étaient t irés au sort à partir du registre
nue, plus le nombre de sujets nécessaire augmente
hospitalier européen
D le nombre de sujets nécessaire sera plus grand si
C l'investigateur principal contactait les hôpitaux à
l'événement est rare
partir d'une liste des hôpitaux t irés au sort
dans cette étude, ils ont estimé le nombre de sujets
D l'outil utilisé pour la randomisation était précisé
nécessaire à 450 patients par groupe
le choix de retenir au moins un quart des hôpitaux
universitaires était justifié Question 7 - QCM
Question 4 - QCM Concernant la puissance statistique, indiquer la ou les
Concernant les critères de sélection des patients, indi- bonnes réponses :
quer la ou les bonnes réponses : A elle exprime la probabilité de détecter une diffé-
A les patients âgés de 40 ans et plus admis dans un rence lorsqu'elle n'existe pas
service de médecine ont été inclus dans l'étude B elle dépend du nombre de patients analysés
B l'exclusion des patients âgés de moins de 40 ans C elle dépend du nombre de patients inclus
était justifiée D un nombre de sujets nécessaire est calculé pour
C les patients étaient exclus de l'étude s'ils étaient avoir une puissance donnée
admis pour le traitement d'une maladie throm- la largeur d'un intervalle de confiance refl ète la
boembolique veineuse puissance statistique
Lecture critique d'articles médicaux
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Mise en pratique

Question 8 - QCM C le pourcentage de patients sous vitamine K anta-


Dans cette étude, 590 patients ont été exclus de goniste dans le monde paraît cohérent
l'étude: D les bas de contention élastique sont plus souvent
A le motif d'exclusion des patients a été justifié prescrits en prophylaxie de la maladie thrombo-
B cela peut constituer un biais de sélection dans la embolique veineuse dans le monde comparés à la
population étudiée France
C 37 patients ont été exclus car ils avaient des don- E les données du tableau doivent êt re homogé-
nées manquantes néisées et présentées avec une décimale après la
D les critères d'exclusion sont équivalents aux critères virgule
de non-inclusion
E 62 patients étaient exclus car ils étaient admis dans Question 12 - QCM
des services non éligibles Quelle est la proportion de patients recevant une prise
en charge adéquate concernant la prophylaxie de la
Question 9 - QCM maladie thromboembolique veineuse?
Que peut-on dire des résultats du tableau 1? A en France, 62,4 % des patients recevaient une
A il est intéressant d'avoir une description du risque prise en charge adéquate concernant la prophy-
et de la prophylaxie de la maladie thromboembo- laxie de la maladie thromboembolique veineuse
lique veineuse par pays B en France, 49,9 % des patients recevaient une
B il est intéressant d'avoir une comparaison entre la prise en charge adéquate concernant la prophy-
France et le reste du monde laxie de la maladie thromboembolique veineuse
C en France, 49,9 % des patients étaient à risque de C en France, 66,9 % des patients recevaient une
maladie thromboembolique veineuse prise en charge adéquate concernant la prophy-
D le pourcentage de patients à risque de maladie
laxie de la maladie thromboembolique veineuse
thromboembolique veineuse était plus élevé dans D en France, 58,9 % des patients recevaient une
les services de chirurgie prise en charge adéquate concernant la prophy-
E le pourcentage de prophylaxie de la maladie
laxie de la maladie thromboembolique veineuse
thromboembolique veineuse est faible dans les E l'étude ne permet pas de répondre à la question
pays à milieu socioéconomique bas
Question 10 - QCM Question 13 - QCM
Que peut-on dire du tableau IV? La prophylaxie de la maladie thromboembolique vei-
A dans les CHU, le pourcentage de patients à risque neuse selon les recommandations ACCP est plus faci-
de maladie thromboembolique veineuse était de lement appliquée en cas de :
31,8 % A sensibilisation du médecin
B le pourcentage de patients médicaux à risque de B disponibilité des recommandations
maladie thromboembolique veineuse était signifi- C protocole de décision thérapeutique
cativement plus élevé dans les CHU que dans les D accès au médicament
hôpitaux généraux (p = 0,001) E remboursement du médicament
C le pourcentage de patients médicaux bénéficiant
Question 14 - QCM
d'une thromboprophylaxie adaptée aux recom-
Les points forts de cette étude sont ·
mandations ACCP était significativement plus
A la typologie de l'étude
élevé dans les CHU que dans les hôpitaux géné-
raux (p = 0,041) B le tirage au sort des hôpitaux
C le nombre de patients inclus
D le pourcentage de patients chirurgicaux à risque de
D les services étudiés étaient représentatifs des ser-
maladie thromboembolique veineuse était signifi-
vices d'hospitalisation française
cativement plus élevé dans les CHU que dans les
E l'évaluation de la durée des traitements prophylactiques
hôpitaux généraux (p = 0,75)
E le pourcentage de patients chirurgicaux béné-
Question 15 - QCM
ficiant d'une thromboprophylaxie adaptée aux Les limites de cette étude sont liées :
recommandations ACCP était significativement
A aux recommandations de prophylaxie de la mala-
plus élevé dans les CHU que dans les hôpitaux
die thromboembolique veineuse qu i ne concernent
généraux (p = 0,79)
pas toutes les situations cliniques
Question 11 - QCM B aux données recueillies qui se sont limitées aux
Que peut-on dire du tableau VI? pathologies évolutives et aux facteurs de risque
A l'héparine de bas poids moléculaire est la prophy- thromboembolique et hémorragique
laxie de la maladie thromboembolique veineuse C à l'absence de données concernant les patients
la plus utilisée que ce soit en France ou dans le traités à tort pour une maladie thromboembolique
monde veineuse
B le pourcentage de patients sous fondaparinux D au faible nombre d'hôpitaux universitaires inclus
dans le monde paraît cohérent E à l'exclusion des patients âgés de moins de 40 ans
Article 7


Risque thromboembolique veineux
et pratique de prévention hospitalière :
résultats obtenus en France de l'étude
internationale ENDORSE

jean-François Bergmann', Célia llorel-linares', Agalhe Rami', Alexander T. Cohen',


Ricardo P. Garay3, Ajay K. Kakkar'. Samuel Z. Goldhaber', Bruno Oeslandes6,
Victor F. Tapson7, Frederick A. Anderson8 , pour les investigateurs de l'étude Endorse France

1. UnlVf'/Slté PllflS·Dlderot. AP-JIP, hôpital lanbot~e. W!l'VKt' médccu.e JlllCfn(' A.


75010P<lns,France
2. Ktng'~ College ijospn;1l tondon. Royaume-Uni
). H6pilal~rle-laooelonglJ(!,CNR5·UM118162, LePlesSjs·Robitl\Ofl, Fl3n(('
4 Sal~ Mid The London SChool of Mede<ine Thfombosls Rtw31'Ch 1ns11tute, London,
Royoome·Unl
S. Bngham fi Women's Hospital, Harvard Mcdtcal School, Boston, MA, hats·Urns
6. Bruno Deslandes, sano!l-avemrs, 92165 Antony, France
7. DukeUOive.s1ly Medita!Center, Durhall\. NC, tt.Jb·UnD
8. Uni'lei>ily ol Mduatl1U~tts MedK.dl School. Mlls»i.hu$elts, t~tHJois
Re\Ull'2Jnovembfel010
Acceptl!l4"14juin2011 Correspondance :
Je&n·Fr;in~ois 8'!1gma1U1, llOpitdl laribuisière, inédeùne lfl\eme A, 2. 1ue Alnblohe·
DtsPornbk:nwinteroet le, P<1ré, 75475 Pau~ tedcJt 10, ffarn;e.
2rxloble2011 jl.bergmann@l1b.aptlp.fr

• Summary • Résumé

venous lhromboembolism risk and prophylaxis in the 1ntrod11c11on > Peu d'études ont évalué en vie u~elle le risque de
acute hospital care setting (ENDORSE study): Results maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et l'on a long·
obtained in France temps ignoré le pourcentage des patients recevant des
mesures prophylactiques adaptées aux recommandations
Alm > lnformotion about the variation in the risk for venous Z004 de l'Ame1ican College of Chest Physicians (ACCP). L'étude
thromboembolism (VTE) and in prophyfoxis proclices in Fronce épidémiologique transversale inte1nationale ENDORSE, menée
and oround the worfd is scorce. simultanément dans 32 pays donl la France étai! destinée ~
Methods -> The Epidemiofogic fnternotionol Doy for the Evalua· combler ce vide. Nous avons comparé les 1ésul1als des cent1es
tion of Patients ot Risk for Venous Thromboembolism in rhe français avec le 1es1e du monde.
Acute Hospital Core Setting (ENDORSE) study is o multinational Méthodes > En Fiance, entre août 2006 et janvier 2007, 18 hôpi-
aoss·sectional survey designed ta ossess the prevolence of VTE taux dont 4 CHU tirés au sort à partir du regist1e hospitalier
risk in the ocute hospilof care setting, and to determine the européen. Les patients hospitalisés en médecine Interne et de
proportion of ot-risk patients who receive effective prophy· spécialités, en chirurgie générale et orthopédique ont été inclus
loxis, in occordonce wilh the 2004 Americon Co/lege of Chest dans l'étude ENOORSE. Tous les patients agés de 40 ans et plus
Physicions (ACCP) guidelines. This poper gives the results of the dans un service de médecine ou de 18 ans et plus en chifurgie
ENDORSE study in the French centres in comporison with the ont été inclus dans l'étude. les patients étaient exclus de

"
N

~icalo
~
• totM«l•n1l•lléttmblt20ll
" 00.,10.1016/ilpm.201106.023
Mise en pratique

global worldwide results of the ENOORSE stu<iy and with other l'étude s'ils laisaient parlie d'un service non éligible, s'ils

;;;
western Europe counrries. étaient admis pour le traitement d'une MTEVou s'ils recevaient "
·;;,
·c
Results, ln Fronce, 18 rondomiwd hospitols participoted to des anticoagulants à dose curative. 0
the study between ougust 1006 and jonuory 2007. Résultats > Deux mille huit cent quarante-quatre patients ont été
2844 patients were evoluoted (917 from chirurgical words évalués (917 dans des services chirurgicaux et 1927 dans des
.!
and 7927 from medîcol wo1ds). One thousond four hundred
and nineteen patients (49.9%) were ot VTE risk {78.3% in
services médicaux). Mille quat1e cenl dix·neuf patients (49, 9 %)
étaient à risque de MTEV (78, 3 % dans les services chirurgicaux et
·s
chirurgical words and 36.4% in medical words). Of the 36,4 % dans les services mëdicaux). Parmi les 1419 patients à
1419 patients ot VTf risk. 62.4% reœived ACCP-1ecommended risque de MTEV, 62,4 % recevaient une prophylaxie adaptée aux
VTf prophy/oxis (71.1% in chirurgical words and 53.5% ;n recommandations ACCP (71,2 l\ib dans les services chirurgicaux el
medicol wo1ds). VTf Prophyloxis in Fronce (62.4%) is more 53,5 % dans les services médicaux). Ce taux de prophylaxie en
frequent thon worldwide in the international ENDORSE study France bien que sub-optimal était supérieur à celui de l'élude
(50.2%) and similor ta the mojority of the other western internationale ENOORSE monde (S0,2 %) el comparable â celui
European countries and the USA. ft 1s olso more used in de la plupart des autres pays ouest·européens et des ttats·Unis.
university hosp1tafs (66.9%) thon in other hospitals (58.9%). La prophyl<lxie adaptée aux recommandations ACCP était plus
Prophylaxis in patients al risk for VrE wos presented in 43% utilisée chez les patients à risque dans les services médicaux des
patients wîth arute heort failure, 53% with non-infectiaus CHU (66,9 %) que dans les hôpitaux généraux (58,9 %). les taux
acute respiratory foîlurc, 57% in patients wîlh pufmonory de prophylaxie ctx>z les malades à risque étaient de 43 GA> en cas
infection, 56% in patients with stroke, 55% in patients with d'insulfis..1nce cardiaque, 53 % en cas d'insuffisance respiratoire,
active canœr ond 48% m patients wJth non-pulmonary sepsis. 57 % en cas d'infection pulmonaire, 56 % en cas d'awdC'nt
Condus1ons > The ENDORSE study llos shown a hîgh level of vasculaire cé1éb1al, SS % en cas de cancer évolutif et 48 % en cas
patients at risk for VTE ln the papufotion ofhospitollzedP<Jtients in d'infection extrapulmonaire.
Fronce. Tlle rote ofpropliyloxis for VTE œmoined low, in partiwfor (onclusion > l 'étude ENOORSE a montré qu'en France une
in Medicine words. Our dota reinforced the rotionofe for the use grande proportion des patients hospitalisés était à risque de
of hospitol·wide strotegies ta ossess patients' VTE risk and Io MTEV et que le taux de prophylallic préventive restait faible.
implement meosures thot ensure thot ot·risk patients receive particulièrement dans tes services de Médecine.
appropriote prophyloxis, in port1wlorly in mcdicol patients.

Ce qui était connu La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) es! une


compliŒtion fféquente observée durant e t après l'hospitillisa·
• Les md1cat1ons â une prophylaxie de la maladie thromboemboUque tlon dans les services de médecine el de chirurgie { 1] ainsi qu'en
o,ont bico<.oi111ut.'s cnthit01gice1t.'n11H'."<lecine.
ilmbulatoile {2]. L'embolie pulmooaire est la cause plus impor·
• L'msuffisanc.e cardiaque acgu~. l'lnsufflsance respiratoire tante des décès évitables à l'hôpital, avec un taux de mortalité de
décompensée, l'attick.>nt va~ulairc céréb1al, l'infection ~évè1e, sont 5 à 10 % des patients hospitalisés (1]. la MTEV peut se compli·
des 1nd1cat1ons1econnues àcetteprophylaxK?. quer d'un syndrome posHhrombolique {3} etfou d'hyperten·
• l'&ge, un cancer êvolut1f el les antêcêdents thromboemboliques sont sion artérielle pulmonaire post-thromboembotique l4J. Ces
des f1Kteu1s de 11squea~sociés maieurs complications contribuenl à l'augmentalion de la morbidité
hospitalière et génèrent des coûts élevés de traitement.
Ce qu'apporte l'article
Depuis une quinzaine d'années, des recommandations sur la
prise en charge de la MTEV ont été proposées au niveau
• La m01tiê des malades hosp1tahsés en France êtatefll .\ nsque mondial. En dépit de ces recommandations, le risque de MTEV
thromboembohqoe veineux mais 71 ~des malades chlfu1gic:aux â n'a pas été réduit efficacement (5,6] et il exisle peu de données
risqve et 53 oti des malades médicaux a risque recevaient une sur le pourcentage des malades recevant une prophylaxie
p1ophylaxie adap1ée. adaptée [7,8]. L'étude ENOORSE est une étude épidémiologique
• En médecine lnlerne, les taux de prophylade chez les maladestl risque transversale internationale observationnelle (un jour donné)
e1a1ent de 43 % en cas d'insuffisance cardiaque, 55 illt en qui a analysé le risque de MTEV et les acliôns mises en place
pour évile1 sa survenue en prenant comme référence les
pneumologie, S6 ~ en cas d'a<cident vasculaire cêrêbrùl
recommandations de I'American College of Chest Physidans
• Les taux de prophylaxie en rranœ é1aient comparables à ceux observés
(ACCP). Les résultats obtenus en France ont été comparés aux
en EIJfope de l'OUesl et meilleurs que ceux colligés au niveau mondial
résultats internationaux.

•~i«lle
Article 7

• J·F Sefgmann, c LIOfet-Lillitres, A Rami, AT Cohen, RP Garay, AIC 1Cal::ka1 e1 al.

Patients et méthodes Le risque de MTEV des patients inclus dans l'étude a été évalué
d'après les recommandations ACCP 2004 (dernières publiées:
Méthodes
lors de la mise en place de l'étude ENOORIE) [1 1}, qui déter-
Les hôpitaux étaient considérés éligibles s'ils com prenaient
minaient les sujets à risque parmi 1es patients atteints d'affec-
plus de 50 lits, lldmettaient des patients ayant des affections tions médicales aigu~s et ceux admis pour des traumatismes
médicales aigues et pratiquaient en routine des interventions majeurs ou ayant eu un acte chirurgical avec une anesthésie
chirurgicales majeures. l es hôpitaux étant spécialisés dans les générale ou péridurale d'au moins 45 minutes [11]. Les
pathologies non aiguês et des spécialités isolées étaient exclus. patients chirurgicaux ont été analysés selon leur âge, le type
La méthode a été décrite dans la publication originale de de chirurgie et la durée de l'anesthésie. Les patients médicaux
l'étude ENOORIE (9}. ont été analysés selon les causes principales d'hospitalisation
Les hôpitaux étaient tirés au sort à partir du registre hospitalier et les risques médicaux associés. Ils ont été classés en fonction
européen [10). Le centre coordinateur international (University du risque de MTEV, très élevé, élevé, modéré ou bas, selon les
of Massachusetts) de l'étude a fourni à l'investigateur principal
guidelines ACCP.
français OFB) la liste des hôpitaux ti1és au sort établie à partir
des tableaux de randomisation (SAS ve1sion 9.1). L'investiga· Analyse statistique
teur principal français devait contacter chaque directeur hospi· Les données quantitatives ont été présentées en moyenne et
talier ou chef du service de médecine interne des hôpitaux tirés les données catégorielles en pourcentage de la population. Les
au sort, Au moins un quart des hôpitaux retenus devait être taux ont été calculés à parlir de données individuelles des
universitaire. patients. Pour évaluer un pourcentage de patients à risque de
Les patients hospitalisés en médecine interne et de spécialités, MTEV de 25 % avec une marge d'erreur de 4 %, un minimum de
en chirurgie générale et orthopédique ont été inclus dans 450 patients par groupe d'analyse a été nécessaire. La version
l'étude ENOORSE. Les patients hospitalisés en psychiatrie, 9.1 de SAS a été utilisée pour toutes les analyses statisliques_
pédiatrie, pathologies oculaires et de la sphère oto·rhino- De façon arbitraire, des résultats chiffrés plus détaillés ont été

..
laryngologique, dermatologie, alcoologie, maternité et soins fournis par les pays d'Europe de l'ouest ayant le même système
pallialifs ont été exclus [9]. Tous les services éligibles des de soin que la France, pour les autres pays francophones ayant
hôpitaux sélectionnés ont été inclus dans l'étude. participé :i l'étude ENOORSE et pom quelques pays représen-
Des enquêteurs (médecins, infirmières ou toul autre membre tatifs des résultats de leur continent.
du personnel hospitalier) ont recueilli, de façon standardisée,
tes données, à partir des dossiers médicaux. Un protocole
Résultats
d'étude et un manuel d'instruction ont été fournis à chaque
investigateur, accompagnés des cahiers d'observation destinés En France, entre août 2006 et janvier 2007, 20 hôpitaux dont
au recueil des données. Dans les plus grands hôpitaux, l'en· 4 CHU ont été tirés au sort et 18 ont accepté de participer à
quête s'est déroulée sur plusieurs jours mais pour chaque l'étude. Le nombre de patients évalués et les causes d'exclusion
service, un jour spécifique était défini, afin de permettre un sont sur la figure 1, ainsi que le nombre des patients médicaux:.
traitement complet et systématique des données des patients. et chirurgicaux inclus dans l'étude (les données similaires au
Etaient renseignés les données démographiques sur tes niveau mondial figurent dans l'article princeps ENDORSE (9)).
patients, les diagnostics à l'admission et en post-admission, Risque de maladie thromboembolique veineuse
les facteurs de risque associés à la MTEV définis par les
Sur les 2844 patients évaluables, 1419 (49,9 'll::I) étaient à
recommandations de l'ACCP [11], les facteurs de risque hémor-
risque de MTEV, pourcentage proche de celui de l'étude inter-
ragiques, la durée de séjour et le type de prophylaxie de la
nationale ENOORSE pour l'ensemble des 32 pays êtudiês:
MTEV (défini par les Guidelines ACCP [11 ]). Les informations sur
(51,8 %). Ce risque était plus élevé dans les services chirurgi-
la durée de la prophylaxie ne pouvaient pas êlre recueillies par
caux (78,3 %) que dans les services médicaux (36,4 %). Des.
une étude transversale un jour donné.
résultats similaires ont été observés dans la plupart des pays
un avis consullatif de la CNIL a été obtenu pour cette étude.
étudiés (tableau f). En France, les indications médicales aiguês
justifiant d'une prophylaxie médicamenteuse les plus fréquem-
Patients ment rencontrées dans les hôpitaux étudiés étaient : insuffi-
Tous les patients agés de 40 ans et plus dans un service de sance cardiaque aiguë 8 Dill des patients hospitalisésr
médecine ou de 18 ans et plus en chirurgie ont été inclus dans insuffisance respiratoire aiguë 14 %, infection pulmonaire
l'étude. Les patients étaient exclus de l'étude s'ils faisaient 12 %, accident vasculaire cérébral 5 %, cancer actif 14 % r
partie d'un service non éligible, s'ils étaient admis pour le infection non respiratoire 12 %. Il n'y avail aucune différence
traitement d'une MTEV ou s'ils recevaient des anticoagulants à significative quant ~ la fréquence de ces différentes affections
dose curative, par exemple pour une fibrillalion auriculaire. médicales aiguês entre la France et l'ensemble des pays

• M1<licale tomc40 ~ n 12 ~ 1t«anb!e 2011


Mise en pratique

Rilque thromboe mbolique Hineux el pratique de prévention hospitalière


ftj
c:
951 311tsdansles18h0pitaux
lités au sort :!-
0
--------- l 5172~1Sdansdas sei·v1cest-lé~g1bles j

--------~ l 907 !itsvidesdansôes 5eM:.es éligibles J

1 3434 patien1s dansdesservlcesél~ J 590patlentsexç!us


Causes d'exdudon :

--
198.X.-W~~
m~.r9~•1a- ... di....,;ee1a'°-.n-
s1~p00.><~~_...
20~ dana .-.. ..-non~

,,... --- ....


,.,.,.,;,.~
e2poi19U--•ctn--noni1i1vi..i..

FIGURE 1
1917 patients dans des seMœs ctllrurgicaux J [ 1927 pat1&r1ts dans des seMces médicaux
Répartition des patients
français Indus dans l'étude

-
étudiés dans ENDORSE. Les caractérislfques des malades à Mesures prophylactiques
risque de MTEV étaient similaires à celles de l'élude interna· sur les 1419 patients à risque de MTEV, 62,4 % recevaient une
tionale ENDORSE pour le total monde, à l'exception d'un âge prophylaxie adaptée aux recommandations ACCP (tableau I}.
moyen plus élevé (73,0 versus 64,4} et d'un indice de masse Cette valeur, nettement supérieure à celle de l'étude inter-
corporel (IMC) légèrement inférieur (25,0 versus 26,1). Des nationale ENDORSE monde (50,2 %) était comparable à celle
résultats semblables ont été observés chez les patients médi- des autres pays ouest-européens el des USA. Dans les services
caux et chirurgicaux (tableau Il). médicaux, 61,6 % des patients à risque recevaient une pro·
Le tableau /If montre les facteurs de risque de MTEV à l'inclusion phylaxie de MTEV, mais elle était adaptée aux recommanda-
et pendant l'hospitalisation. À l'inclusion, les facteurs de risque tions ACCP chez seulement 53,S %. Dans les services
les plus communs étaient l'insuffisance cardiaque chronique chirurgicaux, 75,S % des patients à risque recevaient une
(16,5 % des patients à risque de MTEV), les maladies chroniq- prophylaxie de MTEV, mais elle était adaptée aux recomman-
ues pulmonaires (13,7 %), les varices ou l'insuffisance veineuse dations ACCP pour seulement 71,2 % (tableau 1).
(8,0 %), les antécédents de MTEV (6,5 %) et l'obésité (5,9 %). Le tableau V décrit les facteurs de risque hémorragique à
ces résultats étaient similaires entre la France et l'ensemble l'inclusion ayant éventuellement conduit à une contre·indica·
des 32 pays étudiés dans l'étude internationale ENDORSE, à tion à la premiption des anticoagulants. Les facteurs de
l'exception d'une moindre proportion des patients obèses risque les plus communs étaient la prise d'aspirine ou d' AINS
(5,9 % versus 10,7 %) et d'une plus forte proportion de patients (anti-inflammatoire non stéroïdien) et l'insuffisance rénale
avec antécédents de MTEV (6,5 % versus 3,6 %). Chez les sévère. La prise d'aspirine ou d' AINS était nettement moins
patients hospitalisés en médecine, les facteurs de risque les fréquente en France que dans l'étude internationale ENDORSE
plus fréquents étaient les maladies chroniques pulmonaires et pour le reste du monde (tableau V).
l'insuffisance cardiaque chronique. Le (tableau VI} précise le type de prophylaxie chez les patients à
Les patients à risque de MTEV hospitalisés dans les 4 CHU ont risque de MTEV. La prophylaxie de la MTEV faisait essentielle-
été comparés à ceux de 14 hôpitaux généraux (tableau IV). Leur ment appel à des héparines de bas poids moléculaire.
nombre est significativement inférieur dans les services médi- Le (tableau Vif) décrit la thromboprophylaxie en France et
caux des CHU 31,8 % versus 39,3 % dans les hôpitaux généraux dans le monde en fonction des principales pathologies médi-
(p .. 0,001), mais pas dans les services chirurgicaux (78,9 % vs cales et chirurgicales. En France la prophylaxie était significa·
77,8 %). tivement plus utilisée que pour l'ensemble du monde en cas

1omr 40 • n 12 > ~cmb11: 2011 • ~icale


Article 7

• J·F Se1gmann, ( Llofet·Unares, A Rami, AT Cohen, RP Gafay, AK Kakkar et of.

TABLEAU 1
Prévalence du risque et prophylaxie de MJEY selon les retommandations de l'ACCP en France en comparaison avec certains autres pay~
de l'étude ENOORSE

Total Palieots mëdkaux Patîentschirurgicaux


Patienls Risque de Prophylaxie Patients Risque Prophylaxie Patients Risque Prophyla1tle

Monde1
inclus

68 183
MTEV (~)

51,8
selon ACCP
("")
50,2
inclus

37 356
..
de MTEV
( )
41,S
selonACCP
("')
40
inclus

30 827
de MTEV
("')
64,4
selon ACCP
("")
59
France 2844 49,9 62,4 1927 36,4 53,5 917 78,3 71,2
Europe
Allemagne 2370 55,3 81,2 70 1210 69
Royaume-Uni 3214
1160
1123 " 37 "
Espagne
56,6 61,1
"5S 2091 65
"
SUl~e
3065
2000
61,2
48,I
69,8
72,S
2069
21 "
61
996
1153 "
68
82
81
ttats·Unls 9257 63,4 58,1 "'
5196 52 '8 4061 78 71
Auues pays
Alg&îc
Colombie
886
161
52,S
49,2
48,1
58,0
'40
" 40
27
"' 59
.,
69

1ha1lande 1824 56,I 1,9 "' " 218 72


62 0,2
1unis1e 46,5 40,7
823
673 " 4 1001
212 '5 78
VeMzuela
885
642 67,S 30,S m " 60
29
38 320 75 l3

..
MICV maladie th1omboemboliQue veineuse ; ACCP , Ameikan College ot Chest Phy~ians.
~ les v~s MOflde ec autres P<l'f!o en dehors de la ff~e sont cel~ de la 1éléleoce [9)

TABLEAU Il
ca1acté1lstlques des patients à risque de MTEV et leu1s facteu1s de risque à l'inclusion

Total Patients médicaux Patients chkurglcaux


France Monde• France Monde~ France Monde'"
Caractéristiques des patients
Nombre 1419 35329 701 lS 487 718 19 842
sexe masculin (l!tl) 52,S S2,9 55,6 53,2 49,4 52,6
Age(an~) 73,0 64,4 76,0 70,0 67,0 60,0
Indice de masse corporelle (kg/mi) 25,0 26,1 24,9 26,0 25,2 26,2

MltV : maladie th1ombOé'mboliQue ~eineuse.


• tesvaleu-sMondesoo1celtesdelaréfére11<e[9].

d'insuffisance respiratoire aiguê, d'infection pulmonaire, d'AVC Discussion


et de cancer évolutif. En France, 49,9 % des patients hospitalisés étaient à risque de
La thromboprophylaxie des patients à risque, adaptée aux MTEV et seulement 62,4 % de ces patients 1ecevaient une
recommandations ACCP, était significativement plus fréquente thromboprophylaxie adaptée aux recommandations ACCP. La
dans les services médicaux des CHU (66,9 % versus 58,9 % dans proportion des patients hospitalisés à risque de MTEV était plus
les hôpitaux généraux), mais non dans les services chirurgicaux importante dans les services chirurgicaux (78,3 %) que dans les
(tableau IV). services médicaux (36,4 %). La prophylaxie recommandée pour

• ~icale
Mise en pratique

Rbque thromboembolique veineux el pn1tique de prèvention hos:pitalière

ÎA8LEAU Ill

;;;
c:
Facteurs de risque de MTEV à l'induslon et pendant l' hospitalisation :~
0

~
Total Patients médi<aux Patients chirurgicaux

Facteurs de risque ;\ l'inclusion ('Ill patients)


France Monde* France Monde~ France Monde" ·-ecr
Anté<édents de MlEV 6,S l,6 7,7 4,9 S, l 2,S
Thrombophllie 0,2 0,4 O,l O,S 0,1 O,l
Varices ou in!>llft1sam e veineuse 8,0 6,9 S,7 6,6 10,3 7,1
Traitement hormonal de la ménopause 0, 1 0,6 0,0 0,4 0,1 0,8
Maladie pulmonaire chronique 13,7 16.7 19.S 27 8,0 8,4
Immobilité prolongë 0,8 4,9 1,3 7,7 O,l 2,6
Grossesse 0,1 0,2 0,0 0,1 0,1 O,l
Obésité S,9 10,7 7,7 11,4 4,0 10,1
Contra<epttfs 0,2 0,6 0,0 0,2 0,4 0,9
losullisancc ca1diaque chroniQUe 16,5 15,8 24,2 24,6 8,7 8,S
Facteurs de risque à l'hôpital (~ patients)
Admis en réanimation 16,3 25,4 20,S 28,3 12,3 23,2
Cathéter central 10,2 13,8 9,4 11,3 11,0 l S,7
ventilation mécanique 6,4 10,S 6,3 8,3 6,S 12.3
lmmoDilisation par1ielle 9,7 25,3 13,0 27,8 6,4 21,S
Immobilisation complète 19,2 36,6 18,l 33,1 20,2 39,3
Traitement anlkarn:é1eux 1,9 1,1 3,3 1,8 0,6 O,S
Thrnmbocytopénic induite i>a• héparine 0, 2 0,2 0,3 0,2 0,1 0,1

Ml[V: rwladte lhromboembolique ve10euse


1 Lesvak>lJ(sMondesontcellesdelart'f&enœ(9)

TABLEAU IV
Prévalen<e du risque et prophylaxie de MTEV dans 4 CHU versus 14 h6pitaux gé néraux en Fra n<e

Patients médKaux Patients <htrurg1caux

Pattents indus Risque de Mtt: Prophylaxie ACCP Patients inclus li'uque de MTE Prophylaxie ACCP
CHU (n=4} 751 31,81Ml 66,9 lfo 394 78,9 1"' 74,9%
Hôpitaux généraux (n = 14) 1176 39,3., S8,9 1i'f m 77,8 qrg 75,9%
p' O,OOl b 0,041b 0,7S 0,79

MTEV: malâdie thromboembohque 'ttloeu~e


"TesleMCt def~i.

la MTEV étai t moins souvent prescrite dans le domaine des 32 pays (nombre moyen de lits par hôpital • 352) entre aoüt
affections médicales (53,S %) qu'en chirurgie (71,2 %). La 2006 et janvier 2007 [9). L'étude ENDORSE dans sa totalité a
fréquence de prophylaxie adaptée aux recommandations ACCP étudié 169 452 lits d'hôpital, dont 68 183 évaluables dans des
était signîfîcalivement supérieure dans les services médicaux structures recevant des patients aigus [9].
des CHU (66,9 %) que dans les hôpitaux généraux (58,9 %). Sur les 2844 patients évalués en France, 1419 (49,9 %) étaient
Les résultats globaux de l'étude ENOORSE ont été publiés ti risque de MTEV, valeur pioche de celle de l'étude interna·
[9, 12, 13]. li s'agissait d'une étude menée simultanément dans tionale ENOORSE monde (51,8 %). L'étude internationale

tome itO >n 12 >dé<~'mtile 2011 • ~i<ale


""
""
"'..
Article 7

• J·f Befgmann, c LIOfeHin11res, A Rami, AT Cohen, RP Gafay, AK Kakka1 e1 ol.

TABLEAU V
Pourcentage des patients ayant des fadeurs de risque hémorragique à l' inclusion etjou des contre-indications à l'utilisation des
anticoagulants

Jotal Patients mfdkaux Patients chirurgicaux

France Monde• France Monde• France Monde'"


Insuffisance rénale importante 8,7 7,2 11,0 10,7 6,5 4,5
Hémorragie cérébrale 0,6 2,2 0,7 1.7 0,6 2,6
Thrombopénie < 100 000/mml
Maladie hémorragique connue
insuffisance hépatocellulaire importante