RESUMEN: Obesidad y cáncer de mama

La obesidad y la acumulación excesiva de tejido adiposo son factores de riesgo para

varios tipos de cáncer, incluido para el de la mama. La obesidad, considerada la
enfermedad no transmisible con mayor incidencia en el planeta, y el cáncer de mama,
el tumor maligno más abundante y principal causa de muerte por cáncer en mujeres,
comprenden interacciones moleculares complejas que son de especial interés y una
tarea de urgencia para las investigaciones actuales. Este último mal presenta factores
de riesgo mejor estudiados como la edad de la mujer, antecedentes propios o familiares
previos, la configuración genética, el número de embarazos, el tratamiento
reproductivo, el consumo de alcohol y la exposición ionizante.
La mayoría de estudios hasta la actualidad se han centrado en el proceso de novosíntesis
de lípidos en células cancerosas. En tal caso, estudios poblacionales y a nivel molecular
han descrito hipótesis sobre cómo el tejido adiposo, especialmente en la obesidad,
promueve la tumorogénesis; sin embargo, no se han descrito detalles en esta supuesta
interacción.
Sobre las moléculas de señalización y metabolitos secretados por el tejido adiposo y
adipocitos, especialmente del estroma tumoral, se reconoce que estimulan directa o
indirectamente los efectos antiapoptópicos, el crecimiento celular, la angiogénesis, la
migración celular, la invasión y β-oxidación, siendo estos factores estimulantes
conocidos de la progresión del cáncer. En los adipocitos maduros, responsables de la
homeostasis del cuerpo, se almacenan los lípidos en forma de triacilglicerol (TAG),
liberándolos en forma de ácidos grasos libres (AGL) en tiempos de demanda. Además,
desempeñan un papel activo en la señalización endocrina de otros tejidos del cuerpo,
secretando lípidos bioactivos como adipocinas, citoquinas, proteasas/inhibidores de
proteasas y factores de crecimiento. Dichos elementos pueden cebar a las células de
cáncer de mama para que obtengan un fenotipo más agresivo.
La obesidad puede conducir a que el tejido adiposo se vuelva disfuncional y los
adipocitos se conviertan en hipertróficos, almacenando más TAG y secretando más
hormonas de los usual, además de factores de necrosis tumoral alfa, IL-6, IL-8 y PAI-1.
Estas son quimioatrayentes para células inmunitarias (macrófagos) que inducen a la
inflamación crónica de bajo grado dentro del tejido adiposo, iniciando la lipólisis (más
TAG en la sangre) y perturbando la homeostasis lipídica. Dicho fenómeno puede inducir
al desarrollo de múltiples enfermedades metabólicas posteriores y suministrar al tejido
canceroso de elementos básicos para la producción de lípidos de señalización pro-
tumorigénicos.
Por otra parte, pueden también estas células malignas iniciar el proceso de lipolisis de
adipocitos, provocando la formación de adipocitos asociados al cáncer de mama (AAC),
caracterizándose por su deslipidación, desdiferenciación, autofagia y secreción alterada.
Cabe señalar que su función también se ve afectada debido a la hipoxia, la oxidación y
el estrés del Retículo Endoplasmático, lo cual conduce a una disfunción secretora,
provocando la liberación elevada de FFA, un factor de crecimiento similar a la insulina y
la secreción disminuida de adiponectina. Lo dicho aumenta su efecto como tejido
adiposo promotor de tumores.
La obesidad visceral y el aumento de tejido adiposo a menudo se acompaña de niveles
bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C), aunque no existen
resultados concluyentes sobre una relación con el mayor riesgo de cáncer de mama. Sin
embargo, se cree que los medicamentos (estatinas) para reducir el colesterol “malo en
sangre” (LDL-C) aumentan la supervivencia sin recaída de pacientes con cáncer de
mama. (INFORMACIÓN AMBIGUA)
(MÁS ADELANTE EN LA LECTURA) Se identificó que el metabolito oxiesterol primario del
colesterol, 27- hidroxicolesterol (27-OHC), promueve el crecimiento y la metástasis in
vivo.

Respecto al metabolismo lipídico intracelular, se sabe que las células tumorales

muestran una hiperactivación de varías vías para las síntesis de lípidos, especialmente
para la síntesis de novo, mediante una mayor actividad de la sintasa de ácido graso
(FASN). También muestran una regulación positiva de monoacilglicerlo lipasa (MAGL),
la cual controla la liberación intracelular de AGL, por lo que su hiperactivación se suele
asociar a la agresividad del tumor. Un claro ejemplo de esto puede observarse en los
pacientes con cánceres en etapa tardía, quienes a menudo sufren de caquexia (pérdida
de masa muscular y grasa por mecanismos catabólicos). Inclusive, estudios muy
recientes describen la capacidad de las células de cáncer de mama para acceder y usar
directamente los lípidos de adipocitos vecinos, siendo su fuente predominante para la
síntesis de lípidos de novo, y no solo la glucosa y glutamina como precursores de dicho
proceso. Esto señala que dichas células tumorales son metabólicamente muy flexibles
respecto a su entorno celular.
Además, los análisis lipodémicos demostraron que la incorporación de ácidos grasos
endógenos en los fosfolípidos de la membrana aumenta en los carcinomas mamarios, el
mismo caso se da con las fosfatidilcolinas de ácidos grasos saturados.
Cabe recordar que las células cancerosas pueden utilizar niveles elevados de ácidos
grasos como fuentes de energía o como bloques de construcción para moléculas de
señalización de lípidos oncogénicos, como el ácido lisofosfatídico (LPA), prostaglandinas
y esfingosina-1-fosfato (S1P).

Se sabe que los adipocitos disfuncionales liberan cantidades crecientes de ácidos grasos
que se acumulan en tejidos no adiposos, como el hígado, el corazón o los músculos. Sin
embargo, los intermedios del metabolismo de los ácidos grasos intracelulares, como las
ceramidas o los diacilgliceroles (DAG) pueden finalmente inducir la lipotoxicidad. Esto
implica la detención del crecimiento y la apoptosis en diversas células cancerosas.
Además, recientemente se ha demostrado que un efecto proliferativo de oleato (lípido
exógeno regulador del metabolismo de lípidos) en células de cáncer de mama depende
de la translocasa de ácido graso / CD36, lo cual disminuye significativamente la
absorción de ácidos grasos exógenos. Sin embargo, respecto al impacto que tiene el
oleato frente a las células metastásicas, promueve la invasión celular en células
altamente metastásicas y la reduce en las metastásicamente bajas, lo cual indica su
función selectiva respecto a la promoción del tumor. En contraste, el palmitato exhibió
efectos inhibitorios en estudios in vitro al mediar la inhibición de la proliferación celular
e inducir la apoptosis de estas células tumorales.
Lo mencionado anteriormente indica que los efectos de los ácidos grasos en la
progresión del cáncer de mama dependen del subtipo de ácidos grasos, la combinación
de los mismos y el subtipo específico de cáncer de mama.

Múltiples estudios señalan que los ácidos grasos saturados y monoinsaturados elevan el
riesgo de cáncer, mientras que los PUFA específicos (APGI omega-3) exhiben efectos
anticancerígenos. Cabe señalar que los PUFA omega-3 y omega-6 son ácidos grasos
esenciales, que deben ingerirse como parte de una dieta. Se ha encontrado que una
mayor relación dietética de AGPI omega-3:omega-6 se correlaciona con un riesgo
reducido de cáncer de mama en mujeres obesas, por no se encontró tal asociación en
mujeres con sobrepeso o con peso normal.
Los PUFA omega-3, como el ácido eicosapentanoico y el ácido docosahexanoico,
promueven la producción de eicosanoides antiinflamatorios y derivados de resolución
de la inflamación, como resolvinas y protectinas. Por otro lado, los eicosanoides
resultantes de los PUFA omega-6 están permanentemente involucrados en el incio y
mantenimiento de la inflamación. Por ello se cree que los PUFA omega-3 presentan la
particularidad de disminuir la inflamación pro-tumorigénica.
En conclusión, se requiere de una mayor cantidad de estudios de mayor precisión para
llevar a cabo asociaciones más exactas que nos permitan conocer con exactitud las
relaciones entre los compuestos y fenómenos que promueven el progreso del cáncer de
mama, como de aquellos que puedan resultar clave en un tratamiento terapéutico
alternativo para dicho mal en el futuro.