La insulina

La insulina es una hormona polipeptídica sintetizada por las células β de

los islotes de Langerhans en el páncreas. En su forma activa consta de
dos cadenas polipeptídicas: la A, de 20 aminoácidos y la B, de 31. Estas
dos cadenas se unen entre sí por medio de dos puentes disulfuro. La
insulina se sintetiza como preproinsulina. Esta molécula está formada por
una sola cadena polipeptídica, que posteriormente y en diversas partes
de la célula, sufre varios procesamientos para obtener finalmente la
insulina activa (pérdida del péptido señal y eliminación del péptido C o
conector).

Cadenas de insulina (arriba) y estructura 3D de la molécula de insulina (abajo). Ambas

tomadas de https://235.stem.org.uk/Diabetes/diabetes_16plus/diabetes_16plus5.html

¿Para qué vale?

La insulina es una hormona reguladora del nivel de glucosa en sangre

(glucemia). Nuestras células requieren energía para realizar sus procesos.
La glucosa es la principal fuente de energía para el cuerpo. Obtenemos
glucosa de los alimentos, que, por medio de la digestión son convertidos
en nutrientes, entre los que está la glucosa.

La insulina se secreta cuando hay hiperglucemia. Es decir, cuando en

nuestra sangre hay mucha glucosa. Lo que suele ocurrir después de
comer. La insulina provoca la captación (la entrada), almacenamiento y
consumo de la glucosa en casi todos los tejidos del cuerpo, pero sobre
todo en músculos, tejido adiposo e hígado. Así, en el hígado, la insulina
facilita la entrada de glucosa en las células hepáticas, evita la liberación
de glucosa a sangre y promueve la síntesis de glucógeno. En
el músculo incrementa el transporte de glucosa hacia el interior de las
células musculares (donde posteriormente podrá consumirse para obtener
energía en forma de ATP). En el tejido adiposo la insulina promueve,
indirectamente, el depósito de grasas en forma de triglicéridos.

Con todo esto, la glucemia disminuye a valores de normoglucemia (70-100

mg/dl en ayunas), y así se elimina la señal que provocó la síntesis de
insulina y ésta deja de secretarse.

La acumulación de glucógeno en el hígado y de grasas en el tejido adiposo

permite que el cuerpo tenga reservas de energía que poco a poco
consumen durante el tiempo de ayunas para mantener una glucemia
constante.

La regulación del metabolismo de la glucosa por la insulina depende de un

equilibrio muy delicado con otra hormona “hermana”, el glucagón, del que
puede que hablaremos en otro post.

Aparte de estos efectos metabólicos, esta hormona ejerce otras

actividades relacionadas con factores de crecimiento de las que no vamos
a hablar en esta ocasión.

Diabetes

Diabetes es aquella situación en la que los niveles de glucosa en la sangre

están aumentados y la insulina no puede regularlos. Esto puede deberse
a dos razones, que no haya suficiente insulina, o que el cuerpo no
responda a la insulina.

Diabetes tipo 1: solía conocerse como diabetes juvenil porque suele

presentarse en niños y adultos jóvenes. Se debe a que el sistema
inmunitario destruye las células beta del páncreas y el cuerpo no puede
producir insulina. Estos enfermos necesitan inyecciones de insulina para
asimilar la glucosa y tener una vida normal.

Diabetes tipo 2: es la anteriormente llamada diabetes del adulto en

oposición a la diabetes tipo I o juvenil, ya que este tipo de diabetes suele
presentarse en personas adultas. Se debe a que el cuerpo presenta una
resistencia a la insulina y suele ir acompañada de obesidad. La resistencia
a la insulina se produce cuando el cuerpo necesita secretar más insulina
de la normal para asimilar la glucosa y los niveles de insulina y glucosa no
descienden durante los periodos de ayuno. Esta presencia continua de
altos niveles de insulina hace que el cuerpo no responda a la hormona.
Estos pacientes no necesitan inyecciones de insulina, ya que la producen,
si no que necesitan disminuir la glucosa presente en el torrente sanguíneo,
y eso lo consiguen a través de dieta, ejercicio y medicación (normalmente
antidiabéticos orales).

Diabetes gestacional: este es un tipo de diabetes particular, que se

desarrolla durante el embarazo. Por razones que no se conocen
completamente, la madre presenta resistencia a la insulina. Normalmente,
una vez después del parto esta diabetes desaparece aunque parece ser
que predispone para un posterior desarrollo de diabetes tipo 2.

Descubrimiento

Pese a la existencia de ciertas discrepancias en cuanto a los científicos

involucrados, podemos afirmar que la insulina se descubrió en
1921. Frederick Banting, médico canadiense, empezó a interesarse por
la diabetes dos años antes, en 1919. En esa época ya se sabía que la
diabetes era provocada por la deficiencia de una hormona secretada por
los islotes del páncreas, pero no se había logrado aislar dicha hormona.
En el laboratorio del profesor MacLeod, de la Universidad de Toronto y que
no creía mucho en las ideas de Banting, y con la ayuda del estudiante de
medicina estadounidense Charles Best intentaron durante el verano de
1921 aislar la proteína. Trabajaron con perros, y lograron demostrar que al
extirpar el páncreas los animales aumentaban su glucemia y comenzaban
a beber mucha agua y a debilitarse. No era sino un modelo animal
rudimentario de diabetes. Posteriormente, comprobaron que tras la
administración del extracto de páncreas libre de tripsina obtenido en otros
perros tras ligar el conducto pancreático, los síntomas de diabetes
desaparecieron. Habían descubierto la insulina. Para aumentar las
pruebas necesitaban muchos más páncreas de los que podían obtener de
los perros, así que empezaron a usar terneros.

Con la ayuda del doctor James Collip lograron purificar la insulina a un

nivel suficiente como para probarla en humanos. Así, en 1922, se hicieron
los primeros ensayos en humanos. El primer paciente fue un niño de 14
años, Leonard Thompson, que estaba a punto de morir por culpa de la
diabetes. La insulina bovina que recibió era aún muy impura por lo que
sufrió una fuerte reacción en el sitio donde se le aplicó la inyección. Aún
así, recuperó rápidamente las fuerzas y el apetito y salvó su vida gracias
a la insulina. El extracto de insulina se siguió probando en cada vez más
pacientes, con bastante éxito. Hay que tener en cuenta que hasta ese año
el único tratamiento disponible para los diabéticos era el control de la dieta.
Como consecuencia de este descubrimiento, MacLeod y Banting
recibieron en 1923 el Premio Nobel de Medicina. A Banting no le pareció
justo que fuera MacLeod el que compartiera el premio con él en vez de
Best. A modo de desagravio, repartió con Best la dotación económica del
premio. MacLeod compartió el suyo con Collip.

Primera comercialización

El 30 de mayo de 1922, se firmó una colaboración entre la Universidad de

Toronto, a la que los investigadores habían cedido los derechos de la
insulina a Eli Lilly. El acuerdo estipulaba que el laboratorio se encargaría
de la producción de insulina y se quedaría con los derechos exclusivos
para toda América. Lilly aceptó que el término “insulina” se utilizara para la
molécula genérica, mientras que ellos utilizarían “Iletin” para la insulina que
comercializaron desde 1923. George Walden, químico investigador de
Lilly, desarrolló un método de purificación más avanzado, que permitió que
se pudiera fabricar la insulina a gran escala, logrando asimismo un
considerable aumento de la estabilidad y la pureza. Gracias a ello se pudo
lanzar al mercado, en primer lugar en Canadá y Estados Unidos. Lleva por
tanto casi 95 años en el mercado. Es importante recalcar que se trataba
de insulina procedente de ganado bovino y porcino. En Europa la fábrica
alemana de colorante Hoechst fue la primera en producirla. Sin embargo,
la danesa Novo entró en el mercado en 1925 y muy pronto se hizo con el
liderato en Europa.
La insulina animal presentaba varios problemas, fundamentalmente su
elevado precio, derivado entre otras cosa de que para cubrir sus
necesidades anuales, un diabético necesitaba los páncreas de
aproximadamente 50 cerdos. En la época de máxima producción,
Hoechts procesaba diariamente 11 toneladas de páncreas de cerdo
procedentes de más de 100 000 animales, por lo tanto el tratamiento solo
estaba al alcance de unos pocos. Por otra parte, hay que saber que la
insulina de cerdo se diferencia de la humana en un aminoácido y la de
bovino en tres. Esta diferencia es suficiente para que algunos pacientes
desarrollaran alergia y debieran abandonar el tratamiento.

Primera evolución: prolongar la acción de la insulina

Por otra parte se necesitaban varias inyecciones diarias, por lo que

enseguida los investigadores se dieron cuenta de que había que prolongar
la duración de su acción. Hay que tener en cuenta que la insulina humana
presenta un inicio de la acción de 30 minutos a una hora, un pico de efecto
entre dos y cuatro horas, y la duración de su acción es de seis a ocho
horas. En el año 1936 Hagedom y su equipo, del laboratorio danés Nordisk
Insulin Laboratorium lograron combinar la insulina con protamina (una
proteína de bajo peso molecular), haciendo que el inicio de su acción
comenzara a la 1-2 horas, con un pico máximo a las 4-8 horas y
una duración de 12 horas. Fue la primera insulina de acción retardada.
Posteriormente se descubrió que la adición de zinc a la insulina con
protamina prolongaba la duración de su actividad (más de 24 horas). Se
administraba por la mañana y se complementaba con inyecciones
adicionales de insulina regular.

Segunda evolución: combinación de insulinas

En 1946 Hagedom desarrolló la insulina NPH (Neutral Orotamine

Hagedom), también llamada isophane. Es una variante de la mezcla
insulina protamina zinc con una duración de efecto de 24 horas, pero que
además podía ser mezclada con una parte de insulina “normal”, de acción
rápida. Es una insulina “de acción intermedia”. En 1949 se lanzó al
mercado y alcanzó gran popularidad en el uso clínico.

En la década de los 50 Hallas-Moller, de los laboratorios Novo, desarrolló

la trilogía de las insulinas Lente, Semilente, Lente y Ultralente,
combinadas con diferente proporción de zinc y mezcla de insulina amorfa
y cristalina. Así, por ejemplo, la Lente original era una mezcla de insulina
porcina amorfa y bovina cristalina. Según las mezclas de esas formas y el
zinc, se conseguían distintos tiempos de acción y duración. Son las
primeras de las denominadas insulinas lentas.

Descubrimiento de la secuencia y estructura

En 1955, el bioquímico inglés Frederick Sanger consigue establecer la

composición y estructura de la insulina. Previamente había logrado
determinar la secuecnia de aminoácidos y finalmente logró determinar
cómo se unían las dos cadenas de las que hemos hablado al principio. La
insulina la primera proteína secuenciada. Este trabajo le valió a Sanger el
premio Nobel en 1958.

Aparición de antidiabéticos orales

 En 1956 se lanzaron al mercado los primeros antidiabéticos orales, las
sulfonamidas, como la archiconocida metformina. Aunque en este post se
habla de la insulina, es importante citar otros avances en relación con la
diabetes.

Insulina humana sintética

En la década de los 60 investigadores alemanes (Meinhofer y otros)

trabajaron en la síntesis química de la insulina en laboratorio. Fue en 1975
en el laboratorio de la empresa Ciba-Geigy de Basilea cuando se logró
sintetizar por primera vez insulina totalmente sintética.

Insulina recombinante

En 1973 Cohen y otros investigadores de la Universidad de California

habían creado la primera bacteria transgénica, que expresaba un gen
ajeno, que no era suyo. Obviamente eso llevaba a la idea intuitiva de que
se podría introducir el gen de un péptido o una proteína que quisiéramos
producir en masa en una bacteria, casi a demanda. Para eso, primero se
necesita conocer el gen de la proteína o péptido que queremos producir.
Bien, pues en 1978 W. Gilbert y Lydia Villa-Komaroff identificaron los
genes responsables de la síntesis de la proinsulina. Sin embargo, aún
faltaba por solventar un “pequeño” inconveniente técnico. La insulina se
produce a partir de una única cadena que se corta en varios sitios hasta
quedar convertida en dos cadenas unidas por los enlaces disulfuro. Las
bacterias y las levaduras pueden sintetizar el precursor, pero no pueden
procesarlo. La solución fue sintetizar las dos cadenas por separado y
unirlas por métodos químicos.

Una vez logrado, se llevó a cabo el primer ensayo clínico, con 17

voluntarios en 1980, en el Guy’s Hospital de Londres. La primera insulina
obtenida por la técnica de ADN recombinante fue aprobada por las
autoridades reguladoras de Estados unidos en 1982. Se trataba de una
insulina de acción corta, similar a la insulina humana natural. Fue
producida y comercializada por el laboratorio Lilly bajo el nombre
de Humulin. La insulina fue el primer producto comercial obtenido por
clonación de genes.

Presentaba grandes ventajas: era más barata de producir, se podía

producir a una escala mucho mayor y evitaba numerosos efectos
secundarios de las insulinas animales empleadas anteriormente. Aunque
mucha gente no lo quiera ver… esta insulina es producto de
un TRANSGÉNICO. Sí, esos contra los que muchas voces claman porque
son malísimos…

Análogos de insulina
A partir de la producción de la primera insulina recombinante, se trabajó
en numerosas “nuevas insulinas recombinantes” mejoradas. Según las
necesidades del paciente, y con pequeños cambios en la molécula, se
pudo lograr que el efecto de la insulina fuera inmediato o persistente a lo
largo del tiempo. Así, en 1996 se produjo el primer análogo de insulina de
acción rápida. Se trataba de Humalog y fue desarrollado mediante una
modificación de la secuencia de aminoácidos de la insulina humana. Con
este pequeño cambio de posiciones se lograba aumentar la velocidad del
efecto en los pacientes, por lo que era muy apropiado para el control de
los niveles de glucemia después de las comidas.
Más tarde se observó que alargando una de las cadenas con dos
aminoácidos y sustituyendo una glicina por una arginina se lograba una
insulina poco soluble lo que provocaba que su efecto se alargara a lo largo
del día. Es la denominada produjo la glargina, comercializada bajo la
marca Lantus.

Actualmente toda la insulina que se encuentra en el mercado se sintetiza

por técnicas de ingeniería genética.

En resumen…

La insulina fue el primer tratamiento eficaz para la diabetes. Desde que

apareció en 1923 hasta 1982, es decir, durante ¡¡60 años!! los pacientes
se inyectaban con insulinas de animales, más o menos modificadas para
cambiar el momento en el que hacían efecto y cuánto duraba éste. Se
trataba de un tratamiento carísimo, solo al alcance de unos pocos. Desde
1982 hasta la actualidad hemos vivido la era de la insulina recombinante
(y los antidiabéticos orales), en la que la insulina se ha hecho accesible a
todo el mundo, gracias a la tecnología de los transgénicos. Paralelamente
se han ido también desarrollando insulinas más optimizadas en relación
con las necesidades de cada paciente (distinta duración de acción y
potencia del efecto). Simultáneamente los diabéticos han visto llegar
muchos más avances para el tratamiento de su enfermedad. Pese a que,
en muchas ocasiones les parece que no se avanza en el tratamiento y la
curación de su enfermedad, lo cierto es que los avances son continuos…
aunque, obviamente, no todo lo rápido que desearíamos todos.