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Informe.

92ª Reunión Anual de la Endocrine Society, SAN DIEGO,


CA., USA – JUNE 19 - 22, 2010
Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky
Servicio de Endocrinologia, Hospital de Pediatria Garrahan,
Buenos Aires, Argentina

Por quinta vez desde la existencia de nuestro sitio web, dedicamos la


Revisión Temática de un número a hacer una evaluación general de una Reunión Anual de
la Endocrine Society de los EE. UU., la número 92, que tuvo lugar esta vez en el Centro de
Convenciones de la Ciudad de San Diego, Ca., entre el 19 y 22 de Junio de 2010.
Como en años anteriores, el Comité Organizador de la Reunión diseñó un programa
educativo de alto nivel como corresponde a un congreso conocido como el evento
endocrinológico de mayor calidad científica del mundo. En efecto, el programa incluyó 16
Conferencias Plenarias, 80 simposios, 106 sesiones de Encuentros con el Profesor, y 32
Foros de Manejo de Casos, así como, sesiones de Resúmenes Temáticos del Año, de
Debates Endocrinos, de Formación, y Seminarios de Investigación. En conjunto, la “ENDO
2010” incluyó más de 350 presentaciones de líderes mundiales en investigación y clínica
endocrinológica (tomado del diario de la ENDO). Además, se aceptaron para su
presentación 2364 Comunicaciones Libres, 162 Orales y 2202 Posters. Hubo entre 6 y 7
actividades sucediendo simultáneamente, en todo momento, un “sumum” de información
ofreciendo algo para todo el mundo. Como es clásico, las Conferencias Plenarias se
constituyeron en el pilar fundamental de la reunión por la calidad de los conferencistas y
por la importancia de los temas.
También fue anunciado que, comenzando en el año 2015, cuando la reunión
volverá a San Diego, la Endocrine Society tendrá su Reunión Anual en el mes de Marzo, y
no en Junio como ha sido la tradición. Esto se debe a que se desea evitar la proximidad
con la reunión de la Asociación Americana de Diabetes, que ha hecho que las dos
organizaciones estuvieran compitiendo para presentar los más recientes avances
científicos en diabetes, lípidos y obesidad, en el mismo momento del año.
Además, como siempre el Piso de Exhibidores ofreció la presencia de numerosos
Stands de firmas comerciales con diversos materiales de interés para los más de 8000
participantes. Se puede obtener información adicional sobre el Meeting en el sitio de la
Endocrine Society www.endo-society.org.
A continuación se comentan y resumen algunas de las actividades seleccionadas de
la Reunión (Conferencias Plenarias y Simposios).

[L1-2] Sesión Plenaria Presidencial: El Reemplazo de la Célula Beta en la


Diabetes: Realidades y Fantasías.
RP Robertson. Pacific Northwest Diabetes Res Inst/Univ of Washington, Seattle, WA
El transplante de páncreas o islotes pancreáticos ha sido usado para reemplazar la
función de la célula beta en el tratamiento de la diabetes tipo 1 desde hace 40 años. El
páncreas ha sido usado con éxito por más de 30 años, en la mayoría de los casos usando
la técnica de trasplante simultáneo de páncreas y riñón. Los islotes han sido usados con
éxito y reproducibilidad por 10 años usando la técnica de infusión de islotes vía un
catéter en un sitio intra-hepático. Ambos procedimientos requieren inmunosupresión. El
éxito se juzga primariamente por la suspensión del tratamiento en base a insulina y el
mantenimiento de valores casi-normales de HbA1c. Usando estos criterios, el trasplante
de páncreas tiene un éxito de 70-80% a los tres años post-trasplante y el trasplante de
islotes aproximadamente 50% de éxito a los 15 meses post-trasplante. Sin embargo, aún
cuando el trasplante de islotes sea solo parcialmente exitoso, se asocia al uso de menos
insulina exógena y alivio de la hipoglucemia. El trasplante de páncreas exitoso ha tenido
efectos beneficiosos sobre la retinopatía, nefropatía, neuropatía, enfermedad
macrovascular, y calidad de vida. Si bien hallazgos similares se han sugerido para los
trasplantes de islotes, hay información insuficiente para sacar conclusiones firmes. La
dirección de las investigaciones futuras para ambos procedimientos incluye la búsqueda
de drogas inmuno-supresoras que sean menos tóxicas para las células beta. Para el caso
de los trasplantes de islotes, otros objetivos son descubrir maneras de aislar islotes sin
dañar a las células beta y considerar sitios alternativos no hepáticos que puedan ofrecer
más protección a los problemas inherentes al sitio hepático, tales como exposición a
altas concentraciones de drogas y a la ingestión de toxinas ambientales. Finalmente,
debido a que la donación anual de páncreas es insuficiente, es esencial la búsqueda de
otras maneras de reemplazo de las mismas para poder ofrecer trasplantes a un mayor
número de individuos receptores.
Extracto de una publicación del conferencista (Diabetes 59:1285–1291, 2010). Aún
cuando no existen suficientes dadores de páncreas para tratar pacientes con diabetes tipo
1, y menos aún todos los individuos con diabetes tipo 1 y tipo 2, en particular ante la
epidemia de diabetes actual, siempre habrá pacientes diabéticos especialmente
necesitados de trasplantes de islotes de páncreas. Las experiencias con trasplantes de
islotes han dejado ya enseñanzas para el futuro uso de otros medios sustitutos de las
células β, ya sea derivados de células madre o líneas celulares modificadas. Se han
aprendido lecciones sobre el cultivo de células, el aislamiento de células β, la
identificación de sitios de trasplante más seguros y fisiológicos, el no-uso de drogas
inmunosupresoras que son tóxicas para las células β, enfrentar las necesidades
ambientales que afectan la función fisiológica de las células β, y la selección más
apropiada de pacientes candidatos para el reemplazo de células β.

[L1-3] Sesión Plenaria Presidencial: Autoimunidad y Diabetes.


GS Eisenbarth. Univ of Colorado-Denver, Aurora, CO
La causa predominante de la diabetes del niño, y aproximadamente un 10% de la de
comienzo en la adultez es la destrucción autoinmune de las células beta de los islotes
(diabetes tipo 1A). Ahora se puede predecir la diabetes tipo 1ª en el hombre, prevenirla
en modelos animales, y están en marcha numerosos ensayos ya sea para prevenirla o la
pérdida adicional de células beta luego de su comienzo. La enfermedad es predecible
porque el progreso es siempre lento, requiriendo años de autoinmunidad de los islotes,
marcados por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra insulina, GAD65, IA-2
y/o ZnT8. El más importante locus genético que determina el riesgo de la aparición de
los anticuerpos anti-islote y el desarrollo subsecuente de la diabetes es el de genes que
están dentro de complejo mayor de histocompatibilidad, y en particular moléculas de
HLA clase II. Los determinantes más importantes siguientes son polimorfismos del gen
de la insulina y la molécula de señalización de células T, PTPN22. Más de otros 40 loci
contribuyen con muy bajo índice de probabilidad. Los estudios realizados en el modelo
de ratón diabético no-obeso (NOD) son de ayuda para refinar nuestra comprensión de la
patogénesis, y hay evidencia considerable para proponer que la insulina, en particular el
péptido de insulina B:9-23 es el generador auto-antigénico primario, ya que mutando
solamente un aminoácido de este péptido anula el desarrollo de todo tipo de diabetes.
Varias terapias en el hombre, incluyendo el tratamiento con anti-CD20 y anti-CD3, y
potencialmente la insulina oral demoran pero no detienen la progresión. Las terapias
combinadas, el tratamiento precoz, y terapias mejor dirigidas dan esperanzas para lograr
la detención permanente de la autoinmunidad contra las células beta.
Extractos de una publicación del conferencista (Diabetes 2010 59:759-774). Estudios
en modelo del ratón NOD sugieren que la raíz de la diabetes tipo 1 involucra a
secuencias en la línea germinal formando un complejo tri-molecular consistente en el
péptido de insulina B:9-23 presentado por la molécula del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) de clase II I-Ag7 y reconocida por receptores de células T
que tienen una secuencia de cadena α específica codificada en la línea germinal (TRAV-
5D-4*04 Vα). Utilizando parámetros genéticos, metabólicos y auto-anticuerpos es
posible predecir la diabetes tipo 1ª en humanos, y la terapia inmunológica puede
demorar, pero no prevenir permanentemente la destrucción de las células β. En vista de
la gran incidencia estimada de un millón de individuos desarrollando diabetes tipo 1ª en
USA, la prevención segura se ha vuelto un gran objetivo internacional. Para lograr este
objetivo se debería mejorar las terapias inmunes que se utilizan actualmente y/o llegar a
comprender más profundamente como funciona el complejo trimolecular autoinmune
que condiciona la patogenia de la enfermedad. La diabetes tipo 1ª se asocia tanto con
complicaciones crónicas devastadoras como con episodios agudos de ceto-acidosis e
hipoglucemia con riesgo para la vida. Se están haciendo muchas acciones para mejorar
el peso de esta enfermedad sobre el paciente. El monitoreo continuo de la glucosa
mejora la calidad de vida dando preaviso sobre la hipo e hiperglucemia. Se están
utilizando “bombas de infusión de insulina” para frenar la administración de insulina y
prevenir la hipoglucemia, que pronto podrían estar disponibles para la mayoría de los
pacientes en los países desarrollados. Estas máquinas también pueden ser usadas para
evaluar las terapias de prevención o reemplazo de células β. En el momento actual el
trasplante de islotes debe ser mejorado pues la terapia anti-inmune tiene riesgos
inaceptables para la mayoría de los pacientes. Los avances en el terreno de la patogenia
están ayudados por las notables similitudes de la patogenia de la enfermedad en el ratón
NOD y en el humano y la relación con las secuencias genómicas del peptido B:9-23, la
del MHC I- Ag7 y la de receptor de células T específico, ya mencionados.

[L2-1] Conferencia Premio al Investigador Clínico: el Estrógeno y el Hueso –


Revelaciones de los estudios en los hombres.
S Khosla. Coll of Med, Mayo Clin, Rochester, MN
Con el envejecimiento de la población, se reconoce cada vez más que la osteoporosis es
un problema de salud pública significativo. Las mejores estrategias para prevenir y
tratar este problema dependen, sin embargo, de una mejor comprensión de la patogenia
de la pérdida de hueso en el hombre. En estudios intervencionistas directos el grupo
demostró que, al igual que en las mujeres, el estrógeno es el principal regulador de la
reabsorción de hueso en el hombre. Sin embargo, tanto el estrógeno como testosterona
contribuyen al mantenimiento de la formación de hueso. Extendiendo estas
observaciones a estudios poblacionales se demostró que los niveles séricos de estradiol,
y no los de testosterona son los más firmes predictores de la densidad mineral ósea,
velocidad de pérdida de hueso, y riesgo de fractura en hombres. Más, parece haber un
nivel umbral debajo del cual aumentan el nivel de pérdida de hueso y la frecuencia de
fracturas. El estudio de marcadores del turnover óseo luego de la deprivación aguda de
esteroides sexuales en hombres, en donde disminuyen los marcadores de formación
ósea, llevó al estudio de factores estimuladores de osteoblastos por parte de los
osteoclastos. Se observó que el medio condicionado de células osteoclásticas maduras,
comparado con las pre-osteoclásticas, estimula la mineralización de células
osteoblásticas. Esto es acompañado por la supresión del potente inhibidor de formación
ósea, esclerostatina, y un aumento en la producción de factores estimulantes de
osteoblastos, incluyendo Wnt 10b y BMP-6. A nivel clínico, los hallazgos, a) señalan la
necesidad de usar mediciones estandardizadas de estradiol (en vez de, o además de,
mediciones de testosterona) en la evaluación de la osteoporosis masculina; b) han
estimulado estudios sobre el uso de moduladores de receptores de estrógenos selectivos
en la prevención de la pérdida de hueso en hombres (por ej., en pacientes con cáncer de
próstata que reciben terapia de deprivación de andrógenos); y c) lanzan una nota de
precaución en relación a la utilidad de usar moduladores selectivos no-aromatizables del
receptor de andrógenos o inhibidores de la aromatasa (que aumentan los niveles de
andrógenos a expensas de los de estrógenos) para prevenir la pérdida de hueso en los
hombres. En general, utilizando una combinación de estudios clínico-investigativos,
epidemiológicos, y básicos el trabajo ayuda a comprender mejor los mecanismos de la
acción de los esteroides sexuales sobre el hueso en el hombre, con importantes
implicancias clínicas para el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis del varón.

[L2-2] Mecanismos Moleculares de las Metástasis Óseas: Implicancias para el


tratamiento.
TA Guise. Indiana Univ, Indianapolis, IN
Las metástasis óseas son las complicaciones esqueléticas más comunes de la
malignidad. Las células tumorales alteran la remodelación ósea normal promoviendo la
destrucción del hueso y su morbilidad asociada. Los tratamientos actuales pueden
mejorar la morbilidad esquelética, pero una vez radicados en el esqueleto los tumores se
vuelven incurables. El hueso constituye un micro-ambiente único, cuyas interacciones
locales con las células tumorales ofrecen oportunidades novedosas para la intervención
terapéutica. El tumor y el hueso interaccionan en un círculo vicioso, en el que el tumor
segrega factores que estimulan a las células óseas, las que a su vez liberan factores de
crecimiento y citoquinas que actúan sobre las células tumorales. Dentro de estas
interacciones hay muchos blancos terapéuticos potenciales para nuevos tratamientos de
la enfermedad metastásica. Las estrategias terapéuticas pueden orientarse a inhibir a los
osteoclastos y/u osteoblastos o las respuestas tumorales a los factores del micro-
ambiente óseo. Los modelos pre-clínicos muestran que este enfoque, en especial
tratamientos combinados pueden reducir el peso del tumor y las lesiones derivadas del
tumor. Se propone un nuevo paradigma en el que el crecimiento tumoral podría
inhibirse actuando sobre el hueso y su micro-ambiente, en lugar de sobre el tumor
solamente. En un modelo animal, la hipoxia (vía el factor inducido por hipoxia [HIF]-
1alfa) y la señalización de TGF-beta impactarían en paralelo sobre las metástasis y
regularían un conjunto de genes comunes. Por otra parte, pequeñas moléculas
inhibidoras, actuando en las células tumorales y el micro-ambiente óseo, en forma
aditiva disminuirían el tamaño tumoral y mejorarían la calidad del esqueleto. Los
autores inhibieron las vías HIF-1alfa y TGF-beta en células tumorales utilizando
métodos de shARN (small hairpin RNA, shRNA, que actúa como silenciador de la
expresión de genes interfiriendo con el ARN) y receptor negativo dominante (utilizando
un receptor con una ser/thr kinasa truncada que carece de la kinasa citoplasmática y
actúa como un receptor que bloquea la acción). La inhibición de cualquiera de las vías
disminuyó las metástasis óseas, sin efecto adicional por la doble inhibición. También
probaron con inhibidores farmacológicos de las vías dirigidos a ambos tumor y micro-
ambiente óseo. A diferencia del bloqueo molecular, el tratamiento combinado de drogas
disminuyó las metástasis óseas más que con cada droga por separado, observándose
efectos en sobre el hueso (disminución de la reabsorción osteoclástica y aumento de la
actividad de osteoblastos), además de acciones sobre el tumor. Estos estudios sugieren
que los inhibidores de HIF-1alfa y TGF-beta podrían mejorar el tratamiento de las
metástasis óseas y prolongar la sobrevida. Algunas drogas que actúan sobre blancos
específicos, tales como TGB-beta y RANKL (receptor activator of NF.kappa B ligand),
ya están siendo usadas en clínica.

[L3-1] Conferencia Premio Roy O Greep: Función y Disfunción del Tracto


Reproductivo de los mamíferos.
MM Matzuk. Baylor Coll of Med, Houston, TX
El Laboratorio del conferencista está interesado en definir los factores esenciales que
regulan el eje hipotalámico-hipófiso-gonadal en mujeres y hombres. Para enfocar este
estudio han creado más de 60 modelos KO y más de 12 modelos murinos condicionales.
En este proceso se han descubierto genes y ARNs no-codificantes de interés en células
germinales y somáticas del ovario y del testículo, así como del oviducto y el útero que
tienen implicaciones importantes para la fertilidad y el cáncer. Estos estudios han
permitido identificar candidatos útiles para la contracepción, tratamiento del cáncer y de
la infertilidad. Esta conferencia se enfocará sobre los estudios que han realizado sobre
las vías de señalización de la superfamilia TGF-beta en el tracto reproductivo femenino.
Agradeció el apoyo recibido del NIH y de los colegas de Baylor College of Medicine.
Resumen de una publicación del Conferencista (Mol Cell Biol. 2008 28:7001–7011).
Los miembros de la superfamilia del TGF-beta son críticos para mantener el
crecimiento y diferenciación celular en el ovario. Aunque la señalización de activinas,
TGF-betas, Factor de Diferenciación 9, y nodal convergen sobre la SMAD2 y la
SMAD3, las funciones in vivo y la redundancia de estas SMADs en el ovario y tracto
reproductivo femenino permanece poco conocido. Para eludir los aspectos fenotípicos
deletéreos de la inactivación ubicua de Smad2 y Smad3, se generó un KO condicional
para inactivar selectivamente Smad2, Smad3 o Smad2 y Smad3 en las células de la
granulosa del ovario. Mientras que la ablación individual de Smad2 o Smad3 causó
cambios insignificantes en la fertilidad femenina, la deleción de ambos redujo
dramáticamente la fertilidad y fecundidad femenina. Estos defectos se asociaron a la
disrupción de múltiples procesos ováricos, incluyendo el desarrollo folicular, la
ovulación, y la expansión del cumulus celular. Puntualmente, la insuficiente expansión
del cumulus podría estar relacionada parcialmente con la alteración de transcriptos
relacionados que son regulados por la señalización de SMAD2/3. Estos resultados
indican que existe una redundancia en la función de SMAD2 y SMAD3 in vivo para
mantener la fertilidad femenina normal y dan apoyo adicional al papel de las vías
SMAD2/3 intraováricas en la mediación de señales producidas por ovocitos esenciales
para coordinar eventos claves en el proceso de la ovulación.

[L4-1] Organogénesis de la Glándula Tiroidea: Genes, Mecanismos y Evolución


R Di Lauro. Stazione Zoologica Anton Dohrn, Naples, Italy
La glándula tiroidea es un órgano muy importante para el desarrollo de los vertebrados
porque sintetiza hormonas que son esenciales para el crecimiento, el desarrollo y la
sobrevida, tales como la tiroxina (T4), la triiodotironina (T3). Son necesarios para la
síntesis de estas hormona varios genes, como Tiroglobulina (Tg), tiroperoxidasa (TPO),
simportador de sodio/yodo (NIS), y receptor de TSH (TSHr), que actúan en la célula
tiroidea completamente diferenciada, el tirocito. Algunos de estos genes son marcadores
de diferenciación, en particular Tg y TPO que se expresan exclusivamente en la célula
tiroidea. Los promotores de estos dos genes se han estudiado extensamente y se ha
demostrado que 3 factores de transcripción, TTF-1 (también llamado Titf1/Nkx2-1),
Foxe1 y Pax8, están involucrados en su activación. Durante el desarrollo y en la vida
adulta, estos factores pueden estar presentes en otras células, pero los tres se co-
expresan solamente en la tiroides. Se ha demostrado que su expresión es necesaria
durante las fases iniciales de la morfogénesis tiroidea y es crucial para su función.
Efectivamente, durante toda su vida, la célula tiroidea será marcada por la presencia
simultánea de TTF-1, Foxe1 y Pax8. Es interesante que estos tres factores de
transcripción están probablemente ligados en una red regulatoria, ya que cada uno de
ellos participa en la iniciación y mantenimiento de los otros.
La información resumida en un artículo (Endocr Rev 25:722-746, 2004) indica que las
alteraciones de la morfogénesis tiroidea, que llevan a un grupo de condiciones
conocidas colectivamente como disgenesias tiroideas (TD), son debidas en algunos
casos a alteraciones en la función de genes que regulan varios aspectos del desarrollo
tiroideo. Por lo tanto la DT puede ser una enfermedad hereditaria. Sin embargo, la
búsqueda de mutaciones en los genes mencionados en esta revisión no ha dado
resultados en la mayoría de los pacientes. Más aún, aún en los casos en que se detectan
mutaciones de genes conocidos asociadas a la enfermedad, se ha observado una gran
variabilidad en el fenotipo, aún en individuos con la misma mutación. Además, se ha
visto que los gemelos monocigóticos pueden ser discordantes para la TD. Los estudios
futuros deberán aclarar varios puntos: 1. Las mutaciones encontradas en genes
candidatos conocidos (TITF1/NKX2-1, FOXE1, PAX8, y TSHR) pueden dar una
estimación incompleta teniendo, en cuenta que solamente se han buscado mutaciones en
la región codificante, por lo que mutaciones en los intrones o en regiones regulatorias
podrían haber pasado inadvertidas. Un estudio reciente (BMC Genomics 2010, 11:306)
reveló la presencia de un elemento regulatorio tiroide-específico en la región corriente
arriba 5´del gen Pax8. La identificación de este elemento regulatorio representa el
primer paso en la investigación de mecanismos regulatorios corriente arriba que
controlan la transcripción del Pax8, como gen candidato para la TD. 2. Los factores de
transcripción Titf1, Foxe1, Pax8, and Hhex regulan la expresión de genes corriente
abajo que podrían últimamente actuar sobre la organogénesis de la glándula. Es posible
que algunos casos de TD sean debidos a mutaciones de genes controlados por estos
factores de transcripción. 3. No se han identificado aún a los genes que causan la
formación del esbozo (anlage) tiroide primitivo. Algunos de estos genes podrían ser
responsables de una agenesia tiroidea verdadera. Quizás, la región promotora de genes
que se expresan tempranamente en el esbozo primitivo podría ayudar en la búsqueda de
estos genes. 4. La aparición aparentemente esporádica del hipotiroidismo congénito
asociado a TD podría sugerir que, al menos en algunos casos, la enfermedad podría ser
de origen poligénico. Este es el caso, por ejemplo de los genes involucrados en el
establecimiento de la diabetes. La variabilidad fenotípica observada en pacientes
afectados de mutaciones en los genes PAX8 o TITF1/NKX2-1 apoya la posibilidad de
que otros genes interactúen modulando el fenotipo. Se ha reportado que el
hipotiroidismo congénito puede desarrollarse como resultado de mutaciones en loci
diferentes actuando simultáneamente en forma sinergística. Por ej., ratones
heterocigotas doble Titf1/Nkx2-1+/–, Pax8+/–, en un medio ambiente genético específico
muestran insuficiencia de la función tiroidea, con TSH alto y T4 baja en sangre. 5. Las
mutaciones somáticas de los genes que se han descrito son capaces de afectar la función
tiroidea en etapas temprana de la organogénesis. La creación de modelos animales con
una inactivación condicional tiroideo-específica de estos genes podría ser una
herramienta para elucidar la posibilidad que mutaciones no-germinales podrían producir
TD. 6. Finalmente, la discordancia observada en gemelos monocigóticos sugiere la
posible existencia de mecanismos epigenéticos involucrados. Sin embargo, como en el
caso del síndrome de Beckwith-Wiedemann, una condición genética caracterizada por
unos pocos casos familiares y la mayoría esporádicos, es posible que los genes
involucrados sean los mismos pero que su inactivación obedezca a mecanismos
diferentes.

[L4-2] Genética Molecular y Diagnóstico Molecular de los Tumores Tiroideos.


YE Nikiforov. Univ of Pittsburgh, Pittsburgh, PA
Nuestros conocimientos de los mecanismos moleculares del desarrollo del cáncer
tiroideo se han expandido dramáticamente en los últimos años. La carcinogénesis es
desencadenada por eventos mutacionales definidos y por la desregulación de la
expresión de genes vía mecanismos epigenéticos y alteraciones de la expresión de
microARNs. Se han descubierto y caracterizado varias mutaciones nuevas, la mayoría
de las cuales afectan a las vías de señalización MAPK y PI3K/PTEN/AKT. Ahora se
comprende mejor el rol de la activación de estas vías en la iniciación y en el proceso de
desdiferenciación y transformación anaplásica. La naturaleza del mecanismo de
mutación génica, ya sea mutación puntual o re-arreglo cromosómico, parece estar
influenciada por factores etiológicos específicos involucrados en la carcinogénesis
tiroidea. Los avances en la genética molecular del cáncer de tiroides han comenzado a
trasladarse a la práctica clínica, resultando en mejoras del diagnóstico de cáncer y en
una mejoría en la definición del pronóstico. Cuatro tipos de mutaciones constituyen la
mayoría de las mutaciones conocidas en los tipos papilífero y folicular de cáncer de
tiroides: las mutaciones puntuales BRAF y RAS y los re-arreglos cromosómicos
RET/PTC y PAX8/PPARγ. Estudios recientes han demostrado que estos marcadores
genéticos tienen utilidad diagnóstica significativa, algunos de ellos pueden ser usados
como pronosticadores del tumor, y también servir como objetivos terapéuticos. La
utilidad diagnóstica de estos marcadores parece ser de particular importancia en
muestras obtenidas por aspiración con aguja fina de tiroides, especialmente en nódulos
tiroideos con citología indeterminada. Algunos marcadores moleculares, como el
BARF, son de ayuda para determinar el comportamiento más agresivo del tumor, y
pueden ser usados para optimizar el manejo quirúrgico y post-quirúrgico de los
pacientes con cáncer tiroideo.

[L5-1] Conferencia Premio Gerald D Aurbach: Nuevos Mecanismos por los Cuales
las Células Adiposas Regulan la Homeostasis y la Sensibilidad Sistémica a la
Insulina.
BB Kahn. Beth Israel Hosp/Harvard Med Sch, Boston, MA
El tejido adiposo funciona como un órgano endócrino además de su papel como
depósito de energía. Hormonas, citoquinas y otros factores segregados por las células
adiposas ejercen influencia sobre el balance energético, la homeostasis de la glucosa, la
sensibilidad a la insulina y la biología cardiovascular a través de acciones en el sistema
nervioso central y en los tejidos periféricos. Debido a que los pacientes con resistencia a
la insulina, obesidad y diabetes tipo 2 muestran una regulación negativa del
transportador de glucosa Glut4, selectiva del tejido adiposo, se generaron ratones KO y
sobre-expresando el Glut4, selectivamente en el tejido adiposo. Los ratones KO Glut4-
adiposo son resistentes a la insulina, y los que sobre-expresan Glut4-adiposo tiene un
aumento de la tolerancia a la glucosa. Un análisis de gene-array del tejido adiposo de
estos ratones mostró que la existencia de nuevas vías que regulan la homeostasis de la
glucosa y la adiposidad. Una proteína segregada y recíprocamente regulada es la
proteína ligadora de retinol (RBP4), el mayor transportador de vitamina A de la sangre.
Encontraron que los niveles de RBP4 correlacionan positivamente y de manera
significativa con la resistencia a la insulina, la masa adiposa intra-abdominal y otros
factores de riesgo cardiovascular en muchas poblaciones humanas; además estudios de
mecanismos de acción indican que los valores elevados de PBP4 podrían contribuir a la
resistencia a la insulina y a la hipertensión. También descubrieron proteínas no-
segregadas del tejido adiposo que alteran la utilización sistémica de energía, tales como
la proteína ligadora de elementos respondientes de carbohidratos (ChREBP), un factor
de transcripción que regula la lipogénesis y la glicólisis. Encontraron que la ChREBP
controla una vía transcripcional en los adipocitos que regula la homeostasis energética
de todo el organismo y la sensibilidad a la insulina. En paralelo, encontraron que el
metabolismo alterado de la glucosa regula en forma coordinada enzimas que oxidan
aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs, valine, leucine, isoleucine) y que el tejido
adiposo normal puede regular los niveles circulantes de BCAAs. Estos hallazgos
podrían tener implicancias clínicas ya que la obesidad y la resistencia a la insulina están
asociadas con la regulación negativa de las enzimas que controlan el metabolismo de los
BCAAs en el tejido adiposo. Además, encontraron una regulación negativa de la
expresión de ChREBP en la grasa de los pacientes obesos y que esto correlacionaba
altamente con el grado de resistencia a la insulina. Estos hallazgos indican que los
adipocitos detectan y responden a los cambios en la disponibilidad de glucosa alterando
vías que regulan a los BCAAs y al metabolismo lípido. Estas nuevas vías revelan las
intrincadas funciones de los adipocitos en la regulación del metabolismo energético
sistémico y de la sensibilidad la insulina. Estos caminos metabólicos podrían proveer
nuevos marcadores y blancos para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2 y
del síndrome metabólico.

[L5-2] Inflamación, Estrés del Retículo Endoplásmico y Control Metabólico.


GS Hotamisligil. Harvard Sch of Public Hlth, Boston, MA
Las respuestas inflamatorias crónicas de bajo grado en los sitios metabólicos activos,
tales como el tejido adiposo, son una característica de la enfermedad metabólica
crónica, especialmente la obesidad. Este mayor estado inflamatorio o
“metainflamación”, desencadenado por el metabolismo, es un nexo crítico entre la
obesidad y otras patologías asociadas, como la resistencia a la insulina, la diabetes tipo
2, la hepatosteosis, y la enfermedad metabólica. Las vías inflamatorias interceptan a la
señalización del receptor de insulina a varios niveles para bloquear la acción de la
insulina e interferir con el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. En trabajos
previos del autor se han identificado la activación de kinasas inflamatorias, como la
kinasa c-Jun N-terminal (JNK) como eventos críticos que se ven en todas las formas de
resistencia a la insulina. Los estudios en busca de los caminos intrínsicos que llevan a la
activación de JNK y a la disfunción metabólica llevaron al descubrimiento del estrés del
retículo endoplásmico (ER) como un mecanismo crítico que subyace bajo la
enfermedad metabólica, especialmente en la obesidad y en la diabetes tipo 2. Usando
estos sistemas, el grupo del conferencista está intentando aclarar los mecanismos
precisos por los cuales la detección de los nutrientes y el metabolismo se relacionan con
la respuesta inmune y el estrés de las organelas.
Resumen de una publicación del conferencista. (Cell 2010 140:900-17).
El retículo endoplásmico (ER) es el sitio principal de la célula donde se produce el
plegamiento y tráfico proteicos y es el centro crucial de muchas funciones celulares.
Cuando la capacidad de adaptación del ER falla (por exceso de proteínas no-plegadas,
estrés) se produce una activación en la “respuesta de proteínas no-plegadas” (unfolded
protein response, UPR) que interactúa con muchos caminos inflamatorios y de
señalización de estrés diferentes. Estos caminos son también críticos en las
enfermedades metabólicas crónicas como la obesidad, la resistencia a la insulina y la
diabetes tipo 2. El ER y su red de señales relacionada están emergiendo como un sitio
potencial de encuentro entre la inflamación y la enfermedad metabólica.

[L6-1] Mecanismos de Señalización del ERα No-Clásicos en Sistemas


Neuroendocrinos
JE Levine. Northwestern Univ, Evanston, IL
Los estrógenos ováricos ejercen acciones críticas importantes sobre las neuronas
hipotalámicas que regulan la ciclicidad ovulatoria y la homeostasis energética. El
receptor de estrógenos alfa (ERα) parece mediar la mayoría de estos efectos, ya que la
disrupción de la señalización de ERα produce infertilidad y síndrome metabólico. Los
mecanismos de señalización del ERα incluyen los efectos genotrópicos “clásicos”
mediados por la unión directa de dímeros del receptor al ADN, efectos genotrópicos
“no-clásicos” involucrando la unión del ERα a otros factores de trascripción, y acciones
no-genotrópicas “no-clásicas” mediadas por ERα citoplasmático unido a vías de
transducción de señales iniciadas en la membrana. Hicieron estudios utilizando un
modelo nuevo de ratones con ER mutado para comprobar cuales eran los mecanismos
celulares por los cuales ERα media los efectos de E2 en estos procesos fisiológicos y de
comportamiento. El nuevo modelo de ratón knock-in permite la existencia de
señalización no-clásica, genotrópica y no-genotrópica en ausencia de señalización
clásica, fue usado para determinar que la señalización no-clásica puede generar efectos
integrales al control de retroalimentación homeostática de las secreciones de hormonas
reproductivas, así como acciones de E2 que regulen la homeostasis energética,
adiposidad, y sensibilidad a la insulina. Se ha encontrado también que la señalización
no-clásica es mediadora de las acciones supresoras del E2 sobre la expresión del
neuropéptido kisspectina, en las neuronas del núcleo arcuato. La anulación específica
del gen de la kisspectina en el núcleo arcuato reveló que la señalización de ERα no
clásica en estas neuronas es mediadora de las acciones de retroalimentación del ERα en
el eje reproductivo. En efecto, la disrupción de la señalización del ERα recapitula la
serie de anormalidades reproductivas y metabólicas que se observan en mutante
completo del ERα: exceso peripuberal de LH, ciclicidad irregular o ausente, quiste
foliculares ováricos, aumento del peso corporal, y resistencia a la insulina. Debido a que
estas características son comunes al síndrome de ovarios poliquísticos, hemos propuesto
que la resistencia célula-específica de las vías de señalización de ERα no-clásica podría
ser uno de los mecanismos comunes que induzcan el desarrollo de los síntomas mayores
de esta enfermedad.

[L6-2] Sex Battles in the Brain


C Dulac. Harvard Univ/Howard Hughes Med Inst, Cambridge, MA
Resumen de Artículo (Gregg C, Zhang J, Butler JE, Haig D, Dulac C. Sex-Specific
Parent-of-Origin Allelic Expression in the Mouse Brain. Science 2010 Jul 8. [Epub
ahead of print]). El “imprinting” genómico resulta en la expresión preferencial de genes
a partir del cromosoma heredado paterno versus el materno. Se utilizó un enfoque
genómico amplio para desenmascarar efectos alélicos sexo-específicos del progenitor de
origen en el cerebro del ratón adulto. Identificaron una selección preferencial del
cromosoma X heredado materno en las neuronas glutamatérgicas de la corteza
femenina. Además, el análisis de la corteza y del hipotálamo identificó 347 genes
autonómicos con características de “imprinting” sexo-específicas. En el hipotálamo, los
genes “imprinted” sexo-específicos se encontraron especialmente en las hembras,
sugiriendo una influencia parcial sobre el hipotálamo de las hijas. También demostraron
que la interleukina 18, un gen asociado a enfermedades con prevalencia femenina tiene
efectos parentales en el cerebro que son complejos, regionales y específicos de género.
Por lo tanto, estos efectos del progenitor de origen aportan nuevas líneas de
investigación del dimorfismo sexual en la función y en la enfermedad del cerebro.

[L7-1] Conferencia Premio Edwin B Astwood: Las Acciones de las Hormonas


Esteroideas desde el Genoma al Cistroma
M Brown. Dana-Farber Cancer Inst, Boston, MA
Los receptores de hormonas esteroides actúan como factores de trascripción regulados
por su ligando y juegan un papel crítico en la fisiología normal y en las funciones
patológicas en la enfermedades, incluyendo los cánceres de mama y próstata. La
secuenciación del genoma humano ha permitido la identificación casi completa de las
regiones de expresión en los genes que codifican proteínas, así como de un número
creciente de genes ARN no codificante. Sin embargo, se conoce poco, a escala
genómica sobre la organización de elementos regulatorios cis. La elucidación de las
redes regulatorias controladas por estos receptores es fundamental para poder entender
la biología de las hormonas esteroideas. Han optado por estudio de enfoque imparcial
de todo el genoma para identificar a la colección completa de los sitios regulatorios de
receptores esteroideos. Crearon el término “Cistroma” para definir el conjunto de los
blancos regulatorios cis de los factores trans a lo largo de todo el genoma. El análisis de
los cistromas de receptores esteroideos, combinado con los datos del perfil de expresión
de genes, ha revelado nuevos conocimientos en la organización de genes hormono-
respondientes y la existencia de factores de trascripción y códigos epigenómicos que
gobiernan las respuestas celulares a las hormonas esteroideas.
Resumen de una publicación del conferencista (Endocr Relat Cancer 2009 16:381-9).
Las alteraciones en los programas de trascripción son una característica fundamental del
cáncer. Receptores nucleares, tales como el receptor de estrógenos alfa (ERα) y el
receptor de andrógenos (AR) son centrales en este proceso ya que pueden impactar
directamente en la expresión de genes a través de su interacción con la cromatina y
asociación subsiguiente con coreguladores y con la maquinaria trascripcional. Para el
caso del ERα esto incluye más de 60000 elementos respondientes a estrógenos (EREs) y
regiones que reclutan dímeros de ERα por un mecanismo de uniones afines. El estudio
del genoma demostró que existe un reclutamiento de ambos receptores ERα y AR que
se unen a elementos reguladores cercanos y distantes del promotor. Además, se
encontró una clara relación entre estos sitio de reclutamiento de factores de trascripción
y la regulación de genes. En efecto, los perfiles de expresión de tumores primarios de
próstata AR-positivos y las líneas celulares se relacionan directamente con el cistroma
de AR en las células de cáncer de próstata, mientras que el cistroma de ERα en las
células de cáncer de mama se relaciona con los perfiles de expresión de los tumores
primarios de mama ERα-positivos. Además, los cistromas ERα específicos de tipos
celulares están ligados a perfiles de expresión inducidos por estrógenos en líneas
celulares específicas, por ejemplo el osteosarcoma y las células de cáncer de mama. El
factor pionero forkhead box A1 (FoxA1/HNF3alfa) juega un rol central en la
señalización del AR y del ERα. Es reclutado en una manera linaje-específica y traduce
la señal epigenética, consistente en histona H3 mono- y di-metilada en lisina 4
(H3K4me1/me2), en elementos regulatorios funcionales. Por lo tanto, a través del
interjuego entre un factor pionero, el FoxA1, y eventos epigenéticos, el potencial
trascripcional de un linaje celular dado queda predefinido. Debido a que esto impacta
directamente en la señalización de los receptores nucleares, este descubrimiento debería
impactar en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas contra múltiples
tipos de cáncer.

[L8-2] La Insulina y los Factores de Crecimiento Insulino-símiles (IGFs) en el


Riesgo de Cáncer y en la Terapia
D Yee. Masonic Cancer Ctr, Univ of Minnesota, Minneapolis, MN
Los datos de laboratorio y de población muestran que la insulina y los IGFs estimulan a
la biología de la célula cancerosa. Este factor de crecimiento se relacionado con el
riesgo y la progresión del cáncer. Debido a estos hallazgos, numerosas drogas están
siendo estudiadas en ensayos clínicos que examinan la utilidad de interferir con la
señalización del los IGFs en las células cancerosas. Se han creado varios anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el receptor de IGF tipoI (IGF1R). Estos anticuerpos
inhiben la señalización por regulación negativa del IGF1R, pero tienen efectos mínimos
sobre el receptor de insulina. En contraste, los inhibidores de tirosina quinasa alteran la
función bioquímica del receptor, sin regular sus niveles, y no son selectivos; inhiben a
ambos, el receptor de IGF1R y el de insulina. Se crearon células tumorales (MDA-
435/LCC6 y T47D), que carecen del receptor de insulina (IR), con el fin de estudiar la
importancia de la señalización del receptor de insulina. Estas células demostraron tener
un menor crecimiento y capacidad de metástasis que sus células progenitoras. La
señalización de la insulina induce la expresión de varios genes incluyendo HIFα,
VEGF-A y VEGF-D, y su inhibición resultó en una menor angiogénesis y
linfangiogénesis. Estos datos muestran que podría ser necesaria la inhibición de ambos
receptores, IGF1R e IR, para la disrupción del fenotipo maligno. Además de la
identificación de los efectos a nivel de los receptores, demostraron que las proteínas
“insulin receptor substrates ( IRSs)” relacionan la señalización insulina/IGF con
fenotipos cancerosos específicos. En las células T47D encontraron que estudiando el
perfil de expresión de genes corriente debajo de la activación del IGF1R, el perfil de
expresión de genes era diferente entre IRS-1 y -2. El perfil de expresión génica de IRSs
identificó a tumores con comportamiento biológico más agresivo. Finalmente,
encontraron que un anticuerpo quimérico que inhibe IGF1R y IRS-2 resultaba en una
inhibición más profunda de la motilidad de las células cancerosas que la inhibición
única del receptor. Por lo tanto, ambas vías de señalización, insulina e IGF, regulan la
biología del cáncer. La disrupción de las vías de señalización de estos receptores
promete ser útil como terapia del cáncer y reclama nuevos modelos para ensayos
preclínicos y futuras aplicaciones clínicas.

SYMPOSO: TRANSLACIONAL – ¿La Adrenarca Prematura: Es Benigna?

[S7-1] Caminos Biosintéticos Esteroideos en la Adrenarca Normal y Prematura


WE Rainey. Med Coll of Georgia, Augusta, GA
Los mecanismos que producen el aumento de la producción de andrógenos
suprarrenales durante el curso de la adrenarca siguen sin definirse. Sin embargo, el
aumento de la liberación de esteroides está claramente asociado a una serie de cambios
intra-adrenales en la expresión de las enzimas esteroidogénicas necesarias para la
producción de andrógenos, así como a una expansión de la zona reticularis. Ellos y
otros han definido el patrón de expresión de las enzimas suprarrenales claves durante la
adrenarca y en la suprarrenal adulta. A medida de que la adrenarca avanza, la zona
reticularis en expansión expresa niveles crecientes de 17β-hidroxiesteroide
dehidrogenasa tipo 5 (HSD17B5), citocromo b5 (CYB5) y sulfotransferasa esteroide
(SULT2A1) que la fasciculata adyacente. La expresión aumentada de CYB5 actúa
incrementando la conversión de 17α-hidroxipregnenolona a DHEA a través de sus
efectos sobre la actividad 17,20-liasa de la CYP17. El aumento de la SULT2A1 es
responsable de la conversión de DHEA en su forma sulfatada. El rol de la HSD17B5
está en estudio, pero esta enzima es probablemente responsable de la pequeña
producción suprarrenal de testosterona que tiene lugar durante y después de la adrenarca
a través de la conversión de androstenodiona en testosterona. La creciente ZR, en
contraste, es deficiente en la enzima 3β-hidroxiesteroid dehidrogenasa tipo 2
(HSD3B2). La falta de HSD3B2 permite que los precursores (pregnenolona y 17α-
hidroxipregnenolona) fluyan hacia la DHEA. Con los datos mencionados, el perfil
resultante de las enzimas esteroidogénicas en la ZR post-adrenarca se inclina hacia la
producción de andrógenos en lugar de a glucocorticoides.
Resumen de una Publicación del autor (J Endocrinol. 2009 203:241-52).
En este estudio, se examinaron 44 especimenes de autopsia suprarrenal humanas
jóvenes extraídas de un gran archivo (n = 252) para estudios por inmunohistoquímicos y
morfométricos. Los resultados mostraron que la ZR se volvió visible a los 4 años de
edad, y tanto el espesor como su relación con el total de la corteza aumentaron de allí en
adelante en función de la edad, aunque no se notó un aumento significativo en el
espesor total. También evaluaron la inmunoreactividad de los marcadores KI67 y BCL2
para clarificar el equilibrio entre la proliferación y la apoptosis en la homeostasis de la
suprarrenal en desarrollo. Los resultados demostraron que las células proliferativas se
detectaron predominantemente en la zona glomerulosa y en parte en la zona fasciculata,
pero el número de estas células disminuyó marcadamente alrededor de los 20 años de
edad. El número de células BCL2 positivas aumentó en la ZR y disminuyó en la ZF
durante el desarrollo. La enzima 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 5 (HSD17B5)
estuvo prácticamente confinada a la ZR de la suprarrenal humana a través de todo el
desarrollo. La inmunoreactividad de la HSD17B5 se hizo evidente alrededor de los 9
años de edad. Los resultados de estos studios apoyan la teoría de la migración celular
edad-dependiente de las células suprarrenales, y también indican que el desarrollo de la
ZR no solamente está asociado a la adrenarca sino también puede jugar un rol
importante en la iniciación de la pubertad.

[S7-2] El sistema IGFs, la Sensibilidad a la Insulina y los Estrógenos: ¿Son


Reguladores de los Androgenos Suprarrenales?
A Belgorosky. Hosp de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

La adrenarca es un proceso de maduración sexual post natal que tiene lugar en los
primates superiores, en los cuales hay un aumento de la secreción de andrógenos
suprarrenales. Es la consecuencia de un proceso de organogénesis post natal
caracterizado por el desarrollo de una zona en la corteza suprarrenal, la zona reticularis
(ZR). El mecanismo de este fenómeno permanece poco claro, sugiriendo que podría ser
un evento multifuncional. Se ha postulado que existe una relación entre el IGF-1
circulante, la sensibilidad a la insulina y el IGF-R1. Los varones y la mujeres
adolescentes tienen diferentes características en los cambios puberales de la sensibilidad
a la insulina, quizás secundarias a un medio ambiente estrogénico diferente. Las
acciones periféricas o locales del IGF-1 pueden regular la proliferación y migración de
las células progenitoras suprarrenales. Debido a que las células suprarrenales
progenitoras, así como la expresión de IGF-1 y del IGF-R1, se localizan en la zona
externa de la corteza suprarrenal durante la niñez y la adolescencia, esta capa celular
periférica, situada debajo de la cápsula, podría contener las células progenitoras no
diferenciadas. Por lo tanto, la vía de señalización del IGF-R1podría modular
positivamente la proliferación y migración delas células progenitoras para estimular el
desarrollo de las zonas de la corteza suprarrenal, incluyendo la ZR. Sin embargo, no
encontramos evidencias de una acción directa del IGF-1 sobre la ZR. Además, se han
encontrado evidencias que sugieren que hay un rol de los estrógenos en la ontogénesis
de la ZR, dadas por la presencia de la aromatasa (CYP19) y del receptor GPR-30 en la
zona glomerulosa subcapsular y en la médula suprarrenal. Los estrógenos producidos
localmente podrían tener efectos en la ZR interactuando con el receptor de estrógenos
beta, pero no al alfa, y con el receptor de membrana GPR-30, regulando la producción
de los andrógenos suprarrenales. Luego de la adrenarca, se detecta un aumento
progresivo de los niveles circulantes de DHEA y de DHEA de origen suprarrenal.
Funcionalmente, la adrenarca podría resultar de un aumento de la actividad 17,20-liasa
de la P450c17 secundaria a los altos niveles de la expresión de la citocromo b5 y de una
disminución de la expresión de la 3βHSD2 junto con un aumento de la expresión de la
SULT2A1, en la ZR. El sistema GH-IGF y la insulina, junto con otros factores, podría
también modular la producción de andrógenos. En resumen, varias líneas de evidencias
apuntan a la intervención de factores múltiples, tales como cambios locales de la
maduración suprarrenal como señales metabólicas periféricas, sobre la formación y
función de la ZR de la glándula suprarrenal humana post natal.

[S7-3] Adrenarca Prematura como Precursora del Síndrome de Ovarios


Poliquísticos (PCOS)
R Azziz. Cedars-Sinai Med Ctr, Los Angeles, CA
La adrenarca premature (PA), un aumento madurativo programado de la producción de
esteroides suprarrenales C-19 en la pre-pubertad tardía, se manifiesta clínicamente
como la aparición temprana de vello pubiano. La PA ha sido propuesta como un
predictor del PCOS, compartiendo muchas de sus características físicas y bioquímicas,
incluyendo hiperandrogenismo, hiperinsulinismo, dislipidemia, aumento de la relación
LH:FSH, aumento de la concentración de AMH y aumento de la actividad de la CYP17.
A pesar de estas similitudes, no todas las niñas con PA desarrollan PCOS. Se ha
propuesto que la evolución futura de las niñas con PA depende de factores pre-natales,
ambientales y genéticos, incluyendo la historia familiar de PCOS, el retardo de
crecimiento intrauterino (IUGR), ganancia de peso excesiva en la niñez y en la peri-
pubertad, el hiperinsulinismo, la resistencia a la insulina y las fluctuaciones en las
actividades de las enzimas esteroidogénicas. Ibáñez y col. Han registrado en forma
elegante la progression hacia el PCOS en una cohorte de niñas adolescentes con PA. La
incidencia de PCOS en esta población es 15 veces mayor que en la población control.
A lo largo de su maduración puberal, las niñas con PA evidencian hiperinsulinemia y
resistencia a la insulina significativas que han sido correlacionadas con el grado de
exceso androgénico (tanto suprarrenal como ovárico) y con su estatus de IUGR. El
reporte de que induciendo la sensibilización a la insulina en las niñas pre-púberes se
previene el desarrollo de PCOS, agrega nuevos argumentos a la hipótesis de que la
resistencia a la insulina juega un papel en el PCOS y en la PA. No existen estudios
prospectivos y longitudinales para definir la relación causal entre la PA y el PCOS,
debido a que hay un largo intervalo entre la presentación de la PA y la evolución
definitiva en sujetos humanos y por el temor de hacer investigaciones en niños. Un viejo
estudio longitudinal ha estimado que el riesgo de PCOS en niñas con PA es de 20%. En
un estudio prospectivo más reciente se encontró una correlación entre la SHBG baja, la
resistencia a la insulina, la ganancia de peso excesiva peripuberal, y diferencias alélicas
del gen CYP21, del sustrato del receptor de insulina (IRS) y del PPAR-γ, y una mayor
tendencia a desarrollar PCOS, entre las niñas con PA. Recientemente varios grupos han
demostrado alteraciones metabólicas tempranas, adipocitoquinas alteradas, y niveles de
AMH anormales entre las hijas peri-puberales de mujeres con PCOS; pero no se ha
estudiado su correlación con la PA. Por lo tanto, los mecanismos fisiopatológicos que
unen la PA y el PCOS permanecen oscuros. Su elucidación sería importante para
decodificar la ontogenia del PCOS. Coauthors: SF Witchel, Children's Hosp of
Pittsburgh/Univ of Pittsburgh Sch of Med, Pittsburgh, PA; D Geller, Dept of
Pediatrics/Ctr for Androgen Related R & D, Cedars-Sinai Med Ctr, Los Angeles, CA.

SYMPOSIO: CLINICA – Conceptos y Controversias en el Manejo de la Estatura


Baja

[S31-1] ¿Qué define la Consulta por la Estatura Baja?


L Cuttler. Rainbow Babies & Children's Hosp, Case Western Reserve Univ,
Cleveland, OH
Antecedentes. La necesidad por nuevas drogas especializadas, el rubro de mayor
crecimiento y costo entre los medicamentos, se origina típicamente a partir de consultas
de la medicina de cuidados primarios. Sin embargo, se conoce poco sobre que es lo que
impulsa esas consultas – especialmente en poblaciones grandes como la de los niños
bajos normales (talla baja idiopática). La aprobación del uso de la hormona de
crecimiento (GH) por parte de la Food and Drug Administration de USA para el
tratamiento de la talla baja idiopática ha generado más de 400.000 niños americanos
potencialmente elegibles para ser tratados.
Métodos. Para evaluar el impacto relativo de los indicadores fisiológicos de loa
pacientes, y de las preferencias de los consumidores en relación con la consulta médica
(y el acceso potencial a la GH) de los niños con baja estatura, se realizó un estudio
nacional con 1268 pediatras americanos seleccionados, utilizando una encuesta
estructurada y un diseño experimental completo de factores involucrados.
Resultados. Si bien los indicadores de los pacientes (talla, características del
crecimiento) tuvieron influencia sobre las consultas, factores de los consumidores
(preocupación familiar) y actitudes de los pediatras tuvieron un impacto igualmente
grande – especialmente entre los niños menos bajos. La creencia de los médicos de que
estatura baja afecta el bienestar emocional y las características de esos médicos también
influyeron sobre la decisión de la consulta – independientemente de los parámetros de
crecimiento.
Conclusiones. La recomendación de efectuar la consulta, que genera el conjunto de
candidatos para el uso del medicamento GH está fuertemente influenciada por las
características de los médicos y por las preferencias de los consumidores,
particularmente cuando hay ausencia de evidencia fisiológica. Esto hace que la mayoría
de los niños con talla baja sean altamente susceptibles a las influencias no fisiológicas
en la consulta médica para que sean candidatos a recibir esta medicación especializada.
Resumen de una publicación del conferencista. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002
156:230-40. (Effect of growth hormone therapy on height in children with idiopathic
short stature: a meta-analysis). Finkelstein BS et al. CONTEXTO: El uso de la GH para
promover el crecimiento en niños con baja estatura es controvertido. En tema
fundamental en esta controversia es la incertidumbre sobre la magnitud de la efectividad
de la GH en esta condición. OBJETIVO: Determinar el efecto de la GH sobre el
crecimiento a corto y largo plazo en la tala baja idiopática. FUENTE DE DATOS:
Medline (1985-2000), Revistas clave, referencias bibliográficas cruzadas, resúmenes, y
expertos. SELECCIÓN DE ESTUDIOS Y EXTRACCION DE DATOS: Se hizo un
meta-análisis de todos los estudios de pacientes que satisfacían los criterios de inclusión
de talla baja idiopática: talla inicial debajo del percentilo 10, niveles de GH estimulados
normales (>10 µg/L), ausencia de co-morbilidad, y de tratamiento previo con GH,
tratamiento con GH biosintética, e inclusión de resultados auxológicos. RESULTADOS
PRINCIPALES: velocidad de crecimiento, SDS de talla para sexo y edad, en
condiciones basales y luego de 1 año para evaluar efectos a corto plazo. Talla adulta
para evaluar efectos de GH a largo plazo. DATOS: Satisficieron los criterios de
inclusión 10 ensayos controlados (434 pacientes) y 28 ensayos no controlados (655
pacientes). Mientras que las velocidades de crecimiento basal fueron equivalentes, la
velocidad de crecimiento al año del grupo tratado con GH excedió a la de los controles
en 2,86 cm/año. En forma similar, en los ensayos no controlados, la velocidad de
crecimiento se incrementó luego de 1 año, y el SDS de talla aumentó de -2,72 a -2,19.
En los ensayos controlados la talla adulta del grupo tratado con GH excedió
significativamente a sus controles en 0,84 SDS, y en ensayos no controlados la talla
adulta alcanzada luego del tratamiento con GH (-1,62 SDS) excedió a la talla predicha
en la línea de base (-2,18 SDS). Estos resultados sugieren una ganancia promedio en la
talla adulta de aproximadamente 4 a 6 cm (rango 2,3-8,7 cm) con la terapia con GH. A
los costos actuales de tratamiento esto corresponde a $35 000 por pulgada (2,54 cm)
ganados en talla adulta en la talla baja idiopática. CONCLUSIONES: El tratamiento con
GH resulta en aumentos de crecimiento en el corto plazo para los niños con talla baja
idiopática, y la GH a largo plazo es capaz de aumentar la talla adulta. Estos resultados
son fundamentales para tomar decisiones sobre el uso de GH y plantean preguntas sobre
los objetivos del tratamiento. El uso de la GH en la talla baja idiopática en la práctica
clínica depende de su eficacia en promover el crecimiento y del valor de este resultado
para las familias, los médicos y las entidades que financian el gasto.

[S31-2] Efficacy of Growth-Promoting Agents: An Overview


N Mauras. Nemours Children's Clin, Jacksonville, FL.
Resumen de una publicación de la conferencista (J Clin Endocrinol Metab. 2008
93:823-31). (Anastrozole increases predicted adult height of short adolescent males
treated with growth hormone: a randomized, placebo-controlled, multicenter trial for
one to three years). CONTEXTO: El proceso de fusión epifisaria durante la pubertad
está regulado por los estrógenos en ambos sexos. OBJETIVO: El objetivo fue investigar
si el anastrazole, un potente inhibidor de la aromatasa, podría demorar la aceleración de
la edad ósea y aumentar la predicción de la talla adulta en varones adolescentes con
deficiencia de GH. METODOS: Se randomizaron 52 varones adolescentes con
deficiencia de GH tratados con GH en un grupo tratado con anastrazole y en otro con
placebo, diariamente, durante 36 meses. RESULTADOS. Completaron 12 meses de
tratamiento 50 individuos, 24 meses 41 individuos, y 36 meses 28 individuos. El
crecimiento linear fue comparable en ambos grupos; sin embargo, hubo un avance
significativamente menor en la edad ósea a partir de la línea basal en el grupo
anastrazole vs. el grupo placebo luego de 2 años (+1,8±0.1 vs. +2,7±0.1 años,
P<0.0001) y de 3 años (+2,5±0,2 vs. +4,1±0,1 años, P<0.0001). Esto resultó en un
aumento neto de la predicción de talla adulta de +4,5±1,2 cm a los 24 meses y de
+6,7±1,4 cm a los 36 meses en el grupo anastrazole comparado con una ganancia de 1
cm en ambos períodos de tiempo en el grupo placebo. Las concentraciones de estardiol
y estrona aumentaron menos en el grupo anastrazole comparado con el placebo. Todos
los varones que recibían anastrazole tuvieron un tempo normal de virilización. Los
datos de seguridad, incluyendo las concentraciones de glucosa y lípidos del plasma
fueron comparables en ambos grupos. CONCLUSIONES: El anastrazole aumentó la
talla adulta potencial de varones adolescentes bajo tratamiento con GH y mantuvo la
progresión normal de la pubertad durante 2-3 años. Este tratamiento ofrece una
alternativa en promover el crecimiento en varones puberales con deficiencia de GH. Se
requiere un seguimiento a largo plazo para aclarar completamente la eficacia y
seguridad de este enfoque terapéutico.

[S31-3] Manejo Endocrino de la Talla Baja: Suposiciones y Evidencias en Relación


a los Beneficios en la Calidad de Vida
DE Sandberg. Univ of Michigan Med Sch, Ann Arbor, MI
La velocidad de crecimiento en la niñez y en la adolescencia informa a los agentes de
salud sobre la salud general. Desaceleraciones o aceleraciones de crecimientos atípicas
determina que se inicien evaluaciones diagnósticas y terapéuticas sobre enfermedades
posibles. Sin embargo, cada vez en mayor medida, la propia estatura (en particular la
estatura baja) se ha vuelto un objetivo de intervención endocrina. Ahora se prescribe
hormona de crecimiento recombinante (rhGH), sola o asociada a otros agentes
promotores del crecimiento, a jóvenes físicamente sanos (como es el caso de la talla
baja idiopática) o que tengan una condición médica compleja (ej., Síndrome de Turner).
La disponibilidad sin límites de rhGH y otros agentes promotores de crecimiento ha
contribuido a la disociación entre el tratamiento de la estatura baja y sus causas. El
tratamiento de los niños y adolescentes bajos (con o sin condiciones médicas
acompañantes) se recomienda en la creencia de que 1) la estatura baja es una
característica física no deseable y que se asocia con problemas de adaptación
psicológica y disminución de la calidad de vida (CdeV) y 2) el aumento de la talla
inducido con hormonas mejorará la CdeV.
En esta presentación se resumió que es lo que se conoce sobre los aspectos psicológicos
de la estatura baja y los beneficios en la CdeV luego de la intervención médica. Se
evaluaron los estereotipos y las suposiciones sobre la estatura baja a la luz de hallazgos
empíricos. Los problemas de ajuste psicológico son relativamente frecuentes en la
población general. Debido a lo obvio de la estatura baja y su potencial para servir como
excusa para distraer la atención sobre otros factores que interfieren con una adaptación
psicológica saludable, los clínicos deben ser muy cuidadosos de no atribuir
erróneamente los problemas a la baja talla y de no efectuar predicciones no realistas
sobre los beneficios de una estatura más elevada. Por estas razones, el equipo de salud
debe considerar la conveniencia de incorporar a un psicólogo en la evaluación de niños
con estatura baja para ampliar las opciones y recomendaciones de tratamiento
potenciales.

SYMPOSIO: CLINICO – Nuevas Perspectivas en el Manejo de la Deficiencia de


GH.

[S39-1] Anormalidades Estructurales e Hipofisarias en la Deficiencia Congénita de


GH.
M Maghnie. Univ of Genova/IRCCS Giannina Gaslini, Genova, Italy Congenital
Se habían hecho escasos avances en el campo de las imágenes hipofisarias hasta la
llegada de la imagen por resonancia magnética nuclear (RMN), la que posibilitó un
aumento enorme en nuestro conocimiento detallado de la morfología hipofisaria, y
secundariamente mejoró el diagnóstico diferencial del hipopituitarismo. En efecto, la
RMN representa el método de imágenes de elección para evaluar a las enfermedades
endócrinas relacionadas con el hipotálamo-hipófisis gracias a su capacidad para dar
imágenes espaciales y en planos múltiples de alta resolución y fuerte contraste.
Específicamente, la RMN permite un estudio anatómico detallado y preciso de la
glándula hipófisis diferenciando el lóbulo anterior del posterior. La identificación por la
RMN de la hiperintensidad de la parte posterior de la sella, ahora considerada un
marcador de la integridad funcional de la neurohipófisis, ha sido el hallazgo más
sorprendente que ha contribuido al diagnóstico y a la comprensión de algunas de las
formas idiopáticas y permanentes de la deficiencia de GH. Los datos publicados
muestran que la correlación entre las anormalidades hipofisarias observadas en la RMN
y el perfil endocrino del paciente es variable. En efecto, han surgido varias tendencias
que han sido confirmadas: 1) un estudio de RMN que muestre una hipófisis normal o
una hipoplasia de la hipófisis anterior indica solamente deficiencia aislada de GH que
suele ser transitoria y que no se confirma en la edad adulta; 2) los pacientes con
deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, raramente tienen una imagen normal
de la glándula hipófisis; 3) la triada clásica, hipófisis posterior ectópica,
agenesia/hipoplasia del tallo hipofisario e hipoplasia de la hipófisis anterior es más
frecuentemente encontrada en la deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, y se
asocia generalmente con deficiencia permanente. Se han reportado anomalías
hipofisarias en pacientes con deficiencia de GH que tienen mutaciones en genes que
codifican para factores de transcripción tales como POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3,
LHX4, GLI2, PITX1, PITX2, SOX3, SOX2 y OTX2. La definición del fenotipo
endocrino y por RMN es muy útil en la selección y manejo de los pacientes con
hipopituitarismo, tanto en términos de posible consejo genético como de diagnóstico
temprano de aquellas deficiencias evolutivas.

[S39-2] Consecuencias de la Deficiencia Aislada de GH de por Vida.


R Salvatori. Johns Hopkins Univ Sch of Med, Baltimore, MD
Hace varios años, los autores identificaron una familia de aproximadamente 100 sujetos
con deficiencia aislada y severa de GH (IGHD) que residían en o cerca de Itabaianinha,
un área rural del estado brasileño de Sergipe. En ellos, la IGHD está causada por una
mutación inactivante del gen del receptor de GHRH. Ninguna de los individuos adultos
recibió tratamiento con rhGH durante la niñez, y por lo tanto representan una
oportunidad única para estudiar las consecuencias de toda una vida con IGHD no
tratada. Estos individuos viven con niveles muy bajos de GH y IGF-I. Como resultados
de ello tienen baja estatura severa pero proporcionada, con scores de desviación
estandar de talla entre -9,6 y -5,1. La reducción del perímetro cefálico es menos
acentuada que la reducción en altura de la cara, produciendo una desproporción entre el
cráneo y la cara, dando el aspecto de una facies de muñeca o angelito, la cual, junto la
falta de desarrollo de la laringe lleva a la voz muy fina y chillona, más marcada, en los
varones que en otras formas de talla baja. Luego de corregir por la superficie corporal,
la hipófisis tiene un tamaño reducido (probablemente debido a la disminución de la
masa de células somatotróficas), tiroides, corazón, útero, y bazo, y tamaño
relativamente grande de hígado, páncreas y riñón, sugiriendo que el crecimiento de
estos órganos depende menos del eje GH-IGF-I. La pubertad está demorada, pero la
vida reproductiva y la calidad de vida son normales. El comienzo del climaterio se
anticipa, pero los síntomas de la menopausia no difieren de los de los controles locales.
La densidad mineral ósea está algo reducida sin aparente aumento de fracturas. Estos
sujetos IGHD también exhiben un aumento del colesterol total y del colesterol LDL,
junto con niveles altos de proteína C reactiva, y aumento de la presión arterial. La
composición corporal es marcadamente anormal, con reducción de la masa libre de
grasa y un aumento en espejo del porcentaje de masa grasa. A pesar de estos cambios en
la composición corporal, los pacientes tienen un aumento en la sensibilidad a la
insulina. Más aún, a pesar de un perfil desfavorable de riesgo metabólico, no muestran
aterosclerosis prematura, y tienen una media de espesor de la íntima de la carótida
(IMT) normal. Sorpresivamente, la IMT de la carótida aumentó luego de 6 meses de
tratamiento con GH depot. Finalmente, a pesar de un aumento aparente de la tasa de
muerte en las IGHD femeninas jóvenes (<20 años), una vez que alcanzan la adultez, la
longevidad de los sujetos IGHD es similar a la de sus parientes con estatura normal,
sugiriendo que la ausencia de GH durante toda la vida no es un factor de riesgo para la
mortalidad cardiovascular.

[S39-3] Reemplazo con GH y Riesgo Cardiovascular y Metabólico en la Deficiencia


de GH.
AF Attanasio. Cascina del Rosone, Agliano Terme, Italy
La hipótesis de la deficiencia de GH (GHD) predice que el reemplazo con GH mejorará
el status metabólico y reducirá el riesgo de cardiovascular (CVR) en pacientes con
GHD. Esta suposición está basada en múltiples estudios controlados que han
demostrado en forma consistente mejoría de los marcadores de riesgo metabólico y
CVD con la administración de GH en pacientes GHD, así como en obesos normales.
Además, hay alguna evidencia de que estos cambios podrían resultar en mejores
resultados, proveniente de estudios epidemiológicos realizados en países del Norte de
Europa. Sin embargo, factores de riesgo pre-existentes independientes de la GHD
también influyen sobre los resultados. El fenotipo de GHD adulta comparte algunas
características con el síndrome metabólico, tales como obesidad abdominal,
dislipidemia y resistencia a la insulina, que constituyen un conjunto de factores de
riesgo para la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2. Por lo tanto, en pacientes
adultos con GHD, con sobrepeso u obesidad, las anormalidades metabólicas podrían
estar asocidas con la GHD, pero también podrían existir independientemente de la
GHD. En esta situación compleja, los efectos inducidos por la GH podrían no ser
suficientes para reducir el riesgo por debajo de los límites establecidos. En un análisis
reciente de una gran cohorte de pacientes del Hypopituitary Control and Complication
Study (HyppoCCS) la prevalencia deñ síndrome metabólico no fue afectada por el
tratamiento con GH, el status basal del síndrome metabólico y la obesidad fueron
fuertes predictores de síndrome metabólico. Esto sugiere que la intervención con GH
podría no ser suficiente para mejorar el riesgo de CVD en sujetos adultos en presencia
de otros factores. En conclusión, el tratamiento apropiado de condiciones no-
relacionadas con la GHD es un pre-requisito para obtener beneficios medibles y
documentados del tratamiento con GH.

SYMPOSIO: TRANSLATIONAL - Defectos Moleculares que Afectan la


Producción, Transporte y Acción del IGF-I

[S58-1] Defectos del Gen de STAT5b en la Deficiencia de Insulin-Like Growth


Factor-I (IGFD)
V Hwa. Oregon Hlth Sci Univ, Portland, OR
El IGF-I es un factor de crecimiento conocido por sus acciones endocrinas, paracrinas y
autocrinas sobre la proliferación, diferenciación, y funciones metabólicas de las células.
En los humanos, la deficiencia de IGF-I (IGFD) de cualquier etiología resulta en una
falla en el crecimiento. Cuando la IGFD comienza en el útero, por ej. en las mutaciones
del gen de IGF-I, se impacta tanto el crecimiento pre como postnatal; cuando la IGFD
comienza cerca o luego del nacimiento, se afecta solamente el crecimiento post natal.
La producción postnatal de IGF-I depende en gran parte de la GH, y las condiciones
clínicas de deficiencia congénita de GH (GHD) y insensibilidad a la GH (GHI) resultan
en IGFD con el retardo de crecimiento acompañante (con un SDS de talla tan bajo como
-11).
La GH regula la producción de IGF-I primariamente activando la cascada, receptor de
GH (GHR)-STAT5b. La STAT5b es una de las cuatro proteínas STAT (signal
transducer and activator of transcription) de señalización del GHR (STAT1, -3, -5a, -5b)
y su importancia crítica en la producción de IGF-I se volvió evidente en 2003, cuando
se identificó la primera mutación homocigota del gen STAT5b, una mutación sin sentido
(A630P), reportada en un paciente joven con peso/longitud corporal de nacimiento
normal, que presentó un retardo de crecimiento postnatal severo (talla -7,5 SDS a la
edad de 16,5 años) asociado a concentraciones elevadas de GH sérica, GHR normal y
marcada reducción de IGF-I del suero. El tratamiento con GH no aumentó el IGF-I
sérico ni indujo crecimiento compensatorio. A nivel celular, la proteína mutada
STAT5b se expresaba escasamente, y la presencia de la proteína STAT5a, íntimamente
relacionada, no pudo compensar la pérdida de STAT5b, ya que la inducción regulada de
IGF-I estaba inhibida en las células deficientes en STAT5b. Hasta la fecha, se han
identificado 7 mutaciones de STAT5b homozigotas, todas autosómicas recesivas, en 10
casos reportados de IGFD asociado a GHI y talla baja severa. A diferencia de las
mutaciones del gen GHR, estas mutaciones homozigotas del gen STAT5b (con una
excepcion) también producen un fenotipo de severa desregulación del sistema inmune
con alteración de la homeostasis de la célula T, y evidencia de enfermedad pulmonar
crónica. Es interesante que las deficiencias de los genes de STAT1 y de STAT3
identificadas en pacientes inmuno-comprometidos, no se asociaron con falla de
crecimiento postnatal. Un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares de la
producción de IGF-I mediada por STAT5b aumentará nuestra comprensión de las
acciones de la GH y facilitará un mejor diagnóstico y manejo de los niños que presentan
crecimiento y desarrollo anormales.

[S58-2] Defectos del Gene IGFALS


HM Domene. R Gutierrez Children's Hosp, Buenos Aires, Argentina
La mayoría de los IGFs circulan en el plasma como complejos con IGFBP-3 o IGFBP-5
y con una subunidad ácido-lábil (ALS). La bien establecida función de ALS es
prolongarla vida media de los complejos binarios IGFs-IGFBP-3/IGFBP-5. La
deficiencia de ALS humana, causada por mutaciones inactivantes de IGFALS se
caracteriza por retardo de crecimiento moderado y marcada reducción de los niveles de
IGF-I y IGFBP-3. Desde la publicación original de la deficiencia de ALS humana en
2004, por lo menos se han diagnosticado 21 pacientes con esta condición, sugiriendo
que la deficiencia completa de ALS podría ser más prevalente que lo que se pensaba
anteriormente. De los 21 pacientes que presentaban 16 mutaciones diferentes, 12 fueron
homozigotas y 9 heterozigotas compuestos. Hubo consanguinidad en menos de la mitad
de las familias. La ausencia de la proteína ALS produce una disrupción de todo el
sistema circulatorio de IGF. Los niveles de IGF-I y especialmente de IGFBP-3 están
marcadamente reducidos. Los IGF-II, IGFBP-1 y -2 también están disminuidos y se
observa frecuentemente resistencia a la insulina. A pesar de una profunda deficiencia de
IGF-I circulante, solo se observa un impacto moderado sobre el crecimiento postnatal.
Quizás, bajo el estímulo de niveles normales o quizás aumentados de GH, la producción
local de IGF-I podría ser suficiente para mantener el crecimiento lineal cerca de lo
normal. La observación de que los parientes de primer grado portadores heterocigotas
(PH) de la mutación del IGFALS son frecuentemente más bajos que los parientes no
portadores sugiere que los portadores de mutaciones de IGFALS podrían tener un
fenotipo de bajo crecimiento moderado. Dos estudios preliminares independientes han
demostrado que hay una alta frecuencia relativa de PH entre los niños con talla baja
idiopática. Los PH tienen habitualmente niveles disminuidos de IGF-I, IGFBP-3 y ALS.
En las familias con niños con talla baja idiopática, la estatura baja y los niveles bajos de
componentes del sistema IGF segregan con el estatus de PH. Esto hallazgos indican que
se requieren ambos alelos del gen para mantener niveles óptimos de ALS, y para
cumplir con el potencial de crecimiento, sugiriendo que la heterocigosidad del gen
IGFALS está potencialmente involucrada en la etiología de la talla baja en un sub-grupo
de niños bajos que tiene niveles bajos de IGF-I e IGFBP-3.
Estos estudios expanden el espectro de los defectos del gen IGFALS en niños con
crecimiento anormal y conforman el papel crucial del ALS en el mantenimiento de la
integridad del sistema IGF.

[S58-3] Defectos del Gene del Receptor de IGF-I


W Kiess. Univ of Leipzig Children's Hosp, Leipzig, Germany
El receptor del IGF-I (IGF1R) es una tirosina kinasa tetramérica (α2/β2)
transmembrana. Es un miembro de la familia del receptor de insulina (IR) consistente en
IGF1R, IR y el receptor relacionado al receptor de insulina (IRR). El IGF1R y el IR
tienen una homología del 60% en su secuencia. Ambos se unen a IGF-1, IGF-2 e
insulina. El IGF1R tiene mayor afinidad por IGF-1 y el IR por insulina. El IGF1R
humano se transcribe como un ARNm único desde su localización cromosómica
15q26.3 y se traduce como un preproreceptor monomérico. Dos precursores IGF1R se
unen por puentes disulfuro para formar un dímero precursor. Luego de la dimerización y
glicolización, el IGF1R es transportado al complejo del Golgi donde se hidroliza a las
subunidades alfa y beta. El rol fisiológico del sistema IGF-1/IGF1R es múltiple. Juega
un papel importante en la regulación del crecimiento celular, y ha sido demostrado que
tiene un impacto en el desarrollo y mantenimiento del cáncer. Los ratones con
mutaciones nulas del IFG1R mueren al nacer debido a falla respiratoria y tienen un
tamaño y peso reducidos en un 55%. Los ratones KO heterozigotas nacen con peso
similar al de sus congéneres salvajes pero desarrollan retardo de crecimiento. Los
pacientes recién nacidos con mutaciones del IGF1R nacen pequeños para edad
gestacional. La longitud corporal de nacimiento varía entre -5,8 y -0,3 SDS y el peso de
nacimiento entre -3,5 y -1,5 SDS. Todos los pacientes reportados hasta el momento no
hicieron crecimiento compensador espontáneo, y sus tallas variaron entre -5,0 y -1,6
SDS. Algunos de estos paciente presentaron características dismórficas leves (como
forma triangular de la cara o pies y manos pequeñas), pero otros son fenotípicamente
normales. La información sobre el impacto de las mutaciones sobre el desarrollo mental
no es consistente. Los escores intelectuales en diferentes pruebas varían entre 60 y 134.
Se ha descrito que las mutaciones del gen del receptor de IGF-1 pueden resultar en un
procesamiento anormal de la proteína receptor, disminución del número de receptores
por célula, disminución de la fosforilación del receptor y/o anormalidades en la
señalización post-receptor.

SYMPOSIO: TRANSLACIONAL – Alteraciones de la Pubertad: Enfoque Clínico


y Molecular

[S68-1] Mutaciones en CHD7 en el Hipogonadismo Hipogonadotrófico Idiopático


LC Layman. Med Coll of Georgia, Augusta, GA
El síndrome CHARGE y el síndrome de Kallmann (KS) son dos alteraciones del
desarrollo diferentes que comparten características de olfacción incompleta e
hipogonadismo. El KS es una alteración genéticamente heterogénea que combina
hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH) y anosmia, y ha sido asociado con
mutaciones en más de 6 genes (KAL 1-6). El síndrome CHARGE, una alteración
multisistémica autosómica dominante consistente en Coloboma del ojo, anomalías
cardíacas, atresia de coana, retardo de crecimiento y desarrollo, anomalías génito-
urinarias, y anormalidades del oído (vestibular y auditorio), está causado por
mutaciones del gen CHD7 (Chromodomain Helicase DNA-binding protein 7) en
ardedor del 70% de los pacientes. Los ratones heterozigotas para las mutaciones de
Chd7, N-ethyl- N-nitrosourea (ENU)-inducidas tienen un fenotipo similar, con paladar
hendido, atresia de coana, alteraciones del tabique cardíaco, hemorragia, muerte pre-
natal, y defectos del clítoris y la vulva. El CHD7 es una proteína nuclear perteneciente a
una familia de 9 proteínas CHD que son capaces de utilizar la hidrólisis de ATP para
alterar la estructura del nucleosoma. Los cromodominios aparentemente median
interacciones de la cromatina, e interactúan con blancos en el ADN, el ARN y las
histonas. Varios estudios han implicado al gen CHD7 en el IHH/KS, aunque los
pacientes con síndrome CHARGE no habían llegado a la edad puberal. Los autores
propusieron la hipótesis de que el IHH/KS representa a una variedad moderada de
síndrome CHARGE. El gen CHD7 es relativamente grande, consiste en 38 exones
abarcando 188 kb en el cromosoma 8q12.2, y tiene un transcripto de 10 kb que codifica
para 2997 aminoácidos. Se realizó un estudio de búsqueda de mutaciones en 101
pacientes con IHH/KS sin el fenotipo de CHARGE. En un grupo adicional de 96
pacientes IHH/KS se secuenciaron axones seleccionados codificando para
cromodominios conservados. Se identificaron mutaciones heterozigotas en KS e IHH
esporádicos. Tres mutaciones afectaron cromodominios que son críticos para la
adecuada función del CHD7 en el remodelamiento de la cromatina y en la regulación de
la transcripción, mientras cuatro afectaron a residuos conservados, sugiriendo que son
deletéreas. El rol del CHD7 fue corroborado por su expresión específica en tejidos
relevantes para el IHH/KS y para la apropiada expresión del desarrollo. Se encontraron
mutaciones esporádicas del CHD7 en el 6% de los pacientes IHH y KS. El CHD7 es la
primera proteína remodeladora de la cromatina identificada que tiene un rol en la
pubertad humana, y se la denomina como KAL5. Estos hallazgos indican que el
IHH/KS es una variante alélica moderada del síndrome CHARGE causado por
mutaciones del gen CHD7. Estos hallazgos remarcan la importancia de hacer un
detallado examen físico del paciente con IHH/KS para detectar alguna anormalidad
clínica asociada al CHARGE.

[S68-2] La Complejidad Genética del Síndrome de Kallman


C Dode. Inst Cochin, Paris, France
El síndrome de Kallman (KS) combina típicamente hipogonadismo hipogonadotrófico
(HH) congénito severo con anosmia. El grado de hipogonadismo y el de la deficiencia
del olfato pueden, sin embargo, variar en forma significativa, no solamente entre
pacientes no relacionados sino también dentro de una misma familia. Algunos pacientes
pueden también tener anomalies no-reproductivas y no-olfatorias. Se han identificado
hasta el momento 5 genes causales, KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, y PROK2. Las
mutaciones de KAL1 (en general mutaciones sin sentido o con cambio del marco de
lectura) que codifica para la glicoproteína extracelular anosmina-1, es causante de la
forma ligada al cromosoma X, que produce aproximadamente un 8% de todos los casos
de KS. Las mutaciones con pérdida de función de FGFR1 o FGF8 (principalmente
mutaciones missence) que codifican para el receptor del factor de crecimiento
fibroblástico 1 y el factor de crecimiento fibroblástico 8, respectivamente, corresponden
a las formas autosómicas dominantes con penetrancia incompleta, que suman
aproximadamente el 10% de los casos de KS. Notablemente, hasta el 30% de las
mutaciones del gen FGFR1 encontradas en los pacientes podrían ser mutaciones de
novo. Las mutaciones de PROKR2 y PROK2, que codifican para el receptor
prokineticina -2 y prokineticina-2, respectivamente, se han detectado en el 9% de los
pacientes KS. La mayoría son mutaciones missence, y muchas están también presentes
en individuos aparentemente no afectados, lo que abre dudas sobre su posible rol en la
patogenia de la enfermedad. Sin embargo, para la mayoría de estas mutaciones se han
demostrado efectos deletéreos sobre la vía de señalización de prokineticina. El hallazgo
de pacientes no relacionados, tanto heterozigotas como homozigotas, para algunas de
las mutaciones de PROKR2 y PROK2 es sorprendente, y plantea preguntas de posible
modos de herencia digénicos u oligogénicos en pacientes heterozigotas. La herencia
digénica se ha visto en algunos pacientes tienen mutaciones de dos o más genes, como
PROKR2 y PROK2, KAL1, FGF, o genes responsables de HH congénito normosmico,
como GNRHR y KISS1R. Sin embargo, se espera que la mayoría de los pacientes
heterozigotas para PROKR2 o PROK2, tengan mutaciones de genes todavía no
conocidos. En efecto, se han identificado hasta el momento genes anormales en
solamente el 30% de los pacientes KS, indicando que otros genes involucrados en la
patogenia de la enfermedad serán descubiertos en el futuro. Finalmente, la mayoría de
los pacientes afectados con el síndrome CHARGE, una enfermedad pleiotrópica del
desarrollo que incluye KS, tienen neomutaciones del gen CHD7 que codifica para la
proteína ligadora de la helicasa ADN cromodominio 7 (ver resumen previo)

[S68-3] Hipogonadismo Hipogonadotrófico Aislado Normósmico: Mutaciones


Génicas y Relación Genotipo-Fenotipo.
J Young. Hôspital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France
El hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (CHH) severo resulta en una secreción
de gonadotropinas anormal y se caracteriza por una falta parcial o total de desarrollo de
la pubertad. La señal biológica principal del CHH es la disminución de los niveles
circulantes de esteroides sexuales junto con niveles bajos o “normales” de FSH y LH.
La identificación de las anormalidades genéticas del CHH en las últimas dos décadas ha
dejado importantes enseñanzas sobre los caminos para el desarrollo y función del eje
reproductivo. Se han encontrado mutaciones de 5 genes en el síndrome de Kallmann
(KS), una alteración en la que el CHH se relaciona con una neurona GnRH anómala y
está usualmente asociado con anosmia. En los CHH sindrómicos complejos en los que
la deficiencia gonadotrófica es incidental o solamente un aspecto de una alteración
endocrinológica mas compleja (insuficiencia suprarrenal o hipofisaria múltiple,
obesidad), o una alteración no endocrina (malformaciones, enfermedad neurológica), se
han reportado otras mutaciones que afectan la secreción gonadotrófica. Un sub-grupo de
sujetos con formas sindrómicas de CHH o KS parecen tener un CHH aislado, pero un
estudio minucioso clínico, familiar y genético puede reorientar el diagnóstico, que es
importante para el consejo genético y para la procreación con asistencia médica. En el
CHH aislado (no sindrómico), el fenotipo está usualmente ligado fuertemente a una
deficiencia aislada de la secreción de gonadotropinas. Estos pacientes no tienen signos
asociados o deficiencia hormonales independientes de la deficiencia de gonadotropinas
u hormonas esteroideas. Estos casos, en particular en los familiares, son debidos a
alteraciones genéticas que afectan la sensibilidad al GnRH de los gonadotropos
(mutaciones de GnRHR) o de la secreción de GnRH (mutaciones de GNRH1,
GPR54/KISS1R y TAC3 y TACR3 que pueden ser revertidas con la administración
pulsátil de GnRH (CHH aislado hipotalámico). En varios pacientes con mutaciones en
TAC3 y TACR3 se observó una disociación entre niveles séricos de LH muy bajos y
niveles de FSH circulante casi normales, con respuesta excesiva del FSH al estímulo
con GnRH. Este perfil hormonal particular sugiere la posibilidad de un impedimento
neuroendócrino específico de la secreción de GnRH en pacientes con alteración de la
señalización de la nurokinina B. En todos los pacientes con CHH hipotalámico, la
administración pulsatil de GnRH normalizó los niveles de los esteroides sexuales
circulantes, la secreción de LH y restauró la fertilidad.

SYMPOSIO: CLINICO - Programas de Pesquisa en Endocrinología Pediátrica:


Encontrando el Mejor Balance

[S81-1] Mejorando la Pesquisa Neonatal de la Hiperplasia Suprarrenal Congénita


PW Speiser. Schneider Children's Hosp, New Hyde Park, NY
En la última década, los Estados Unidos y otros 12 países han instituido la pesquisa
universal del recién nacido para detectar la forma más común de hiperplasia suprarrenal
congénita clásica (HSC). La pesquisa claramente reduce el tiempo para el diagnóstico, y
consecuentemente previene la morbilidad y la mortalidad asociadas a la deficiencia
severa de 21-hidroxilasa con pérdida de sal. Originalmente se utilizó para la pesquisa al
radioinmunoensayo de 17-hidroxiprogesterona extraída de una mancha de sangre; sin
embargo la técnica actual prevalente es el fluoroinmunoensayo automático DELFIA-
TM. Los inmunoensayos tienen frecuentemente un bajo valor predictivo positivo debido
a la pobre especificidad del anticuerpo y a los niveles circulantes altos de hormonas con
reacción cruzada de la sangre del recién nacido. Además, el estrés, la prematuridad y la
enfermedad crítica contribuyen a elevar transitoriamente la secreción de cortisol y de
17-hidroxiprogesterona. Se han hecho intentos para mejorar el valor predictivo de los
programas de pesquisa midiendo la relación 17-hidroxiprogesterona/cortisol y
estratificando los valores de corte por edad gestacional o peso, pero los falsos positivos
persisten. Se ha propuesto también la genotipificación como segunda línea diagnóstica.
Utilizando análisis genotípico específico de CYP21A2 con un panel de primers para los
10 alelos mutados más comunes se puede identificar 90-95% de haplotipos afectados.
Sin embargo, sin secuenciación completa del gen, alrededor de 5-10% de alelos
afectados permanecerían sin ser detectados. Un estudio reciente ha demostrado que se
puede mejorar mucho el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo cuando
se hace un perfil de esteroides con cromatografía líquida-en tandem con espectrometría
de masa como segundo test de pesquisa. Además, se podrían detectar otras formas más
raras de HSC (p. ej. deficiencia de 11-hidroxilasa, 3beta-hidroxiesteroide
dehidrogenasa, P450 oxidoreductasa) o formas congénitas de insuficiencia suprarrenal
(p. ej. hipoplasia suprarenal congénita). Un diagnóstico rápido y seguro de HSC podría
aliviar el alto grado de costo financiero y emocional producido por el gran número de
falsos resultados positivos que se obtiene actualmente.

[S81-2] Pesquisa de Hipotiroidismo Congénito: Controversias y Desafíos Globales


G Van Vliet. Hosp St-Justine, Montreal, Canada
El pronóstico neuro-psicológico de los pacientes con hipotiroidismo congénito (CH) ha
logrado ser transformado por la pesquisa sistemática de los recién nacidos: la ganancia
en CI promedio es de 20% y la deficiencia intelectual (CI <70) no se observa más, lo
que tiene una gran repercusión a nivel de poblaciones, y hace que la pesquisa del HC
sea la de mayor medida costo-efectiva entre todos los procedimientos de pesquisa.
Debido a que el CH es por lejos la más común de todas las condiciones, siendo
identificado en 1 en 3000 o 4000 recién nacidos, y no es reconocida clínicamente, la
pesquisa con TSH ha sido adoptada por la mayoría de las jurisdicciones. La pesquisa
con T4 también puede identificar el HC central, pero esta condición es
aproximadamente 10 veces menos frecuente que el HC primario y casi siempre se
asocia a deficiencia hipofisaria múltiple: por lo tanto otros síntomas (hipoglucemia,
ictericia colestática, micropene y criptorquidismo) deberían llevar al diagnóstico por la
sintomatología clínica. Las auditorías regulares y la mejoría logística han podido
disminuir el tiempo del diagnóstico en los programas de pesquisa de 4 semanas a 10-15
días. Para los pacientes con las formas más severas, que pueden tener pérdida de CI
según estudios recientes, se requerirían tiempos aún más cortos para asegurar un
desarrollo neuro-psicológico normal. El alta temprana de los recién nacidos, podría
requerir ajustes en los programas de screening: debido al pulso normal de TSH
inmediato al nacimiento, las muestras de pesquisa se toman a los 2/3 días de vida.
Aunque se intenta acortar el tiempo al diagnóstico lo más posible, la primera muestra
debe tomarse al tiempo señalado, aún en niños enfermos o prematuros. Si estas últimas
condiciones requieren una segunda muestra es controvertido pero menos importante que
asegurar que la primera muestra haya sido obtenida en el tiempo adecuado. Los falsos
negativos pueden ser la consecuencia de infusiones de Dopamina o por mezcla de
sangre entre gemelos monozigóticos, discordantes para el CH. Si se aumenta el cut-off
de TSH para mejorar la predicción, esto lleva a que se haga diagnóstico de CH en más
pacientes, los casos extra tienen un hipotiroidismo moderado y frecuentemente
transitorio y funcional de significado desconocido para el desarrollo psicomotor. Es
importante tener presente que el diagnóstico bioquímico es solamente el primer paso de
un proceso que debe incluir el diagnóstico etiológico (el más común es ectopia tiroidea,
que se documenta con centellografía con pertecnetato de sodio), el tratamiento, y el
seguimiento de todos los recién nacidos que fueron positivos en la prueba.

[S81-3] Pesquisa de Diabetes en Niños y Adolescentes: Soñar el sueño Imposible


(¿o NO?)
MW Haymond. Baylor Coll of Med, Houston, TX
Nuestro cuadro simplista de la diabetes en los niños se ha vuelto significativamente más
compleja, tanto como las estrategias para pesquisar en una forma costo-efectiva la
hiperglucemia o a los niños en riesgo de tenerla. La pesquisa en niños de edad escolar
ha llevado a una tasa de captura de menos de 0,5% utilizando la prueba oral de
tolerancia a la glucosa en poblaciones de riesgo para la diabetes tipo 2. Estudios de
pesquisa utilizando HLA y anticuerpos podría predecir el riesgo de diabetes tipo 1. En
varios estudios (TrialNet) la identificación prospectiva de niños en riesgo ha llevado a la
detección de la intolerancia a la glucosa, intervención terapéutica temprana y a evitar la
cetoacidosis. La genotipificación o los estudios genéticos amplios de todos los niños al
nacer es atractiva para niños con las formas de diabetes tipo 1 y MODY, como lo es la
pesquisa de anticuerpos que predicen la diabetes. Con las metodologías actuales la
pesquisa de estos niños tendría un costo prohibitivo, pero si se reducen los costos con el
tiempo, podría volverse más realista. La identificación de las poblaciones de riesgo no
sería necesariamente predictiva de un fenotipo diabético, debido a la prenetrancia
variable que requiere un seguimiento prospectivo para determinar la relación
costo/efecto de esta estrategia. La aceptación de la Hg A1c como prueba diagnóstica de
diabetes abre un potencial para su uso como pesquisa diagnóstica de todos los niños,
pero solo sería un avance mayor si identificara a los niños que están desarrollando
hiperglucemia progresiva sin síntomas o signos. El uso de Hg A1c para pesquisa
dependería en gran medida de establecer una plataforma y un método costo/efectivos
que provean una detección rápida sobre base poblacional.