pancreas endocrino
Clase 1 M1
Glándula mixta retroperitoneal.
Funciones:
• Exocrino: Digestión enzimática para aumentar la
absorción intestinal.
• Endocrino:
- Metabolismo intermediario de prots, HC y
lípidos.
- Utilización y almacenamiento de sustratos
energéticos.
- Efecto mitogénico para el crecimiento celular.
- Mantención de la homeostasis de la glucosa.
Mantención de la homeostasis de la glucosa
Mantener los niveles de glucosa plasmática dentro de
los rangos normales, para tener una adecuada
disponibilidad sobre todo para aquellos tejidos que
dependen exclusivamente de la glucosa como fuente
de energía, como el cerebro.
La glucosa plasmática tiene 2 fuentes:
- La dieta
- La liberación de glucosa hepática por
degradación del glucógeno o de la
gluconeogénesis.
Hay un equilibrio entre la captación y eliminación de
glucosa en el músculo estriado y tejido adiposo. Sobre
el equilibrio, actúan dos hormonas que regulan la
glicemia:
- Insulina: hipoglicemiante.
- Glucagón: hiperglicemiantes.
- Otras hormonas como la HG, cortisol y
catecolaminas pueden modificar la acción de
estas hormonas sobre la regulación de la
glucosa plasmática.
Anatomía funcional e histología
1. Tejido exocrino:
conductos y acinos
pancreáticos donde
se vierten las enzimas
pancreáticas.
2. Tejido endocrino: un
millón islotes, 1% de
la masa total del
páncreas.
Valentina
Islotes de Langerhans
• Células a : 25% glucagón.
• Células b: 55%, productoras de insulina,
proinsulina, GABA, péptido c, amilina.
• Células d: 10%, productoras de somatostatina
• Células e: 3%, productoras de grelina
• Células PP: 5%, céluas productoras de péptido
pancreático (PP)
DISTRIBUCIÓN E IRRIGACIÓN
Los tipos celulares no se encuentran distribuidos de
manera uniforme a lo largo del páncreas.
Por ejemplo, las células productoras de PP residen en
los islotes que se localizan en la porción posterior de
la cabeza del páncreas, por lo tanto, recibe su
irrigación sanguínea de ramas de la arteria
mesentérica superior. El resto del páncreas está
irrigado por el tronco celíaco.
La sangre venosa que proviene del páncreas drena a la
vena porta, por lo tanto, el hígado es el primer órgano,
donde va a llegar la insulina (50% insulina es utilizado
a nivel hepático).
Los islotes están ampliamente vascularizados y
reciben 5 a 10 veces más circulación sanguínea que el
páncreas exocrino, debido a por la necesidad de verter
las hormonas a la circulación.
Además, cada islote está rodeado por un entramado
de células astrogliales y se encuentra inervado por
neuronas simpáticas, parasimpáticas y sensoriales.
1
Factores que potencian o inhiben la secreción de
insulina:
- La acetilcolina, estimula la secreción de la
insulina, glucagón, somatostatina y PP.
- La noradrenalina, tendrá su acción dependiendo
de sobre que receptores esté actuando:
® Receptores α: inhibirá la secreción basal
de insulina que se estimula por la
glucosa.
® Receptores β: estimulará la secreción
pancreática de insulina y estimula la
secreción de glucagón y péptido
pancreático.
Hormonas pancreáticas
Insulina
Proteína polipeptídica de dos cadenas conectadas por
dos puentes disulfuro.
Su vida media es de 3 a 5 minutos, más corta que el
Péptido C.
Es degradada por insulinasas presentes en el hígado
(50%), riñón y placenta. También se degrada a nivel de
los tejidos, por endocitosis del complejo insulina-
receptor.
Péptido C
• Se produce en proporciones equimolares a la
insulina
• Tiene una vida media 4 veces más larga que la
insulina.
• No tiene actividad biológica, pero se utiliza para
evaluar la producción endógena de insulina en
pacientes con DM1.
• El hígado retira el péptido C y se excreta a nivel de
los riñones.
Valentina
Síntesis
1. RER: síntesis de preproinsulina. Se fragmenta por
acción de enzimas microsómicas, dando lugar a la
proinsulina.
2. Golgi: Proinsulina está conformada por una cadena
de 86 aa, que incluye las cadenas a y b de la
insulina, más el péptido C, un segmento conector
de 35 aa que permite el plegamiento adecuado de
la prohormona y que se establezcan puentes
disulfuros entre las dos cadenas. Ésta molécula es
empaquetada.
3. Desdoblamiento de la proinsulina al eliminar el
péptido C, dentro de los gránulos secretores
inmaduros, con enzimas convertidoras de
prohormonas tipo 1 y 2 (PCSK1 y PCSK2) las cuales
reconocen puntos donde hay secuencias pares de
aa básicos, con lo que eliminan la secuencia
intermedia.
4. El resultado es una molécula de insulina de 51
aminoácidos y un residuo de 31 aminoácidos que
es el péptido C.
5. Condensación y almacenamiento de insulina en
gránulos secretores: a medida que disminuye la
cantidad de clatrina, más maduros estarán los
gránulos.
• Los gránulos cercanos a la superficie son los
maduros, que corresponden al 5% (ya ocurrió
la conversión de la proinsulina a insulina y a
péptido C) y 95% tiene que terminar madurar.
Los gránulos secretores maduros contienen insulina y
péptido C en cantidades equimolares, y sólo
cantidades pequeñas de proinsulina y productos
intermedios parcialmente fragmentados. La
proinsulina humana tiene entre 7 y 8% de la actividad
biológica de la insulina y el riñón es el sitio principal de
degradación.
2
Secreción
El páncreas produce 30 unidades de insulina al día, en
pulsos diferenciados de 5 minutos en ayuno.
Concentraciones basales de insulina van en promedio
de 10 μU/ml (5-20 μU/ml, hasta 24,9 μU/ml).
Las concentraciones de glucosa inferiores de 80-100
mg/dL no estimulan la liberación de insulina (se
mantiene la secreción basal).
Cuando se ingieren alimentos la producción y
liberación de insulina aumentan, pero no más allá de
100 μU/ml, después de una comida normal a la hora
postcarga. A las 2 hora postcarga debería estar bajo 60
μU/ml.
La liberación pulsátil de la insulina tiene un rol
importante en 2 aspectos:
- La supresión de la producción de glucosa hepática
- La captación de glucosa en el tejido adiposo,
mediada por la insulina
La secreción de insulina está dada por estímulos
exógenos, principalmente por la ingesta de alimentos
(HC) que aumentan la glucosa plasmática sobre 100
mg/dL y se estimula la liberación de insulina a nivel
plasmático.
Hay otros factores, como la presencia de aminoácidos
y hormonas intestinales como incretinas, que
funcionan aumentando la liberación de insulina, sólo
estando presente el estímulo de la elevación de la
glucosa.
Secreción bifásica de insulina
Después de la ingesta de alimentos:
1. Fase temprana de secreción insulínica: primera
secreción, donde la insulina aumenta dentro de los
10 minutos siguientes a la ingesta de alimentos.
Corresponde a la liberación de insulina de las
vesículas maduras (5% de los gránulos).
2. Descenso de la secreción.
3. Segunda fase de secreción insulínica: aumenta
paulatinamente hasta alcanzar un pick a los 45
minutos después de la ingesta de alimentos.
Corresponden al 95% de los gránulos, que están en
proceso de maduración.
4. A las 2 horas postprandiales, la insulina vuelve a sus
niveles basales.
Valentina
El aumento de la secreción es la consecuencia de una
combinación del incremento de la cantidad total de
insulina liberada en cada pico de secreción y del
aumento en la frecuencia de los pulsos con una
magnitud similar.
A las 4 horas in vitro o 24 horas in vivo que se
mantengan los niveles elevados de glucosa, se
producirá una desensibilización paulatina de las
células β a estos niveles aumentados de glucosa
plasmática, con una disminución de la liberación de
insulina de manera gradual. Pero si se agregan otros
estímulos como aminoácidos o enzimas
gastrointestinales, se mantiene la secreción de
insulina.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE GLUCOSA
La glucosa es estimulante más potente para la
liberación de insulina
• La célula β regula la secreción de insulina a través
de del metabolismo de la glucosa.
• Tiene transportadores de glucosa GLUT2, que
funcionan de manera bidireccional, por lo que hay
un equilibrio entre la glucosa intracelular y
extracelular. Frente a un aumento de la glucosa
plasmática, aumentará su []en el LEC, por lo que el
gradiente de concentración forzará a la entrada de
glucosa hacia la célula β.
1. Entrada de glc a la célula β.
2. Glc se convierte a glucosa-6-fosfato por la
glucoquinasa (hexoquinasa). G6P no es capaz
de salir de la célula. *etapa limitante*
3. G6P es transformada a fructosa-6-fosfato,
fosfoenolpiruvato y finalmente, a piruvato.
3
 4. Piruvato entra al Ciclo de Krebs para generar
ATP.
5. El aumento de [ATP] bloquea los canales de
salida de K, lo que aumenta la [K] intracelular,
provocando la despolarización de la
membrana. (diana de sulfonilureas y
meglitinida)
6. Esto último activa a los canales de Ca
dependientes de voltaje, permitiendo la
entrada de Ca. Además el RER también libera
Ca hacia el citosol.
7. El aumento de Ca ic estimula la secreción de
los gránulos de insulina.
Este aumento de ATP produce otras señales
intracelulares aún desconocidas, mediadas por el
DAG, que amplifican la respuesta secretora de
insulina.
FACTORES QUE ESTIMULAN O INHIBEN LA SECRECIÓN
Secretagogos: estimulan o amplifican la secreción de
insulina
- Estimulantes directos de la secreción de insulina:
elevan Ca ic directamente. Pueden actuar en
ausencia de [glc] estimuladoras.
• Glucosa, leucina (aa)
• Ach: se une a RGq y potencia el aumento de
Ca ic.
• Sulfonilureas y meglitinidas
- Amplificadores: potencian la respuesta de la célula β
a la glucosa. Actúan asociados a proteína Gαs, que
aumenta las concentraciones de AMPc y la actividad
de PKA, contribuyendo a la secreción de insulina.
• Incretinas: se liberan en respuesta a la
ingestión de alimentos. Liberación de insulina es
mucho mayor cuando hay ingesta de alimentos
que por administraciín intravascular de glc.
• Peptido similar al glucagon-1 (GLP-1)
• Polipéptido inhibidor gástrico (GIP)
• Colecistoquinina, gastrina, secretina y arginina
• Efecto β adrenérgico de las catecolaminas
Valentina
Inhibidores de la secreción de insulina
- Efecto α adrenérgico de las catecolaminas
- Somatostatina
- Diazóxido, tiazidas, β-bloq, clonidina,
fenitoina, vinblastina, colchicina.
El proceso de maduración del 95% de los gránulos en
la 2da fase de secreción, es controlado por las
concentraciones ic de ATP, ADP y Ca.
La liberación de insulina en respuesta a los alimentos
se caracteriza por incremento en la frecuencia y
amplitud de la liberación pulsátil. No alcanza a
degradarse la insulina, cuando se está secretando el
otro pulso, por lo tanto, las concentraciones de
insulina aumentan.
RECEPTORES INSULÍNICOS Y ACCIÓN DE LA INSULINA
En gran parte del organismo hay receptores para la
insulina, pero donde ejerce respuestas biológicas es a
nivel del hígado, músculo y tejido adiposo.
Estos receptores tienen una alta afinidad por lo que
picogramos de hormona circulante son capaces de
ejercer el efecto biológico.
Los receptores insulínicos son miembro de la familia
de receptores de factores de crecimiento. Son
glucoproteínas de membrana compuestas de dos
subunidades proteicas:
a. Subunidad α: extracelular. Donde se fija la
molécula de insulina.
b. Subunidad β: transmembrana. Su dominio
citoplásmico contiene actividad de tirosina cinasa
que inicia vías de señalización intracelular.
El número de receptores disponibles de insulina es
modulado por:
• Regulacion ascendente: ejercicio y hambre
o ayuno prolongado.
• Regulacion descendente: régimen
alimentario que predisponga a la obesidad,
exposición crónica a concentraciones
elevadas de insulina y por otras hormonas
(GH).
La afinidad de los receptores para la insulina se
incrementa después de un periodo de disminución en
las concentraciones de insulina.
4
 Ú Via de señalización Foxo1

Al unirse la insulina con la subunidad alfa, activa a la
subunidad beta que se auto fosforila en los residuos
de tirosina. Esta subunidad beta va a reclutar otras
proteínas que se van a unir al complejo y fosforila a
grupos de sustratos intracelulares:
• Sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1)
• Sustrato del receptor de insulina 2 (IRS-2)
Cada uno de estos grupos de sustratos va a reclutar
enzimas como kinasas, fosfatasas, etc.
Existen 2 vías que se activan frente a la unión de la
insulina con su receptor:
1. Vía metabólica
2. Vía mitogénica
Vía metabólica
A través de la actividad de la IP3 cinasa, van a
aumentar los niveles de Ca+2 intracelulares y va a
activar el PDK (cinasa dependiente de fosfolípidos),
esta activa la PKB/AKT que va a estimular la
translocación de los GLUT4 a la superficie de la célula,
promoviendo la entrada de glucosa al interior de la
célula.
Así puede entrar la glucosa a la célula, para utilizarla
en glicólisis y favorecer el depósito de glucógeno.
Miembro de los factores de transcripción de la familia
forkedhead que se inactiva mediante la fosforilación
de AKT está potenciada por la acción de la insulina.
- Funciones de Foxo1
• Coordina la expresión de distintas redes de genes
involucrados en el metabolismo de nutrientes en
múltiples tejidos y, por lo general, activa genes
implicados en la respuesta al ayuno.
• Normalmente mantiene bloqueado el factor de
transcripción lipogénica (SREBP1c), impidiendo
los fenómenos de lipogénesis y de glicólisis.
• Por otro lado, estimulará el coactivador PGC1α y
el MTTP que favorece la gluconeogénesis y la
formación de VLDL respectivamente.
• También inhibe la proliferación y supervivencia
de las células β.
LA INSULINA INHIBE FOXO 1, POR MEDIO DE AKT.
Por lo tanto, la insulina:
- Inhibe la gluconeogénesis y formación de
VLDL
- Estimula la glucólisis y lipogénesis

Vía mitoGENICA
• GRB-2 (proteína de unión al receptor del factor de
crecimiento 2), que actúa junto con SHC y SOS,
que van a activar los ligandos RAS, que por vía
MAPK, va a ejercer efectos a nivel nuclear que
explica el efecto mitogénico de la insulina.
• Esta vía también se relaciona con efectos
metabólicos por medio de PP-1 que estimula la
síntesis de glucógeno. Por medio de la vía
PKB/AKT, que inhibe la GSK-3 (glucógeno sintasa
cinasa), o sea inhibe la degradación de glucógeno
favoreciendo su síntesis.
• También PKB/AKT por la vía mTOR va a la síntesis
de proteínas. PPAR

Regulacion transcripcional Receptores hormonales nucleares que tienen papeles

pleiotrópicos en la regulación de genes implicados en
La vía mitogénica de la insulina regula diversos
el metabolismo dentro de diversos tejidos.
factores de transcripción nucleares por medio de las
Pueden funcionar como blancos de la señalización
MAPK.
insulínica, reguladores de esta, o ambos.

Valentina 5
PPARα: regula los genes implicados en el catabolismo
/oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis. Se
expresa principalmente en las grasas pardas, corazón,
hígado, riñón e intestinos. A nivel hepático aumenta la
respuesta al ayuno
PPARβ/δ: se expresa en todos los tejidos y activa los
programas genéticos involucrados en la oxidación de
los ácidos grasos.
PPARγ: se expresa principalmente en el tejido adiposo
blanco, intestinos y células inmunes.
• En el músculo aumenta y sensibiliza a la acción de la
insulina.
• A nivel sanguíneo disminuye la concentración de
lípidos.
• Favorecen la diferenciación hacia adipocitos blancos
y el almacenamiento de lípidos e inhibe la
producción de adipocinas que favorecen la
resistencia a la insulina y de las citocinas
proinflamatorias en el tejido adiposo.
• En los macrófagos, PPARγ actúa para promover su
activación alternativa al estado antiinflamatorio M2.
Mecanismo de ax PPAR:
Se unen al ADN, como heterodímero al RXR y reclutan
coactivadores o correpresores dependiendo de la vía,
cambiando la transcripción génica, lo que influirá en el
metabolismo de los lípidos, en la sensibilización de la
insulina, en los procesos de inflamación, proliferación
celular y carcinogénesis.
En colaboración con otros factores de transcripción,
PGC1α (coactivador de PPARγ) dirige la expresión de
una serie de genes implicada en el metabolismo.
PGC1 α, es regulado por diversas vías de señalización
incluyendo la señalización de insulina, que inhibe la
actividad PGC1α a través de la fosforilación por medio
de AKT.
Un número de lípidos naturales y sintéticos y
compuestos que se relacionan pueden actuar como
ligandos PPAR, pero los ligandos endógenos que
actúan in vivo todavía se desconocen.
Esto es relevante en el caso de los fibratos, que actúan
como ligando del PPARα disminuyendo los
triglicéridos.
Los medicamentos sensibilizadores a la insulina (se ve
en el cuadrito resumen) de la clase de las
tiazolidinedionas, que se utilizan para el tratamiento
de la diabetes tipo 2, actúan como ligandos PPARγ.
Valentina
Ú Desactivación de la via de señalización
Toda la cascada de señalización descendente se
desactiva con rapidez por medio de diversos mecanismos
1. Desconexión de la insulina del receptor o internalización y
degradación del complejo insulina-receptor.
2. Desactivación del receptor y sus sustratos fosforilados por
tirosina mediante proteína tirosina fosfatasas (PTP)
específicas, como la PTP1b, que desfosforilan los residuos
de tirosina que mantienen la actividad del receptor y por
lo tanto se produce un cese de las cascadas internas.
3. Las SOCS (supresoras de señalización por citocinas)
bloquean las interacciones entre el receptor fosforilado y
las proteínas IRS relacionadas, dirigen la ubiquitinación y
degradación de las proteínas IRS y finalizan la activación
de componentes posteriores en la vía de señalización.
4. La fosforilación de serina del receptor de insulina y sus
sustratos activos por medio de diferentes serina/treonina
cinasas, incluyendo componentes de la vía de señalización
insulínica, como AKT, bloquean la señalización de la
insulina.
Efectos metabólicos de la insulina
La insulina es una hormona anabólica y por ende tiende a
generar procesos anabólicos como síntesis de proteínas,
lipogénesis, almacenamiento de glucógeno y en las células
periféricas estimula la utilización de glucosa como fuente
energética.
La insulina afecta la función de casi todos los tejidos del
cuerpo de manera directa o indirecta. Los principales
tejidos especializados en el metabolismo energético donde
actúa la insulina son: hígado, músculo, tejido adiposo y
cerebro
§ Células ubicadas a nivel hipotalámico son sensibles
a la insulina y estan relacionadas con la ingesta de
alimentos y la regulación del gasto energético
junto con la leptina.
Su efecto principal es promover el almacenamiento de los
nutrientes ingeridos.
EFECTOS PARACRINOS
- La insulina inhibe la secreción de glucagón de las células
α de manera directa.
- La somatostatina que es liberada por las células δ en
respuesta a la mayoría de los mismos estímulos que
provocan la liberación de insulina, también inhibe la
secreción de glucagón.
6

La glucosa sólo estimula a las células β y δ, mientras que los
aminoácidos estimulan la producción de insulina y de
glucagón. Por lo tanto, el tipo y cantidades de hormonas
insulares que se liberen durante una comida dependerán de
la proporción de carbohidratos y proteínas que se ingieran.
- Mientras mayor sea el contenido de HC, habrá mayor
liberación de insulina y somatostatina, y por lo tanto
habrá menor producción de glucagón.
- Una comida rica en proteinas, estimula principalmente
la secreción de glucagón, porque los aminoácidos son
pero son potentes estimuladores de las células α.
Las acciones de la insulina en los órganos efectores
son anabólicas y favorecen la síntesis de
carbohidratos, grasa y proteínas.
HIGADO
Primer órgano al que llega la insulina por el torrente
sanguíneo. Utiliza el 50% de la insulina secretada.
1. Promueve el anabolismo
- Promueve la síntesis y almacenamiento del
glucógeno e inhibe su degradación. La
capacidad máxima de almacenamiento
hepático de glucógeno es de 100-110 gramos.
- Aumenta la síntesis de proteínas y TAGs
2. Inhibe el catabolismo
- Revierte los eventos catabólicos del estado
postprandial mediante la inhibición de la
glucogenólisis, cetogénesis y gluconeogénesis a
nivel hepático.
- Inhibe la gluconeogénesis y promueve la glicólisis.
MÚSCULOS
- Promueve la síntesis de proteínas dentro de los
músculos al aumentar el transporte de aminoácidos
hacia el interior de la célula y estimula la síntesis de
proteínas ribosómicas.
- Promueve la síntesis de glucógeno para reemplazar las
reservas de este al consumirse por medio de la actividad
muscular. Aumenta el transporte de glucosa al interior
Valentina
de las células musculares, potencia la actividad de la
glucógeno sintasa e inhibe la actividad de glucógeno
fosforilasa (encargada de desramificar el glucógeno)
En un hombre de 70 kg, hay 500-600 g de glucógeno
almacenados en el tejido muscular, pero no se puede
utilizar como fuente de glucosa sanguínea, debido a la falta
de glucosa 6-fosfatasa en este tejido. La enzima
desramificante isoamilasa libera una pequeña cantidad de
glucosa desfosforilada del polímero de glucógeno, pero no
ayuda a mantener los niveles de glucosa plasmática.
TEJIDO ADIPOSO
Las grasas, en forma de triglicéridos son el medio más
eficiente para almacenar energía. Proporcionan 9 kcal/g de
sustrato almacenado, a diferencia de las 4 kcal/g que
proporcionan las proteínas o los carbohidratos.
En un hombre de 70 kg de peso, el contenido energético es
de 100.000 kcal.
La insulina es una hormona lipogénica que actúa para
promover el almacenamiento de triglicéridos en los
adipocitos por medio de:
1) Aumenta la producción de lipoproteína lipasa
dentro del tejido adiposo (que se encuentra unida
a las células endoteliales), produciendo hidrólisis
de los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes,
con lo que se producen ácidos grasos para su
captación por los adipocitos.
2) Al aumentar el transporte de glucosa al interior de
los adipocitos, la insulina aumenta la disponibilidad
de α-glicerol fosfato (del metabolismo de la
glucosa) que se utiliza en la esterificación de ácidos
grasos libres a triglicéridos.
3) Inhibe la lipólisis intracelular de los triglicéridos
almacenados mediante la inhibición de la lipasa
intracelular (lipasa sensible a hormonas).
SNC
- El cerebro no se considera un tejido sensible a la
insulina. La utilización de glucosa por parte del cerebro
no es plenamente regulada por la insulina, pero hay
regiones críticas del cerebro que pueden responder a la
insulina.
- Junto con la señalización de la leptina, la señalización
insulínica a través de la PI3 cinasa en células clave
dentro del hipotálamo ayuda a disminuir el apetito y
aumentar el consumo de energía
Los efectos de la insulina se pueden clasificar en:
Efectos inmediatos (segundos)
Transporte de iones de K y glucosa a través de GLUT 4.
7
Efectos tempranos (minutos)
Regulacion de la actividad de ciertas enzimas.
Hígado: favorece la actividad de las enzimas que
estimulan el deposito de glucosa en forma de
glucógeno e inhibe la actividad de las enzimas que
degradan el glucógeno.
La insulina media casi 40% de la eliminación de glucosa
del cuerpo, que en su mayor parte ocurre en el
músculo estriado
Son mediados por la fosforilación proteínica de
enzimas que participan en procesos metabólicos en
tejido muscular, adiposo y hepático.
Hígado:
La desfosforilacion de la lipasa sensible a hormona
inhibe la lipolisis y cetogénesis.
La activación de la acetil-CoA carboxilasa estimula la
lipolisis.
Estimula la sintesis de glucógeno:
- Incrementa la actividad tirofosfatasa
(desfosforilacion glucógeno fosforilasa, glucógeno
sintasa)
- Desfosforila los sitios inhibidores de acetil-CoA
carboxilasa hepática. ↑producción de malonil-CoA
reduciendo la tasa de oxidación de ácidos grasos y
producción de cuerpos cetónicos.
Adipocitos:
• La desfosforilación de la lipasa sensible a
hormonas inhibe el desdoblamiento de TAG a
ácidos grasos y glicerol (etapa limitante de la
liberación de ácidos grasos libres). Reduce la
cantidad de sustrato disponible para cetogénesis.
Valentina
• Antagoniza la lipólisis inducida por catecolaminas
a través de la fosforilación y activación de
la fosfodiesterasa: disminuye el cAMP y la
actividad de PKA.
Músculo:
Estimula la captación de glucosa y favorece la síntesis
de proteínas a través de la fosforilación de la proteína
cinasa de serina/treonina conocida como sitio efector
de la rapamicina de mamíferos (mTOR).
Favorece el almacenamiento de lípidos en el músculo
y en el tejido adiposo.
Efectos moderados (minutos a horas)
Regulan la sintesis de las enzimas.
Hígado:
Estimula la expresion génica que participan en la
utilización de la glucosa (glucocinasa, piruvato cinasa)
Inhibe la expresión génica de enzimas que participan
en la producción de glucosa (fosfoenolpiruvato
carboxicinasa y glucosa-6-fosfatasa)
La deficiencia de insulina ocasiona acumulación de
glucosa en la sangre, la disminución en las reservas de
lípidos y pérdida de proteínas, ocasionando un
equilibrio nitrogenado negativo y atrofia muscular.
Efectos tardíos (horas o días)
Efectos sobre la diferenciación celular y crecimiento.
La estimulación sostenida de insulina incrementa la
síntesis de enzimas lipógenas y la represión de las
enzimas gluconeogénicas.
Los efectos de la insulina de promover el crecimiento
y efectos mitógenos son respuestas a largo plazo
mediadas por la vía de MAPK.
METEBOLISMO DE LOS NUTRIENTES
Está controlado por:
- Insulina
- Potenciadores e inhibidores de la ax de la insulina:
incretinas.
- Hormonas contrareguladoras: HG,
glucocorticoides, catecolaminas, glucagón.
Regulación del metabolismo de nutrientes por AMPK
independiente de la insulina
Es un mecanismo adicional que detecta y responde al
estado energético local.
8
 Pasos: Regulación de la AMPK
1. Cuando disminuye la disponibilidad energética,
traducido en una disminucion de [ATP], aumentan
los niveles de AMP.
2. El AMP descencadena un cambio conformacional
en el complejo AMPK y la activación del dominio
catalítico por la serina/treonina cinasa LBK1/STK11.
3. AMPK promueve la producción de ATP al activar las
vías catabólicas e inhibir las vías sintéticas de la
célula
¿qué pasa en cada uno de los tejidos?

Músculos: durante el ejercicio, aumenta el AMP que

activa la AMPK.
- Se potencia la oxidación de ácidos grasos
- Captación de glucosa independiente de
insulina
- Inhibe la síntesis de proteínas de mTOR
RESISTINA
- Favorece las rx catabólicas Adipoquina que bloquea la actividad de la AMPK, para
- Promueve la biogénesis de mitocondrias a disminuir la utilizacion de glucosa por parte de las
largo plazo. células. Genera resistencia a la accion de la insulina,
estimulando los procesos anabólicos de
Hígado: gluconeogenesis, sintestis protéica y sintesis de ácidos
- Bloquea la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos grasos.
- Activa la oxidación de los ácidos grasos para uso
energético ADIPONECTINA
- Inhibe la gluconeogénesis Adipoquina insulinosensibilizadora. Aumenta la
® Bloquea activación de cAMP en la expresión actividad de la AMPK.
génica
® Inhibe la expresión de genes gluconeogénicos BIGUANIDAD COMO METFORMINA
impulsada por Foxo1/PGC1a. Activa la AMPK al disminuir la producción de ATP en
las mitocondrias.
Cerebro:
• AMPK también funciona como sensor de energía: El aumento del AMP lleva a la activación de la AMPK
h[ATP] Inhibe el apetito y aumenta el gasto de energía. que conlleva disminución de la glucosa en la sangre,
ih[ATP] estimula el apetito y disminuye el gasto de inhibición de los procesos de gluconeogenesis y
energía. estimulacion del consumo de glucosa intracelular.
(preferentemente hepático).
También se ha visto implicada en la secreción de
insulina por parte de las células β. Proteínas transportadoras de glucosa
Otra función de la AMPK es aumentar la sensibilidad
Contransportador Na-glucosa dependiente de
de la célula a la insulina
energía: intestino y riñón.

GLUT: son transportadores no dependientes de

energía que facilitan la difusión de la glucosa. Esta
familia incluye al menos 13 miembros.

Valentina 9
 GLUT 1
- Todos los tejidos
- Tiene muy elevada afinidad por la glucosa. Puede
transportarla a [] relativamente bajas. Por esta
razón media la captación de glucosa basal.
- Se encuentra en la superficie de las celulas
endoteliales de la barrera hematoencefálica.
Garantiza el adecuado transporte de glucosa
plasmática al interior del SNC. También se
encuentra en GR
GLUT 2
- Menor afinidad. Aumenta el transporte cuando
aumentan las concentraciones plasmáticas
(estados postprandiales).
- Células hepáticas, intestinales, tubulares del riñón
y b pancreática.
- La baja afinidad de GLUT 2 por la glucosa reduce la
captación de esta última en el hígado durante el
ayuno
- Tiene la capacidad de transportar glucosa en
ambas direcciones con la misma eficiencia.
Exportación de glucosa de los hepatocitos.
- Sistema sensor de glucosa. Asegura que la glucosa
captada por las células β del páncreas y los hepatocitos
ocurre solo cuando las concentraciones circulantes de
glucosa se encuentran elevadas
GLUT 3
- Todos los tejidos. Es el principal transportador de
glucosa en el SNC, principalmente en neuronas.
- Tiene muy elevada afinidad por la glucosa.
GLUT 4
- Tejido muscular esquelético y tejido adiposo.
- Se encuentra almacenado en vesículas citosólicas.
- Translocación a la membrana es dependiente de
insulina. También se favorece por el ejercicio
mediante la activacion de AMPK.
GLUT 5
- Espermatozoides e intestino delgado
- Transportador de fructosa
Valentina
Glucagon
Hormona polipeptídica de 29 aminoácidos secretada
por las células α de los islotes del Langerhans, que
antagoniza la acción de la insulina.
Síntesis
Se sintetiza en forma de proglucagón y después sufre
un procesamiento proteolítico para dar origen
al glucagón.
El proglucagón se expresa en el páncreas, células
enteroendocrinas en el tubo digestivo y en el encéfalo.
El procesamiento de la difiere en todos los tejidos.
Célula α
- GLP-1 péptido similar al glucagón tipo 1
- GLP-2 péptido similar al glucagón tipo 2
- GRPP polipéptido relacionado con la
glicentina
- Hexapeptido
- Glucagón
Célula del intestino delgado
- Glicentina
- GLP-1 péptido similar al glucagón tipo 1
- GLP-2 péptido similar al glucagón tipo 2
- GRPP polipéptido relacionado con la
glicentina
- Oxintomodulina
Secreción
• Al primer órgano que llega el glucagón es el hígado
por medio de la circulación portal, su órgano
blanco.
- Inhibidores
• Glucosa inhibe la secreción de glucagón
- Vía directa
- Vía indirecta: glucosa estimula la liberación de
insulina y somatostatina por parte de las
células β y δ
Las células β también liberan GABA que inhibe a las
células α, durante la estimulación de las células β.
• Altas concentraciones de ácidos grasos circulantes
- Estimuladores
• Aminoácidos:
- Alanina: solo estimula la liberacion de glucagón
10
 - Arginina: estimula la liberación tanto glucagón
como insulina, pero sobre todo de glucagón
- Leucina: un estimulante eficaz para la liberación
de insulina, pero no estimula el glucagón.
Dependiendo de la dieta, se favorece la secreción de
glucagón, insulina o ambos.
• Hormonas:
- Las catecolaminas
- Las hormonas intestinales: CCK, gastrina y
polipéptido inhibidor gástrico [GIP]
- Los glucocorticoides
• SN:
- La estimulación simpática promueve la liberación
de glucagón en especial en respuesta a la
hipoglicemia, mediado por la adrenalina a través
de un mecanismo mediado por receptores
adrenérgicos β2
- La estimulación parasimpática vagal, también
estimula.
Transporte-metabolismo
El glucagón tiene una semivida corta (5 a 10 min) y se
degrada principalmente en el hígado.
Acción del glucagón
Su acción principal es la entrega de energía por parte
del hígado, a otros tejidos entre la ingesta de
alimentos.
La proporción insulina/glucagón genera la expresión y
actividad de las enzimas que controlan el metabolismo
de cada uno de los nutrientes. Lo que controla
finalmente es el flujo entrante y saliente de energía
del almacenamiento.
El hígado es el principal tejido blanco. El Receptor de
glucagón, acoplado a proteína Gαs se encuentra sobre
la superficie de los hepatocitos.
La unión con su receptor activa la AC y aumenta cAMP.
Estimula la fosforilación o desfosforilación de enzimas
críticas que regulan el metabolismo de nutrientes. El
AMPc estimula la PKA que estimula fosforilasa para la
glucogenolisis. También estimula la PGC-1, PEPCK y G-
6-Pasa que van a estimular la gluconeogénesis y a
liberar glucosa desde el hepatocito.
A través de una proteína Gq el glucagón va a activar la
acción de la fosfolipasa C, generando inositol-3-
fosfato que, mediante el aumento de los niveles de
Ca2+ va a inhibir la glucólisis.
Valentina
Efectos
Hígado
Estimula la degradación del glucógeno almacenado
• inhibe la glucogenosintasa
• Estimula la glucógeno fosforilasa, lo que
genera la glucogenolisis
• Estimula la acción de la fosfoenolpiruvato-
carboxiquinasa
• Estimula la fructosa-1,6 bifosfatasa y la
glucosa-6-fosfatasa.
Mantiene la salida hepática de glucosa a partir de los
aminoácidos precursores (gluconeogénesis)
• Facilita la captación del sustrato alanina por
parte del hígado.
Promueve la cetogénesis (producción hepática de
cuerpos cetónicos) a partir de ácidos grasos
precursores.
En resumen, la señalización del glucagón da por
resultado la liberación neta de las reservas de energía
fácilmente disponibles del hígado en forma de glucosa
y cetonas.
Tejido adiposo
Efectos principalmente durante periodos de estrés o
privación de alimentos por periodos prolongados.
En el adipocito, activa la lipasa sensible a hormonas,
que desdobla los triglicéridos en diacilglicerol y ácidos
grasos libres, liberándolos hacia la circulación. El
glicerol liberado en la circulación puede utilizarse en el
hígado para gluconeogénesis o reesterificación a nivel
del hepatocito.
Los ácidos grasos libres se utilizan como combustible
sobre todo en el músculo estriado e hígado.
11
En el hígado, los ácidos grasos libres se utilizan para
reesterificación o pueden ser sometidos a β-oxidación
y conversión a cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato).
La cetogénesis es regulada por el equilibrio entre los
efectos del glucagón y la insulina en los órganos
efectores.
Efectos del glucagón sobre enzimas
- Incremento en la expresión de glucosa-6-fosfatasa:
permite que la glucosa salga a la circulación.
- Suprime la glucoquinasa: disminuye la entrada de glc a la
via glicolítica.
- Fosforilación (activación) de la glucógeno fosforilasa:
estimula la glucogenolisis.
- Inhibición de la glucógeno sintasa: inhibe la sintesis de
glucógeno.
- Estimulación de la expresión de fosfoenolpiruvato
carboxicinasa: estimula la gluconeogénesis
- Desactivación de la fosfofructocinasa-2 y activación de la
fructosa-6-fosfatasa. Inhibe la glucolisis y estimula la
gluconeogenesis.
- Supresión de la actividad de la piruvato cinasa: disminuye
la glucolisis.
Péptidos relacionados con el glucagón
Las células I intestinales del ileon distal y colon tienen
la enzima convertasa 1que, a partir del proglucagón,
genera:
- Glicentina
- GRPP
- Oxintomodulina
- GLP1 y GLP2
Glp-1
GLP-1 se secreta en el intestino en respuesta a las
elevadas concentraciones de glucosa y grasas
dietéticas en la luz intestinal, asi como por
estimulación parasimpática.
GLP1 R también está acoplado a proteína G. Su efecto
es amplificar la liberación de insulina de las células β
en respuesta a una carga de glucosa.
Una vez hecho su efecto, la dipeptidil peptidasa 4
(DPP-4) desactiva al GLP1 retirando los 2 aminoácidos
terminales (vida media <2min).
Existen 2 formas
- GLP-1 amida (7-36)
- GLP-1 (7-37)
Valentina
Efectos de GLP-1
Se asocia a distintos tejidos:
• En cerebro (hipotálamo) impide el apetito e
induce la pérdida de peso al aumentar el gasto
energético.
• En páncreas estimula la producción y
secreción de insulina y somatostatina de
manera directa. Inhibe la secreción de
glucagon de forma indirecta
• Protege a las células β de su destrucción y
estimula su crecimiento.
• En el tubo digestivo inhibe el vaciamiento
gástrico y la secreción de ácidos gástricos
• En el tejido cardiaco tiene un rol protector aun
desconocido.
Glp-2
Se cosecreta junto con el GLP-1 en las células l
intestinales cosecretan en respuesta a la alimentación.
Aun no tiene efectos sistemicos conocidos. Su
principal efecto es en el tubo digestivo, donde
promueve el crecimiento de la mucosa, la absorción
de nutrientes, y la motilidad.
GIP
Es una incretina secretada por las células K en el
duodeno y el yeyuno en respuesta a la glucosa y
lípidos. Es similar al GLP-1, pero tiene gen diferente.
• Se une a un receptor específico, GIPR, el cual
también pertenece a la familia de receptores
acoplados a Gαs relacionados con el glucagón.
• La DPP-4 también desactiva al GLP-2.
Funciones de GIP:
A nivel digestivo tiene las mismas funciones que GLP-
1
• Inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción
de ácidos gástricos
• Protege a las células β de su destrucción y
estimula su crecimiento.
• Estimula la secreción de glucagón de manera
directa
• Suprime la secreción del glucagón de manera
indirecta a través de estimulación de la
liberación de insulina
Tejido adiposo
• Papel importante en la diferenciación de
adipocitos nuevos, impulsa la lipogénesis y la
12
 producción de adipocinas en los adipocitos
maduros
Tejido óseo
• Estimula los osteoblastos y aumenta la
densidad ósea.
Somatostatina
Hormona peptídica de 14 aminoácidos producida en
las células δ del páncreas. También se produce en
otros tejidos como hipotálamo.
Su liberación es estimulada por alimentos ricos en
grasas, en carbohidratos y en particular en proteínas.
Y es inhibida por acción de la insulina. La vida media
de la hormona es de menos de 3 min.
Tiene efectos inhibidores generalizados sobre
prácticamente todas las funciones gastrointestinal y
pancreática, endocrina y exocrina.
La función principal de este péptido parece ser la
regulación paracrina de los islotes pancreáticos y del
tracto gastrointestinal.
Receptores
Se han identificado cinco receptores de somatostatina
(SSTR1-5), todos GPCRi. Cada uno de los distintos
receptores de somatostatina interactúa con efectores
específicos adicionales posteriores que modifican las
consecuencias celulares de la activación de los
receptores.
• SSTR5 en las células β media la inhibición de la
secreción de insulina
• SSTR2 media la inhibición de la liberación de la GH
y de glucagón
La somatostatina actúa de diversas maneras para
detener el paso de nutrientes del tracto intestinal a la
circulación:
- Prolonga el tiempo de vaciamiento gástrico
- Disminuye la producción de ácidos gástricos y
gastrina
- Disminuye la secreción exocrina pancreática
- Reduce el torrente sanguíneo esplácnico,
disminuyendo la absorción de nutrientes
Valentina
Polipeptido pancreatico (PP)
Hormona peptídica de 36 aminoácidos. Pertenece a la
familia de los péptidos neuropéptido Y y péptido YY
Se produce en las células endocrinas F que se ubican
en la periferia de los islotes pancreáticos y se libera
hacia la circulación después de:
- Ingestión de alimentos
- Ejercicio
- Estimulación vagal
Efectos
- Inhibición de la secreción exocrina pancreática
- Contracción de la vesícula biliar, para la emulsión
de las grasas
- Modulación de la secreción de ácido gástrico y la
motilidad gastrointestinal
- Atraviesa la barrera hematoencefálica y al parecer
participa en la regulación de la conducta de
consumo de alimentos
Grelina
Es una hormona peptídica que originalmente se
identificó en extractos estomacales con base en su
capacidad para unirse con y activar el receptor
secretagogo de la hormona de crecimiento a nivel
hipofisiario (GHSR): estimula liberación de GH
Su procesamiento dentro de las células ε produce la
forma activa de la grelina, péptido de 28 aminoácidos,
con la serina en la posición 3 modificada por la unión
de una cadena lateral de octanoílo, para adquirir su
actividad biológica.
Además, el ajuste de la proteasa genera un segundo
péptido, la obestatina que tiene una función biológica
más incierta.
La grelina se une a su receptor GPCR que se encuentra
en
- Hipotálamo: estimula la secreción de GHRH
- Hipófisis: estimula la secreción de GH
- Intestino y los islotes
EFECTOS:
Estimula la secreción de la GH en forma directa y a
través de su estimulación de la GHRH hipotalámica.
13
• Induce el vaciamiento gástrico y la secreción de
ácidos y regula el equilibrio apetito/energía a
través de neuronas que se localizan en el núcleo
arqueado del hipotálamo.
• Aún no se ha determinado el papel de la
señalización de la grelina en el páncreas.
Amilina
Hormona peptídica de 37 aminoácidos que pertenece
a la familia de la calcitonina.
Se sintetiza como un precursor pequeño, sufre una
modificación postraduccional (amidación) y se
almacena en gránulos en las células β, y se libera junto
con la insulina y el péptido C.
Las concentraciones plasmáticas de amilina se
incrementan después de una comida o de la
administración intravenosa de glucosa
Parece trabajar en combinación con la insulina para
regular las concentraciones plasmáticas de glucosa en
el torrente sanguíneo, suprimiendo la secreción
posprandial de glucagón y haciendo más lento el
vaciamiento gástrico.
Es el principal componente del amiloide de los islotes
pancreáticos, que se encuentra en la mayor parte de
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y que al parecer
contribuye a la destrucción de las células β del
páncreas. Aun no se sabe el orden de los sucesos.
fisiopatologia pancreatica
Diabetes mellitus
Grupo de trastornos metabólicos frecuentes que
comparten el fenotipo de la hiperglicemia, que en
todos los casos se debe a una deficiencia funcional de
la acción de la insulina.
Factores de riesgo: genética + factores ambientales.
- Cuadros infecciosos en la niñes, de rubeola o
virus coxsackie.
Dependiendo de la causa de la DM, los factores que
contribuyen a la hiperglicemia pueden ser:
• Deficiencia de la secreción de insulina à DM-1
(absoluto) o DM-2 (relativo).
• Disminución del consumo de glucosa à DM-1 y
DM-2.
Valentina
• Aumento de la producción de glucosa a nivel
hepático.
No se utiliza la glucosa y además se produce en exceso
La acción deficiente de la insulina puede deberse a:
• Disminución de la secreción de la insulina por las células
b-pancreáticas.
• Respuesta disminuida a la insulina por tejidos blanco
(resistencia a la insulina).
• Incremento de las hormonas contra-reguladoras que se
oponen a los efectos de la insulina.
Es una patología debido a que existe un trastorno en la
regulación metabólica que provoca alteraciones
fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos
como el páncreas o el riñón.
En E.E.U.U. y en Chile, la principal causa de ingreso de los
pacientes a diálisis es por padecer una IRC secundaria a una
DM. También son la principal causa de amputaciones no
traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en
adultos. Además, hay mayor riesgo de enfermedades
cardiovasculares como IAM, ACV, IC que llevan a una mayor
morbimortalidad.
Clasificación:
El 90% de los casos de diabetes se deben a DM 1 (10%)
y 2 (80%). En ambos casos, previamente hay un
periodo donde existe una alteración en el manejo o
metabolismo anormal de la glucosa asintomático que
no se manifiesta en los indicadores que poseemos
para los diagnósticos de diabetes.
Al ser asintomáticos, pueden pasar años (promedio de
5-7 años) desde que se inicia la DM Tipo 2 hasta que
recién se diagnostica.
Clasificacion etiologica de la DM
Las otras causas de diabetes que explican menos del
5% de los casos, comprenden enfermedades que:
- Destruyen el pancreas: pancreatitis
necrohemorrágica
- Inhiben de forma específica la secreción de insulina:
Defectos genéticos de células β [MODY]
- Inducen resistencia a la insulina: inhibidores de proteasa
de HIV
- Aumentan hormonas contra-reguladoras: Síndrome de
Cushing o exceso de secreción de la HG.
14
Grupo 1: Defectos genéticos autosómicos dominantes
de las células β pancreáticas. Diabetes hereditaria
juvenil del tipo 2 (MODY).
Grupo 2: Alteraciones en el gen de la insulina (INS).
Grupo 3: Alteraciones en los canales de potasio
sensibles a ATP (KCNJ11 y ABBC8).
Grupo 4: Otros defectos genéticos de las células β
pancreáticas.
Grupo 5: Defectos genéticos en la acción de la insulina:
Grupo 6: Enfermedades del páncreas exocrino
Grupo 7: Inducida por fármacos o químicos
Grupo 8: Infecciones
Grupo 9: Formas inusuales de diabetes de mediación
inmune
Grupo10: Otros síndromes genéticos ocasionalmente
relacionados con la diabetes
Diabetes gestacional o gravídica
La diabetes mellitus gestacional ocurre en embarazadas
con una incidencia que varía de 3 a 8% en la población
general. Puede recurrir con embarazos siguientes y tiende
a resolverse con el parto. Hasta 50% de estas mujeres con
diabetes mellitus gestacional progresa a DM 2.
La diabetes gestacional generalmente ocurre durante la
segunda mitad de la gestación, precipitada por las cifras
crecientes de hormonas como somatotropina
coriónica, progesterona, cortisol y prolactina que tienen
efectos contra reguladores y anti-insulínicos.
Screening
• La prueba de tolerancia a la glucosa se hace en la
semana 24 de gestación.
Efectos adversos potenciales sobre el resultado fetal
- Mortinatos por distintas causas, entre ellas el aumento
en el crecimiento del neonato por presencia de mayor
cantidad de glucosa circundante.
- Se generan hipoglicemias neonatales importantes,
debido a que vienen desde un ambiente hiperglicémico
con una gran secreción de insulina. Al nacer se ven en
un ambiente hipoglicémico que, asociadas a las
secreciones insulínicas que tenían en el vientre, pueden
generar trastornos e incluso la muerte.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DM
La prevalencia mundial ha aumentado de manera
importante en los últimos 20 años:
• 1985 à 30 millones de casos.
• 2000 à 177 millones de casos.
• 2011 à 366 millones de casos.
• Se considera que el 50% de los pacientes DM 2 no
está diagnosticado.
Valentina
Los tipos 1 y 2 aumentan a nivel mundial, pero la de tipo 2
lo hace con una rapidez mucho mayor, por la obesidad y
sedentarismo. La DM 1 ha aumentado de sobremanera en
los países desarrollados, con la sospecha de que se deba a
un mejor sistema de salud. Teóricamente la exposición a las
bacterias, a los medio contaminados crearían un sistema de
protección a patologías autoinmunes.
La frecuencia de DM aumenta con el envejecimiento.
DIAGNÓSTICO DE LA DM
La DM se define como nivel de glucemia al que ocurren las
complicaciones específicas de la diabetes. El diagnostico de
DM se hace por diferentes criterios:
• Glucosa plasmática en ayunas de 126 mg/dL o más.
• Síntomas clásicos de hiperglucemia más glucosa
plasmática obtenida al azar de 200 mg/dL o más.
• Concentración plasmática de glucosa de 200 mg/dL
después de 2 horas post carga o más después de una
dosis oral de 75 g de glucosa (TTOG).
• Hemoglobina glicosilada (HbA1C) que se correlaciona
con incrementos crónicos de la glucosa, mayor o igual
a 6.5%.
La hemoglobina glicosilada no está asociada con la
intolerancia a la glucosa ni la glicemia alterada. Recién
comienza a elevarse cuando tenemos niveles de glicemia
mayores de 200 mg/dL.
Las complicaciones de la diabetes están estrechamente
relacionadas con la tolerancia a la glucosa plasmática en
ayunas (FPG), la glucosa plasmática a las 2 h de una
sobrecarga de glucosa de 75 g por vía oral (PG 2 h), o la
glucohemoglobina (AIC). La incidencia de la retinopatía
aumenta notablemente con una glucosa plasmática en
ayunas > 116 mg/100 ml, o una glucosa plasmática a las 2 h
de 185 mg/100 ml, o una AIC > 6,0%.
Cada vez se han ido restringiendo más los valores de
glicemia, hace 20 años los valores normales de glicemia en
ayuno eran de 120 mg/dL, hoy son de máximo 100 mg/dL.
Valores:
• Glicemia en ayuno alterada
® Normal: 100mg/dL
® Prediabetes: 100 – 125 mg/dL
® DM: > 126 mg/dL
• Test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG)
alterado, 2 hrs. Poscarga:
® Valor normal: <140 mg/dL
® Intolerancia a la glucosa: 140 – 1999
mg/dL
® DM: Sobre 200 mg/dL
15
La DM Tipo 1 es progresiva y pasa de una tolerancia normal
a la glucosa a alteraciones de la glicemia en ayuno o
tolerancia a la glucosa y llega finalmente a una etapa en la
que necesitará insulina para la supervivencia.
El diagnostico de DM Tipo 2 es de por vida, pero uno puede
volver a estándares normales de tolerancia a la glucosa.
Estos pacientes pueden necesitar insulina, para controlar la
glicemia, pero no para su supervivencia.
La diabetes gestacional puede progresar a una DM.
Un paciente que tiene una glicemia en ayunas alterada + IG
(prediabetes), tiene riesgo de 25 - 40% de poder llegar a ser
diabético antes de los siguientes 5 años y mayor riesgo CV.
• La glicemia en ayunas es el método más fiable y cómodo
de diagnóstico de DM en sujetos asintomáticos.
• El Hemoglucotest (HGT) solo se utiliza como Screening.
• La Hb A1C no guarda relación con IG y Glicemia en ayuno
alterada.
DM 1
Su característica principal es la destrucción autoinmune de
las células b-pancreáticas.
Se separa en:
DM Tipo 1A: corresponde al 95%. Es por una destrucción
autoinmunitaria de las células b-pancreáticas
DM Tipo 1B: es por una destrucción idiopática (5%).
Esta es una destrucción que se va generando con el
transcurso de los años, no es rápida. El tiempo de aparición
de los síntomas y de la progresión de la enfermedad viene
en directa relación de los patrones genéticos del paciente.
La patología también está asociada a procesos infecciosos
que aumentan de manera brusca las necesidades de
insulina.
Una vez se produce una destrucción del 80% de la células b-
pancreáticas es cuando se observan características clínicas
de la DM Tipo 1
Síntomas: Poliuria, Polidipsia, Baja de peso y Glicemia
elevada
Prevalencia: es más frecuente en jóvenes menores de 30
años. Pick es bimodales, uno alrededor de 5 o 7 años y otro
que se presenta en pubertad.
En estos pacientes como no hay insulina disponible se
utilizarán los Cuerpos Cetónicos (CC) como fuente
energética, lo que consecuentemente puede generar un
episodio agudo de Cetoacidosis diabética (cuadro típico con
el que se diagnostica).
Valentina
Estos pacientes requieren insulina para su supervivencia. La
utilización de hipoglucemiantes orales no tiene mucho
sentido por la incapacidad de estimular a las células b-
pancreáticas.
Etiopatogenia:
• La tasa de destrucción de células β pancreáticas puede
variar de manera progresiva, pero en la mayoría de los
casos es un proceso prolongado que se extiende a lo
largo de meses o años.
• Al haber disminución de las [Insulina] circulante, existe
un trastorno catabólico, una elevación del glucagón
pancreático y en el que las células β pancreáticas no
responden a ningún estímulo insulinogénico.
La DM es una consecuencia de factores que son genéticos y
ambientales o gatillante.
Patogenia:
• En ausencia de insulina, en los 3 tejidos blancos
principales (hepático, muscular y graso):
- Existe una disminución de la captación (absorción)
de nutrientes.
- El hígado sigue suministrando glucosa,
aminoácidos y ácidos grasos al torrente sanguíneo
a partir de sus depósitos de almacenamiento.
- Las alteraciones en el metabolismo de las grasas
conducen a la producción y acumulación de
Cuerpos Cetónicos.
Las características de la diabetes no se hacen evidentes sino
hasta que se ha destruido el 80% de las células β
pancreáticas, y se asocia a menudo a un aumento de las
necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las
infecciones o la pubertad.
En un paciente con 100% de la masa de células β
pancreáticas, con predisposición genética y afectado por un
factor ambiental que favorece la formación de anticuerpos
contra ciertos antígenos específicos ubicados en las células
β pancreáticas, se produce destrucción de éstas pero no hay
destrucción de células a, ni de las productoras de PP. La
destrucción no es por los anticuerpos, principalmente es
por la acción de Linfocitos T.
Anatomopatologia: En pacientes con DM 1 la manifestación
más observada es una insulinitis.
Diabetes autoinmune latente del adulto (LADA):
Diabetes especial que tiene la característica de ser una DM
Tipo 1 que se presenta en adultos alrededor de los 40 años
y que por la edad de presentación muchas veces se
diagnostica erróneamente como DM Tipo 2 (15% de los
casos). Al uso de hipoglucemiantes se ve que no hay
respuesta al tratamiento y solo se logra la adecuada
16
estabilización de las glicemias una vez administrada
insulina.
Desde el principio, es posible que estos sujetos no
reconocidos al inicio retengan la suficiente función de
células β como para evitar la cetosis, pero presentan una
creciente dependencia de la terapia con insulina a lo largo
del tiempo a medida que disminuye la masa de sus células
β.
Al momento de su diagnóstico, la mayoría de los pacientes
que padecen la DM 1 tiene anticuerpos circulantes frente a
las proteínas de las células β:
• Anticuerpos anti-islotes (ICA)
• Anticuerpos anti-insulínicos (IAA)
• Anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido
glutámico (GAD)
• Anticuerpos contra la tirosina fosfatasa IA2 (ICA512)
• Anticuerpos contra el transportador de zinc 8 (znt8).
Sensibilidad diagnóstica y especificidad de
marcadores autoinmunes en pacientes recién
diagnosticados con DM 1
AC contra SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD - Haplotipos DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201
Descarboxilasa del ácido 70-90% 99%
glutámico
Insulina (IAA) 40-70% 99%
Tirosina fosfatasa IA2 50-70% 99%
Transportador de cinc 8 50-70% 99%
Los anticuerpos en contra de las proteínas de las células β
no son los que provocan la destrucción de dichas células en
DM 1. La destrucción del parénquima se da por acción de
los linfocitos T, que al infiltrarse en los islotes producen esta
insulinitis que termina destruyendo a las células β
pancreáticas de manera paulatina.
Al momento del diagnostico de dichas patologías, los islotes
de los pacientes se encuentran infiltrados con linfocitos T
CD4 y CD8. La pérdida de los mecanismos de auto-
tolerancia que puede ser central o periférica.
Cerca del 5% de los pacientes con las características clínicas
de la DM 1 carece de evidencia sérica de autoinmunidad.
Algunos de estos individuos tienen haplotipos HLA
(Antígeno Leucocitario Humano) de alto riesgo y es posible
que presenten destrucción de células β por mediación de
estos linfocitos T en ausencia de niveles cuantificables de
auto-anticuerpos conocidos.
Otros individuos en este grupo tienen haplotipos HLA de
bajo riesgo y parecen presentar una causa no autoinmune
para la pérdida de la función de las células β. Grupo
heterogéneo de trastornos que conducen a una profunda
disfunción o pérdida de células β, absoluta deficiencia de
Valentina
insulina y un síndrome clínicamente similar al de la DM
autoinmune tipo 1A.
Consideraciones genéticas:
Riesgo del una personade padecer esta misma enfermedad:
• Madre: 3%.
• Padre: 6%.
• El riesgo para los hermanos de los individuos afectados
se relaciona con el número de haplotipos de HLA que
comparten los hermanos. (1: 6%, 2: 12 y 25%).
• Gemelos homocigóticos: la tasa de concordancia
alcanza 25 a 50%.
• Los genes en el locus del CMH en el brazo corto del
cromosoma 6 explican al menos la mitad de la
agregación familiar de la diabetes tipo 1.
Hay polimorfismos en el complejo HLA que parecen
representar 40 a 50% del riesgo genético de padecer DM 1:
Genes que codifican las moléculas del MHC de clase II
(participan en el inicio de la reacción inmunitaria). Los genes
que codifican las moléculas de HLA son principalmente DQ
y DR.
- Haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos.
están fuertemente asociados con la DM 1: Presentes
en 40% de los niños con DM 1, y sólo en 2% de la
población normal de USA.
- También existen ciertos haplotipos DQAT*0102 y
DQB1*0602 que son protectores para la tenencia de
DM.
• Gen ubicado en el cromosoma 11, tb está asociado de
manera independiente por la aparición de la DM 1.
En estos pacientes hay anomalías tanto en la rama humoral
como en la celular del sistema inmunitario:
• Humoral: auto-anticuerpos contra células de los
islotes.
• Linfocitos activados en los islotes, los ganglios
linfáticos peripancreáticos y la circulación
generalizada.
• Linfocitos T que proliferan cuando son estimulados
con proteínas de los islotes.
• Liberación de citoquinas en la insulinitis.
El ambiente también contribuye de manera sustancial al
riesgo de DM Tipo 1.
Factores ambientales DM 1: Pueden ser gatillantes.
• Están asociados a virus (Paperas, Coxsackie y Rubéola,
asociado a cuadros gastrointestinales).
• Lactancia materna en los primeros 6 meses de vida
actúa como un factor protector de la aparición de DM
Tipo 1. Por otro lado, la exposición precoz a proteínas de
la leche de vaca está asociado con la aparición de estos
auto-anticuerpos contra las células β.
17
• Mímica molecular: el sistema inmune actúa de manera
errónea en contra de proteínas de las células β que
comparten homólogos con algunos péptidos virales.
DM 2
La DM Tipo 2 es la más frecuente. Representan entre el
80-90% de los casos de diabetes mellitus. Ocurre
normalmente en adultos y su prevalencia aumenta con la
edad. Pero se ha visto un aumento en niños y jóvenes.
No obstante, hay que recordar que el eje central de la DM
Tipo 2 es la resistencia a la acción periférica de la insulina,
en los tejidos periféricos inicialmente en músculo y tejido
adiposo, y finalmente en hígado. Dado que existen
secreciones residuales de cantidades variables de insulina,
hay cierta protección a una Cetoacidosis.
Anatomopatología: depósito o acumulación de material
amiloideo.
Una vez que se le diagnostica, la mayoría de los individuos
(70%) es manejada con la modificación del estilo de vida
sola o en combinaciones con medicamentos :
• Sulfonilureas: Aumentan la secreción de la insulina
endógena independiente de la glucosa
• Incretinas, como GLP-1: Amplifican la secreción
endógena de insulina dependiente de glucosa.
• Metformina o Glitazonas: Disminuyen la resistencia a la
insulina en tejidos hepáticos.
• Inhibidores de la α-glucosidasa intestinal: Interfieren
con la absorción intestinal de carbohidratos.
Ejes centrales de la DM2 que llevan a estado de
hiperglicemia mantenida:
1) Resistencia a la insulina:
a. Captación de glucosa disminuida en los tejidos
perifericos
b. Aumento de la producción hepática de glucosa
2) Paulatina disminución en la secreción de insulina
Periodo de homeostasis anormal de la glucosa
Es una etapa que precede a la DM2. Se clasifica en trastorno
de la glucosa en ayunas (impaired fasting glucose, IFG) o
trastorno de la tolerancia a la glucosa (impaired glucose
tolerance, IGT) y corresponde a la PREDIABETES.
EVOLUCIÓN DE LA PATOLOGÍA manera mucho más temprana.
1. Resistencia a la insulina compensada con
hiperinsulinemia. En este momento hay una
intolerancia a la glucosa, donde solo se alteran las
glicemias postprandiales. Este estado muchas
veces es asintomático.
Valentina
2. A largo plazo hay una disminución paulatina de la
producción de insulina, asociado a un componente
genético, donde hay un aumento en la apoptosis
de la células β y una disminución en la proliferación
de estas, lo que empeora la situacion, llevando al
estado de diabetes. En este estado tenemos
hiperglicemia en ayunos alterada junto con la
glicemia postprandial
FACTORES DE RIESGO
- Consideraciones geneticas
Tiene un componente genético más fuerte que la DM 1
debido a que en gemelos homocigotos puede llegar a una
concordancia gemelar de hasta un 50% en DM 1 y de un
100% en DM 2.
Hay un gen que está ubicado en el loci 19, que tiene
mayor frecuencia. Pero no se han establecido todos
los componentes genéticos que pueden participar en
esta enfermedad. Por eso es que la evolución es
diferente en los distintos pacientes.
La mayoría de los individuos que padecen de DM2
tienen otros miembros familiares con la misma
enfermedad. La herencia no es por patrón
mendeliano, hay varios genes que están
comprometidos o que participan en la aparición. Es
una herencia poligénica y multifactorial y que además
tienen distintos grados de penetrancia o de expresión.
El riesgo más elevado que se ha visto en los estudios,
se encuentra en el locus que está adyacente al gen que
codifica TCF7L2, que es un factor de trascripción que
está implicado en la señalización Wnt y que está
comprometido con la renovación de las células β. La
herencia de este alelo TCF7L2 de alto riesgo, aumenta
en 1.5 veces la probabilidad de padecer DM2.
- Factores ambientales
Influye de manera determinante. La genética de la
DM2 sin las condiciones ambientales desarrollará la
enfermedad probablemente en etapas tardías de la
vida y visceversa. Pero si hay sedentarismo,
alimentación rica en carbohidratos y obesidad, hay un
alto riesgo de que estos genes se manifiesten de
En general en los países poco desarrollados o en vías
de desarrollo, la presencia de DM2 es baja, porque
están expuestos a menor desarrollo del sistema de
salud que hace que su sistema inmune esté más
preocupado de protegerse de lo externo que de
18
desarrollar fenómenos de autoinmunidad (como en
DM1). Otra razón es porque son países que no tienen
exceso de ingesta de carbohidratos, no tienen
disponibilidad de alimentos altamente procesados y
además desarrollan trabajos más físicos.
Los países occidentalizados tienen más riesgo de
desarrollar DM2. La incidencia ha ido aumentando en
relación a las tasas de obesidad.
El cambio más shockeante que ha ocurrido
últimamente es que ha aumentado la DM2 en niños,
lo cual significa que su evolución va a ser peor ya que
van a tener más complicaciones. Teniendo un mayor
deterioro de salud y un alto costo para el país para
poder mantener a esa población en control y
tratamiento.
Está asociada al estilo de vida:
- Mala alimentación.
- Sedentarismo.
- Obesidad: 85% de los casos
De hecho, la obesidad es un factor independiente de
riesgo para la aparición de DM2. También tiene una
alta correlación con la presencia de grasa abdominal o
visceral, ya que desde esta grasa es más fácil liberar
ácidos grasos y los otros componentes que participan
en la generación de la resistencia a la insulina.
Hay mucha gente que está en un IMC normal y que no
hace nada de actividad física, consume una dieta alta
en carbohidratos, que son factores de riesgos para
desarrollar la resistencia a la insulina. Pero su
composición corporal, medida con una densitometría
y en empedanciometro, está aumentada en la porción
abdominal. Esos pacientes tienen el mismo riesgo de
un paciente obeso de desarrollar resistencia a la
insulina y DM2, pero no lo estiman.
La distribución androide está asociada a un aumento
en la resistencia a la insulina.
Rango IMC
Clasificación IMC (Kg/m²)
Normal 18-24.9
Sobrepeso 25-29.9
Obesidad Leve 30-34.9
Obesidad Moderada 35-39.9
Obesidad Mórbida Más de 40
Valentina
De los pacientes que tienen DM2 tenemos aquellos en
los que:
- Predomina la resistencia a la insulina y el defecto
en la secreción de insulina es mínimo.
- El defecto primario es la liberación de insulina
desde las células β pancreática.
Por eso es que existe tanta variabilidad y existen
distintas opciones terapéuticas porque según el
componente principal va a ser el fármaco que vamos
a utilizar para el manejo del paciente.
Estos pacientes no requieren de la insulina para
sobrevivir, pero a veces la requieren para lograr un
control óptimo de la glucosa.
Es importante lograr este control óptimo porque los
estados de hiperglicemia se asocian a repercusiones
en los órganos blancos con complicaciones micro y
macrovasculares.
MICROVASCULARES MACROVASCULARES
- Nefropatía Diabética - Enfermedades vasculares
- Retinopatía Diabético oclusivas periféricas
- Algunas Neuropatías - ACV
- IAM
En general no presentan cetosis, porque producen
pequeñas cantidades de insulina, que actua como
protector de que los ácidos grasos sean la única fuente
de energía celular. Se puede presentar en estados de
procesos infecciosos severos, o traumatismos severos
en los que aumenta mucho los requerimientos de
insulina y que no es capaz de compensarlo.
La mayor parte de los pacientes que presentan DM2,
independiente del peso van a tener algún grado de
resistencia a la insulina, dada por:
Factores Genéticos Positivos: Sin la genética,
independiente de ser obeso mórbido, no se presenta
la patología. Los factores genéticos se van a ir
desarrollando en el tiempo por ciertos potenciadores
ambientales.
Potenciadores adicionales de la Resistencia a la
Insulina: envejecimiento, estilo de vida sedentario y
obesidad abdominal visceral.
No todos los pacientes obesos que son resistentes a la
insulina llegan a hacer un estado de hiperglicemia,
puede que se queden en su estado de resistencia a la
19
insulina, pero lo más probable es que a la larga vayan • Indirecta: Se mide para ver el grado de resistencia
progresando. a la insulina. Consiste en medir las concentraciones
de insulina en ayuno.
CAUSAS DE DM2
PRERRECEPTOR: Autoanticuerpos Antiinsulinicos
asociada a defectos Reducción en tránsito trasendotelial. Mientras más altos están los niveles de insulina en
en la secreción de I ayuno, o cuando están sobre los rangos normales,
DEFECTOS PRIMARIOS Mutaciones en receptores insulínicos tenemos un estado de resistencia a la insulina.
EN LA SEÑALIZACIÓN Leprechaunismo (completo)
DE LA INSULINA: Síndrome de Rabson-Mendenhall
problemas en la Tipo A (leve) OMA= índice omeostático
secreción de la
Defectos en otros genes implicados en la Existen variabilidades personales al momento de
señalización insulínica
insulina. AC frente a los receptores insulíncios (tipo B)
medir la insulina, entonces a veces en los exámenes de
Síndrome de ataxia telangectasia laboratorio, la insulina sale dentro de un rango normal
SUNDARIOS ASOCIADOS Sd de Cushing y la glicemia también, pero al hacer la correlación
A PATOLOGÍAS Acromegalia
Feocromocitoma
entre la glicemia y la insulina éste está elevado. Y eso
ENDOCRINAS: también es una señal de resistencia a la insulina, así
Glucagonoma
hormonas
contrarreguladoras
Hipertiroidismo que siempre hay que calcularlo.
Insulinoma
Obesidad visceral
Estrés (infx, cx) A medida que aumenta la adiposidad, se favorece el
Uremia depósito de grasa a nivel abdominal. El aumento de
Hiperglucemia (resistencia leve en DM1)
SECUNDARIOS A OTROS Enfermedades hepáticas
grasa abdominal nos produce una disminución en la
TRASTORNOS Trastornos citogenéticos (S. Down, Turner, sensibilidad corporal total a la insulina. Mecanismos:
klinefelter) 1. Anormalidades de los receptores de insulina
Lipodistrofia adquirida
Trastornos neuromusculares (distrofia o 2. Adipocinas
inactividad muscular, ataxia)
3. Ácidos grasos libres y almacenamiento
Embarazo
SECUNDARIOS A ectópico de lípidos (lipotoxicidad)
ESTADOS FISIOLÓGICOS Pubertad
Inanición 4. Inflamación
Glucocorticoides
Fármacos antipsicóticos atípicos
SECUNDARIO A Antirretrovirales inhibidores de la proteasa 1. Anormalidades de los Receptores de Insulina
Ácido nicotínico
MEDICAMENTOS Diuréticos tiazidicos • Anormalidades en la [] de los receptores
ACO • Anormalidad en la afinidad de los receptores por la
b-bloqueadores
insulina
Las complicaciones de la diabetes están mediadas por La característica que tiene la resistencia a la insulina
un mecanismo de glucotoxicidad, que se ve asociado no es alteraciones en la unión de la insulina con el
también a la lipotoxicidad en los pacientes obesos. receptor, sino que principalmente son alteraciones
post-receptor, que son las vías intracelulares de
señalización. Esto provoca alteraciones en la
RESISTENCIA A LA INSULINA EN DIABETES expresión de los GLUT4 en la superficie, lo que
TIPO 2 disminuye la entrada de glucosa a las células sensibles
a insulina.
Corresponde a la disminución de respuesta de los
tejidos periféricos que son sensibles a la insulina. Cuando tenemos un estado de aumento de secreción
Disminución de la respuesta de secreción y de acción. de insulina en respuesta a la resistencia que se está
Lo podemos evaluar clínicamente de 2 maneras: generando, este aumento en las concentraciones de
• Directa: Esta no se utiliza. Consiste en administrar insulina, generan una regulación descendente en el
una dosis fija de insulina para promover la número de receptores.
utilización corporal total de la glucosa. Muy difícil
Por lo tanto, hay 3 componentes:
de medir.
1. Defecto en la trasmisión post receptor, que genera
la resistencia a la insulina.

Valentina 20
2. Aumento en la secreción de insulina para
compensar esta no actividad.
3. Regulación descendente en el número de los
receptores de la misma hormona, lo que agravaría
aún más la resistencia a la insulina.
En estos casos probablemente estarían relacionados
al aumento en la degradación intracelular del
complejo hormona-receptor: pacientes con obesidad,
con dietas altas de carbohidratos y en paciente
sedentarios, o en pacientes que se les administra dosis
excesivas de insulina.
2. Adipocinas En la medida que tenemos mayor cantidad de tejido
El tejido adiposo se considera parte del tejido
endocrino.
Dentro de la secreción de algunas moléculas, el tejido
adiposo va a liberar moléculas que inhiben la acción
de la insulina a nivel del tejido periférico o la
contrarresta.
El tejido adiposo produce dos adipoquinas
importantes:
La resistina: aumenta la resistencia a la insulina. Inhibe
la actividad de la insulina en sus células blanco.
La leptina: controla la ingesta de alimentos y controla
el balance energético. En estos pacientes está
disminuida la secreción y actividad de esta hormona.
Normalmente cuando tenemos exceso de tejido
adiposo o tenemos una ingesta calórica alta, hay un
aumento de la secreción de leptina que va a actuar a
nivel del SNC e inhibe la ingesta de alimentos, pero en
estos pacientes estaría alterada esa función.
El tejido adiposo también produce adipocinas que van
a potenciar la acción de la insulina: insulino
sensibilizantes, como la adiponectina.
A medida que hay una mayor cantidad de tejido
adiposo, se favorece la producción de adipoquinas
que generan insulino resistencia y disminuye las
adipoquinas insulinosensibilizantes. Entonces se
favorecen los procesos de resistencia a la insulina.
Estos no actúan solo a nivel local, sino también a nivel
periférico en los distintos tejidos blancos a distancia.
Estas adipoquinas tendrían efecto sobre las vías
intracelulares de señalización. Los efectos son:
Valentina
- Proteína tirosinfosfatasa: desfosforila los
componentes del receptor cuando estos han sido
activados inicialmente.
- Inhibidores del receptor, como las proteínas SOCS,
van a bloquear las interacciones entre el receptor
y sus sustratos.
- Vía de la serina/treonina cinasas: inhibe al receptor
de sustratos, forforilando las serinas.
3. Ácidos grasos libres y almacenamiento
ectópico de lípidos
Los adipositos, sobre todo los viscerales, liberan AGL.
adiposo visceral, se libera mayor cantidad de ácidos
grasos libres que van a ser utilizados a nivel de los
músculos y los tejidos como fuente energética. Inhibe
los fenómenos de glicolisis o la utilización de glucosa
como fuente energética, lo que disminuiría la
utilización de glucosa.
Adipocinas que Inhiben Adipocinas que Potencian
• TNF-α • Adiponectina
• IL-6
• Leptina
• Resistina
Además, el exceso de AGL va a ir a almacenarse en
otros tejidos, principalmente el hígado. La mayor
parte de los pacientes con resistencia a la insulina,
tienen esteatosis hepática leve, moderada o severa.
Ocurre por este almacenamiento ectópico de AGL, y
también se puede dar a nivel muscular o de las células
β. Este depósito de lípidos en las células β va a generar
disfunción en la secreción de insulina.
4. Inflamación
El tejido adiposo además de tener los adipocitos,
también tiene otras células como macrófagos y
linfocitos que forman parte de los fenómenos de
inflamación.
Cuando va aumentando la cantidad de adipocitos, en
el tejido graso visceral, habrá un aumento en la
liberación de los AGL y de las adipoquinas
proinflamatorias que atraen macrófagos hacia el
tejido.
21
Los macrófagos se van a trasformar desde el estado
antiinflamatorio (estado M2) hacia el estado
proinflamatorio activado (estado M1).
Macrófagos activados liberan TNFa, IL-6 y óxido
nítrico, que contribuyen a disminuir la sensibilidad de
los adipocitos a la insulina de manera directa,
aumentan aún más la liberación de los AGL y la
generación de otros péptidos proinflamatorios.
Consiste en un mecanismo de feedback positivo, en
que el aumento del tejido visceral atraería macrófagos
que liberan moléculas proinflamatorias, que a su vez,
activan más macrófagos. Todos estos cambios, van a
generar que se presente en el tejido adiposo
inflamación y resistencia a la insulina. Esto además se
va a ver en otros tejidos sensibles a la insulina como
en el músculo y a nivel hepático.
PPA γ
Los PPAγ están ubicados principalmente a nivel del
tejido adiposo. También se expresan en tejido
muscular, pero en menor concentración.
Tienen un factor protector. Tienen efectos benéficos
en la señalización insulínica. Lo que hacen es:
- Promover el almacenamiento de lípidos en el tejido
adiposo, pero no en el tejido periférico, como el
hígado o el músculo.
- Producen la inhibición de la liberación de
citoquinas proinflamatorias, por lo que evitan el
fenómeno inflamatorio y el cambio en el perfil de
las adipoquinas que se producen a nivel del tejido
adiposo.
- Promueven la activación de los macrófagos hacia el
estado antiinflamatorio (estado M2).
- Promueven la inhibición de la producción de
adipoquinas y citoquinas proinflamatorias que
favorecen la resistencia a la insulina.
El tejido adiposo visceral se va a correlacionar de
manera estrecha con la resistencia a la insulina porque
es más susceptible a liberar ácidos grasos (lipólisis
aumentada) debido a que:
1. Hay una sensibilidad aumentada del tejido a los
efectos estimulantes de las hormonas
contrarreguladoras, donde tenemos:
Valentina
a. Un número aumentado de receptores β-
adrenérgicos, por lo tanto, aquí actúan las
catecolaminas.
b. Un aumento en la conversión local de cortisona
hacia cortisol, en el tejido que tiene altos niveles
de la 11β hidroxiesterasa deshidrogenasa 1.
2. También hay un efecto supresor más débil de la
insulina debido a una afinidad más baja del
receptor de insulina a la hormona.
El tejido adiposo visceral drena directamente hacia la
vena porta lo que hace que los AGL que se liberan
desde el tejido adiposo pasen al hígado y van a entrar
en contacto con los hepatocitos. Las adipoquinas
alteradas nos contribuye a generar la esteatosis
hepática.
La resistencia a la insulina genera además un aumento
en la producción de glucosa compensatoria a nivel
hepático lo que nos eleva la glucosa plasmática en
ayunas.
Existen 2 exámenes de laboratorio que se pueden ver
alterados:
- La glicemia en ayunas: Se basa principalmente en
la producción hepática aumentada de glucosa.
- El test de tolerancia oral a la glucosa: Se basa en el
aumento de la glucosa por la resistencia a la acción
de la insulina.
Evolucion de la resistencia a la insulina
Durante los años anteriores al momento de diagnóstico
de la DM2, el paciente presenta una función de las
células β normal, con sensibilidad a la insulina normal,
asociado a los niveles de glucosa post carga que es
normal.
Lo que primero se altera es la sensibilidad a la insulina,
que comienza a disminuir paulatinamente y llega a un
punto en que el organismo comienza a compensar con
un aumento en la producción de insulina, para
mantener la glucosa en ayunas postcarga normal.
Cuando esta compensación comienza a producir un
descenso paulatino de los niveles de insulina, por
disfunción de las células β, se refleja primero en una
alteración de la glucosa postcarga, manteniéndose la
glicemia en ayunas normal. Pero finalmente va a haber
una alteración de la glicemia en ayunas y esto se ve
principalmente cuando tenemos una disfunción
completa de las células β.
Los cambios comienzan 6-8 años antes de que aparezca
la DM2.
22
Heterogeneidad Hística en la Resistencia a la
Insulina
Existen distintos componentes genéticos que pueden
manifestarse como una DM 2 y por lo tanto esto
determina que a nivel de los tejidos haya una
variabilidad en el desarrollo de la resistencia a la
insulina.
No todos los tejidos van a desarrollar resistencia a la
insulina, pero en general cuando tenemos la obesidad
asociada, nos generaría una concentración de insulina
diferente en los tejidos.
Los efectos iniciales serán principalmente a nivel
hepático. A nivel periférico va a disminuir la actividad
de la insulina. Esto va a llevar a cambios en el
almacenamiento energéticos y de ácidos grasos en los
distintos tejidos. Y esto es lo que hace que se expresen
otros cuadros asociados a la resistencia a la insulina
que es el hígado graso y el síndrome de ovario
poliquísticos (SOP). Incluso en una misma célula
también podemos tener que la resistencia a la insulina
este comprometiendo distintas ramas de la
señalización intracelular.
Consecuencias Clínicas de la Resistencia a la Insulina
Las consecuencias clínicas están mediadas por la
hiperinsulinemia.
ACANTOSIS NIGRICANS: Signo característico de la
resistencia a la insulina. Piel oscura, engrosada,
aterciopelada y agrietada, principalmente en la zona
posterior del cuello, en las zonas axilares y en las
superficies flexoras de las acticulaciones.
Corresponde a una hiperplasia cutánea local con
papilomatosis, hiperqueratosis e hiperpigmentación.
Está asociado a la interaccion entre la insulina con los
receptores de IGF que estan ubicados en la células
cutáneas epidermicas y que tienen melanina.
PSEUDOACROMEGALIA: Los niveles elevados de insulina de
manera crónica, hacen que la insulina actue con los
receptores de IGF-1 y por lo tanto van a tener las
características clínicas de una acromegalia, pero sin
los niveles elevados de hormona del crecimiento o de
IGF-1.
Valentina
HIPERANDROGENISMO: Genera el SOP. La acción de las
concentraciones de insulina en extremo altas sobre las
células hiliares del ovario produce:
- Hiperandrogenismo e Hirsutismo
- Irregularidades Menstruales
- Ovarios quísticos de gran tamaño
- Infertilidad
Una vez tratada la resistencia, las consecuencias
clínicas tienden a disminuir o desaparecer.
Defectos de las Células β en la DM2
El eje central de la DM2 es la resistencia a la insulina
que inicialmente se compensa con hiperinsulinemia,
hasta que se produzcan alteraciones en las células β
haciendo que estas ya no sean capaces de compensar,
generando una disminución paulatina de la secreción
de insulina.
En una persona sana, la compensación con
hiperinsulinemia hace que aumente el número de
células β en el páncreas. Sin embargo, en los pacientes
con DM2 la respuesta compensatoria comienza a
fallar, debido a que en ellos no se produce el aumento
en el número de células β y se van perdiendo
paulatinamente. Esto también podría estar asociado al
depósito de material amiloideo tóxico en el tejido
pancreático, que se ve en las biopsias.
Los defectos que podrían participar en la incapacidad
de compensar la producción de insulina por parte de
las células β son:
• Diferencias genéticas en las vías que van a generar
la expansión de las células β, lo que limita la
compensación y produce un alto riesgo de
diabetes.
• En los pacientes obesos:
- El depósito ectópico de grasas en los islotes
pancreáticos
- La inflamación local inducida por la obesidad
- Las adipocinas inflamatorias locales y
circulantes
Por lo tanto, en los pacientes que hacen resistencia a
la insulina y que llegan a la diabetes tipo 2 existen
algunos con alteraciones genéticas que impiden la
renovación de las células β. Si se asocia a obesidad las
alteraciones que se generan dentro del contexto de
obesidad nos acelerara la pérdida de las células β.
23

A medida que progresa la insuficiencia de las células β,
van a elevarse las concentraciones de glucosa y de
AGL, lo que nos lleva a una toxicidad adicional sobre
las células β.
Además, hay un aumento en las necesidades de
insulina sobre las células β que están disminuidas. El
aumento en las necesidades y en la demanda de
trabajo de las células β que están en menor
concentración, generan estrés del retículo
endoplásmico y la formación de los polipéptidos
amiloideos tóxicos y sus depósitos. Esto genera más
daño en los islotes y más pérdida de función de las
células β.
SÍNDROME METABÓLICO
Los pacientes con obesidad visceral y resistencia a la
insulina a menudo exhiben un grupo de
anormalidades que comúnmente se denominan
síndrome metabólico.
Definen un síndrome metabólico la presencia de:
- Hiperglicemia/ Hiperinsulinemia
- Dislipidemia: Con TGC aumentados (por la síntesis
de VLDL a nivel hepático) y HDL bajo.
- HTA: La resistencia a la insulina produce a nivel
renal alteraciones en el manejo del sodio y también
una mayor actividad en el SNS, que podría explicar
la elevación de las cifras tensionales.
- Circunferencia de la cintura >102 cm en varones y
>88 cm en las mujeres
En conjunto este síndrome favorece la producción de
enfermedades coronarias como enfermedad de
arterias coronarias y embolias.
Los niveles elevados de insulina pueden estimular la
proliferación de las células endoteliales y del músculo
liso vascular promoviendo la presencia de
ateroesclerosis, a través de la acción de la hormona
sobre los receptores del factor de crecimiento.
Valentina
Otros Tipos Específicos de Diabetes
Defectos Genéticos Autosómicos Dominantes de las
Células β del Páncreas (MODY)
Los mody (Maturity Onset Diabetes of the Young) son
defectos genéticos que están asociados a las células β
del páncreas y que corresponden a defectos genéticos
autosómicos dominantes.
Corresponden a diabetes que se presentan en la
infancia tardía, alrededor de los 25 años.
Generan alteraciones en la liberación de la insulina,
pero de manera parcial. Aquí no hay fenómenos de
autoinmunidad, sino que hay alteraciones en la
liberación de la insulina inducida por la glucosa (NO de
la basal).
- No hay obesidad, que los diferencia de la DM2.
- No tienen resistencia a la insulina.
- Tienen menos riesgo de presentar cetosis, porque
tienen cierto grado de insulina circulante.
- No requieren de terapia de insulina para la
sobrevida.
Son pacientes que se diagnostican alrededor de los 25-
30, como diabéticos tipo 2, pero que no evolucionan
bien con el uso de hipoglicemiantes orales, porque no
pueden aumentar la liberación de insulina a nivel
pancreáticos. Van a requerir para su control el uso de
insulina, pero no para la sobrevida como en el caso de
los diabéticos tipo 1.
El MODY 2 es el más frecuente. Su patogenia es una
mutación en la glucoquinasa, del gen GCK, cuya
función es sensar la glucosa.
24
 {Clinica de la DM}
Independientemente del origen, todos los tipos de
diabetes se producen por una deficiencia relativa de la
acción de la insulina y van a compartir ciertas
características clínicas: poliuria, polidipsia y
polifagia.
Estos pacientes están en una especie de ayuno, por lo
cual las cifras de glucagón pueden ser
inadecuadamente altas. Esto se debe a que como
disminuye la respuesta a insulina, aumenta el
glucagón, lo cual es inapropiado para el
mantenimiento de homeostasis de combustible
normal.
Las deficiencias leves de la acción de la insulina a
menudo se manifiestan por una incapacidad de tejidos
sensibles a la insulina para metabolizar las cargas de
glucosa. (Músculo esquelético esel encargado del 85%
de la depuración postprandial de glucosa)
En clínica, esto da lugar a hiperglicemia postprandial,
entonces en estos pacientes veremos TTOG o
glicemias postprandiales altas, pero glicemia en
ayunas normal (se compensa por acción hepática).
Cuando ocurre una pérdida adicional de acción de la
insulina, los efectos del glucagón sobre el hígado no
quedan suficientemente contrapesados, por lo tanto
en estos pacientes tendremos hiperglicemia
postprandial + hiperglicemia en ayunas
CLINICA DE LA DM TIPO 1
Sus síntomas y signos están relacionados con
hiperglucemia e hipercetonemia
Hipercetonemia: por el metabolismo hepático de los
ácidos grasos a cuerpos cetonicos que son usados
como fuente energética (b-hidroxibutirato,
acetoacetato y la acetona)
La gravedad de la deficiencia de insulina y la agudeza
con la que se desarrolle el estado catabólico
(destrucción de células b pancreáticas) determina la
intensidad del exceso osmótico y cetósico, es decir la
intensidad de los síntomas de hiperglicemia,
hiperosmolaridad y cetoacidosis, ya que el organismo
tiene menor cantidad de tiempo para compensar
estos cambios.
Valentina
Poliuria: aumento en la micción. Es consecuencia la
diuresis osmótica secundaria a la hiperglucemia
sostenida, ya que la pérdida de glucosa por orina
arrastra agua libre y electrólitos.
La reabsorción renal de glucosa se ve sobrepasada si
se alcanzan glicemias mayores a 200mg/dl. Arrastra
agua, generando que se alteren los estados osmolares
y se genere polidipsia.
Polidipsia: es una consecuencia del estado
hiperosmolar, como también lo es la visión borrosa
(cristalino y retina expuestos a líquidos
hiperosmolares).
Estos pacientes con DM-1 tienden a la pérdida de
peso, a pesar de un apetito normal o acrecentado se
presenta de manera subaguda a lo largo de un periodo
de semanas:
• Inicialmente se debe al agotamiento de las
reservas de agua, glucógeno y TGC.
• De manera crónica a causa de la reducción de la
masa muscular: a medida que los aminoácidos se
derivan para formar glucosa y cuerpos cetonicos.
Asociado a la diuresis osmótica hay una hipovolemia,
la cual produce mareo y debilidad provocados por
hipotensión postural al estar sentado o de pie.
Por otro lado, la pérdida corporal total de potasio a
través del riñón y el catabolismo general de las
proteínas musculares contribuyen a la debilidad
generalizada.
Estos pacientes pueden presentar parestesias que
pueden estar asociadas a una disfunción temporal de
los nervios sensoriales periféricos, causado por una
neurotoxicidad a causa de la hiperglucemia continúa,
la cual disminuye frente al tratamiento con insulina.
La cetoacidosis exacerba la deshidratación y la
hiperosmolaridad al producir anorexia, náuseas y
vómitos, lo que interfiere con el reemplazo de líquidos
orales.
Al momento en que la osmolalidad plasmática excede
los 300 mOsm/kg (normal, 285 a 295 mOsm/kg),
sobrevienen alteraciones de la conciencia, incluso
estado de coma.
25
Cetoacidosis
Los cuerpos cetónicos nos producen un estado de
acidosis.
Si la acidosis progresa a un pH de 7.1 o menor, se
presentan la respiración de Kussmaul
Al empeorar la acidosis a un pH 7.0 o inferior se puede
generar un grave colapso circulatorio (shock
cardiocirculatorio).
Deshidratación + estupor + respiraciones aceleradas y
profundas y aliento con el aroma frutal de acetona =
CETOACIDOSIS DIABETICA.
La pérdida de grasa subcutánea y la emaciación
(perdida) muscular son características de una
insulinodeficiencia de progresión más lenta.
Hipertrofia hepática por infiltración grasa, los
xantomas (depósitos de grasa) en la superficie flexora
de las extremidades y en los glúteos, y la lipemia
retiniana son característicos de deficiencia insulínica
crónica que ha provocado una quilomicronemia, con
elevación de TGC.
CLINICA DE LA DM TIPO 1
Hiperglicemia es de inicio insidioso de la y pueden
permanecer asintomáticos al inicio de la enfermedad,
incluso por años.
- Es posible que el diagnóstico se lleve a cabo
después de que se observe glucosuria o
hiperglucemia durante análisis clínicos de rutina.
Las infecciones cutáneas crónicas son comunes:
prurito generalizado y señales de candidiasis vaginal
son los síntomas iniciales de las mujeres y puede
presentarse balanopostitis en hombres.
La presentación inicial puede deberse a
complicaciones como alteraciones visuales
ocasionadas por retinopatía o dolores o infecciones
del pie que se deben a neuropatía periférica.
Síntomas clásicos:
- Poliuria
- Sed
- Visión borrosa
- Parestesias
Valentina
- Fatiga
Distribución característica de grasas con una mayor
proporción en la parte superior del cuerpo (en
particular abdomen, pecho, cuello y cara) y cantidades
menores de grasa en las extremidades: distribución
androide o tipo manzana.
Puede haber Acantosis nigricans en las axilas, ingles y
nuca. Este signo se relaciona con la hiperinsulinemia
asociada a la resistencia a la insulina.
Puede haber hipertensión, en especial en el paciente
obeso, causada por un mal manejo renal del sodio y
actividad del eje simpático.
Coma hiperglucémico hiperosmolar: pacientes
muy deshidratados, hipotensos, letárgicos o
comatosos sin respiraciones de Kussmaul.
Laboratorio
- Glucosa y cuerpos cetonicos en orina
- Cuerpos cetónicos: β-hidroxibutirato (más
frecuente en la cetoacidosis diabética),
acetoacetato y acetona
- Glicemia en ayunas elevada en diabéticos
- Hemoglobina glucosilada: permite ver el
comportamiento de la glicemia en los últimos 2 a 3
meses)
- Concentraciones de insulina o péptido C: permite
ver cuánto de insulina se sintetiza. Lo normal es
que la insulina este bajo las 20 microunidades x ml.
- Perfil lipídico
- Micro albuminuria y proteinuria.
NO REALIZAR TEST DE TOLERACIA ORAL A LA
GLUCOSA, PUEDE CAUSAR UNA CRISIS.
Hb glicosilada
Son formas glucosiladas de hemoglobina, que resultan
de las reacciones de cetoaminas entre la glucosa y
otros azúcares y grupos amino libres en la cadena α y
β.
Reflejan el estado glucémico de 8 a 12 semanas
anteriores, con lo que se ofrece un método mejorado
para la valoración del control diabético.
La relación entre la glucosa promedio y la HbA1c, nos
permite determinar la glicemia promedio que ha
tenido ese paciente durante los últimos meses.
26
 Mientras más elevado se encuentre el valor de
Correlaciones entre las [HbA1c] y las mediciones promedio de
glucosa capilar de los últimos 3 meses HOMAIR, mayor resistencia tendrá el individuo.
Valor (%) de HbA1c
Valores promedio de las
determinado por medio de
concentraciones de glucosa Lipoproteínas en la DM
analisis que utilizan
estandarización al DCCT en sangre capilar (mg/dl) En la DM 1, el control moderadamente deficiente de
5 97 la hiperglucemia se asocia sólo con una ligera
6 126 elevación de LDL y de TAG, y con pocos cambios en
7 154 HDL.
8 183 Es común que los pacientes exhiban dislipidemia típica
9 212 del síndrome de resistencia a la insulina:
10 240 - Concentraciones elevadas de TGC séricos
11 269 (300-400 mg/dl)
12 298 - Colesterol HDL bajo (<30 mg/dl)
- Cambios cualitativos en las partículas de LDL

La ventaja de utilizar la HbA1c para el diagnóstico: ]]]]]]]]]]]]] DM1 DM2

- No hay necesidad de ayuno Poliuria y sed ++ +
- Tiene una variabilidad intraindividual menor Debilidad o fatiga ++ +
que la glicemia en ayunas y TTOG Polifagia con pérdida de peso ++ -
- Proporciona una mejor imagen del control de
Vision borrosa recurrente + ++
glucosa de los últimos 2 o 3 meses.
Vulvovaginitis o prurito + ++
Las personas con concentraciones de HbA1c de 5.7 a Neuropatia periférica + ++
6.4% deben considerarse en alto riesgo de padecer Enuresis nocturna ++ -
diabetes (prediabéticos).
A menudo asintomática - ++
TTOG La alteración de la secreción de insulina en DM2 es
Consideraciones: evolutiva
- El paciente no debe ingerir nada después de la Inicialmente cuando hay resistencia a la insulina, se
media noche antes del día de la prueba. produce una secreción compensatoria de esta, hasta
- El paciente no debe moverse durante el test. que se produce una disfunción inicial o falla en las
- A los adultos se les proporcionan 75 g de glucosa células b pancreáticas, donde hay un déficit de la
en 300 ml de agua; a los niños maximo 1.75 g de secreción de insulina, hasta llegar a un déficit absoluto
glucosa por kilogramo de su peso corporal. de esta.
- La carga de glucosa debe consumirse en un periodo
no mayor a 5 minutos.
- Es necesario llevar a cabo la prueba durante la
mañana, ya que existe cierta variación diurna en la
TOG
- Los pacientes no deben fumar; beber café, té o
alcohol; o estar activos durante la prueba. FISIOPATOLOGIA DEL DEFICIT INSULINICO

HOMA
El modelo homeostático de resistencia a la insulina
(HOMAIR) calcula la sensibilidad a la insulina por medio
de la siguiente fórmula:
HOMAIR (mg/100 ml×μU/ml) = (glucemia basal [mg/100
ml] × insulina basal [μU/ml])/405 (normal < 2,5)

Valentina 27
El estado de hiperglicemia se produce por una
disminución de la utilización de la glucosa (por que
disminuyen las vías oxidativas y no oxidativas) y un
aumento en su producción (aumenta la glicogenolisis Diferencias DM tipo 1 y 2
y neoglicogenia), generando un estado de
hiperosmolaridad que lleva a distintas alteraciones de
conciencia ]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] DM TIPO 1 DM TIPO 2
A nivel renal tenemos un exceso en la carga de perdida
de glucosa, que genera fatigabilidad, poliuria y Prevalencia 0. 2-0.4 4,2
polidipsia, baja de peso, deshidratación, perdida de
electrolitos que se puede asociar a una hiponatremia, Edad de inicio < 30 > 40
etc.
% Concordancia (gemelos) 30 % 100%
En DM-1 hay cetonemia, cetonuria y acidosis
metabólica, la cual genera la polipnea o respiración en Cetosis común rara
Kussmaul, síntomas gastrointestinales intensos y
cambios en electrolitos con una hiperpotasemia e AC circulantes y asoc. HLA si no
hiperfosfemia. Entonces se producen estos procesos
por lipolisis, cetogenesis y utilización de cuerpos
Complicaciones frecuentes frecuentes

cetonicos como fuente de energía. Asociados a otros fenómenos de AI Si No

COMPLICACIONES Producción de insulina nula relativa

Agudas Crónicas Trat: dependencia insulina si no

Hiperglicemia Microvasculares:
Hipoglicemia (en DM1, Retinopatía, Nefropatía Resistencia a insulina no si
por aumento de Macrovasculares: IAM,
Histopatología Depósitos
actividad física o por EVC y claudicación de insulitis
amiloides
falta de alimentación) EEII
Cetoacidosis Diabética Neuropatía
Coma Hiperosmolar Úlceras COMPLICACIONES DE LA DIABETES
Infección
Condiciones Asociadas a resistencia a COMPLICACIONES AGUDAS
la insulina
Hay distintos parámetros a considerar en la RI: {Hipoglicemia}
- Si es mujer considerar la presencia de ovarios Complicación más común en pacientes en tratamiento
poliquístico con insulina, sobretodo en DM 1
- Considerar la presencia de acantosis nigricans
- El estado del tejido adiposo corporal Puede deberse a:
(hiperansiometria total)
- Controlar hipertensión arterial A) Retraso en ingesta de alimentos: Disminuye
- Evaluar dislipidemia asociadas, las cuales muchas ingesta / Aumento insulina
veces se controlan con le tratamiento de la DM. B) Ejercicio físico inusual sin calorías
complementarias
C) Aumento de la dosis de insulina
D) Uso de hipoglicemiantes orales como sulfunilureas
o miglitinida (acción prolongada) que estimulan la
liberación de las células b pancreáticas:

Valentina 28
 ® Ancianos
® Enfermedad renal crónica: Disminuye
eliminación
® Uso de otros fármacos que alteran el
metabolismo de las sulfonilureas como la
fenilbutazona (antiinflamatorio), sulfonamidas
o warfarina
Los signos y síntomas de la hipoglicemia pueden
dividirse en:
• Resultan de la estimulación del sistema nervioso
autónomo: Glicemia cercana a 54 mg/dl. Síntomas
del SNA tanto simpático (taquicardia,
palpitaciones, sudoración, temblor), como
parasimpático (náuseas, hambre).
• Surgen a partir de la neuroglucopenia (glucosa
insuficiente para el funcionamiento normal del
SNC):
- Glicemia cerca a 50 mg/dl: irritabilidad, letargo,
confusión, visión borrosa, cansancio, cefalea y
dificultades para hablar.
- Glicemia por debajo de los 30 mg/dl → puede
conducir a pérdida de la conciencia y
convulsiones. Puede ser fatal.
Hipoglicemia asintomática
- Sobretodo en DM1
- La adaptación del sistema nervioso central a los
recurrentes episodios hipoglucémicos se debe a:
• La regulación ascendente de los
transportadores GLUT 1 en la barrera HE
• Al aumento del transporte de glucosa al cerebro
a pesar de las concentraciones subnormales de
glucosa plasmática.
- Frente a episodios repetidos de hipoglicemia
compensada, se produce una desensibilización del
SNA para generar una respuesta a la disminucion
de la glicemia.
- Es el resultado del fracaso del SNA a responder a la
hipoglucemia
Hay un aumento de glucosa a nivel del SNC, lo cual
hace que no se active el SN Simpático. Por esto
primero aparecen los síntomas neuroglucopénicos y
luego aparecen los síntomas del SNA, de manera
menos intensa y tardía.
Valentina
Puede revertirse manteniendo los niveles de glucosa
en concentraciones elevadas durante un periodo de
varias semanas, lo que disminuiría la regulación
ascendente de GLUT 1.
Se puede presentar con el paciente dormido, donde se
pueden presentar convulsiones, sueño intranquilo,
pesadillas.
Se puede dar también en DM1 o DM2 asociados a una
alteración del SN por neuropatías diabéticas
autónomas, que son compromiso crónico secundario
a cambios bioquímicos en las células nerviosas.
La hipoglucemia en pacientes diabéticos bajo
tratamiento con insulina se presenta a consecuencia
de tres factores:
1) CUESTIONES CONDUCTUALES, principalmente por
alimentación
- Baja ingesta de carbohidratos
- Inyección de cantidades excesivas de insulina
para las cantidades de carbohidratos que se
ingieren. Esto se produce cuando los pacientes
controlan ellos mismos las dosis de insulina.
- Consumo de alcohol excesivo, sobretodo en
ayunas. El alcohol tiene glucosa y hace que se
eleve rápidamente la glicemia, lo que genera una
hipoglicemia reactiva.
- En pacientes con DM1, la hipoglucemia puede
presentarse durante el ejercicio o, incluso, varias
horas después del mismo. No lo compensan con
ingesta carbohidratos.
2) ALTERACIONES DE LOS SISTEMAS CONTRARREGULADORES:
- Incluyen la alteración de la respuesta del
glucagón y la alteración de las respuestas
simpaticosuprarrenales.
- Los pacientes con diabetes de más de cinco años
de duración pierden su respuesta de glucagón
ante la hipoglucemia. Una vez que se pierde la
respuesta del glucagon, las respuestas
simpaticosuprarrenales adquieren mayor
importancia.
- La senescencia (adultos mayores), la neuropatía
autónoma o la hipoglucemia asintomática
ocasionada por repetidos episodios
hipoglucémicos, se atenúan aún más a las
respuestas simpaticosuprarrenales, por lo tanto,
29
 tampoco son capaces de responder frente a las amortigua en las primeras etapas, pero luego se
hipoglicemias. termina agotando.

Contrarregulación Contrarregulación Si la acidosis progresa a un pH de 7.1 o menor, se

normal defectuosa en DM 1 presentan respiraciones profundas con una frecuencia
respiratoria acelerada (respiración de Kussmaul) a
El glucagón aumenta con La respuesta del glucagón a la
rapidez entre 3-5 veces por hipoglicemia inducida por medida que el cuerpo intenta deshacerse del ácido
arriba de la línea base después insulina se pierde después del carbónico, generando un aliento afrutado.
de la hipoglucemia inducida por descencadenamiento de la DM1
insulina, lo que desencadena la Al empeorar la acidosis a un pH 7.0 o inferior, es
glucogenólisis hepática
posible que el sistema cardiovascular sea incapaz de
Las descargas adrenérgicas (1) La respuesta adrenérgica mantener la vasoconstricción compensatoria al
incrementan la producción de amortiguada o ausente puede estado de deshidratación, generando un grave
glucosa hepática por ser el resultado de: colapso circulatorio (shock cardiocirculatorio).
gluconeogénesis y (2) advierten 1. Daño neuronal asociado con
al sujeto de a la inminente crisis la edad avanzada o la
hipoglicémica neuropatía autónoma
]ACIDOSIS METABOLICA]
2. Disfunción neural Trastorno primario: disminución del bicarbonato.
(iatrogénica) provocada por Efecto: disminución del pH
frecuentes episodios de Respuesta compensatoria: Hiperventilación.
hipoglicemia Respuestas esperadas: por cada mEq que baje el
HCO3, la PCO2 disminuye en 1,2 mmHg.
Causas:
3) COMPLICACIONES EN LA DIABETES QUE LLEVAN A
HIPOGLICEMIA: - AG normal: pérdida de bicarbonato, falla en
producción de HCO3 para eliminación de H.
Neuropatía autónima: por desensibilización del - AG aumentado: ocupación de HCO3.
sistema simpático suprarrenal, lo que incrementa el - AGU +: renal
riesgo de hipoglucemia. - AGU -: extrarenal

Gastroparesia: sobretodo DM1. Provoca un

enlentecimiento en el vaciamiento gástrico. La
insulina que se administra antes de una comida
promueve la absorción máxima de glucosa por parte
de las células antes de que se absorban los alimentos.
Insuficiencia renal: la hipoglucemia puede
presentarse a causa de:
- La disminución de la depuración de insulina
- La pérdida de la contribución de la
gluconeogénesis renal en el estado de
posabsorción.
[CETOACIDOSIS DIABÉTICA]
Ocurre mayoritariamente en DM1, porque en DM2 se
sigue secretando un poco de insulina que protege
contra la producción de cuerpos cetónicos, ya que
limita la lipólisis a nivel del tejido periférico.
Los cuerpos cetónicos nos producen un estado de
acidosis por consumo del bicarbonato corporal, que
Esta complicación aguda de la diabetes mellitus puede
ser:
• La primera manifestación de DM1 no
diagnosticada con anterioridad
• El resultado del aumento en los requerimientos de
insulina en pacientes con DM 1 durante el curso de
alguna infección, traumatismo, IAM o cirugía. Si no
se regula la dosis de insulina frente a una situación
de mayor estrés puede llevar a cetoacidosis.
En todos los casos deben buscarse los factores
precipitantes o causales, como una infección, y
tratarse de manera adecuada. Es probable que el mal
cumplimiento del régimen sea la causa más común de
cetoacidosis diabética, en especial cuando los
episodios son recurrentes.
Los pacientes con DM2 también pueden exhibir
cetoacidosis bajo condiciones de estrés grave, como
sepsis, traumatismos o cirugía mayor.

Valentina 30
Existe un efecto directo de la baja proporción insulina-
glucagón sobre el hígado que promueve el aumento
en la producción de cetonas y de glucosa.
Hay una movilización de sustratos energéticos desde
la periferia hacia el hígado para:
- Aumentar el flujo de aminoácidos para
gluconeogénesis
- Mayor movilización de ácidos grasos libres para
convertirlos a cetonas: b-hidroxibutirato, acetona
y acetoacetato
Aumentan concentraciones de las hormonas
contrarreguladoras (GH, catecolaminas,
glucocorticoides y glucagón) en respuesta tanto a la
deficiencia aguda de insulina como al estrés
metabólico de la cetosis, lo que genera hiperglicemia,
incluso hiperosmolar llevando a coma.
Además, en ausencia de la insulina, se reduce la
utilización periférica de la glucosa y las cetonas.
La combinación del aumento de producción y
disminución de la utilización de glucosa conduce a la
acumulación en sangre y las concentraciones
plasmáticas alcanzan:
• Glucosa: 500 mg/dl o más
• Cetonas: 8 a 15 mmol/L o más
La hiperglicemia provoca diuresis osmótica que
conduce a la hipovolemia intravascular. A medida que
progresa, la reducción en la circulación sanguínea
renal disminuye la capacidad del riñón para excretar la
glucosa, con lo que empeora la hiperosmolaridad.
La disminución en la excreción renal de iones de
hidrógeno agrava la acidosis metabólica. La
acumulación de cetonas puede provocar el vómito,
por lo que aumenta la hipovolemia intravascular.
La acidosis prolongada puede comprometer el gasto
cardiaco y reducir el tono vascular → colapso
cardiovascular con la generación de ácido láctico, que
se añade a la acidosis metabólica.
La hiperosmolalidad grave (>330 mOsm/kg) se
correlaciona con la depresión del SNC y el coma.
Valentina
Características Clínicas :
La aparición de la cetoacidosis diabética, por lo
general se ve precedida por un día o más de poliuria y
polidipsia asociadas con fatiga marcada, náuseas y
vómitos.
El nivel de conciencia del paciente puede variar
dependiendo del grado de hiperosmolaridad:
- Cuando la deficiencia de insulina evoluciona de
manera lenta y se conserva una ingesta de agua
suficiente como para permitir la excreción renal de
la glucosa y la dilución apropiada de la
concentración extracelular de NaCl: pacientes
alertas y hallazgos físicos mínimos.
- Cuando se presenta vómito en respuesta al
empeoramiento de la cetoacidosis, la
deshidratación progresa y los mecanismos
compensatorios se vuelven incapaces: estupor,
coma.
A la larga, se desencadena el sopor mental que puede
progresar al coma declarado.
Puede presentarse dolor abdominal e, incluso,
sensibilidad en ausencia de enfermedades
abdominales.
Deshidratación + estupor + respiración de kussmaul +
aliento con el aroma frutal de acetona =
CETOACIDOSIS DIABETICA.
Datos de Laboratorio:
Hiperpotasemia: se presenta a pesar de la pérdida de
potasio corporal total debido al movimiento del
potasio de los espacios intracelulares a los espacios
extracelulares en la acidosis sistémica. Hay
disminución de potasio corporal total, pero hay
hiperpotasemia.
Compromiso función renal: elevación nitrógeno y
creatinina sérica.
Hiponatremia: debido a
• Pérdida de iones de sodio por la poliuria y el vómito
• Hiperglicemia extrema moviliza el agua intracelular
al compartimento intersticial (dilución)
31
{ ESTADO HIPERGLICÉMICO HIPEROSMOLAR }
Complicación más frecuente en DM2. Se presenta en
pacientes con diabetes leve u oculta y por lo regular
los pacientes son de mediana edad o ancianos. Como
no recuperan los volúmenes de agua que están
perdiendo se produce deshidratación.
- Osmolalidad sérica sobre los 300 mOsm/kg: letargo
y confusión.
- Osmolalidad sobre los 330 mOsm/kg: Coma
hiperglicémico caracterizado por:
• Hiperglicemia grave
• Hiperosmolalidad
• Deshidratación en ausencia de cetosis
significativa
Es común que haya insuficiencia renal o ICC
A menudo, se puede identificar un suceso
precipitante: Neumonia, ACV, IAM, quemaduras,
Intervención quirúrgica reciente.
Patogenesis
La hiperglicemia conduce a glucosuria y diuresis
osmótica con pérdida de agua.
Una deficiencia parcial o relativa de insulina puede
iniciar el síndrome al:
• Reducir la utilización de la glucosa por parte de
músculos, grasa e hígado
• Promover la hiperglucagonemia y aumentar la
producción de glucosa por parte del hígado.
La presencia de cantidades, incluso pequeñas de
insulina, evita la generación de la cetosis: inhibición de
la lipólisis en las reservas adiposas.
Aun cuando una baja proporción de insulina-glucagon
promueve la cetogénesis en el hígado, la
disponibilidad limitada de AGL de la periferia limita la
velocidad con la que se forman las cetonas.
Si el paciente es incapaz de mantener una ingesta
adecuada de líquidos, se genera una deshidratación
marcada. Muchas veces el reflejo de sed puede estar
disminuido.
A medida que se contrae el volumen plasmático, se
genera una insuficiencia renal. Esto limita la excreción
renal de glucosa, lo que contribuye de manera
Valentina
importante al aumento de la glucosa y osmolalidad
séricas.
Características Clínicas :
El inicio de un estado hiperglucémico hiperosmolar no
cetósico puede ser insidioso y estar precedido de días
o semanas de síntomas de debilidad, poliuria y
polidipsia.
Son comunes los antecedentes de una ingesta
reducida de líquidos:
• Ausencia inapropiada de sed
• Alteraciones GI
• Pacientes ancianos o postrados en cama, falta de
acceso al agua.
La exploración física revela deshidrataion profunda:
- Caídas ortostáticas en la presión arterial
- Aumento del pulso
- Sequedad de las mucosas
- Disminución de la turgencia de la piel
Es posible que el paciente se encuentre aletargado,
confuso o comatoso.
Hay ausencia de la respiració de Kussmaul a menos
que el suceso precipitante del estado hiperosmolar
también haya conducido a la generación de una
acidosis metabólica (por ejemplo, sepsis o infarto de
miocardio con choque).
Datos de Laboratorio:
- Hiperglucemia extrema: glucosa en sangre entre
800 y hasta 2400 mg/dl
- En casos leves en que la deshidratación es menos
extrema, la hiponatremia por dilución, así como las
pérdidas de sodio en orina, pueden reducir las
concentraciones de sodio en suero a cerca de 120
a 125 mEq/L, lo que protege de una
hiperosmolalidad extrema.
- Cuando la deshidratación progresa aún más, el
sodio sérico puede exceder los 140 mEq/L, con lo
que se producen osmolalidades séricas de 330 a
440 mOsm/kg.
32
COMPLICACIONES CRONICAS
Se pueden evitar o hacer que su aparición sea tardía y
atenuada con un buen control metabólico de la
diabetes.
OJOS -
- Retinopatía diabética: tiene 2 etapas.
® No proliferativa (de fondo): etapa inicial
generalmente en DM1 con mal control
metabólico.
® Proliferativa: principal causa de ceguera,
porque genera desprendimiento de retina.
- Cataratas
® Nucleares (seniles): aparecen precozmente,
relacionado con el estado de hiperglicemia y
la producción de sorbitol en el cristalino, lo
que genera osmolaridad aumentada con
cambios en la acomodación. (moléculas
precipitan).
® Subcapsulares (en copos de nieve): se
presentan en las zonas más periféricas y se
asocian a la diabetes específicamente.
RIÑONES son las principales complicaciones de la
DM. ® Isquémicas
- Glomeruloesclerosis intercapilar
® Difusa
® Nodular o de Kinester-Wilson
- Infecciones
- Pielonefritis
- Abscesos perinefríticos
- Necrosis papilar renal
- Necrosis tubular renal
SISTEMA NERVIOSO HUESOS Y ARTICULACIONES
- Neuropatía periférica
- Pérdida sensorial distal simétrica: pérdida de
la sensibilidad vibraciones, temperatura y al
dolor de las extremidades (en guante o
calcetín). Por lo tanto, tienen más riesgo de
que las extremidades sufran de lesiones lo
que puede ser una puerta de entrada para un
agente infeccioso. Como el sistema
inmunológico está comprometido, tienen
infecciones más graves y por agentes que
normalmente no producen infecciones, por
ejemplo, candida albicans.
- Neuropatía motora
- Pie caído, mano caída
Valentina
- Nervios craneales III, IV, VI, VII
- Amiotrofia diabética
- Neuropatía autónoma
- Hipotensión posturalTaquicardia en reposo
- Pérdida de la sudoración
-
Gastroparesia
Diarrea diabética
- Atonía de la vejiga o vejiga neurogénica: se
altera el vaciamiento de la vejiga, con un
remanente postmiccional. Esto favorece los
procesos infecciosos vesicales.
- Impotencia: 2ria a enfermedad vascular
pélvica
PIEL
- Dermopatía diabética (manchas pretibiales)
- Necrobiosis lipoídica diabética: placas que se
ubican en distintos segmentos corporales que
en el centro tienen coloración amarillenta,
provocado por el adelgazamiento de la piel.
- Candidiasis
- Úlceras en pies y piernas
® Neurotrópicas: la neuropatía autonómica
disminuye la producción de sudor, por lo
que la piel se hidrata menos y se vuelve
más seca con mayor facilidad a romperse.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
- Cardiopatías
- Infarto de miocardio
- Cardiomiopatía
- Enfermedad vascular periférica
- Úlceras isquémicas, gangrena
- Enfermedades cerebrovasculares
- Queiroartropatía diabética
- Contractura de Dupuytren
- Articulación de Charcot
- Osteomielitis
INFECCIONES INUSUALES
- Fascitis necrosante
- Miositis necrosante
- Meningitis por Mucor
- Colecistitis enfisematosa
- Otitis externa maligna
33
 CLASIFICACION DE LA ENFERMEDAD VASCULAR DIABETICA
ENFERMEDAD MICROVASCULAR
La patología de los capilares y arteriolas se manifiesta
por el engrosamiento y aumento de la permeabilidad
de la membrana basal capilar.
También puede afectar al corazón: cardiomegalia con
insuficiencia cardiaca en pacientes diabéticos con
arterias coronarias permeables. No está asociado a la
obstrucción de las arterias coronarias, sino que está
relacionada con el engrosamiento y aumento de la
permeabilidad de la membrana basal de los capilares
a nivel miocárdico.
ENFERMEDAD MACROVASCULAR
Forma acelerada de ateroesclerosis, ya que la diabetes
favorece la formación de placas de ateroma en los
grandes vasos.
Es responsable del aumento en la incidencia de:
- IAM
- Enfermedad oclusiva periférica
- Accidentes cerebrales vasculares
- Embolias
- Gangrena periférica
PREVALENCIA DE COMPLICACIONES CRONICAS
SEGUN EL TIPO DE DIABETES
Enfermedad renal
DM 1: 40% de los pacientes generan enfermedades
renales terminales
DM2: menos del 20% de los pacientes
*se observan mayor cantidad de pacientes DM2 en
diálisis debido a que DM2 presenta mayor frecuencia.
La principal causa de muerte de la DM1 es la
enfermedad renal terminal, a diferencia de la DM2
que la principal causa de muerte son las
complicaciones macrovasculares (AVC e IAM).
Ceguera
DM1: retinopatía proliferativa grave, que genera
hemorragias vítreas, por los vasos de neoformación
que invaden hacia el humor vítreo y se rompen, y por
el desprendimiento de retina.
DM2: isquemia a nivel de la retina y edema macular.
(La mácula es la zona de mayor agudeza visual, donde
hay mayor concentración de células visuales).
https://www.aao.org/salud-ocular/enfermedades/retinopatia-diabetica
Valentina
Neuropatía diabética
Es común tanto en la DM 1 como en la DM 2.
La neuropatía autónoma extrema con gastroparesia,
que se asocian a la diarrea diabética, taquicardia en
reposo e hipotensión postural es mucho más común
en el tipo 1.
Principal causa de muerte
DM1: las complicaciones de las enfermedades renales
terminales
DM2: están en mayores probabilidades de presentar
enfermedades macrovasculares que conduzcan a IAM
y embolias.
Ú Tabaquismo
El hecho de que un paciente diabético fume empeora
aún más el riesgo de las complicaciones micro y
macrovasculares.
Mecanismos moleculares por los que la
HIPERGLUCEMIA provoca daños micro y
macrovasculares
1. VÍA DE LOS POLIOLES
Esta vía transforma los gliceraldehidos (tóxicos) a
alcoholes, aumentando la producción de sorbitol y
radicales libres.
Vía del poliol:
La aldosa reductasa convierte aldehídos tóxicos en sus
alcoholes respectivos. Tiene afinidad baja por la
glucosa, pero en situaciones de hiperglucemia puede
convertir la glucosa en sorbitol.
El aumento en el flujo de la vía de los polioles consume
NADPH, cofactor necesario para regenerar las
reducciones de glutatión que neutraliza los radicales
libres.
Las pérdidas de NADPH exacerban el estrés oxidativo
intracelular y causan daño celular por la mayor
generación de ROS.
Se ha mostrado que los inhibidores de la aldosa
reductasa, mejoran la neuropatía diabética.
Los cambios en las células endoteliales no son tan
manifiestos como las repercusiones en las células
nerviosas.
34
2. AUMENTO DE PRODUCCIÓN DE AGES (PRODUCTOS FINALES DE
GLUCACIÓN AVANZADA)
Se producen por la interacción no enzimática de la
glucosa y los grupos amino de las proteínas.
La autooxidación intracelular de la glucosa ocasiona la
producción de dicarbonilos intracelulares que
también se conocen como precursores de AGE.
Estos precursores dañan los tejidos blancos al
modificar las proteínas intracelulares y extracelulares,
y los componentes de la matriz, lo que produce
cambios en la permeabilidad de las membranas.
Las modificaciones proteícas intracelulares pueden
alterar el funcionamiento de la célula, debido a que
alteran la función de las proteínas.
Los cambios a la matriz extracelular provocan
interacciones anormales con otras proteínas de matriz
e integrinas, haciendo a las células endoteliales más
“pegajosas”, lo que hace que interactúen con las
lipoproteínas que van en circulación, promoviendo su
adhesión a la pared vascular y, por lo tanto,
acelerando los fenómenos de aterosclerosis.
Las proteínas plasmáticas modificadas se unen a los
receptores de las células endoteliales, de las células
mesangiales y de los macrófagos, con lo que se
provoca la expresión de citocinas y de factores de
crecimiento:
• IL1
• IGF-I
• TNF-α
• TGF- β
• CSF-M
• CSF-GM
• PDGF
• Trombomodulina
• Molécula de adhesión de células vasculares-1
(VCAM-1)
• Factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF): produce cambios en la permeabilidad
vascular.
A pesar de que las membranas basales de los capilares
se engrosan, la permeabilidad de la membrana está
aumentada.
La glucosa en concentraciones aumentadas puede
reaccionar de modo reversible y no enzimática con
grupos amino proteína para formar un intermediario
Valentina
inestable, una base de Schiff, que luego pasa por un
reordenamiento interno para formar una proteína
glicada más estable, que también se conoce como
producto de la glucosilación temprana o producto de
Amadori. Un ejemplo de esto es la hemoglobina
glicosilada.
Los productos de la glucosilación temprana pueden
pasar por una serie adicional de reacciones y
reordenamientos químicos, lo que a menudo
comprende la formación de
intermediarios carbonilo reactivos, lo cual da pie a la
formación irreversible de AGE
El AGE daña la microvasculatura por medio de tres vías
principales
• La formación de AGE intracelular a partir de
proteínas involucradas en la transcripción
altera la expresión del gen endotelial
• La formación irreversible de enlaces cruzados
de AGE que se forman a partir de proteínas de
la matriz da por resultado engrosamiento y
rigidez vasculares
• La unión de AGE extracelulares a receptores
de AGE (RAGE) sobre macrófagos y endotelio
estimula cascadas inflamatorias reguladas por
NF-κB y disfunción vascular resultante.
Los AGE se van acumulando dentro de las células a
medida en que se mantienen los estados de
hiperglicemia y a medida en que disminuye la función
renal.
3. ACTIVACIÓN PROTEINCINASA C
Las isoformas β y δ de la proteínacinasa C se activan
por medio del DAG, que se produce en las etapas de la
glicólisis, por lo tanto, sus concentraciones aumentan
a causa de la elevada glucosa intracelular.
La activación de estas isoformas lleva a alteraciones en
la expresión del NOS, endotelina 1, VEGF, TGF-β, PAI-
1 y a la activación del NF-κB y de oxidasas NADPH, que
nos generará disfunción de las células endoteliales.
• Se altera el flujo sanguíneo: por disminución del ON
y aumento de la endotelina 1
• Hay cambios en la permeabilidad endotelial:
mediante efectos sobre las vías del óxido nítrico, y
contribuye también a engrosamiento de la matriz
extracelular.
35
1. VÍA DE LAS HEXOSAMINAS
• La hiperglucemia aumenta el flujo de la vía de la
hexosamina al proporcionar más fructosa-6-
fosfato para la enzima limitante de la vía: fructosa-
6-fosfato amidotransferasa.
• La actividad de esta vía conduce a un incremento
en la donación de fracciones de N-
acetilglucosamina a las fracciones de serina y
treonina de factores que promueven la
presentación de complicaciones, como PAI-1 o
TGF-β.
Se ha propuesto que estos cuatro mecanismos están
asociados con la sobreproducción de superóxido
(ROS) por parte de las mitocondrias.
La elevada glucosa ambiental conduce al aumento del
flujo de sustrato a través de la glucólisis y del ciclo de
Krebs, lo que genera aumento en la diferencia del
potencial a lo largo de la membrana mitocondrial
interna, lo que genera mayor cantidad de superóxido
por parte de la cadena de transporte de electrones.
El aumento en la producción de superóxido reduce la
actividad de la gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa (GAPDH), lo que conduce a un
aumento de la glucosa intracelular y a la acumulación
de intermediarios glucolíticos como gliceraldehído-3-
fosfato y fructosa-6-fosfato, que se desvían hacia las
vías que acabamos de ver.
Factores genéticos en la susceptibilidad a la generación
de las complicaciones crónicas de la diabetes
Existe cierta susceptibilidad genética para hacer
complicaciones en distintos tejidos. No se ha
descubierto el gen que influye en eso, pero SÍ hay un
componente genético que hace que algunas personas
sean más susceptibles a tener compromiso u otro,
manejando un mismo nivel de glicemia. Alrededor de
40% de las personas con diabetes puede ser
inusualmente susceptible a los efectos de la
hiperglucemia o a otras secuelas metabólicas de un
efecto insulínico inadecuado.
[UN BUEN CONTROL GLICEMICO PREVIENE LAS
COMPLICACIONES CRONICAS DE LA DIABETES]
Valentina
Retinopatía diabética
PROLIFERATIVA
Se ve principalmente en DM1, en un 25-50% después
de 10-15 años de exposición a la enfermedad.
Después de 30 años de evolución, el 100% de
pacientes diabéticos tipo I tiene algún grado de
retinopatía diabética proliferativa.
Si el paciente diabético además es hipertenso hace
que aumente la incidencia de la complicación con una
progresión más rápida.
Patogénesis: el crecimiento de vasos sanguíneos
neoformados y tejido fibroso dentro de la retina y
hacia el interior de la cámara vítrea, genera la oclusión
de los vasos pequeños que lleva a una hipoxia
retiniana.
Hay una fase no proliferativa primero en la que se
manifiesta una isquemia arteriolar en forma similar a
puntos de algodón. Corresponden a pequeñas zonas
de infarto en la retina, que genera un proceso
causando exudados algodonosos al examen del fondo
de ojo. Por lo general, la visión es normal hasta que
sucede una hemorragia vítrea o un desprendimiento
de retina
El crecimiento de estos vasos, junto con las zonas de
isquemia que producen fibrosis pueden generar
desprendimiento de la retina, que puede
comprometer la mácula produciendo ceguera.
NO PROLIFERATIVA
Se ve más frecuentemente en pacientes diabéticos
tipo II, en un 60% de los pacientes después de 15 años
de exposición a la enfermedad. Es menos severa.
Se da en al comienzo de la evolución de la DM 1,
representando la etapa inicial del compromiso de la
retina.
Características del fondo de ojo:
§ Exudados serios: por cambios en la permeabilidad
de los capilares en la retina, por lo que aumenta la
exudación de lípidos, proteínas o eritrocitos que da
la apariencia de manchas amarillentas en la retina.
§ Microaneurismas (dilatación de los capilares)
36
§ Hemorragias puntiformes
§ Edema retinario
Fisiopatología de la retinopatía
Vasculatura de la retina
Se pierde la capacidad contráctil en las paredes de los
vasos y muerte de los pericitos debido a un aumento
del sorbitol intracelular. También hay vasodilatación
de los vasos retinales con alteración de la
permeabilidad capilar y esto está asociado al aumento
de la actividad de la proteína quinasa C y la
glicosilación de la membrana basal. Esto generara:
- Consecuencias iniciales:
• Exudados céreos: exudación de lípidos por
cambios en la permeabilidad
• Microaneurismas: generado por perdida de
células endoteliales
• Microhemorragias
- Consecuencias al mantenerse en el tiempo:
• Isquemia retinal: zonas con microinfartosque
generan exudados algodonosos
• Capilares acelulares: solo con tubos de
membrana basal
Finalmente, las zonas de isquemia retinal servirán
de estímulo para la génesis de vasos neoformados
que pueden proliferar hacia la cámara vítrea
generando hemorragias retinales o vítreas, esto
puede llegar finalmente a una retracción fibrosa de
la retina y generar un desprendimiento de la retina.
Examen de fondo de ojo de retina
En un paciente con retinopatía se aprecian las zonas
de hemorragia, los exudados serios amarillentos y las
zonas de microaneurismas de los distintos vasos.
En la retinopatía proliferativa la neovascularización de
la retina produce vasos que invaden la retina.
Hemovítreo: hemorragia en el humor vítreo que
genera ceguera en este paciente.
Valentina
Complicaciones oftalmológicas: Cataratas
Se presenta en edades más precoces, aunque también
se ve en pacientes sin diabetes. Esta complicación está
asociada a dos anormalidades que se relacionan con
concentraciones elevadas de glucosa en sangre,
pudiendo contribuir a la formación de cataratas:
- Glicosilación de la proteína del cristalino
- Aumento de contenido de sorbitol a nivel del
cristalino: genera cambios osmóticos en el
cristalino que a larga se fibrosa
Nefropatía diabética
Es la principal causa de muerte en los pacientes
diabéticos tipo I.
* Es más frecuente en pacientes diabéticos tipo I que
tipo II, pero como hay muchísimos más individuos que
padecen de DM2, la enfermedad renal es mucho más
común en este tipo de pacientes. Debido a esto un
tercio de todos los pacientes bajo tratamiento por
insuficiencia renal se deben a complicaciones de la
DM2.
Progresión de la enfermedad
La primera manifestación del compromiso renal
corresponde a la proteinuria. Inicia con
microalbuminuria y a medida que empeora la función
renal con mal control metabólico se transforma en
macroalbuminuria, llegando a proteinuria en rangos
nefróticos, generando un síndrome nefrótico que
empeora más aun la función renal, elevando la urea y
creatinina plasmáticas, con hipoalbuminemia, edema,
aumentos en el colesterol LDL circulante y azoemia
progresiva que además podría estar asociado a una
hipertensión arterial.
37
Cambios en las características renales importantes:
• Engrosamiento de la membrana basal capilar
• Engrosamiento del mesangio de los glomérulos
Fisiopatología
Vasodilatación arteriolar
Inicialmente hay una vasodilatación de la arteriola
aferente y eferente de los glomérulos, siendo mayor
el efecto en la aferente, asociado a la mayor actividad
de la aldosa reductasa y de la PKC. Genera:
- Inicialmente:
• Aumento del flujo plasmático renal
• Aumento de P° de filtrado capilar y filtración
glomerular
- Esto al ser progresivo se asocia a:
• Engrosamiento de las paredes vasculares
• Alteración de la membrana basal: a pesar de
que están engrosadas las membranas
capilares hay un aumento de la permeabilidad
debido a la glicosilación. Se producen
microfugas de albumina inicialmente
(microalbuminuria). El aumento de la
microalbuminuria se correlaciona con
ascensos en la presión arterial. Esto también
produce grados diversos de
glomeruloesclerosis e insuficiencia renal
De no existir control metabólico se genera:
• Microalbuminuria de 30-300 mg/día a los 5 años
• Macroalbuminuria a los 10 años
• Síndrome nefrótico: cuando la macroalbuminuria
llega a rangos nefróticos, que se asocia a
hipertensión arterial generada por el edema y
retención renal de líquidos por la hipoalbuminemia
• Insuficiencia renal: se genera por aumento de la
matriz mesangial que está asociado al aumento de
la actividad de la PKC. Provoca una compresión de
las asas capilares, disminuyendo la filtración
glomerular y generando esta insuficiencia.
Neuropatía diabética
2 tipos:
- Neuropatía periférica
- Neuropatía autónoma
Son las dos complicaciones más comunes de ambos
tipos de diabetes. Hasta el 50% de los pacientes con
Valentina
diabetes tipo II se ve afectado a los 15 años de
evolución de la enfermedad. Se piensa que las
neuropatías sensoriales simétricas y motoras
periféricas, así como las neuropatías autónomas son el
resultado de complicaciones metabólicas (cambios en
las vías enzimáticas)
Mecanismos etiopatogénicos involucrados:
Mecanismo vascular: tardío, corresponde a isquemia
con cambios en la morfología de la pared de los vasos.
Generará cambios en la conducción, tanto en
neuropatías periféricas como autónomas.
- Compromiso capilar y de vasos del endoneuro
- Mecanismo involucrado en algunos casos de
mononeuropatía
Mecanismo metabólico:
• Activación de la aldosa reductasa a nivel de la
célula nerviosa: produce una disminución del
mioinositol, disminuyendo el diacilglicerol
provocando una reducción de la actividad de la
bomba ATPasa Na+/K+ generando edema axonal
• Obstrucción de los vasa nervorum: se debe a la
arteriolosclerosis, engrosamiento de la membrana
basal y la glicosilación de la mielina que es
reconocida por los macrófagos generando zonas
de desmielinización segmentaria que altera la
transmisión del impulso nervioso.
Vía de los polioles
El aumento del sorbitol genera un aumento de la
osmolaridad intracelular, y el aumento de la PKC
produce una disminución del ON, aumentando la
expresión de endotelina provocando una disminución
del flujo sanguíneo.
Diferencia en el compromiso neural de la sensibilidad:
Fibras mielinizadas gruesas: son las que transmiten
información motora, táctil y vibratoria. Son más
resistentes a la hiperglicemia, pero son más
susceptibles a la isquemia.
Fibras no mielinizadas: son las que transmiten la
información del dolor y del calor. Son mucho más
sensibles a hiperglicemia.
38
 Neuropatia perifirica
polineuropatía distal simétrica
Es la forma más común de neuropatía diabética
periférica en la que la perdida de función aparece en
un patrón de medias y guantes y se debe a un proceso
neuropático axonal.
Los pacientes van perdiendo la sensibilidad de
vibración, tacto y tardíamente también el dolor y la
conducción nerviosa motora principalmente de las
fibras largas en los pies, por eso los pacientes pierden
sensibilidad a nivel distal. La conducción nerviosa
sensorial y motora de los nervios periféricos se
demora e incluso es posible que haya ausencia de
reflejos aquilianos.
Progresión de la enfermedad:
Inicialmente: La afectación sensorial se presenta
bilateral, simétrica y está asociada a disminución de la
percepción de vibraciones y temperaturas. El dolor, en
caso de estar presente se mantiene por un tiempo y
puede variar de incomodidad leve a síntomas
incapacitantes graves, como hiperalgesia, dolor
urente superficial permanente.
Al avanzar: las deficiencias sensoriales pueden
alcanzar un grado suficiente como para evitar la
sensación de dolor.
Consecuencias a nivel del compromiso motor
Conformación del pie: la
denervación de los
pequeños músculos del pie
provoca la deformidad en
garra de los ortejos, con una
flexión de la 1ra articulación
intermetatarsiana y las otras quedan en extensión.
Además hay cambios en el apoyo del pie y el
desplazamiento de la almohadilla grasa plantar
anterior.
Estos cambios aumentan las presiones plantares.
El hecho de que los pacientes usen calzado
inadecuado que lleva a la formación del halux valgus,
lleva a aumento de las presiones plantares con
formación de callosidades o de zonas de ulcera
Valentina
Pie diabético
Los cambios en el punto de apoyo y el halux valgus
pueden generar la ulcera o callosidades en las áreas
de alta presión como sobre las cabezas metatarsianas.
Muchas veces el paciente no se da cuenta de estas
lesiones. Es una de las complicaciones más temidas.
Fisiopatología del síndrome del pie diabético
Todas las microangiopatías, macroangiopatías y
neuropatías motoras, sensoriales y autónomas
participan en la fisiopatología del pie diabético.
Compromiso vascular: la macro y microangiopatía
producen diferentes alteraciones:
- MACROANGIOPATÍA: la obstrucción de los vasos
mayores con placas de ateroma lleva a necrosis
extensa con amputaciones hasta de una
extremidad completa
- MICROANGIOPATÍA: puede afectar las arteriolas o
los capilares.
• Compromiso de las arteriolas: puede producir
distintos grados de necrosis de zonas más
pequeñas que pueden llevar a amputación de
los ortejos asociados a proceso infeccioso
como la gangrena más fenómenos de
trombosis.
• Compromiso de los capilares: disminución de
la perfusión produce atrofia de la piel y
formación de ulceras lo que puede ser a una
puerta de entrada a agentes bacterianos y por
ende amputaciones.
Neuropatía:
• Compromiso del sistema motor: produce atrofia
muscular con cambio en la carga del pie
• Compromiso del sistema sensitivo: el pie se vuelve
indoloro por lo cual los pacientes no sienten las
presiones que generan los zapatos. Favorece la
formación de úlceras y procesos infecciosos
• Compromiso del sistema autónomo: la
disminución de la sudoración vuelve la piel más
seca. Se pueden producir fisuras o grietas dando
lugar a un punto de entrada a procesos infecciosos
dando lugar a amputaciones que pueden ser
progresivas.
39
 Neuropatía periférica aislada
Puede haber una afectación de un nervio único como
una mononeuropatía o de varios nervios como una
mononeuropatía múltiple que se caracteriza por un
inicio repentino con la subsiguiente recuperación de
toda o la mayor parte de la función. Puede haber
compromisos de los nervios craneales o de los nervios
femorales.
El compromiso de pares craneales puede generar
diplopia. La afectación de nervios femorales puede
provocar amiotrofia diabética en las extremidades
inferiores que comienzan con un aumento de la
sensibilidad y producción de dolor en la zona anterior
del muslo. Después de unos cuantos días o semanas
del inicio del dolor, el paciente exhibe debilidad y
atrofia del cuádriceps.
Este compromiso es transitorio, cediendo al cabo de
unos meses y se atribuye a la isquemia vascular o
daños por traumatismos. Cede porque luego se
forman vasos colaterales que compensaran la
isquemia. Esto puede mejorar con el ejercicio.
Neuropatía diabética dolorosa cicatrización en esa zona, lo cual muchas veces se ve
Es la hipersensibilidad al tacto ligero y en ocasiones
con un dolor urente intenso particularmente en la
noche que pueden volverse física y emocionalmente
incapacitantes
Neuropatia autonoma
Es uno de los compromisos más comunes en pacientes
diabéticos con años de evolución, pueden afectar
diversas funciones viscerales como:
- Presión arterial y pulso: hipotensión ortostática
- Actividad gastrointestinal:
• Nauseas, vómito y plenitud postprandial
causada por atonía del estomago
• Síntomas de reflujo o disfagia por
compromiso nervioso del esófago
• Constipación y diarreas recurrentes en
especial de noche por alteración del SNE
• Incontinencia fecal por alteraciones del
esfínter anal
• Se ve alterada la función de la vesícula biliar.
Se favorece la formación de cálculos por
estasis biliar
- Función vesical y función eréctil: vejiga
neurogénica con dificultad de vaciamiento, que
favorece las infecciones del tracto urinario.
Valentina
Infecciones en pacientes diabéticos
Son uno de los factores de descompensación
metabólica importantes y es desencadenante de la
mayoría de los comas hipoglucémicos de estos
pacientes.
Son de alta incidencia las infecciones urinarias (ITU),
infecciones de las extremidades inferiores y
neumonías. Las infecciones pueden llegar a ser mucho
más graves e incluso de agentes comensales que en
una persona normal no se dan, como infección por
Candida albicans que generan vulvovaginitis, impétigo
y balanitis en los hombres.
Causas de infecciones
Los pacientes diabéticos también tienen alteraciones
inmunológicas. Por esta razón, los agentes infecciosos
son por ende mucho más agresivas o poco comunes
por lo que son difíciles de tratar.
Hay menos perfusión, menor llegada de antibióticos,
alteración de la función de macrófagos y linfocitos,
alteración de la opsonización. Finalmente se llega a
amputar el segmento dañado para favorecer la
dificultado y comienzan amputaciones progresivas.
Alteraciones inmunitarias inespecíficas:
• Neuropatía: perdida de sensibilidad al dolor y
temperatura en MMII y vejiga neurogénica
• Alteraciones vasculares: isquemia y trombosis-
necrosis
• Hiperglicemia: se compromete la irrigación de los
tejidos dificultando la llegada de células inmunes.
Además, se presentan otras alteraciones:
§ Alteración de la quimiotaxis
§ Alteración de la fagocitosis y destrucción por
parte de los polimorfonucleares
§ Alteración de la capacidad fagocitaria de
macrófagos
§ Aumento de virulencia de comensales
(cándidas)
Alteraciones inmunitarias específicas:
• Inmunidad celular: linfocitos
• Inmunidad humoral: disminución de la
capacidad opsónica
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Infecciones de planos profundos
- Fasceítis Necrotizante: invade planos profundos
- Osteomielitis

Infecciones de piel y celular subcutánea

- Micosis de Piel y Mucosas
- Otitis Externa: con material purulento
- Herpes zóster

Valentina 41