Revisiones
investigación
Retinoides
A. Montis Suau
Introducción
La v i t a m i n a A o r e t i n o l e s n e c e s a r i a
p a r a la v i d a . El o r g a n i s m o n o la s i n ­
tetiza y p o r t a n t o es un e l e m e n t o
i n d i s p e n s a b l e d e la d i e t a .
El r e i n o v e g e t a l e s m u y r i c o e n p r e ­
c u r s o r e s d e la v i t a m i n a A , s o n l o s
c a r o t e n o s q u e e n el i n t e s t i n o d e l g a ­
d o p u e d e n t r a n s f o r m a r s e en retinol
s e g ú n las n e c e s i d a d e s d e l o r g a n i s ­
m o . La v i t a m i n a A s e a l m a c e n a e n el
hígado.
El r e t i n o l e s n e c e s a r i o p a r a el c r e c i ­
m i e n t o , r e p r o d u c c i ó n , v i s i ó n y para
la p r o l i f e r a c i ó n y d i f e r e n c i a c i ó n d e l
t e j i d o e p i t e l i a l ; e s p e c i a l m e n t e d e la
1 2
piel. '
N o s e s a b e c ó m o a c t ú a la v i t a m i n a A
s o b r e el m e t a b o l i s m o c e l u l a r , c o n la
e x c e p c i ó n d e s u p a p e l e n la r e g e n e ­
3
r a c i ó n d e la p ú r p u r a v i s u a l .
Los retinoides son derivados sintéti­
c o s d e la v i t a m i n a A .
En u n s e n t i d o m á s a m p l i o r e t i n o i d e s
es un t é r m i n o g e n é r i c o , que abarca
los c o m p u e s t o s naturales c o n activi­
d a d b i o l ó g i c a d e la v i t a m i n a A y l o s
a n á l o g o s s i n t é t i c o s d e la v i t a m i n a A
c o n o s i n la a c t i v i d a d b i o l ó g i c a d e l
4
retinol.
Isler o b t u v o la v i t a m i n a A s i n t é t i c a
en 1 9 4 6 .
M a n i p u l a n d o la m o l é c u l a d e la v i t a ­
mina A sintética se p u e d e n o b t e n e r
n u m e r o s o s d e r i v a d o s s i n t é t i c o s del
retinol, llamados retinoides.
Académico numerario de la Real Academia
de Medicina y Cirugía de Palma de Mallorca.
31
Desarrollo de la
La i n v e s t i g a c i ó n a n i m a l demostró
q u e la c a r e n c i a d e v i t a m i n a A p r o d u ­
cía m o d i f i c a c i o n e s e n el t e j i d o e p i t e ­
lial, t a l e s c o m o a u m e n t o d e la q u e r a -
tinización y metaplasia e s c a m o s a en
5
las m u c o s a s . La a d m i n i s t r a c i ó n d e
r e t i n o l c o r r e g í a t a l e s d e f e c t o s p o r lo
c u a l s e le l l a m ó a n t i q u e r a t i n i z a n t e .
El d é f i c i t d e la v i t a m i n a A e n el
h o m b r e p r o d u c e s e q u e d a d d e la piel
con hiperqueratosis folicular. 6
Estos hallazgos hicieron que se e s t u ­
d i a s e el p a p e l d e la v i t a m i n a A e n la
7
e n f e r m e d a d d e D a r i e r , e n la i c t i o s i s 8
y en otras d o s d e r m a t o s i s m u y f r e ­
c u e n t e s c o n d e f e c t o d e la q u e r a t i n i -
9
z a c i ó n c o m o la p s o r i a s i s y el a c ­
né.
En el t r a t a m i e n t o d e la p s o r i a s i s d o ­
sis a l t a s d e v i t a m i n a A d e l o r d e n d e
400.000 unidades internacionales
día (U.l.) n o d i e r o n r e s u l t a d o . En el
acné dosis de 100.000-300.000
(U.l.) día d u r a n t e 4 m e s e s c o n s i g u i e ­
r o n c i e r t a m e j o r í a . La a d m i n i s t r a c i ó n
a los pacientes c o n psoriasis de 2 - 4
m i l l o n e s d e v i t a m i n a A (U.l.) d i a r i o s
m e j o r a b a la p s o r i a s i s p r o d u c i e n d o
un cuadro de hipervitaminosis A ca­
r a c t e r i z a d o p o r la s e q u e d a d d e la piel
sana y signos de hipertensión intra­
craneal. 9
E s t o s c o n o c i m i e n t o s s u g i r i e r o n la
conveniencia de investigar derivados
s i n t é t i c o s d e la v i t a m i n a A , c o n la
finalidad de encontrar retinoides c o n
más efecto terapéutico y menos
efectos secundarios.
Se p e n s ó que los retinoides podrían
t e n e r un gran porvenir en o n c o l o g í a ,
y a q u e la v i t a m i n a A t i e n d e a n o r m a ­
lizar el t e j i d o e p i t e l i a l a l t e r a d o .
En 1 9 6 2 s e c o m p r o b ó q u e la v i t a m i ­
na A a c i d a o á c i d o r e t i n o i c o , a p l i c a ­
da t ó p i c a m e n t e , era útil en d i v e r s a s
1 0
dermatosis. P o s t e r i o r m e n t e se d e ­
m o s t r ó la g r a n e f i c a c i a d e la a p l i c a ­
c i ó n d e la v i t a m i n a A a c i d a e n el
1 1
acné v u l g a r i s .
En la d é c a d a d e l o s s e s e n t a s e reali-
zaron los trabajos de investigación
b á s i c a y el p r o g r a m a d e s e l e c c i ó n .
En 1 9 7 0 s e d i s p o n í a d e v a r i o s r e t i -
4
n o i d e s p a r a la i n v e s t i g a c i ó n c l í n i c a y
en 1 9 7 3 se publicaron los p r i m e r o s
t r a b a j o s c o n f i r m a n d o la e f i c a c i a d e
1 2
los retinoides en d e r m a t o l o g í a .
A c t u a l m e n t e hay d o s retinoides en
u s o c l í n i c o : el e t r e t i n a t o o r e t i n o i d e
a r o m á t i c a o RO 1 0 - 9 3 5 9 ( n ú m e r o d e
la R o c h e ) , i n t r o d u c i d o e n E u r o p a e n
o c t u b r e d e 1 9 8 2 c o n el n o m b r e d e
t i g a s ó n y el i s o t r e t i n o i n o á c i d o 1 3 -
CIS r e t i n o i c o o RO 4 - 3 7 8 0 ( n ú m e r o
d e la R o c h e ) , r e g i s t r a d o e n E s t a d o s
U n i d o s en s e p t i e m b r e de 1 9 8 2 c o n
el n o m b r e d e a c c u t a n e .
Cómo actúan los retinoides
El m e c a n i s m o í n t i m o d e a c c i ó n d e
los retinoides es d e s c o n o c i d o .
La i n v e s t i g a c i ó n b á s i c a e s t á en p l e n a
e x p a n s i ó n y lo m i s m o la i n v e s t i g a -
c i ó n c l í n i c a . Día t r a s día se v a n c o n o -
c i e n d o n u e v o s a s p e c t o s d e la a c c i ó n
de los retinoides y nuevas indicacio-
nes terapéuticas. Los investigadores
e s t á n s o r p r e n d i d o s p o r las m ú l t i p l e s
c o s a s que los retinoides p u e d e n ha-
c e r a las c é l u l a s . S u a c c i ó n es p l e o -
t r ó p i c a . Cada retinoide tiene su p r o -
pio espectro de actividad. Los reti-
noides hacen entre otras muchas co-
sas:
1) M o d u l a n la q u e r a t i n i z a c i ó n : el
e t r e t i n a t o e n la e p i d e r m i s normal
p r o v o c a una h i p e r p l a s i a c o n a u m e n -
t o d e s í n t e s i s del D . N . A . y d e l n ú m e -
r o d e m i t o s i s . Esta h i p e r p r o l i f e r a c i ó n
celular o r d e n a d a h'ace q u e se p r o v o -
q u e una a c o n t o s i s , e s d e c i r e n g r o s a -
m i e n t o del c u e r p o m u c o s o de M a -
p i g h i o . La r e s p u e s t a e s i n v e r s a e n
los e s t a d o s hiperproliferativos benig-
n o s d e la p i e l , c o m o p o r e j e m p l o la
p s o r i a s i s e n la q u e el e t r e t i n a t o p r o -
v o c a una d i s m i n u c i ó n d e las m i t o s i s ,
d e la h i p e r p r o l i f e r a c i ó n celular y d e la
acantosis. 1 3
32
L o s r e t i n o i d e s p r o v o c a n un d e s p r e n -
d i m i e n t o d e la c a p a c ó r n e a , d o s i s
d e p e n d i e n t e , y a u m e n t o d e la p é r d i -
da t r a n s - e p i d é r m i c a d e a g u a . M o d i f i -
c a n la f u n c i ó n b a r r e r a d e la p i e l .
2) A c c i ó n a n t i c a n c e r o s a : si al a n i m a l
d e e x p e r i m e n t a c i ó n s e le p r o v o c a u n
p a p i l o m a o un c á n c e r c o n s u s t a n c i a s
químicas o por mecanismos físicos,
t a l t r a n s f o r m a c i ó n del e p i t e l i o q u e d a
inhibida en presencia d e los retinoi-
des. 1 4 , 1 5
Actúan como anti-promotores tumo-
rales d e b i d o a s u t e n d e n c i a a r e s t a -
b l e c e r el m o d e l o d e d i f e r e n c i a c i ó n
n o r m a l d e la p i e l . T a m b i é n a c t ú a n e n
la f a s e d e i n i c i a c i ó n t u m o r a l .
3) A c c i ó n a n t i - i n f l a m a t o r i a : e s m u y
e v i d e n t e e n la c l í n i c a , t a n t o e n la
p s o r i a s i s g r a v e c o m o f r e n t e al a c n é
s e v e r o . Se d e s c o n o c e el m e c a n i s m o
d e e s t a a c c i ó n a n t i - i n f l a m a t o r i a . La
e x p e r i m e n t a c i ó n a n i m a l ha d e m o s -
t r a d o q u e el m e c a n i s m o d e e s t a a c t i -
vidad anti-inflamatoria es diferente a
la d e la c o r t i s o n a , l o s i n m u n o s u p r e -
s o r e s y los a n t i - i n f l a m a t o r i o s no es-
2 0
teroides.
4) I n h i b e n la p r o d u c c i ó n d e colage-
2 1
nasa p o r l o s f i b r o b l a s t o s .
5) A u m e n t a n la s í n t e s i s d e coláge-
2 3
no.
6) D i s m i n u y e n la s e c r e c i ó n d e s e b o .
El i s o t r e t i n o í n d i s m i n u y e notable-
m e n t e el t a m a ñ o d e la g l á n d u l a s e b á -
cea y r e d u c e d e una f o r m a e s p e c t a -
2 2
cular la p r o d u c c i ó n d e s e b o . El
e t r e t i n a t o n o m o d i f i c a la g l á n d u l a s e -
bácea.
7) M o d u l a n la i n m u n i d a d : el d é f i c i t
de vitamina A p r o v o c a un a u m e n t o
d e la f r e c u e n c i a y g r a v e d a d d e c i e r -
2 4
tas infecciones. En l o s p a í s e s s u b -
d e s a r r o l l a d o s d i s m i n u y e la m o r t a l i -
d a d i n f a n t i l al d a r s u p l e m e n t o s d e
vitamina A , posiblemente por decre-
c e r la i n c i d e n c i a d e d e t e r m i n a d a s i n -
2 5
fecciones.
Los retinoides actúan s o b r e los linfo-
1 6 2 6 1 6 2 7
citos T ' y linfocitos B . '
b r e las c é l u l a s a s e s i n a s n a t u r a l e s ,
2 9
sobre los m a c r ó f a g o s , s o b r e las
2 9
células de L a n g e r h a n s y s o b r e la
p r o d u c c i ó n d e i n t e r f e r ó n . I n h i b e n la
m i g r a c i ó n de los l e u c o c i t o s p o l i n u -
1 7 1 8
c l e a r e s hacia la e p i d e r m i s . '
C o n m o d e l o s e x p e r i m e n t a l e s s e ha
c o m p r o b a d o que los retinoides en
determinadas circunstancias aumen-
t a n la i n m u n i d a d y e n o t r a s la d i s m i -
nuyen. Actúan c o m o inmunomodela-
1 9
dores.
Los e f e c t o s antineoplásicos de los
retinoides en parte serían d e b i d o s a
s u a c c i ó n s o b r e el s i s t e m a ¡ n m u n o l ó -
gico.
La m o d u l a c i ó n d e la q u e r a t i n i z a c i ó n y
la m o d u l a c i ó n d e l o s l e u c o c i t o s p o l i -
nucleares y linfocitos explicarían en
p a r t e la a c c i ó n b e n e f i c i o s a d e l e t r e t i -
n a t o e n la p s o r i a s i s y e n o t r o s t r a s -
t o r n o s d e la q u e r a t i n i z a c i ó n .
La n o r m a l i z a c i ó n d e la h i p e r q u e r a t o -
sis d e l c a n a l f o l i c u l a r , la r e d u c c i ó n d e
la p r o d u c c i ó n d e s e b o y la a c c i ó n
a n t i - i n f l a m a t o r i a e x p l i c a r í a n la a c c i ó n
b e n e f i c i o s a d e l i s o t r e t i n o í n s o b r e el
acné y otras erupciones acneifor-
mes.
Indicaciones terapéuticas de
los retinoides
La i n d i c a c i ó n f u n d a m e n t a l d e l e t r e t i -
n a t o e s la p s o r i a s i s s e v e r a g e n e r a l i -
3 1 3 2
zada. '
La i n d i c a c i ó n f u n d a m e n t a l d e l i s o t r e -
t i n o í n e s el a c n é c o n g l o b a t a i n t e n s o ,
r e c a l c i t r a n t e al t r a t a m i e n t o c o n v e n -
cional. - 3 3 3 4
El e t r e t i n a t o e s e f e c t i v o e n la m a y o -
ría d e f o r m a s c l í n i c a s d e p s o r i a s i s ,
p e r o las m e j o r e s r e s p u e s t a s s e o b -
servan en los c a s o s complicados
c o m o e s la e r i t r o d e r m i a p s o r i á s i c a y
la p s o r i a s i s p u s t u l o s a g e n e r a l i z a d a .
La e r i t r o d e r m i a s e b l a n q u e a e n 6 - 8
s e m a n a s y la p s o r i a s i s p u s t u l o s a g e -
neralizada c o n m a y o r rapidez, p r o -
m e d i o 3 s e m a n a s . S o b r e la a r t r o p a -
tía p s o r i á s i c a el e f e c t o e s m o d e r a -
So- do.
2 8
N o e s u n t r a t a m i e n t o c u r a t i v o (ya
q u e la e t i o l o g í a d e la p s o r i a s i s s i g u e
siendo desconocida) sino m o r b o s t á -
t i c o . S o n f r e c u e n t e s las r e m i s i o n e s
p r o l o n g a d a s d e la p s o r i a s i s s e v e r a
d e s p u é s de un ciclo de etretinato.
Los retinoides pueden utilizarse
c o m o m e d i c a c i ó n única o a s o c i a d o s
a otras terapéuticas. C o m o monote-
rapia da e x c e l e n t e s r e s u l t a d o s e n las
f o r m a s g r a v e s d e la p s o r i a s i s .
El e t r e t i n a t o n o p r e s e n t a el f e n ó m e -
no del rebote, tan frecuente cuando
s e t r a t a b a la p s o r i a s i s c o n c o r t i s o n a
o r a l . C o n d o s i s b a j a s d e e t r e t i n a t o se
p u e d e m a n t e n e r el p a c i e n t e e n r e m i -
sión durante años.
Otras indicaciones del etretinato s o n
t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e la q u e r a t i -
nización c o m o ictiosis, e n f e r m e d a d
d e Darier y q u e r a t o d e r m i a s p a l m o -
3 5 4 6
plantares, ' e n las c u a l e s c o n s i -
g u e n o r m a l i z a r el a s p e c t o d e la
piel.
El e t r e t i n a t o s e ha d e m o s t r a d o b e n e -
f i c i o s o e n el e c c e m a h i p e r q u e r a t ó s i -
c o p a l m o - p l a n t a r , la p i t i r i a s i s r u b r a
p i l a r i s , la p u s t u l o s i s s u b c ó r n e a d e
Sneddon-Wilkinson, bactéride pustu-
losa de A n d r e w , eritema anual c e n -
t r í f u g o c o n p o s t u l a c i ó n , el l i q u e n p l a -
n o e r o s i v o d e la m u c o s a o r a l , la
e r i t r o q u e r a t o d e r m i a variabilis d e M e n -
d e s Da C o s t a y e n la p o r o q u e r o t a s i s
de Mibelli d i s e m i n a d a .
En v i r t u d d e s u s a c c i o n e s a n t i - i n f l a -
matorias e inmunomodeladoras el
e t r e t i n a t o s e ha e n s a y a d o e n la e n -
f e r m e d a d d e B e h c e t , el l u p u s e r i t e -
m a t o s o d i s c o i d e d i s e m i n a d o , el p e n -
f i g o i d e a m p o l l o s o c o n e o s i n o f i l i a , la
e n f e r m e d a d d e D u h r i n g - B r o c g y la
sarcoidosis cutánea.
El e t r e t i n a t o n o es útil e n el a c n é .
El i s o t r e t i n o í n e s e f e c t i v o e n t o d o s
los t i p o s y g r a d o s de a c n é , p e r o los
resultados terapéuticos son excelen-
t e s e n el a c n é c o n g l o b a t a i n t e n s o y
33
recalcitrante ' 3 3 3 4
al t r a t a m i e n t o c o n -
vencional.
La m a y o r í a d e p a c i e n t e s c o n a c n é
s e v e r o se c o n t r o l a n c o n antibióticos
orales p e r o hay un p e q u e ñ o p o r c e n -
taje ( 5 - 1 0 % ) que no r e s p o n d e n ;
para e s t o s p a c i e n t e s el i s o t r e t i n o i n
p u e d e s e r la s o l u c i ó n .
El a c n é c o n g l o b a t a se c a r a c t e r i z a p o r
d u r a r m u c h o s a ñ o s , y p o r la a p a r i -
ción de n o d u l o s inflamatorios d o l o -
r o s o s , que dejan cicatrices i m p o r t a n -
t e s q u e d e s f i g u r a n la i m a g e n d e l i n d i -
viduo y que con frecuencia obligan a
desbridamientos con anestesia ge-
neral. Son pacientes c o n t r e m e n d o s
3 7
problemas físicos y p s i c o l ó g i c o s .
Con frecuencia están bastante depri-
m i d o s y a l g ú n e x p e r t o ha c o m e n t a d o
q u e t i e n e n c i c a t r i c e s en la piel y en el
alma. Un noventa por ciento de es-
t o s p a c i e n t e s r e s p o n d e n al i s o t r e t i -
noin. Su acné c o n g l o b a t a entra en
r e m i s i ó n y al c e s a r el t r a t a m i e n t o
c o n t i n ú a la m e j o r í a c l í n i c a , la cual e s
m á x i m a a los ds m e s e s de finalizado
el t r a t a m i e n t o . La r e m i s i ó n p u e d e d u -
rar m e s e s , p e r o e n la m a y o r í a d e
p a c i e n t e s e s para t o d a la v i d a . Es
una c u r a c i ó n del a c n é s e v e r o .
T a m b i é n d e b e n ser t r a t a d o s c o n i s o -
tretinoin los pacientes que llevan
a ñ o s c o n t r o l a n d o su acné c o n anti-
b i ó t i c o s o r a l e s y s o l i c i t a n una s o l u -
c i ó n d e f i n i t i v a . El i s o t r e t i n o i n e s m u y
e f e c t i v o e n la f o l i c u l i t i s a g r a m - n e -
gativos 3 8
y p u e d e c o n t r o l a r la r o s a -
cea q u e n o r e s p o n d e a la t e t r a c i c l i -
na. 3 9
El i s o t r e t i n o i n e s m u c h o m e n o s
e f e c t i v o q u e el e t r e t i n a t o e n la p s o -
r i a s i s , e n f e r m e d a d d e Darier, i c t i o s i s
y o t r o s t r a s t o r n o s h e r e d i t a r i o s d e la
queratinización.
Dosis y vía de
administración
de los retinoides
La d o s i s ó p t i m a d e e t r e t i n a t o e s d e
1 m g , p o r k g d e p e s o y d í a , p o r vía
34
o r a l , d e s p u é s d e las c o m i d a s y en
v a r i a s t o m a s . La d o s i s d e m a n t e n i -
m i e n t o e s un p r o b l e m a a i n d i v i d u a l i -
3 6
zar e n c a d a p a c i e n t e .
El e t r e t i n a t o se a l m a c e n a e n el t e j i d o
a d i p o s o y s u p r a r r e n a l ; t a r d a un a ñ o
en ser e l i m i n a d o a partir del p a r o en
la a d m i n i s t r a c i ó n .
La d o s i s ó p t i m a d e i s o t r e t i n o í n e s d e
1 m g por kg de p e s o y día, d e s p u é s
d e las c o m i d a s . En el a c n é s e v e r o la
duración del t r a t a m i e n t o es de 2 0
semanas. 3 7
El i s o t r e t i n o í n e s e l i m i n a d o e n un
m e s a p a r t i r d e l c e s e e n la a d m i n i s -
tración.
Eficacia de la retinoides en
otras enfermedades
Los retinoides actualmente disponi-
bles tienen p o c a s indicaciones fuera
d e l c a m p o d e la d e r m a t o l o g í a , sin
e m b a r g o d e b i d o a su a m p l i o e s p e c -
t r o se están e n s a y a n d o en un gran
grupo de enfermedades.
El e n t r e n a m i e n t o ha l o g r a d o la r e g r e -
s i ó n d e la l e u c o p l a s i a d e la c a v i d a d
b u c a l y d e l o s p a p i l o m a s d e la v e j i g a
4 0
urinaria.
El i s o t r e t i n o í n ha o b t e n i d o b r i l l a n t e s
r e s u l t a d o s en la p a p i l o m o t o s i s larín-
4 2
gea a g r e s i v a . En la d i s p l a s i a d e
c é r v i x s e e s t á n e n s a y a n d o las a p l i c a -
ciones tópicas de retinoides.
El e t r e t i n a t o m e j o r a , p o r o t r a p a r t e ,
la d i s t r o f i a d e la v u l v a (liquen e s c l e -
roso y atrófico).
En l o s l i n f o m a s d e c é l u l a s T , e n
particular en los e s t a d o s iniciales de
la m i c o s i s f u n g o i d e , el i s o t r e t i n o í n
p u e d e i n d u c i r una r á p i d a r e m i s i ó n
c l í n i c a , p e r o la c u r a c i ó n n o e s c o m -
p l e t a y a q u e la h i s t o l o g í a c o m p r u e b a
q u e n o d e s a p a r e c e t o t a l m e n t e el i n -
filtrado p o l i m o r f o . 4 1
Es u n t r a t a m i e n -
t o p a l i á t i c o . Se ha o b t e n i d o c i e r t a
respuesta del s í n d r o m e mielodisplá-
4 3
s i c o ( p r e l e u c e m i a ) al i s o t r e t i n o í n .
En l o s g r a n d e s f u m a d o r e s la m e t a -
plasia b r o n q u i a l p r e c a n c e r o s a remite
c o n el e t r i n a t o . 4 4
Efectos colaterales de los
retinoides
Los e f e c t o s colaterales de los reti-
noides son muy importantes y pare-
c i d o s a l o s q u e p r o d u c e la i n t o x i c a -
ción crónica por vitamina A . Son
dosis dependientes.
Es t o t a l m e n t e i m p r e s c i n d i b l e i n f o r -
m a r d e t e n i d a m e n t e al p a c i e n t e a n t e s
de prescribir retinoides.
1) A m b o s s o n p o t e n t e s d r o g a s t e r a -
tógenas. ' 4 5 4 6
Es b i e n c o n o c i d o q u e la h i p e r v i t a m o -
sis A d u r a n t e el e m b a r a z o p u e d e d a r
malformaciones congénitas. 4 7
A pe-
sar d e e s t a r l o s r e t i n o i d e s c o n t r a i n d i -
c a d o s d u r a n t e el e m b a r a z o , en E s t a -
dos Unidos entre 1982-1984,
1 2 0 . 0 0 0 mujeres j ó v e n e s en e d a d
de c o n c e b i r recibieron i s o t r e t i n o í n .
Algunas de estas mujeres quedaron
gestantes y tuvieron hijos normales,
otras abortos espontáneos y otras
hijos c o n m a l f o r m a c i o n e s . 4 8
El s í n -
d r o m e t e r a t ó g e n o por isotretinoín se
caracteriza por m a l f o r m a c i o n e s del
sistema nervioso central, oído y co-
razón. 4 5
El e t r e t i n a t o p r o d u c e m a l -
formaciones similares al isotreti-
noín.
Es o b l i g a d a la p r á c t i c a d e u n t e s t d e l
e m b a r a z o e n las m u j e r e s j ó v e n e s ,
a n t e s d e iniciar el t r a t a m i e n t o . N o
d e b e n c o n c e b i r d u r a n t e la t o m a d e
r e t i n o i d e s , ni d u r a n t e u n m e s d e s -
p u é s d e la t o m a d e i s o t r e t i n o í n ni u n
a ñ o d e s p u é s d e la ú l t i m a t o m a d e
etretinato.
Los retinoides son t e r a t ó g e n o s , pero
no son m u t á g e n o s , no tienen efec-
t o s a d v e r s o s s o b r e el a p a r a t o r e p r o -
ductor masculino y t a m p o c o son on-
c o g é n i c o s , s i n o m á s b i e n lo c o n t r a -
rio.
2) A l t e r a c i o n e s d e l o s l í p i d o s : a m -
b o s r e t i n o i d e s a l t e r a n el m e t a b o l i s -
m o d e l o s l í p i d o s , el i s o t r e t i n o i n e s
4 9 5 9
m á s p o t e n t e en este s e n t i d o . '
C o n el i s o t r e t i n o i n a p r o x i m a d a m e n t e
un 2 5 % d e p a c i e n t e s p r e s e n t a n a u -
m e n t o d e l o s t r i g l i c é r i d o s , un 1 5 %
p r e s e n t a n un d e s c e n s o d e las l i p o -
p r o t e í n a s d e alta d e n s i d a d y un 7 %
presentan un a u m e n t o de c o l e s t e -
rol. 5 1
Los c a m b i o s de los lípidos s o n m u -
c h o m á s i m p o r t a n t e s si h a y f a c t o r e s
de riesgo asociados c o m o diabetes,
obesidad, tabaco, alcohol, anticon-
c e p t i v o s orales e historia familiar de
5 2
trastorno lipometabólico.
Algunos pacientes consiguen norma-
lizar la a l t e r a c i ó n d e l o s l í p i d o s d i s m i -
n u y e n d o la d o s i s d e r e t i n o i d e s , y
siguiendo dieta p o b r e en grasa ani-
mal, abstención de alcohol y reduc-
5 3
ción del p e s o .
Los c a m b i o s de los lípidos s o n re-
v e r s i b l e s ; las c i f r a s v u e l v e n a la n o r -
m a l i d a d al s u s p e n d e r el t r a t a m i e n -
4 8 to.
El t r a s t o r n o d e l o s l í p i d o s e s un s e r i o
inconveniente cuando hay que tratar
pacientes de f o r m a m u y prolongada
p o r el p e l i g r o d e p o t e n c i a r la a r t e -
riosclerosis y sus complicaciones
c a r d i o v a s c u l a r e s . Es o b l i g a d o c o n -
trolar los lípidos p l a s m á t i c o s antes
d e iniciar el t r a t a m i e n t o c o n r e t i n o i -
d e s y d u r a n t e el t r a t a m i e n t o .
3) A l t e r a c i o n e s ó s e a s : el i s o t r e t i n o í n
administrado durante largos perío-
d o s y a d o s i s altas para t r a s t o r n o s
d e la q u e r a t i n i z a c i ó n p u e d e d a r lugar
a la f o r m a c i ó n d e h u e s o e n las u n i o -
5 4
nes l i g a m e n t o s a s . Se a f e c t a n p r e -
f e r e n t e m e n t e l o s l i g a m e n t o s d e la
columna vertebral cervical y aumenta
la d e n s i d a d ó s e a d e l o s c u e r p o s v e r -
tebrales. Tales hiperostosis son ex-
cepcionales después de ciclos bre-
v e s d e i s o t r e t i n o í n , p a r a el t r a t a -
m i e n t o del acné s e v e r o .
C o n el i s o t r e t i n o í n a d m i n i s t r a d o a
largo plazo se han d e s c r i t o alteracio-
n e s r a d i o l ó g i c a s s i m i l a r e s al s í n d r o -
m e d e la h i p e r o s t o s i s e s q u e l é t i c a d i -
35
fusa i d i o p á t i c a 5 5
y en los niños hay
d o s c a s o s p u b l i c a d o s de cierre pre-
m a t u r o d e las e p í f i s i s . 5 6
No debe administrarse isotretinoín
a n t e s d e h a b e r f i n a l i z a d o el c r e c i -
miento.
El e t r e t i n a t o p r o d u c e h i p e r o s t o s i s d e
menor intensidad.
4) A l t e r a c i o n e s c u t á n e o - m u c o s a s y
otros efectos colaterales.
Las a l t e r a c i o n e s cutáneo-mucosas
s o n m u y f r e c u e n t e s y bien toleradas
p o r un p a c i e n t e b i e n i n f o r m a d o c o n
una d e r m a t o s i s i m p o r t a n t e .
Un 9 0 % de pacientes presentan
q u e i l i t i s y un 8 0 % s e q u e d a d d e la
p i e l , d e s c a m a c i ó n d e l c e n t r o d e la
c a r a , p r u r i t o , s e q u e d a d d e la b o c a y
s e q u e d a d d e la nariz c o n f á c i l e p i s t a -
xis. Un 3 8 % presentan conjuntivitis
y un 1 6 % s í n t o m a s m u s c u l o e s q u e -
léticos. C o n m e n o r frecuencia se o b -
s e r v a a d e l g a z a m i e n t o del p e l o , r a s h ,
descamación palmo-plantar, infec-
ciones cutáneas, síntomas digesti-
v o s inespecíficos, dolor de cabeza y
fotosensibilidad. Algunos pacientes
t i e n e n d i s m i n u c i ó n d e la t o l e r a n c i a a
las lentillas d e c o n t a c t o , d o l o r t o r á c i -
c o p a s a j e r o , a u m e n t o d e la c r e a t í n
f o s f o q u i n a s a d e s p u é s de ejercicios
v i o l e n t o s , d i s m i n u c i ó n d e la v i s i ó n
nocturna y cuadro de p s e u d o t u m o r
cerebral.
La i n t o x i c a c i ó n c r ó n i c a p o r v i t a m i n a
5 7
A puede producir cirrosis h e p á t i c a .
En p a c i e n t e s s o m e t i d o s a t r a t a m i e n -
to prolongado con etretinato las
biopsias hepáticas repetidas no han
d e m o s t r a d o a l t e r a c i o n e s del p a r é n -
5 8
quima hepático.
Nuevos retinoides:
RO 1 6 7 0 , RO 1 3 - 6 2 9 8 y
RO 1 5 . 1 5 7 0
Varios n u e v o s retinoides están en
fase de estudio. •
El RO 1 6 7 0 e s el p r i n c i p a l m e t a b o l i t o
36
del e t r e t i n a t o ( á c i d o libre d e l e t r e t i -
n a t e ) . Su a c c i ó n t e r a p é u t i c a y s u s
efectos colaterales son superponi-
b l e s a l o s d e l e t r e t i n a t o . El RO 1 6 7 0
n o s e a c u m u l a en el t e j i d o a d i p o s o y
se e l i m i n a c o n r a p i d e z , (el 9 5 % e n
diez d í a s ) ; e s t o e s una g r a n v e n t a j a
c u a n d o hay que tratar m u j e r e s j ó v e -
nes en e d a d de c o n c e b i r . Parece ser
q u e el RO 1 6 7 0 s u s t i t u i r á al e t r e t i n a -
5 9
te.
El RO 1 3 . 6 2 9 8 , p e r t e n e c e a una n u e -
va g e n e r a c i ó n d e r e t i n o i d e s ( t e r c e r a
generación) llamados arotinoides o
superretinoides.
El RO 1 3 . 6 2 9 8 e n la e x p e r i m e n t a -
c i ó n a n i m a l y h u m a n a se ha m o s t r a -
do entre 5 0 0 a 1.000 veces más
p o t e n t e q u e el e t r e t i n a t o . Su a c c i ó n
t e r a p é u t i c a e s s i m i l a r al e t r e t i n a t o .
A l g u n o s pacientes con psoriasis ex-
t e n s a s q u e n o r e s p o n d i e r o n al e t r e t i -
n a t e lo h i c i e r o n al 1 3 . 6 2 9 8 . Es d e c i r
que no hay resistencia cruzada c o n
el e t r e t i n a t o . N o e s e f e c t i v o e n el
acné severo.
El RO 1 3 . 6 2 9 8 n o a l t e r a l o s l í p i d o s
p l a s m á t i c o s . El RO 1 3 . 6 2 9 8 t i e n e
una m a r c a d a a c t i v i d a d a n t i - i n f l a m a -
toria, antitumoral e inmunomodela-
d o r a . Es m u y s u p e r i o r al e t r e t i n a t o
e n el t r a t a m i e n t o d e la a r t r o p a t í a
psoriática y se está i n v e s t i g a n d o su
a c t i v i d a d e n la a r t r i t i s reumatoi-
59,60
d e
El RO 1 5 . 1 5 7 0 e s u n a r o t i n o i d e c o n
un g r u p o s u l f u r o p o l a r t e r m i n a l . T i e -
ne una p o t e n t e a c c i ó n a n t i p a p i l o m a y
a n t i c á n c e r e n el a n i m a l d e e x p e r i -
mentación. ' 5 9 6 0
Desgraciadamente estos nuevos reti-
noides siguen siendo t e r a t ó g e n o s en
el a n i m a l d e e x p e r i m e n t a c i ó n .
Importancia de los
retinoides
Los retinoides tienen un e f e c t o es-
pectacular en e n f e r m e d a d e s d e v a s -
t a d o r a s d e la p i e l , las c u a l e s c o n
f r e c u e n c i a r e p e r c u t e n s o b r e el p s i -
q u i s m o de los pacientes, aislándolos
s o c i a l m e n t e y c a u s á n d o l e s una d e -
p r e s i ó n . La v i d a d e m u c h o s s e r e s
h u m a n o s ha c a m b i a d o g r a c i a s a l o s
retinoides. Por tales razones y a p e -
sar d e s u s s e r i o s e f e c t o s c o l a t e r a l e s
a m b o s retinoides se han a u t o r i z a d o
e n m u c h o s p a í s e s d e s p u é s d e una
experta valoración del coeficiente
beneficio/riesgo.
A consecuencia de sus múltiples ac-
ciones es lógico pensar q u e los nue-
vos retinoides encuentren indicacio-
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37
n e s e n d i v e r s o s c a m p o s d e la m e d i -
c i n a . Se e s t á n i n v e s t i g a n d o a c t u a l -
m e n t e en r e u m a t o l o g í a , oncología e
i n m u n o l o g í a . Parece ser que t e n d r á n
un gran papel c o m o agentes anti-
i n f l a m a t o r i o s y e n la p r e v e n c i ó n f a r -
macológica del cáncer.
Se e s t á n b u s c a n d o n u e v o s r e t i n o i -
des con acciones más específicas y
c o n m e n o s e f e c t o s s e c u n d a r i o s . El
descubrimiento de retinoides no te-
r a t ó g e n o s y c o n a c t i v i d a d clínica e s
el p r i n c i p a l o b j e t i v o p a r a l o s p r ó x i -
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