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Transplantation

Le rôle du HLA dans la transplantation n’est pas physiologique, c’est grâce à la transplantation
qu’on a découvert le système HLA et son importance : plus les tissus sont histologiquement
compatibles plus c’est bien

Lorsqu’il y’a une initiation dans le rejet, les antigènes HLA sont les antigènes qui interviennent
dans le rejet.

Il y’a mise en jeu des effecteurs cellulaires et humorales dans le rejet.

Transplantation : Prélèvement d’un organe sur un donneur et implantation chez un receveur


avec rétablissement de la continuité vasculaire (rein, foie, poumon, cœur).

Greffe : Transposition de tissus ou de cellules chez un receveur sans anastomose vasculaire.


(Peau, cornée, moelle osseuse).

En fait les deux termes transplantation et greffes sont utilisés indifféremment quand il s’agit de
la greffe d’un organe mais quand il s’agit des cellules souches là on parle de greffe.

Transplantation ortho-topique : Le greffon est transplante dans sa position anatomique


naturelle (transplantation cardiaque).

Transplantation hétérotopique : Le greffon est placé dans un site anatomique différent du site
naturel

Transplant, greffon : L’organe ou le fragment de tissu greffé

La revascularisation du greffon se fait à partir des capillaires du receveur

Rejet de greffe : C’est la destruction du greffon par les réactions immunologiques du receveur

Réaction de greffon contre l’hôte : GVH C’est la destruction des tissus du receveur par les
réactions immunologiques du greffon: Greffe de MO ou de CSH provenant d’un donneur
allogénique. Elle n’existe pas dans la greffe d’organe.

Il y’a deux types d’Ag de transplantation :

1) ABO : si on n’a pas de compatibilité ABO  on arrête. Mais actuellement la


transplantation en manque de compatibilité ABO se fait, on va enlever les anti ABO par
plasmaphérèse etc… un traitement très lourd. C’est le cas des personnes qui ont des groupes
rares et dans le cas des donneurs hors de la famille du receveur. Il faut un suivi,
immunosuppression lourdes donc risque de cancer etc…

PS : les Ag ABO entrainent un rejet humoral


2) Pourquoi est-ce qu’on appelle CMH ? en fait même si on a un donneur et un receveur
qui sont complètement HLA identique  l’immunosuppression est à vie. Tout simplement
même si on est HLA identique (géno-identique)  il existe des systèmes mineurs
d’histocompatibilité qu’on ne connait pas et qui sont capable d’initier un rejet. A la différence
du complexe MAJEUR d’histocompatibilité on peut avoir rejet cellulaire et humorale. Mais le
rejet médié par le complexe mineur d’histocompatibilité est seulement cellulaire. On ne verra
jamais de rejet humoral. Ça dépasse la capacité de la 4eme année !

DIAPO 4

Polymorphisme : dans une population y’a beaucoup de molécule HLA. Dès qu’il y’a un
polymorphisme on va trouver difficilement un donneur compatible. Dans une fratrie, à part le
cas des jumeaux, le père va transmettre un haplotype et la mère aussi, on a 25% de chance que
deux frères (ou sœurs) sont HLA identiques, 50% semi-identiques et 25% différent mais par
définition les parents sont semi-identiques aux enfants sauf un parent peut être
phénoidentique à sa fille ou à son fils quand les parents sont cousins et il partage un phénotype
en commun.

Ce polymorphisme est à la base des phénomènes de rejets.

Il faut faire la compatibilité HLA surtout dans la transplantation d’un rein, pancréas car ce sont
les plus immunogènes.

DIAPO 3

Les patients qui sont en dialyse, quand on les transfuse on tient en compte la compatibilité
ABO, dans le sang il y’a des GR mais aussi des plaquettes, mono, Ly T et B  on immunise notre
patient  il va développer des anticorps anti HLA  si le patient va être greffé par des
antigènes contre lesquels il a des anticorps ! Rejet de la greffe systématique  d’où effectuer
un cross-match.

Quand on a patient en dialyse et qu’il a développé des AC anti HLA, on teste la compatibilité in
vitro et là on sait déjà que c’est non compatible.

La greffe peut aussi se faire par un donneur cadavérique (anciennement à cœur battant mais
maintenant même à cœur non battant dans la demi-heure qui suit)

En résumé : avant de faire une greffe il faut avoir un ABO compatible et cross match négatif
 on va mettre le sérum du receveur avec les cellules du donneur et chercher les différents
type de HLA et on cherche si c’est positif  si + on ne fait pas de greffe. Maintenant on a
beaucoup évolué, on fait des cross match virtuel, pendant toute la durée où le patient est en
dialyse, 21J après chaque transfusion on fait une étude du sérum et on sauvegarde les anticorps
qu’il a développé, on ne perds pas de temps pour faire le cross match in vitro, on a les données
sauvegardées et dès qu’il y’a un donneur on vérifie directement  on peut décider s’il peut
être greffé ou pas plus rapidement.

A quoi nous sert le HLA ? On va voir si y’a des anticorps dirigés contre ces antigènes chez le
receveur, ça demande beaucoup de temps en amont mais on gagne du temps dans l’urgence !
La survie du greffon est meilleure lorsqu’il y’un une compatibilité du système HLA mais
maintenant on peut greffer sans cette compatibilité avec le traitement immunosuppresseur
MAIS il faut qu’il n’y ait pas d’AC anti donneur chez le receveur c’est tout  anti-DSA donneur
spécifique Antigènes. Le DSA on peut l’avoir avant la greffe ou après.

Avant : transfusion ou grossesse. On peut développer des anticorps anti-HLA contre les
antigènes du fœtus.

Les AC anti-HLA ne sont pas des Ac naturels, on les aura après allo-immunisation  ce sont des
IgG cytotoxiques.

Puisque les anticorps disparaissent 3 semaines après l’immunisation, quand on fait le cross
match on le trouve négatif donc on n’aura pas de rejet sur la table mais on l’aura juste après
car il y’a une mémoire immunologique.

Il ne faut pas transfuser le sang total, il faut filtrer le sang. D’ailleurs si on est anémié, il faut
donner de l’érythropoïétine non pas transfuser (et c’est disponible maintenant dans tous les
laboratoires).

En plus ça revient moins cher de donner un sang filtré que de donner un sang total. Qui dit sang
total dit allo-immunisation HLA  rejet, retour en dialyse, on n’a rien gagné ! Mais aussi plus
de cancer, plus d’infections, plus de soucis donc ça coute beaucoup plus cher !

Les différents types de rejets :

1/Rejet cellulaire aigu :

On implante un greffon, comment le système immunitaire va reconnaitre ce qu’on a mis ?

Où se fait une réponse immunitaire ? Dans les organes lymphoïdes secondaires

Pour HLA : si le receveur n’a pas d’anticorps anti DSA avant la greffe mais que son HLA n’est pas
compatible avec le donneur. On peut avoir un rejet après la greffe pour les DSA mais ce n’est
pas sur la table ! On va l’immuniser mais en post greffe.

Il y’a des différences HLA entre le donneur et le receveur, si elles sont de classe I elles sont
portées par toutes les cellules, si elles sont de classe II elles sont portées par les CPA (Ly B, CD,
mono) les meilleures CPA sont les CD car elles ont le plus de molécules de co-stimulation.

Il n’y a pas d’apprêtement à l’antigène car ce sont elles qui porte l’antigène !

Les CD portent des molécules d’HLA I et II, elles sont dans le greffon, ces CD quand on les places
dans un organe  inflammation. Qui dit inflammation (déjà quand on prélève le greffon à
partir du donneur, on le met dans un liquide de conservation qui contient des substances et
ceci va faire que les CD du donneur vont s’enflammer.

 Les CD vont se déplacer et migrer et puisqu’elles ont des molécules de co-stimulation 


elles vont augmenter leur expression de HLA et elles vont aller aux ganglions (du receveur bien
sûr) et là il y’a des lymphocytes, elles vont présenter à ces lymphocytes des HLA différents !
C’est l’unique réponse immunitaire sans apprêtement ! Les cellules CD4 et CD8 du receveur
vont reconnaitre directement les molécules HLA  c’est une reconnaissance directe !

Une molécule HLA n’est jamais vide. Lorsqu’il y’a une tolérance, elle porte un peptide du soi.
Lorsqu’il n’y a pas un peptide du soi dedans, elle devient immunogène et elle provoque une
réponse immunitaire.

Dans le cas du rein, la molécule HLA a un peptide du soi du donneur, comme il y’a une
multitude de molécules HLA  la réponse allogénique est très forte.

C’est ce qu’on appelle le rejet aigu cellulaire. Dans ce type de réponses directes, les CD du
donneur vont aller directement activer les CD4 et CD8 du receveur.

Il est imprévisible et peut survenir pendant la première année et pour l’éviter il faut un
traitement immunosuppresseur.

Le rejet cellulaire est très maitrisé par les immunosuppresseurs actuels, le Dc est : un gros
greffon, fièvre, il n’y a plus d’urines, créa augmente, urée augmente… On peut très bien
récupérer le rejet cellulaire  Car les immunosuppresseurs classiques agissent sur la
prolifération, la différenciation des Ly CD4+  pas d’IL2 et donc les pré-CTL ne vont pas se
transformer en CTL  s’il y’a pas d’activation  pas de réponse cellulaire

Les molécules HLA qui activent les CD4 sont les HLA II  pour éviter ce type de rejet  on
préfère qu’il y’ait pas de différence en HLA classe II entre le donneur et le receveur.

Comme c’est spécifique, on peut avoir une activation mais on n’a pas de CTL car il n’y a pas de
différence de HLA classe I ! Si les CTL ont été sensibilisé HLA classe II (contre A2 par exemple) 
quand elles vont retourner contre le greffon y’aura une cytotoxicité contre A2+ pas HLA A3+.
(Pas bien compris cette partie :/ )

2eme séance:
Remarque :

Lorsqu’on parle de greffe, on parle plus d’Ag HLA  c’est quelque chose d’étranger

Molécules HLA  rôle physiologique, présentation d’Ag pour initier une réponse immunitaire,
on parle de molécules de présentation

Mécanisme de rejet :

Le rejet cellulaire : on va provoquer dans un premier temps un rejet cellulaire  les Ly


cytotoxiques qui vont détruire le greffon (voir plus haut).

Le rejet humoral : il y’a deux types de rejets humorales

On développe des Ac anti-HLA pendant la transfusion (dialyse)  rejet humoral suraigu sur la
table

Plus la compatibilité HLA est grande meilleure est la survie du greffon mais ce n’est pas ça qui
va nous retenir  CONDITION ultime c’est qu’il n’y ait pas des anti-DSA chez le receveur (voir
plus haut)
Une greffe semi-identique  immunisation post-greffe  rejet humoral post-greffe qui est
très méchant car il ne répond pas aux immunosuppresseurs classiques.

On fait alors des plasmaphérèses ou on donne des anti-CD20 (Ac anti Ly B). Les Ly B ne
pourront plus présenter l’Ag ni produire des Ac.

Rejet cellulaire (voir plus haut, elle a répété le mécanisme des CD du donneur etc)

Ps : le Dc du rejet est biopsique, c’est vrai qu’on a un gros greffon, fièvre etc… mais on fait une
biopsie  on trouve de la perforine, granzyme mais aussi des CD4 avec l’expression des
récepteurs de l’IL2 (CD25) et le HLA DR qu’elles n’ont pas dans le cas normal

Lors de la présentation directe dans le rejet cellulaire, les Ly T du donneur vont reconnaitre le
HLA du receveur mais aussi les peptides comme non soi  c’est pour ça que la réponse va
être très forte.

Les CD du donneur ne vont pas être là pour toujours, elles vont disparaitre avec le temps !

Il y’a un organe qui est place, cet organe va secréter des molécules d’HLA I et II différentes et
cette fois ci les CD du receveur vont capter ces Ag  elles vont les digérer et les présenter
classiquement aux Ly T du receveur et là il y’a apprêtement !

Ce qu’il faut retenir

Dans la réaction directe  il y’a surtout un rejet cellulaire

Dans la réaction indirecte  c’est surtout mis en jeu en chronique, il y’a à la fois une réponse
humorale et cellulaire.

Lorsque on veut faire une greffe : on recherche les A, B, DRB1. (DRB1 on parle de biologie
moléculaire surtout)

Diapo 7, 8,9

Diapo 10 tableau à apprendre :

PS : génération de CTL spécifiques de l’allogreffe et de réponses d’hyper sensibilité retardée 


ça veut dire qu’elle va générer des CD4 helper qui vont générer des cytokines et elles vont
générer des Ly cytotoxiques. (Rejet aigu)

Diapo 11

L’étape d’activation : Ly CD4 reconnait l’Ag présenté par la CD  premier signal d’activation 
chaine alpha du récepteur de l’IL2 (CD25). Le premier signal est dépendant du calcium 
Calcinurine : cette enzyme va faire rentrer les facteurs de croissance à l’intérieur du noyau et
quand on traite le rejet aigu  anti-calcinurine (comme la cyclosporine)

Généralement le traitement des rejets aigus va agir sur l’un des signaux d’activation.

2eme signal d’activation  calcium indépendant. B71-B72, CD80-CD86 et génération de l’IL2.

Diapo 12, 13, 14, 15 (elle a parlé en général !)


Diapo 16 : pour le récepteur de lL2, on a mis une fois l’IL2 et une fois IL15, pourquoi ?

IL2 va activer la mTor mais aussi lL15, ils partagent des même Rc d’activation. Des fois on ne
comprend pas, en dehors de l’IL2 on peut avoir un rejet. Et c’est pour ça que maintenant il y’a
des Ac anti Rc. Et même comme ça il y’a des rejets  c’est pour ça il faut travailler en amont.

Diapo 18 : la cellule endothéliale du greffon joue un rôle important, la migration des cellules est
sélective, là y’a des chimiokines qui font que ce sont des Ly T qui vont passer, ce n’est pas la
même chose que l’inflammation où il y’a des PNN qui passent.

Diapo 19 : Mécanisme de rejet dans le greffon : infiltration polymorphe, dans l’infiltrat on a


réveillé des Ly T CD8 qui ont reconnu des molécules HLA I différentes donc les cellules CD8 sont
spécifiques des molécules HLA qu’ils ont reconnu (ex : La CD8 a reconnu du A2 donc elle va se
retourner contre les cellules du greffon qui ont un A2 seulement et les tuer  mécanisme
SPECIFIQUE pas comme les NK et tout)

Donc le rejet est médié par des mécanismes spécifiques (CD8 plus haut) mais aussi par des
mécanismes non spécifiques (inflammation)

Comment ? 2 mécanismes

Un mécanisme sécrétoire faisant intervenir la perforine et le granzyme B, concerne les cellules


T cytotoxiques et les cellules NK.

Un mécanisme non sécrétoire d'apoptose, la trimérisation et l'activation de la molécule Fas.

Diapo 21, 22, 23, 24 elle les a sauté

Diapo 25 : elle a parlé en résumé

Diapo 26 : sautée

Diapo 27 : rejet aigu

Survient quelques jours à quelques semaines après la greffe

- 1ère cause de perte du greffon à court terme mais on a de moins en moins de rejet aigu

- Facteur de risque dans la survenue du dysfonctionnement du greffon

Quand on donne un traitement à vie c’est pour éviter ce genre de rejet mais quand on a un
rejet qui est là, on va le traiter mais quand le malade fait 2, 3 rejets là ce n’est pas bon. Le
traitement curatif du rejet chronique c’est des corticoïdes + sérum anti-lymphocytaire. Le
traitement dépend de la présence d’Ac anti HLA  si c’est le cas, le traitement est vraiment
lourd. Si on est HLA identique c’est magnifique, moins de traitement.

- Diagnostic de certitude: Biopsie rénale (PBR) qui montre : Une infiltration des tubes et de
l’interstitium par des Lymphocytes

- Est accessible au traitement curatif et préventif par immunosuppresseurs.


Le rejet médié par les anticorps :

Le risque de rejet dépend :

• Degré de compatibilité antigénique Donneur/Receveur

• Présence ou absence d’anticorps (Acs) chez le Receveur dirigés contre des cibles
antigéniques du Donneur.

Dans le rejet cellulaire, c’était le parenchyme qui était atteint mais dès qu’il s’agit de rejet
humoral, c’est les CD, c’est le vasculaire et c’est pour ça que c’est plus méchant.

Pourquoi vasculaire ? Car la CD porte les Ag ABO, quand on fait une greffe, on s’en fou du Rh
parce qu’il n’est pas porté par les CD.

Les Ag impliqués dans le rejet humoral :

1/Ag ABO

2/Ag majeur d’histocompatibilité : qui peut être en amont de la greffe ou après, les Ac anti HLA
c’est les plus mauvais pour la greffe, d’où l’importante d’un match entre le donneur et
receveur. Quand on dit compatible HLA maintenant  on n’a pas d’Ac anti HLA chez le
donneur surtout, importance de suivi des Ac anti HLA chez le receveur en cas de dialyse.

Si c’est positif  on détermine la spécificité des Ac Anti HLA  Ac anti A2 etc… si j’ai une
greffe et le donneur a des A2  on ne fait même pas de greffe.

On recherche surtout : A1 B7 DR9 DQ4 DP4

Diapo 32 :

Pré greffe : Acs préformés anti-HLA produits suite à :

- Transfusions - Grossesses - Transplantations antérieures

 Rejet hyper aigu (<24 heures)

 Rejet accéléré : en cas de grossesse, quand on fait le cross match il revient négatif car les Ac
disparaissent 2 mois après mais la mémoire reste donc le rejet n’est pas sur la table mais vont
se réveiller après  réaction classique accéléré

Post greffe : Acs anti-HLA produits de novo

Rejet aigu vasculaire (<03mois) et rejet chronique (>03mois)

D’où l’Importance d’un suivi immunologique du patient en pré et post greffe

Diapo 33 : Rejet hyper aigu  l’allo-immunisation a été faite avant la greffe  irréversible pas
de traitement

Secondaire à une incompatibilité ABO entre D/R ou à la présence d’anticorps anti-HLA


préformés chez le receveur

Diapo 34, 35,36 sautés :D


Critères immunologiques de base de sélection du donneur et du receveur en
transplantation rénale

Diapo 2 et 3 sautées

Diapo 4 :

En amont de la greffe :

Le donneur peut être vivant apparenté généralement ou alors c’est le donneur cadavérique
(qu’on ne connait pas)

1/ On fait le typage HLA

2/On recherche les Ac anti HLA après chaque événement immunisant et on va faire une
sérothèque  on va dire quels sont les Ag permis et non permis

Un patient candidat pour une greffe : sur la liste d’attente il y’a son typage HLA et les résultats
de son Ac

Il y’a une liste qui contient les Ag permis et Ag non permis

S’il est immunisé contre A2  on met Ag non permis A2 et si un donneur a un A2 


directement on refuse la transplantation

Ag permis : on peut donner

Pourquoi des fois on dit Ag permis et parfois on dit Ag non permis  tout simplement quand
on a été immunisé plusieurs fois  on a développé plusieurs Ac anti HLA  on ne va pas
s’amuser à remplir toute la liste des Ag non permis ! Ça va être très long donc la liste des Ag
permis sera restreinte  cas des hyperimmunisations  il a dépassé 80% des Ag connus

Dans l’urgence, le jour de la greffe :

Le 1er truc que je vais faire : typage HLA du donneur et ensuite on va regarder les différences
D/R  on regarde le fichier du receveur et on voit si ces différences sont permises ou
autorisées ! On n’a pas besoin de faire le cross match car c’est un cross match virtuel

Mais on fait quand même le cross match parce que chez une femme peut être elle a eu une
grossesse, si c’est un homme et qu’il n’a jamais eu de transfusion etc… On peut ne pas le faire

Le cross match est fait sur le sérum du jour. C’est un sérum datant de moins de 3 mois.

On a 24h pour faire tout ça !

En post-greffe : on recherche des Ac anti-HLA

Il faut rechercher les anti-HLA chaque 3 mois pendant la 1ére année, après chaque fois qu’il y’a
un événement d’allo-immunisation et aussi après une grossesse.

Il faut les rechercher même en cas d’absence d’événement d’immunisation car en cas
d’infection virale et tout y’a des réactions croisées
Diapo 5 et 6 (elle a parlé en général)

Diapo 7 : lue

Diapo 8 : techniques

1/LCT :

Typage HLA sérologique : on va mettre des Ac anti HLA (anti A2, A2, B5) dans les plaques et

On va mettre des Ly T (HLA classe I) ou Ly B (HLA classe II) et il va y’avoir une réaction Ag-Ac

Il va y’avoir une lyse en présence du complément (car ce sont des IgG cytotoxiques)

Mais on ne va pas l’observer donc on ajoute le colorant (Bleu trypan ou éosine)  chaque fois
qu’on a une coloration  Réaction positive

PRA : on recherche les Anticorps pas l’antigène. On va prendre des cellules d’individus connus
(cellule à Panel) on fait le typage HLA classe I et II

Sur la 1ere cellule on met les sérums et on met les cellules typées en HLA + complément  on
va répéter ça sur les 30 cellules et on verra

PRA = 0 patient non immunisé

1%<PRA < 80 % patient immunisé

PRA > 80% patient hyperimmunisé

Diapo 9 : 2/techniques sensibles

ELISA : Quand on recherche si c’est positif ou pas, on ne connait pas c’est positif à quoi

On a d’autres plaques ELISA anti A2 tout seul, anti A4 tout seul…

Donc on fait d’abord un screening puis on identifie.

Luminex aussi

La différence entre LCT et les techniques ELISA, luminex  LCT on met en évidence IgM et IgG
car les deux fixent le complément mais dans ELISA, luminex  IgG seulement

Diapo 11 : sautée

Diapo 12 :

Qst d’examen : un antigène permis est…

Diapo 13 : L’intérêt des anticorps anti HLA :

Grader le risque immunologique pour chaque patient

Catégoriser les antigènes permis et les Ag HLA autorisés pour chaque patient

Sélectionner un donneur optimal


Choisir un protocole thérapeutique adapté (faible ou forte immunosuppression).

Traitement d’entretien : à cause des antigènes mineurs d’histocompatibilité.

Traitement d’induction : quand il a beaucoup d’anti corps anti HLA et avant de commencer le
traitement d’entretien, on lui donne du sérum anti-lymphocytaire et anti-Rc de l’IL2.

PS : avant on donnait du sang du donneur au receveur pour provoquer une tolérance. Au bout
de 3 transfusions s’il a développé des Ac  mauvaise répondeur.

Diapo 14 et 15  lecture

Pour les autres organes (à part rein pancréas) : on ne fait pas de CXM en pré-greffe mais en
post-greffe car on n’a pas le temps ! Le rein c’est celui qui se conserve le plus longtemps.

Diapo 16 :

Groupe sanguin D/R : identique ou compatible

Typage HLA : Après confrontation des typages HLA du D/R

- Ag HLA interdits et des Ag HLA autorisés pour les receveurs immunisés et hyperimmunisés:

-Cross- match : Epreuve de compatibilité ultime entre D sélectionné et futur R

Confrontation des typages HLA du D/R :

Donneur vivant apparenté : on parle de génoidentité

Donneur cadavérique : on parle de phénoidentité pas de génoidentité car cette dernière


implique que tout le bras du Chr est identique (transmission en bloc)

On parle de mismatches ou incompatibilité dans le cas de donneur cadavérique

Diapo 17, 18, 19, 20, 21 lues (et normalement tu vas comprendre facilement en lisant car elle a
déjà expliqué)

Diapo 22 : sautée :p