AINE no selectivos: descripción general de los

efectos adversos

INTRODUCCION
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan ampliamente para
múltiples afecciones por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y
antiinflamatorias. Más de 17 millones de estadounidenses usan diversos AINE
( tabla 1 ) a diario, lo que hace que esta clase de medicamentos sea una de las
más utilizadas en el mundo.

Aquí se revisarán los efectos secundarios que pueden ocurrir después del uso
de AINE no selectivos (nsNSAID) que bloquean tanto la ciclooxigenasa (COX) -
1 como la COX-2. Los efectos secundarios asociados con los inhibidores
selectivos de la COX-2 se analizan por separado.

Las discusiones detalladas de los efectos adversos seleccionados de los

nsNSAID se presentan por separado para cada uno de los siguientes tipos de
efectos adversos:

●Envenenamiento por AINE

●Gastrointestinal
●Renal y electrolito
●Cardiovascular
●Anafilaxia
y alergia
●Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
●Uso durante el embarazo y la lactancia

RESUMEN
Muchos de los efectos tóxicos de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
están relacionados con su principal modo de acción, la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas. Todos los AINE no selectivos disponibles (AINE)
generalmente inhiben ambas isoformas de ciclooxigenasa (COX), COX-1 y
COX-2, con la excepción de los salicilatos no acetilados.

Varios factores pueden aumentar el riesgo de efectos adversos debido a los

AINE. Estos incluyen dosis de drogas, interacciones de drogas y
comorbilidades. Los últimos dos factores son más comunes en los adultos
mayores, y aproximadamente 14 millones de estadounidenses mayores de 45
años usan regularmente varios AINE sin aspirina [ 1]] Los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos predicen que,
con el envejecimiento de la población, habrá un aumento significativo en la
prevalencia de afecciones reumáticas inflamatorias y degenerativas
dolorosas. Esto probablemente conducirá a un aumento paralelo en el uso de
AINE. Un mayor uso de AINE en una población que envejece aumentará la
cantidad de eventos adversos relacionados con el uso de AINE. Se ha
estimado que del 5 al 7 por ciento de los ingresos hospitalarios están
relacionados con los efectos adversos de los medicamentos y, de estas
hospitalizaciones, las que resultan de los efectos gastrointestinales, del sistema
nervioso, renales o alérgicos de los AINE sin aspirina son responsables de
aproximadamente 11 al 12 por ciento [ 2,3 ].

Dados sus mecanismos de acción comunes y los efectos de otros factores que
aumentan el riesgo de efectos adversos, es difícil nombrar un NsNSAID "más
seguro". Como ejemplo, muchos médicos creen que el ibuprofeno es bastante
seguro, lo cual es cierto cuando el medicamento se usa en la dosis más baja
posible. Sin embargo, aumentar la dosis de cualquier AINE se asocia con un
mayor riesgo de la mayoría de las toxicidades relacionadas.

Las interacciones farmacológicas también pueden ser la fuente de efectos

adversos. Por ejemplo, se ha observado una interacción potencialmente
relevante clínicamente entre el ibuprofeno y la aspirinadenominada "resistencia
a la aspirina" en ensayos de plaquetas ex vivo cuando se administra ibuprofeno
a controles sanos antes de la aspirina. Se han demostrado efectos similares,
que también dependen del momento de la administración del fármaco,
con naproxeno y pueden ocurrir con otros AINE.

La minimización de la toxicidad de los AINE también depende de una

evaluación exhaustiva del paciente para aquellas características o
comorbilidades que aumentan su riesgo de desarrollar toxicidad inducida por
AINE. Como ejemplo, se han identificado factores de riesgo para el desarrollo
de toxicidad gastroduodenal, insuficiencia renal aguda y efectos
cardiovasculares adversos, como antecedentes de un evento gastrointestinal,
función renal reducida o antecedentes de enfermedad cardiovascular,
respectivamente.

SOBREDOSIS AGUDA DE AINEES

La ingestión accidental o intencional de una dosis única mayor de la

recomendada de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
generalmente se tolera bien y generalmente no causa efectos adversos
graves. Sin embargo, tales ingestas pueden ir acompañadas de la toma de
otros analgésicos, lo que puede tener consecuencias más graves. Entre estos
medicamentos, los salicilatos y el acetaminofeno son importantes para tener en
cuenta.

Los síntomas de sobredosis aguda de AINE son inespecíficos y los pacientes a

menudo son asintomáticos; Cuando se presentan síntomas, los más comunes
incluyen náuseas, vómitos, somnolencia, visión borrosa y mareos.

Las características clínicas y de laboratorio, la evaluación y el manejo de una

sobredosis aguda de AINE se presentan en detalle por separado.

EFECTOS GASTROINTESTINALES Los medicamentos antiinflamatorios no

esteroideos no selectivos (AINE) tienen efectos adversos gastrointestinales
potencialmente importantes, que incluyen dispepsia, enfermedad de úlcera
péptica y sangrado. Estos efectos se discuten en detalle por separado.

El riesgo de toxicidad gastrointestinal se incrementa por la presencia de uno o

más de los siguientes: antecedentes de un evento gastrointestinal (úlcera,
hemorragia), edad> 60, una dosis alta de un AINE, el uso concurrente de
glucocorticoides y el uso concurrente de agentes antiplaquetarios (p.
ej., aspirina , clopidogrel ) y anticoagulantes (p. ej., antagonistas de la vitamina
K, heparina, inhibidores directos de la trombina e inhibidores directos del factor
Xa). Uso crónico, en contraposición a corto plazo; infección por Helicobacter
pylori no tratada ; y el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) también puede aumentar el riesgo de sangrado o
perforación.

EFECTOS RENALES Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos no

selectivos (AINE) tienen efectos adversos renales potencialmente importantes
que se analizan en detalle por separado. Incluyen:

●El desarrollo de insuficiencia renal aguda debido a vasoconstricción

renal. Otras formas de toxicidad renal también pueden ocurrir.
●Empeoramiento moderado de la hipertensión subyacente.
●Anomalías de electrolitos y fluidos, incluyendo hipercalemia, hiponatremia
y edema.
●Mayor riesgo de cáncer de células renales.

El riesgo de insuficiencia renal aguda aumenta en pacientes con enfermedad

glomerular existente, insuficiencia renal, hipercalcemia, en estados de
disminución efectiva del volumen (como insuficiencia cardíaca y cirrosis), y en
presencia de disminución verdadera del volumen debido a sal gastrointestinal o
renal y pérdidas de agua.

EFECTOS CARDIOVASCULARES

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos no selectivos (AINE) tienen

una variedad de efectos sobre el sistema cardiovascular. Se ha demostrado
que el uso crónico y a corto plazo aumenta el riesgo de eventos
cardiovasculares adversos, incluidos infarto de miocardio y accidente
cerebrovascular, y estos agentes pueden exacerbar moderadamente la
insuficiencia cardíaca. Algunos nsNSAID pueden interferir con la actividad
antiplaquetaria beneficiosa de la aspirina . Estos problemas y los factores que
aumentan el riesgo de efectos cardiovasculares adversos se analizan en
detalle por separado.

LESIONES HEPATICAS

las elevaciones de las aminotransferasas séricas (transaminasas) se asocian

comúnmente con el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE); sin embargo, la insuficiencia hepática es bastante rara [ 4-11 ]. El
riesgo general de lesión hepática clínicamente evidente se ha estimado en solo
1 a 8 por 100.000 pacientes-años de uso de drogas y se debe a una lesión
hepatocelular [ 11 ]. Se ha informado de hepatotoxicidad con la mayoría de los
AINE, que generalmente ocurre en las primeras 6 a 12 semanas de tratamiento
y se resuelve dentro de las 4 a 8 semanas posteriores a la interrupción.

Espectro clínico y frecuencia : la lesión hepática aguda es poco común y no

se predice por niveles leves de aumento de aminotransferasa [ 10,11 ]. El
riesgo hepático neto se ilustró en un estudio retrospectivo de 625,000
pacientes que recibieron más de dos millones de recetas de AINE y que fueron
evaluados por una lesión hepática aguda recién diagnosticada [ 10 ]. Se
observaron los siguientes resultados:
●Hubo 23 casos de lesión hepática aguda durante el período de estudio de
cuatro años.
●La incidencia de lesión hepática aguda fue de 3.7 por 100,000 usuarios
de AINE o 1.1 por 100,000 recetas de AINE; ninguno de los casos tuvo un
desenlace fatal.
●Sulindac fue el único AINE con un riesgo sustancialmente mayor que el
del grupo general de AINE; La incidencia de daño hepático con este
medicamento fue de 27 por 100,000 recetas. Sin embargo, la lesión
hepática asociada con sulindaco y los otros AINE fue generalmente leve y
reversible.
●Los usuarios de AINE que tenían artritis reumatoide (AR) tenían un riesgo
10 veces mayor de lesión hepática aguda en comparación con los
pacientes con osteoartritis (OA) tratados con AINE. La exposición
concomitante a otros medicamentos hepatotóxicos probablemente
aumentó el riesgo de lesión hepática en pacientes con AR.
●Los aumentos menores transitorios de las enzimas hepáticas no fueron
un predictor útil de la lesión hepática aguda asociada a AINE
diagnosticada.

La hepatotoxicidad asociada con sulindaco se estudió más a fondo en un

análisis de los informes presentados a la Administración de Drogas y Alimentos
de los Estados Unidos (FDA) [ 12 ]. Este informe encontró que la lesión por
sulindaco involucraba más a las mujeres que a los hombres y era más
frecuente en pacientes mayores de 50 años. La mayoría de los eventos fueron
reacciones de hipersensibilidad idiosincráticas.

Se ha informado que el diclofenaco causa hepatitis clínica, incluyendo

positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) y evidencia histológica de
hepatitis crónica activa [ 13 ]. La introducción de otra clase de AINE en muchos
de estos pacientes parecía ser segura. Se ha informado una lesión hepática
grave, pero sigue siendo muy rara [ 14 ].

Posible riesgo específico de la enfermedad : se ha sugerido que las

anomalías de la función hepática debidas a los AINE pueden ser específicas de
la enfermedad. El posible papel de la enfermedad subyacente se ilustró en un
metanálisis de más de 1600 pacientes. Este análisis estudió las elevaciones de
la concentración sérica de aspartato aminotransferasa (AST, anteriormente
denominada transaminasa glutámica oxaloacética sérica [SGOT]) en pacientes
con AR y OA que toman placebo, aspirina o diclofenaco [ 15].] Los principales
determinantes de las concentraciones de AST fueron el valor basal de AST, el
uso de aspirina en pacientes con AR y el uso de diclofenaco en pacientes con
OA. Otros factores significativos incluyeron la duración de la terapia y,
posiblemente, la dosis diaria. Las elevaciones de AST fueron mínimas y no
estuvieron relacionadas con la aparición de hepatitis clínica.

En otros estudios, la aspirina causó concentraciones elevadas de

aminotransferasas séricas en el 40 por ciento de los pacientes con artritis
inflamatoria juvenil activa [ 4 - 6,10 ]. Algunos de estos eventos tuvieron graves
consecuencias.
Pruebas de laboratorio : la hepatotoxicidad es rara, y la rentabilidad de
controlar los niveles de transaminasas séricas es incierta. Sin embargo, si se
observa que las aminotransferasas aumentan a más de tres veces el límite
superior de la normalidad, si hay una caída en la albúmina sérica (lo que
sugiere un defecto sintético inducido por el medicamento), o si la relación
internacional normalizada (INR) es prolongado, se debe sospechar la toxicidad
de los AINE y se debe suspender el agente potencialmente ofensivo.

ANAFILAXIS Y ALERGIA

Se ha informado de anafilaxia a medicamentos antiinflamatorios no esteroideos

no selectivos (nsNSAID) y se supone que es una reacción inmunológica
mediada por inmunoglobulina (Ig) E. Los síntomas de la anafilaxia incluyen
(entre otros) urticaria, angioedema, prurito generalizado, taquicardia o
bradicardia, hipotensión, arritmias cardíacas, náuseas y vómitos, dolor de
cabeza y aturdimiento. La anafilaxia y otras reacciones alérgicas y
pseudoalérgicas en respuesta a los AINE se analizan en detalle en otra parte.

EFECTOS PULMONARES Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) rara

vez inducen problemas pulmonares, aunque se desconoce la incidencia real de
eventos adversos. Las principales reacciones pulmonares que pueden ocurrir
incluyen broncoespasmo (que puede ser grave) e infiltrados pulmonares con
eosinofilia.

Broncoespasmo : tratamiento con inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) -1

(no selectivos [ns]) Los AINE pueden precipitar exacerbaciones agudas de la
inflamación de las vías respiratorias en pacientes con la afección "enfermedad
respiratoria exacerbada por la aspirina" (AERD). Esto puede presentarse como
broncoespasmo en personas con asma subyacente o como ataques agudos de
enrojecimiento, inyección conjuntival, congestión nasal y broncoespasmo en
personas con inflamación que afecta todo el tracto respiratorio. Esto último
puede ser difícil de distinguir de la anafilaxia. Los pacientes con AERD pueden
tener rinosinusitis crónica concomitante y poliposis nasal.

A diferencia de los nsNSAID, los inhibidores selectivos de la COX-2 son mucho

menos propensos a desencadenar la AERD en pacientes con este
síndrome. Por lo tanto, los efectos adversos de los nsNSAID en AERD parecen
estar relacionados con la inhibición de la COX-1. Los efectos adversos
respiratorios de los AINE se analizan en detalle por separado.

Infiltrados pulmonares con eosinofilia : el síndrome de infiltrados

pulmonares con eosinofilia puede ocurrir en pacientes que reciben AINE, pero
esto es muy raro [ 16 ]. No se sabe si este síndrome está asociado con AINE
particulares o se debe a la clase general. En una revisión, la presentación
típica consistió en fiebre, tos, disnea, infiltrados en la radiografía de tórax y una
eosinofilia periférica absoluta [ 16 ]. El examen patológico reveló granulomas
mal definidos con eosinófilos infiltrantes. Se requirieron glucocorticoides, junto
con la interrupción del medicamento, para revertir el proceso.

EFECTOS HEMATOLOGICOS
Con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden ocurrir
varios tipos de efectos adversos hematológicos. Estos incluyen reacciones
idiosincrásicas y raras, pero potencialmente graves, como la neutropenia y, aún
con menos frecuencia, anemia aplásica. Además, los AINE pueden aumentar
el riesgo de sangrado por varios mecanismos: todos los AINE inespecíficos
ejercen efectos directos sobre las plaquetas para inhibir la función plaquetaria
al reducir la adhesión y agregación plaquetaria, lo que puede ser
especialmente problemático en pacientes con otros agentes antiplaquetarios o
anticoagulantes, y ciertas interacciones farmacológicas por Los AINE con otros
agentes también pueden aumentar el riesgo de sangrado.

Neutropenia y anemia aplásica : la neutropenia es una complicación

infrecuente de la terapia con AINE, que probablemente ocurre en menos del 1
por ciento de los usuarios. La neutropenia puede ser inducida por cualquiera de
los AINE. Un estudio de casos y controles encontró que el odds ratio (OR)
ajustado para la aparición de neutropenia en pacientes tratados con AINE fue
de 4,2 en comparación con los controles [ 17 ]. El OR cayó levemente a 3.5
cuando se excluyeron los pacientes tratados con fenilbutazona
o indometacina . No hubo factores de riesgo específicos para un evento ni
riesgos asociados con AINE particulares; sin embargo, el número de pacientes
tratados con un solo AINE probablemente fue demasiado pequeño para
demostrar una diferencia entre los medicamentos. (Ver "Neutropenia inducida
por fármacos y agranulocitosis" .)

Algunos de los primeros AINE (p. Ej., Fenilbutazona y, en menor

grado, indometacina ) se han asociado con un mayor riesgo de insuficiencia de
la médula ósea (es decir, anemia aplásica). La fenilbutazona rara vez se usa y
ya no está disponible para su uso en los Estados Unidos.

Efectos antiplaquetarios : los AINE ejercen efectos antiplaquetarios a través

de la inhibición de la isoforma de la ciclooxigenasa (COX) -1, lo que conduce a
una disminución de la producción de tromboxano A2 (TxA2) [ 18 ]. Las
plaquetas liberan TxA2 en respuesta a una serie de agonistas, lo que amplifica
la respuesta plaquetaria y conduce a la agregación. Estos efectos tienen
aplicaciones terapéuticas, como el uso de aspirina como agente profiláctico en
pacientes con enfermedad coronaria. Sin embargo, esta misma actividad tiene
consecuencias potencialmente negativas en otros grupos de pacientes:
●Pacientes con defectos plaquetarios preexistentes : se deben evitar
los AINE en pacientes con defectos plaquetarios cualitativos o cuantitativos
preexistentes (p. Ej., Debido a uremia o enfermedad de von Willebrand) y
en aquellos con trombocitopenia (recuento de plaquetas <50,000 /
microL). Los salicilatos no acetilados o los agentes inhibidores selectivos
de la COX-2 son alternativas terapéuticas más seguras en estos
pacientes. Las dosis de salicilatos no acetilados deben permanecer dentro
de los rangos de dosis recomendados (por ejemplo, 1,5 a 3 g / día
para salsalato y trisalicilato de colina y magnesio ) para evitar la inhibición
de la COX plaquetaria, que puede ocurrir a dosis altas.
●Durante el período preoperatorio inmediato : los AINE generalmente
deben suspenderse antes de la operación durante cuatro a cinco veces la
vida media del medicamento. Sin embargo, la vida media de eliminación se
correlaciona mal con la inhibición de la COX y los efectos sobre la
 agregación plaquetaria [ 19,20 ]. Además, la relación entre el tiempo de
interrupción de los AINE y el sangrado clínico intra y postoperatorio no está
bien definida. Para la mayoría de los AINE, la función plaquetaria se
normaliza dentro de los tres días posteriores a la interrupción, lo que
sugiere que los AINE generalmente deben suspenderse al menos tres días
antes de la cirugía. En individuos sanos que reciben ibuprofeno durante
una semana, la función plaquetaria parece volver a la normalidad dentro
de las 24 horas posteriores a la última dosis [ 21].]; por lo tanto, el
ibuprofeno puede suspenderse 24 horas antes de la cirugía.
La aspirina inhibe irreversiblemente la COX plaquetaria, y las plaquetas
carecen de la maquinaria para producir nueva COX. Por lo tanto, si la
aspirina se suspende antes de la operación, los pacientes deben
suspender la aspirina durante al menos una semana antes de un
procedimiento quirúrgico planificado para permitir que el cuerpo genere
nuevas plaquetas que no hayan estado expuestas a la aspirina [ 18 ].
Los efectos antiplaquetarios de la aspirina se analizan en detalle en otra
parte.

Los inhibidores altamente selectivos de la isoforma COX-2 de la ciclooxigenasa

tienen poco o ningún efecto sobre las plaquetas, ya que no se ha encontrado
actividad COX-2 en las plaquetas. (Consulte "AINE: farmacología y mecanismo
de acción" y "Descripción general de los AINE selectivos para la COX-2" ).

La terapia concurrente con dosis bajas de aspirina para la profilaxis

cardiovascular y un AINE sin salicilato para otra indicación podría aumentar el
riesgo de un evento gastrointestinal desagradable, pero generalmente se tolera
bien, y los AINE y la dosis baja de aspirina generalmente se pueden usar
simultáneamente. Sin embargo, ninguno de los AINE sin salicilato ha sido
evaluado para efectos cardioprotectores en estudios grandes, y no son un
sustituto de la terapia con aspirina.

Como se mencionó, el uso concomitante de dosis bajas de aspirina y AINE sin

salicilato puede interferir con los efectos cardiovasculares beneficiosos de la
aspirina.

Interacción con agentes antiplaquetarios y anticoagulantes : la

combinación de AINE, con sus efectos antiplaquetarios (ver 'Efectos
antiplaquetarios' más arriba), con otros agentes antiplaquetarios (p.
Ej., Aspirina o clopidogrel ) o anticoagulantes (p. Ej., Warfarina y otros
antagonistas de la vitamina K, heparina y los inhibidores del factor Xa)
aumentan considerablemente el riesgo de hemorragia en comparación con los
AINE o los otros agentes solos [ 22-24 ]. Los AINE también pueden aumentar
el riesgo de hemorragia por los efectos que aumentan la relación internacional
normalizada (INR) en pacientes con antagonistas de la vitamina K.
●Efectos combinados de los AINE con otros agentes que también
afectan el riesgo de hemorragia . Como ejemplos, en una gran cohorte
de pacientes seguidos después de un nuevo diagnóstico de fibrilación
auricular que comenzó con warfarina , aspirina o clopidogrel , hubo un
aumento en el riesgo absoluto de un grave evento hemorrágico a los tres
meses después de 14 días de exposición a AINE en comparación con la
ausencia de exposición a AINE [ 25 ]. El aumento absoluto en el riesgo de
sangrado varió de 2.1 a 2.5 hemorragias por 1000 pacientes.
En otro ejemplo, se examinó el riesgo de sangrado (que requiere
hospitalización) en relación con la administración de AINE en pacientes
que reciben terapia antitrombótica después de un infarto de miocardio por
primera vez (y vivos 30 días después) en un registro nacional danés de
pacientes [ 26 ]. Los eventos de sangrado ocurrieron en el 8.5 por ciento
de los pacientes. Fueron significativamente más propensos en pacientes
que recibieron AINE además de aspirina, clopidogrel, anticoagulantes
orales, o una combinación de tales agentes, en comparación con
pacientes que toman aspirina u otros anticoagulantes que no reciben AINE
recetados (tasas brutas de incidencia por 100 años-persona de 4.2, IC
95% 3.8-4.6, versus 2.2, IC 95% 2.1- 2.3) En análisis ajustados
multivariados, el riesgo de hemorragia se duplicó en pacientes que
recibieron AINE (cociente de riesgos [HR] 2.02, IC 95% 1.81-2.26). La
mayoría de los pacientes del estudio (más del 90 por ciento) recibían AINE
no selectivos (AINE). El aumento en el riesgo de sangrado se observó ya
en los primeros tres días de uso de AINE. El uso concomitante de AINE
con agentes antitrombóticos en estos pacientes también se asoció con una
mayor tasa de eventos cardiovasculares adversos.
●Interacciones farmacológicas que aumentan la proporción
internacional normalizada : además, cuando se toman AINE y
antagonistas de la vitamina K (p. Ej., Warfarina ) al mismo tiempo, puede
producirse un aumento clínicamente significativo de INR. Esto se ilustra en
un estudio de 112 pacientes holandeses tratados con el anticoagulante
oral acenocumarol que recibieron un AINE
( diclofenaco , naproxeno o ibuprofeno ) [ 27 ]. Doce pacientes (11 por
ciento) tuvieron aumentos en INR a más de seis. Por lo tanto, es necesario
un monitoreo más frecuente del INR si se agrega un AINE a la
anticoagulación concomitante con un derivado de warfarina o si se cambia
la dosis de cualquiera de los medicamentos.
Estos efectos sobre el INR se observan con mayor frecuencia cuando un
antagonista de la vitamina K se combina con un nsNSAID y, por lo general,
no se observan con los AINE selectivos para COX-2, aunque este
fenómeno también puede observarse en ocasiones con los agentes
selectivos para COX-2 .
●Riesgos combinados de AINE y antidepresivos : los antidepresivos,
particularmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS), también parecen aumentar el riesgo de hemorragia
gastrointestinal; dicho riesgo, que puede estar relacionado con los efectos
sobre la serotonina plaquetaria, aumenta aún más con el uso en
combinación con AINE.
Además, aunque ni los AINE ni los antidepresivos solos se han asociado
con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal, un estudio de cohorte
retrospectivo a nivel nacional de coreanos encontró que la combinación de
AINE con antidepresivos, en todas las clases de antidepresivos, aumentó
significativamente, aunque solo ligeramente, el riesgo de hemorragia
intracraneal dentro de los 30 días de uso combinado, en comparación con
el uso de antidepresivos solos (HR 1.6, IC 95% 1.32-1.85) [ 28 ]. Los
 riesgos absolutos de tal sangrado fueron relativamente bajos (5.7 versus
1.6 por 1000 personas-año).

MALIGNANCIA
Se ha descrito un menor riesgo de muchas neoplasias malignas, como
cáncer colorrectal, de próstata y de mama, con el uso de medicamentos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) [ 29-31 ]. Sin embargo, un estudio
ha sugerido que los AINE no selectivos (AINE) pueden estar asociados
con un mayor riesgo de cáncer de células renales [ 32,33 ].

El uso regular (al menos dos dosis semanales) de AINE sin aspirina , pero no
de aspirina o acetaminofeno , se asoció con un mayor riesgo de cáncer de
células renales en un estudio que involucró a casi 127,000 individuos para
quienes se recolectaron datos prospectivamente durante 16 a 20 años de
seguimiento -up (riesgo relativo para usuarios versus no usuarios de AINE sin
aspirina 1.51, IC 95% 1.12-2.04) [ 32 ]. El riesgo aumentó con una mayor
duración de uso y fue independiente de otros factores de riesgo conocidos,
como la obesidad, la hipertensión y el tabaquismo. Sin embargo, el riesgo
absoluto era muy pequeño; Las diferencias de riesgo absoluto para los
usuarios versus los no usuarios de AINE sin aspirina fueron de 9.2 y 10.9 por
100,000 personas-año para mujeres y hombres, respectivamente.

NEUROLOGICO

●Sistema nervioso central: los efectos secundarios notificados del sistema

nervioso central (SNC) de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) incluyen meningitis aséptica, psicosis y disfunción cognitiva [ 34-
36 ]. El uso de indometacina está asociado con los efectos secundarios del
dolor de cabeza en el SNC.
• Lapsicosis y el deterioro cognitivo son más frecuentes en pacientes
de edad avanzada, particularmente con el uso de indometacina , que
se ha asociado con efectos secundarios que incluyen dolor de cabeza
y estado mental alterado. Por lo tanto, la indometacina se debe
prescribir juiciosamente en pacientes geriátricos, con especial
atención a los cambios en el estado mental. Las dosis de AINE en
general deben minimizarse tanto como sea posible en esta población.
•La meningitis aséptica parece ser más frecuente en pacientes con
lupus eritematoso sistémico (LES) que reciben tratamiento con AINE
de la clase de ácido fenilpropiónico (p.
Ej., Ibuprofeno , naproxeno ); sin embargo, se debe considerar una
relación con el medicamento en cualquier paciente con meningitis
aséptica que haya estado usando un AINE. (Ver "Meningitis aséptica
en adultos" ).
●Tinnitus y pérdida auditiva: el tinnitus y la pérdida auditiva son problemas
comunes en pacientes a quienes se les recetan altas dosis de
salicilatos. Aunque puede ocurrir con todos los AINE disponibles, es
menos frecuente entre los AINE sin salicilato. El tinnitus suele ser
reversible al suspender el tratamiento farmacológico y es una buena señal
de advertencia para identificar a aquellos pacientes que desarrollan niveles
sanguíneos elevados del medicamento. Sin embargo, puede no ser tan
evidente en pacientes de edades extremas [ 36 ]. El uso crónico
 de ibuprofenotambién se ha asociado con un mayor riesgo de pérdida
auditiva autoinformada [ 37 ].
●Manifestaciones oculares: las manifestaciones oculares de los AINE no
suelen tener importancia clínica. Incluyen la deposición de cristales de
drogas en la córnea y, rara vez, el desarrollo de edema corneal. Este
último es reversible, aunque, cuando está presente, puede afectar la
visión. También se han reportado eventos raros idiosincrásicos y
anecdóticos, incluyendo lesiones del nervio óptico cuya biología sigue
siendo poco conocida [ 34 ].

REACCIONES DE LA PIEL
Pueden desarrollarse varias reacciones cutáneas en asociación con el uso de
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Las reacciones graves,
potencialmente mortales, como la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el
síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) son poco frecuentes. También se
observan erupciones morbiliformes, erupciones de drogas fijas y urticaria con
esta clase de drogas. (Ver "Erupciones de drogas" .)

TEN y síndrome de Stevens-Johnson : TEN y SJS se caracterizan por

ampollas en la piel que pueden comenzar como máculas eritematosas y SJS
en áreas similares a las del objetivo en cualquier parte del cuerpo. Cualquiera
de los dos puede causar ampollas o úlceras en la mucosa también.

En un estudio de 373 casos de TEN o SJS y 1720 controles, los AINE de

oxicam ( piroxicam y tenoxicam ) tuvieron el riesgo más alto (riesgo relativo de
34), mientras que los riesgos relativos fueron menores
con diclofenaco e ibuprofeno (4.1 y 5.3, respectivamente) y no aumentaron
significativamente para el ketoprofeno [ 38 ]. Sin embargo, incluso con el uso
de piroxicam o tenoxicam, la incidencia estimada de TEN o SJS es de 1 por
100,000 pacientes durante las primeras ocho semanas de tratamiento. Tasas
de SSJ y NET informadas espontáneamente
para diflunisal , sulindaco , oxaprozina y etodolacofueron "comparables" a los
del piroxicam en los Estados Unidos [ 38 ].

Pseudoporfiria : las ampollas también pueden ocurrir en áreas expuestas al

sol como resultado del uso de AINE. Este fenómeno se ha denominado
pseudoporfiria.

CURACION DE LESIONES MUSCULOESQUELETICAS

Posible efecto en la curación de fracturas - Un pequeño aumento del

riesgo de falta de unión en los pacientes con fracturas de huesos se ha
informado con el uso de fármacos no selectivos antiinflamatorios no
esteroideos (nsNSAIDs) o de la ciclooxigenasa (COX) agentes -2-
selectivos. Sin embargo, no se ha demostrado una relación causal, y el efecto
de estos medicamentos en la curación de fracturas en humanos es incierto. En
estudios en roedores, tanto los AINE no selectivos como los selectivos para la
COX-2 pueden interferir con la cicatrización normal de la fractura, un efecto que
parece estar mediado por la inhibición de la COX-2 [ 39,40 ]. En la actualidad,
no evitaríamos el uso de estos agentes en pacientes con fracturas, dado el
muy pequeño riesgo absoluto de no unión.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2010 de 11 estudios de casos y
controles y de cohortes, que comparó 2067 pacientes expuestos a AINE con
9984 controles no expuestos, encontró que el grado de riesgo (odds ratio [OR]
agrupado) para la falta de unión fue significativamente elevado en AINE
pacientes expuestos cuando se analizaron juntos los estudios de calidad
moderada de fracturas de huesos largos y los estudios de fusión espinal de
mayor calidad (OR 3.0, IC 95% 1.6-5.6) [ 41 ]. Sin embargo, cuando solo se
consideraron los estudios de mayor calidad, no se observó un aumento
significativo en el riesgo (OR 2.2, IC 95% 0.8-6.3). No hubo ensayos aleatorios
que calificaran para su inclusión en el metanálisis.

Dada la naturaleza retrospectiva de estos estudios, no está claro si el uso de

AINE contribuyó a la ocurrencia de eventos no sindicales o fue el resultado de
su uso para tratar fracturas dolorosas no curativas. En el estudio más grande
incluido en el metanálisis, que incluye una cohorte de casi 10,000 pacientes
con fracturas del eje humeral, se analizó el momento del uso de drogas con
respecto al riesgo de falta de unión [ 42]] La exposición a nsNSAID u opioides
en el período de 61 a 90 días después de la fractura se asoció con falta de
unión; sin embargo, la exposición a cualquiera de las clases de drogas durante
períodos anteriores no se correlacionó significativamente con esta
complicación. En lugar del uso de medicamentos que da como resultado la
falta de unión, esta observación es más consistente con el desarrollo de
fracturas dolorosas que no cicatrizan y que posteriormente requieren AINE u
opioides para aliviar el dolor.

Se desconoce la base de las diferencias entre los experimentos con animales y

los estudios en humanos, ya sea por diferencias en la biología o la
dosificación. Tampoco está claro si las diferencias en los efectos de los AINE
entre los huesos largos y la columna se deben al diseño del estudio o las
diferencias biológicas en los procesos de curación. Debido a que la falta de
unión es un evento raro (aproximadamente el 1 por ciento para fracturas de
huesos largos) con regímenes de tratamiento modernos, los estudios con
potencia adecuada tendrían que ser muy grandes para demostrar una relación
si uno estuviera presente.

Posible efecto sobre la lesión del tendón : los estudios en animales

sugieren un impacto adverso teórico de algunos AINE (no selectivos y
selectivos de COX-2) en la curación de las lesiones de tendones y ligamentos
para los que a menudo se usan AINE [ 43,44 ]. Sin embargo, no hay datos
humanos publicados que demuestren tales efectos. El uso común de los AINE
en estos pacientes se basa en la experiencia positiva de los médicos y los
pacientes, aunque muchas de estas lesiones también sanan sin un tratamiento
específico.

POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo y lactancia : la seguridad de los antiinflamatorios no esteroideos

(AINE) durante el embarazo y la lactancia se discute por separado.

Adultos mayores : los AINE deben usarse con precaución en adultos

mayores y generalmente durante un tiempo limitado, dado el mayor riesgo de
toxicidad en esta población, que incluye hemorragia gastrointestinal,
insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca.

INFORMACION PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "The

Basics" y "Beyond the Basics". Las piezas de la educación del paciente Basics
están escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a 6 ° grado de lectura, y que
responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente pueda tener
sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes
que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de
leer. Más allá de lo básico Las piezas de educación para pacientes son más
largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en
el nivel de lectura de 10 ° a 12 ° grado y son mejores para pacientes que
desean información detallada y se sienten cómodos con alguna jerga médica.

Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para
este tema. Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos
temas a sus pacientes. (También puede localizar artículos de educación del
paciente sobre una variedad de temas buscando en "información del paciente"
y las palabras clave de interés).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●Los efectos gastrointestinales, neurológicos, renales y alérgicos de los

medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no aspirina son
responsables de aproximadamente el 12 por ciento de los ingresos
hospitalarios relacionados con los efectos adversos de los
medicamentos. Muchos de los efectos tóxicos de los AINE están
relacionados con su principal modo de acción, la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas. La minimización de la toxicidad de los AINE depende
de una evaluación exhaustiva del paciente para determinar las
características que aumentan el riesgo de desarrollar toxicidad inducida
por los AINE, como factores específicos que aumentan el riesgo de
insuficiencia renal aguda o toxicidad
gastrointestinal. (Ver 'Introducción' arriba y 'Resumen' arriba).
●La ingestión accidental o intencional de una dosis mayor de la
recomendada de un AINE generalmente se tolera bien y no causa efectos
adversos graves. Sin embargo, tales ingestas pueden ir acompañadas de
la toma de otros analgésicos que pueden tener consecuencias más
graves, como salicilatos o acetaminofén . (Ver 'Sobredosis aguda de AINE'
más arriba).
●Los AINE no selectivos (AINE) tienen efectos gastrointestinales, renales y
cardiovasculares clínicamente importantes. Los efectos gastrointestinales
adversos incluyen dispepsia, enfermedad de úlcera péptica y
sangrado. Los efectos adversos renales incluyen insuficiencia renal aguda
debido a vasoconstricción renal, empeoramiento de la hipertensión
subyacente y anormalidades de electrolitos y fluidos. Además, el riesgo de
cáncer de células renales puede aumentar. Los efectos cardiovasculares
incluyen la interferencia de algunos agentes con la actividad
antiplaquetaria de la aspirina , un efecto sobre eventos cardiovasculares
como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, y empeoramiento
de la insuficiencia cardíaca. (Ver 'Efectos gastrointestinales' arriba
y 'Efectos renales' arriba y 'Malignidad' arriba y'Efectos
cardiovasculares' arriba.)
● Laselevaciones de las aminotransferasas séricas (transaminasas) se
asocian comúnmente con el uso de AINE. Sin embargo, estas elevaciones
son generalmente leves y reversibles, y la insuficiencia hepática es
bastante rara. Las reacciones pueden ser más comunes con algunos AINE
(p. Ej., Sulindaco , diclofenaco y aspirina ) y en pacientes que toman otros
medicamentos hepatotóxicos o con ciertos trastornos, incluida la artritis
inflamatoria juvenil. El agente potencialmente nocivo debe suspenderse si
las aminotransferasas aumentan a más de tres veces el límite superior de
lo normal, si hay una caída en la albúmina sérica o si el tiempo de
protrombina se prolonga. (Ver 'Lesión hepática' más arriba).
●Las reacciones pulmonares son poco frecuentes; incluyen
broncoespasmo e infiltrados pulmonares con eosinofilia. El
broncoespasmo puede ser el resultado de la afección "enfermedad
respiratoria exacerbada por la aspirina" (AERD), que parece estar
relacionada con la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) -1. Los pacientes
con AERD pueden tener rinosinusitis crónica concomitante y poliposis
nasal; La inflamación que afecta todo el tracto respiratorio puede ser difícil
de distinguir de la anafilaxia en algunos pacientes. La anafilaxia a los AINE
también se ha informado y se supone que es una reacción inmunológica
mediada por inmunoglobulina (Ig) E. (Ver 'Efectos pulmonares' arriba
y 'Anafilaxia y alergia' arriba.)
● LosAINE ns tienen varios efectos hematológicos importantes. Los efectos
antiplaquetarios de los AINE, que se deben a la inhibición de COX-1,
conducen a una producción disminuida de tromboxano A2, lo que resulta
en una disminución de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, los AINE
deben evitarse en pacientes con defectos plaquetarios preexistentes y
deben suspenderse antes de la operación durante al menos cuatro o cinco
veces la vida media del fármaco. La terapia crónica con aspirina aumenta
ligeramente el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico.
El uso de AINE no selectivos no salicilatos junto con warfarina puede
aumentar la proporción internacional normalizada (INR) y puede aumentar
el riesgo de sangrado debido al efecto antiplaquetario adicional. La anemia
aplásica se ha asociado más fuertemente con algunos de los AINE
tempranos (p. Ej., Fenilbutazona e indometacina ); Se observa neutropenia
en menos del 1 por ciento de los pacientes. (Ver "Efectos
hematológicos" arriba y "Efectos antiplaquetarios" arriba y "Interacción con
agentes antiplaquetarios y anticoagulantes" arriba y "Neutropenia y anemia
aplásica" arriba).
●Los efectos secundarios del sistema nervioso central (SNC) de los AINE
incluyen meningitis aséptica, psicosis y disfunción cognitiva. El tinnitus y la
pérdida auditiva son problemas comunes, particularmente con altas dosis
de salicilatos, pero pueden ocurrir con cualquier AINE. El tinnitus suele ser
reversible al suspender el tratamiento farmacológico y es una buena señal
de advertencia para identificar a algunos de los pacientes que desarrollan
niveles sanguíneos elevados del medicamento. (Ver 'Neurológico'
más arriba).
 ●Pueden desarrollarse diversas reacciones cutáneas en asociación con el
uso de AINE. Las reacciones graves, potencialmente mortales, como la
necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el síndrome de Stevens-Johnson
(SSJ) son poco frecuentes. También se observan erupciones morbiliformes
y urticaria. (Ver 'Reacciones cutáneas' más arriba).
●Se ha informado un pequeño aumento del riesgo de falta de unión en
pacientes con fracturas óseas con el uso de nsNSAID o agentes selectivos
de COX-2. Sin embargo, no se ha demostrado una relación causal, y el
efecto de estos medicamentos en la curación de fracturas en humanos es
incierto. (Ver "Posible efecto sobre la curación de fracturas" más arriba).