INMUNOLOGÍA DEL EMBARAZO: LA CONTRIBUCIÓN FETAL

Sitios de contacto fetal con células maternales

Un mecanismo importante mediante el cual el feto evita el rechazo inmune materno es
mediante la expresión controlada de moléculas inmunoestimuladoras e inmunosupresoras.
La necesidad de inmunomoduladores específicos está dictada por el posicionamiento
anatómico de la subpoblación de trofoblastos. El suministro directo de sangre arterial a la
placenta durante los últimos dos tercios del embarazo significa que el potencial de contacto
entre el sincitiotrofoblasto y los linfocitos circulantes es constante, y que el
sincitiotrofosblasto es posiblemente el más vulnerable a la maternidad. Medio inmunológico.
Los estudios en ratones han documentado la reducción de la producción de células T y B
centrales mediada por hormonas y también por el antígeno fetal durante el embarazo, pero
la madre mantiene la inmunocompetencia periférica y los niveles generales y la
funcionalidad de los linfocitos circulantes permanecen intactos.281,282 Además, como se
analizó anteriormente, el estroma de la decidua base está repleto de células inmunitarias
maternas, que constituyen aproximadamente el 40% de la celularidad total, y las células
trofo-blastos extravilas que salen de las columnas de células ingresan en la decidua aquí
en vastos números. De manera similar, la membrana del corion reside en una aposición
directa a las células deciduas, y se pueden encontrar leucocitos maternos en esta ubicación
durante todo el embarazo. Por último, se ha vuelto cada vez más claro que existe otra
interacción materno-placentaria-fetal dentro de la periferia. Como se describió
anteriormente, la placenta libera grandes cantidades de microvesículas directamente en la
sangre materna, y el tráfico de células fetales produce microchimerismo a largo plazo en la
madre. Estas vesículas y células transportan antígenos fetales y proteínas
inmunomoduladoras directamente a los órganos linfoides maternos y otros tejidos. Por lo
tanto, los compartimentos maternos variables en los que residen las células y vesículas
feto-placentarias necesitan una adaptación específica del sitio para hacer frente a las
células inmunitarias maternas a las que están expuestas.

Expresión Regulada De Moléculas Inmunomoduladoras Por Células Trofoblásticas

Moléculas de HLA
Los principales antígenos de trasplante identificados por primera vez por sus papeles
dominantes en el rechazo del injerto se conocen como antígenos de leucocitos humanos
(HLA). El extremo telomérico del cromosoma humano 6p21 (cromosoma de ratón 17)
contiene un grupo de estos genes (Figura 41.8) (revisado en Refs. 71, 283 y 284). Dentro
de este grupo se encuentran 16 genes HLA de clase I, de los cuales solo seis se transcriben
o traducen.285 Los genes de clase I que se expresan por las células se subdividen en la
clase Ia altamente polimórfica, que incluye HLA-A, -B y -C genes, y los genes de clase Ib
débilmente polimórficos, que incluyen HLA-E, -F, y
-G genes. Los genes HLA clase II (HLA-D) también son altamente polimórficos. La
regulación de los genes codificados por los tres grupos difiere mucho, ya que es altamente
celular y
Específico del tejido, así como relacionado con los estados de diferenciación y activación
de las células. Los antígenos son funcionalmente versátiles y conducen por vías
inmunoestimuladoras o inmunoinhibidoras. En particular, cuando se liberan en forma
soluble, estos antígenos se perciben como inmuno supresores en lugar de
inmunoestimulantes (revisado por Zavazava286). Los genes HLA de clase I se expresan
bialmente, de modo que los productos proteicos de HLA tanto de origen materno como de
origen paterno están presentes en las células individuales. Los antígenos de clase Ia
existen como moléculas unidas a la membrana en la superficie de la mayoría de las células
nucleadas, pero también pueden existir en el suero en una variedad de isoformas solubles
(revisado por Campoli y Terrone287). Su expresión no es de tipo celular restringido; HLA-
A, -B, y probablemente también -C se expresan esencialmente en todas las células
somáticas. Estos antígenos son marcadores únicos de identidad individual ya que cada gen
es altamente polimórfico, con miles de alelos cada uno.285 Por el contrario, los productos
de los genes de clase Ib se mantienen en común entre la mayoría de los individuos. Los
números de alelos son bajos para HLA-E y HLA-F, y el número de proteínas con diferentes
composiciones de aminoácidos es 5 y 4, respectivamente. Hasta la fecha, se han
identificado 50 alelos de HLA-G que codifican 16 proteínas distintas.285
REPRESIÓN DE TROPHOBLAST DE LA EXPRESIÓN HLA
Varias décadas de investigación han demostrado que las células de sincitiotrofoblastos
pueden no expresar completamente los antígenos HLA o pueden seleccionar genes
específicos con propiedades no inmunogénicas especiales para la expresión (revisado en
las Refs. 71, 283 y 284). Los antígenos que las células trofoblásticas nunca expresan in
vivo son HLA-A y -B, que en otros contextos son estimuladores altamente efectivos del
rechazo agudo de injertos. Las células trofoblásticas también reprimen eficazmente la
expresión de los antígenos HLA de clase II, 288, que se utilizan para la estimulación del
subconjunto de células T auxiliares. Aunque algunos tipos de células se pueden inducir para
expresar HLA antígenos de clase Ia y clase II, las células de trofoblasto en explantes
placentarios se pueden cultivar in vitro.289 Cuando se liberan del entorno arquitectónico de
la placenta normal, se pueden inducir células de troflasto purificadas. para expresar
 FIGURA 41.8 La histocompatibilidad principal humana en el cromosoma 6. Los
genes HLA clase I, que son teloméricos a HLA clase II, incluyen HLA clase Ia (HLA-
A, -B, -C) e Ib (HLA-E, -F , -G), y las células trofoblásticas regulan estrictamente la
expresión de cada uno de estos genes. Se muestran tres de los 10 pseudenes del
HLA no expresados conocidos. Cada uno de los genes de clase I difiere
significativamente en el número de alelos conocidos y proteínas expresadas
(panel inferior). HLA, antígeno leucocitario humano.

HLA de clase I con citoquinas inflamatorias, 290, lo que sugiere que los elementos dentro
de la placenta tienen un papel importante en la regulación de la expresión de HLA en las
células trofoblásticas. Esta fuerte represión de las moléculas HLA-A, -B y clase II evita que
las células trofoblásticas participen en la presentación de antígenos y que comprendan
dianas directas de células T CD8 + y CD4 +. Por lo tanto, este mecanismo ha sido
reconocido como una vía importante por la cual la placenta escapa pasivamente al rechazo
inmune materno.

TROPHOBLAST HLA-C
Las células de trofoblasto extravilloso humano expresan una molécula de clase Ia, HLA-C
y las tres moléculas de Ib de clase. El gen HLA-C es polimórfico y podría estimular la
inmunidad adquirida antifetal materna si los alelos paternos difieren de los maternos. Como
se discutió anteriormente, las células maternas pueden reconocer el Trofoblast HLA-C y
provocar la necesidad de una respuesta Treg inmunosupresora.11 Por lo tanto, la
disparidad alélica en el locus HLA-C no suele ser un factor causal en la infertilidad o la
interrupción del embarazo. Si bien la mayor infiltración de células T paternas de HLA-C en
la interfaz materno-fetal está asociada con una mayor disparidad alélica, estas células
pueden mantenerse controladas por los aumentos correspondientes en las células Treg
locales.
La evidencia acumulada sugiere que HLA-C tiene una función trófica en la placentación,
específicamente al promover la participación de las células uNK en la remodelación de las
arterias en espiral uterinas, la línea de suministro crítica que suministra sangre materna a
la placenta en desarrollo. Las pruebas experimentales que respaldan esta idea han estado
creciendo durante más de 15 años, comenzando con los hallazgos seminales de
remodelación fallida de la arteria espiral en ratones que carecen de células NK.291 Las
arterias deciduales estrechas y unidas al músculo liso en estos ratones son reminiscentes
de las restricciones remodelación de la arteria espiral encontrada en trastornos del
embarazo como la preeclampsia y el retraso del crecimiento intrauterino.292.293 Los
estudios sucesivos con modelos de ratón, células purificadas ex vivo y modelos in vitro han
demostrado que las células uNK muestran un perfil de síntesis único de pro- los factores de
crecimiento angiogénicos, las quimiocinas que promueven la migración de los trofoblastos
y los factores de ruptura de las células del músculo liso1996,294–297. Además, las células
del trofoblasto extraviloso y uNK parecen participar en el diálogo cruzado bidireccional. Un
principal factor derivado del trofoblasto en la participación de las células uNK parece ser
HLA-C, el reconocimiento de qué células uNK están sesgadas hacia.298 Las pruebas
epidemiológicas respaldan este modelo: Hiby y sus colaboradores han informado que las
combinaciones de genotipos de la maternidad el receptor inhibidor asesino (KIR) y el HLA-
C fetal que deberían, a nivel molecular, alentar la activación de NK, actuar para reducir el
riesgo de preeclampsia y el fracaso del embarazo.299–301 Por lo tanto, un creciente cuerpo
de literatura apoya el concepto que la activación de células uNK a través del trofoblasto
HLA-C estimula la producción de citoquinas y factores de crecimiento, que a su vez
promueve la migración del trofoblasto y el desajuste de las células musculares lisas que
rodean las arterias espirales. Aunque los mecanismos celulares y moleculares de estas
asociaciones genéticas aún no están definidos, se requieren estudios adicionales que
busquen revelar el papel del HLA placentario en la remodelación de la arteria espiral
materna, incluidos los que utilizan modelos murinos.

CLASE IB HLA: HLA-E, HLA-F y HLA-G

Los otros antígenos de clase I de HLA expresados por células de linfoblastos son HLA-E, -
F y -G. La importancia de HLA-E se explica anteriormente en la sección sobre células uNK.
Aunque originalmente había mucha confusión con respecto al HLA de clase I específico
que indicaba la inhibición de las células uNK, ahora está claro que el HLA-E, que se une al
receptor CD94 / NKG2, es de primordial importancia en la prevención de las células uNK.
matando a sus objetivos normales.193 Sin embargo, el HLA-G todavía puede ser valioso
en este contexto porque las células uNK expresan los receptores B1 (ILT2 o LILRB1)
similares a inmunoglobulina de leucocitos y KIR2DL4, que indican la inhibición a través de
diferentes vías . La Figura 41.9 muestra las posibles dianas celulares de los antígenos HLA-
G de las células trofoblásticas y los receptores que se sabe que se unen a los antígenos
específicos. HLA-F también está presente en las células invasoras de citotropoflastos,
302.303, pero sus patrones de unión y actividades siguen siendo desconocidos.
Las propiedades físicas de HLA-G son únicas; Dos de estos influyen profundamente en su
regulación y funciones. Primero, el gen tiene una gran deleción en su región promotora que
impide el aumento de la expresión por los moduladores habituales, es decir, los interferones
y el TNF. Segundo

FIGURA 41.9 Trophoblast HLA e interacciones de células inmunes. Cada

subpoblación de leucocitos expresa su propio patrón de receptores para HLA
clase I, lo que permite diversidad en las respuestas. Tenga en cuenta que los
receptores similares a inmunoglobulina leucocitaria (LILR) comprenden una
gran familia, y que los subgrupos de leucocitos individuales expresan miembros
específicos como TCR (receptor de células T), ILT (transcripción similar a la
inmunoglobulina) o KIR (receptor inhibidor asesino) .

la transcripción de HLA-G se empalma alternativamente para producir siete mensajes

diferentes, de los cuales se predice que cuatro codificarán proteínas unidas a la membrana
y tres serán codificados para codificar proteínas solubles (revisadas en las referencias 71,
283 y 284).
Los patrones de expresión placentaria para HLA-G se han investigado y revisado
exhaustivamente.71,304 HLA-G se identificó por primera vez en el término membrana de
corion y en las columnas de células citotrofoblastas en el embarazo temprano. Las células
citotrofoblastas intersticiales y endovasculares invasivas siguen siendo HLA-G +. Además,
las isoformas individuales derivadas del gen HLA-G por empalme alternativo tienen
patrones de expresión variables. La isoforma unida a la membrana que se deriva del
mensaje de longitud completa, HLA-G1, aparece en las células invasoras, pero las
isoformas más pequeñas que pueden ser unidas a la membrana o solubles (HLA-G2 y -G6)
también son prominentes en el citotro extraviloso - células foblasto69. Por el contrario, una
segunda isoforma soluble, HLA-G5, es ubicua en placentas y membranas tomadas de los
tres trimestres del embarazo.305
La forma unida a la membrana que se ha estudiado más a fondo es la proteína de longitud
completa, HLA-G1. Esta isoforma está presente en las células invasoras de citotrofoblastos
en columnas distales a las vellosidades placentarias, en células de trofoblastos intersticiales
y endovasculares, y en algunas células que permanecen en el término membrana de corion.
HLA-G1 y su contraparte soluble, HLA-G5, pueden existir como cadenas pesadas libres o
como heterodímeros, cada uno en asociación con β2-microglobulina. Esta última forma se
homodimeriza adicionalmente a través del enlace disulfuro entre las cadenas pesadas; la
dimerización confiere mayor afinidad y bioactividad a su receptor LILRB1.306-309 Su
objetivo podría ser las células uNK a través de los receptores LILRB1 y / o KIR2DL4; Las
moléculas LILRB1 y LILRB2 probablemente median la interacción HLA-G con células T y
macrófagos, respectivamente (Figura 41.9). HLA-G puede inhibir la citólisis espectral del
antígeno por las células T citotóxicas y las células NK, 310, así como las respuestas
aloproliferativas de las células T CD4 y la producción de citocinas.311.312 HLA-G también
podría modular la actividad de las células T indirectamente a través de su LILRB2. acciones
en células dendríticas.313 Es interesante observar que las líneas celulares presentadoras
de antígenos transfectadas con HLA-G1 han demostrado mostrar niveles mejorados de
receptores como KIR2DL4, LILRB1, ILT3 y LILRB2,314, que podrían comprender una vía
de alimentación directa para Secreción de citoquinas o alteración de otras actividades
celulares presentadoras de antígenos.
Las funciones de HLA-G5 podrían ser similares a las de HLA-G1, ya que sus estructuras
son idénticas, excepto que a HLA-G5 les faltan los dominios transmembrana y
citoplasmático y, por lo tanto, es una proteína soluble. La unión de HLA-G5 a los receptores
en los leucocitos tiene efectos profundos, y estos se ejercen a través de múltiples vías.
HLA-G5 estimula la muerte de linfocitos tratados con fitohemaglutinina (PHA) a través de la
vía de muerte celular Fas / FasL, reduce la expresión de linfocitos CD8α, a
el co-receptor involucrado en la unión de CTL con células presentadoras de antígeno, e
impulsa los fagocitos mononucleares a un perfil inmunosupresor en el que las células
producen altos niveles de TGFβ (revisado en las Refs. 7, 11 y 67). El HLA-G soluble parece
ser selectivo en su potenciación de las citoquinas supresoras; no hay relación, por ejemplo,
entre los niveles de HLA-G e IL-10 en el suero.315 El primer informe de la unión de HLA-G
a macrófagos indicó una preferencia por LILRB2, pero los estudios en células U937, una
célula histiocítica línea, indican que los receptores LILRB1 y LILRB2 en estos fagocitos se
unen a HLA-G5.175 Se está acumulando evidencia de distinciones funcionales entre las
isoformas. El argumento a favor de funciones similares está respaldado por el hallazgo de
que, en ausencia de HLA-G1 y -G5 debido a una eliminación en el gen HLA-G, las mujeres
tienen proteínas HLA-G demostrables en sus plantas y producen descendientes viables.
.316–318 Estos resultados son consistentes con la idea de que otras isoformas
proporcionan una compensación funcional. Aunque inicialmente controvertidos, varios
estudios muestran que estos no solo están presentes en las placentas sino que también
son funcionales305,310,319,320. El argumento a favor de las funciones específicas de la
isoforma está respaldado por el informe de que HLA-G2 / G6 se expresa exclusivamente
en las células del citotrofoblasto extravilas distales a las vellosidades, mientras que el HLA-
G5 se expresa de manera ubicua en las células citotrofoblastas vellosas y extravilas y es
prominente en las células citotrofrofóbicas y sangre materna a término. 305,321 En este
momento, la principal distinción específica de isoformas apoyada por la evidencia
experimental es la dependencia de la concentración; HLA-G5 es un estimulador
significativamente más efectivo de ciertas respuestas, como la producción de TGFβ por
macrófagos175 que el HLA-G6 (revisado en la Ref. 71). Sin embargo, las células similares
a macrófagos muestran una preferencia significativa por la unión de la isoforma HLA-G6 a
través de sus receptores LILRB1, mientras que la unión de la isoforma HLA-G5 se realiza
por igual por LILRB1 y LILRB2,175, lo que sugiere que discreta, dirigida por el receptor, Las
funciones específicas de la isoforma aún pueden ser descubiertas. Las funciones de HLA-
G2, HLA-G3 y HLA-G4 siguen siendo poco exploradas con la excepción de un informe de
Riteau y colaboradores que muestran que al igual que con HLA-G1, todas estas isoformas
protegen las células transfectadas de la lisis de las células efectoras. 310,320 La expresión
y la función de HLA-G7 siguen siendo desconocidas.

Moléculas coestimuladoras de la familia B7

Las células T requieren dos señales de las células presentadoras de antígeno para
activarse por completo. Además de la señal específica de antígeno proporcionada a través
de la unión del receptor de células T con el complejo HLA-péptido, se requiere una segunda
señal, la señal coestimuladora. La coestimulación es un antígeno no específico y se
proporciona por la interacción entre las moléculas coestimuladoras expresadas en la
membrana de la célula presentadora de antígeno y la célula T. Una de las coestimuladoras
mejor caracterizadas Las moléculas expresadas por las células T son CD28, que interactúa
con B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) en la membrana de las células presentadoras de antígeno
(revisado por Greenwald et al.322). Sin la señal coestimuladora, los linfocitos ingenuos, en
lugar de activarse en respuesta al complejo antígeno / HLA, pueden tolerarse y ser
anérgicos a la estimulación subsiguiente.323 Con ambas señales, sin embargo, los
linfocitos ingenuos están preparados para responder al estímulo antigénico , y el resultado
es la proliferación y producción de citocinas. A la inversa, B7-1 y B7-2 pueden modular a la
baja la activación de las células T a través del receptor CTLA-4, que sirve para desactivar
la respuesta inmune. La limitación de la expresión de B7-1 y B7-2 a células presentadoras
de antígenos profesionales asegura que solo las células que presentan antígenos extraños,
y no las células que expresan solo autoantígenos, pueden provocar una respuesta inmune.
Actualmente hay siete miembros conocidos de la familia B7, al menos cinco de los cuales
se transcriben y traducen en la placenta humana.208 También hay cinco moléculas
conocidas de la familia CD28. Dependiendo en parte de la combinación de receptor-ligando,
estas interacciones tienen acción inhibitoria o estimulante en las células inmunes.324.325
En contraste con la expresión restringida de B7-1 y B7-2 en células presentadoras de
antígenos, otros miembros de la familia B7 tienen un rango de distribución más amplio, al
menos a nivel de ARNm, y muchas células pueden expresar estas proteínas tras la
inducción mediante estímulos inflamatorios.326,327 De manera única, todas las células de
trofoblastos humanos expresan de manera abundante y constitutiva la proteína B7, B7-H1
(o PDL1); su receptor inhibidor del cognato, PD-1, es abundante en las células T CD8 + y
CD4 + deciduales, incluidas las células Treg CD4 + CD25 + FoxP3 + .328
La distribución celular de los miembros más recientemente descritos de la familia B7 en
ambas células presentadoras de antígeno dentro de los órganos linfoides y en las células
parenquimatosas en la periferia refleja su capacidad para modular la activación de las
células T en las etapas de cebado y efector. Debido a la ausencia de HLA de clase Ia en
células trofoblásticas, esta proteína probablemente modula la actividad efectora de las
células T en la placenta. In vitro, el trofoblasto B7-H1 desplaza la producción de citoquinas
por células T deciduales humanas activadas hacia un perfil Th2.208,328 Si la vía B7-H1 /
PD-1 es un requisito para el embarazo murino semi-alogénico es controvertido; Si bien se
ha informado un requerimiento de B7-H1 materno, los resultados son inconsistentes entre
los investigadores; además, el receptor B7-H1 PD-1 no es obligatorio.329.330
Dioxigenasa 2,3-indoleamina
En 1998, Munn et al. presentaron evidencia en un modelo de ratón que sugiere que la
inhibición del metabolismo del triptófano por células placentarias mediante la producción de
IDO comprende una estrategia importante para proteger el embrión del ataque de células
inmunes maternas.331 Los experimentos describieron un sistema en el que la inhibición
química de IDO, una enzima que elimina el triptófano del ambiente y es un inhibidor
conocido de la proliferación celular, causó el rechazo fetal en el día 10 de gestación que se
limitó por completo a los embarazos semialogénicos. Más recientemente, el grupo de
investigadores que generó el primer informe sobre la IDO placentaria demostró que en la
placenta del ratón, la IDO se encuentra en células gigantes de trofoblasto.
Evaluar el papel de la IDO en el embarazo humano es difícil porque las mujeres deficientes
en esta enzima ubicua son desconocidas. Los estudios sobre placentas humanas y decidua
han arrojado resultados contradictorios, con células endoteliales placentarias, estiramientos
aislados de sincitiotrofoblasto, células mesenquimatosas placentarias, células
citotrofoblastos extravilas y macrófagos placentarios identificados como positivos por
inmunohistoquímica. o lo negativo queda en duda, pero el estadio de la gestación puede
ser importante.172,335 Muchos otros tipos de leucocitos, incluidos los eosinófilos, 336
células dendríticas, 337 y las células de Langerhans, 338 también expresan IDO, pero
ninguno se ha investigado en el embarazo. Entrican.339 ha analizado la variedad de
resultados y sus posibles contribuciones al embarazo semialogénico humano.
Evaluar las funciones de IDO en ratones también es difícil. En contraste con sus
predicciones, Baban y sus colaboradores encontraron que los ratones con deficiencias
genéticas en IDO tienen embarazos completamente normales.332 Los investigadores
afirmaron que otros mecanismos de supresión inmunitaria compensaban la falta de IDO,
pero los experimentos también se podían interpretar como significa que IDO no es un
modulador inmune en el embarazo. Bonney y Matzinger134 expandieron la teoría del
peligro a este concepto, lo que plantea la pregunta de si, en los experimentos originales,
331, el químico reductor de IDO simplemente dañó las células fetales, que luego emitieron
las señales de peligro asociadas con las células muertas y moribundas. Estas señales
estimularon una afluencia de leucocitos paternos específicos de antígeno y no específicos
de antígeno que finalmente destruyeron la placenta y el feto. En resumen, aunque es
intrigante, la importancia de esta molécula para la inmunología del embarazo sigue sin estar
claramente establecida.

TNF y Superfamilias de receptores de TNF

La vía Fas / FasL se implicó por primera vez en la tolerancia materno-fetal hace más de 15
años, cuando se encontró el ligando que induce la muerte en las células del trofoblasto
humano y su receptor en los leucocitos deciduales.340 Pronto se presentó como un
mecanismo para impedir el acceso de leucocitos en la decidua: apareamientos de ratones
gld con deficiencia de FasL, en los que tanto el feto como la madre carecen de FasL
funcional, dieron pequeños tamaños de camada y una importante reabsorción fetal
acompañada de la infiltración de leucocitos en la placenta.341 Aunque estudios posteriores
revelaron una probable la dependencia de este efecto, los datos en modelos in vitro en
humanos sustentan la hipótesis inicial. Humano que expresa FasL se descubrió que las
células trofoblásticas primarias matan a los leucocitos activados no específicamente a
través de la ligadura de la superficie celular. El receptor de Fas. FasL también se expresa
dentro de la decidua, y tal vez se cooptó para el uso en la eliminación de células musculares
lisas endoteliales y / o vasculares durante la arteria espiral
Inicialmente se suponía que se expresaba en la superficie celular, ahora se sabe que FasL
está contenido dentro de las vesículas en las células y se libera mediante asociación con
exosomas. Esto es cierto tanto para las células del trofoblasto intersticial como para el
sincitiotrofoblasto, consistente con la idea de que puede actúa tanto localmente en la
interfaz materno-fetal, como sistemáticamente después de la secreción de las vellosidades
coriónicas. De hecho, FasL se encuentra en asociación con exosomas en la sangre
periférica materna, y en ratones, se requiere para la eliminación de linfocitos T específicos
del antígeno fetal.345 Mecánicamente, Fas / FasL puede ser un intermediario para varias
moléculas promotoras del privilegio inmunitario, incluyendo HLA G y hCG, ya que
desempeña al menos un papel parcial en la muerte inducida por estas moléculas.346-348
El receptor Fas está en los leucocitos deciduales CD4 + y CD8 +, y la colocación inversa
de las células deciduales positivas a FasL y el receptor Fas en los leucocitos. El FasL fetal
es necesario para la eliminación de células T específicas de antígeno fetal en el ratón.349
Hay muchos otros miembros de la superfamilia de TNF y la superfamilia de receptores de
TNF: 19 y 29 hasta la fecha, respectivamente, y cada uno puede jugar un papel específico,
igualmente importante en la inmunología materno-fetal. Muchos se transcriben y traducen
en la placenta humana, 350,351 y pueden detectarse como factores solubles en el suero
del embarazo humano. Al igual que FasL, TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado
con TNF) es altamente expresado por células trofoblásticas, se libera en el suero materno
y es tóxico para los leucocitos que tienen sus receptores.352.353 De manera similar, APRIL
(un ligando que induce la proliferación) , BLyS (estimulador de linfocitos B) y CD30L.232
Provocativamente, las células trofoblásticas a menudo expresan receptores para las
proteínas de la superfamilia de TNF, pero tienen mecanismos intactos para la resistencia a
la apoptosis inducida por estos ligandos. Por lo tanto, las funciones tróficas de estas
proteínas en la promoción de la supervivencia o función del trofoblasto son probables y, de
hecho, están confirmadas para el miembro de esta familia, el TNF, en modelos humanos y
de ratón (revisado por Haider y Knofler354).
Las proteínas de la familia TNF también pueden desempeñar un papel en la modulación de
la inmunidad mediada por anticuerpos durante el embarazo. Si bien los investigadores se
han centrado principalmente en el problema de cómo disminuyen las respuestas mediadas
por células, no se ha investigado a fondo cómo se elevan los niveles de anticuerpos en
mujeres embarazadas.
Sin embargo, esta pregunta es de gran importancia, ya que los recién nacidos necesitan un
amplio espectro de anticuerpos para la protección contra patógenos ambientales
recientemente encontrados. Mientras que las madres generan continuamente anticuerpos
que circulan en la sangre, estudios con ratones transgénicos han demostrado que la
producción de células B es capaz de producir
los anticuerpos antígeno antifetal se disuaden dramáticamente.282 En última instancia, los
anticuerpos IgG no citotóxicos se administran a la circulación fetal a través de receptores
de Fc neonatales especiales en sincitiotrofoblasto, 355,356 un evento de suma importancia
para la inmunización pasiva del feto y neonato contra la infección microbiana. La placenta
participa activamente en la promoción de la síntesis de inmunoglobulina. Los trofoblastos
humanos producen dos ligandos de la superfamilia del TNF que no inducen apoptosis,
BAFF y APRIL, con la capacidad de mantener la viabilidad de los linfocitos B (Figura 41.5)
.232 Una consecuencia desafortunada es que las madres con trastornos autoinmunes
mediados por anticuerpos pueden sufrir más durante el embarazo. Estos ligandos están
elevados en mujeres con enfermedades autoinmunes y se ha sugerido que comprenden un
defecto subyacente importante en sus mecanismos homeostáticos. Se podría esperar que
la superabundancia de anticuerpos maternos tenga efectos perjudiciales, ya que algunos
podrían ser citotóxicos para la placenta y las membranas extraplacentarias. Sin embargo,
la destrucción placentaria a través de la inmunidad mediada por anticuerpos no se produce
en embarazos normales. Las placentas de mamíferos han instalado un mecanismo de
protección eficaz para prevenir su destrucción mediante anticuerpos citotóxicos que activan
el complemento. Las placentas humanas muestran una serie de proteínas reguladoras del
complemento que interfieren con la deposición del complemento y la consecuente
toxicidad.355 Los ratones muestran solo una de las proteínas reguladoras del
complemento, y un modelo de ratón knockout ha demostrado definitivamente que en
ausencia de esta proteína, la placenta es destruido.