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Alterações cognitivas na SAOS

Cognitive impairment in obstructive sleep apnea syndrome

Pedro Felipe Carvalhedo de Bruin, Mauricio da Cunha Bagnato

Resumo
Alterações da cognição e do desempenho estão bem estabelecidas em pacientes com SAOS, causando um impacto
significativo sobre a qualidade de vida e o risco de acidentes nesses indivíduos. Tais alterações são mais profundas
nos quadros mais graves de SAOS, o que explica a aparente discrepância na frequência e gravidade desse prejuízo
entre estudos com pacientes de clínicas de sono e estudos de base populacional. Vários aspectos podem estar
comprometidos, incluindo o processamento cognitivo, a atenção sustentada, as funções executivas e a memória.
Entretanto, os mecanismos causais desses déficits não estão inteiramente elucidados, e existem controvérsias,
particularmente em relação à contribuição relativa da hipóxia intermitente e da interrupção do sono presentes na
SAOS. O impacto da sonolência diurna sobre o desempenho desses pacientes nos diversos testes cognitivos também
ainda deve ser determinado, assim como o possível efeito de comorbidades frequentes, incluindo o diabete melito,
a hipertensão arterial sistêmica, a doença cardiovascular e a obesidade. Existem evidências convincentes de que o
tratamento com CPAP produz uma significativa melhora do desempenho e da cognição, sobretudo nos portadores
de SAOS moderada e grave, embora sejam necessários mais estudos acerca do seu impacto a longo prazo.
Descritores: Apneia do sono tipo obstrutiva; Cognição; Função executiva; Memória; Pressão positiva contínua
nas vias aéreas.

Abstract
Cognitive and performance impairment is well established in patients with obstructive sleep apnea syndrome
(OSAS), having a significant impact on the quality of life and the risk of accidents in these individuals. The severity
of the impairment correlates with that of the OSAS, which explains the apparent discrepancy between studies using
patients from sleep clinics and population-based studies in terms of the reported frequency and severity of such
impairment. Cognitive processing, sustained attention, executive functioning, and memory have all been reported
to be impaired in OSAS. However, the causal mechanisms of these deficits have not been entirely clarified, and
the relative contribution of intermittent hypoxia and sleep disruption in OSAS is particularly controversial. The
potential effect of daytime sleepiness on the performance of these patients on various cognitive tests has yet to be
determined, as does that of common comorbidities, such as diabetes, systemic arterial hypertension, cardiovascular
disease, and obesity. There is compelling evidence that CPAP treatment can improve performance and cognition,
particularly in mild to moderate cases, although further studies on the long-term impact of this type of treatment
are still needed.
Keywords: Sleep apnea, obstructive; Cognition; Executive function; Memory; Continuous positive airway
pressure.

Introdução
As alterações cognitivas na SAOS podem
ser múltiplas e variadas, incluindo déficit do
processamento cognitivo, de memória, de atenção
e das funções executivas.(1,2) Os acidentes de
trânsito e de trabalho, importantes marcadores
desse tipo de alteração, representam uma
significativa causa de morbidade e mortalidade
nesses pacientes.
Inquéritos de base populacional indicam
que a SAOS reduz a qualidade de vida e que
mesmo os casos classificados como leves
apresentam dificuldades na realização de tarefas
cotidianas.(3-5) Embora seja difícil estabelecer
com segurança uma relação linear entre o grau
de apneia e alterações neurocognitivas, a maioria
dos estudos relata prejuízos mais evidentes nos
casos mais graves.(5)
Caracterização do déficit cognitivo na
SAOS
Para uma melhor compreensão das alterações
cognitivas e comportamentais, torna-se útil que
esses fenômenos sejam abordados a partir de
uma perspectiva categórica. Resumidamente,
os efeitos de SAOS podem incluir alterações do

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processamento cognitivo, da atenção sustentada de longo prazo e a recuperação da informação

e da atenção dividida, das funções executivas e,
muito provavelmente, da memória (Quadro 1).(6)
Processamento cognitivo
Pacientes com SAOS apresentam um
comprometimento do processamento cognitivo,
ou seja, da habilidade de digerir a informação,
o que ocasiona uma lentificação da execução de
tarefas, aumento do número de erros e redução
de respostas completas e do número de respostas
por unidade de tempo, quando comparados a
controles saudáveis pareados por idade e grau
de instrução.(7) Estudos de base populacional
envolvendo um maior número de participantes,
entretanto, têm evidenciado alterações menos
marcantes que os estudos com pacientes
recrutados em clínicas ou centros especializados
em distúrbios do sono, provavelmente, refletindo
um viés de recrutamento de indivíduos mais
sintomáticos.(8)
Memória
Vários processos psicológicos estão envolvidos
na memória, incluindo o registro, a memória de
curto prazo, os processos de repetição, a memória
armazenada. Registro, ou memória sensorial, é
o primeiro reconhecimento do estímulo e serve
como evidência do estado de consciência. A
redução do grau de alerta constitui uma evidência
do comprometimento do registro na SAOS. Além
desse aspecto da memória, outros, incluindo a
capacidade de armazenar, reter e recuperar
informações, podem estar comprometidos.
Estudos de memória em pacientes com SAOS
têm revelado resultados não muito consistentes,
provavelmente em decorrência de diferenças
no processo de amostragem ou na comparação
a  grupos controle normais ou a valores
normativos.(7,9)
Atenção
A atenção envolve diversos processos e
capacidades que refletem o modo como os
estímulos são recebidos e processados. A
atenção pode ser sustentada (tônica), como é
o caso na vigilância, ou fásica, variando com
a mudança do estímulo. A atenção sustentada,
expressão que algumas vezes é usada como
sinônimo de concentração, é a capacidade mais
usada para a avaliação da sonolência diurna, e

Quadro 1 - Alterações cognitivas na SAOS.

Conceito Déficit
Processamento Habilidade reduzida para digerir informação
cognitivo • Lentificação na execução da tarefa
• Aumento dos erros
• Declínio nas respostas corretas e/ou completas por unidade de tempo
Memória Habilidade diminuída para registrar, armazenar, reter e recuperar informações
Atenção sustentada Incapacidade de manter a atenção ao longo do tempo
ou vigilância • Prolongamento do tempo de resposta (tempo na tarefa)
• Aumento dos erros
• Queda dos melhores tempos de resposta
• Períodos de resposta lenta ou ausência de resposta (lapsos)
• Respostas na ausência do estímulo (respostas falsas)
Atenção dividida Incapacidade de responder a mais de uma tarefa ou estímulo, tal como, ao conduzir um
veículo
Função executiva Problemas na manipulação e processamento da informação
Planejamento e execução inadequados
Desorganização: prejuízo do julgamento e tomada de decisões
Inflexibilidade: labilidade emocional
Impulsividade
Dificuldade de manter a motivação
Modificado de Weaver et al.(6)

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seu comprometimento associa-se ao aumento
na frequência de acidentes. À medida que uma
tarefa se prolonga, a capacidade de permanecer
atento torna-se mais exigida, o que pode afetar
o desempenho. Os pacientes com SAOS exibem
um desempenho inicial em testes de atenção
comparável ao de controles normais em tarefas
de curta duração. Entretanto, com o aumento da
duração da tarefa, ocorre uma instabilidade no
desempenho, ocasionando um prolongamento
do tempo de resposta, lapsos e respostas sem
estímulo prévio.(10)
Outro aspecto da atenção diz respeito ao seu
limite de capacidade, ou seja, o envolvimento em
uma tarefa que requer atenção controlada pode
interferir no desempenho de outra tarefa com
requisitos semelhantes. Denomina-se atenção
dividida a essa capacidade de responder a mais
de uma tarefa ou estímulo. Testes de atenção
dividida em simuladores de direção mostram que
pacientes com SAOS colidem mais, apresentam
mais erros por incapacidade de permanecer na
faixa de tráfego e de localizar obstáculos e sinais
luminosos.(10)
Funções executivas
As funções executivas são responsáveis por
comportamentos intencionais, independentes
e relacionados ao próprio indivíduo, sendo
dependentes do funcionamento do lobo frontal.
Mesmo em circunstâncias onde há considerável
perda da função cognitiva, se as funções
executivas estiverem preservadas, o indivíduo
poderá continuar a levar uma vida autônoma e
produtiva. Por outro lado, a perda das funções
executivas torna o indivíduo incapaz de cuidar
de si próprio, trabalhar independentemente
e manter um relacionamento social normal,
ainda que a função cognitiva propriamente dita
permaneça intacta. O paciente com prejuízo
das funções executivas carece de motivação, é
incapaz de iniciar uma atividade e tem dificuldade
de planejar e executar tarefas que requeiram um
comportamento voltado para a consecução de
um objetivo. Pode ocorrer também labilidade
emocional, irritabilidade ou impulsividade.(6)
O desempenho nos testes de funções
executivas  é um dos mais afetados pela SAOS.
(11)
Esse prejuízo costuma ser evidenciado por
problemas de fluência verbal, planejamento,
pensamento sequencial e habilidade
construcional.(12) Nos estudos em que os
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pacientes são recrutados de clínicas e centros
especializados de sono, a queda no desempenho
costuma variar entre moderada e grave, em
comparação a controles normais.(13) Estudos de
base populacional, porém, têm mostrado um
efeito menos intenso.(14)
Mecanismos
Evidências de que pacientes com apneia
obstrutiva do sono podem apresentar redução
da atenção e do desempenho cognitivo são
abundantes na literatura.(1,2) Entretanto,
os mecanismos exatos de tais alterações
permanecem insuficientemente compreendidos.
O estudo desses mecanismos de causa e efeito
é dificultado, particularmente, pelo fato de que
portadores de SAOS frequentemente apresentam
comorbidades, tais como obesidade, diabete
melito ou hipertensão arterial sistêmica, que
atuam como potenciais fatores de confusão.(15)
De modo geral, acredita-se que a morbidade
neurocognitiva na SAOS seja secundária a
dois tipos de estímulos lesivos. O primeiro diz
respeito à perturbação da arquitetura do sono
associada a cada apneia e seu microdespertar
subsequente, resultando em sonolência diurna
excessiva. O segundo relaciona-se ao dano ao
sistema neurocognitivo causado pelo estresse
oxidativo no tecido cerebral consequente aos
episódios de hipóxia intermitente.(11)
Estudos em animais
Alterações neuronais e cerebrais variadas
têm sido descritas em estudos animais. Em
relação ao hipocampo, estrutura que, dentre
outras funções, está relacionada aos processos
de memória, foi relatado que episódios isolados
de hipóxia promovem excitotoxicidade induzida
por glutamato(16) e que a hipóxia intermitente
modula a ativação colinérgica das proteínas G,
mas não sua ativação opioide.(17) Foi descrita
lesão hipocampal (estresse oxidativo, inflamação
e morte neuronal) associada a expressão
reduzida de enzimas antioxidantes,(18) e foram
encontradas evidências de que a deficiência de
óxido nítrico induzida pela hipóxia intermitente
diminui a atividade dos canais de potássio de alta
condutância ativados pelo cálcio em neurônios
hipocampais.(19) Foi relatado também que a
hipóxia intermitente afeta o córtex cerebral(20)
e que a produção de espécies reativas de
Alterações cognitivas na SAOS
oxigênio desempenha um papel central na lesão
celular neuronal.(21) Além disso, foi observado
que a hipóxia crônica recorrente induz a lesão
irreversível e funcionalmente significativa em
grupos neuronais ativos na vigília.(22)
A morbidade neurocognitiva na apneia
do sono obstrutiva tem sido estudada em
roedores submetidos a hipóxia intermitente
e/ou a alteração do padrão de sono. Foi
demonstrado que os eventos hipóxicos
recorrentes prejudicam  a  memória de trabalho
espacial e o aprendizado.(20,21,23) Por outro lado,
alterações da atenção comparáveis aos déficits
cognitivos e das funções executivas descritos
em pacientes com SAOS foram observados em
ratos submetidos a um protocolo de interrupção
do sono.(24) Estudos dos efeitos da combinação
dessas duas modalidades de estímulo nocivo,
hipóxia intermitente e interrupção do sono
revelaram uma interação complexa entre hipóxia
e restrição/privação de sono, destacando a
importância do emprego de modelos realistas
que combinem ambos os tipos de estímulo.(25,26)
Estudos clínicos
Diversos estudos acerca da relação entre
função cognitiva e comportamental, sono,
variáveis respiratórias e hipoxemia têm produzido
resultados controversos. Alguns achados sugerem
uma relação entre hipoxemia e atenção, funções
executivas, percepção, organização, velocidade
motora, memória e fluência verbal, enquanto
outros parecem apoiar uma relação causal entre
a fragmentação do sono e funções executivas.
(12,27)
Recentemente, foi descrita uma associação
entre a frequência de microdespertares e o déficit
de ativação cerebral, sugerindo que a redução
do grau de alerta e a lentificação do tempo de
resposta estão mais fortemente associados à
fragmentação do sono que à hipóxia.(28) A relação
entre IAH e déficit cognitivo tem-se mostrado
fraca na maioria dos estudos.(8,12,13,27)
Um estudo comparativo das funções cognitivas
entre pacientes com SAOS e pacientes com DPOC
que também sofrem com frequência de hipoxemia
noturna mostrou um comprometimento do
processamento cognitivo e da memória em
ambas as condições. Contudo, os pacientes com
SAOS apresentaram maior disfunção nos testes
de atenção sustentada, reconhecidamente mais
afetado pela sonolência.(29)
35
Na tentativa de explicar a relação
entre hipoxemia e disfunção cognitiva e
neurocomportamental, foi proposto um modelo
teórico que costuma ser designado por modelo
pré-frontal. Segundo esse modelo, as alterações
do sono, a hipercapnia e a hipóxia intermitente
observadas nos pacientes com SAOS gerariam
estresse ao nível celular e bioquímico, resultando
em desequilíbrio homeostático e alteração da
viabilidade neuronal e glial em determinadas
regiões do cérebro, primariamente no córtex
pré-frontal, o que estaria de acordo com
algumas das evidências descritas em modelos
animais. Essas alterações fisiopatológicas
desestabilizariam o sistema executivo,
ocasionando perturbação comportamental. O
prejuízo causado pelos transtornos do sono
produziria um desempenho ineficiente; porém,
não uma incapacidade completa. Em tais
circunstâncias, ao tentar desempenhar funções
de memória ou de atenção dividida, o sistema
já debilitado se veria forçado a recrutar outros
sistemas, o que poderia explicar o aumento da
ativação pré-frontal, documentado em estudos
de ressonância magnética.(11) O recente relato
de que, para atingir um nível de desempenho
em testes de memória semelhante a controles
normais, os pacientes com SAOS necessitam
promover um recrutamento muito maior em
várias regiões cerebrais reforça essa ideia de um
mecanismo de compensação neural, que tende
a reverter após o tratamento efetivo da apneia
do sono.(30)
Uma das principais críticas a esse modelo tem
sido a de que a disfunção executiva, observada
em diversos estudos, poderia ser apenas um
efeito secundário da redução do grau de alerta
sobre as funções cognitivas superiores e não o
resultado de uma lesão na região pré-frontal
devido à hipóxia intermitente. É necessário
reconhecer que, embora a hipoxemia noturna
seja capaz de provocar dano neuronal em
casos de SAOS grave não tratada, não existe
ainda uma evidência científica sólida indicando
que  ela  cause lesão cerebral irreversível no
conjunto dos pacientes com SAOS como um
grupo.(31) No entanto, seja qual for o mecanismo,
a detecção e o tratamento precoce da SAOS
são importantes para prevenir ou interromper
as consequências neurocognitivas, assim como
outras consequências clínicas associadas a essa
condição.
Efeitos do tratamento
Estudos randomizados controlados
comparando o tratamento com CPAP ao
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36 Bruin PFC, Bagnato MC
tratamento com sham CPAP ou àquele com
comprimidos de placebo, pelo período de 30 dias,
demonstraram que o uso de CPAP associa-se
à melhora da sonolência avaliada subjetiva
e objetivamente.(32,33) Estudos empregando
apenas grupos controle não tratados ou
tratados conservadoramente, sem sham CPAP,
relataram melhora da sonolência objetiva após
uma noite,(34) duas semanas(34) e três meses(35)
de uso de CPAP. Finalmente, uma meta-análise
confirmou a melhora efetiva da sonolência,
tanto objetiva quanto subjetiva, pelo uso de
CPAP.(36) Estudos adequadamente controlados
indicam que o desempenho em simuladores
de direção, a atenção sustentada e a atenção
dividida são os aspectos que mais se beneficiam
com o tratamento.(37,38) Além de melhorar
a capacidade de dirigir,(39) CPAP tem sido
associado também à melhora da vigilância(40,41)
e da flexibilidade mental.(41) Embora estudos de
neuroimagem (Doppler transcraniano, potenciais
relacionados a eventos, ressonância magnética
por espectroscopia e ressonância magnética
estrutural e funcional) tenham demonstrado
mudanças no fluxo sanguíneo cerebral,
metabolismo, morfologia e ativação cortical em
resposta a desafios cognitivos em pacientes com
SAOS, sob o ponto de vista da neuroimagem,
ainda não há resultados conclusivos da
recuperação dessas alterações após o tratamento
com CPAP.(42)
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Sobre os autores
Pedro Felipe Carvalhedo de Bruin
Professor Associado. Departamento de Medicina Clínica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza (CE) Brasil.
Mauricio da Cunha Bagnato
Responsável Médico. Serviço de Medicina do Sono, Hospital Sírio Libanês, São Paulo (SP) Brasil.
E-mail para contato: pfelipe@superig.com.br (P. Bruin)
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