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Enigme 3

Une "jaunisse" à en pâlir…

J. Le Scanff (1), F. Bailly (2), S. Durupt (2), P. Sève (1)


1 : Service de médecine interne, Hospices Civils de Lyon, 1 place de l’Hôpital, 69288 Lyon Cedex
02, France
2 : Service d’hépato-gastroentérologie, Hospices Civils de Lyon, 1 place de l’Hôpital, 69288 Lyon
Cedex 02
3 : Service de médecine interne, Centre hospitalier de Châlon sur Saône, 71321 Chalon sur Saône,
France

Correspondance : Docteur Pascal Sève, Service de médecine interne, Hôtel-Dieu, 1 place de


l’Hôpital, 69288 Lyon Cedex 02, France
Téléphone : 04.72.41.33.00. Fax : 04.72.41.31.21
E-Mail : pascal.seve@chu-lyon.fr

U n homme de 47 ans était adressé dans le service d’hépato-gastro-entérologie en octobre


2005 pour un tableau d’altération de l’état général associé à une bicytopénie. L’histoire de
la maladie avait débuté durant l’été 2005 où, à l’occasion d’une asthénie, une bicytopénie
associant anémie à 97 g/l macrocytaire (VGM : 105 fl) et thrombopénie à moins de 40 000/mm3
plaquettes avait été diagnostiquée. Il s’agissait d’un ancien pilote de chasse, ayant séjourné à
plusieurs reprises en Afrique, jusqu’en 1989. Depuis, il avait travaillé dans l’aéronautique près de
Lyon puis s’était installé en Saône et Loire depuis deux ans pour s’occuper de chevaux. Il était
jusqu’alors en bon état général et avait une activité physique régulière. Il existait une
surconsommation d’alcool régulière (1/2 litre de vin par jour) mais plutôt modérée jusqu’il y a deux
ans. Depuis cette date, le patient avait augmenté sa consommation quotidienne avec au minimum 1,5
litre de vin ou de bière par jour.
Devant cette bicytopénie, le patient avait été d’abord pris en charge en hématologie. Le
myélogramme retrouvait une moelle riche sans infiltration pathologique évidente, éliminant le
diagnostic de myélodysplasie. Progressivement, l’état général s’était dégradé avec un
amaigrissement de 15 kg et la survenue d’une ascite et d’une splénomégalie découverte à
l’échographie abdominale. Le bilan a ensuite été complété dans un service de médecine interne : TP
autour de 55%, facteur VII à 67%, cytolyse hépatique à deux fois la normale, cholestase ictérique
avec des phosphatases alcalines à 300 UI/l, gamma GT à 450 U/l et une bilirubine totale à 30 mol/l
à prédominance conjuguée. La CRP était 32 mg/l. Le fibrinogène était normal et la recherche de
PDF était négative. L’électrophorèse des protéines sériques montrait une hypergammaglobulinémie
polyclonale avec une élévation des IgG et des IgA à respectivement 24 et 4,7 g/l. Concernant
l’anémie, les réticulocytes étaient à 260 G/l, les LDH à 796 UI/l et l’haptoglobine était effondrée. Le
test de Coombs direct et indirect et la recherche de schizocytes étaient négatifs. Le liquide d’ascite
en quantité modérée n’avait pas été ponctionné. L’alphafoetoprotéine, l’ACE et l’ECA étaient
normaux. La radiographie thoracique était normale. Les sérologies des hépatites virales A, B et C et
de la bilharziose, le bilan auto-immun (anticorps antinucléaires, anti ADN-natifs, anti ENA, anti
muscle lisse et anti mitochondrie) étaient négatifs. La ferritine était basse, le coefficient de saturation
de la transferrine, la céruloplasmine, la cuprurie, le dosage d’α1-antitrypsine étaient normaux.
L’échographie abdominale montrait une hépatomégalie régulière de structure homogène associée à
une splénomégalie, une ascite modérée et une augmentation de taille de la veine porte sans
thrombose porte ni de thrombose des veines sus-hépatiques. La gastroscopie révélait une
hypertension portale avec des varices œsophagiennes de grade 2. L’échographie cardiaque
transthoracique retrouvait un ventricule gauche normal et l’absence d’épanchement péricardique.
Sur le plan thérapeutique, le patient a reçu à cette époque un traitement par bétabloquants et une
corticothérapie orale qui s’était révélée inefficace et avait été arrêtée au bout d’un mois. Le patient a
été muté alors en service d’hépato-gastro-entérologie. L’état général s’était encore dégradé avec une
ascite et une splénomégalie volumineuse, un ictère cutanéomuqueux et une dénutrition importante.
La recherche d’ARN VHC par PCR et la sérologie VIH étaient négatives. La recherche de
mycobactéries dans les crachats, dans le liquide d’ascite, sur hémocultures était négative à l’examen
direct. Les sérologies de la brucellose, des rickettsioses, des bartonelles, de la syphilis, de
l’histoplasmose et la recherche de babesia étaient négatives. La ponction d’ascite montrait un
transsudat hémorragique avec 64 éléments par litre. La recherche de cellules malignes dans le
liquide d’ascite était négative. Un nouveau myélogramme ne montrait pas d’infiltration cellulaire
anormale mais la biopsie ostéo-médullaire mettait en évidence un granulome lympho-épithélioïde
sans nécrose caséeuse. Les recherches mycologiques et de leishmanies sur sang médullaire étaient
négatives. Une antibiothérapie antibacillaire était alors débuté, sans succès. Une nouvelle
échographie abdominale montrait un foie dysmorphique, multinodulaire avec signes d’hypertension
portale, sans thrombose portale. Un scanner abdomino-pelvien était réalisé.

La biopsie hépatique par voie transjugulaire (de petite taille, 9 mm) montrait une lésion vasculaire
systématisée centrolobulaire avec un aspect de métaplasie myéloïde hépatique. Il n’existait pas de
signe d’hépatite alcoolique ni d’argument pour un Rendu Osler. Il n’y avait pas de surcharge
amyloïde. Ces lésions semblaient survenir sur un foie non cirrhotique sans stéatose. Il n’existait pas
de maladie veino-occlusive. Une laparotomie exploratrice avec splénectomie et nouvelle biopsie
hépatique était réalisée. Le parenchyme splénique était congestif sans signe de lymphoprolifération
ni signe de myéloprolifération. La biopsie hépatique n’était pas interprétable car hémorragique.
L’évolution clinique a été très rapide avec une majoration de l’hypersplénisme et apparition d’une
insuffisance hépatocellulaire et d’une encéphalopathie hépatique conduisant au décès du patient en
service de réanimation fin décembre 2005.

Un nouveau prélèvement a permis d’établir le diagnostic. Quel est votre diagnostic ?


Avis de l'expert-consultant

Marc Ruivard, Service de Médecine Interne, Hôtel-Dieu, CHU de Clermont-Ferrand, Boulevard


Léon Malfreyt, 63058 Clermont-Ferrand Cedex, Tél : +334 73 750 085, Fax : + 334 73 750 361
email : mruivard@chu-clermontferrand.fr

J e propose de discuter trois cadres syndromiques qui apparaissent les plus originaux, voire les plus
singuliers de cette observation :
- une hypertension portale (HTP) sans bloc sus-hépatique, sans bloc sous-hépatique et sans cirrhose.
- une hémolyse intra-vasculaire
- une granulomatose médullaire sans nécrose
Le croisement de l’ensemble des causes potentielles de ces trois entités syndromiques
devraient permettre de dégager un nombre limité d’hypothèses diagnostiques. Dans le choix de
l’hypothèse principale, on n’oubliera pas de tenir compte de la gravité extrême de cette pathologie et
de la durée d’évolution courte : le décès est survenu moins de six mois après les tous premiers signes
et deux mois après l’hospitalisation initiale.

L’hypertension portale
Elle semble indiscutable. Même s’il faut savoir remettre en cause les interprétations qui ne sont pas
des constatations sur les examens complémentaires, le spécialiste ayant effectué la fibroscopie œso-
gastro-duodénale conclut lui-même à l’HTP et constate des varices œsophagiennes de stade 2.
L’échographie est également en faveur de l’HTP : la veine porte est augmentée de volume sans
thrombose et on signale d’autres signes d’HTP non décrits. La bi-cytopénie, la splénomégalie
s’intègrent dans ce diagnostic et l’ascite est bien un transsudat. On comprend l’absence de nécessité
de prise de pression des veines sus-hépatiques pour confirmer l’HTP, bien qu’il s’agisse de l’examen
de référence.
La première cause d’HTP en France est la cirrhose éthylique mais la biopsie hépatique ne montre
pas de cirrhose et la consommation alcoolique de ce patient est restée relativement modérée jusqu’à
ces deux dernières années. L’absence de cirrhose lors d’une HTP doit faire rechercher en premier
lieu un bloc sous-hépatique, c'est-à-dire une thrombose de la veine porte, or l’échographie effectuée
à deux reprises séparées par un intervalle long, mentionne bien l’absence de thrombose porte (dans
notre expérience, une échographie effectuée trop précocement peut passer à côté d’un thrombus
frais). Le scanner, dont on aura vérifié la présence de clichés au temps veineux après injection, aurait
dû visualiser cette thrombose porte qu’il semble licite d’exclure. La thrombose des veines sus-
hépatiques ou syndrome de Budd-Chiari peut être écartée sur les mêmes arguments. Une autre cause
d’obstruction extra-hépatique de la veine porte semble également exclue pour les mêmes raisons. Un
foie cardiaque peut-être également éliminé devant l’absence d’argument en histologie hépatique
(typiquement : fibrose péri sinusoïdale avec dilatation sinusoïdale sans lésion associée). Il est de
plus bien mentionné l’absence de dysfonction systolique en échographie cardiaque, une dysfonction
diastolique n’étant guère envisageable à cet âge en l’absence d’hypertrophie ventriculaire gauche.
On peut donc vraisemblablement conclure à une HTP par bloc hépatique mais sans cirrhose, ce qui
semble suffisamment original pour mériter une discussion de plusieurs lignes. La maladie veino-
occlusive du foie nous vient immédiatement à l’esprit, mais nous ne sommes pas dans un contexte
évocateur (une chimiothérapie ou une greffe par exemple) et surtout, l’anatomopathologie
mentionne clairement l’absence de maladie veino-occlusive : le champ étiologique de cette HTP se
resserre.
La fibrose portale non-cirrhotique, nom donné en Inde, est appelée plus communément sclérose
hépato-portale en Europe ou aux Etats-Unis et hypertension portale idiopathique au Japon. En Inde,
elle représente 15 % des HTP admises dans un service d’hépato-gastro-entérologie (Dhiman 2002),
ce qui la place en troisième position étiologique après les cirrhoses (42 %), les thromboses ou
obstruction de la veine porte (36 %) et avant les Budd-Chiari (7 %). Décrite par Banti en 1890
comme une anémie avec splénomégalie sans cause hématologique, elle est aujourd’hui
individualisée comme une forme d’HTP plutôt bénigne avec hémorragies digestives fréquentes mais
sans encéphalopathie. L’étiologie de cette sclérose hépato-portale reste indéterminée mais elle est
fréquente en Inde, au Japon et probablement en Afrique où le patient a fait de nombreux séjours. Les
signes fonctionnels sont surtout une masse abdominale remarquée par le patient dans plus de 2/3 des
cas et des hémorragies digestives dans la même proportion mais l’ascite est rare (moins de 10 %).
Cliniquement, la rate dépasse le rebord costal en moyenne de 11 cm. En imagerie, le foie est
homogène mais l’histologie montre dans tous les cas une fibrose portale qui n’intéresse pas
l’ensemble des espaces portes. L’absence de cette caractéristique étiologique et l’évolution fatale
très rapide chez ce patient ne permet pas de retenir ce diagnostic. La bilharziose hépato-splénique
(Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. mekongi) est une des premières causes d’hypertension
portale dans le monde. A la ponction-biopsie hépatique, on observe au début des granulomes
bilharziens centrés par un ou plusieurs œufs accompagnés de fibrose des espaces portes, enserrant
électivement les veinules portes qui sont souvent thrombosées donnant un aspect caractéristique de
sclérose en « tuyau de pipe ». Ultérieurement, la fibrose gagne les cloisons interlobulaires, les
hépatocytes se stéatosent et se nécrosent mais l’architecture du foie est conservée. Cet aspect
histologique ne semble pas correspondre au foie de ce patient.
La caractéristique principale de l’histologie hépatique de ce patient est au contraire la présence
d’une lésion vasculaire systématisée centrolobulaire avec un aspect de métaplasie myéloïde
hépatique, qui évoque immédiatement une splénomégalie myéloïde ou splénomégalie avec
myélofibrose. L’HTP est une des causes principales de décès de ces patients par justement
métaplasie myéloïde hépatique, quand il n’y a pas de thrombose porte ou de Budd-Chiari. On aurait
aimé connaître le caryotype médullaire de ce patient (la mutation JAK 2 n’étant pas encore
parfaitement disponible en 2005), mais l’évolution extrêmement rapide du tableau clinique et surtout
l’absence de myélofibrose sur la biopsie ostéo-médullaire plaident contre ce diagnostic.
Que reste-t-il pour expliquer ce bloc hépatique mortel chez ce patient ictérique ? Ne nous laissons
pas abuser par la cholestase : elle ne peut être responsable d’une HTP que par l’intermédiaire d’une
fibrose : la cholestase semble dans cette observation la conséquence et non la cause de la pathologie
sous-jacente. Il existe de très rares cas de carcinome hépatocellulaire révélé par un ictère
cholestatique, sans tumeur intra-parenchymateuse détectable à l’imagerie. Cette forme clinique est
en général due à un envahissement endobiliaire par des embols tumoraux qui auraient été mise en
évidence sur la biopsie hépatique de ce patient.
Une caractéristique nous surprend sur ce foie : il existe une lésion qualifiée de vasculaire et la
biopsie hépatique per-opératoire était ininterprétable car « hémorragique », en bref, ce foie est
« gorgé » de sang ! Examinons l’unique cliché tomodensitométrique fourni, après injection de
produit de contraste mais au temps artériel, et très précoce : outre l’ascite et la rate homogène, on
observe une perfusion hépatique « en mosaïque » avec un réhaussement très hétérogène du foie. En
l’absence de temps veineux, on ne peut pas examiner une éventuelle dilatation sinusoïdale. Il est
aussi possible que certaines structures qui apparaissent rehausser soient en fait spontanément
hyperdenses, mais nous ne possédons pas de cliché sans injection. Cet aspect scannographique
pourrait correspondre à une péliose hépatique. La péliose hépatique est une entité caractérisée par de
multiples cavités hépatiques remplies de sang. Au scanner, les aspects sont très variables allant de
l’absence d’anomalie visible (du fait de cavités de très petite taille) jusqu’à de multiples lésions de
taille et de densité variables. Les cavités qui communiquent souvent avec les sinusoïdes sont très
souvent remplies de sang et peuvent être spontanément hyperdenses sans prise de contraste : elles se
comporteront de manière similaire aux vaisseaux portes. On peut aussi observer des cavités
thrombosées qui apparaitront comme des lésions hypodenses à tous les temps de l’injection du
produit de contraste. Les biopsies percutanées doivent être évitées en cas de péliose en raison du
risque important d’hématome du foie. La péliose, qu’elle soit hépatique ou dans d’autres organes, a
été rapportée comme étant associée à certains traitements prolongés par corticoïdes, à la
contraception orale, au tamoxifène, aux oestrogènes, à une toxicomanie par voie intra-veineuse et à
l’alcoolisme chronique. Elle peut être également rencontrée dans les cancers (carcinome rénal en
particulier), les lymphomes, l’histiocytose maligne [2], la transplantation d’organe solide, les
infections chroniques ou des infections par Bartonella henselae ou B. quintana chez des patients
immunodéprimés, en particulier lors d’une infection à VIH. Des angiomatoses bacillaires ou des
pélioses ont déjà été décrites chez des patients présentant d’autres causes d’immunodépression que
l’infection à VIH. Dans 20 à 30 % des cas, aucune cause n’est retrouvée. Il est aussi troublant de
retrouver dans la littérature un cas de péliose hépatique inaugurant une sclérose hépato-portale chez
un patient caucasien [3]! Des cas ont aussi été publiés en association avec des traitements par
androgènes dans le cadre d’une anémie de Fanconi chez un enfant ou d’une hémoglobinurie
paroxystique nocturne (HPN) chez un patient adulte [4]. Ce cas clinique nous permet de discuter les
causes d’hémolyse chez notre patient.

L’hémolyse intra-vasculaire
L’hémolyse est plus discutable que l’HTP. L’anémie est bien périphérique comme le montre la
normalité de la lignée érythroblastique sur les différentes analyses médullaires effectuées et les
réticulocytes sont très hauts (260 G/l). Il existe bien sûr un hypersplénisme qui explique
certainement la thrombopénie périphérique mais les réticulocytes sont rarement aussi hauts dans un
simple hypersplénisme. L’augmentation de la bilirubine est à prédominance conjuguée ce qui la rend
difficilement interprétable pour l’hémolyse (on aurait aimé connaître la valeur absolue de la
bilirubine libre), mais les LDH sont bien augmentées en l’absence de lymphopathie évidente et
surtout l’haptoglobine est effondrée alors que d’autres protéines à synthèse hépatique et de cinétique
proche pour l’inflammation comme le fibrinogène restent normales.
L’effondrement de l’haptoglobine est en faveur d’une hémolyse intra-vasculaire mais beaucoup
d’hémolyses comportent une part de destruction intra-vasculaire. Un autre argument plaide pour une
hémolyse dont le mécanisme serait presque exclusivement intra-vasculaire : la baisse de la ferritine.
L’hépatopathie avec cholestase mais aussi cytolyse, le syndrome inflammatoire même modéré (CRP
vers 30 mg/l) et l’hémolyse auraient dû entraîner une augmentation importante de la ferritine
sérique. Son abaissement signe dans ce contexte une carence en fer importante. La fibroscopie ne
montre pas de cause évidente de saignement chronique (les varices œsophagiennes sont une cause
d’hémorragie aiguë mais pas de carence en fer), le scanner n’est pas en faveur d’une hémorragie
alvéolaire. Il nous manque une coloscopie totale, mais parions volontiers que cette carence en fer
soit la conséquence d’une hémolyse intra-vasculaire et envisageons les différentes causes
d’hémolyse à prédominance intra-vasculaire.
Le déficit en G6PD entraîne des hémolyses intra-vasculaires aiguës à l’occasion de consommation
de fèves ou déclenchées par un médicament : nous ne sommes pas dans ce contexte ni dans celui
d’une autre hémolyse corpusculaire héréditaire.
Une hémolyse extra-corpusculaire peut être envisagée. Certaines anémies hémolytiques auto-
immunes peuvent être très sévères et entraîner des hémolyses intra-vasculaires brutales, ce qui n’est
pas le cas. La négativité du test de Coombs et l’absence de réponse à la corticothérapie éloignent
encore cette possibilité. La recherche d’agglutinine froide n’est pas signalée mais le test de Coombs
est en général positif avec le sérum anti-complément dans les hémolyses à agglutinines froides. On
note bien l’absence de schizocytes ce qui va contre une micro-angiopathie thrombotique à laquelle la
thrombopénie associée aurait pu faire penser (les schizocytes peuvent être absents au début mais
apparaissent en général au cours de l’évolution). Une acanthocytose n’est pas non plus signalée sur
les frottis et se rencontre habituellement dans les insuffisances hépato-cellulaires majeures.
N’oublions pas les causes infectieuses d’hémolyse, non pas celles passant par un mécanisme auto-
immun (mycoplasme et maladie des agglutinines froides, infection à cytomégalovirus ou virus
d’Epstein Barr) mais des hémolyses directement dues à l’infection du globule rouge par un
protozoaire : babésiose et paludisme. La babésiose est due à un protozoaire infectant les globules
rouges et peut s’accompagner d’une thrombopénie, mais elle serait sans rapport avec le tableau
hépatique présenté par le patient. De plus, on nous signale clairement que la recherche de Babesia a
été faite sur les frottis sans succès, bien que l’examen doit être répété comme pour le paludisme,
autre protozoaire avec lequel on peut le confondre. Les nombreux séjours en Afrique effectués par le
patient doivent également nous faire envisager un paludisme. Pour expliquer le tableau hépatique,
on pourrait envisager un paludisme viscéral évolutif, entité mal définie s’accompagnant d’une
hépatomégalie avec splénomégalie, survenant chez des patients vivant en zone d’endémie et soumis
à des traitements insuffisants par chloroquine. L’hypertension portale n’est pas décrite. Il semble de
plus que cette pathologie, beaucoup plus fréquente chez l’enfant, soit liée exclusivement à
Plasmodium falciparum, or le dernier séjour du patient en zone d’endémie date de plus de 15 ans, ce
qui semble incompatible.
Il reste classiquement la seule cause d’hémolyse corpusculaire acquise : l’HPN. L’HPN, déficit
clonal non malin des cellules hématopoiëtiques en molécule d’attachement existe sous deux formes :
la forme classique dominée par l’hémolyse et les thromboses (particulièrement de site inhabituel
comme le foie) et la forme associée à une anomalie médullaire : aplasie le plus souvent, mais aussi
dysmyélopoiëse ou myélofibrose [5]. Lors d’une première lecture rapide de cette observation, la
constatation d’une histologie de métaplasie myéloïde hépatique associée à une hémolyse aurait pu
faire conclure très rapidement à une HPN dans le cadre d’une myélofibrose, mais la moelle est
normale et aucune myélofibrose n’est signalée. On pourrait donc raisonnablement envisager une
HPN classique. Tous les symptômes ne sont pas présents : thromboses, douleurs abdominales,
hémoglobinurie (très fréquentes dans la forme classique) mais l’existence d’une hémolyse avec
ferritine basse doit faire évoquer ce diagnostic. On pourrait donc très fortement recommander la
recherche d’un déficit en CD55 et CD59 par cytométrie de flux, anomalie caractéristique de l’HPN.
Nous avons vu qu’une péliose hépatique pouvait se voir dans le cadre d’une HPN avec un facteur
toxique surajouté (un traitement par androgènes pour l’observation citée) : pourquoi ne pas
considérer que ce patient a une péliose hépatique favorisée par l’alcool dans le cadre d’une HPN
classique ? Deux éléments apparaissent cependant surprenant pour cette conclusion : la rapidité
d’évolution et l’existence d’un granulome dans le mœlle.

Le granulome
Faut-il attacher une importance au granulome sans nécrose retrouvé dans la moëlle de ce patient ?
Les causes des granulomatoses sont extrêmement nombreuses [5]. Il n’est pas signalé de prise
médicamenteuse, les -bloquants ont été prescrits après le début de l’histoire clinique et ne sont pas
connus comme pouvant donnés une granulomatose médullaire. On ne trouve pas d’exposition à des
corps étrangers. On n’a pas non plus de notion d’irradiation accidentelle, sans doute possible pour
un pilote de chasse. L’évolution rapide, l’hypergammaglobulinémie associée aurait pu faire penser à
un lymphome T ou à une maladie de Hodgkin, mais nous n’avons pas la moindre adénopathie et pas
d’infiltration lymphoïde de la moelle. Aucun argument n’existe par ailleurs pour une vascularite
granulomateuse, une colite inflammatoire.
Il reste les causes infectieuses, extrêmement nombreuses de granulomatoses. Si on admet la péliose
hépatique, on affirmerait presque une bartonellose, mais les sérologies sont négatives et nous
n’avons pas d’argument pour une immunodépression, les anticorps anti-VIH étant en particulier
absents. Il est en fait très peu probable que ce patient ait des sérologies faussement négatives :
l’hypergammaglobulinémie polyclonale impressionnante (24g/l) nous rendrait plus méfiant vis-à-vis
d’une sérologie faussement positive. On peut donc vraisemblablement éliminer les infections dont
les sérologies sont signalées négatives : brucellose malgré les contacts avec les chevaux,
rickettsioses, bartonelloses, syphilis et histoplasmose. La sérologie de la fièvre Q n’est cependant
pas mentionnée, et Coxiella burnetii est une grande pourvoyeuse de granulomatose. Les hépatites
aiguës lors de la fièvre Q sont typiquement granulomateuses, ce qui n’est pas le cas de notre patient,
mais il est décrit des hépatites chroniques à C. burnetii. Dans ces derniers cas, la biopsie révèle une
granulomatose, une cirrhose ou une nécrose hépatocytaire extensive mais nous n’avons pas retrouvé
de cas de péliose ou de lésions vasculaires proches comme celles décrites chez ce patient.
L’hypergammaglobulinémie et la grosse rate font bien sûr évoquer immédiatement une leishmaniose
viscérale, mais elle a été recherchée activement sans succès. Des publications très anciennes font
état de péliose associée à une tuberculose, mais les recherches de bacilles de Koch sont restées
négatives et le traitement d’épreuve n’a pas été efficace. On voit mal comment une mycobactérie
atypique sans immunodépression aurait pu donner un tel tableau. Si la durée d’évolution très rapide,
l’hypergammaglobulinémie polyclonale, la granulomatose médullaire nous font évoquer une
infection, on peut aussi trouver des arguments contraires, comme une faible augmentation de la CRP.
Compte-tenu de la rapidité de l’évolution et de l’absence de masse tumorale évidente, si on devait
évoquer un cancer rare, sans masse tumorale évidente, responsable de ce tableau clinique avec
péliose, j’évoquerais une deuxième fois dans cette exposé l’histiocytose maligne appelée aussi
parfois « sarcome histiocytaire », bien que ce terme désigne plus volontiers les formes localisées de
la maladie [7]. La majorité des patients avec ce diagnostic se présente avec une anémie, une
thrombopénie et une leucopénie. Les organes le plus souvent envahis par les histiocytes malins sont
les ganglions, la peau et le tractus digestif. La moelle osseuse et les autres organes atteints (le foie et
la rate en particulier) peuvent l’être de façon très focale, et le diagnostic est très souvent fait sur
l’examen post-mortem. Néanmoins la rate a été examinée en entier et on aurait dû mettre en
évidence les histiocytes malins. Si on retenait cette hypothèse d’histiocytose maligne, il faudrait
imaginer que la splénomégalie soit uniquement la conséquence de l’HTP et que les biopsies
médullaires et spléniques soient passées à côté des zones atteintes.

Conclusion
L’histologie hépatique, l’aspect en tomodensitométrie nous font retenir le diagnostic de péliose
hépatique. Nous pensons qu’il existe une hémolyse intra-vasculaire, et nous avançons l’hypothèse
d’une hémoglobinurie paroxystique nocturne associée à cette péliose. Il nous manque le facteur
déclenchant : est-ce tout simplement l’alcool ou un agent infectieux responsable de la granulomatose
médullaire ? De façon pragmatique, nous aurions peut-être essayé un traitement par cyclines, sans
trop d’illusion.

Références
1. Dhiman RK, Chawla Y, Vasishta RK, Kakkar N, Dilawari JB, Trehan MS, Puri P, Mitra SK, Suri
S. Non-cirrhotic portal fibrosis (idiopathic portal hypertension): experience with 151 patients and a
review of the literature. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:6-16.
2. Fine KD, Solano M, Polter DE, Tillery GW. Malignant histiocytosis in a patient presenting with
hepatic dysfunction and peliosis hepatis. Am J Gastroenterol 1995 ;90:485-8.
3. Berzigotti A, Magalotti D, Zappoli P, Rossi C, Callea F, Zoli M. Peliosis hepatis as an early
histological finding in idiopathic portal hypertension: A case report. World J Gastroenterol
2006;12:3612-5.
4. Tsirigotis P, Sella T, Shapira MY et al. Peliosis hepatis following treatment with androgen-steroids
in patients with bone marrow failure syndromes. Haematologica 2007;92:e106-10.
5. Parker C, Omine M, Richards S et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Blood 2005;106:3699-709.
6. Pavic M, Le Pape E, Debourdeau P, et al. Granulomatoses systémiques pseudosarcoïdosiques
d’étiologie déterminée et non tuberculeuse. Étude de 67 observations. Rev Med Interne 2008;29:5-
14.
7. Low SE, Stafford JS. Malignant histiocytosis: a case report of a rare tumour presenting with
spontaneous splenic rupture. J Clin Pathol 2006;59:770-2.
La démarche diagnostique des auteurs

L ’atteinte hématologique initiale associant anémie d’allure hémolytique et thrombopénie à


conduit à évoquer dans un premier temps un syndrome d’Evans. C’est dans cette hypothèse
qu’une corticothérapie orale a été instaurée, sans succès. La négativité du test de Coombs est
cependant exceptionnelle dans les anémies hémolytiques auto-immunes [1].
La survenue d’une hypertension portale a conduit, en l’absence d’argument pour une cause sus ou
sous-hépatique, à évoquer secondairement une hépatopathie. La mise en évidence d’un granulome
épithélioïde gigantocellulaire sans nécrose caséeuse sur la biopsie ostéo-médullaire a faussement
aiguillé le diagnostic. Cet indice paraclinique nous a en effet orienté, chez ce patient, ayant
beaucoup voyagé en Afrique, présentant une altération de l’état général et une maladie hépatique
nodulaire inexpliquée, vers une hypothèse infectieuse, avec en premier lieu, une tuberculose. C’est
dans cette hypothèse qu’une antibiothérapie probabiliste anti-bacillaire a été débutée. Les différents
prélèvements bactériologiques et parasitaires et les sérologies ont réfuté les diagnostics d’infection à
mycobactéries, de leishmaniose, histoplasmose, brucellose, bartonellose ou de bilharziose.
L’association d’un granulome médullaire avec une maladie nodulaire hépatique a également fait
évoqué le diagnostic de sarcoïdose. Mais l’ECA et la radiographie thoracique étaient normales. Pas
ailleurs, l’histologie hépatique ne montrait pas de granulome et la corticothérapie initiale n’avait pas
permis d’amélioration clinique.
L’hypothèse d’une hémopathie de type lymphome a également été soulevée. La présence d’une
anémie possiblement hémolytique, d’une splénomégalie, d’une altération de l’état général et d’un
granulome médullaire a conduit à considérer le diagnostic de lymphome de la zone marginale ou de
lymphome T angioimmunoblastique. La biopsie de moelle et l’examen anatomopathologique de la
rate ainsi que les immunomarquages réalisés n’ont pas confirmé cette hypothèse.
C’est finalement une troisième biopsie hépatique réalisée en réanimation qui a permis de poser le
diagnostic d’angiosarcome hépatique diffus.
Une fois le diagnostic confirmé, l’évolution a été très rapidement défavorable avec progression de
l’insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, insuffisance rénale, majoration de l’anémie et
de la thrombopénie dans un contexte d’ascite hémorragique. Aucune chimiothérapie n’a pu être
entreprise et le patient est décédé.

La discussion

N otre patient présentait une symptomatologie clinique tout a fait compatible, a posteriori,
avec le diagnostic d’angiosarcome diffus du foie. Les angiosarcomes du foie sont
développées à partir des cellules endothéliales bordant le sinusoïde hépatique. Ils ne
représentent que 1,8 % de l’ensemble des tumeurs hépatiques primitives. Dans plus d’un tiers des
cas, l’angiosarcome est la conséquence d’une exposition prolongée à un carcinogène (chlorure de
vinyle, dérivés de l’arsenic, Thorotrast, sulfates de cuivre), ce qui n’était pas le cas de notre patient
[2,3,4]. Ce type de tumeur survient essentiellement chez l’homme d’âge moyen sans hépatopathie
sous jacente. Les signes cliniques initiaux de l’angiosarcome hépatique sont aspécifiques et
comportent une asthénie, une hépatomégalie, et un amaigrissement. L’anémie inaugurale, comme
pour notre patient, est mixte : hémolytique en rapport avec une destruction intratumorale des
globules rouges et ferriprive ou hémorragique en relation avec l’hypertension portale. La
thrombopénie peut-être isolée en relation avec une coagulation intravasculaire disséminée, ou
comme pour notre patient liée à un hypersplénisme.
Chez ce patient, les données d’imagerie étaient également compatibles avec le diagnostic
d’angiosarcome hépatique en montrant un aspect hypodense au temps portal en tomodensitométrie
et une prise de produit de contraste en périphérie au temps artériel. Cependant ce type de tumeur
reste difficile à distinguer d’avec les autres tumeurs vasculaires du foie avec les techniques de
radiologie habituelle. L’artériographie quand elle est réalisée montre que la tumeur prend le produit
de contraste en « flaques » en périphérie au temps artériel et révèle une zone centrale
hypovascularisée correspondant à la nécrose intra-tumorale. La présence d’un granulome
épithélioïde gigantocellulaire intramédullaire nous a égaré dans notre démarche diagnostique. En
effet, lorsqu’un granulome est mis en évidence dans la moelle, il est associé à une pathologie
infectieuse dans 30% des cas, une hémopathie dans 25% des cas, une sarcoïdose dans 11% des cas,
un cancer dans 10% des cas, une toxicité médicamenteuse dans 5% des cas, des maladies plus rares
dans 6% des cas et le diagnostic n’est pas retrouvé chez 6 % des patients [5].
Le lien entre pathologie granulomateuse et cancer est bien connu [6]. Cette association a été
rapportée dans de rares cas de carcinome hépatocellulaire, d’adénocarcinome gastrique ou colique
mais à notre connaissance, jamais d’angiosarcome.
Le diagnostic histologique de l’angiosarcome hépatique comme pour tout sarcome reste délicat et
nécessite des prélèvements histologiques de bonne qualité. Il est également limité par le caractère
vasculaire extrêmement hémorragique de ce type de tumeur [2,3]. La négativité de la première
biopsie hépatique chez notre patient s’explique donc par sa limite de taille. La seconde biopsie
hépatique peropératoire n’a pas pu être interprétée car réalisée dans des conditions trop
hémorragiques
Cette observation illustre bien les difficultés diagnostiques de l’angiosarcome hépatique dans sa
forme diffuse dont les premières manifestations peuvent être comme dans ce cas hématologiques et
isolées. L’évolution très rapide de cette pathologie nécessite un diagnostic précoce même si les
ressources thérapeutiques restent pour l’heure limitées.

Références
1. Khan S. Clinical utility of the Coombs test. CMAJ 2006;175:919
2. Molina E, Hernandez A. Clinical manifestations of primary hepatic angiosarcoma. Dig Dis Sci
2003; 48: 677-682
3. Weltz J, Klimstra DS, Cymes K, Jarnagin WR, D’Angelica M, et al. Management of primary
liver sarcomas. Cancer 2007;109:1391-6
4. Forbes A, Portmann B, Johnson P, Williams R. Hepatic sarcomas in adults: a review of 25
cases. Gut 1987;28:668-674
5. Bhargava V, Fahri DC. Bone marrow granulomas : clinicopathologic findings in 72 cases and
review of the literature. Hematol.Pathol 1988;2:43-50
6. Pavic M, Debourdeau P, Vacelet V, Rousset H. Place de la pathologie granulomateuse au cours
des cancers. Rev Med Interne 2008;29:39-45