ANTIMICROBIANOS

Liza Sarai Gallardo Monreal

1`G’
Q.B. Jesus Adrian Grijalva Matus

http://www.infecto.edu.uy/

15/Agosto/2016
Sulfonamidas
Un agente bacteriostático es aquel que inhibe el desarrollo de la bacteria y se basa en
los mecanismos de defensa del huésped para la erradicación final de la infección. En
cambio, un agente bactericida es aquel que actúa destruyendo la bacteria.
Las sulfonamidas son antibióticos bacteriostáticos inhibidores de la síntesis de ácido
fólico. Las sulfonamidas tienen un amplio espectro de acción contra los organismos
Grampositivos y Gramnegativos. Sin embargo, las cepas resistentes a las sulfonamidas
se han vuelto comunes y la utilidad de estos agentes ha disminuido considerablemente.
Mecanismo de acción. Las sulfonamidas son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de
ácido fólico en la bacteria. Como un antagonista competitivo o un antimetabolito del
PABA (Ácido Para-aminobenzoico), la sulfonamida inhibe competitivamente la síntesis
de dihidropteroato sintasa, enzima que en condiciones normales produce la formación
de ácido dihidrofólico, que subsecuentemente se convierte en ácido tetrahidrofólico
(tetrahidrofolato), purinas, y por último en ADN. Estas también pueden actuar como un
sustrato para esta enzima, resultando en la síntesis de formas no funcionales de ácido
fólico, que conlleva por igual a la no formación del ADN. Es evidente que los
microorganismos sensitivos para las sulfonamidas deben sintetizar su propio ácido fólico.
Las bacterias que usan folato preformado no son sensitivas a las sulfonamidas. Incluso,
las células somáticas no son afectadas por las sulfamidas ya que requieren de ácido
fólico preformado y no la sintetizan endógenamente.
Farmacocinética. Las sulfonamidas son compuestos ácidos débiles que comparten
similitud con las propiedades químicas del PABA. Los miembros de este grupo difieren
por sus propiedades farmacocinéticas y su uso clínico. Entre esas diferencias se citan
modesta penetración tisular, metabolismo hepático, excreción de tanto la droga intacta
como metabolitos acetilados en la orina. La solubilidad puede disminuir en la orina ácida,
resultando en la precipitación de la droga o su metabolito. Por la característica de su
limitada solubilidad, las sulfonamidas se dividen en:
Sulfonamidas de acción corta: sulfisoxazole.
Sulfonamidas de acción intermedia: sulfamethoxazole
Sulfonamidas de acción prolongada: Sulfasoxine.
Las sulfonamidas se unen a proteínas plasmáticas en los sitios compartidos por la
bilirrubina y otras drogas.
Un dato importante es que las sulfonamidas pasan la placenta y llegan a la circulación
fetal. La concentración en el tejido fetal es suficiente como para producir efectos
antibacterianos y tóxicos en el feto.
El metabolismo mayor de las sulfonamidas es la Sulfonamida N4-acetilada. Esta
acetilación, tiene la desventaja que no tiene actividad antibacteriana. En la orina muy
ácida, las sulfonamidas son insolubles y pueden precipitarse formando depósitos
cristalinos que pueden ocasionar obstrucción urinaria. Pocas cantidades de las
sulfonamidas son eliminadas en las heces, bilis, leche materna, y otras secreciones.

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Resistencia. La resistencia bacteriana a las sulfonamidas es común; puede resultar de
la disminución de la acumulación intracelular de la droga, disminución de la producción
del PABA por la bacteria, o la disminución a la sensibilidad de la dihidropteroatosintetasa
a las sulfonamidas.

Quinolonas
Las quinolonas actúan inhibiendo enzimas (topoisomerasas) indispensables en la
síntesis del ADN y probablemente por fragmentación del ADN cromosómico. Tienen una
actividad bactericida que depende de la concentración. Su espectro se ha ido ampliando,
sobre todo desde la introducción de un átomo de flúor en la posición 6 (fluoroquinolonas).
Se usan en una gran variedad de infecciones como tratamiento de elección o alternativo,
tanto en el ámbito hospitalario como extrahospitalario. Según el compuesto, se emplean
en infecciones del tracto urinario, enfermedades de transmisión sexual, osteomielitis
crónica, infecciones del tracto respiratorio e infecciones sistémicas graves, entre otras.
El surgimiento y la extensión de resistencia a quinolonas han limitado su uso en algunos
casos y puede condicionarlo en el futuro en otros. Existen estrategias para minimizar la
extensión de la resistencia.
Son bien toleradas y seguras; los efectos adversos más frecuentes se dan a nivel
gastrointestinal y del sistema nervioso central.
Las quinolonas tienen una actividad bactericida rápida que depende de la concentración.
En los antibióticos cuya actividad depende de la concentración se consideran parámetros
importantes para predecir la respuesta antimicrobiana y en último caso el éxito clínico, y
posiblemente también la capacidad de selección de resistencias, el cociente de la
concentración máxima en suero (Cmáx) y la concentración inhibitoria mínima (CIM). La
eficacia frente a gramnegativos es óptima si el cociente Cmáx/CIM es al menos 125. Otro
parámetro farmacodinámico usado es el cociente del área bajo la curva de concentración
sérica-tiempo y la CIM (AUC/CIM), que debe ser mayor de 125 para gramnegativos,
aunque para neumococo se han propuesto valores >306,7. Por tanto, deben dosificarse
para optimizar los parámetros Cmáx/CIM y AUC/CIM, ambos ligados a eficacia clínica8.

Interacciones con otros fármacos

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Las quinolonas presentan interacciones con otros fármacos9. Cuando entre las 2–4h de
su administración oral se ingieren productos que contienen cationes del tipo de calcio,
aluminio, magnesio, hierro o zinc, como pueden ser antiácidos, suplementos
nutricionales, suplementos minerales o multivitamínicos o sucralfato, la concentración
sérica de las quinolonas puede reducirse entre un 25–90%.
Las quinolonas pueden incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina y los valores
de cafeína, ciclosporina y teofilina. También pueden aumentar el riesgo de convulsiones
y de estimulación del sistema nervioso central al usarse concomitantemente con
antiinflamatorios no esteroideos. Además, pueden provocar hipoglucemia o
hiperglucemia al usarse con antidiabéticos orales o con insulina.

Penicilinas
Uno de los descubrimientos más importantes del siglo XX fue la penicilina, pero
se debe recordar que al final del siglo XIX hubo atisbos científicos muy semejantes,
por ejemplo: Pasteur y Jouvert en 1877 escribieron que la vida destruye a la vida
entre las especies microscópicas, más que entre las especies superiores. En 1896
Ernest Duchesne, estudiante francés de medicina demostró la actividad antibacteriana
del Penicillium glaucum en su tesis. En 1928 Alexander Fleming descubrió el poder
bactericida del penicillium notatum. En 1939 el equipo formado por Florey, Chain y
Waksman en la Universidad de Oxford decidieron aplicar penicilina a un enfermo que
sufría una infección grave, pero se les agotó y treinta días después el paciente
murió.
Origen.
La penicilina se puede obtener de Penicillium glaucum, del P. notatum y P.
chrysogenum; en la actualidad se obtiene del Penicillium chrysogenum, y gracias
a este hongo se obtienen, con diferentes técnicas, las diversas penicilinas
semisintéticas. De las penicilinas naturales, clínicamente, sólo se usan la penicilina
G sódica, G potásica, G cálcica, G procaínica y G benzatínica.

Estructura química

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. La penicilina en su estructura química tiene un anillo tiazolidínico unido a un anillo
betalactámico, una cadena lateral izquierda que es la que da las diferentes
actividades antibacterianas y una cadena derecha que da las solubilidades de las
penicilinas sódicas, potásicas, procaínicas y otras.
Mecanismo de acción.
La penicilina impide la síntesis de la pared de los microorganismos al inhibir la
enzima transpeptidasa, acción que evita la formación del peptidoglucano, y por lo
tanto el entrecruzamiento de éste que da rigidez y fuerza a la pared de la
bacteria. El peptidoglucano es un polímero formado por dos aminoazúcares
alternantes: el N-acetil-glucosamina y el ácido N-acetil-mecánico (figura 2).
Tipos de penicilina y sus efectos antimicrobianos.
La penicilina G y la penicilina V, son activas contra cepas sensibles de cocos
grampositivos, pero sufren hidrólisis por la penicilinasa. La bencilpenicilina y la
fenoximetilpenicilina son fármacos de primera elección en muchas infecciones por
Gram positivos. La fenoximetilpenicilina (penicilina V) se da por vía oral. La
penicilina G sal procaínica y la benzatina se administran por vía IM, la penicilina G
sódica o potásica puede administrarse por vía IV e IM. La resistencia bacteriana siempre
debe considerarse en el momento de prescripción médica.
Las penicilinas: meticilina, nafcilina, oxacilina cloxacilina, dicloxacilina son penicilinas
semisintéticas resistentes a la penicilinasa pero se ha demostrado que son menos
potentes contra micoorganismos susceptibles a la penicilina G, no obstante son
eficaces contra Staphylococcus aureus productor de penicilinasa. La meticilina y la
nafcilina se administran por vía intramuscular y la oxacilina cloxacilina y dicloxacilina
se dan por vía oral. La ampicilina, amoxicilina y otras, son un grupo de penicilinas
de acción extendida porque abarcan microorganismos gramnegativos como
Haemophylus influenzae, E. coli y Proteus mirabilis. Estos medicamentos son
hidrolizados por betalactamasas de amplio espectro de bacterias gramnegativas.
Estas penicilinas son semisintéticas estables en medios ácidos por lo que se administran
por vía oral. La carbenicilina y su éster indanilcarbenicilina y la ticarcilina se han
extendido para abarcar pseudomonas, enterobacter y algunas especies de Proteus; son
simisintéticos. La carbenicilina se aplica por vía intramuscular y la indanilcarbenicilina por
vía oral. La mezlocilina y piperocilina poseen actividad útil contra Pseudomonas,
Klebsiella y algunos otros microorganismos gramnegativos, estos fármacos son
semisintéticos y se aplican por vía intramuscular.

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Las cefalosporinas
Las cefalosporinas son antibióticos similares a las penicilinas pero resultan más efectivas
porque han mostrado tener una mejor resistencia contra las B-lactamasas. Dichos
antibióticos se obtienen del ácido 7-ACA el cual al ser modificado ha dado origen a cuatro
generaciones bien diferenciadas y actualmente se está ensayando producir
cefalosporinas de acción dual enlazando quinolonas a la posición 3’ de la cefalosporina,
lo cual resulta en un aumento de su actividad contra bacterias gram negativas y positivas
las cuales tienen como mecanismo de resistencia al antibiótico la hidrólisis del anillo beta-
lactámico por inducción cromosomal de B-lactamasas tipo I. En la actualidad se está
estudiando un nuevo grupo de estos antibióticos entre las que se encuentran el
cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037 y DQ-2556 y han mostrado buenos resultados
en el manejo de infecciones por gérmenes gram positivos y negativos especialmente en
los casos de procesos nosocomiales en los que otros antibióticos han visto su uso
limitado.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA EN LAS CEFALOSPORINAS
Las bacterias logran hacerse resistentes a las cefalosporinas por diferentes mecanismos,
estos pueden deberse a la incapacidad del antibiótico para llegar al sitio donde ejerce su
acción, o por cambios que sufren las proteínas de unión, las cuales son blanco de las
cefalosporinas, y por lo tanto disminuye enormemente la afinidad del antibiótico a estas
proteínas o no logran ligarse a estas. Si el antibiótico se une sólo con una enzima a la
que inactiva, una mutación en dicha enzima puede llevar a la resistencia, por ejemplo:
alteraciones en 2 proteínas de unión -PBPs- (1A y 2X), hacen que la afinidad de las
cefalosporinas disminuya y esto es suficiente para lograr que se produzcan neumococos
resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, ya que las otras PBPs de alto
peso molecular tienen una inherente baja afinidad, sin embargo, esta no es
aparentemente una causa común de resistencia, ya que la mayoría de estos antibióticos
se unen a varias proteínas de unión diferentes.
La forma de resistencia más común de las cefalosporinas es debido a la destrucción de
las mismas por hidrólisis del anillo beta-lactámico. Algunos microorganismos gram-
positivos liberan grandes cantidades relativas de beta-lactamasas; la localización de sus
enzimas en el espacio periplasmático puede determinar de forma más efectiva su
capacidad para destruir cefalosporinas cuando se difunden a sus blancos en la
membrana interna. Las cefalosporinas, sin embargo, tienen una sensibilidad variable a
las beta-lactamasas. Por ejemplo, agentes de primera generación como la cefazolina es
más susceptible a la hidrólisis por parte de las beta-lactamasas del Staphylococcus
aureus que la cefalotina. Cefoxitina, Cefuroxime y Cefalosporinas de tercera generación
son más resistentes a la hidrólisis por Beta-lactamasas producidas por bacterias gram-
negativas que las cefalosporinas de primera generación. Las cefalosporinas de tercera
generación son más susceptibles a la hidrólisis por inducción cromosomal de Beta-
lactamasas tipo I. La inducción de estas Beta-lactamasas tipo I ha ido en aumento, al
tratar infecciones causadas por bacilos gram-negativos aerobios, con cefalosporinas de

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segunda y tercera generación e imipenem y por tanto ha crecido la resistencia hacia las
cefalosporinas de tercera generación.
Las cefalosporinas de cuarta generación son pobres inductoras de Beta-lactamasas del
tipo I y por tanto son menos susceptibles a la hidrólisis por estas Beta-lactamasas en
relación a las de tercera generación. Algunas cepas bacterianas resultan resistentes a
pesar de no poder producir la hidrólisis de los antibióticos Beta-lactámicos y por otro lado,
bacterias productoras de Beta-lactamasas que son capaces de destruir a las
cefalosporinas resultan susceptibles a estas. Por lo que podemos inferir que no siempre
existe correlación entre resistencia a las Beta-lactamasas y capacidad antibacteriana.
CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALOSPORINAS
Estos preparados se clasifican según su generación, (Tabla 1); los miembros de una
misma generación comparten una actividad antibacteriana similar. El uso de los
antibióticos de las últimas generaciones, con un amplio espectro, se ha acompañado de
la aparición de bacterias con una resistencia clínicamente significativa, sobre todo en el
caso de Enterobacter, Pseudomonas Serratia y especies de Citrobacter.
Las cefalosporinas de primera generación son para administración oral y parenteral. Las
orales son llamadas fenilglicinas o derivados hidroxifenilglicinas que incluyen la
cefalexina, cefadroxilo y cefradina; entre las parenterales se cuenta con la cefalotina,
cefazolina, cefradina (administración oral también) y cefapirina. Este grupo de
antibacterianos incluye sustitutos de la penicilina G que son resistentes a las
penicilinasas de los Staphylococcus, por tanto tienen una buena actividad contra
bacterias aerobias gram-positivas (con excepción de Enterococos, Staphylococcus
resistentes a la meticilina, Staphilococcus epidermidis y pneumococos resistentes a
penicilina), y algunos organismos gram-negativos adquiridos en la comunidad (P.
mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis).
Las cefalosporinas de segunda generación ofrecen una cobertura mayor frente a los
bacilos gramnegativos que las de primera generación. Todas estas cefalosporinas tienen
actividad contra la mayoría de los microorganismos destruidos por agentes de la primera
generación, pero su cobertura es más extensa ya que incrementan su actividad contra
microorganismos gram-negativos, en especial tres: Haemophilus influenzae y Neisseria
sp. Existe un subgrupo entre estos agentes, los cuales son cefoxitina -es la más potente
del sub-grupo- cefotetan y cefmetazole que son activos contra el grupo de B. fragilis. Con
excepción de la cefuroxima, las cefalosporinas de segunda generación no deben
administrarse en meningitis. Estas, al igual que las de primera generación se dividen en
orales y parenterales. Las primeras son llamadas también ésteres-prodrogas e incluyen
al Loracarbef (que a pesar de ser una droga fenilglicina, se puede clasificar como de
segunda generación por sus propiedades antibacterianas), cefaclor, cefuroxime axetil y
cefprozil. Las segundas son el cefamandol, cefonicid, cefoxitina, ceforinida, cefuroxime,
cefotetan y el cefmetazole.

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 Las cefalosporinas de tercera generación suelen resultar más eficaces in vitro frente a
los bacilos gramnegativos y frente a los cocos grampositivos (excepto S. Aureus) que los
fármacos de primera y segunda generaciones. Las cefalosporinas de tercera generación
son el tratamiento de elección en la meningitis por bacilos gramnegativos y se utilizan
también para combatir otras infecciones por bacilos gramnegativos. Todo este grupo de
tercera generación son extremadamente activas contra la mayoría de las bacterias gram-
negativas (excepto Enterobacter y Citrobacter) incluyendo las mencionadas
anteriormente, es decir, las Enterobacteriaceae y otros organismos entéricos y Serratia
marcescens, y también contra bacterias productoras de Beta-lactamasas. La ceftazidime
y el cefoperazone son activas contra Pseudomonas aeruginosa, pero son menos activas
que otros agentes de tercera generación contra cocos gram-positivos. Estos antibióticos
no están indicados en la profilaxis quirúrgica de rutina. Al igual que en los grupos
anteriores hay parenterales y orales. Cefixime, cefdinir, cefpodoxima proxetil y ceftibuten
son las orales y cefoperazone, ceftazidime, moxalactam, cefotaxime, ceftizoxime,
cefmenoxime y ceftriaxone son parenterales. Las últimas cinco son aminotiazolil-
iminometoxi-cefalosporinas.
Las cefalosporinas de cuarta generación de incluyen el cefepime y el cefpirone -ambas
de administración parenteral- tienen un extenso espectro de acción comparadas con las
de tercera generación y tienen una gran estabilidad contra Beta-lactamasas mediadas
cromosomalmente y por plásmidos, además de poca o ninguna capacidad para inducir
la producción de Beta-lactamasas tipo I. Cubren Enterobacter y Citrobacter y tiene
particular uso terapéutico en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos aerobios
gram-negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación con lo cual se logra
su erradicación y tienen mejor actividad contra algunos gram-positivos.

Las tetraciclinas
Las tetraciclinas son un gran grupo de fármacos con estructura química básica, actividad
antimicrobiana y propiedades farmacológicas comunes. Los microorganismos
resistentes a este grupo muestran resistencia cruzada amplia a todas las tetraciclinas.
A pesar de que pueden establecerse diferencias específicas (origen, estructura química)
sus características generales, como mecanismo de acción, espectro, y otras, permite
describirlas como un solo grupo.

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ESTRUCTURA QUÍMICA
La nomenclatura genérica de estos compuestos se deriva de las sustituciones de 4
anillos en el núcleo hidronaftaceno (son derivados análogos de la naftaceno-
carboxaneda policíclica).
Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas
bacterias Gram positivas y gramnegativas.2 Actúan a nivel del ribosoma bacteriano, pero
para que las mismas tengan acceso a éste es necesario su difusión pasiva por la
membrana celular exterior a través de los poros hidrófilos, en el caso de la doxiciclina y
la minociclina, que son más lipofílicas, pasan directamente por la doble capa de lípidos,
pero en todos los casos se requiere de un segundo proceso dependiente de energía que
transporta activamente todas las tetraciclinas a través de la membrana citoplasmática
interna. Una vez en el interior de la célula bacteriana inhiben la síntesis de proteínas y
se ligan a la subunidad 30S de los ribosomas, impiden el acceso del aminoacil RNAt al
sitio aceptor del complejo RNAmribosoma, y esto tiene como consecuencia la no adición
de aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
En las dosis habituales las tetraciclinas producen in vitro un efecto bacteriostático. Sin
embargo, en altas concentraciones el efecto bactericida es francamente logrado. En
general se observa bastante similitud in vitro que in vivo.
En la farmacopea moderna las tetraciclinas son consideradas drogas principales en
presencia de Ricketsias, Micoplasmas y Chlamydia spp. Así también pueden ser usadas
preferencialmente con algunos bacilos gramnegativos como Brucella, Haemophilus
ducrey y la Pseudomona pseudomallei, Vibriones y en afecciones producidas por
Borrelia, también pueden ser útiles ante algunos parásitos como son amebas y
Enterobius vermicularis. Como alternativa caben en el embate a ciertas Micobacterias
atípicas y Actinomices.
Es ciertamente evidente la pérdida de susceptibilidad a las tetraciclinas por su uso
indiscriminado. Por la aparición de cepas resistentes, las tetraciclinas han perdido parte
de su utilidad inicial. Proteus spp. Y Pseudomonas spp. Con frecuencia son resistentes:
entre las bacterias coliformes, Bacteroides, Pneumococos, Stafilococos, Streptococos
Shigella spp. Y Vibriones, cada vez son más comunes las cepas resistentes a las
tetraciclinas. En el caso de la minociclina es activa contra algunas cepas de Stafilococos
que son resistentes a otras tetraciclinas.
Debemos tener en cuenta que con la incompleta absorción del fármaco por el tubo
intestinal, se alcanzan grandes concentraciones locales, lo que lleva a disbacteriosis por
el desequilibrio entre la disminución de las sensibles y rápido aumento de las resistentes,
Pseudomonas spp., Proteus spp., Enterococos, levaduras y principalmente
Staphilococcus aureus pueden ocasionar trastornos diarreicos. Entre todas, la doxiciclina
en dosis de hasta 100 mg diarios ocasionaría menores trastornos intestinales.

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La asociación con otros antibióticos no es feliz, hay verdaderos antagonismos con las
penicilinas. En situaciones específicas como las brucelosis graves se usan
simultáneamente con la estreptomicina y se logra buen resultado.
RESISTENCIA
La resistencia a la tetraciclina es mediada por plásmidos y es un rasgo inducible y
transferible, o lo que es lo mismo, las bacterias se hacen resistentes sólo después de
expuestas a la droga y son capaces de trasmitir esta resistencia a otras bacterias
mediante la transferencia plasmídica.
Uno de los más grandes problemas asociados con estos antibióticos ha sido el
surgimiento de resistencia por mutación y selección durante la terapia. Los neumococos
han ido incrementando la resistencia a las tetraciclinas, aunque ésta está actualmente
entre el 5 y el 10 % y hasta el 20 % de resistencia en los Streptococos betahemolíticos.3
FARMACOLOGÍA
Generalmente todas las tetraciclinas se absorben en el tracto gastrointestinal,
fundamentalmente a nivel del estómago e intestino delgado superior, la absorción es
menos completa a nivel del tracto intestinal inferior. La absorción aumenta en ayunas y
se deteriora si se administra con leche u otros productos lácteos, geles de hidróxido del
aluminio y magnesio, quelantes con cationes divalentes de calcio e hierro, preparados
de huevos y bicarbonato de sodio, posiblemente en relación con el pH gástrico.
La clortetraciclina se absorbe menos (30 %); la absorción de tetraciclina, oxitetraciclina
y democlociclina es intermedia (60-80 %), y es más elevada la de doxiciclina y minociclina
(95 % o más). Una dosis oral de 250 mg de clorhidrato de tetraciclina proporciona valores
séricos de 3 mg/mL y sin embargo dosis de 100 mg de doxiciclina alcanzan
concentraciones en sangre de 2 mg/mL.
Se distribuyen ampliamente en los tejidos, se metabolizan en el hígado y se concentran
en la bilis. Se excretan principalmente a través de esta última y por la orina. Excepto la
doxiciclina, todas se acumulan en la insuficiencia renal y son anti anabólicas a dosis
altas. La doxiciclina no requiere ajustarse en la insuficiencia renal; las otras tetraciclinas
deben evitarse o administrarse a dosis menores. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) sus
concentraciones son bajas e inadecuadas por lo que las hacen inútiles para el
tratamiento en general de todas las sepsis del sistema nervioso central.

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Los aminoglucósidos
Los aminoglucósidos (AG), conocidos hace más de medio siglo, continúan siendo drogas
de elección en infecciones de bacilos aerobios gramnegativos y endocarditis bacteriana.
Fueron dados a conocer en clínica desde 1944, con la introducción del uso de la
estreptomicina. En la actualidad, el desarrollo farmacológico ha ampliado notablemente
la variada disponibilidad de esta familia de antimicrobianos y ofrece alternativas
importantes de su uso. A pesar de sus indeseables efectos tóxicos sobre oído y riñón,
su exitoso y continuo uso se atribuye a factores tales como: rápido efecto bactericida
dosis dependiente, sinergismo con los betalactámicos, baja resistencia y bajo costo.1-3
Hay varios tipos de aminoglucósidos, ellos son:
Por fermentación: estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina y tobramicina.
Semisintéticos: amikacina, dibekacina, netilmicina, sisomicina y isepamina.
ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Su acción bacteriana principal está dirigida sobre gérmenes gramnegativos con muy
poca acción sobre anaerobios y limitada sobre los grampositivos. Constituyen moléculas
hidrofílicas formadas por 2 o más azúcares, unidos a un núcleo hexosa, que suele estar
en posición central, mediante enlaces glucosídicos.
A través de la difusión, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio
periplasmático. Posteriormente y a través de un mecanismo activo oxigeno dependiente,
penetran la membrana interna citoplasmática y provocan en ésta, alteraciones de su
funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la síntesis bacteriana.
Su sitio intracelular de acción es la subunidad ribosómica 30s, que provoca error de
lectura del RNA-mensajero con producción de una proteína anómala, la cual unido a las
alternativas funcionales de la membrana, (induce fuga de sodio, potasio y otros
componentes esenciales) producen la muerte bacteriana.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN
Por su condición de cationes altamente polares, los AG se consideran antibióticos sin
absorción digestiva. Sólo la neomicina se comercializa en comprimidos orales, pero
cerca del 97 % de la dosis administrada escapa y se elimina sin modificaciones por las
heces.
Se absorben rápidamente por vía parenteral, y alcanzan concentraciones plasmáticas
máximas entre 30 y 90 minutos por vía intramuscular (IM) y 30 minutos por vía
endovenosa (EV).
Su distribución en secreciones y tejidos es baja, poseen una despreciable unión a la
proteína (0 - 10 %) y su volumen de distribución (VD) aparente, es de aproximadamente

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el 25 % del peso corporal magro. Sus concentraciones mayores se alcanzan en corteza
renal endolinfa y perilinfa del oído interno.
Las concentraciones obtenidas en el líquido cefalorraquídeo son menores del 10 % del
nivel plasmático y a pesar de que en estados inflamatorios de cavidades peritoneales y
pericárdica aumentan su penetración, no se consideran tratamiento de elección en la
meningitis a gramnegativo, ya que sólo se logran niveles inferiores al 20 %.
La filtración glomerular (FG) constituye su vía de excreción, con una vida media que
oscila entre 2 a 3 horas en sujetos con función renal normal y llegan a valores superiores
de 20 a 40 veces de lo normal en individuos anéfricos.
RESISTENCIA BACTERIANA
A pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %), existen gérmenes patógenos
capaces de resistir a su actividad antimicrobiana.
Su resistencia natural por falla de penetración de la membrana citoplasmática, se le
atribuye fundamentalmente a los anaerobios, los cuales carecen del transporte de
oxígeno requerido para esta etapa.
Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por mutación
cromosómica (resistencia adquirida) en gérmenes tales como la Neisseria, Enterococos,
Pseudomona aeruginosa, etc.
Con mayor importancia en la práctica clínica se presenta la resistencia adquirida
extracromosómica provocada por enzimas bacterianas capaces de fosforilar, adenilar o
acetilar grupos hidróxilos o aminos específicos. Esta resistencia es mediada por
plásmidos y factores de transferencia de resistencia, los cuales codifican un gran número
de enzimas. Los Enterococos y Estafilococos meticillín resistentes son ejemplos clásicos
de esta resistencia.
A pesar de la gran utilidad lograda con la asociación de betalactámicos contra esta acción
de resistencia, actualmente comienzan a observarse cepas de enterococos capaces de
adquirir plásmidos con codificación para betalactamasas.

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Los macrólidos
Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar
destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares.
Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y
roxitromicina.
Origen y estructura química
En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico
tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros
macrólidos.
Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados
semisintéticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la
penetración tisular y amplían el espectro de actividad.
La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico
macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados.
Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico.
Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que
azitromicina es una molécula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.
Mecanismo de acción
Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse
reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas
de células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como cloranfenicol
y clindamicina.
Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente
bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo,
de las concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición.
Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para
el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.
Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado.
No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.

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Mecanismo de resistencia
Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:
Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias y
Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de
bacterias gram negativas.
Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.
Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo
lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos.
Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel
de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad para
eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y lincosaminas Este tipo de
resistencia se debe a una mutación y ha sido demostrado en S. pyogenes, S.aureus y
Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA
y afecta tanto a macrólidos, lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda
la población la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a
concentraciones subinhibitorias de la droga.
ERITROMICINA
Farmacocinética
Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente hacia
la mayoría de los tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50% de la
alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en líquido sinovial y LCR son
escasas en ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera placentaria y está presente en
la leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la
plasmática.

CLARITROMICINA
Farmacocinética
La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido de
mejor absorción digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%.
AZITROMICINA
Farmacocinética
Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con
alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2
horas después de los alimentos.

15/Agosto/2016
ROXITROMICINA
Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una
biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o
2 veces diarias.
Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los microorganismos,
con excepción de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad.
Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la comunidad,
ocasionadas por patógenos típicos y atípicos.
La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.

ESPIRAMICINA
Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una
vida media de 5,5 horas.
Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii.
Se usa para la profilaxis de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre
adquiere la infección aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero
reduce el riesgo de transmisión a 50%.
Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias del tracto
respiratorias inferior.

15/Agosto/2016
Vancomicina
Son antibióticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas.
Actúan al nivel de la biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la
síntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadío previo al momento de acción
de los betalactámicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni competencia por los sitios
de unión. Secundariamente la vancomicina actuaría por otros mecanismos como es la
afectación de la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la síntesis
de ARN, que se ejerce después que el fármaco se unió al peptidoglicano. Otros
glucopéptidos que están en estudio tendrían otros mecanismos de acción.

El cloranfenicol
El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro, producido por diversas especies
del género Streptomyces. Este antibiótico es relativamente simple, razón por la que fue
el primer antibiótico cuya síntesis química fue desarrollada para la producción comercial.
Aun cuando el cloranfenicol es tóxico, en ocasiones excepcionales, se usa como
antibiótico sistémico.
Además, debido a que la molécula de cloranfenicol es pequeña y con características
poco polares, representa una alternativa para el tratamiento de infecciones localizadas
en sitios de difícil acceso, como el cerebro.
Mecanismo de acción
Inhibe la síntesis proteica a nivel de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Compite
con otros antibióticos que se unen a la misma subunidad (macrólidos y clindamicina) y
por ello no deben asociarse. Cloranfenicol inhibe la formación de puentes peptídicos en
la cadena en elongación.
Es posible que también inhiba la síntesis proteica de células eucariotas, lo cual explicaría
su toxicidad.

15/Agosto/2016
Mecanismo de resistencia
Se debe a:
- Producción de enzimas inactivadoras, acetil transferasa, que acetilan la molécula del
antibiótico impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es
extracromosómico, mediado por plásmidos. Determina resistencia de alto nivel y puede
ser encontrada en Haemophilus spp., Shigella spp. Y Salmonella typhi.
- Modificación del sitio blanco a nivel de la subunidad 50S. En este caso la disminución
de la afinidad por la droga se acompaña también de resistencia a macrólidos y
clindamicina.
- Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana a la droga. Suele asociarse a
resistencia a tetraciclinas.
Farmacocinética
Se absorbe completamente desde el tubo digestivo. Los ésteres de cloranfenicol
(profármaco) son hidrolizados en el duodeno, mediante lipasas pancreáticas, a su forma
activa. Es muy liposoluble por lo que su difusión es rápida y elevada. Penetra en todos
los tejidos y fluidos corporales. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica logrando
niveles terapéuticos en LCR. Atraviesa la placenta.
A nivel hepático experimenta glucuronoconjugación, volviéndose inactivo y no tóxico. Los
metabolitos se elimina principalmente por la orina, donde sólo 10% del fármaco está en
forma activa. El mecanismo de depuración hepática resulta insuficiente en recién nacidos
y prematuros por lo que debe evitarse esta droga en ellos.
El aclaramiento del cloranfenicol mediante hemodiálisis es escaso.
Espectro de actividad
Tiene un amplio espectro de acción. Primariamente bacteriostático, puede comportarse
como bactericida frente a ciertas especies bacterianas. Presenta gran actividad frente a
H. influenzae, especies de Neisseria, Salmonella y Brucella, Bordetella pertussis. Las
enterobacterias tienen una sensibilidad variable. Es activo frente a gran parte de los
cocos grampositivos, con excepción de Enterococcus. También es activo frente a
Shigella spp., V. cholerae y espiroquetas.
Es el antibiótico de mayor actividad frente a anaerobios.
Las bacterias con mayor tasa de resistencia son: Enterobacter, Serratia y Pseudomonas.

15/Agosto/2016